JP7502199B2 - アセナピンを含有する経皮治療システム - Google Patents

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Description

本発明は、アセナピンの体循環への経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびにその製造プロセス、治療方法、及び使用に関する。
活性剤であるアセナピン（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）－ｒｅｌ－５－クロロ－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－２－メチル－１Ｈ－ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロール）は、ジベンゾオキセピノピロールファミリーに属する非定型抗精神病薬であり、その四環構造は、オランザピン、クエチアピン、クロザピン（三環構造）、リスペリドン、ジプラシドン、またはアリピプラゾール（二環構造）等の他の抗精神病薬のものとは無関係である。アセナピンは、ドーパミンＤ２及びセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬であり、後者に対する親和性が高く、統合失調症及び双極性障害に関連する急性躁病の治療のためにＳｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｏｒｇａｎｏｎによって開発された。
現在、アセナピンは、ブランド名Ｓｙｃｒｅｓｔ（Ｓｗｉｓｓｍｅｄｉｃ）及びＳａｐｈｒｉｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）で、１日２回（ＢＩＤ）の２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの投薬量強度で投与される舌下錠の形態で市販されている。
舌下投与経路は、バイオアベイラビリティを高めるために経口投与の初回通過代謝を回避し、これは、舌下摂取した場合には３５％、経口摂取した場合には２％未満である。しかしながら、舌下投与は、苦味または不快な味、ならびに局所麻酔効果によって誘発される舌／口腔粘膜のしびれ、吐き気、及び頭痛に関連する。さらに、舌下投与直後１０分間の飲食及び喫煙は許可されていない。これらの不便は、患者のコンプライアンスの低下及び不適切な投与、例えば、用量の減少、投薬スキップ、不規則な薬物摂取、または意図されたアセナピン摂取を完全に断つ等につながり得る。施設に収容された精神病患者の舌下投与の監視も困難であり、小児、高齢者、及び嚥下が困難な他の患者、または独力で薬剤を服用することができない者には好適ではない可能性がある。
アセナピンは、神経弛緩薬にはよくある副作用を示す。傾眠及び不安が非常に一般的である（患者の１０％以上において観察される）。他の一般的な（患者の１％以上～１０％未満）副作用には、体重増加及び食欲増進、ジストニア、アカシジア、ジスキネジア、パーキンソニズム、鎮静、めまい、味覚障害等の神経系障害、口腔感覚鈍麻、吐き気、唾液分泌の増加等の胃腸障害、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、筋肉硬直、及び倦怠感（疲労感）が含まれる。
アセナピンは、主にＣＹＰ１Ａ２及びＵＧＴ１Ａ４（グルクロン酸抱合）を介して肝臓で代謝される。主なヒト代謝物であるＮ－デスメチル－アセナピンとアセナピンＮ＋グルクロニドとの臨床的関連性は依然として議論の余地がある。少なくとも、これらの代謝物が治療効果に実質的に関与しないようである。したがって、これらの代謝物の量の減少が一般に望ましいようである。
舌下投与後、アセナピンは急速に吸収され、ピーク血漿濃度が０．５～１．５時間以内に起こり、（治療用量で）数時間の半減期を有する急速な初期分布段階に続いて、約１日以上のより長い最終処分半減期を有する２コンパートメント薬物動態を呈する。したがって、血漿濃度は、投与後約１時間でピークを示し、その後、濃度が低下し、定常状態であっても、次の投薬の直前に低い点をもたらす、ある特定の変動程度を呈する。比較的急速な濃度低下は、必然的に複数の日用量（現在は１日２回）にもつながり、これは、特に慢性状態において、患者のコンプライアンスの低下に関連している。
かかる変動は、活性剤アセナピンの持続放出を提供することによって２つの用量間の血漿濃度の低下をある程度防止するアセナピンの経皮投与によって回避され得るか、または少なくとも低減され得る。アセナピンの経皮送達が調査されているが、アセナピンの受動的経皮送達、特に長期間にわたる一定の放出は困難であるように思われる。経皮治療システム（ＴＴＳ）からの皮膚を介した活性剤の受動的輸送は、経皮システム中及び皮膚の外面上の活性剤の濃度と血流中の濃度との間の濃度勾配に基づく駆動力を利用する。かかる受動的輸送は、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーション等の能動的輸送を利用するＴＴＳと比較して、ＴＴＳの複雑さ及び投与の利便性の観点から有利である。現在、市販のアセナピンＴＴＳは入手不能である。
本発明者らは、現在のアセナピン投与の上記の欠点を克服するアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムを以前に開発した。具体的には、治療有効用量を達成するのに十分な透過速度を提供することができ、投与期間最大７日間、例えば、３．５日間のアセナピン連続投与に適切であり、製造が容易な製造コスト効率の高いＴＴＳが開発された。
しかしながら、初期及び貯蔵時の、製造されたＴＴＳの安定性に関して、特に活性物質の含有量及び活性物質分解に関して、以前に開発された製剤にはまだ改善の余地がある。したがって、有利な皮膚浸透速度を損なうことなく、より良好な安定性を提供する改善されたアセナピンＴＴＳ製剤が必要とされている。
本発明の目的は、現在のアセナピン投与の上記の欠点を克服するＴＴＳを提供することである。
したがって、本発明の目的は、改善された安定性を有し、同時に治療有効用量を提供する、特に連続投与時に、最大７日間（例えば、３．５日間）の患者の皮膚への投与期間中、最大７日間にわたって治療有効用量のアセナピンを提供する、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、具体的には、マトリックスタイプのＴＴＳを提供することである。
特に定常状態で、舌下投与と比較してアセナピン血漿濃度の変動が低減される、改善された安定性を有する、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、具体的には、マトリックスタイプのＴＴＳを提供することも本発明の目的である。
本発明の別の目的は、改善された安定性を有し、サイズ及び厚さを考慮して便利な用途の要求に応じる及び／または製造が容易な製造コスト効率の高い、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、具体的には、マトリックスタイプのＴＴＳを提供することである。
これら及び他の目的は、一態様によれば、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する本発明によって達成され、当該自己接着性層構造は、
Ａ）バッキング層と、
Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、マトリックス層組成物が、
１．アセナピンと、
２．アクリルポリマーから選択されるポリマーと、
