JPH0114918B2 - - Google Patents

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JPH0114918B2
JPH0114918B2 JP56076993A JP7699381A JPH0114918B2 JP H0114918 B2 JPH0114918 B2 JP H0114918B2 JP 56076993 A JP56076993 A JP 56076993A JP 7699381 A JP7699381 A JP 7699381A JP H0114918 B2 JPH0114918 B2 JP H0114918B2
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methyl
carbon atoms
formula
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Naoto Hashimoto
Hiroshi Shimazu
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to CA000403181A priority patent/CA1169423A/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍作用を有する新規メイタンシノ
イド化合物に関する。
抗腫瘍性大員環状化合物としてのメイタンシノ
イド化合物には、高等植物起源のメイタンシン類
やコルブリノール類、微生物の二次代謝産物とし
て得られた抗生物質アンサマイトシン類などがあ
り、これらはいずれも同一のアンサマクロライド
骨格を有し、その骨格中の活性中心の一つと考え
られる構造として同一の環状カルビノールアミド
部分を有している。
Kupchanらは〔J.M.C.、21、31（ ′78）〕環状
カルビノールアミド部分の９位水酸基が酸触媒の
存在下アルコキシ基、アルキルチオ基に変換でき
ることを見出し、メイタンシン、メイタンブチン
の９−メトキシ体、９−エトキシ体、９−プロピ
ルチオ体などを合成し、これらがウニ卵の卵害阻
止能では、９−OH体と比べ、さほど効力が低下
しないものの、白血病Ｐ−388による抗腫瘍実験、
KB細胞、Chinese hamster ovary（CHO）細胞
の増殖抑制試験ではかなりの効力低下がみられる
ことを報告している。
本発明者らは、メイタンシノイド化合物を硫化
水素または五硫化リンで処理することにより、９
−水酸基が９−SH基に変換された新規（９−チ
オ）メイタンシノイド化合物を得ることに成功
し、これらの化合物が優れた抗腫瘍活性を有する
ことを確めて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は式 〔式中、Ｒは水素原子またはカルボン酸由来のア
シル基を、Ｘは塩素原子または水素原子を、Ｙは
水素原子、低級アルキルスルホニル基または置換
基を有していてもよいアルキル基もしくはアラル
キル基を示す〕で表わされるメイタンシノイド化
合物に関する。
上記式（）に関し、Ｒで示されるカルボン酸
由来のアシル基としては、分子量約300程度以下
のカルボン酸から導かれるアシル基または炭素数
１−20程度のアシル基があげられる。かかるアシ
ル基は、たとえば飽和もしくは不飽和の脂肪族ア
シル基、飽和もしくは不飽和の脂環族アシル基、
芳香族アシル基およびＮ−アシル−α−アミノ酸
型アシル基などを包含し、たとえば式 −COR1 (A) 〔式中、R1は水素原子、アルキル基、アルケニ
ル基、シクロアルキル基、またはアリール基を示
し、これらの基は置換基を有していてもよい。ま
た上記における環状基はアルキレン鎖を介してカ
ルボニル基に結合していてもよい〕で表わすこと
ができる。その中で特に置換基を有する場合の例
としては、式 〔式中、R2は水素原子、アルキル基、シクロア
ルキル基またはアリール基を示し、これらの基は
置換基を有していてもよく、また環状基はアルキ
レン鎖を介してα位の炭素原子に結合していても
よい。R3は水素原子、アルキル基、シクロアル
キル基またはアリール基を示し、これらの基は置
換基を有していてもよく、また環状基はアルキレ
ン鎖を介してＮ原子に結合していてもよい。R4
は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロ
アルキル基またはアリール基を示し、これらの基
は置換基を有していてもよく、また環状基はアル
キレン鎖を介してＮ原子上のカルボニル基に結合
していてもよい。さらにR4はアルコキシ基また
はベンジルオキシ基を示してもよい〕で表わされ
るＮ−アシル−α−アミノアシル基があげられ
る。
以下、上記(A)式で表わされるアシル基のR1に
ついて詳述する。
R1で示されるアルキル基としては、たとえば
炭素数１−18程度のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、１−メチルプロピル、ヘキシル、
ヘプチル、３−ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペン
