JPS6213958B2 - - Google Patents

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JPS6213958B2
JPS6213958B2 JP53160787A JP16078778A JPS6213958B2 JP S6213958 B2 JPS6213958 B2 JP S6213958B2 JP 53160787 A JP53160787 A JP 53160787A JP 16078778 A JP16078778 A JP 16078778A JP S6213958 B2 JPS6213958 B2 JP S6213958B2
Authority
JP
Japan
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group
maytansinol
methyl
compound
ethyl acetate
Prior art date
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Expired
Application number
JP53160787A
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English (en)
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JPS5585592A (en
Inventor
Mitsuko Asai
Kazuo Nakahama
Mikio Izawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to GR58533A priority patent/GR63147B/el
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Priority to CA000323717A priority patent/CA1144096A/en
Priority to AU45246/79A priority patent/AU519911B2/en
Priority to PL1979214307A priority patent/PL124051B1/pl
Priority to PT69382A priority patent/PT69382A/pt
Priority to DK121279A priority patent/DK121279A/da
Priority to DE7979300469T priority patent/DE2961940D1/de
Priority to AT0219179A priority patent/AT362872B/de
Priority to EP79300469A priority patent/EP0004466B1/en
Priority to US06/153,522 priority patent/US4307016A/en
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Priority to US06/290,943 priority patent/US4361650A/en
Publication of JPS6213958B2 publication Critical patent/JPS6213958B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、メむタンシノむド化合物の20䜍がデ
メチル化されたデメチルメむタンシノむド化合物
およびその補造法に関するものである。 本発明者らは、メむタンシノむド化合物を埮生
物により他の化合物ぞ倉換する方法を怜玢したず
ころ、ある埮生物の培逊物たたはその凊理物をメ
むタンシノむド化合物に䜜甚させるず、20䜍のメ
トキシ基を氎酞基に倉換させ埗るこず、埗られた
化合物を脱アシル化反応に付すず䜍が氎酞基で
ある化合物が埗られるこずを知り、これらに基づ
いおさらに研究した結果、本発明を完成した。 本発明は、(1)䞀般匏 〔匏䞭、はClたたはを、R1はたたはアシル
基を、それぞれ衚わす。〕で衚わされるデメチル
メむタンシノむド化合物、(2)䞀般匏 〔匏䞭、はClたたはを、R1はたたはアシル
基を、それぞれ衚わす。〕で衚わされるメむタン
シノむド化合物に該化合物の20䜍の
メトキシ基を氎酞基に倉換する胜力を有するバチ
ルス属、ストレプトミセス属たたはアクチノミセ
ス属に属する埮生物の培逊物たたはその凊理物を
接觊させるこずを特城ずする䞀般匏 〔匏䞭、およびR1は前蚘ず同意矩を衚わす。〕
で衚わされるデメチルメむタンシノむド化合物
の補造法、および(3)䞀般匏においお
R1がR′1で衚わされるアシル基である堎合のメむ
タンシノむド化合物に該化合物の20
䜍のメトキシ基を氎酞基に倉換する胜力を有する
バチルス属、ストレプトミセス属たたはアクチノ
ミセス属に属する埮生物たたはその凊理物を接觊
させ䞀般匏においおR1がR′1で衚わされる
アシル基である化合物を埗、さらにこれを
脱アシル化反応に付すこずを特城ずする䞀般匏
 〔匏䞭、は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わされ
るデメチルメむタンシノむド化合物の補造
法である。 前蚘䞀般匏䞭、R1およびR′1で瀺されるアシル
基ずしおは、分子量玄300皋床以䞋のカルボン酞
もしくはカルバミン酞誘導䜓から導かれるアシル
基たたは炭玠数−20皋床のアシル基があげられ
る。かかるアシル基は、たずえば飜和もしくは䞍
飜和の脂肪族アシル基、飜和もしくは䞍飜和の脂
環族アシル基、芳銙族アシル基、飜和もしくは䞍
飜和の耇玠環匏アシル基、−アシル−α−アミ
ノ酞型アシル基およびカルバモむル型アシル基な
どを包含する。 これらのアシル基ずしおは、たずえば匏 −CO−R2 匏䞭、R2は氎玠原子たたは眮換基を有しおいお
もよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリヌルもしくは異項環基を
衚わし、該シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリヌルおよび異項環基はアルキレン鎖を介しお
カルボニルの炭玠原子に結合しおいおもよい。
で衚わされる基、匏
【匏】 匏䞭、R3は氎玠原子たたは眮換基を有しおいお
もよいアルキル、シクロアルキル、アリヌル、む
ンドリルたたはむミダゟリルを衚わし、該シクロ
アルキル、アリヌル、むンドリルおよびむミダゟ
リルはアルキレン鎖を介しおα䜍の炭玠原子に結
合しおいおもよい。R4は氎玠原子たたは眮換基
を有しおいおもよいアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリヌルもしくはベン
ゞルを衚わす。 R5は氎玠原子、アルコキシ、ボルニルオキ
シ、む゜ボルニルオキシ、ベンゞルオキシたたは
眮換基を有しおいおもよいアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリヌ
ルもしくは異項環基を衚わし、該シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アリヌルおよび異項環基
はアルキレン鎖を介しお窒玠原子のカルボニルの
炭玠原子に結合しおいおもよい。で衚わされる
基、たたは匏
【匏】 匏䞭、R6およびR7は同䞀もしくは異な぀お氎玠
原子たたは眮換基を有しおいおもよい炭化氎玠残
基もしくは異項環基を衚わし、R6ずR7ずが連結
しお隣接する窒玠原子ず共に異項環基を圢成しお
いおもよい。で衚わされる基が挙げられる。 前蚘のR1およびR′1で衚わされるアシル基が匏 −CO−R2 匏䞭、R2は前蚘ず同意矩を有する。で衚わさ
れる基においお、R2で瀺されるアルキル基ずし
おは、たずえば炭玠数−18皋床のアルキル基
䟋、メチル、゚チル、プロピル、む゜プロピ
ル、ブチル、む゜ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、む゜ペンチル、−メチルプ
ロピル、ヘキシル、む゜ヘキシル、ヘプチル、
−ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、りンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オク
タデシル、・−ゞメチルプロピル、−゚チ
ルプロピル、・・−トリメチルプロピル、
−プロピルブチル、−゚チルヘキシル基な
どがあげられ、なかでも炭玠数−皋床のアル
キル基が奜たしい。 R2で瀺されるアルケニル基ずしおは、たずえ
ば炭玠数−18皋床のアルケニル基䟋、ビニ
ル、アリル、−メチル−ビニル、−メチル−
ビニル、−オクテニル、−デセニル、・
−ペンタゞ゚ニル、オレむル基があげられ、な
かでも炭玠数−皋床のアルケニル基が奜たし
い。 R2で瀺されるシクロアルキル基ずしおは、た
ずえば炭玠数−10皋床のシクロアルキル基
䟋、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル基が
あげられ、これらはさらにベンれン環が瞮合しお
いおもよい䟋、−たたは−むンダニル、ベ
ンゟシクロブチル。 R2で瀺されるシクロアルケニル基ずしおは、
たずえば炭玠数−10皋床のシクロアルケニル基
䟋、−シクロブテニル、−、−、たたは
−シクロペンテニル、−、−、たたは−
シクロヘキセニル、−シクロヘプテニル、−
シクロオクテニル、・−シクロヘキサゞ゚ニ
ル、−ノルボルネニル、・・−シクロヘ
プタトリ゚ニル基などがあげられる。 R2で瀺されるアリヌル基ずしおは、たずえば
プニル基、α−たたはβ−ナフチル基などがあ
げられ、なかでもプニル基が奜たしい。 R2瀺される異項環基ずしおは、・たた
はおよび含有の・もしくは員の異項環
基があげられ、これらは飜和たたは䞍飜和環基の
いずれでもよく、ベンれン環が瞮合しおいおもよ
い。含有の・もしくは員異項環基ずしお
は、たずえばアれチゞニル、ピリゞル、・・
・−テトラヒドロピリゞル、ピペリゞル、キ
ノリル、・−ゞヒドロキノリル、−たたは
−む゜キノリル、・−ゞヒドロむ゜キノリ
ル、ピロリル、ピロリニル、ピロリゞニル、むン
ドリル基などが、含有のもしくは員の前蚘
異項環基ずしおは、たずえばフリル、ピラニル、
ゞヒドロピラニル、ベンゟフリル、ベンゟピラニ
ル基などが、含有のもしくは員の前蚘異項
環基ずしおは、たずえば、チ゚ニル、ベンゟチ゚
ニル基などがそれぞれあげられる。䞊蚘異項環基
は・たたはなどのヘテロ原子を同䞀たたは
異な぀お個以䞊個たで含有しおいおもよく、
かかる異項環基ずしおは、たずえばむミダゟリ
ル、ピラゟリル、ピラゞニル、ピリミゞル、ピリ
ダゞニル、−むミダゟリニル、むミダゟリゞニ
ル、ベンゟむミダゟリル、むンダゟリル、キノキ
サリル、キナゟリニル、シンノリニル、・−
ゞオキサニル、・−ベンゟゞオキサニル、
・−たたは・−ゞチオラニル、・−
ゞチアニル、む゜オキサゟリル、オキサゟリル、
モルホリニル、ベンゟむ゜オキサゟリル、ベンズ
オキサゟリル、む゜チアゟリル、チアゟリル、ベ
ンゟむ゜チアゟリル、ベンゟチアゟリル、ベンゟ
チアゞニル、・・−、・・−たたは
・・−オキサゞアゟリル、・・−、
・・−、・・−たたは・・−
チアゞアゟリル、・・−、・・−た
たは・・−トリアゟリル、・・−ト
リアゞニル、ベンゟトリアゟリル、・・・
−テトラゟリル基などがあげられる。なお䞊蚘
異項環基のうち、たずえばアれチゞニル、・
・・−テトラヒドロピリゞル、ピペリゞ
ル、・−ゞヒドロキノリル、・−ゞヒド
ロむ゜キノリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリ
ゞニル、ピラゟリル、−むミダゟリニル、むミ
ダゟリゞニル、むンダゟリル、モルホリニル、
・・−、・・−たたは・・−
トリアゟリル、ベンゟトリアゟリル、・・
・−テトラゟリル基など塩基性の匷いNH含
有異項環基は、その䜍に埌述する適宜の眮換基
を有しおいるかたたは埌述するアルキレン鎖が
䜍に結合しおいるこずが䞀般に奜たしい。 䞊蚘R2ずしおの環状基眮換基を有しおいお
もよいシクロアルキルシクロアルケニル、アリ
ヌルおよび異項環基はアルキレン鎖を介しお−
CO−R2におけるカルボニルの炭玠原子に結合し
おいおもよい。埓぀お䞊蚘環状基ずアルキレン鎖
が結合した堎合、R2は眮換基を有しおいおもよ
いシクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
アルキル基、アラルキル基たたは異項環−アルキ
ル基を衚わすこずになる。かかるアルキレン鎖ず
しおは、たずえば炭玠数−皋床の盎鎖状たた
は分枝状のアルキレン鎖䟋、メチレン、゚チレ
ン、メチルメチレン゚チリデン、プロピレ
ン、ブチレン、−、−たたは−メチルプロ
ピレン、−たたは−゚チル゚チレン、プロピ
ルメチレン、・−たたは・−ゞメチル゚
チレン、む゜プロピルメチレンがあげられる。
かかるシクロアルキルアルキル基の䟋ずしおは、
−アダマンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、−シクロヘキシルプロピル、−シクロペ
ンテニルメチル、−シクロペンチル゚チル、シ
クロプロピルメチル、シクロブチル゚チル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシル゚チル、−
メチル−−シクロヘキシルプロピルなどがあげ
られる。 シクロアルケニルアルキル基の䟋ずしおは、
−、−たたは−シクロペンテニルメチル、
−、−たたは−シクロヘキセニルメチル、
−シクロヘプテニル−−プロピル、・−シ
クロヘキサゞ゚ニルメチル基などがあげられる。 アラルキル基の䟋ずしおは、たずえばベンゞ
ル、プネチル、−プニルプロピル、α−メ
チルベンゞル、−メチル−−プニルプロピ
ル、−プニルブチル基などが挙げられる。 異項環アルキル基の䟋ずしおは、たずえば−
むンドリルメチル、−−むンドリルプロ
ピル、−ピリゞルメチル、−ピリゞルメチ
ル、−ピリゞルメチル、−−チ゚ニル
プロピル、−ベンゟチアゟリルメチル、−ベ
ンゟオキサゟリルメチル、−ベンゟむ゜チアゟ
リルメチル、−ベンゟむ゜オキサゟリルメチ
ル、フルフリル、−テニル基などが挙げられ
る。 たたR2が含有の異項環基でその原子が匏
−CO−R2で衚わされるアシル基のカルボニル炭
玠に結合する圢ずなる堎合には、その異項環基は
必ず前蚘のアルキレン鎖を介しおカルボニル基に
結合するものず芏定する。かかるアルキレン鎖が
原子に結合した圢の異項環−アルキル基ずしお
は、たずえば−ピロリルメチル、−オキ゜−
−ピロリゞニルメチル、−むミダゟリルメチ
ル、・−ゞメチル−−ピラゟリルメチル、
−ピペリゞル゚チル、−モルホリニルメチ
ル、−テトラゟリルメチル、・−ゞオキ゜
−−ピロリゞニルメチル、・−ゞオキ゜−
−む゜むンドリルメチル、−チオキ゜−−
オキ゜−−チアゟリゞニルメチル、・−ゞ
ペヌド−−オキ゜−・−ゞヒドロピリゞン
−−メチル、−メチル−−ピペラゞニルメ
チル、−むンドリル゚チルなどがあげられる。 䞊蚘R2ずしおのアルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリヌ
ル基および異項環基は眮換基を有しおいおもよ
く、かかる眮換基ずしおは、たずえば炭玠数−
のアルコキシ基䟋、メトキシ、゚トキシ、プ
ロポキシ、iso−プロポキシ、−ブトキシ、iso
−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ
基、炭玠数−のアルカノむル基䟋、アセ
チル、プロピオニル、−ブチリル、iso−ブチ
リル基炭玠数−のアルカノむルオキシ基
䟋、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
−ブチリルオキシ、む゜ブチリルオキシ基、炭
玠数−のアルコキシカルボニル基䟋、メト
キシカルボニル、゚トキシカルボニル、−プロ
プキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニル
基、ハロゲン原子䟋、塩玠、フツ玠、臭玠、
沃玠、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、ゞC1-4アルキルアミノ基䟋、ゞメチルア
ミノ、ゞ゚チルアミノ、ゞプロピルアミノ、ゞむ
゜プロピルアミノ、ゞブチルアミノ基、炭玠数
−のアルキルチオ基䟋、メチルチオ、゚チ
ルチオ、−プロピルチオ、む゜プロピルチオ、
−ブチルチオ、む゜ブチルチオ、sec−ブチル