３．追加のポリマーと、
４．安定剤として、マトリックス層組成物の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及びマトリックス層組成物の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルと、を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、本発明による経皮治療システムは、特に長期間の投与中、治療方法で使用するためのものであり、好ましくは、精神病を治療する方法で使用するためのものであり、より好ましくは、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法で使用するためのものである。
したがって、本発明のある特定の実施形態によれば、本発明による経皮治療システムは、約２４時間～約１６８時間もしくは１～７日間の投与期間中、統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法で使用するためのものであり、具体的には、約２４時間もしくは１日間、約４８時間もしくは２日間、または約８４時間もしくは３．５日間の投与期間中、統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法で使用するためのものである。
他の実施形態によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に長期間にわたって適用することを含む、治療方法、具体的には、精神病を治療する方法、より好ましくは、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法に関する。
したがって、ある特定の他の実施形態によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に約２４時間～約１６８時間もしくは１～７日間、または約２４時間、４８時間、もしくは８４時間、または１日間、２日間、もしくは３．５日間にわたって適用することを含む、統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法に関する。
かかる投与様式は、２４時間治療において、１日１回、２日に１回、週２回、または週１回のＴＴＳの交換を必要とする。
さらに別の特定の態様によれば、本発明は、経皮治療システムで使用するためのマトリックス層の製造プロセスであって、
１）少なくとも以下の成分、アセナピン、アクリルポリマー、追加のポリマー、α－トコフェロール、及びパルミチン酸アスコルビルを溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、マトリックス層を形成するステップと、を含む、製造プロセスに関する。
ある特定の実施形態によれば、本発明は、自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、自己接着性層構造が、
Ａ）バッキング層と、
Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、マトリックス層組成物が、
１．遊離塩基の形態で含まれているアセナピンと、
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、
２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーと、
３．マトリックス層組成物の５～１２％の量の中鎖トリグリセリドと、
４．マトリックス層組成物の５～１５％の量の可溶性ポリビニルピロリドンと、
５．安定剤として、マトリックス層組成物の０．０２５～０．１％の量のα－トコフェロール、マトリックス層組成物の０．１５～０．５％の量のパルミチン酸アスコルビル、及びマトリックス層組成物の０．０５～０．１５％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムと、を含む、経皮治療システムにも関する。
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤（アセナピン）が経皮送達により体循環に投与されるシステムを指し、患者の皮膚に適用され、自己接着性層構造中に治療有効量のアセナピンを含み、任意に、アセナピン含有自己接着性層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む、個別の投薬ユニット全体を指す。自己接着性層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置され得、それ故に、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は、具体的には、例えば、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを含む方法と同様の能動的輸送を除く受動的経皮送達を提供するシステムを指す。
本発明の意味の範囲内で、「アセナピン含有自己接着性層構造」または「治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造」という用語は、投与中にアセナピンの放出面積を提供する活性剤含有構造を指す。接着剤オーバーレイはＴＴＳの全体的なサイズを増加させるが、放出面積は増加させない。アセナピン含有自己接着性層構造は、バッキング層及び少なくとも１つのアセナピン含有層を含む。
本発明の意味の範囲内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与された場合、所定の長期間（例えば、１、３．５、及び７日間）にわたる１日２回の５ｍｇ舌下アセナピンの定常状態投与で得られた血中レベルと比較して同様の範囲（例えば、ＡＵＣとして測定される約１０％～約１０００％）のアセナピン血中レベルを提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは、通常、皮膚及び体循環に実際に提供される活性物質よりも多くの活性物質をシステム中に含んでいる。この過剰量の活性剤は、通常、ＴＴＳから体循環への受動的輸送に十分な駆動力を提供するために必要である。
本発明の意味の範囲内で、「活性物質」及び「活性剤」等の用語、ならびに「アセナピン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的及び形態学的形態ならびに物理的状態のアセナピンを指す。これらの形態には、遊離塩基形態のアセナピン、プロトン化または部分的にプロトン化されたアセナピン、アセナピン塩、具体的には、無機酸または有機酸の添加によって形成された酸付加塩、例えば、アセナピン塩酸塩またはアセナピンマレイン酸塩、水和物、錯体等、ならびに微粉化、結晶質、及び／または非晶質であり得る粒子の形態のアセナピン、及び前述の形態の任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。アセナピンは、溶媒等の媒体中に含まれる場合、溶解もしくは分散し得るか、または部分的に溶解し、部分的に分散し得る。