タデシル、ヘプタデシル基）などがあげられ、な
かでも炭素数１−６程度のアルキル基が好まし
い。
R1で示されるアルケニル基としては、たとえ
ば炭素数２−10程度のアルケニル基（例、ビニ
ル、アリル、１−メチル−ビニル、２−メチル−
ビニル、１−オクテニル、１−デセニル基）があ
げられ、なかでも炭素数２−４程度のアルケニル
基が好ましい。
R1で示されるシクロアルキル基としては、た
とえば炭素数３−10程度のシクロアルキル基
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル基）が
あげられる。
R1で示されるアリール基としては、たとえば
フエニル基、ナフチル基などがあげられ、なかで
もフエニル基が好ましい。
上記R1としてのアルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基およびアリール基は置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、たとえ
ば炭素数１−４のアルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ基）、炭素数２−４のアルカノイル基（例、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル基）、炭素数２−４のアルカノイルオキシ基
（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、イソブチリルオキシ基）、炭素数
２−４のアルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル基）、ハロ
ゲン原子（例、塩素、フツ素、臭素、沃素）、水
酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基（例、
メチルアミノ基）、ジC1-4アルキルアミノ基（例、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ
基）、炭素数１−４のアルキルチオ基（例、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブ
チルチオ、tert−ブチルチオ基）、C1-4アルキル
スルフイニル基、C1-4アルカンスルホニル基、オ
キソ基、チオキソ基、炭素数１−４のアルカノイ
ルアミノ基（例、ホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ基）などがあげられる他、R1が
環状基（シクロアルキルおよびアリール基）の場
合には、炭素数１−４のアルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）も
置換基として例示される。これらの置換基は同一
もしくは異なつて１個以上３個まで置換していて
もよい。
なお、上記R1としての環状基（置換基を有し
ていてもよいシクロアルキルおよびアリール基）
はアルキレン鎖を介して式−COR1におけるカル
ボニル基に結合していてもよく、かかるアルキレ
ン鎖としては、たとえば炭素数１−４程度の直鎖
状または分枝状のアルキレン鎖（例、メチレン、
エチレン、メチルメチレン（エチリデン）、プロ
ピレン、ブチレン、１−、２−または３−メチル
プロピレン、１−または２−エチルエチレン、プ
ロピルメチレン、１，１−または１，２−ジメチ
ルエチレン、イソプロピルメチレン）があげら
れ、このアルキレン鎖も上記の各種置換基を有し
ていてもよい。従つて上記環状基とアルキレン鎖
が結合した場合、R1は置換基を有していてもよ
いシクロアルキルアルキル基またはアラルキル基
を表わすことになる。
R1で示される置換基を有する炭素数１−18の
アルキル基の例としては、メトキシメチル、ブト
キシメチル、メチルチオメチル、メチルチオエチ
ル、エチルチオエチル、イソプロピルチオエチ
ル、ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、
アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、
エトキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニル
エチル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロ
エチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチ
ル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、４−ブ
ロモブチル、５−ブロモペンチル、ヨードメチ
ル、２−ヨードエチル、シアノメチル、メチルス
ルフイニルエチル、メチルスルホニルメチルなど
があげられる。
R1で示される置換基を有する炭素数２−10の
アルケニル基の例としては、２−エトキシカルボ
ニルビニルなどがあげられる。
R1で示される置換基を有する炭素数３−10の
シクロアルキル基の例としては、２，２−ジメチ
ルシクロプロピル、４−イソブチルシクロヘキシ