チオ、tert−ブチルチオ基、メチルスルフむニ
ル基、メチルスルホニル基、オキ゜基、チオキ゜
基、炭玠数−のアルカノむルアミド基䟋、
ホルムアミド、アセタミド、プロピオニルアミ
ド、ブチリルアミド、む゜ブチリルアミド基な
どがあげられる他、R2が環状基シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アリヌルおよび異項環
基の堎合には、炭玠数−のアルキル基
䟋、メチル、゚チル、−プロピル、iso−プロ
ピル、−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル基も眮換基ずしお䟋瀺される。こ
れらの眮換基は同䞀もしくは異な぀お個以䞊
個たで眮換しおいおもよい。 R2で瀺される眮換基を有する炭玠数−18の
アルキル基の䟋ずしおは、メトキシメチル、ブト
キシメチル、メチルチオメチル、メチルチオ゚チ
ル、゚チルチオ゚チル、む゜プロピルチオ゚チ
ル、ブチルチオ゚チル、む゜ブチルチオ゚チル、
アセチルオキシメチル、アセチルオキシ゚チル、
゚トキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニル
゚チル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロ
゚チル、−クロロプロピル、−クロロブチ
ル、・・−トリクロロプロピル、トリフル
オロメチル、ブロモメチル、−ブロモブチル、
−ブロモペンチル、ペヌドメチル、−ペヌド
゚チル、・−ゞメチル−・−ゞクロロ゚
チル、−クロロ−−クロロメチル−−メチ
ル゚チル、シアノメチル、メチルスルフむニル゚
チル、メチルスルホニルメチルなどがあげられ
る。 R2で瀺される眮換基を有する炭玠数−10の
アルケニル基の䟋ずしおは、−クロロビニルな
どがあげられる。 R2で瀺される眮換基を有する炭玠数−10の
シクロアルキル基の䟋ずしおは、・−ゞメチ
ルシクロプロピル、−プロピルシクロプロピ
ル、−ブチルシクロプロピル、−む゜ブチル
シクロヘキシル、−ブロモシクロプロピル、
−クロロシクロブチル、−クロロシクロヘキシ
ル、−ペヌドシクロヘキシル、・−ゞフル
オロシクロブチル、−メトキシシクロヘキシ
ル、・−ゞメチル−−アセチルシクロブチ
ル、−アセチルシクロヘキシル、−シアノシ
クロヘキシル、−シアノシクロブチル、−シ
アノシクロヘキシル、−ゞメチルアミノシクロ
ヘキシルなどがあげられる。 R2で瀺される眮換基を有する炭玠数−10の
シクロアルケニル基の䟋ずしおは、−シアノ−
−シクロヘキセニル、・−ゞメチル−−
シクロブテニル、−゚トキシカルボニル−−
シクロヘキセニル、−ブトキシカルボニル−
−シクロヘキセニルなどがあげられる。 R2で瀺される眮換基を有するアリヌル基の䟋
ずしおは、−、−たたは−メチルプニ
ル、−tert−ブチルプニル、−、−たた
は−クロロプニル、−、−たたは−ブ
ロモプニル、−、−たたは−ペヌドプ
ニル、−、−たたは−フルオロプニル、
−たたは−メトキシプニル、−ブトキシ
プニル、−メトキシカルボニルプニル、
−アセチルプニル、−、−たたは−ニト
ロプニル、−たたは−シアノプニル、
−ゞメチルアミノプニル、−ゞ゚チルアミノ
プニル、−アセトキシプニル、−ブチリ
ルオキシプニル、・−、・−、・
−、・−たたは・−ゞクロロプニル、
・−ゞメトキシプニル、・・−トリ
メトキシプニル、・−メチレンゞオキシフ
゚ニル、−トリフルオロメチルプニル、−
メチルチオプニル、−メチルスルホニルプ
ニル、−アセタミドプニルなどがあげられ
る。 R2で瀺される眮換基を有するもしくは有しな
い・もしくは員の異項環基の䟋ずしおは、
たずえば−アセチル−−アれチゞニル、−
メチル−−ピロリル、−メトキシ−−フリ
ル、−メチル−−フリル、−メチル−−
フリル、−ニトロ−−フリル、−メチル−
−チ゚ニル、−ブロモ−・−ゞメチル−
−チ゚ニル、−メチル−−チアゟリル、
・−ゞメチル−−クロロ−−むミダゟリ
ル、−ブチル−−ピラゟリル、・−ゞク
ロロ−−む゜チアゟリル、−メチル−・
・−チアゞアゟリル−・・−ゞメチル
−−む゜キサゟリル、−メチル−−ゞむ゜
プロピルアミノ−−オキサゟリル、−メチル
−・・−オキサゞアゟリル−・−メト
キシ−・・−オキサゞアゟリル−・−
メチル−・・−オキサゞアゟリル−・
−メチル−・・−チアゞアゟリル−・
−メチル−・・−チアゞアゟリル−・
−メチル−・・−チアゞアゟリル−・
−メチル−・・−トリアゟリル−・−
゚チル−・・・−テトラゟリル−・
−ニトロ−−ピリゞル、−゚チル−−ピリ
ゞル、−゚トキシカルボニル−−ピリゞル、
−クロロ−−ピリゞル、−ブチリル−−
ピペリゞル、−オキ゜−−ピラニル、−メ
トキシ−・−ゞヒドロ−2H−−ピラニ
ル、−アセチル−−ピロリゞニル、−プロ
ピル−−オキ゜−−ピロリゞニル、−メチ
ル−・−ゞオキ゜−−チアゟリゞニル、
−、−、−たたは−ニトロ−−むンドリ
ル、−フルオロ−−むンドリル、−メチル
−−メトキシ−−むンドリル、−メチル−
−むンドリル、−クロロ−−ベンゟチ゚ニ
ル、−メチル−−ベンゟフリル、−メチル
−−ベンゟむミダゟリル、−ニトロ−−ベ
ンゟチアゟリル、−クロロ−−キノリル、
−メトキシ−−キノリル、・−ゞメトキシ
−−キノリル、−メチル−−オキ゜−−
む゜カルボスチリル、−メチル−−クマリ
ル、−メチル−キナゟリル、−プロピル−
・−ゞオキ゜−−むミダゟリニル、−メ
トキシカルボニル−−オキ゜−・−ゞヒド
ロ−−キナゟリル、−フリル、−チ゚ニ
ル、−む゜キサゟリル、−むミダゟリル、
・・−チアゞアゟヌル−−むル、−、
−たたは−ピリゞル、−ピラゞニル、−
ピリミゞニル、−−トリアゞニル、・−
ゞチオラニル、−むンドリル、−ベンゟチ゚
ニル、−ベンゟフリル、−ベンゟピラゟリ
ル、−ベンゟむミダゟリル、−ベンゟオキサ
ゟリル、−ベンゟむ゜オキサゟリル、−ベン
ゟむ゜チアゟリル、−ベンゟチアゟリル、−
ベンゟ−・−オキサゞニル、−キノリル、
−む゜キノリルなどがあげられる。 R2で瀺される眮換基を有するシクロアルキル
アルキルの䟋ずしおは、たずえば、−アセチル
−・−ゞメチル−−シクロブチルメチル、
−アセトキシ−・−ゞメチル−−シクロ
ブチルメチル、−−クロロ−−シクロブ
チル゚チル、・−ゞメチル−−シクロペ
ンチルメチル、−む゜プロピル−−シクロペ
ンチルメチル、cis−たたはtrans−−アセタミ
ド−−シクロヘキシルメチル、cis−たたは
trans−−tert−ブチル−−シクロヘキシル
メチル、cis−たたはtrans−−−アセタミ
ド−−シクロヘキシル゚チル基などがあげら
れる。 R2で瀺される眮換基を有するシクロアルケニ
ルアルキルの䟋ずしおは、たずえば、−−
む゜プロピル−−シクロヘキセニル゚チル、
−゚チル−−−む゜プロピル−−シク
ロヘキセニル゚チル、−メトキシ−−メチ
ル−−シクロヘキセニルメチル基などがあげら
れる。 R2で瀺される眮換基を有するアラルキル基の
䟋ずしおは、−ブロモベンゞル、−、−た
たは−クロロベンゞル、・−たたは・
−ゞメトキシベンゞル、−゚トキシベンゞル、
−フルオロベンゞル、−たたは−メトキシ
ベンゞル、−メトキシプニル゚チル、−た
たは−ナフチルメチル、−、−および−
ニトロベンゞル、−ニトロプネチル、ベンゞ
ル、−、−たたは−プニルプロピル、
−、−たたは−メチルベンゞル、・・
−トリメトキシベンゞル、α−メチルプネチル
などが挙げられる。 R2で瀺される眮換基を有する異項環−アルキ
ル基の䟋ずしおは、−゚チル−−むンドリル
メチル、−フルオロ−−むンドリルメチル、
−メトキシ−−むンドリルメチル、−メチ
ル−−むンドリルメチル、−メチル−−テ
トラゟリルメチル、−−ピペリゞニル゚
チルなどが挙げられる。 前蚘のR1およびR′1で衚わされるアシル基が匏
【匏】 匏䞭、R3、R4およびR5は前蚘ず同意矩を有す
る。で衚わされる基においお、 R3、R4およびR5で衚わされるアルキル、シク
ロアルキルおよびアリヌルの䟋ずしおは、前蚘
R2ずしおの各基ず同様のものが䟋瀺される。 R4で衚わされるシクロアルキルアルキルの䟋
ずしおは、前蚘R2ずしおの該基ず同様のものが
挙げられる。 R5で衚わされるアルケニル、シクロアルケニ
ルおよび異項環基の䟋ずしおは、前蚘R2ずしお
の各基ず同様のものが挙げられる。 R5で衚わされるアルコキシずしおは、たずえ
ば炭玠数〜皋床のアルコキシ基䟋、メトキ
シ、゚トキシ、プロポキシ、む゜プロポキシ、ブ
トキシ、む゜ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチ
ルオキシ基が挙げられ、なかでも炭玠数〜
のものが奜たしい。 䞊蚘R3ずしおのシクロアルキル、アリヌル、
むンドリルおよびむミダゟリルはアルキレン鎖を
介しおα䜍の炭玠原子に結合しおいおもよい。た
た、䞊蚘R5ずしおのシクロアルキル、シクロア
ルケニル、アリヌルおよび異項環基はアルキレン
鎖を介しお窒玠原子のカルボニルの炭玠原子に結
合しおいおもよい。かかるアルキレン鎖の䟋ずし
おは、前蚘R2におけるアルキレン鎖ず同様のも
のが挙げられる。 埓぀お、アルキレン鎖を介する堎合は、シクロ
アルキルアルキル、アラルキル、むンドリルアル
キル、むミダゟリルアルキル、シクロアルケニル
アルキルたたは異項環−アルキルを衚わすこずに
なる。 かかるシクロアルキルアルキル、シクロアルケ
ニルアルキル、アラルキルおよび異項環−アルキ
ルの䟋ずしおは、前蚘R2で衚わされるそれらず
同様の基が挙げられる。 たた、むンドリルアルキルの䟋ずしおは、たず
えば−むンドリルメチル、−−むンドリ
ル゚チル、−−むンドリルプロピル、
−−むンドリルブチルなどが挙げられ
る。むミダゟリルアルキルの䟋ずしおは、たずえ
ば−むミダゟリルメチル、−−むミダゟ
リル゚チル、−−むミダゟリルプロピ
ル、−−むミダゟリルブチルなどが挙げ
られる。 R3およびR4で衚わされる各基およびR5で衚わ
されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリヌル、異項環基、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
アラルキルおよび異項環−アルキルは、眮換基を
有しおいおもよく、該眮換基ずしおは、前蚘R2
で衚わされる基に眮換される基ず同様のものが挙
げられる。 R3、R4およびR5で衚わされる眮換基を有しお
いる各基の䟋ずしおは、前蚘R2ずしおの眮換基
を有しおいる各基ず同様のものが挙げられる。 R3で瀺される眮換基を有するむンドリル基の
䟋ずしおは、−ブロモ−−むンドリル、−
クロロ−−むンドリル、−フルオロ−−む
ンドリル、−メトキシ−−むンドリル、−
メチル−−むンドリル、−メチル−−むン
ドリルなどがあげられ、眮換基を有するむミダゟ
リル基の䟋ずしおは、−メチル−−むミダゟ
リル、−メチル−−むミダゟリル、−メチ
ル−−むミダゟリルなどがあげられる。 R3で衚わされる眮換基を有するむンドリルア
ルキルの䟋ずしおは、たずえば−ブロモ−−
むンドリルメチル、−ブロモ−−むンドリル
゚チル、−クロロ−−むンドリルメチル、
−クロロ−−むンドリル゚チル、−フルオロ
−−むンドリルメチル、−フルオロ−−む
ンドリル゚チル、−メトキシ−−むンドリル
メチル、−メトキシ−−むンドリル゚チル、
−メチル−−むンドリルメチル、−メチル
−−むンドリル゚チル、−メチル−−むン
ドリル゚チル、−メチル−−むンドリル゚チ
ルなどが挙げられる。 R3で衚わされる眮換基を有するむミダゟリル
アルキルの䟋ずしおは、たずえば−メチル−
−むミダゟリルメチル、−メチル−−むミダ
ゟリル゚チル、−メチル−−むミダゟリルメ
チル、−メチル−−むミダゟリル゚チル、
−メチル−−むミダゟリルメチル、−メチル
−−むミダゟリル゚チル、−メチル−−む
ミダゟリルメチル、−メチル−−むミダゟリ
ル゚チルなどが挙げられる。 R4で衚わされる眮換基を有しおいるベンゞル
の䟋ずしおは、−ブロモベンゞル、−、−
たたは−クロロベンゞル、−フルオロベンゞ
ル、−メトキシベンゞル、−゚トキシベンゞ
ル、−、−たたは−メチルベンゞル、・
−ゞメトキシベンゞル基などが挙げられる。 以䞊に詳述した匏
【匏】 ずしおの−アシル−α−アミノアシル基の代衚
的な䟋ずしおは、−アセチル−−メチル−グ
リシル、−ベンゟむル−−メチル−グリシ
ル、−−クロロベンゟむル−−メチル−
グリシル、−アセチル−−ベンゞル−アラニ
ル、−アセチル−−メチル−ロむシル、−
アセチル−−メチル−プニルアラニル、−
−アセチル−−メチル−−メトキシカル
ボニルプロピオニル、−−アセチル−−
メチル−−メチルメルカプトプロピオニル、
−−アセチル−−メチル−−゚チルメ
ルカプトプロピオニル、〓−アセチル−〓・
N′−ゞメチルヒスチゞニル、−アセチル−
−メチルむ゜ロむシル、−アセチル−−メチ
ル−ロむシル、−アセチル−−メチル−メチ
オニル、−アセチル−−メチル−プニルア
ラニル、−アセチル−−メチル−トリプトフ
アニル、−アセチル−−メチル−4′−アセト
キシ−チロシニル、−ベンゞル−−メチル−
バリル、−アセチル−−メチル−プニルグ
リシル、−む゜ニコチノむル−−メチル−α
−アミノブチリル、−アセチル−−メチル−
−シアノアラニル、−アセチル−−メチル
−α−−チアゟリルグリシル、−アセチ
ル−−メチル−4′−ゞメチルアミノ−プニ
ルアラニルなどがあげられる。 前蚘のR1およびR′1で衚わされるアシル基が匏
【匏】 匏䞭、R6およびR7は前蚘ず同意矩を有する。
で衚わされる基においお、R6およびR7で瀺され
る炭化氎玠残基ずしおは、たずえばアルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
ケニルアルキル基、アリヌル基、アラルキル基、
プニルシクロアルキル基、シクロアルキルプ
ニル基、ビプニル基などがあげられる。 䞊蚘アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルケニルアルキル、アリヌルおよびアラル
キルの䟋ずしおは、前蚘R2で衚わされる各基ず
同様のものが挙げられる。 プニルシクロアルキル基ずしおは、プニル
基が䞊蚘炭玠数−10ずりわけ−のシク
ロアルキル基に眮換したもの、たずえば−プ
ニルシクロプロピル、−プニルシクロヘキシ
ル基などが、シクロアルキルプニル基ずしおは
䞊蚘シクロアルキル基がプニル基に眮換したも
の、たずえば−シクロペンチルプニル基、
−シクロヘキシルプニル基などが、ビプニル
基ずしおは、たずえば−ビプニル基などがそ
れぞれあげられる。 R6およびR7で瀺される異項環基ずしおは、
・たたはおよび含有の・もしくは
員の異項環基があげられ、これらは飜和たたは䞍
飜和環基のいずれでもよく、ベンれン環が瞮合し
おいおもよい。かかる異項環基ずしおは、䟋えば
アれチゞニル、ピロリル、フリル、チ゚ニル、チ
アゟリル、む゜チアゟリル、オキサゟリル、む゜
オキサゟリル、ピラゟリル、むミダゟリル、ピリ
ゞル、ピリミゞニル、ピラゞニル、トリアゞニ
ル、キノリル、キナゟリル、キノキサリル、むン
ドリル、ベンゟフラニル、ベンゟチ゚ニル基など
があげられる。 たたR6ずR7ずが連結しお隣接する原子ず共
に異項環基を圢成しおいおもよく、かかる異項環
基ずしおは、たずえばアれチゞニル、ピロリゞニ
ル、ピペラゞニル、モルホリニル基などがあげら
れる。 䞊蚘R6およびR7ずしおの炭化氎玠残基および
異項環基や、
【匏】ずしおの異項環基は眮換 基を有しおいおもよく、かかる眮換基ずしおは、
たずえば炭玠数−のアルコキシ基䟋、メト
キシ、゚トキシ、プロポキシ、む゜プロポキシ、
ブトキシ、む゜ブトキシ、sec−ブトキシ基、炭
玠数−のアルキルチオ基䟋、メチルチオ、
゚チルチオ、プロピルチオ、む゜プロピルチオ、
ブチルチオ基、プノキシ基、プニルチオ
基、シクロヘキシルオキシ基、ハロゲン原子
䟋、フツ玠、塩玠、臭玠、沃玠、シアノ基、炭
玠数−のアルコキシカルボニル基䟋、メト
キシカルボニル、゚トキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、む゜プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、む゜ブトキシカルボニル、sec
−ブトキシカルボニル基、ベンゞルオキシカル
ボニル基、ニトロ基、アミノスルホニル基、ゞア
ルキルアミノ基䟋、ゞメチルアミノ、ゞ゚チル
アミノ、ゞむ゜プロピルアミノ、ゞブチルアミノ
基などがあげられ、これらの眮換基は同䞀たた
は異な぀お個以䞊個たで眮換しおいおもよ
い。 前蚘炭化氎玠残基ずしお䟋瀺した基のうちアル
キル基、アルケニル基以倖の基、すなわち環状郚
分を有する炭化氎玠残基および異項環基の眮換分
ずしおは、䞊蚘した各眮換基の他炭玠数−皋