アセナピンがＴＴＳの製造時に特定の形態で使用されると述べられる場合、これは、最終ＴＴＳにおけるこの形態のアセナピンとアセナピン含有層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、塩形成または錯体化を除外しない。これは、アセナピンがその遊離塩基形態で含まれている場合でも、それがプロトン化もしくは部分的にプロトン化された形態または酸付加塩の形態で最終ＴＴＳ中に存在し得るか、またはアセナピンが塩の形態で含まれている場合、その一部が遊離塩基として最終ＴＴＳ中に存在し得ることを意味する。別途指示されない限り、具体的には、自己接着性層構造中のアセナピンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳ中に含まれるアセナピンの量に関連し、遊離塩基の形態のアセナピンに基づいて計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２８．６ｍｇと同等）のアセナピン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．２ｍｇと同等）のアセナピンマレイン酸塩が製造中にＴＴＳ中に含まれる場合、自己接着性層構造中のアセナピンの量は、本発明の意味の範囲内で、いずれの場合も、０．１ｍｍｏｌまたは２８．６ｍｇである。
ＴＴＳの製造中にＴＴＳ中に含まれるアセナピン出発材料は、粒子の形態であり得る。アセナピンは、例えば、粒子の形態で自己接着性層構造中に存在し得る、及び／または溶解し得る。
本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個別の粒子を含む固体の粒子状物質であり、その寸法がその物質と比較してごくわずかであるものを指す。具体的には、粒子は、非晶質及び結晶質物質を含む、プラスチック／変形可能な固体を含む固体である。
本発明の意味の範囲内で、「分散させる」という用語は、出発材料（例えば、アセナピン）が完全に溶解していないステップまたはステップの組み合わせを指す。本発明の意味での分散は、出発材料の溶解度（例えば、コーティング組成物中のアセナピンの溶解度）に応じて、出発材料（例えば、アセナピン粒子）の一部の溶解を含む。
受動的活性剤送達を使用するＴＴＳには、２つの主なタイプ、すなわち、マトリックスタイプのＴＴＳ及びリザーバタイプのＴＴＳがある。マトリックスタイプのＴＴＳでは、活性剤はマトリックスに含まれ、リザーバタイプのＴＴＳでは、活性剤は液体または半液体リザーバに含まれる。マトリックスタイプのＴＴＳ中の活性剤の放出は、活性剤自体を含むマトリックスによって主に制御される。これとは対照的に、リザーバタイプのＴＴＳは、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。マトリックスタイプのＴＴＳは、リザーバタイプのＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ないという点で有利である。要約すれば、マトリックスタイプの経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造がより単純であり、患者が容易に使用することができ、患者に便利なものある。
本発明の意味の範囲内で、「マトリックスタイプのＴＴＳ」とは、活性物質がポリマー担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散しているシステムまたは構造であり、活性剤及び任意に残存する成分とともにマトリックス層を形成するものを指す。かかるシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。マトリックスタイプのＴＴＳも速度制御膜も含み得る。
ＴＴＳからの活性剤の放出が速度制御膜によって制御される、速度制御膜及び液体または半液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバタイプのＴＴＳ」という用語で言及される。リザーバタイプのＴＴＳは、本発明の意味の範囲内で、マトリックスタイプのＴＴＳと理解されるべきではない。具体的には、本発明の意味の範囲内で、当該技術分野ではマトリックスタイプのＴＴＳとリザーバタイプのＴＴＳとの間の混合物であるとみなされるマイクロリザーバシステム（外側のマトリックス相に内側の活性物質含有相を有する二相システム）は、本発明の意味の範囲内で、マトリックスタイプであるとみなされる。マトリックスタイプのＴＴＳは、具体的には、活性物質が感圧接着剤マトリックス中に均質に溶解及び／または分散しているシステムを指す「接着剤中薬物」タイプのＴＴＳの形態であり得る。
本発明の意味の範囲内で、「マトリックス層」という用語は、ポリマー担体中に均一に溶解及び／または分散している活性物質を含む任意の層を指す。典型的には、マトリックス層は、活性剤含有層としてマトリックスタイプのＴＴＳ中に存在する。リザーバタイプのＴＴＳは、リザーバ層及び速度制御膜に加えて、皮膚接触層として機能する追加の接着剤層を含み得る。かかるリザーバタイプのＴＴＳでは、追加の接着剤層は、多くの場合、活性剤を含まない層として製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、リザーバから追加の接着剤層に経時的に移動する。したがって、かかるリザーバタイプのＴＴＳでは、しばらく平衡した後、追加の接着剤層が活性剤を含み、本発明の意味でのマトリックス層とみなされるべきである。
マトリックス層は、例えば、溶媒含有コーティング組成物をコーティングして乾燥させた後に得られる最終固化層である。マトリックス層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成の２つ以上のかかる固化層（例えば、乾燥層）を積層することによっても製造され得る。マトリックス層は、自己接着性（感圧接着剤マトリックスの形態）であり得るか、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含み得る。具体的には、マトリックス層は、感圧接着剤マトリックス層である。
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触したときに、「自己接着性」である、すなわち、典型的には皮膚への固定のためにさらなる補助が必要とされないように皮膚に接着力を提供する。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックスの形態または追加の層の形態で提供され得る皮膚接触用の感圧接着剤層、すなわち、感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイは、接着力を向上させるために依然として用いられ得る。
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触するＴＴＳ中に含まれる層を指す。ＴＴＳが追加の皮膚接触層を含む場合、他の層は、皮膚と接触せず、必ずしも自己接着特性を有しない。上で概説されるように、皮膚接触層は、活性剤の一部を経時的に吸収し得、その結果、マトリックス層とみなされ得る。放出面積は、マトリックス層の面積によって提供される。皮膚接触層を使用して、接着を増強することができる。追加の皮膚接触層のサイズとマトリックス層のサイズは、通常、同延であり、放出面積に相当する。
本発明の意味の範囲内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ2で提供される、特定の層、例えば、マトリックス層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造時の変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象となる。
別途指示されない場合、「％」は、重量％を指す。