ル、２−ブロモシクロプロピル、２−クロロシク
ロブチル、４−クロロシクロヘキシル、２，２−
ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロヘ
キシル、４−アセチルシクロヘキシル、２−シア
ノシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４
−ジメチルアミノシクロヘキシルなどがあげられ
る。
R1で示される置換基を有するアリール基の例
としては、２−、３−または４−メチルフエニ
ル、４−tert−ブチルフエニル、２−、３−また
は４−クロロフエニル、２−、３−または４−ブ
ロモフエニル、２−、３−または４−ヨードフエ
ニル、２−、３−または４−フルオロフエニル、
２−または４−メトキシフエニル、４−ブトキシ
フエニル、４−メトキシカルボニルフエニル、３
−アセチルフエニル、２−、３−または４−ニト
ロフエニル、３−または４−シアノフエニル、４
−ジメチルアミノフエニル、４−ジエチルアミノ
フエニル、４−アセトキシフエニル、４−ブチリ
ルオキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニ
ル、３，４，５−トリメトキシフエニル、３，４
−メチレンジオキシフエニル、３−トリフルオロ
メチルフエニル、４−メチルチオフエニル、４−
メチルスルホニルフエニル、４−アセタミドフエ
ニルなどがあげられる。
上記で詳述したR1としての環状基〔例、シク
ロアルキル、アリール（とりわけフエニル）基〕
がアルキレン鎖を介して式(A)のアシルのカルボニ
ル炭素に結合する場合、実質的にR1はこれらの
環状基とアルキレン鎖が結合した形の基、たとえ
ばシクロアルキルアルキル基、アラルキル基など
を表わすことになり、かかるシクロアルキルアル
キル基の例としては、アダマンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、３−シクロヘキシルプロピ
ル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロペ
ンチルエチルなどが、アラルキル基の例として
は、４−ブロモベンジル、２−、３−または４−
クロロベンジル、２，５−または３，４−ジメト
キシベンジル、４−エトキシベンジル、４−フル
オロベンジル、３−または４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフエニルエチル、１−または２
−ナフチルメチル、２−、３−および４−ニトロ
ベンジル、３−ニトロフエネチル、ベンジル、２
−、３−または４−フエニルプロピル、２−、３
−または４−メチルベンジル、３，４，５−トリ
メトキシベンジル、α−メチルフエネチルなどが
それぞれあげられる。
前記式(B)で表わされるＮ−アシル−α−アミノ
アシル基について以下に説明する。
R2、R3またはR4において定義されるアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基およびアリ
ール基としては、前記R1としての各基と同様に
例示される。これらの基は置換基を有していても
よく、その置換基も前記R1における各基の置換
基と同様に例示される。さらにR2、R3またはR4
としての環状基（すなわち、シクロアルキル、ア
リール基）はアルキレン鎖を介して式(B)のα位の
炭素原子、Ｎ原子またはＮ原子に置換しているカ
ルボニル基に結合していてもよく、かかるアルキ
レン鎖も前記R1に関して説明したアルキレン鎖
と同様に例示される。
R4で示されるアルコキシ基としては、たとえ
ば炭素数１−４程度のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ基）があげられる。
式(B)で表わされるＮ−アシル−α−アミノアシ
ル基の代表的な例としては、Ｎ−アセチル−Ｎ−
メチル−グリシル、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル
−グリシル、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−
メチル−グリシル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−
アラニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−アラニ
ル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−ロイシル、Ｎ−
イソブチリル−Ｎ−メチル−アラニル、Ｎ−イソ
バレリル−Ｎ−メチル−アラニル、Ｎ−プロピオ
ニル−Ｎ−メチル−アラニル、Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチル−フエニルアラニル、２−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−メトキシカルボニ
ルプロピオニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−メチルメルカプトプロピオニ