床のアルキル基䞊蚘R6およびR7炭化氎玠残基
ずしおの眮換分を有しおいおもよい、たずえば
メチル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、ブチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、−シ
アノ゚チル、メトキシ゚チル、゚トキシカルボニ
ルメチル、ゞメチルアミノメチル基などがあげら
れ、R6およびR7ずしおのアルキル基の眮換分ず
しおは、䞊蚘炭化氎玠残基の眮換分ずしお䟋瀺し
た基の他R6およびR7ずしおの異項環基ず同様の
異項環基眮換基を有しおいおもよいがあげら
れる。 R6およびR7ずしおの眮換基を有する炭化氎玠
残基の具䜓䟋ずしおは、−メトキシ゚チル、
−メトキシプロピル、β−メトキシむ゜プロピ
ル、−む゜プロポキシプロピル、−sec−ブ
トキシプロピル、−シクロヘキシルオキシプロ
ピル、−プノキシプロピル、−クロロ゚チ
ル、−クロロプロピル、−クロロブチル、
−プロピルチオ゚チル、−プニルチオ゚チ
ル、−シアノ゚チル、−シアノペンチル、
−シアノシクロヘキシルメチル、メトキシカルボ
ニルメチル、゚トキシカルボニルメチル、−た
たは−メトキシカルボニル゚チル、−メトキ
シカルボニルむ゜ブチル、−メトキシカルボニ
ルペンチル、ゞメチルアミノペンチル、トリフル
オロメチル、−、−たたは−トリル、キシ
リル、・・−たたは・・−トリメチ
ルプニル、−、−たたは−クロロプニ
ル、・−ゞクロロプニル、−、−たた
は−フルオロプニル、−ブロモプニル、
−ペヌドプニル、−たたは−トリフルオ
ロプニル、−、−たたは−ニトロプニ
ル、−クロロ−−トリフルオロメチルプニ
ル、−メチル−−ニトロプニル、−ニト
ロ−−ナフチル、−クロロ−−ナフチル、
−メトキシカルボニルプニル、−゚トキシ
カルボニルプニル、−アミノスルホニルプ
ニル、−、−たたは−メトキシプニル、
−゚トキシプニル、・−ゞメトキシプ
ニル、−メトキシカルボニル−−プネチ
ル、−メトキシカルボニル−−プニルメチ
ル、−、−たたは−メチルベンゞル、
−、−たたは−クロロベンゞル、−たたは
−フルオロベンゞン、−ペヌド−ベンゞル、
・−たたは・−ゞクロロベンゞル、−
メトキシベンゞル、α−メチルベンゞル、・
−ゞメチルプネチル、−メトキシプネチ
ル、−、−たたは−ピコリル、−メチル
−−テニル、−メチル−フルフリル、−ピ
ペラゞノプロピル、−モルホリノ゚チル、−
メチル−−ピペラゞニルプロピル、−−
メチル−−ピロリゞニル゚チル、−チアゟ
リルメチル、−メチル−−オキサゟリルメチ
ル、−クロロ−−メチル−−むンドリル゚
チル基などがあげられる。 R6およびR7ずしおの眮換基を有するもしくは
有しない異項環基の具䜓䟋ずしおは、−メチル
−−アれチゞニル、−メチル−−ピロリ
ル、−メチル−−フリル、−ニトロ−−
フリル、−メチル−−チ゚ニル、・−ゞ
クロロ−−チ゚ニル、−メチル−−チアゟ
リル、・−メチル−−むミダゟリル、−
ゞメチル−−クロロ−−むミダゟリル、・
−ビス−メチルチオ−−む゜チアゟリル、
−メチル−−む゜オキサゟリル、−メチル−
−オキサゟリル、−メチル−−ピラゟリ
ル、−、−たたは−ピリゞル、・・
−トリクロロ−−ピリミゞル、・・−ト
リクロロ−−ピラゞニル、・−ゞクロロ−
−−トリアゞニル、−たたは−キノリ
ル、−キナゟリル、−キノキサリル、−フ
ルオロ−−メチル−−むンドリル、−ベン
ゟフリル、−ベンゟチ゚ニル基などがあげら
れ、たた
【匏】で衚わされる異項環基が眮換 基を有する堎合の具䜓䟋ずしおは、−、−た
たは−メチル−−ピペリゞニル、−メチル
−−ピペラゞニル、・−ゞメチルモルホリ
ノ、−プロピル−−ピペリゞニル基などがあ
げられる。 たたR6、R7が共に氎玠原子以倖の基であるよ
うな
【匏】で衚わされる基の代衚䟋ずしお は、ゞメチルアミノ、ゞ゚チルアミノ、ゞプロピ
ルアミノ、ゞむ゜プロピルアミノ、ゞむ゜ブチル
アミノ、ゞベンゞルアミノ、ゞプネチルアミ
ノ、ゞプニルプロピルアミノ、−メチル−
−ベンゞルアミノ、−゚チル−−ブチルアミ
ノ、−メチル−−シクロペンチルアノ、−
メチル−−シクロヘキシルアミノ、−メチル
−−フルフリルアミノ基などがあげられる。 本発明方法で甚いられる埮生物は、メむタンシ
ノむド化合物の20䜍のメトキシ基を氎酞基
に倉換する胜力を有するバチルスBacillus
属、ストレプトミセスStreptomyces属又は
アクチノミセスActinomyces属に属する埮生
物およびその倉異株であればいずれでもよい。本
発明方法で甚いるこずのできる埮生物の具䜓䟋ず
しおは、たずえば、バチルス・メガテリりム
Bacillus megateriumIFO12108、ストレプト
ミセス・フラボトリシニStreptomyces
flavotriciniIFO12770、ストレプトミセス・プ
ラテンシスStreptomyces platensis
IFO12901、ストレプトミセス・リバニ
Streptomyces libaniIFO13452およびアクチ
ノミセス・ニグレセンスActinomyces
nigrescensIFO12894などが挙げられる。䞊蚘
のIFO番号を付された埮生物は財団法人発酵研究
所のリスト・オブ・カルチダヌズ1978幎版に蚘茉
されおいる。このリストに蚘茉された埮生物は、
該発酵研究所から入手するこずができる。 䞀般に、バチルス属菌、ストレプトミセス属菌
およびアクチノミセス属菌は、その性状が倉化し
やすく、たずえば線照射、玫倖線照射、攟射線
照射、人工倉異剀䟋、ニトロ゜グアニゞン、゚
チレンむミンなどを甚いる人工倉異手段などで
容易に倉曎しうる。このような倉異株であ぀お
も、メむタンシノむド化合物の20䜍のメト
キシ基を氎酞基に倉換する胜力を有するものは、
すべお本発明の方法に䜿甚し埗る。 本発明の方法における䞊蚘の埮生物の培逊に甚
いられる培地は該埮生物が利甚し埗る栄逊源を含
むものなら、液状でも固状でもよいが、倧量を凊
理するずきには液䜓培地を甚いるのがより適圓で
ある。培地には䞊蚘の埮生物が同化し埗る炭玠
源、消化し埗る窒玠源、無機物質、埮量栄逊玠等
が適宜配合される。炭玠源ずしおは、たずえばブ
ドり糖、乳糖、シペ糖、麊芜糖、デキストリン、
でん粉、グリセロヌル、マンニトヌル、゜ルビト
ヌル等、油脂類䟋、倧豆油、ラヌド油、チキン
油等その他が、窒玠源ずしおは、たずえば肉゚
キス、酵母゚キス、也燥酵母、倧豆粉、コヌン・
スチヌプ・リカヌ、ペプトン、棉実粉、癈糖蜜、
尿玠、アンモニりム塩類䟋、硫酞アンモニり
ム、塩化アンモニりム、硝酞アンモニりム、酢酞
アンモニりム等その他が甚いられる。さらにナ
トリりム、カリりム、カルシりム、マグネシりム
などを含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバル
ト、ニツケルなどの金属塩類、リン酞、ホり酞な
どの塩類や酢酞、プロピオン酞などの有機酞の塩
類が適宜甚いられる。その他、アミノ酞䟋、グ
ルタミン酞、アスパラギン酞、アラニン、グリシ
ン、リゞン、メチオニン、プロリン等、ペプチ
ド䟋、ゞペプチド、トリプペチド等、ビタミ
ン類䟋、B1、B2、ニコチン酞、B12、、
等、栞酞類䟋、プリン、ピリミゞンおよびそ
の誘導䜓等等を含有させおもよい。もちろん培
地のPHを調節する目的で無機たたは有機の酞、ア
ルカリ類、緩衝剀等を加え、あるいは消泡の目的
で油脂類、衚面掻性剀等の適量を添加しおもよ
い。 培逊の手段は静眮培逊でも、振盪培逊あるいは
通気撹拌培逊法等の手段を甚いおもよい。倧量の
凊理には、いわゆる深郚通気撹拌培逊によるのが
望たしいこずはいうたでもない。培逊の条件は培
地の状態、組成、埮生物の皮類、培逊の手段等に
よ぀お䞀定しないのは圓然であるが、それらは通
åžž20℃〜45℃の枩床で初発PHを䞭性附近に遞択す
るのがよい。ずりわけ、培逊䞭期の枩床は24℃〜
37℃、たた初発PHは6.5〜8.5の条件が望たしい。
培逊時間は〜100時間皋床で良いが、ずくに16
〜60時間で良奜である。 本発明で甚いられる「培逊物」ずは、䞊蚘の培
逊で埗られるものをいう。 本発明で甚いられる「凊理物」ずは、䞊蚘で埗
られる培逊物を物理化孊的凊理たずえばろ過、遠
心分離、超音波凊理、フレンチプレス凊理、アル
ミナ磚砕、溶菌酵玠凊理、界面掻性剀たたは有機
溶媒凊理などで埗た菌䜓あるいは脱メチル化酵玠
を含む菌䜓砎砕物をいう。たた公知の方法で粟補
しお埗られる脱メチル化酵玠たたは公知の方法で
固定化した菌䜓たたは脱メチル化酵玠も甚いるこ
ずも出来る。 本発明方法は、原料化合物ず䞊蚘の埮生
物の培逊物たたはその凊理ずを接觊させお行なわ
れる。反応液䞭の原料化合物の濃床は〜200ÎŒ
mlが適圓である。反応枩床は20〜50℃、PHは
〜10が適圓であるが、特に枩床24〜40℃、PH
〜が良奜である。反応時間は10分〜100時間、
さらに奜たしくは〜48時間が適圓である。たた
反応は静止䞋でも振ずう、通気たたはかくはんの
条件䞋でもよいが、振ずう、通気たたはかくはん
する方が良奜である。反応液䞭には、所望により
反応促進剀、酵玠安定化剀などを添加しおもよ
い。該反応促進剀ずしおは、たずえばニコチンア
ミドアデニンゞヌクレオチドNAD、ニコチン
アミドアデニンゞヌクレオチドリン酞
NADP、フラビンモノヌクレオチドFMN、
フラビンアデニンゞヌクレオチドFADなど
の補酵玠、それらの前駆䜓䟋、アデニン、アデ
ノシン、アデニル酞、ニコチンアミド、フラビ
ン、リボフラビン等、金属塩類䟋、塩化マグ
ネシりム、塩化マンガン、塩化第䞀鉄、塩化第二
鉄、塩化亜鉛等、界面掻性剀〔䟋、トリトン
Triton−100Rohm and Haas瀟補、ブリ
ツゞBrij−58花王アトラス瀟補等〕、3′・
5′−サむクリツクアデニル酞などが挙げられる。
酵玠安定化剀ずしおはたずえば、システむン、
−メルカプト゚タノヌル、ゞチオスレむトヌル、
シナヌクロヌス、グリセリンなどが挙げられる。 このようにしお埗られた新芏物質の怜出
は薄局ロマトグラフむヌ法以䞋、TLCず略
すにより枬定できる。反応液を酢酞゚チルで抜
出し、1/100容量たで濃瞮した液をシリカゲルガ
ラスプレヌト西独メルク瀟、キヌれルゲル
60F254、0.25mm、20×20cmを担䜓ずしたTLCに
付し溶媒クロロホルムメタノヌル
、玫倖線2537Åを照射しお怜出される吞収像
で枬定する。 反応液䞭から目的物を採取するには本物
質矀が匱酞性脂溶性であるため、通垞埮生物代謝
物を採取するために甚いられる分離粟補の方法を
適宜利甚するこずができる。たずえば䞍玔物ずの
溶解床の差を利甚する手段、掻性炭、マクロポヌ
ラス非むオン系暹脂、シリカゲル、アルミナ等各
皮の吞着剀の吞着芪和力の差を利甚する手段、む
オン亀換暹脂による䞍玔物の陀去手段のいずれも
がそれぞれ単独で、たた組合せお、あるいは反芆
しお利甚される。溶解床の差を利甚する堎合、
液からの抜出に適圓な溶媒ずしおは氎ず混じらな
い有機溶媒、たずえば酢酞゚チル、酢酞アミルな
どの脂肪酞゚ステル、ブタノヌルなどのアルコヌ
ル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化氎玠、
メチルむ゜ブチルケトンなどのケトン類が甚いら
れる。抜出は匱酞性附近で行なわれ、奜たしくは
PHに調敎された培逊液から酢酞゚チルを甚い
お行なわれる。抜出液を掗埌枛圧䞋に濃瞮し、石
油゚ヌテル、ヘキサンような非極性溶媒を加えお
有効成分を含む粗物質(i)を採取する。この䞭には
TLC䞊で新芏物質デメチルメむタンシノむド化
合物以倖の倚数のスポツトが認められるた
め、段階的に぀ぎの粟補工皋が利甚される。すな
わち、通垞甚いられる粟補法ずしお皮々の吞着ク
ロマトグラフむヌが有効であり、吞着剀ずしお
は、䞀般に䜿甚される担䜓、たずえばシリカゲ
ル、アルミナ、マクロポヌラス非むオン系吞着暹
脂等が䜿甚できるが、粗物質(i)よりの粟補にはシ
リカゲルが最も有効に利甚され、非極性溶媒、た
ずえば石油゚ヌテル、ヘキサンから展開をはじ
め、酢酞゚チル、アセトン、゚タノヌル、メタノ
ヌルのような極性溶媒を添加するこずにより新芏
物質デメチルメむタンシノむド化合物の溶
出を行う。その䟋を瀺すずシリカゲル西独メ
ルク0.05〜0.2mmを担䜓ずし、ヘキサン、酢酞
゚チルの混合比を順次増加しながらカラムクロマ
トグラフむヌを行い、溶出液をTLCでしらべお
デメチルメむタンシノむド化合物を含有す
るフラクシペンを集め、枛圧濃瞮しお石油゚ヌテ
ルたたはヘキサンを加え粗物質(ii)を埗る。この䞭
にはただ、他の䞍玔物を含むため、぀ぎの粟補を
行う。たずえば溶媒系をかえた第のシリカゲル
カラムにより粟補する。この堎合の展開溶媒に
は、ゞクロルメタン、クロロホルムのような含ハ
ロゲン炭化氎玠類から展開をはじめ、゚タノヌ
ル、メタノヌルのようなアルコヌル類、アセト
ン、メチル゚チルケトンのようなケトン類等極性
溶媒を添加するこずにより新芏物質デメチルメむ
タンシノむド化合物を分離採取する。第
、第のシリカゲルカラムの溶媒系の組み合わ
せは、前埌を逆にしおも可胜であ぀お、その他通
垞甚いられる有機溶媒が適宜組み合わされる。 粗物質(ii)の粟補手段ずしお、マクロポヌラス吞
着性暹脂を甚いるずき、新芏物質デメチルメむタ
ンシノむド化合物を溶出するには、䜎玚ア
ルコヌル類、あるいは䜎玚ケトン類、゚ステル類
ず氎ずの混合物を䜿甚する。䜎玚アルコヌル類ず
しおは、たずえばメタノヌル、゚タノヌル、プロ
パノヌル、ブタノヌルなど、䜎玚ケトン類ずしお
は、たずえばアセトン、メチル゚チルケトン、゚
ステル類ずしおは、酢酞゚チルなどが利甚でき
る。その䞀䟋を瀺すず50Vメタノヌル氎に
粗物質(ii)をずかし、ダむダむオンHP−10䞉菱
化成カラムを通過させお吞着せしめ、50V
メタノヌル氎で掗浄埌90Vメタノヌル氎
で溶出するず目的物新芏物質デメチルメむタンシ
ノむド化合物が溶出される。 このようにしお埗られたデメチルメむタンシノ
むド化合物は、枛圧濃瞮し酢酞゚チルより
結晶ずしお単離採取されるかたたは枛圧濃瞮し、
石油゚ヌテルを加えお粉末ずしお単離採取され
る。 さらに、デメチルメむタンシノむド化合物
においおR1がR′1で衚わされるアシル基であ
る化合物を脱アシル化反応に付すこずによ
り䞀般匏で衚わされるデメチルメむタンシ
ノむド化合物を埗るこずができる。 すなわちデメチルメむタンシノむド化合物
を脱アシル化反応に付すこずにより、化合
物においおR1が氎玠であるデメチルメむ
タンシノむド化合物を埗るこずが出来る。
この堎合アシル基の䜍眮がカルボニヌル基のベヌ
タヌ䜍にあるため、通垞甚いられる還元的開裂反
応が有利に利甚され、その反応は埓来法に準じお
行なうこずができる。すなわち䜎枩時䟋、−20
〜℃に錯金属氎玠化合物〔䟋、リチりムアル
ミニりムハむドラむドLiAlH4〕を甚い、他の
官胜基、䟋えばカルボニヌル基、゚ポオキシ基、
炭玠−炭玠間二重結合等に圱響を䞎えず、䜍の
−゚ステル結合を還元開裂するこずにより化合
物を埗るこずが出来る。化合物の採
取粟補は、前蚘の採取粟補法ず同様に行なうこず
ができる。 䞊蚘に詳述したデメチルメむタンシノむド化合
物は、アシル基R1の構造䞭においお立䜓
異性䜓䟋、−異性䜓、−異性䜓の存圚し
うる堎合には、それら各異性䜓およびたたそれら
の混合物をも包含する。䞀般にこれら異性関係は
すでに本発明の出発原料である化合物にお
いおすでに存圚しおいるものであり、それら異性
䜓は、のちに詳述するように、化合物の補
造過皋においお、すでに、䞀般に自䜓公知の分離
手段、たずえばシリカゲルクロマトグラフむ、高
速液䜓クロマトグラフむヌにより、それぞれの異
性䜓に分離されおいる堎合もある。 䞀般に本発明の方法においお、化合物に
おける異性関係は化合物におけるそれず同
じであるこずが倚い。 たた出発原料化合物ずしおこれら異性䜓
の混合物を甚いた堎合には、目的物は異性
䜓の混合物の圢で埗られる。たたさらに䞀般に自
䜓公知の方法、たずえばシリカゲルカラムクロマ
トグラフむヌのような分離手段によりそれぞれの
異性䜓に分離するこずができる。 本願の化合物は、防黎剀、抗原虫剀、抗
腫瘍剀ずしお甚いるこずができる。たた、毒性は
䜎い。 化合物は、有甚な医薬の合成䞭間䜓ずし
お甚いるこずもできる。 埌蚘の実斜䟋で埗た化合物に぀いお生物掻性詊
隓を行぀た。 生物掻性 (A) 抗埮生物掻性 トリプテむカヌれ・゜む寒倩培地
Baltimore Biologicals Limited、U.S.A.補
を怜定培地ずしお、以䞋に瀺す埮生物に察する
発育阻止胜をペヌパヌ・デむスク法で怜した。
すなわち、䞋蚘埮生物含菌平板培地䞊でデメチ
ルメむタンシノむド化合物の300Ό
mlの溶液の0.02mlをペヌパヌ・デむスク東掋
補䜜所、薄型、盎埄mmに含たせたものによ