本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１つ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ形ポリマー等の任意の構造のもの、コポリマーの場合には任意のモノマー配列のもの、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化し、当業者に既知である。ポリマーは、例えば、２，０００ダルトン超、好ましくは５，０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有し得る。これに対応して、２，０００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
本発明の意味の範囲内で、「官能基」という用語は、ヒドロキシ基及びカルボン酸基を指す。
本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー中に含まれている官能基を架橋することができる物質を指す。
本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも面積が大きく、かつ皮膚に接着する追加の面積を提供するが、活性剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が増強される。接着剤オーバーレイは、バッキング層及び接着剤層を含む。
本発明の意味の範囲内で、「バッキング層」という用語は、例えば、アセナピン含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイのバッキングを形成する層を指す。ＴＴＳ中の少なくとも１つのバッキング層、及び通常、アセナピン含有層のバッキング層は、貯蔵及び投与期間中、層中に含まれている活性剤に対して閉塞性である、すなわち、実質的に不透過性であり、それ故に、規制要件に従って活性物質損失または交差汚染を防止する。
本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚透過試験で測定されるある特定のパラメータによって特徴付けられ得る。
インビトロ浸透試験は、ヒトまたは動物皮膚、好ましくは、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有する採皮された分層ヒト皮膚と、受容培地（受容培地が、例えば、６０体積％のリン酸緩衝液（ｐＨ５．５）、３０体積％のジプロピレングリコール、及び１０体積％のアセトニトリルを含み得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００が添加されたものまたは添加されていないもの）としてｐＨ５．５または７．４のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％生理食塩水アジドを有する）とを用いてフランツ拡散セルで行われる。
別途指示されない場合、インビトロ透過試験は、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有する採皮された分層ヒト皮膚と、受容培地としてｐＨ５．５のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％生理食塩水アジドを有する）とを用いて行われる。受容培地に透過した活性物質の量は、試料体積を取り込むことによってＵＶ光度検出器を用いた有効なＨＰＬＣ法を使用して規則的間隔で決定される。受容培地は、試料体積を取り込む際に新鮮な培地で完全にまたは部分的に置き換えられ、透過した活性物質の測定された量は、最後の２つの試料採取時点の間で透過した量に関連し、それまでに透過した総量には関連しない。
したがって、本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ2で提供され、ある特定の経過時間での試料間隔で透過した活性物質の量に関連する。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、活性物質の「透過量」は、例えば、８時間～１２時間の試料間隔にわたって提供され得、１２時間時点での測定結果に相当する。
透過量は、ある特定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」としても提供され得る。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、１２時間時点での活性物質の「累積透過量」は、０時間～２時間、２時間～４時間、４時間～８時間、及び８時間～１２時間の透過量の合計に相当する。
本発明の意味の範囲内で、ある特定の経過時間でのある特定の試料間隔にわたる「皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ2時間）で提供され、μｇ／ｃｍ2で上述のインビトロ透過試験によって測定される当該試料間隔での透過量を当該試料間隔の時間で割ることによって計算される。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験における皮膚透過速度では、１２時間時点での「皮膚透過速度」は、８時間～１２時間の試料間隔での透過量を４時間で割ったものとして計算される。
「累積皮膚透過速度」は、累積透過量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積透過量から計算され得る。例えば、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２、及び２４時間時点で測定された上述のインビトロ透過試験において、１２時間時点での「累積皮膚透過速度」は、１２時間にわたる累積透過量（上記参照のこと）を１２時間で割ったものとして計算される。
本発明の意味の範囲内で、透過量及び皮膚透過速度（ならびに累積透過量及び累積皮膚透過速度）という上記のパラメータは、少なくとも３回のインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。
本発明によるＴＴＳは、インビトロ臨床研究で測定されるある特定のパラメータによって特徴付けられ得る。
本発明の意味の範囲内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性剤がヒト皮膚を介して体循環に放出される、投与期間（例えば、１～７日間）にわたる、μｇ／時間、ｍｇ／時間、μｇ／２４時間、ｍｇ／２４時間、μｇ／日、またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究で当該投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づく。平均放出速度は、ＴＴＳの用量または強度を特定するために使用されるパラメータである。例えば、静脈内または経口投与及び（上にも記載されているように）とは対照的に、ＴＴＳは、通常、皮膚及び体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物質をそのシステム中に含んでいるため、ＴＴＳ中に含まれる活性物質の量は用量のパラメータとしては無意味である。これは、ＴＴＳの場合、用量または強度が、通常、平均放出速度によって特徴付けられる理由であり、対象に経時的に送達される活性物質の量をより正確に表す。
本発明の意味の範囲内で、「長期間」という用語は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１６８時間、少なくとももしくは約１日間、少なくとももしくは約３．５日間、または少なくとももしくは約７日間、または約２４時間～約１６８時間もしくは１～７日間、または約２４時間～約８４時間もしくは１～３．５日間の期間に関する。
