JPH05505132A - バルーンカテーテルの遊離可能な被覆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 １、発明の技術分野 この発明はバルーンカテーテルに関し、特に放出可能にバルーン壁に付着した血 小板作用化合物を有するバルーン血管形成カテーテルに関する。

２、関連技術の説明 血管内で血小板によって引き起こされる狭窄を減少させるためにカテーテルに膨 張バルーンを取付けて用いる技術が知られている。血小板は堅さが大きく変わり 、軟性の脂質組織から固い石灰質まで変化する。このような場合、単純にバルー ンを膨らませて強制的に血小板及び血管壁を充分に引き伸ばして管腔を拡大する ことが、血小板や他の狭窄物に対する処理としては望ましい。レーザー血管形成 法は、狭窄箇所の血小板を蒸発させるためにレーザーを使用する。

現在、血小板を抑制するか溶解するための多くの薬剤の研究がなされているが、 そのような薬剤を必要とされた場所へ直接供給することは難しい。また、薬剤が 全身に供給され、治療を必要としない部分にも行き渡ってしまうことになる傾向 がある。そして治療の必要な場所に十分に薬剤が行き渡るようにするために、１ 回の服用量が大きくなりやすい。

シカゴ大学メディスンスクールの研究員がアルブミン溶液中の磁鉄鉱分子をある 薬剤に結合し、直径１．５ＬＬｍのマイクロカプセルを形成した。マイクロカプ セルは、外部磁場の使用によって限定されるが、得られる局所的効果は静脈内に 与えられた薬剤の１００倍に相当する［Ｊ、ライダー（Ｗｉｄｄｅｒ）氏等によ るアドバンスト　ファーマツ−ティカル　ケモセラビー誌（Ａｄｖ、Ｐｈａｒｍ 、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）、１９７９年第１６巻第２１３ページ参照］。

濃縮したヘパリンを孔明きバルーンカテーテルによって供給する技術がウォーリ ンスキー（Ｗｏ　１　ｉ　ｎｓ　ｋｙ）氏等によるヨーロッパ特許公開０３８３ ４２９　（出願人Ｃシー、アール、バード　インコーホレイテッド（Ｃ。

Ｒ，Ｂａｒｄ　Ｉｎｃ、）］に開示されている。薬剤は、バルーンの孔を通して 吹きかけられる。ウォーリンスキー（Ｗｏ　１　ｉ　ｎｓ　ｋｙ）氏等によるＪ ＡＣＣ第１５巻第２号（１，９９０年２月）第４７５−４８１ページをも参即さ れたい。

本発明の譲受人は、望まれた位置にステント担持薬剤を配する技術について１９ ９０年２月２８日に「内腔薬剤溶出補綴」と題する特許出願を提出した（出願番 号＝０７／４８６，５８０号）。この手順は潜在的に非常に有用ながら、ステン トをある位置に放置することになる。対照的に、バルーン血管形成法は分単位の 時間で行な＾、匍管内には全く器具類を残さない。

他の試みとしては、２つの分離されたバルーンを有し、カテーテルの内部の管腔 から２つの膨らんだバルーン間に形成されるスペースへ薬剤を導入するものがあ る。この処置は、カテーテル内の管腔を通して薬剤を導入肇ることを要求し、薬 剤量が明らかに非常に大きくなるということを意味している。また血小板にひど く亀裂が生じるならば２つのバルーンの間に完全な密封が存在せず、薬剤が血管 を通して体の他の部分に漏れる。

このセクションで言及したいかなる特許、公開公報または他の情報は、特に言及 しないかぎり、この発明に関して「先行技術」を構成しない。また以上の開示は 、米国特許法施行規則第１．５６　（ａ）に規定する調査に該当するものではな い。