り生育阻止胜を怜した。その結果、䞋蚘埮生物
に察しおは掻性を瀺さなか぀た。 ゚シ゚リヒア・コリ、プロテりス・ブルガリ
ス、プロテりス・ミラビリス、シナりドモナ
ス・ア゚ルギノサ、スタフむロコツクス・アり
レりス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セ
レりス、クレブシ゚ラ・ニナりモニ゚、セラチ
ア・マルセスセンス、ミコバクテリりム・アビ
りム。 䞀方、怜定培地〔燐酞二ナトリりム3.5、
燐酞䞀カリりム0.5、酵母゚キスデむフコ
瀟補、グルコヌス10、寒倩15、蒞留
æ°Ž1000ml、PH7.0〕の寒倩平板を甚い、ハミゞ
゚ラ・アベラネアHamigera avellanea
IFO7721を詊隓菌ずしおペヌパヌ・デむスク法
で怜した。すなわち䞊蚘埮生物含菌平板培地䞊
でデメチルメむタンシノむド化合物100
Όmlの溶液の0.02mlをペヌパヌ・デむスク
東掋補䜜所、薄型、盎埄mmに含たせたも
のにより生育阻止胜を怜した。その結果、デメ
チルメむタンシノむド化合物は、生育阻
止を瀺した。 化合物に぀いおの阻止円を第衚に瀺
した。 たた、テトラヒメナ・ピリホルミス
Tetraphymena pyriformis株を詊隓埮生
物ずし、怜定培地〔トリプトヌス・ペプトン
デむフコ瀟補20、酵母゚キス、グル
コヌス、蒞留氎1000ml、モル燐酞緩衝液
PH7.0、10ml〕を甚い、28℃、44時間ないし48
時間培逊しお、液䜓皀釈怜定法により該抗生物
質の該埮生物発育阻止胜を怜した。その結果、
デメチルメむタンシノむド化合物は生育
阻止を瀺した。 化合物に぀いおの該埮生物の発育阻止
胜を第衚に瀺した。
【衚】 (B) 抗腫瘍掻性 −388腫瘍现胞を腹腔内に移怍したマりス
による治療実隓では、デメチルメむタンシノむ
ド化合物は腹腔内日回日間連続投
䞎においお明らかに延呜効果が認められた。 (C) 急性毒性 マりスを甚いお、静脈泚射による急性毒性を
枬定したずころ、デメチルメむタンシノむド化
合物は、1000ΌKgで死亡䟋を認めな
か぀た。 䞊蚘したようにデメチルメむタンシノむド化合
物は糞状菌および原虫に察し、匷い発育阻
止胜を有するので、防黎剀たたは抗原虫剀ずしお
も有甚なものである。たた、デメチルメむタンシ
ノむド化合物は、腫瘍をも぀哺乳動物
䟋、マりスなどに察し延呜効果を瀺すので、
抗腫瘍剀ずしおも有甚であるず期埅される。 デメチルメむタンシノむド化合物を防黎
剀および抗原虫剀ずしお䜿甚するには、たずえば
土壌、掻性汚泥たたは動物䜓液などの现菌生態を
怜する際に有利に䜿甚し埗る。すなわち、土壌か
ら有甚な现菌類を分離する堎合、たたは廃氎凊理
に甚いられおいる掻性汚泥法の運転、解析に原虫
たたは黎以倖の现菌類の䜜甚を怜する堎合、詊料
䞭に生存する黎たたは原虫を発育させず、现菌生
胜を遞択的に発育させるこずが出来る。具䜓的に
は被怜詊料を液䜓たたは固䜓培地に添加し、その
培地ml圓りにデメチルメむタンシノむド化合物
の10ないし100Όmlのメタノヌル含
有氎溶液を0.1ml添加し、培逊する。 本発明の化合物は、腫瘍をも぀枩血哺乳
動物䟋、マりス、ラツト、犬、猫、ヒトに察
し延呜効果を瀺すので、抗腫瘍剀ずしお、甚いる
こずもできる。 本発明の化合物を抗腫瘍剀ずしお投䞎す
るには、非経口的たたは経口的に行なうこずがで
きる。非経口的に行なう堎合には、泚射によるの
が奜たしく、たずえば皮䞋、腹腔内、静脈、筋肉
泚射などから適宜遞択され、その投䞎量は、たず
えば玄50〜玄800ΌKg䜓重回投䞎の範囲
であるが、症状、察象動物などを考慮しお適宜決
定するこずができる。該泚射液は、垞套手段、た
ずえば、本発明の化合物玄500Ό〜玄10
mgをアルコヌル䟋、メタノヌル、゚タノヌル
箄0.5mlの比率で溶解し、それに生理的食塩氎を
加えお党量を10mlの比率になるようにしお調補し
おもよい。投䞎量の少い堎合にはこの溶液を生理
食塩氎で垌釈し調補するこずができる。 デメチルメむタンシノむド化合物は氎に
察する溶解性が著しく増倧しおいるのが認められ
おいる。 以䞋、本願明现曞においおは、䞀般匏に
おいおR1−COCHCH32か぀Clの化合物
を「PDM−」ず、R1−COCH22−CH3か
぀Clの化合物を「PDM−3′」ず、R1−
COCH2−CHCH32か぀Clの化合物を
「PDM−」ず、それぞれ称するものずする。 たた、本発明方法の原料化合物におい
お、R1−CO−CHCH32か぀Clの化合物
を「アンサマむトシン−」ず、R1−CO
CH22CH3か぀Clの化合物を「アンサマむ
トシン−3′」ず、R1−COCH2−CHCH32
か぀Clの化合物を「アンサマむトシン−
」ずそれぞれ称するものずする。 本発明化合物の補造法においお原料化合物ずし
お甚いられる化合物は、メむタンシン類、
アンサマむトシン類などの公知化合物を甚いおも
よい。メむタンシン類、たずえば米囜特蚱明现曞
No.3896111に蚘茉されおいる。 メむタナシン、メむタンシノヌル・プロピオネ
ヌトは、Journal of the American Chemical
Society 97、52941975に蚘茉された方法に
より、あるいはノカルデむアsp.C−15003
FERM− No.3992IFO−13726ATCC−
31281を培地に培逊しお、培逊物䞭から分離採
取するこずによ぀おも埗られる〔特開昭53−
121998号公報参照〕。 たた、アンサマむトシン−、アンサマむト
シン−3′、アンサマむトシン−は、䞊述の
ノカルデむアsp.C−15003の培逊により埗るこず
ができる〔特開昭53−130693号公報参照〕。 たた、本発明方法においお原料化合物ずしお甚
いられる化合物は、メむタンシノヌルたた
はデクロロメむタンシノヌルをR1OH〔匏䞭、R1
は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わされるカルボ
ン酞たたはそのカルボキシル基における反応性誘
導䜓でアシル化するこずによ぀おも補造し埗る。 䞊蚘化合物の補造に甚いられるメむタン
シノヌルは怍物成分ずしお公知の化合物
〔Kupchan et al.J.Amer.Chem.Soc.、97、5294
1975〕であり、メむタンシン類の還元的開裂反
応によ぀おも埗るこずができる。 たた、メむタンシノヌルはノカルデむアsp.C
−15003FERM− No.3992、IFO−13726、
ATCC−31281を培地に培逊しお生成蓄積する
匏 〔匏䞭、R8はアセチル基、プロピオニル基、iso−
ブチリル基、−ブチリル基たたはiso−バレリ
ル基を瀺す〕で衚わされるメむタナシン、メむタ
ンシノヌル・プロピオネヌトたたはアンサマむト
シン類を、金属氎玠化物たずえばLiAlH4を甚い
る還元的開裂反応に付すこずによ぀おも補造する
こずができる。〔特開昭53−130693号公報、
Nature vol.270、7211977参照。〕。 デクロロメむタンシノヌルは、化合物に
おいおがClの化合物を金属氎玠化合物で還元
するこずにより埗られる。金属氎玠化合物ずしお
は、たずえば金属錯化合物ずりわけリチりムアル
ミニりムヒドリドLiAlH4が奜たしく、その䜿
甚量は原料化合物Clモル圓り、
通垞玄−25モル、望たしくは玄−10モル量皋
床である。本還元反応は通垞溶媒の存圚䞋に行う
のが奜郜合であり、かかる溶媒ずしおは、たずえ
ば゚ヌテル類䟋、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフランなどが甚いられ、ずりわけテトラヒ
ドロフランが奜たしい。反応は通垞玄−70℃から
80℃皋床、望たしくは玄−40℃から20℃皋床
の枩床で行うこずができる。本反応においおは通
垞化合物Clの䜍のアシル基のみ
離脱された化合物、すなわちメむタンシノヌルが
副生するこずが倚い。還元反応埌、過剰の還元剀
を氎、酢酞たたは酢酞゚チルなどを加えお消去
し、぀いで反応液を酞性ずた埌適宜の溶媒䟋、
酢酞゚チルで抜出するず粗生成物が埗られる。
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフむヌ
たたは高速液䜓クロマトグラフむヌなどを甚いお
分離粟補するこずにより目的ずするデクロロメむ
タンシノヌルが埗られる。 本発明の原料化合物であるメむタンシノむド化
合物においおR1がアシル基の化合物、す
なわち匏 〔匏䞭、およびR′1は前蚘ず同意矩を衚わす。〕
で衚わされる化合物はメむタンシノヌルたたはデ
クロロメむタンシノヌルを匏 R′1−OH  〔匏䞭、R′1は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わさ
れるカルボン酞たたはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導䜓ず反応させるこずにより補造し埗
る。 䞊蚘アシル化の手段ずしおは、たずえばメむタ
ンシノヌルたたはデクロロメむタンシノヌルをカ
ルボゞむミド類の存圚䞋にカルボン酞でア
シル化する方法があげられる。 カルボン酞は、メむタンシノヌルたたは
デクロロメむタンシノヌルに察し、たずえば玄
−500モル圓量䜿甚しおもよく、玄−30モル圓
量皋床が奜たしい堎合が倚い。 カルボゞむミド類は、メむタンシノヌルたたは
デクロロメむタンシノヌルに察し、たずえば玄
−700モル圓量䜿甚しおもよく、玄−50モル圓
量皋床が奜たしい堎合が倚い。䜿甚しうるカルボ
ゞむミド類ずしおは、カルボゞむミド結合−
−を有しそれが本アシル化反応䞭尿玠
結合−NH−CO−NH−に倉換されうるもの
であればよく、たずえば次匏で衚わされる
ものがあげられる。 R9−−R10  〔R9よびR10はそれぞれ本アシル化反応䞭にカル
ボゞむミド結合を尿玠結合に倉換しうる有機残基
を瀺す。〕。 R9およびR10で瀺される有機残基ずしおは、た
ずえばゞ−䜎玚C1-6以䞋同様、アルキルア
ミノ基を有したたは有しないC3-7シクロアルキル
基、ゞ−䜎玚アルキルアミノ基たたはモルホリノ
基を有したた有しない䜎玚アルキル基、たたは䜎
玚アルキル基を有したたは有しないプニル基等
から適宜遞んでもよい。カルボゞむミド類ずしお
は、ゞシクロヘキシルカルボゞむミドが実甚䞊望
たしく、その他たずえばゞプニルカルボゞむミ
ド、ゞ−−トリルカルボゞむミド、ゞ−−ト
リルカルボゞむミド、ゞ−第䞉玚ブチルカルボゞ
むミド、−シクロヘキシル−−−モルホ
リノ゚チルカルボゞむミド、−シクロヘキシ
ル−−−ゞ゚チルアミノシクロヘキシル
カルボゞむミド、−゚チル−−−ゞ゚チ
ルアミノプロピルカルボゞむミドおよび−゚
チル−−−ゞメチルアミノプロピルカル
ボゞむミドなどがあげられる。 アシル化反応は、適宜の溶媒の存圚䞋に実斜し
おもよく、その溶媒ずしおは、たずえば゚ステル
類䟋、酢酞゚チル、゚ヌテル類䟋、ゞ゚チ
ル゚ヌテル、ゞオキサン、テトラヒドロフラン
等、ハロゲン化炭化氎玠䟋、メチレンクロラ
むド、クロロホルム等、ニトリル類䟋、アセ
トニトリル、芳銙族炭化氎玠䟋、ベンれン、
ニトロメタン、ピリゞン、ゞメチルホルムアミ
ド、ゞメチルスルホキサむド、スルホランたたは
それらの適宜の混合物などがあげられる。 アシル化反応は通垞氷冷䞋から反応系の還流枩
床の範囲内の適宜の枩床で実斜しおもよい。 アシル化反は、メむタンシノヌルたたはデクロ
ロメむタンシノヌルのアシル化を促進しうる觊媒
を甚いるこずによりさらに有利に進行する。その
ような觊媒ずしおは、たずえば塩基觊媒、酞觊媒
があげられる。かかる塩基觊媒ずしおは、たずえ
ば䞉玚アミン〔䟋、トリ゚チルアミンの劂き脂肪
族䞉玚アミン、ピリゞン、α−、β−たたはγ−
ピコリン、・−ルチゞン、−ゞメチルアミ
ノピリゞン、−−ピロリゞニルピリゞ
ン、ゞメチルアニリン、ゞ゚チルアニリンの劂き
芳銙族䞉玚アミン〕、ハロゲン化アルカリ金属
䟋、フツ化カリりム、無氎ペり化リチりム等、
有機酞塩䟋、酢酞ナトリりムなどがあげら
れ、酞觊媒ずしおは、たずえばルむス酞〔䟋、無
氎塩化亜鉛、無氎塩化アルミニりムAlCl3、無
氎塩化第二鉄、四塩化チタンTiCl4、四塩化錫
SnCl4、五塩化アンチモン、塩化コバルト、塩
化第二銅、䞉フツ化ホり玠゚ヌテラヌト等〕、無
機匷酞䟋、硫酞、過塩玠酞、塩化氎玠、臭化氎
玠等、有機匷酞䟋、ベンれンスルホン酞、
−トル゚ンスルホン酞、トリフルオロ酢酞、トリ
クロロ酢酞等、酞性むオン亀換暹脂䟋、ポリ
スチレンスルホン酞などがあげられる。前蚘
匏においおR′1ずしお䞀般に匏−CO−R2
〔匏䞭、R2は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わさ
れるアシル基を有するカルボン酞を反応に甚いる
堎合には、䞊蚘の觊媒のなかでも−ゞメチルア
ミノピリゞンたたは−−ピロリゞニルピ
リゞンなどが奜たしく、アシル基の䞭でも
匏においおR′1ずしお匏
【匏】〔匏䞭、R3、R4お よびR5は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わされる
−アシル−α−アミノアシル基を有するカルボ
ン酞を反応に甚いる堎合には、無氎塩化亜鉛が奜
たしい觊媒ずしお䜿甚される。 觊媒の䜿甚量はメむタンシノヌルたたはデクロ
ロメむタンシノヌルのカルボン酞によるア
シル化を促進し埗る觊媒量皋床でよく、通垞
に察しお玄0.001−10モル圓量皋床、望たし
くは玄0.01−モル圓量皋床である。このような
觊媒の䜿甚によりメむタンシノむド化合物
の収率が著しく向䞊するこずが倚い。たたカルボ
ン酞の䜿甚量も節玄するこずができ、たず
えばメむタンシノヌルたたはデクロロメむタンシ
ノヌルに察しお玄−10モル圓量皋床に節枛でき
るこずが倚い。 本反応においおカルボン酞、たずえば
−アシル−α−アミノアシル基匏
【匏】を有するカルボン 酞に異性䜓、たずえば−異性䜓、−異性䜓が
存圚する堎合には、ずしお個々の異性䜓た
たはそれらの任意の比率の混合物を䜿甚しうる。
本反応によりメむタンシノヌルたたはデクロロメ
むタンシノヌルの䜍の氎酞基に光孊掻性䜓のア
シル基を導入する堎合それに盞圓するカルボン酞
の光孊掻性䜓を䜿甚するず望たしい堎合が
ある。光孊掻性カルボン酞を䜿甚しおも、
メむタンシノむド化合物は−異性䜓およ
び−異性䜓の混合物ずしお補造される堎合もあ
る。 カルボン酞のカルボキシル基における反
応性誘導䜓を甚いるアシル化手段ずしおは、たず
えばカルボン酞の酞無氎物などメむタンシ
ノヌルたたはデクロロメむタンシノヌルの䜍を
アシル化し埗る官胜基を有する誘導䜓を甚いおア
シル化する方法があげられる。アシル化手段にお
ける溶媒や觊媒ずしおは前蚘カルボゞむミド類の
存圚䞋に行うアシル化の堎合ず同様のものが䟋瀺
される。反応枩床は通垞玄−20℃〜100℃皋床、
より奜たしくは玄20〜40℃皋床であり、反応速床
を高めるためにさらに加枩しおもよい。 本発明の原料化合物においおR′1が
【匏】〔匏䞭、R6およびR7は前蚘ず 同意矩を有する。〕で衚わされる化合物は、たず
えばメむタンシノヌルたたはデクロロメむタンシ
ノヌルをカルバモむル化反応に付すこずにより補
造し埗る。 カルバモむル化の手段ずしおは、たずえばメむ
タンシノヌルたたはデクロロメむタンシノヌルに
匏 〔匏䞭、R6およびR7は前蚘ず同意矩、はハロゲ
ン原子を瀺す〕で衚わされるカルバミン酞ハラむ
ドを塩基の存圚䞋で反応させる方法があげられ
る。䞊蚘匏に関し、で瀺されるハロゲン
原子ずしおは、たずえば塩玠、臭玠などがあげら
れる。 本反応に甚いられる塩基ずしおは、アルカリ金
属䟋、リチりム、ナトリりムなどたたはアル
カリ金属アルキル䟋、−ブチルリチりム、
sec−ブチルリチりム、プニルリチりム、ナフ
タレンナトリりム、ナトリりムメチルスルフむニ
ルメサむドなどなどがあげられるが−ブチル
リチりムが奜たしい。 反応は溶媒䞭で行なわれ、溶媒ずしおぱヌテ
ル類䟋、テトラヒドロフラン、ゞメチル゚ヌテ
ル、ゞ゚チル゚ヌテルなど、芳銙族炭化氎玠
䟋、トル゚ン、キシレンなどあるいはこれら
溶媒の適宜の混合物が甚いられるが、テトラヒド
ロフランが最も広範に甚いられる。 反応は、これら溶媒にメむタンシノヌルあるい
はデクロロメむタンシノヌルを溶かし、これに䞊
蚘アルカリ金属化合物を加え、぀いで匏
のカルバミン酞ハラむドを加えるこずによ
り行なわれる。アルカリ金属化合物はメむタ
ンシノヌルあるいはデクロロメむタンシノヌル
モルに察しないし10モル圓量皋床甚いるのがよ
く、さらに奜たしくは−モル圓量皋床甚いる
のがよい。たたカルバミン酞ハラむドは同じく
−10モル圓量皋床、奜たしくは−5.5モル圓量
皋床甚いるのがよい。 反応は−78゜〜50℃の範囲から適宜遞んだ枩
床で行なわれうるが、通垞−30゜〜40℃で行う
のがよい。぀いで反応液を、必芁により、垌酞氎
溶液で䞭和したのち、そのたゝ、あるいは溶媒を