ル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−エチルメルカプトプロピオニル、Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルイソロイシル、Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチル−ロイシル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
−メチオニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−フエ
ニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−4′−
アセトキシ−チロシニル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル−バリル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−フエ
ニルグリシル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−３−
シアノアラニル、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−
（4′−ジメチルアミノ）−フエニルアラニルなどが
あげられる。
前記式（）に関し、Ｙで示される低級アルキ
ルスルホニル基としては、たとえば炭素数１−４
程度のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニ
ル、２−ブタンスルホニル、ブタンスルホニル）
などがあげられる。
Ｙで示されるアルキル基としては、たとえば、
炭素数１−８程度のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル）があげられ、アラルキル基と
しては、たとえばフエニル−C1-4アルキル基
（例、ベンジル、２−フエネチル、３−フエニル
プロピル）があげられる。Ｙとしてのアルキル基
およびアラルキル基は置換基を有してしてもよ
く、かかる置換基としては、たとえば水酸基、ア
ミノ基、C1-4アシルアミノ基、C1-4アルキルオキ
シ基、ベンジルオキシ基、オキソ基、ハロゲン
（塩素、臭素、ヨー素）原子、トリフルオロメチ
ル基、C2-5アルコキシカルボニル基、メチレンジ
オキシ基、C1-4アルキルチオ基などがあげられ
る。
本発明化合物（）は、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物に硫化水素または五硫化リンを反応させるこ
とによつて製造し得る。
（）と硫化水素との反応は溶媒中で酸触媒の
存在下に行われる。溶媒としては、ハロゲン化炭
化水素（例、ジクロルメタン、クロロホルム）、
エステル類（例、酢酸エチル）、エーテル類（例、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン）などがあげられる。酸触媒としては、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機強酸があげられる。反応
は、０〜40℃で十分進行し、５℃付近から室温程
度が好ましい。硫化水素は原料の５〜100倍モル、
酸触媒は２〜10倍モル用いてもよい。
（）と五硫化リンとの反応は３級アミンの存
在下で行われる。五硫化リンは原料に対し、１〜
30倍モル使用してよいが、通常1.5〜５倍モルが
好ましい。３級アミンとしてはピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リン、ジエチルアニリンなどが使用できる。３級
アミンは五硫化リンをほぼ溶解させ、反応液を著
しく酸性にしない量あれば十分であるが、３級ア
ミン自身を溶媒として大過剰に用いても差しつか
えない。そのほか溶解補助溶媒として上記ハロゲ
ン化炭化水素、エステル類、エーテル類を用いて
もよい。反応は０℃〜室温程度でも進行するが、
反応促進のため50〜100℃程度に加熱してもよい。
上記の各方法によつて製造されたメイタンシノ
イド化合物（）は、反応混合物から常套手段、
たとえば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフイー、
再結晶等を適宜利用して単離採取することができ
る。目的化合物が異性体（例、Ｄ−異性体、Ｌ−
異性体）の混合物として製造される場合には、一
般に自体公知の分離手段、たとえばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより、それぞれの異性
体に分離することもできる。本発明のメイタンシ
ノイド化合物（）はこれらの個々の異性体およ
びそれらの混合物を包含するものである。
本発明のメイタンシノイド化合物（）は強力
な有糸分裂阻害作用および抗腫瘍作用を有し毒性
も比較的低いので、悪性腫瘍〔例、白血病（Ｐ−
388、マウス）、メラノーマ（Ｂ−16、マウス）〕
に羅病している温血動物に投与して著明な延命効
果を示し、有効な抗腫瘍剤として用いることがで