発明の開示 本発明は血小板作用薬剤や診断材料を、正確にそれが必要とされる箇所に供給す る手段を提供するものである。本発明はバルーンの外面に薬剤を付着させること によって既存のバルーンカテーテルを修正使用可能とする。薬剤は、マイクロカ プセル型ポリマー被覆結晶の、バルーン壁に恒久的もしくは一時的に接着した薬 剤もしくは受容器担持薬剤の形でバルーンに適用される。以上及び以下において 「薬剤」とは、管腔内の細胞に影響を＆ぼす薬剤またはいかなる薬剤の結合、そ して診断試藁をも含む。

一般的に、薬剤や他の生体作用化学製品はバルーンの壁面を被覆するためのポリ マーから形成する容器内に入れる。ポリマーは、溶媒、接着剤、溶接などによっ てバルーンに付着させる。バルーンが、折り目、波形部分、突起等を有する場合 に、バルーンがしぼむときにバルーンを被覆しているポリマーの折り目や他の看 き込み部分に薬剤が捉太られる。従ってマイクロカプセルは、接着剤を使用せず にバルーンの外面に機械的に捕捉されることになる。そしてカテーテルは、従来 の技術を使用して適切な位置へ導入される。

バルーンが膨らむと、ポリマー被覆薬剤は血小板か血管壁と接触し、特に血小板 の亀裂を満たす。そして正確にそれが必要とされる箇所に高濃縮形態で薬剤が供 給される。実際の１回の服用量は非常に小さくなり、影響を受けるべき領域だけ に供給されるようになる。

本発明により、血小板のタイプと範囲、予め被覆したカテーテルまたは被覆して いないカテーテルを用いるか、そして１回の服用の所望薬剤量を医師が決定でき るようになる。いかなるバルーンカテーテルでも、使用前にバルーンの壁面に薬 剤担持体の被覆剤を施すことによって使用できるようになる。管腔を拡大させる より遥かに小さい圧力で、マイクロカプセルを破裂させることができるので、バ ルーンは、既存の血管形成バルーンより単純な構造となる。

図面の簡単な説明 本発明を以下に図面を参照して説明する。

図１は、本発明のカテーテルの収縮状態の斜視図である。

図２は、治療が必要な体管腔の拡大断面図である。

図３は、図１のバルーンを膨らませた状態の斜視図である。

図４は、同拡大断面図である 図５は、図３の部分拡大断面図である。

図６は、本発明の好ましい形態の部分拡大断面図である。

図７は、本発明の他の実施例を示す部分拡大断面図である。

図８は、本発明のさらに他の実施例を示す部分拡大断面図である。

図９は、本発明のさらに他の実施例の動的作用を示す部分拡大断面図である。

図１０は、さらに他の形態を示す部分拡大断面図である。

実施例の記載 薬剤 マイクロカプセルの中の薬剤は、管腔を治療するのに有用なものであればいかな るタイプものでもよい。治療によって本発明はそれ以後の治療を助ける診断技術 をも考えさせる。従って以上及び以下において「薬剤Ｊには血管をＸ線蛍光透視 法等の方法によって可視化できるようにする放射線不透過性化合物のような診断 薬剤をも含む。マイクロカプセル内の染料は、Ｘ線蛍光透視法による遊離後の血 小板が目に見えるようにする。またバルーン自身が、ある程度閉塞を示すかもし れない。頑固な閉塞に隣接するマイクロカプセルだけが裂け、ふさがれた管腔の 逆の外見を与えるからである。

血管の再狭窄を防ぐために、平滑筋細胞の泳動とこれに続く分芽増殖がチェック されなければならない。血小板の凝集と付着は血小板凝集抑制剤と血液凝固阻止 剤によって制御できる。成長要因と受容器ブロッカ−と代謝拮抗薬が通常の細胞 修復反応を制限するために使用される。薬剤は、液体、半流動体または結晶体か ら成る形態のものとする。結晶体であれば被覆剤の有無にかかわらず結晶はマイ クロカプセルとして作用し、そしてバルーン壁に振りかけられるか緩く付着する 。