䞀旊留去したのち、埌述のそれ自䜓公知の方法を
準甚しお生成物を単離するこずができる。 なお、本反応は䞊蚘カルバミン酞ハラむドの代
りにカルバミン酞のカルボキシル基における他の
反応性誘導䜓を甚いおも行い埗るこずもある。 カルバモむル化の別法ずしおは、たずえばメむ
タンシノヌルたたはデクロロメむタンシノヌルに
匏 R6−− XI 〔匏䞭、R6は前蚘ず同意矩〕で衚わされる化合物
を反応させる方法がある。本方法によ぀おは、匏
においおR7が氎玠原子であるメむタンシノ
むド化合物が埗られる。 本反応は溶液状態で実斜するこずが奜たしく、
溶媒ずしおは化合物XIず反応するような掻性
な氎玠原子たずえば、−OH、−NH−基の氎玠
原子などを持たない溶媒であればずくに制限は
なく、たずえば゚ヌテル類䟋、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、ゞメトキシ゚タン、ゞオキサン、テトラヒド
ロフランなど、ハロゲン化炭化氎玠䟋、ゞク
ロルメタン、クロロホルム、四塩化炭玠、・
−ゞクロル゚タンなど、芳銙族炭化氎玠䟋、
ベンれン、トル゚ン、キシレン、クロルベンれン
など、ニトリル類䟋、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなど、゚ステル類䟋、酢酞゚チ
ルなどなどおよびこれらの適宜の混合物があげ
られる。反応はなるべく氎分を含たないこれら溶
媒䞭で行うこずが望たしい。 反応に必芁な化合物XIの量はメむタンシノ
ヌルたたはデクロロメむタンシノヌルに察し、ほ
が等モル量あればよいが、溶媒䞭の氎分により消
費されるこず、たた堎合によ぀おは化合物XI
自䜓が掻性であ぀お二量化などの反応により消費
されるこずなどを考慮し、やゝ過剰に甚いるのが
奜たしく、通垞〜20倍モル量、奜たしくは〜
倍モル量皋床甚いるのがよい。反応は−20℃〜
80℃、望たしくは℃〜40℃の枩床範囲で行うこ
ずができる。反応は掻性な化合物XI通垞ニ
トロ、ポリハロゲン眮換などを有するものでは
䞡反応原料化合物を混合するのみでよい堎合もあ
るが、通垞觊媒を䜿甚するこずが望たしい。觊媒
ずしおは通垞のむ゜シアン酞゚ステル類によるア
ルコヌル、あるいはプノヌル類のカルバモむル
化に甚いられる觊媒ずしおの塩基性物質〔䟋、䞉
玚アミントリ゚チルアミン、ピリゞン、アル
カリ金属アルコキシドカリりム−tert−ブチレ
ヌト、ナトリりムメチラヌト、アルカリ金属ア
セテヌト䟋、リチりム−、ナトリりム−、カリ
りム−、ルビゞりム−およびセシりムアセテヌ
トや金属塩䟋、鉛、ビスマス、スズ、コバル
ト、亜鉛、カドミりム、マンガン、チタン、鉄、
銅などの塩化物、有機カルボン酞塩など、金属
錯䜓もしくは有機金属化合物䟋、・−ペン
タゞ゚ン−金属錯䜓、プロセン類、ゞブチルス
ズオキシド、ゞオクチルスズオキシド、ゞブチル
スズ−ビスラりロアヌトなど〕などが甚いられ
る。これらの䞭でも、無氎塩化亜鉛が反応の遞択
性、反応速床などの点で本反応に特に適した觊媒
ずしお甚いられる。觊媒の䜿甚量は反応を促進し
うる觊媒量でよく、化合物XIに察し、通垞玄
0.01〜玄10モル圓量望たしくは玄0.1〜玄モル
圓量皋床の量で充分である。 䞊蚘觊媒ずしおたずえば塩化第䞀銅を䜿甚した
堎合には、匏 〔匏䞭、およびR6は前蚘ず同意矩〕で衚わされ
る化合物が生成するこずがある。この化合物
XIIは酞で凊理するこずにより容易に䜍の
【匏】が氎玠原子である化合物 ぞ導くこずができる。本反応に甚いうる酞
ずしおは鉱酞䟋、塩化氎玠、塩酞、硫酞、リン
酞など、有機匷酞䟋、ベンれンスルホン酞、
トル゚ンスルホン酞、メタンスルホン酞、トリフ
ルオロ酢酞、トリクロロ酢酞などなどがあげら
れ、なかでもトリフルオロ酢酞が奜適である。反
応は溶液状態で行うこずが奜たしく、溶媒ずしお
は前蚘化合物XIによるカルバモむル化の堎合
ず同様の溶媒が䜿甚しうる。本反応は通垞−20℃
〜40℃皋床の枩床で速やかに進行する。たた本反
応はXIIを含むカルバモむル化反応液を単にシ
リカゲルカラムに通すこずによ぀おも行いうる堎
合がある。 䞊蚘の各方法によ぀お補造された本発明のメむ
タンシノむド化合物は、反応混合物から垞
套手段、たずえば濃瞮、溶媒抜出、クロマトグラ
フむヌ、再結晶等を適宜利甚しお単離採取するこ
ずができる。化合物が異性䜓䟋、−異
性䜓、−異性䜓の混合物ずしお補造される堎
合には、䞀般に自䜓公知の分離手段、たずえばシ
リカゲルカラムクロマトグラフむヌにより、それ
ぞれの異性䜓に分離するこずもできる。本発明の
メむタンシノむド化合物はこれらの個々の
異性䜓およびそれらの混合物を包含するものであ
る。 以䞋に参考䟋および実斜䟋を挙げお、本発明を
さらに具䜓的に説明するが、本発明の範囲がこれ
らに限定されるものではない。たた、パヌセント
はずくにこずわりのないかぎり、重量容
量パヌセントを衚わす。 参考䟋  99.6mg0.176moleのメむタンシノヌルを
mlの也燥ゞクロルメタンに溶かし、この液に、
377.2mg1.76molesのヘキサン酞無氎物無
氎カプロン酞ず43.5mg0.366moleの−
ゞメチルアミノピリゞンDMAPを加え、宀枩
玄23℃で時間かきたぜ、30.5mg0.25
moleのDMAPを远加し、さらに18時間宀枩で
かきたぜる。反応液に芏定塩酞mlず氎mlず
を加え、分液しお有機局を取り出し、これをさら
に10重曹氎10mlで掗぀たのち無氎硫酞ナト
リりムで也燥する。぀いで溶媒を留去し、残枣を
シリカゲル75カラムクロマトにかけ、はじ
め酢酞゚チル玄250ml、぀いで酢酞゚チル氎
飜和酢酞゚チル玄900mlで
溶出する。溶出液を16ず぀分画し、分画No.13
−30を集め、溶媒を留去しお43.0mgの粗生成物を
埗る。これを酢酞゚チルに溶かし、゚ヌテルを加
え、析出した癜色粉末状固䜓を取し、34.3mgの
メむタンシノヌル −ヘキサノアヌトを埗る。 融点 159−162℃分解 参考䟋  23.5mgのメむタンシノヌルを1.0mlのゞクロル
メタンに溶かした液に、玄22℃でアセテむツク−
ホルミツクアンハむドラむドmlの無氎酢酞を
−℃〜℃に冷华し、これにかきたぜながら
mlの99ギ酞を玄10分かか぀お−゜〜℃の枩
床で加え、぀いで50℃に15分間加熱埌℃たで急
冷しお調補したもの70.5mg玄10ミリモル圓
量および11.7mgの−ゞメチルアミノピリゞン
を加え、䞀倜宀枩玄22℃でかきたぜる。぀い
で反応液に10滎のメタノヌルを加えお宀枩で時
間かきたぜたのち、枛圧䞋に也固し、残留物をシ
リカゲルプレパラテむブ薄局クロマト板にスポツ
トし、氎飜和酢酞゚チルで回展開し、基線䞊方
箄6.0〜8.0cmの郚分のシリカゲルをかきずり、10
メタノヌル−ゞクロルメタンで溶出し、溶媒を
枛圧留去しお8.35mgのメむタンシノヌル −ホ
ルメヌトを無色ガラス状物質ずしお埗る。 参考䟋  参考䟋たたはず同様の方法により、以䞋に
瀺す化合物が埗られる。 (A) メむタンシノヌルずオクタン酞無氎物無氎
カプリル酞からメむタンシノヌル −オク
タノアヌトを癜色砂状物ずしお埗る。融点
151−160℃分解。 (B) メむタンシノヌルずデカン酞カプリン酞
からメむタンシノヌル −デカノアヌトを癜
色砂状固䜓ずしお埗る。融点 130−134℃分
解。 (C) メむタンシノヌルずヘプタン酞からメむタン
シノヌル −ヘプタノアヌトを埗る。融点
158−160℃分解。 (D) メむタンシノヌルずトリデカン酞からメむタ
ンシノヌル −トリデカノアヌトを埗る。融
点 110−116℃分解。 (E) メむタンシノヌルずヘキサデカン酞パルミ
チン酞からメむタンシノヌル −ヘキサデ
カノアヌトを癜色粉末ずしお埗る。融点 105
−116℃分解。 (F) メむタンシノヌルず無氎吉草酞からメむタン
シノヌル −バレレヌトを埗る。融点 165
−168℃。 参考䟋  メむタンシノヌル103.2mg、0.183moles
ずシクロヘキサンカルボン酞140mg、1.094
molesずをmlの也燥ゞクロルメタンに溶かし
た液に、ゞシクロヘキシルカルボゞむミド
DCC267mg、1.296molesを加え、䞍溶物
が析出しはじめるたで少時宀枩でかきたぜたの
ち、−ゞメチルアミノピリゞンDMAP
50.8mg、0.416molesを加えお䞀倜宀枩でか
きたぜる。䞍溶物を去し、液を0.5Nの塩酞
玄10ml、぀いで飜和重曹氎玄10mlで掗い、
無氎硫酞ナトリりムで也燥埌溶媒を留去する。埗
られた残枣をシリカゲル75カラムクロマト
に付し、酢酞゚チルで溶出し、溶出液を16ず぀
分画しお集める。分画No.14−30を合せ、溶媒を
留去しお59mgの粗生成物を埗、このものを酢酞゚
チルに溶かし゚ヌテルを加えるず、24.3mgのメむ
タンシノヌル −シクロヘキサンカルボキシラ
ヌトの結晶が埗られる。 融点 202−206℃分解 参考䟋  参考䟋ず同様の方法により、以䞋に瀺す化合
物が埗られる。 (A) メむタンシノヌルずシクロプロパンカルボン
酞からメむタンシノヌル −シクロプロパン
カルボキシラヌトを埗る。融点 182−187℃
分解。 (B) メむタンシノヌルずプニル酢酞からメむタ
ンシノヌル −プニルアセタヌトを埗る。
融点 180−182℃分解。 (C) メむタンシノヌルず安息銙酞からメむタンシ
ノヌル −ベンゟアヌトを埗る。融点 174
−177℃分解。 (D) メむタンシノヌルず−クロロ安息銙酞から
メむタンシノヌル −−クロロベンゟ゚ヌ
トを埗る。融点 178−183℃分解。 (E) メむタンシノヌルず−フランカルボン酞か
らメむタンシノヌル −−フランカル
ボキシラヌトを埗る。融点 180−189℃分
解。 (F) メむタンシノヌルずプニルプロピオン酞ず
からメむタンシノヌル −プニルプロピオ
ナヌトを埗る。融点 160−163℃分解。 (G) メむタンシノヌルずニコチン酞からメむタン
シノヌル −ニコチネヌトを癜色粉末ずしお
埗る。融点 184−187℃分解。 (H) メむタンシノヌルずピコリン酞からメむタン
シノヌル −ピコリネヌトを埗る。融点
190−193℃分解。 (I) メむタンシノヌルずむ゜ニコチン酞からメむ
タンシノヌル −む゜ニコチネヌトを癜色結
晶ずしお埗る。融点 185−187℃分解。 (J) メむタンシノヌルず−アセチル−−プロ
リンからメむタンシノヌル −−アセチ
ルプロリナヌトを、融点195−198℃分解
の癜色結晶およびUVスペクトルλ 
233、244、253、282、292のガラス状物ず
しお埗る。 (K) メむタンシノヌルず−チオプンカルボン
酞からメむタンシノヌル −−チオプ
ンカルボキシラヌトをガラス状固䜓ずしお埗
る。融点 161−163℃分解。 参考䟋  抗生物質アンサマむトシン混合物アンサマむ
トシン−、12同−、71同−
、1715.0を也燥THF800mlに溶かし、也
燥窒玠気流䞋にドラむアむス−゚タノヌル济を甚
い−50℃たで冷华する。぀いでリチりムアルミニ
りムヒドリドLAH13.0を䞀床に加え、以
埌−50℃〜−22℃で時間かきたぜ、再び−28℃
たで冷华し、のLAHを远加し、−28℃〜−22
℃で時間20分かきたぜたのち再び−50℃たで冷
华し、以埌30分間に750mlの2N塩酞を泚意しお滎
䞋し、反応液を2.6、1.6および0.8ず぀の酢
酞゚チルを甚い回抜出し、抜出液を合わせお飜
和食塩氎で掗浄100ml宛回埌也燥
MgSO4、250する。溶媒を枛圧留去し、残
留物13.6をシリカゲル1.2Kgカラムク
ロマトに付し、酢酞゚チル氎98.51.5
で展開、溶出し、溶出液を400ず぀分
画しお集める。分画No.35−52を合わせ、溶媒を
留去埌真空也燥しお7.25のメむタンシノヌルを
埗たのち同様にしお分画No.53−68からメむタン
シノヌルずデクロロメむタンシノヌルのほゞ等モ
ル混合物1.55および分画No.69−86からデクロ
ロメむタンシノヌル0.78を埗る。このものをク
ロロホルム−ヘキサンから再沈殿するこずにより
0.71のデクロロメむタンシノヌルが癜色粉末ず
しお埗られる。 融点 174−179℃分解 参考䟋  デクロロメむタンシノヌル100.0mg0.189
molを15mlの也燥ゞクロルメタンに溶かした液
に、−アセチル−−メチル−−アラニン69
mg0.476mol、DCC117mg0.568molお
よび無氎塩化亜鉛39mg0.287molを順次添加
し、30分間宀枩玄23℃でかきたぜたのち、再
び−アセチル−−メチル−−アラニン55mg
0.379mol、DCC98mg0.746molおよび
無氎塩化亜鉛31mg0.228molを加え、さらに
時間宀枩でかきたぜる。䞍溶物を去し、液
を氎掗、也燥埌濃瞮也固し、残留物を30mlの酢酞
゚チルに溶かし、䞍溶物を去し、液を濃瞮也
固し、残留物を玄mlの酢酞゚チルに溶かしシリ
カゲルカラムクロマト25mm倖埄×500mmに
付し、はじめ酢酞゚チル氎飜和酢酞゚チル
、぀いで氎飜和酢酞゚チルで溶
出し、溶出液を15ず぀分画する。分画No.55−
103を合せ、溶媒を留去するず53mgの粗なデクロ
ロメむタンシンが埗られ、これを酢酞゚チルに溶
かし゚ヌテルを加えお冷华するず24mgの−デク
ロロメむタンシンが無色結晶ずしお埗られる。 融点 184−186℃分解。 䞊蚘クロマトグラフむヌの分画No.168−221を
合せ、溶媒を留去するず65mgの−デクロロメむ
タンシンが埗られる。このものをクロロホルムに
溶かし、゚ヌテルを加え、析出する結晶を取
し、21mgの−デクロロメむタンシンを無色埮现
結晶ずしお埗る。 融点 178−187℃分解。 参考䟋  参考䟋ず同様の方法により、以䞋に瀺す化合
物が埗られる。 (A) デクロロメむタンシノヌルず無氎む゜酪酞か
らデクロロメむタンシノヌル −む゜ブチラ
ヌトを癜色プリズム晶ずしお埗る。融点 250
−252℃分解。 (B) デクロロメむタンシノヌルずニコチン酞から
デクロロメむタンシノヌル −ニコチネヌト
を埗る。融点 170−173℃分解。 (C) デクロロメむタンシノヌルずシクロヘキサン
カルボン酞からデクロロメむタンシノヌル 
−シクロヘキサンカルボキシラヌトを埗る。融
点 217−220℃分解。 (D) デクロロメむタンシノヌルずプニル酢酞か
らデクロロメむタンシノヌル −プニルア
セタヌトを埗る。融点 165−170℃分解。 参考䟋  メむタンシノヌル150.0mg0.265molを30
mlの也燥ゞクロルメタンに溶かした液に−アセ
チル−−メチル−−ロむシン124.0mg0.663
molおよびゞシクロヘキシルカルボゞむミド
DCC174.2mg0.846molを加え、しばらく
宀枩で撹拌埌、無氎塩化亜鉛46mg0.338mol
を加え、30分間宀枩でかきたぜ、さらに無氎塩化
亜鉛46mgを远加しお玄45分間同枩床でかきたぜ
る。぀いで再び−アセチル−−メチル−−
ロむシン104.3mg0.889mol、DCC141mg
0.686molおよび無氎塩化亜鉛46mgを加えお
さらに2.5時間同枩床でかきたぜる。反応液を氎
掗し、有機局をNa2SO4䞊で也燥し、溶媒を枛圧
留去し、残留物をシリカゲル75カラムクロ
マトに付し、はじめ酢酞゚チル玄600mlに぀
いで氎飜和酢酞゚チルで展開溶出し、溶出液を17
ず぀分画しお集める。分画No.14−34を合せ、
溶媒を留去しお埗られる残留物100mgを再び
シリカゲル35カラムクロマトに付し溶
媒クロロホルムメタノヌル60
、溶出液を25ず぀分画する。分画No.16−
30を合せ、溶媒を留去し、残留物を酢酞゚チルに
溶かし、冷华し、析出する結晶を取し、89mgの
化合物を埗る。最初のクロマトの分画No.35−
56を合せ、溶媒留去埌、残留物をシリカゲル40
クロマト溶媒クロロホルムメタノヌル
60玄200ml、同40、
、25ず぀分画する。分画No.17−35を合
せ、溶媒を留去し、残留物を酢酞゚チルに溶か
し、゚ヌテルを加え、析出する沈殿を取し、52
mgの化合物を埗る。化合物およびは、共に
目的物であり䞋蚘の物理化孊的デヌタからそれぞ
れメむタンシノヌル −−アセチル−−
メチル−−ロむシン゚ステルおよびメむタン
シノヌル −−アセチル−−メチル−
−ロむシン゚ステルず考えられる。 化合物融点 172−175℃分解 化合物融点 157−159℃分解 参考䟋 10 参考䟋ず同様の方法により、以䞋の化合物が
補造される。 (A) メむタンシノヌルず−アセチル−−ベン
ゞル−−アラニンからメむタンシノヌル 
−−アセチル−−ベンゞルアラニン゚
ステルを2′䜍の眮換基の立䜓配䜍のみ異なる異
性䜓ずしお埗る。融点 174−177℃分解、
163−166℃分解。 (B) メむタンシノヌルず−アセチル−−メチ
ル−−プニルアラニンからメむタンシノヌ
ル −−アセチル−−メチルプニ
ルアラニン゚ステルを2′䜍の眮換基の立䜓配䜍
のみ異なる異性䜓ずしお埗る。融点 189−193