きる。化合物（）は通常自体公知の担体、稀釈
剤等を用いて適宜の医薬組成物（例、注射剤な
ど）として経口的もしくは非経口的に安全に投与
される。化合物（）を注射投与する場合、その
投与経路は、たとえば皮下、腹腔内、静脈、筋肉
注射などから適宜選択してもよく、投与量は、た
とえばメラノーマに対して静脈注射で用いる場
合、１回当り約0.01〜２mg／Kg体重好ましくは
0.025−1.6mg／Kg体重の範囲から、症状、対象動
物などを考慮して適宜決定することができる。
注射液は、常套手段、たとえば化合物（）約
50μｇ−約３mgをアルコール（例、エタノール）
約0.5mlで溶解し、それに生理的食塩水を加えて
全量を10mlの比率になるようにして調製してもよ
い。投与量の少い場合にはこの溶液を生理食塩水
でさらに希釈して調製することができる。
本発明化合物（）は、抗菌作用、たとえは抗
カビや抗原虫作用を示す点でも有用である。化合
物（）を抗カビ剤または抗原虫剤として使用す
るには、たとえば土壌、活性汚染または動物体液
などの細菌生態を検する際に有利に使用し得る。
すなわち、土壌から有用な細菌類を分離する場
合、または廃水処理に用いられている活性汚泥法
の運転、解析に原虫または黴以外の細菌類の作用
を検する場合、試料中に生存する黴または原虫を
発育させず、細菌生態を選択的に発育させること
が出来る。具体的には被検試料を液体または固体
培地に添加し、その培地１ml当りに化合物（）
を約10−100μｇ／mlの１％メタノール含有水溶
液を0.1ml添加し、培養する。
さらに、化合物（）は、１mg／ml水溶液0.02
mlで、たとえばイネ小黒菌核病、イネゴマ葉枯
病、イネ紋枯病の病因微生物の生育を阻止しうる
ので、１％メタノール水に約0.5−5μｇ／mlの濃
度に化合物（）を溶解した溶液をイネに噴霧し
てそれらの植物病の処置に使用しうる。
なお、本発明化合物の製造に用いる原料化合物
（）は、公知のメイタンシン類、アンサマイト
シン類などをそのまま用いてもよく、またメイタ
ンシノール、デクロロメイタンシノール類〔特開
昭55−66586号公報（アメリカ特許出願番号第
92954号明細書）〕および20−デメトキシ−20−ヒ
ドロキシメイタンシノール類〔特開昭55−85592
号公報（アメリカ特許出願番号第153522号明細
書）〕などをそのまま、または自体公知の方法に
より３位をアシル化もしくは20位をアルキル化し
て用いてもよい。
以下に本発明を実施例および参考例によつてさ
らに具体的に説明するが、本発明の範囲がこれら
に限定されるものではない。参考例によつて得ら
れる化合物は本発明化合物（）と同様の抗腫瘍
作用や抗カビ、抗原虫作用を有し、（）と同様
の用途に同様の使用方法で用いることができる。
実施例 １ 五硫化リン（246mg）を25mlの乾燥ピリジンに
加え、栓をしてしばらく室温でかきまぜる。この
混合物に685mgのアンサマイトシンＰ−３を25ml
の乾燥ピリジンに溶かした液を加え、栓をして約
１時間室温でかきまぜたのち、60〜70℃の油浴上
で４時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、残留物
を酢酸エチルに溶かし、食塩水で４回洗つたのち
乾燥（Na2SO4）する。溶媒を減圧留去し、残留
物をシリカゲルクロマト（溶媒：含水酢酸エチ
ル）で分離し、408mgの目的物を含む分画を得、
これを酢酸エチルから結晶化して387mgの９−チ
オアンサマイトシンＰ−３を得る。
融点：192−195℃（分解） NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.81（3H、ｓ）、
1.19−1.31（9H、ｍ）、1.68（3H、ｓ）、2.76
（1H、ｓ）、3.13（3H、ｓ）、3.34（3H、ｓ）、
3.97（3H、ｓ）、その他 マススペクトル（ｍ／ｅ）：650（M+）、635、616、
586、572 実施例 ２ 20−デメトキシ−20−ヒドロキシアンサマイト
シンＰ−３（PDM−３）（267mg）と五硫化リン
118.5mgとを８mlの乾燥ピリジン中で実施例１に
準じて反応させる。反応液を実施例１に準じて後
処理したのち、生成物をシリカゲルクロマト（溶
媒：含水酢酸エチル）で分離して124mgの目的物
を含む分画を得、このものを酢酸エチルから結晶
化して49mgの９−チオ−PDM−３を得る。
融点：191−193℃（分解） NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.82（3H、ｓ）、
1.2−1.33（9H、ｍ）、1.69（3H、ｓ）、2.80（1H、
ｓ）、3.18（3H、ｓ）、3.37（3H、ｓ）、その他 マススペクトル（ｍ／ｅ）：602、575、558、556 実施例 ３ メイタンシン（162mg）と五硫化リン（108mg）
とを10mlの乾燥ピリジン中で実施例１に準じて反
応させる。反応液を実施例１に準じて後処理した
のち、生成物をシリカゲルクロマト（溶媒：含水
酢酸エチル）で分離し、目的物を含む分画をと
り、溶媒を留去し、酢酸エチルから結晶化して
59.8mgの９−チオメイタンシンを得る。