継続的な薬物治療の場合、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療有効血漿濃度を維持するのに十分に高く保たれる。言い換えれば、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与間の間隔は、適宜に調整される必要がある。本発明の意味の範囲内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続するＴＴＳ投与間の期間、すなわち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続する時点間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは、通常、全投薬間隔にわたって患者の皮膚上で維持され、投薬間隔の終了時にのみ除去され、その時点で新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が１６８時間または７日間である場合、ＴＴＳは、患者の皮膚に適用され、患者の皮膚上で１６８時間または７日間維持される。１６８時間または７日後、ＴＴＳが皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、１６８時間または７日間の投薬間隔により、２４時間治療で週１回のＴＴＳ交換モードが可能になる。
本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内で見られる修正されていない温度を指し、通常、１５～３５℃、好ましくは約１８～２５℃の範囲内である。
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の１つ以上の症状の臨床兆候を呈した対象、状態の治療を防止的または予防的に受けている対象、または治療される状態の診断を受けた対象を指す。
本発明の意味の範囲内で、「薬物動態パラメータ」という用語は、例えば、健常ヒト対象への活性剤ＴＴＳ、例えば、アセナピンＴＴＳの単回投与、複数回投与、または定常状態投与によって、臨床研究で得られた血漿曲線、例えば、Ｃmax、Ｃt、及びＡＵＣt1-t2を説明するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態パラメータは、算術平均及び幾何平均、例えば、平均Ｃmax、平均ＡＵＣt、及び平均ＡＵＣINF、ならびに追加の統計値、例えば、それぞれの標準偏差及び標準誤差、最小値、最大値、及び値のリストがランク付けされる場合には中間値（中央値）を使用して要約される。本発明との関連で、薬物動態パラメータ、例えば、Ｃmax、Ｃt、及びＡＵＣt1-t2は、算術平均値または幾何平均値を指し、好ましくは幾何平均値を指す。臨床研究である特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値が研究毎にある程度異なることを不可能にすることはできない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするために、参照製剤、例えば、将来的には本発明に基づくいずれかの製品が内部標準として使用され得る。前の研究と後の研究におけるそれぞれの参照製品の放出面積毎のＡＵＣの比較を使用して補正係数を取得して、研究毎の差を考慮に入れることができる。
本発明による臨床研究とは、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な地域の良き臨床上の基準（ＧＣＰ）及び規制機関に完全に準拠して行われた研究を指す。
本発明の意味の範囲内で、「健常ヒト対象」という用語は、５５ｋｇ～１００ｋｇの範囲の体重及び１８～２９の範囲の肥満度指数（ＢＭＩ）、ならびに血圧等の正常な生理学的パラメータを有する男性または女性対象を指す。本発明の目的のための健常ヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づき、かつそれに従う、選択基準及び除外基準に従って選択される。
本発明の意味の範囲内で、「対象集団」という用語は、少なくとも１０名の個別の健常ヒト対象を指す。
本発明の意味の範囲内で、「幾何平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。
本発明の意味の範囲内で、「算術平均」という用語は、全ての観測値の合計を総観測数で割ったものを指す。
本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度－時間曲線下面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環に吸収される活性剤の量の合計に比例し、それ故に、バイオアベイラビリティの尺度になる。
本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣt1-t2」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）時間で提供され、時間ｔ１からｔ２までの血漿濃度－時間曲線下面積に関し、線形台形法によって計算される。
本発明の意味の範囲内で、「Ｃmax」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、活性剤の観察された最大血漿濃度に関する。
本発明の意味の範囲内で、「Ｃt」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、時間ｔ時点で観察された活性剤の血漿濃度に関する。
本発明の意味の範囲内で、「ｔmax」というパラメータは、時間で提供され、Ｃmax値に到達する時点に関する。言い換えれば、ｔmaxは、観察された最大血漿濃度の時点である。
本発明の意味の範囲内で、「ｔlag」というパラメータは、時間で提供され、投与時間（ＴＴＳの場合、ＴＴＳが最初に皮膚に適用される時間、すなわち、ｔ＝０）と測定可能な血漿濃度の出現時間との間の遅延に関する。ｔlagは、測定可能な（すなわち、非ゼロ）活性剤血漿濃度が得られるか、または中央値によって表される第１の時点の平均算術値として概算され得る。
本発明の意味の範囲内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、各時点での活性剤、例えば、アセナピンの個々の血漿濃度の平均である。
本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、バッキング層または剥離ライナー上にコーティングされて乾燥時にマトリックス層を形成することができる、溶媒中のマトリックス層の全ての成分を含む組成物を指す。
本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、肉眼で確認できる透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、及びそれらの混合物等の揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
本発明の意味の範囲内で、別途特定されない限り、「約」という用語は、開示される量の±１０％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±５％の量を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、開示される量の±２％の量を指す。