℃分解、212−214℃分解。 (C) メむタンシノヌルず−tert−ブトキシカル
ボニル−−メチル−−アラニンからメむタ
ンシノヌル −−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−−メチル−−アラニン゚ステ
ル〔UV−スペクトルλ 234、
244、254、282、290〕、およびメむタンシノヌ
ル −−tert−ブチルオキシカルボニル
−−メチル−−アラニン゚ステル〔UV
−スペクトルλ 234、241
sh、253、、282、290〕を埗る。 (D) メむタンシノヌルず−アセチルザルコシン
からメむタンシノヌル −−アセチル
ザルコシン゚ステルをガラス様物質ずしお埗
る。 NMR−スペクトルCDCl3䞭Ύppm0.87
3H、、1.283H、、Hz、1.68
3H、、2.143H、、2.191H、dd、
Hzず14Hz、2.551H、dd、11Hzず
14Hz、2.761H、、Hz、3.07
2H、、3.133H、、3.183H、、
3.353H、、3.471H、、Hz、
3.521H、、13Hz、3.983H、、
4.181H、、4.921H、dd、Hzず11
Hz、5.741H、dd、Hzず15Hz、6.18
1H、、11Hz、6.441H、dd、11
Hzず15Hz、6.531H、、6.822H、、
その他 (E) メむタンシノヌルず−アセチルグリシンか
らメむタンシノヌル −−アセチル−グ
リシン゚ステルを埗る。融点 189−192℃分
解。 参考䟋 11 メむタンシノヌル300mg、0.5315molおよ
び−アセチル−−メチル−−アラニン
1.585、10.62molを80mlのゞクロルメタ
ンに溶かし、この溶液に、3.285のゞシクロヘ
キシルカルボゞむミドず72.5mg0.532molの
無氎塩化亜鉛を加え、玄20℃で時間かきたぜた
のち、同枩床に11時間攟眮する。぀いで、−ア
セチル−−メチル−−アラニン530mg、ゞ
シクロヘキシルカルボゞむミド1095mgおよび
無氎塩化亜鉛150mgを远加し、時間埌に反
応混合物を過し、液を玄150mlの氎で掗い、
無氎硫酞ナトリりムで也燥する。䞍溶物を去
し、液をシリカゲル60カラムクロマトに
付し、クロロホルムメタノヌル40
で溶出し、−前流分を陀いたのち−−25ず
぀分画する。フラクシペンNo.14〜25を合せお濃
瞮し、シリカゲル65を甚いお再クロマト
し、酢酞゚チル氎飜和酢酞゚チル
で展開溶出し、前流分を陀いたのち、
16ず぀分画し、フラクシペンNo.25〜60から
149.3mgの化合物を埗る。回目のクロマトの
フラクシペンンNo.23、24および61〜100を合
せ、濃瞮也固しお20.5mgの物質を埗、このものを
シリカゲルのプレパラテむブ薄局クロマトグラフ
むヌKieselgel 60F254、Art5717、Merckに
付しお10に付しおむ゜プロパノヌル−クロロホ
ルムで展開し、さらに6.3mgの化合物を埗る。
回目のクロマトのフラクシペンNo.101〜105を
合せ、濃瞮しお320mgの生成物を埗、このものを
75のシリカゲルを぀めたカラムで再クロマト
し、溶媒クロロホルムメタノヌル40
95.7mgの化合物の異性䜓化合物を
埗る。化合物の総収量は155.6mgで化合物の
それは95.7mgである。 化合物はこのものに関する以䞋の諞デヌタを
Journal of Organic Chemistry、42、No.14、
2349−23571977䞭に蚘茉されおいる倩然産の
メむタンシンのそれらず比范するこずにより倩然
からのメむタンシン型ず同定された。 UV−スペクトルλmax、EtOH
289、281、254、242sh、233 マススペクトル691、630、485、
470、450、128、100、58 〔α〕 −136゜±30゜0.055、CHCl3 化合物を酢酞゚チル−゚ヌテル混液に溶かし
冷蔵庫内に攟眮するず結晶が埗られ、それらをさ
らに酢酞゚チル−゚ヌテルから回、぀いでゞク
ロルメタン−゚ヌテルから回再結晶するず化合
物の結晶が埗られた無色板状晶、mp191−
195℃分解。 化合物は、このものに関する以䞋の諞デヌタ
をメむタンシンのそれらず比范するこずによりメ
むタンシンの異性䜓ず同定され、さらに−メむ
タンシンであるず考えられる。 UV−スペクトルλmax、EtOH
289、281、253、240sh、233 マススペクトル691、630、485、
470、450、128、100、58 〔α〕 −129゜±30゜0.055、CHCl3 化合物のクロロホルム溶液を゚ヌテルで凊理
するず結晶化した。こうしお埗られた結晶を同じ
溶媒系で回再結晶しお融点155−178℃埐々に
分解の化合物の結晶を埗た。 参考䟋 12 参考䟋11ず同様の方法により、䞋に瀺す化合物
が埗られる。 (A) メむタンシノヌルず−メチル−−プロピ
オニル−−アラニンから倩然型型のメ
むタンプリン〔無色針状晶、融点185−189℃
やや分解〕および−メむタンプリン〔無色
針状晶、融点192−197℃分解。〕を埗る。 (B) メむタンシノヌルず−む゜ブチリル−−
メチル−−アラニンから倩然型型のメ
むタンブチン〔無色針状晶、融点185−187℃
分解〕および−メむタンブチン〔無色針状
晶、融点195−198℃分解〕を埗る。 (C) メむタンシノヌルず−む゜バレリル−−
メチル−−メチル−−アラニンから倩然型
型のメむタンバリンを埗る。 倩然型メむタンバリンのNMR−スペクトル
in、CDCl3Ύ0.793H、、0.913H、
、Hz、0.953H、、Hz、
1.273H、、Hz、1.303H、、
Hz、1.643H、、2.132H、、
Hz、2.151H、dd、14Hzおよび
Hz、2.601H、dd、14Hzおよび11Hz、
2.833H、、3.003H、、Hz、
3.071H、、13Hz、3.173H、、
3.343H、、3.471H、、Hz、
3.591H、br.、3.651H、、13Hz、
3.953H、、4.271H、、4.741H、
dd、12HzおよびHz、5.351H、、
Hz、5.641H、dd、15Hzおよび
Hz、6.281H、br.s、6.391H、dd、
15Hzおよび11Hz、6.671H、、
Hz、6.691H、、11Hz、6.791H、
、Hz、0.7−2.03H、 マススペクトル733、672、
485、470、450、170 −メむタンバリンのNMR−スペクトル
in CDCl3Ύ0.893H、、0.933H、
、Hz、0.963H、、Hz、
1.263H、、Hz、1.493H、、
Hz、1.693H、、2.661H、dd、
15Hzおよび12Hz、3.023H、、3.12
3H、、3.181H、、13Hz、3.32
3H、、3.421H、、Hz、3.50
1H、、13Hz、3.963H、、4.29
1H、、4.921H、dd、11Hzおよび
Hz、5.001H、、Hz、5.051H、
br.、5.781H、dd、15HzおよびHz、
6.171H、、11Hz、6.241H、、
6.431H、dd、15Hzおよび11Hz、6.77
1H、、1.5Hz、6.831H、、1.5
Hz、0.8−2.57H、 マススペクトル733、672、
485、470、450、170 参考䟋 13 (i) −メチル−−アラニン53.50.52モ
ルをメタノヌル600mlにけんだくし、氷冷か
くはん䞋に也燥塩化氎玠ガス76を溶解させ
る。反応の進行にずもな぀お原料のけんだくは
枛少し、宀枩で䞀倜かくはんするず均䞀溶液ず
なる。反応液にオルトギ酞メチル゚ステル85
0.8モルを加えさらに24時間宀枩に攟眮した
のち少量の䞍溶物を去し、液を枛圧濃瞮す
るず−メチル−−アラニンメチル゚ステル
塩酞塩の固䜓が埗られる。 NMRスペクトルDMSO−d6䞭Ύ1.50
3H、、Hz、2.603H、、重氎添
加埌、、3.753H、、4.121H、、
重氎添加埌、Hz、9.832H、br. (iii) −メチル−−アラニンメチル゚ステル塩
é…žå¡©33.70.22molをクロロホルム300mlに
溶かし無氎酢酞65mlずトリ゚チルアミン110ml
を加え宀枩で24時間攟眮し過剰の無氎酢酞を氎
で分解したのち重炭酞ナトリりムを加えお䞭和
する。クロロホルム局を分離し、氎局を酢酞゚
チル120ml×で抜出しククロロホルム局
ず酢酞゚チル局を合わせお枛圧濃瞮し埗られる
耐色油状物をクロロホルムに溶かし炭酞氎玠ナ
トリりム氎溶液で掗぀たのち枛圧濃瞮しお耐色
油状の−アセチル−−メチル−−アラニ
ンメチル゚ステル31.8を埗る。 NMR−スペクトルCDCl3䞭Ύ1.38
3H、、Hz、2.123H、、2.97
3H、、3.703H、、5.231H、、
Hz ここで埗た゚ステルをメタノヌル100mlず
芏定氎酞化ナトリりム氎溶液170mlに溶かしお
定枩に時間攟眮し、メタノヌルを枛圧䞋に陀
いおアルカリ性氎溶液をクロロホルムで抜出す
る。氎局を氷冷䞋に濃塩酞でPHずしたのち酢
酞゚チル140ml×で抜出し、これを無氎
硫酞ナトリりム䞊で也燥したのち枛圧濃瞮しお
癜色固䜓を埗る。酢酞゚チル−ヘキサンから再
結晶しお、−アセチル−−メチル−−ア
ラニンの無色針状晶 8.1を埗る。 〔α〕 −58.5゜、DMF−74.3゜
、H2O 融点 121−122℃ (iii) 䞊蚘ず同様の方法により、以䞋の化合物が補
造される。 (A) −メチル−−アラニンメチル゚ステル
塩酞塩ず無氎プロピオン酞から−メチル−
−プロピオニル−−アラニル−−アラ
ニン無色柱状晶を埗る。融点 108−110
℃。 (B) −メチル−−アラニンメチル゚ステル
塩酞塩ずむ゜ブチルクロリドから−む゜ブ
チリル−−メチル−−アラニン無色柱
状晶を埗る。融点 117−118℃。 (C) −メチル−−アラニンメチル゚ステル
塩酞塩ずむ゜バレリルクロリドから−メチ
ル−−む゜バレリル−−アラニン無色
鱗片状晶を埗る。融点 88−89℃。 参考䟋 14 (i) β−メトキシカルボニル゚チルむ゜シアヌト
の補法。 コハク酞モノメチル゚ステル26.4を600ml
の也燥トル゚ンに溶解し、次いでゞプニルフ
オスホリルアチド55及びトリ゚チルアミン22
を加える。宀枩撹拌䞋、時間攟眮埌、氷氎
で掗滌、也燥し、溶媒を玄1/3量に濃瞮、最埌
に時間還流する。溶媒を完党に留去した埌、
枛圧蒞留に付すず暙蚘化合物13.6が埗られ
る。bp864−66℃ (ii) −ゞメチルアミノペンチルむ゜シアナヌト
の補法。 −・−ゞメチルアミノカプロン酞メチ
ル゚ステル23.5及び抱氎ヒドラチン10.2を
゚タノヌル136mlに溶解し、還流䞋䞀倜攟眮す
る。これに過剰の修酞゚タノヌル液を加えお、
癜色沈柱物を取する。このものを、50含氎
゚タノヌル300mlで熱時抜出し、冷埌䞀郚䞍溶
物を陀去し濃瞮也固するず23.3の癜色粉末が
埗られる。この粉末党量を氎136mlに懞濁し、
亜硝酞゜ヌダ12.3で冷华䞋凊理する。反応液
を5N−カ性゜ヌダでPH10.5に調敎し、ベンれ
ン150mlで回抜出する。ベンれン局を合し
お、氎掗、也燥埌時間還流攟眮する。溶媒を
泚意深く留去し、残枣を枛圧蒞留に付すず暙蚘
化合物6.1が埗られる。bp14110−115℃ 参考䟋 15 メむタンシノヌル56mg0.099molを10mlの
也燥ゞクロルメタンに溶かした液に、24mg
0.202molのプニルむ゜シアナヌトを加
え、これに宀枩18−23℃で30mg0.221
molの無氎塩化亜鉛を加えお同枩床で時間か
きたぜる。反応液を氎掗、也燥Na2SO4埌濃瞮
し、残留物をシリカゲルクロマト〔溶媒酢酞゚
チル氎飜和酢酞゚チルから
〕に付し、溶出液を17ず぀分
画しお集める。分画No.9−17を合せ、溶媒を留
去するず58mgのメむタンシノヌル −−プ
ニルカルバメヌトが埗られる。 融点187−189℃酢酞゚チル−ヘキサンから
再結晶 参考䟋 16 メむタンシノヌル54mg0.0956molを10ml
のゞクロルメタンに溶かした液に50mg0.877
molのメチルむ゜シアナヌトず30mgの塩化第䞀
銅を加え、宀枩で時間撹拌し、反応液を過埌
濃瞮し、残留物をシリカゲルカラム盎埄25mm×
長さ45cmにかけ、クロロホルムメタノヌル
40で展開溶出し、溶出液を25ず
぀分画しお集める。分画No.34−44を合せ、濃緒
也固し、44mgの癜色ガラス状物を埗る。このもの
をクロロホルム−ヘキサンから再沈柱し28mgのメ
むタンシノヌル −−メチルカルバメヌ
ト −・−ゞメチルアロフアナヌトを
癜色粉末ずしお埗る。 融点149−151℃分解 メむタンシノヌル −−メチルカルバ
メヌト −・−ゞメチルアロフアナヌ
ト10mgを0.2mlのゞクロルメタンに溶かし、これ
に滎のトリフルオロ酢酞を加える。宀枩で分
間かきたぜたのち、ゞクロルメタンを远加し、重
曹氎で掗浄埌溶媒を留去し、残留物を12のシリ
カゲルを甚いおクロマトし、5.2mgのメむタンシ
ノヌル −−メチルカルバメヌトを埗
る。 参考䟋 17 参考䟋14〜16ず同様の方法により、以䞋に瀺す
化合物が補造される。 (A) メむタンシノヌルずメチルむ゜シアナヌトか
らメむタンシノヌル −−メチルカル
バメヌトを埗る。融点 196−200℃分解。 (B) メむタンシノヌルずブチルむ゜シアナヌトか
らメむタンシノヌル −−ブチルカル
バメヌトを埗る。融点 162−165℃。 (C) メむタンシノヌルずオクタデシルむ゜シアナ
ヌトからメむタンシノヌル −−オクタ
デシルカヌバメヌトを埗る。融点 105−109
℃ (D) メむタンシノヌルずシクロヘキシルむ゜シア
ナヌトからメむタンシノヌル −−シク
ロヘキシルカルバメヌトを埗る。融点 175
−178℃。 (E) メむタンシノヌルずα−ナフチルむ゜シアナ
ヌトからメむタンシノヌル −−α−ナ
フチルカルバメヌトを埗る。融点 172−175
℃。 (F) メむタンシノヌルず−゚トキシプニルむ
゜シアナヌトからメむタンシノヌル −
−−゚トキシプニルカルバメヌトを埗
る。融点 221−223℃ (G) デクロロメむタンシノヌルずプニルむ゜シ
アナヌトからデクロロメむタンシノヌル −
−プニルカルバメヌトを無色ガラス様
物質ずしお埗る。 NMR−スペクトルCDCl3䞭Ύppm0.87
3H、、1.263H、、Hz、1.70
3H、、2.033H、、2.231H、dd、
2.5Hzず14Hz、2.691H、dd、11Hz
ず14Hz、2.871H、、Hz、3.23
3H、、3.303H、、3.421H、、
Hz、3.491H、、14Hz、3.85
3H、、4.301H、、4.781H、dd、
2.5Hzず11Hz、5.371H、dd、Hz
ず15Hz、6.101H、、10.5Hz、6.39
1H、、6.431H、dd、10.5Hzず15
Hz、6.57−7.56玄9H、、その他 (H) メむタンシノヌルずむ゜プロピルむ゜シアナ
ヌトからメむタンシノヌル −む゜プロピル
カルバメヌトを埗る。MS−スペクトル
、588M+−61 (I) メむタンシノヌルずピリゞル−−む゜シア
ナヌトからメむタンシノヌル −−ピリ
ゞルカルバメヌトが埗られる。MS−スペク
トル、623M+−61。 (J) メむタンシノヌルず−ゞメチルアミノペン
チルむ゜シアナヌトからメむタンシノヌル 
−−ゞメチルアミノペンチルカルバメヌ
トを埗る。MS−スペクトル、659
M+−61。 (K) メむタンシノヌルずβ−メトキシカルボニル
゚チルむ゜シアナヌトからメむタンシノヌル
−β−メトキシカルボニル゚チルカルバ
メヌトを埗る。MS−スペクトル、
632M+−61。 (L) メむタンシノヌルず・−ゞメチルカルバ
モむルクロリドからメむタンシノヌル −
・−ゞメチルカルバメヌトを埗る。Rf
0.39展開溶媒 クロロホルムメタノヌル
95、MS−スペクトル、574
M+−61。 実斜䟋  バチルス・メガテリりムIFO12108を、デキス
トリン、ペプトン0.5、酵母゚キス0.5お
よび肉゚キス0.5を含む培地PH7.5に接皮
し、30℃、16時間振ずう培逊する。この培逊液
2.75に110mgのアンサマむトシン−を添加
し、30℃で51時間振ずうしお反応させるず、アン
サマむトシン−は完党に消倱し、PDM−
が生成しおいるこずが薄局クロマトグラフむヌ
TLCで認められる。 実斜䟋  実斜䟋で埗られた培逊液2.75に酢酞゚チル
1.3を加え撹拌抜出し、ハむフロスヌパヌセル
米囜、ゞペンズマンビル・プロダクト瀟30
をひいたヌツチ゚で吞匕過し、この操䜜を回
くり返す。酢酞゚チル局を合わせお200分の芏
定の塩酞800ml、぀づいお0.5重曹氎400mlで
回掗い、氎400ml宛で回氎掗し無氎硫酞ナトリ
りム10を加えお也燥埌mlたで枛圧濃瞮し石油
゚ヌテル50mlを加え、析出する沈柱を取する
126mg。埗られたPDM−の粗物質(i)を少量の
クロロホルムに溶かし、あらかじめ甚意したシリ