マイクロカプセル 本発明で使用できるマイクロカプセルは、公知の方法のいずれかに従って作るよ うにすればよい。米国特許第４，８９７．２６８号、同第４，６７５．１８９号 、同第４，５４２，０２５号、同第４，５３０，８４０号、同第４，３８９，３ ３０号、同第４，６２２，２４４号、同第４，４６４，３１７号及び同第４，９ ４３，４４９号の開示内容は本明細書の内容として引用するが、この発明のため に適当なマイクロカプセルを形成する方法を述べている。極小カプセル化が、重 合物の科学及び技術事典第２版（ＥｎＣＶＣｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙ、 Ｓｃｉ、＆Ｅｎｇ、２ｎｄＥｄ、１９８５）第９巻第７２４−７４５ページに、 カート＝ティーズ（ＣｕｒｔＴｈｉｅｓ）氏によって説明されており、またカー ル−オスマー（Ｋｉｒｌ−〇ｔｈｍｅｒ）第３版第１５巻第４７０−４９３ペー ジにもＲ，Ｅ、スパータス（Ｓｐａｒｋｓ）氏による極小カプセル化が説明され ている。

本発明のマイクロカプセルは、その内容物を放出するために破裂、分解可能であ り、管腔壁に残ったときに開く。カプセルは、拡散を通して、または可聴範囲外 の力の印加によって仮装することにより内容物を放出する。現在のマイクロカプ セルの多くが、ある圧力の下で普通紙複写紙のように容易に裂けることが要求さ れる。一般的にはマイクロカプセルの直径は２ないし１００ミクロンである。マ イクロカプセル内の薬剤は一般的には溶液の形態で存在するか、さもなければマ イクロカプセルのポリマー全体に分散させである。結晶をマイクロカプセルに入 れることは可能であるが、薬剤結晶を採用することもできる。そのようなケース でマイクロカプセルは、バルーンが膨らんだときに管腔壁に容易に埋め込まれ固 定されるように鋭い角を有する。

バルーンが膨らむと、バルーンの拡大している膜が壁を拡大させるため、脆いマ イクロカプセルがその内容物を放出する。この様に、マイクロカプセルの破裂は 、バルーンの膨張でのみ生じ、時間や圧力に依存するものではない。バルーンが 膨らんで管腔壁が展びるにつれて、マイクロカプセルに含まれた結晶が壁から離 れて壊れやすくなる。代表的膨張カテーテルバルーンは、円周ガロで５００％膨 彊し、マイクロカプセルへの取り付け、占、を圧迫する。

以上及び以下においては、「マイクロカプセル」はミクロスフェアを含む。マイ クロカプセルからの放出メカニズムは、例えばロバ−トコレインジャー　（Ｒｏ ｂｅｒｔ　Ｌａｎｇｅｒ）氏が「ドラッグデリバリ−の新方法（Ｄｒｕｇ　Ｄｅ ｌｉｖｅｒｙ　Ｎｅｗ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）ｕと題してサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ ｅ）誌（第２４９巻第１５２７−１５３３ページ、１９９０年９月２８日刊）に 発表したような公知の放出メカニズムのいずれかである。

カテーテル形成 本発明の膨張カテーテルには、マイクロカプセルを用いるいかなる膨張カテーテ ルをも含むが、カテーテルが膨張カテーテルである必要はない。血管形成法で使 用可能かどうかにかかわらず、いかなるバルーンカテーテルも採用することがで きる。より低い圧力で薬剤をｆｉ巴することが必要とされる場合に：よ、バルー ンをポリエチレンよりむしろ単純なエラストマー７″形成する。マイクロカプセ ルはそのオリジナルの製造工程において付加できる。また予め形成したカテーテ ルにスプレーコーティングや浸漬処理によって付加することもできる。それによ って医師は、管腔に影響を及ぼすべき薬剤を含むいろいろなマイクロカプセルを 加λることによってカテーテルをあっら久て作ることができる。