参照例１ａ～１ｃに従って調製したＴＴＳの０～７２時間にわたるアセナピン皮膚浸透速度を示す。 参照例１ａ～１ｃに従って調製したＴＴＳの７２時間後のアセナピンの利用率を示す。 実施例２ａならびに参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）で０～１２ヶ月間にわたる貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例２ａならびに参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、４０℃及び７５％ＲＨで０～６ヶ月間にわたる貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例３ａに従って調製したＴＴＳの場合に０～３ヶ月間、実施例３ｂ及び３ｃに従って調製したＴＴＳの場合に０～２ヶ月間にわたる、２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例３ａに従って調製したＴＴＳの場合に０～３ヶ月間、実施例３ｂ及び３ｃに従って調製したＴＴＳの場合に０～２ヶ月間にわたる、４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例２ａに従って調製したＴＴＳの場合に４．５ヶ月後、実施例２ｂに従って調製したＴＴＳの場合に４ヶ月後、実施例３ｄ及び３ｅに従って調製したＴＴＳの場合に２ヶ月後の、５℃での貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例４ａ及び４ｂならびに参照例１ｃに従って調製したＴＴＳの０～７２時間時点でのアセナピン皮膚浸透速度を示す。 実施例４ａ及び４ｂならびに参照例１ｃに従って調製したＴＴＳの７２時間後のアセナピンの利用率を示す。 参照例５ａ、５ｂ、及び５ｃに従って調製したＴＴＳの、２．５ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例５ａ及び５ｃに従って調製したＴＴＳの、１２ヶ月後の２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例６ａ、６ｂ、６ｃ、及び６ｄに従って調製したＴＴＳの、２．５ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例６ａ、６ｃ、及び６ｄに従って調製したＴＴＳの、１２ヶ月後の２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例７ａ、７ｂ、７ｃ、及び７ｄに従って調製したＴＴＳの、２．５ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例６ａ、７ａ、７ｂ、７ｃ、及び７ｄに従って調製したコーティング組成物（コーティング前）の分析で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、及び８ｅに従って調製したＴＴＳの、２．５ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、及び８ｅに従って調製したＴＴＳの、１２ヶ月後の２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、９ｂ、及び９ｃに従って調製したＴＴＳの、０～１２ヶ月間にわたる２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例９ａ、９ｂ、及び９ｃに従って調製したＴＴＳの、０～１２ヶ月間にわたる３０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、９ｂ、及び９ｃに従って調製したＴＴＳの、０～６ヶ月間にわたる４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、９ｄ、及び９ｅに従って調製したＴＴＳの、０～１２ヶ月間にわたる２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例９ａ、９ｄ、及び９ｅに従って調製したＴＴＳの、０～１２ヶ月間にわたる３０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、９ｄ、及び９ｅに従って調製したＴＴＳの、０～６ヶ月間にわたる４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ及び１０ａに従って調製したＴＴＳの場合に０～１２ヶ月間、実施例１０ｂに従って調製したＴＴＳの場合に０～６ヶ月間にわたる、２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例９ａ及び１０ａに従って調製したＴＴＳの場合に０～１２ヶ月間、実施例１０ｂに従って調製したＴＴＳの場合に０～６ヶ月間にわたる、３０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、１０ａ、及び１０ｂに従って調製したＴＴＳの、０～６ヶ月間にわたる４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄに従って調製したＴＴＳの、初期及び１ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄに従って調製したＴＴＳの、初期及び１ヶ月後の４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出されたアセナピン塩基の量を示す。 実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄに従って調製したＴＴＳの０～９６時間にわたるアセナピン皮膚浸透速度を示す。 実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄに従って調製したＴＴＳの７２時間後のアセナピンの利用率を示す。 実施例１１ａに従って調製したＴＴＳの写真を示す。 参照例１１ｃに従って調製したＴＴＳの写真を示す。 参照例１１ｄに従って調製したＴＴＳの写真を示す。 参照例２ｄに従って調製したＴＴＳの場合に０～９ヶ月間、実施例１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに従って調製したＴＴＳの場合に０～６ヶ月間にわたる、２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 実施例１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃについて、０～６ヶ月間にわたる３０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃについて、０～６ヶ月間にわたる４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出された全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに従って調製したＴＴＳの場合に初期及び３ヶ月後、実施例９ａ、１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに従って調製したＴＴＳの場合に６ヶ月後、参照例２ｄ及び実施例９ａに従って調製したＴＴＳの場合に９ヶ月後の、２５℃及び６０％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出されたアセナピン塩基の量を示す。 