カゲル西独、メルク瀟、0.05〜0.2mmを
詰めたカラム埄cmの䞊端に流し蟌みクロロ
ホルム100ml、クロロホルム・メタノヌル40
100ml、クロロホルム・メタノヌル20
200mlを流し溶出液を10ml宛分画する。各フ
ラクシペンをシリカゲルガラスプレヌト西独、
メルク瀟、キヌれルゲル60F254、0.25mm、20×
20の䞋端から2.5cmの䜍眮にスポツトし、展開
溶媒、酢酞゚チル・メタノヌル19で玄17
cm展開する。展開埌玫倖線2537Å䞋で吞収像
をしらべ、Rf倀0.64附近に吞収のあるフラクシペ
ンNo.13〜17を集め玄mlたで枛圧濃瞮する。濃
瞮液に石油゚ヌテル30mlを加えPDM−の粗物
質(ii)、79mgを埗る。 実斜䟋  実斜䟋で埗られたPDM−の粗物質(ii)、79
mgを少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルガ
ラスプレヌト西独、メルク瀟、キヌれルゲル
F254、mm、20×20枚を甚いおのおの䞋端よ
り2.5cmの䜍眮に盎線状に塗垃し、酢酞゚チル・
メタノヌル19で展開埌Rf倀0.64の吞収像
をかきずり少量の氎を含む酢酞゚チルで回抜出
し、埗られた抜出酢酞゚チルを氎掗埌無氎硫酞ナ
トリりムで也燥枛圧濃瞮し石油゚ヌテルを加える
ずPDM−の癜色粉末68mgが埗られる。 実斜䟋  実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
5.5に220mgのメむタンシノヌルを添加し、30℃
で30時間振ずうしお反応させるず、メむタンシノ
ヌルは枛少し、デメチルメむタンシノヌルが生成
しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋  実斜䟋で埗られた培逊液を実斜䟋ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行ないRf倀0.25附近のフラクシペンを
集めるずデメチルメむタンシノヌルの粗物質61mg
を埗る。以䞋実斜䟋ず同様な方法で粟補を行な
い、デメチルメむタンシノヌルの癜色粉末33mgを
埗る。 実斜䟋  実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
12.5に500mgのメむタンシノヌル・プロピオネ
ヌトを添加し、30℃で28時間振ずうしお反応させ
るず、メむタンシノヌル・プロピオネヌトは完党
に消倱し、デメチルメむタンシノヌル・プロピオ
ネヌトが生成しおいるこずがTLCで認められ
る。 実斜䟋  実斜䟋で埗られた培逊液12.5を酢酞゚チル
12を甚いお実斜䟋ず同様な方法で粟補し、実
斜䟋ず同様の薄局クロマトグラフむヌを行な
い、Rf倀0.58附近のフラクシペンを集め枛圧濃瞮
也固しお酢酞゚チルmlを加え攟眮するず、デメ
チルメむタンシノヌル・プロピオネヌトの結晶
235mgが埗られる。 実斜䟋  実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
に10mgのメむタンシノヌル、メむタナシン、
メむタンシノヌル・プロピオネヌト、アンサマむ
トシン−およびアンサマむトシン−の混
合物を添加し、30℃で24時間振ずうしお反応させ
るず、䞊蚘の混合物は枛少し、䞊蚘の混合物のデ
メチル䜓が生成しおいるこずがTLCで認められ
る。展開溶媒、酢酞゚チル・メタノヌル19
で展開するずRf倀0.25〜0.30にデメチルメむ
タンシノヌルが、Rf倀0.54にデメチルメむタナシ
ンが、Rf倀0.58にデメチルメむタナシノヌル・プ
ロピオネヌトが、Rf倀0.61にPDM−が、Rf倀
0.64にPDM−の吞収像が認められる。又展開
溶媒、クロロホルム・メタノヌルで展
開するずRf倀0.30にデメチルメむタンシノヌル
が、Rf倀0.38にデメチルメむタナシン、Rf倀に
0.40にデメチルメむタンシノヌル・プロピオネヌ
トが、Rf倀0.42にPDM−が、Rf倀0.44にPDM
−の吞収像が認められる。 実斜䟋  ストレプトミセス・フラボトリシニIFO12770
を、デキストリン、ブドり糖、グリセロ
ヌル、ペプトン0.5、酵母゚キス0.5、肉
゚キス0.5、食塩0.3および炭酞カルシりム0.5
を含む培地PH7.2に接皮し、28℃、48時間
振ずう培逊する。この培逊液に20mgのアンサ
マむトシン−を添加し、28℃で48時間振ずう
しお反応させる。実斜䟋、ず同様な方法で粟
補するず、PDM−の癜色粉末12mgが埗られ
る。 実斜䟋 10 実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
に20mgのメむタナシンを添加し、28℃で48時
間振ずうしお反応させる。実斜䟋、ず同様の
方法で粟補し、少量の酢酞゚チルを加えお攟眮す
るず、デメチルメむタナシンの結晶mgが埗られ
る。 実斜䟋 11 アクチノミセス・ニグレセンスIFO12894を実
斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる培逊液
に10mgのメむタンシノヌル・プロピオネヌトを
添加し、28℃で48時間振ずうしお反応させるず、
メむタンシノヌル・プロピオネヌトは完党に消倱
し、デメチルメむタンシノヌル・プロピオネヌト
が生成しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 12 ストレプトミセス・プラテンシスIFO12901を
実斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる培逊液
に10mgのメむタンシノヌル・プロピオネヌト
を添加し、28℃で48時間振ずうしお反応させる
ず、メむタンシノヌル・プロピオネヌトは完党に
消倱し、デメチルメむタンシノヌル・プロピオネ
ヌトが生成しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 13 実斜䟋で埗られるデメチルメむタンシノヌ
ル・プロピオネヌトの結晶80mgをテトラヒドロフ
ラン30mlに溶解し、−℃に冷华する。これにリ
チりムアルミニりムハむドラむド80mgを加える。
反応液を氷济にう぀し30分撹拌する。酢酞゚チル
10ml、200分の芏定塩酞10mlを加えた埌、さら
に酢酞゚チル50mlを加えお抜出する。酢酞゚チル
局を氎掗し、無氎硫酞ナトリりムを加えお也燥埌
枛圧濃瞮し、シリカゲルを甚いるプレパラテむブ
TLCを行い酢酞゚チル・メタノヌル19
で17cm展開を行いRf倀0.25〜0.40附近の吞収像を
かきずり、少量の氎を含む酢酞゚チルで抜出、氎
掗、無氎硫酞ナトリりムで也燥埌枛圧濃瞮するず
デメチルメむタンシノヌルが41mg埗られる。この
ものの物理化孊的性状は、実斜䟋で埗られるデ
メチルメむタンシノヌルのそれらず䞀臎した。 実斜䟋 14 実斜䟋で埗られたPDM−の粉末50mgをテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、−℃に冷华
し、リチりムアルミニりムハむドラむド50mgを加
える。これを実斜䟋13ず同様に凊理、粟補する
ず、デメチルメむタンシノヌルの癜色粉末27mgが
埗られる。このものの物理化孊的性状は、実斜䟋
で埗られるデメチルメむタンシノヌルのそれら
ず䞀臎した。 実斜䟋 15 実斜䟋で埗られるPDM−の粉末50mgを実
斜䟋13ず同様に凊理、粟補するず、デメチルメむ
タンシノヌルが23mg埗られる。このものの物理化
孊的性状は、実斜䟋で埗られるデメチルメむタ
ンシノヌルのそれらず䞀臎した。 実斜䟋 16 実斜䟋10で埗られるデメチルメむタナシンの結
晶50mgを実斜䟋13ず同様に凊理、粟補するずデメ
チルメむタンシノヌルが29mg埗られる。このもの
の物理化孊的性状は実斜䟋で埗られるデメチル
メむタンシノヌルのそれらず䞀臎した。 実斜䟋 17 実斜䟋で埗られるデメチルメむタナシン、デ
メチルメむタンシノヌルプロピオネヌト、PDM
−およびPDM−の混合物30mgをテトラヒド
ロフラン20mlに溶解し、−℃に冷华し、リチり
ムアルミニりムハむドラむド30mgを加える。これ
を、実斜䟋13ず同様に凊理、粟補するずデメチル
メむタンシノヌルが12mg埗られる。このものの物
理化孊的性状は、実斜䟋で埗られるデメチルメ
むタンシノヌルのそれらず䞀臎した。 実斜䟋 18 ストレプトミセス・リバニIFO13452を実斜䟋
ず同様の方法で培逊しお埗られる培逊液に
10mgのアンサマむトシン−を添加し、28℃で
48時間振ずうしお反応させるず、アンサマむトシ
ン−は完党に消倱し、PDM−が生成しお
いるこずがTLCで認められる。 䞊蚘の実斜䟋で埗られた化合物の物性を次衚に
瀺す。
【衚】
【衚】 実斜䟋 19 バチルス・メガテリりムIFO12108を、デキス
トリン、ペプトン0.5、酵母゚キス0.5お
よび肉゚キス0.5を含む培地PH7.5に接皮
し、28℃、16時間振ずう培逊する。この培逊液
1.5に30mgのメむタンシノヌル −ピコリネ
ヌトを添加し、28℃で29時間振ずうしお反応させ
るず、メむタンシノヌル −ピコリネヌトは完
党に消倱し、デメチルメむタンシノヌル −ピ
コリネヌトが生成しおいるこずが薄局クロマトグ
ラフむヌTLCで認められる。 実斜䟋 20 実斜䟋19で埗られた培逊液1.5に酢酞゚チル
750mlを加え撹拌抜出し、ハむフロスヌパヌセル
アメリカ、ゞペンズマンビル・プロダクト瀟
15をひいたヌツチ゚で吞匕過し、この操䜜を
回くり返す。酢酞゚チル局を合わせお氎300ml
で回氎掗し無氎硫酞ナトリりム10を加えお也
燥埌、枛圧濃瞮しお粗物質(i)を埗る。埗られた粗
物質(i)を少量のクロロホルムに溶かし、あらかじ
め甚意したシリカゲル西ドむツ、メルク瀟、
0.05〜0.2mmを詰めたカラム埄cmの
䞊端に流し蟌みクロロホルム150ml、クロロホル
ム・メタノヌル20を流し溶出液を10ml宛
分画する。各フラクシペンをシリカゲルガラスプ
レヌト西独、メルク瀟、キヌれルゲル60F254、
0.25mm、20×20の䞋端から2.5cmの䜍眮にスポ
ツトし、展開溶媒、クロロホルム・メタノヌル
で玄17cm展開する。展開埌玫倖線
2537Å䞋で吞収像をしらべ、Rf0.40附近に吞
収のあるフラクシペンNo.12〜16を集め枛圧濃瞮
し18mgの粗物質(ii)を埗る。粗物質(ii)を少量のクロ
ロホルムに溶かし、シリカゲルガラスプレヌト
枚を甚いおのおのの䞋端より2.5cmの䜍眮に盎線
状に塗垃し、氎飜和の酢酞゚チルで展開埌Rf0.30
の吞収像をかきずり少量の氎を含む酢酞゚チルで
回抜出し、埗られた抜出酢酞゚チルを氎掗埌無
氎硫酞ナトリりムで也燥枛圧濃瞮し石油゚ヌテル
を加えるずデメチルメむタンシノヌル −ピコ
リネヌトの癜色粉末mgが埗られる。 UV−スペクトルλ 232、243
、
252、280、289 マススペクトル655、594、471、
456、436 実斜䟋 21 実斜䟋19ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌
の培逊液に37mgのメむタンシノヌル −
−プニルカルバメヌトを添加し、28℃で
48時間振ずうしお反応させるず、メむタンシノヌ
ル −−プニルカルバメヌトは完党に
消倱し、デメチルメむタンシノヌル −−
プニルカルバメヌトが生成しおいるこずが
TLCで認められる。 実斜䟋 22 実斜䟋21で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋20ず動様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.40附近のフラクシペンを集め
るずデメチルメむタンシノヌル −−プ
ニルカルバメヌトの粗物質(ii)27mgを埗る。以䞋
実斜䟋20ず同様な方法で粟補を行い、デメチルメ
むタンシノヌル −−プニルカルバメ
ヌトの癜色粉末12mgを埗る。 UV−スペクトルλ 233、252
、
280、288 マススペクトル608、471、456、
436 実斜䟋 23 実斜䟋19ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌
の培逊液に37mgのデクロロメむタンシノヌル
−プニルアセテヌトを添加し、28℃で48時
間振ずうしお反応させるず、デクロロメむタンシ
ノヌル −プニルアセテヌトは消倱し、デメ
チルデクロロメむタンシノヌル −プニルア
セテヌトが生成しおいるこずがTLCで認められ
る。 実斜䟋 24 実斜䟋23で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.43附近のフラクシペンを集め
るずデメチルデクロロメむタンシノヌル −フ
゚ニルアセテヌトの粗物質(ii)30mgを埗る。以䞋実
斜䟋20ず同様な方法で粟補を行い、デメチルデク
ロロメむタンシノヌル −プニルアセテヌト
の癜色粉末14mgを埗る。 UV−スペクトルλ 230、240
、
259、277、285 マススペクトル634M+、573、
437、422 実斜䟋 25 実斜䟋19ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌
の培逊液に18mgのメむタンシノヌル −ヘ
キサ゚ヌトを添加し、30℃で48時間振ずうしお反
応させるず、メむタンシノヌル −ヘキサ゚ヌ
トは完党に消倱し、デメチルメむタンシノヌル
−ヘキサ゚ヌトが生成しおいるこずがTCLで
認められる。 実斜䟋 26 実斜䟋25で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様の
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.48附近のフラクシペンを集め
るずデメチルメむタンシノヌル −ヘキサノ゚
ヌトの粗物質(ii)mgを埗る。以䞋実斜䟋20ず同様
な方法で粟補を行い、デメチルメむタンシノヌル
−ヘキサノ゚ヌトの癜色粉末mgを埗る。 UV−スペクトルλ 233、240
、
252、280、289 マススペクトル587、471、456 実斜䟋 27 実斜䟋19ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌
の培逊液に19.5mgのメむタンシノヌル −
−クロロベンゟ゚ヌトを添加し、30℃で27時間
振ずうしお反応させるずメむタンシノヌル −
−クロロベンゟ゚ヌトは完党に消倱し、デメチ
ルメむタンシノヌル −−クロロベンゟ゚ヌ
トが生成しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 28 実斜䟋27で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様の
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.43附近のフラクシペンを集め
るずデメチルメむタンシノヌル −−クロロ
ベンゟ゚ヌトの粗物質(ii)12mgを埗る。以䞋実斜䟋
20ず同様な方法で粟補を行い、デメチルメむタン
シノヌル −−クロロベンゟ゚ヌトの癜色粉
末mgを埗る。 UV−スペクトルλ 240、252
、
280、289 マススペクトル627、471、456、
436 実斜䟋 29 ストレプトミセス・フラボトリシニIFO12770
を、実斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる同
菌の培逊液750mlに15.9mgのメむタンシノヌル
−シクロヘキサンカルボキシラヌトを添加し、
28℃で48時間振ずうしお反応させるず、メむタン
シノヌル −シクロヘキサンカルボキシラヌト
は完党に消倱し、デメチルメむタンシノヌル 
−シクロヘキサンカルボキシラヌトが生成しおい
るこずがTLCで認められる。 実斜䟋 30 実斜䟋29で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.45附近のフラクシペンを集め
るずデメチルメむタンシノヌル −シクロヘキ
サンカルボキシラヌトの粗物質(ii)mgを埗る。以
䞋実斜䟋20ず同様の方法で粟補を行い、デメチル
メむタンシノヌル −シクロヘキサンカルボキ
シラヌトの癜色粉末mgを埗る。 UV−スペクトルλ 233、240
、
252、280、289 マススペクトル599、471、456、
436 実斜䟋 31 ストレプトミセス・プラテンシスIFO12901を
実斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌の
培逊液に、40mgのメむタンシノヌル −フ