融点：190℃にて半融解、192−195℃（分解） NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.79（3H、ｓ）、
1.23−1.33（6H、ｍ）、1.63（3H、ｓ）、2.10
（3H、ｓ）、2.83（3H、ｓ）、2.1（1H、ｓ）、3.23
（3H、ｓ）、3.36（3H、ｓ）、3.98（3H、ｓ）、そ
の他 マススペクトル（ｍ／ｅ）：707（M+）、692、663、
629 実施例 ４ メイタンシノール205.6mgと五硫化リン168mgと
を18mlの乾燥ピリジン中、実施例１に準じて反
応、後処理し、ついでクロマト分離して27.5mgの
９−チオメイタンシノールを得る。
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.83（3H、ｓ）、
1.17−1.33（9H、ｍ）、1.68（3H、ｓ）、2.81
（1H、ｓ）、3.22（3H、ｓ）、3.37（3H、ｓ）、
3.99（3H、ｓ）、その他 マススペクトル（ｍ／ｅ）：580（M+） 実施例 ５ デクロロアンサマイトシンＰ−３ 62.4mgと五
硫化リン50mgとを５mlの乾燥ピリジン中、実施例
１に準じて反応させる。後処理後生成物をシリカ
ゲルクロマトで分離して15.8mgの９−チオデクロ
ロアンサマイトシンＰ−３を得る。
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.83（3H、ｓ）、
1.18−1.33（9H、ｍ）、1.69（3H、ｓ）、2.77
（1H、ｓ）、3.22（3H、ｓ）、3.37（3H、ｓ）、
3.86（3H、ｓ）、5.84（1H、ｓ、Ｊ＝1.5Hz）、そ
の他 マススペクトル（ｍ／ｅ）：616（M+） 実施例 ６ 五硫化リン（60mg）を７mlのピリジンに溶かし
た液に、メイタンシノール ３−フエニルアセテ
ート85.5mgを７mlのピリジンに溶かした液を加
え、密栓をして室温で１時間かきまぜたのち60゜
〜70℃の油浴上で３時間加熱する。反応液を実施
例１に準じて後処理したのち、生成物をシリカゲ
ルクロマト（溶媒：含水酢酸エチル）で精製し
30.4mgの９−チオメイタンシノール ３−フエニ
ルアセテートを得る。融点180−183℃（分解） 実施例 ７ 五硫化リン（22mg）とメイタンシノール ３−
シクロブタンカルボキシレート（25.1mg）とを６
mlのピリジン中、実施例６に準じ反応、後処理
し、シリカゲルクロマト（溶媒：含水酢酸エチ
ル）で精製し10.6mgの９−チオメイタンシノール
３−シクロブタンカルボキシレートを得る。
マススペクトル（ｍ／ｅ）：662（M+） 実施例 ８ 五硫化リン（23.8mg）とPDM−３ 20−メタ
ンスルホナート（38.8mg）とを６mlのピリジン
中、実施例６に準じて反応、後処理、シリカゲル
クロマトし26.6mgの９−チオPDM−３ 20−メ
タンスルホナートを得る。マススペクトル（ｍ／
ｅ）：714（M+） 実施例 ９ 五硫化リン（48mg）とPDM−３ 20−ベンジ
ルエーテル（69.7mg）とを15mlのピリジン中、実
施例６に準じて反応、後処理、シリカゲルクロマ
トし44.3mgの９−チオPDM−３ 20−ベンジル
エーテルを得る。マススペクトル（ｍ／ｅ）：726
（M+） 実施例 10 アンサマイトシンＰ−３（106mg）を５mlのジク
ロルメタンに溶かした液に氷冷下でかきまぜなが
ら硫化水素を10分間通じ、ついで数滴のトリフル
オロ酢酸を加えて室温で終夜かきまぜる。反応液
を水洗、乾燥後シリカゲルクロマト（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール＝100／１から50／１）で
分離し11mgの９−チオアンサマイトシンＰ−３を
得る。また80mgの原料アンサマイトシンＰ−３を
回収した。
参考例 メイタンシノール ３−シクロブタンカルボキ
シレートの製法 メイタンシノール（127.7mg）およびシクロブ
タンカルボン酸（120μ）を５mlのジクロルメ
タンに溶かした液に340mgのＮ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドついで55mgの４−ジメチル
アミノピリジンを加え室温で４時間かきまぜる。
反応液に水を加えてかきまぜ、沈殿を去し、
液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマト（溶媒：含水酢
酸エチル）で精製し、目的物を含む分画82.7mgを
得、このものを少量の酢酸エチルから結晶化して
47.6mgのメイタンシノール ３−シクロブタンカ
ルボキシレートを得る。融点：205−208℃（分
解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは水素原子またはカルボン酸由来のア
    シル基を、Ｘは塩素原子または水素原子を、Ｙは
    水素原子、低級アルキルスルホニル基または置換
    基を有していてもよいアルキル基もしくはアラル
    キル基を示す〕で表わされるメイタンシノイド化
    合物。
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