図１及び図３は、バルーン１２を含む代表的バルーンカテーテル１０の一部分を 示す。バルーン１２は、１つまたは複数の孔を設けであるカブ−チルチューブ１ ４の遠位端に被せて取付けである。カテーテル１ｏは、ガイド手段、挿入手段ま たはレーザー血管形成性手段を含む。バルーンは、その外表面にマイクロカプセ ル１６のカバーを含む。

区４ないし図１０は、マイクロカプセル取り付けと放出の詳細を示す。バルーン １２が閉塞箇所に位！するまで、カテーテル１０は心臓血管系に挿入される。閉 塞箇所の状態例を、図２に示す。同区には治療を必要としている血管２０の横断 面が示されている。血管内部２２は、大きな脈管内膜の垂れ縁２６を含む血小板 ２４によって塞がれている。バルーン１２は圧力流体の付加によって膨らみ、比 較的に滑らかな外表面、即ち作動面を示し、血小板に放射状に外へ向かう力を及 ぼす。これは血小板による閉塞の程度を減少させる血管拡大を引き起こす。

残念ながら、血管室内に対する圧力の印加が、再狭窄の可能性をなくしたり、治 療場所における血管の再閉塞の可能性をなくすものではない。本発明のバルーン カテーテル１０は、薬剤その他を血管壁の必要な場所に１接供与する。活性の薬 剤を担持するマイクロカプセル１６が、バルーンの膨張にょって血管壁の血小板 や他の組織に対して直接供給される。マイクロカプセルは、物理的接触、超音波 、侵食その他によりその内容物を放出拡散させる。

脈管内膜の垂れ縁が存在するところでは、本発明は通常は到達し難くまた処理し にくい亀裂内に多くのマイクロカプセルを供給することを可能とする。

本発明のカテーテルは、バルーンを膨らませておいてバルーンの上にマイクロカ プセルを振りかけることによっても形成できる。即ち、バルーンがしぼむときに マイクロカプセルがバルーン壁の細孔内に付着するからである。

治療 型通りのカテーテル法手順に続いて、不発明の膨張カテーテルが使用される。

そしてバルーンが膨らんだときに、その中に含まれたマイクロカプセルと薬剤が 管腔内、特にすべての亀裂置所に拡散する。

区４は、図１のバルーン１２の断面を示す。バルーン１２はしぼんでおり、マイ クロカプセル１６の粘着層１８内に捕えられている。しかしながら粘＠１１８は 、バルーン壁に温媒を振り掛け、そこにマイクロカプセル１６を付着させるだけ のものでもよい。カプセル１６の１つが、液体、半流動体または結晶体からなる 薬剤３０を封入した内部を示すために、破断して示されてし）る。図示のように 、マイクロカプセルは、しぼんだバルーン１２の胴部に付着している。

対照的に、図５は図３の膨らんだバルーン１２０部分断面を、膨張によってパル 、−ンとマイクロカプセル１６外面の粘着層１８が引き伸ばされている状態で示 す。従ってマイクロカプセルは、血管壁の細胞に内容物を放出するために、血管 に対する都合のよい接触位置をとる。脆いマイクロカプセルは、接着層の膨張に よって破裂するのであって、血管壁へのバルーンの圧力によって破れるのではな い。接着層が展びるに連れて、脆いマイクロカプセルを破裂させる力が掛かる。

図６はマイクロカプセル１６の破裂を表甲する。内部の薬剤は、血管内の細胞に 対して直接放出される。

血管内の特定の場所で細胞を治療するために必要とされる薬剤の量は、全く小さ い。マイクロカプセルは、治療場所の細胞に作用する薬剤の量を容易に担持する ことができる。体の他の場所に対して望ましくない薬剤の効果を及ぼすのを防止 する手段と同様に１本発明も同程度まで１回の服用量を小さくすることができる 。