実施例９ａ、１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに従って調製したＴＴＳの、初期、３ヶ月後、及び６ヶ月後の、３０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出されたアセナピン塩基の量を示す。 参照例２ｄ、ならびに実施例９ａ、１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃに従って調製したＴＴＳの、初期、３ヶ月後、及び６ヶ月後の、４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵安定性試験で検出されたアセナピン塩基の量を示す。 参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、０～１６８時間にわたるインビボ臨床研究で得られたアセナピン血漿濃度（エラーバーとして標準偏差を伴う算術平均値）を示す。 参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、０～８４時間にわたるインビボ臨床研究で得られたアセナピン血漿濃度（エラーバーとして標準偏差を伴う算術平均値）を示す。 参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、０～１６８時間にわたるインビボ臨床研究で得られたアセナピン－グルクロニド血漿濃度（幾何平均をエラーバーとして幾何標準偏差で乗じた／割った幾何平均値）を示す。 参照例２ｃ及び２ｄに従って調製したＴＴＳの、０～９６時間にわたるインビボ臨床研究で得られたアセナピン－グルクロニド血漿濃度（幾何平均をエラーバーとして幾何標準偏差で乗じた／割った幾何平均値）を示す。 参照例２ｃ及２ｄに従って調製したＴＴＳの、０～１０８時間にわたるインビボ臨床研究で得られたＮ－デスメチル－アセナピン血漿濃度（幾何平均をエラーバーとして幾何標準偏差で乗じた／割った幾何平均値）を示す。
ＴＴＳ構造
本発明は、アセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
自己接着性層構造は、治療有効量のアセナピンを含有し、Ａ）バッキング層と、Ｂ）１．アセナピン、２．ポリマー、３．追加のポリマー、及び４．安定剤としてα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層とを含む。
したがって、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムは、治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含み、当該自己接着性層構造が、
Ａ）バッキング層と、
Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、マトリックス層組成物が、
１．アセナピンと、
２．アクリルポリマーから選択されるポリマーと、
３．追加のポリマーと、
４．安定剤として、マトリックス層組成物の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及びマトリックス層組成物の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルと、を含む。
バッキング層は、特に、実質的にアセナピン不透過性である。
本発明によるＴＴＳは、マトリックスタイプのＴＴＳまたはリザーバタイプのＴＴＳであり得、好ましくはマトリックスタイプのＴＴＳである。
かかるマトリックスタイプのＴＴＳでは、アセナピン、好ましくは治療有効量のアセナピンが、アセナピン含有マトリックス層中に含まれる。かかるマトリックスタイプのＴＴＳ中の自己接着性層構造は、皮膚接触層等の１つ以上のさらなる層を含み得る。かかるさらなる層には、活性剤が含まれる場合も含まれない場合もある。上で概説されるように、皮膚接触層は、活性剤を含まない層として製造されたとしても、平衡後、アセナピンを含み、その結果、（さらなる）マトリックス層ともみなされ得る。さらなる層及びアセナピン含有マトリックス層は、同じポリマーまたは異なるポリマーを含み得る。アセナピン含有マトリックス層及びさらなる層（複数可）のうちのいずれかが互いに直接接触し得るか、または速度制御膜等の膜によって分離され得る。アセナピン含有層が、実質的に同じ組成の２つのアセナピン含有マトリックス層を積層することによって調製される場合、結果として得られる二重層は、１つのマトリックス層とみなされるべきである。
ある特定の実施形態では、自己接着性層構造は、バッキング層とマトリックス層との間に位置する追加のリザーバ層と、追加のリザーバ層とマトリックス層との間に位置するさらなる速度制御膜とを含む。
特定の実施形態では、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含む。追加の皮膚接触層は自己接着性であり、投与中、自己接着性層構造と患者の皮膚との間に接着力を提供する。
かかる実施形態では、自己接着性層構造は、マトリックス層と追加の皮膚接触層との間に位置する膜を含む場合も含まない場合もあり、この膜は、好ましくは速度制御膜である。
別の実施形態では、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含まない。その後、投与中の自己接着性層構造と患者の皮膚との間の十分な接着力が、他の手段、例えば、アセナピン含有マトリックス層及び／または接着層によって提供される。
したがって、本発明のある特定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含み得るか、または接着剤オーバーレイを含まず、好ましくは接着剤オーバーレイを含まない。この接着剤オーバーレイは、特に、アセナピン含有自己接着性層構造よりも大きく、経皮治療システム全体の接着特性を増強するためにそれに付着され得る。当該接着剤オーバーレイは、バッキング層も含む。当該接着剤オーバーレイの面積はＴＴＳの全体的なサイズを増加させるが、放出面積は増加させない。接着剤オーバーレイは、アクリルポリマー、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、ポリシロキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、活性剤含有自己接着性層構造中に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一であり得るか、または異なり得る。
本発明による自己接着性層構造は通常、取り外し可能な保護層（剥離ライナー）上に位置し、これは、患者の皮膚の表面に適用される直前に除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは、通常、継ぎ目密封パウチ内に保管される。この包装は、小児にとって安全であり得る、及び／または高齢者にとって使い勝手の良いものであり得る。
マトリックス層及びマトリックス層組成物
上でより詳細に概説されるように、本発明のＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含む。
マトリックス層組成物は、
１．アセナピンと、
２．アクリルポリマーから選択されるポリマーと、
３．追加のポリマーと、
４．安定剤として、マトリックス層組成の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及びマトリックス層組成の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルと、を含む。