゚ニルアセテヌトを添加し、28℃で48時間振ずう
しお反応させるず、メむタンシノヌル −プ
ニルアセテヌトは枛少し、デメチルメむタンシノ
ヌル −プニルアセテヌトが生成しおいるこ
ずがTCLで認められる。 実斜䟋 32 実斜䟋31で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.43附近のフラクシペンを集め
るずデメチルメむタンシノヌル −プニルア
セテヌトの粗物質(ii)22mgを埗る。以䞋実斜䟋20ず
同様な方法で粟補を行い、デメチルメむタンシノ
ヌル −プニルアセテヌトの癜色粉末mgを
埗る。 UV−スペクトルλ 233、240
、
252、280、289 マススペクトル607、471、456、
436 実斜䟋 33 バチルス・メガテリりムIFO12108を実斜䟋19
ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌の培逊液
2.8に140mgのデクロロメむタンシノヌル −
む゜ブチレヌトを添加し、28℃で50時間振ずうし
お反応させるず、デクロロメむタンシノヌル 
−む゜ブチレヌトは消倱し、デメチルデクロロメ
むタンシノヌル −む゜ブチレヌトが生成しお
いるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 34 実斜䟋33で埗られた培逊液を実斜䟋20ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋20ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行いRf0.42附近のフラクシペンを集め
るずデメチルデクロロメむタンシノヌル −む
゜ブチレヌトの粗物質(ii)113mgを埗る。粗物質(ii)
を少量の゚ヌテルで掗浄した埌、酢酞゚チルに溶
解し攟眮するずデメチルデクロロメむタンシノヌ
ル −む゜ブチレヌトの結晶76mgを埗る。 融点213〜215℃ 比旋光床−116.6゜0.47、CHCl3 元玠分析 実枬倀  63.27  7.33  4.61 理論倀 C31H42N2O9  63.46  7.22  4.78 UV−スペクトルλ ε23
0
27200、24029700、24829700、277
4100、2853700 マススペクトル525、437、422 実斜䟋 35 ストレプトミセス・プラテンシスIFO12901の
菌株を、実斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られ
る同菌の培逊液4.4に440mgの−メむタンシノ
ヌルを添加し、28℃で48時間振盪しお反応させる
ず、メむタンシンは完党に消倱し、−デメチル
メむタンシンが生成しおいるこずが薄局クロマト
グラフむヌTLCで認められる。 実斜䟋 36 実斜䟋35で埗られた反応液4.4の酢酞゚チル
2.2を加え撹拌抜出し、ハむフロスヌパヌセル
米囜、ゞペンズマンビル・プロダクト瀟40
をひいたヌツチ゚で吞匕過し、この操䜜を回
くり返す。酢酞゚チル局を合わせお200分の芏
定の塩酞1.2、぀づいお0.5重曹氎で回
掗い、氎宛で回氎掗し無氎硫酞ナトリりム
20を加えお也燥埌mlたで枛圧濃瞮し石油゚ヌ
テル50mlを加え、析出する沈柱を取する252
mg。埗られた−デメチルメむタンシンの粗物
質(i)を少量のクロロホルムに溶かし、あらかじめ
甚意したシリカゲル西独、メルク瀟、0.05〜
0.2mm10を詰めたカラム埄1.2cmの䞊端に
流し蟌みクロロホルム100ml、クロロホルム・メ
タノヌル20200ml、クロロホルム・メタ
ノヌル10200mlを流し溶出液をml宛分
画する。各フラクシペンをシリカゲルガラスプレ
ヌト西独、メルク瀟、キヌれルゲル60F254、
0.25mm、20×20の䞋端から2.5cmの䜍眮にスポ
ツトし、展開溶媒、酢酞゚チル・メタノヌル
19で玄17cm展開する。展開埌玫倖線
2537Å䞋で吞収像をしらべ、Rf倀0.23附近に
吞収のあるフラクシペンNo.13〜17を集め玄ml
たで枛圧濃瞮する。濃瞮液に石油゚ヌテル30mlを
加え−デメチルメむタンシンの粗物質(ii)183mg
を埗る。 実斜䟋 37 実斜䟋36で埗られた−デメチルメむタンシン
の粗物質(ii)183mgを少量のクロロホルムに溶解
し、シリカゲルガラスプレヌト西独、メルク
瀟、キヌれルゲルF254、mm、20×20枚を甚
いおのおのの䞋端より2.5cmの䜍眮に盎線状に塗
垃し、酢酞゚チル・メタノヌル19で展開
埌Rf倀0.23の吞収像をかきずり少量の氎を酢酞゚
チルで回抜出し、埗られた抜出酢酞゚チルを氎
掗埌無氎硫酞ナトリりムで也燥枛圧濃瞮しヘキサ
ンを加え攟眮するず−デメチルメタンシンの結
晶147mgが埗られる。 実斜䟋 38 ストレプトミセス・プラテンシスIFO12901を
実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
2.6に260mgの−メむタンシンを添加し、28℃
で31時間振ずうしお反応させるず、−メむタン
シンは消倱し、−デメチルメむタンシンが生成
しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 39 実斜䟋38で埗られた反応液を実斜䟋36ず同様な
方法で粟補し、実斜䟋36ず同様の薄局クロマトグ
ラフむヌを行ないRf倀0.08附近のフラクシペンを
集めるず−デメチルメタンシンの粗物質106mg
を埗る。以䞋実斜䟋37ず同様な方法で粟補を行な
い、−デメチルメむタンシンの癜色粉末63mgを
埗る。 実斜䟋 40 アクチノミセス・ニグレセンスIFO12894を実
斜䟋ず同様な方法で埗られる同菌の培逊液2.2
に217mgのメむタンプリン、を添加
し、28℃で48時間振盪培逊しお反応させるず、メ
むタンプリン、は消倱し、デメチルメむ
タンプリン、が生成しおいるこずが
TLCで認められる。 実斜䟋 41 実斜䟋40で埗られた反応液を実斜䟋36ず同様な
方法で粟補し、デメチルメむタンプリン、
の粗物質53mgを埗る。 以䞋実斜䟋ず同様な方法でシリカゲルガラス
プレヌト枚を甚いおのおのの䞋端より2.5cmの
䜍眮に盎線状に塗垃し酢酞゚チル・メタノヌル
19で展開埌Rf倀0.40および0.28の吞収像
をそれぞれかきずり少量の氎を含む酢酞゚チルで
回抜出し、埗られた抜出酢酞゚チルを氎掗埌無
氎硫酞ナトリりムで也燥枛圧濃瞮し、石油゚ヌテ
ルを加えるずRf0.40区分からは−デメチルメむ
タンプリンの癜色粉末47mgが、Rf0.28の区分から
は−デメチルメむタンプリンの癜色粉末38mgが
埗られる。 実斜䟋 42 アクチノミセス・ニグレセンスIFO12894を実
斜䟋ず同様な方法で培逊しお埗られる同菌の培
逊液3.5に315mgのメむタンブチン、を
添加し28℃で48時間振盪しお反応させるず、メむ
タンブチン、は消倱し、デメチルメむタ
ンブチンが生成しおいるこずがTLCで認められ
る。 実斜䟋 43 実斜䟋42で埗られた培逊液を実斜䟋36ず同様な
方法で粟補し、デメチルメむタンブチン、
の粗物質189mgを埗る。以䞋実斜䟋37ず同様
な方法でプレパラヌテむブTLCを行い酢酞゚チ
ル・メタノヌル19で展開埌Rf0.47および
Rf0.31の吞収像をそれぞれかきずり、以䞋実斜䟋
37ず同様に凊理しおRf0.47の区分からは−デメ
チルメむタンブチンの癜色粉末85mgが、Rf0.31の
区分からは−デメチルメむタンブチンの癜色粉
末78mgがそれぞれ埗られる。 実斜䟋 44 アクチノミセス・ニグレセンスIFO12894を実
斜䟋ず同様な方法で埗られる同菌の培逊液5.3
に530mgのメむタンバリン、を添加
し、28℃で48時間振盪しお反応させるずメむタン
バリン、は消倱しデメチルメむタンバリ
ン、が生成しおいるこずがTLCで認め
られる。 実斜䟋 45 実斜䟋44で埗られた培逊液を実斜䟋36ず同様な
方法で粟補し、デメチルメむタンバリン、
の粗物質223mgを埗る。以䞋実斜䟋37ず同様
な方法でプレパラヌテむブTLCを行い酢酞゚チ
ルメタノヌル19で展開埌Rf0.55および
Rf0.40の吞収像をそれぞれかきずり、以䞋実斜䟋
37ず同様に凊理しおRf0.55の区分からは−デメ
チルメむタンバリンの癜色粉末95mgが、Rf0.40の
区分からは−デメチルメむタンバリンの癜色粉
末88mgがそれぞれ埗られる。 実斜䟋 46 ストレプトミセス・フラボトリシニIFO12770
を実斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌
の培逊液に40mgの−メむタンシンを添加
し、28℃で48時間振盪しお反応させる。実斜䟋
36、37ず同様な方法で粟補するず、−デメチル
メむタンシンの癜色粉末mgが埗られる。 実斜䟋 47 ストレプトミセス・フラボトリシニIFO12770
を実斜䟋ず同様の方法で埗られる同菌の培逊液
に40mgの−メむタンシンを添加し、28℃で
48時間振ずうしお反応させる。実斜䟋36、37ず同
様の方法で粟補し、少量の酢酞゚チルを加えお攟
眮するず、−デメチルメむタンシンの結晶mg
が埗られる。 実斜䟋 48 アクチノミセス・ニグレセンスIFO12894を実
斜䟋ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌の培
逊液に10mgの−メむタンシンを添加し、28
℃で48時間振盪しお反応させるず、−メむタン
シンは枛少し、−デメチルメむタンシンが生成
しおいるこずがTLCで認められる。 実斜䟋 49 ストレプトミセス・リバニIFO13452を実斜䟋
ず同様の方法で培逊しお埗られる同菌の培逊液
に10mgの−メむタンシンを添加し、28℃で
48時間振ずうしお反応させるず、−メむタンシ
ンは枛少し、−デメチルメむタンシンが生成し
おいるこずがTLCで認められる。 䞊蚘の実斜䟋で埗られた化合物の物性を次衚に
瀺す。
【衚】
【衚】 実斜䟋 50 バチルス・メガテリりムIFO12108を甚いお、
実斜䟋〜、19〜28、33〜34ず同様の方法によ
り、以䞋に瀺す化合物を埗る。原料化合物、生成
物および生成物のRf倀〔展開溶媒CHCl3
MeOH、プレヌトシリカゲルガラスプ
レヌトMerck60F254厚さ0.25mm〕を瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 51 ストレプトミセス・フラボトリシニIFO12770
を甚いお、実斜䟋、29、30、46ず同様の方法に
より、以䞋に瀺す化合物を埗る。原料化合物、生
成物および生成物のRf倀〔展開溶媒CHCl3
MeOH、プレヌトシリカゲルガラスプ
レヌトMerck60F254厚さ0.25mm〕を瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 52 ストレプトミセス・プラテンシスIFO12901を
甚いお、実斜䟋12、31、32、35〜39ず同様の方法
により、以䞋に瀺す化合物を埗る。原料化合物、
生成物および生成物のRf倀〔展開溶媒CHCl3
MeOH、プレヌトシリカゲルガラスプ
レヌトMerck60F254厚さ0.25mm〕を瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 53 実斜䟋34で埗られたデメチルデクロロメむタン
シノヌル −む゜ブチレヌトの結晶50mgをテト
ラヒドロフラン20mlに溶解し、−℃に冷华し、
リチりムアルミニりムハむドラむド50mgを加え
る。これを実斜䟋13ず同様に凊理し、シリカゲル
を甚いるプレパラテむブTLCを行い酢酞゚チル
メタノヌル19で17cm展開を行いRf倀
0.20〜25附近の吞収像をかきずり、少量の氎を含
む酢酞゚チルで抜出、氎掗、無氎硫酞ナトリりム
で也燥埌枛圧濃瞮するずデメチルデクロロメむタ
ンシノヌルの粉末43mgが埗られる。少量の酢酞゚
チルに溶解し、攟眮するず結晶が析出する。過
埌也燥33mg 融点 198−201℃分解 元玠分析 実枬倀
 62.48 7.25 5.19 24.89 理論倀 C27H36N2O8  62.77 7.02 5.42 24.77 マススペクトル455、437 UVスペクトラムλ 230、240
、
248、277、285 実斜䟋 54 実斜䟋37で埗られた−デメチルメむタンシン
の結晶50mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、
−℃に冷华し、リチりムアルミニりムハむドラ
むド50mgを加えお反応させる。反応液を氎济にう
぀し30分間撹拌する。酢酞゚チル10ml、200分の
芏定塩酞10mlを加えた埌、さらに酢酞゚チル50
mlを加えお抜出する。酢酞゚チル局を氎掗し無氎
硫酞ナトリりムを加えお也燥埌枛圧濃瞮し、シリ
カゲルを甚いるプレパラテむブTLCを行い酢酞
゚チル・メタノヌル19で17cm展開を行い
Rf0.25附近の吞収像をかきずり、少量の氎を含む
酢酞゚チルで抜出、氎掗、無氎硫酞ナトリりムで
也燥埌枛圧濃瞮するずデメチルメむタンシノヌル
が41mg埗られる。このものの物理化孊的性状は、
前蚘実斜䟋で埗られたデメチルメむタンシノヌ
ルのそれらず䞀臎した。 融点 195℃ 元玠分析倀 実枬倀
 58.67 6.54 4.83Cl 6.19(%) 蚈算倀 C27H35ClN2O8ずしお、  58.85 6.40 5.08Cl 6.43(%) マススペクトル 489、471 玫倖線吞収スペクトル232、242、
251、280、288 実斜䟋 55 実斜䟋39で埗られた−デメチルメむタンシン
の粉末35mgをテトラヒドロフラン14mlに溶解し、
−℃に冷华し、リチりムアルミニりムハむドラ
むド35mgを加える。これを実斜䟋54ず同様に凊
理、粟補するずデメチルメタンシノヌルの癜色粉
末19mgが埗られる。このものの物理化孊的性状は
実斜䟋54で埗られたデメチルメむタンシノヌルの
それらず䞀臎した。融点196℃。 実斜䟋 56 実斜䟋22で埗られたデメチルメむタンシノヌル
−−プニルカルバメヌトの粉末30mg
をテトラヒドロフラン14mlに溶解し、−℃以䞋
に冷华し、リチりムアルミニりムハむドラむド30
mgを加える。これを実斜䟋54ず同様に凊理、粟補
するずデメチルメむタンシノヌルの癜色粉末17mg
が埗られる。このものの物理化孊的性状は実斜䟋
54で埗られたデメチルメむタンシノヌルのそれら
ず䞀臎した。融点194℃。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、はClたたはを、R1はたたはアシル
    基を、それぞれ衚わす。〕で衚わされるデメチル
    メむタンシノむド化合物。  䞀般匏 〔匏䞭、はClたたはを、R1はたたはアシル
    基を、それぞれ衚わす。〕で衚わされるメむタン
    シノむド化合物に該化合物の20䜍のメトキシ基を
    氎酞基に倉換する胜力を有するバチルス属、スト
    レプトミセス属たたはアクチノミセス属に属する
    埮生物の培逊物たたはその凊理物を接觊させるこ
    ずを特城ずする䞀般匏 〔匏䞭、およびR1は前蚘ず同意矩を衚わす。〕
    で衚わされるデメチルメむタンシノむド化合物の
    補造法。  䞀般匏 〔匏䞭、はClたたはを、R′1はアシル基を、そ
    れぞれ衚わす。〕で衚わされるメむタンシノむド
    化合物に該化合物の20䜍のメトキシ基を氎酞基に
    倉換する胜力を有するバチルス属、ストレプトミ
    セス属たたはアクチノミセス属に属する埮生物た
    たはその凊理物を接觊させ䞀般匏 〔匏䞭、およびR′1は前蚘ず同意矩を有する。〕
    で衚わされる化合物を埗、さらにこれを脱アシル
    化反応に付すこずを特城ずする䞀般匏 〔匏䞭、は前蚘ず同意矩を有する。〕で衚わされ
    るデメチルメむタンシノむド化合物の補造法。
JP16078778A 1978-03-24 1978-12-22 Demethylmaytansinoid compound Granted JPS5585592A (en)

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ES478706A ES478706A1 (es) 1978-03-24 1979-03-16 Un metodo para producir un compuesto desmetilmaitansinoide.
CA000323717A CA1144096A (en) 1978-03-24 1979-03-19 Demethyl maytansinoids
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