図７は、本発明の他の実施例を示し、マイクロカプセルは、図４の例と比較する と薄い粘着層１８によってバルーン１２に付着している。この形態のマイクロカ プセルは、所望の場所において単に押されるだけで簡単につぶれる。図７のマイ クロカプセルは、図９で示すように血管壁の組織に埋め込むこんでから所定時間 後に内容物を放出することができる。これはマイクロカプセルを血管壁に接触さ せて破裂させる例と対照的なものである。

図８及び図】Ｏは、本発明のマイクロカプセル１６が折り月３２、波形部位や突 起内に機械的に保持される例を示している。そのような構造はしぼんだバルーン によく現われるものであり、接看剤や溶接などによってマイクロカプセルを付着 させる必要がない。バルーン１２が膨らむにつれて、折り目３２がなくなり、治 療場所にマイクロカプセルを排出する。

図１０は、永久的な襞を格納場所として有する例を示す。そのような場合は、区 １０で示すように形成される折り口内にマイクロカプセル１６を入れることが可 能である。バルーンへのいっそう多量に流体を入れることによって、襞からマイ クロカプセルＩ６を放出させることになる。マイクロカプセルがない設計では二 面的反応がでるが、バルーンは管腔壁に対して「固定される」ために部分的に膨 らみ、そして最後に高い圧力によって管腔いっばいに膨らむ。

本発明は、上２述の説明及び図示のように多くの異なる形態で具表現され得る。

本開示は本発明の原則的な例であって、個々の実施例に本発明を制限するもので はない。

当業者は本発明の上記各実施例とは異なる同等の実施例を案出することができよ うが、これらは本発明の請求の範囲内に属するものである。

ＦＩＧ、２ 要約書 バルーンカテーテルは、バルーン外面に人体に作用する化学製品の被覆剤を備え る。被覆剤は、バルーンを管腔内の治療が必要な箇所で膨らませた際に放出され る。本装置は、治療の必要な箇所に正確に１回の治療に必要な量の薬剤を供給す る。

［ ［

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．カテーテル本体とカテーテル本体の長手方向に沿って配するバルーンからな るカテーテルであって、上記バルーンを遠隔的に膨ませかつしぼませる手段を含 むものにおいて、 （ａ）上記バルーンの外面上に複数のマイクロカプセルがあり、上記マイクロカ プセルが各々人体管腔内の治療または診断のための薬剤または薬剤化合物を担持 し、上記カテーテルが所望の位置に配され、かつ膨らんだ際に上記マイクロカプ セルから薬剤が放出されるようにしたカテーテル。
2. ２．上記薬剤は、再狭窄制限剤、血小板凝集抑制剤、抗平滑筋細胞分芽増殖薬及 び診断用染料からなるグループから選択される請求項１のカテーテル。
3. ３．上記薬剤は、血小板凝集抑制剤、血液凝固阻止剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及 びこれらの化合物からなるグループから選択される請求項１のカテーテル。
4. ４．カテーテル本体とカテーテル本体の長手方向に沿って配する膨張バルーンか らなる膨張カテーテルにおいて、 （ａ）．上記バルーンの外面の上に複数マイクロカプセルがあり、上記マイクロ カプセルが各々人体管腔内に作用する薬剤を担持し、上記カテーテルが所望の位 置に配されかつ膨らんだ際に上記マイクロカプセルから内容物が放出されるよう にしたことを特徴とする膨張カテーテル。
5. ５．上記薬剤は、再狭窄制限剤、血小板凝集抑制剤、抗平滑筋細胞分芽増殖薬及 び診断用染料からなるグループから選択される請求項４の膨張カテーテル。
6. ６．上記薬剤は、血小板凝集抑制剤、血液凝固阻止剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及 びこれらの化合物からなるグループから選択される請求項４の膨張カテーテル。
7. ７．上記マイクロカプセルが接着剤によって上記バルーン表面に付着する請求項 ４の膨張カテーテル。
8. ８．上記マイクロカプセルが溶媒によって上記バルーン表面に付着する請求項４ の膨張カテーテル。
9. ９．上記バルーンがしぼむ際に、上記マイクロカプセルが上記バルーンに形成さ れる折り回内に保持される請求項４の膨張カテーテル。
10. １０．カテーテル本体とカテーテル本体の長手方向に沿って配する膨張バルーン からなる膨張カテーテルにおいて、（ａ）上記バルーンの外面上に複数のマイク ロカプセルがあり、上記マイクロカプセルが各々人体管腔内に作用する薬剤を担 持し、上記カテーテルが所望の位置に配されかつ膨らんだ際に上記マイクロカプ セルが遊離するようにしたことを特徴とする膨張カテーテル。
11. １１．上記マイクロカプセルが血小板作用化学薬剤を担持する請求項１０の膨張 バルーンカテーテル。
12. １２．動物管腔における急性または慢性の管腔閉塞を制限する以下のステップか らなる方法： （ａ）カテーテルバルーン外面上に薬剤含んでいるマイクロカプセルを複数を有 する膨張カテーテルを、治療が必要な管腔へ挿入する；（ｂ）上記バルーンを管 腔壁に対して膨張させ、上記マイクロカプセルを破裂させてその内容物を管腔壁 に対して放出させ、そして（ｃ）上記膨張カテーテルを取り除く。
13. １３．薬剤を人体管腔に供給可能なバルーンカテーテルを形成する以下のステッ プからなる方法： （ａ）バルーンを有するカテーテルを得、そして（ｂ）上記外面に薬剤を含んで いる複数のマイクロカプセル供給する。
14. １４．上記バルーンヘのマイクロカプセルを供給するステップが、上記バルーン にマイクロカプセルを付着させるものである請求項１３の方法。
15. １５．上記バルーンヘのマイクロカプセルを供給するステップが、上記バルーン にマイクロカプセルを溶媒によって付着させるものである請求項１３の方法。
16. １６．上記マイクロカプセルを上記バルーンに供給するステップが、上記バルー ンを膨らませて、そして上記バルーン上へ薬剤を含んでいるマイクロカプセルを 振りかけるものであり、そして、上記バルーンをしぼませて該バルーンの壁に形 成される折り回内に上記マイクロカプセルを保持させる請求項１３の方法。
17. １７．以下のステップからなる体管腔内の治療方法：（ａ）薬剤を含むマイクロ カプセルの外部被覆剤を有するバルーンを備えるバルーンカテーテルを治療対象 の管腔に挿入し、上記管腔壁の治療必要箇所に上記バルーンを位置させ、 （ｂ）管腔壁に対して上記バルーンの膨張により上記マイクロカプセルを破裂さ せて内容物を放出させ、 （ｃ）上記バルーンカテーテルを取り除く。
18. １８．カテーテル本体とカテーテル本体の長手方向に沿って配する膨張バルーン からなる膨張カテーテルにおいて、（ａ）放出可能に薬剤を担持している上記バ ルーン外面被覆剤を有し、上記薬剤が管腔内で作用するものであり、上記カテー テルが所定の位置に配されて膨らだ際に上記被覆剤を放出する膨張カテーテル。
19. １９．上記薬剤は、血小板凝集抑制剤、血液凝固阻止剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤 およびこれらの化合物からなるグループから選択される請求項１８の膨張カテー テル。
20. ２０．上記被覆剤がマイクロカプセルである請求項１８の膨張カテーテル。
21. ２１．上記マイクロカプセルが溶媒によって上記バルーン表面に付着する請求項 ２０の膨張カテーテル。
22. ２２．上記マイクロカプセルは、接着剤によって上記バルーン表面に付着する請 求項２０の膨張カテーテル。
23. ２３．カテーテル本体とカテーテル本体の長手方向に沿って配する膨張バルーン からなる膨張カテーテルにおいて、（ａ）少くとも２つの離れた膨張位置まで延 びる襞を付けたバルーンを有する膨張カテーテル。