本発明の特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、アセナピンと、アクリルポリマーから選択されるポリマーとを含み、経皮治療システムは、５～１００ｃｍ2の放出面積を有する。
本発明のある特定の実施形態では、放出面積は、５～１００ｃｍ2、好ましくは５～８０ｃｍ2、より好ましくは１０～５０ｃｍ2または５０～８０ｃｍ2、１０～４０ｃｍ2または１０～３０ｃｍ2または５５～６５ｃｍ2の範囲であり、すなわち、経皮治療システムは、５～１００ｃｍ2、好ましくは５～８０ｃｍ2、より好ましくは１０～５０ｃｍ2または５０～８０ｃｍ2、１０～４０ｃｍ2または１０～３０ｃｍ2または５５～６５ｃｍ2の放出面積を有する。
本発明のある特定の実施形態では、マトリックス層の面積重量は、９０～２３０ｇ／ｍ2、好ましくは１１０～２１０ｇ／ｍ2、最も好ましくは１２０～１７０ｇ／ｍ2の範囲である。
理論に拘束されることを望むことなく、良好なインビトロ皮膚透過は、とりわけ、ＴＴＳ中に含まれるアセナピンの量によって達成されると考えられ、これは、マトリックス層等のアセナピン含有層の濃度及び／または面積重量を調整することによって双方向に制御され得る。
したがって、本発明のある特定の実施形態では、経皮治療システムは、放出面積あたり少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ2、最も好ましくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する。本発明のある特定のさらなる実施形態では、経皮治療システムは、放出面積あたり少なくとも０．９０ｍｇ／ｃｍ2、少なくとも１．００ｍｇ／ｃｍ2、少なくとも１．２ｍｇ／ｃｍ2、少なくとも１．５ｍｇ／ｃｍ2、または少なくとも２．０ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する。
具体的には、経皮治療システムは、０．７０ｍｇ／ｃｍ2～４．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．８０ｍｇ／ｃｍ2～３．０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは０．８２ｍｇ／ｃｍ2～２．０ｍｇ／ｃｍ2、最も好ましくは０．８３ｍｇ／ｃｍ2～１．７ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する。
本発明のある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、感圧接着剤組成物である。マトリックス層組成物は、第２のポリマーを含み得るか、または２つ以上のさらなるポリマーを含み得る。
本発明のある特定の実施形態によれば、マトリックス層組成物中の総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の６０～９５％、好ましくは７０～９０％、より好ましくは７５～８５％の範囲である。いずれの場合にも、マトリックス層は、十分な粘着力を提供するのに十分な量のポリマーを含む。
ある特定の実施形態によれば、ＴＴＳ、具体的には、ＴＴＳのマトリックス層中に含まれるアセナピンの量は、５～１００ｍｇ、好ましくは１０～８０ｍｇ、最も好ましくは１５～６０ｍｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、経皮治療システムは、５～１００ｃｍ2の放出面積を有し、ＴＴＳ中に含まれるアセナピンの量は、５～１００ｍｇの範囲である。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の１０％の量のパルミチン酸イソプロピルを含まず、好ましくは、マトリックス層組成物の５～１５％の量のパルミチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくは、パルミチン酸イソプロピルを含まない。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の５％の量のミリスチン酸イソプロピルを含まず、好ましくは、マトリックス層組成物の１～１０％の量のミリスチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルを含まない。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、マトリックス層組成物の１０～２０％の量のエチルセルロースを含まず、好ましくは、エチルセルロースを含まない。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、塩化水素を含まない。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。さらに別の実施形態では、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。さらに別の実施形態では、アセナピン含有層は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。
本発明のある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の５０％超の量のポリシロキサン及びポリイソブチレンのうちのいずれも含まない。
ある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、塩酸がコーティング組成物に含まれていないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、トルエンを含まない。
本発明のある特定の実施形態では、アセナピン含有マトリックス層は、トルエンを含まないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる。
アセナピン
本発明によれば、自己接着性層構造は、治療有効量のアセナピンを含有し、自己接着性層構造は、アセナピンを含むマトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む。
本発明によれば、活性剤がプロトン化された形態または遊離塩基の形態でＴＴＳ中に存在し得るが、遊離塩基の形態が好ましい。
したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物中のアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれている。
ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、アセナピンを遊離塩基の形態で組み込むことによって得ることができる。
具体的には、マトリックス層中のアセナピンの少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９８モル％、最も好ましくは少なくとも９９モル％が遊離塩基の形態で存在する。
マトリックス層中のアセナピンは完全に溶解し得るか、またはマトリックス層組成物は、好ましくはアセナピン遊離塩基から構成されるアセナピン粒子を含有し得る。
上で概説されるように、ＴＴＳ中のアセナピンの量は、活性物質の良好な放出にとって重要であると考えられており、例えば、アセナピン濃度によって調整され得る。したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物中のアセナピンの量は、マトリックス層組成物の２～２０％、好ましくは３～１５％、より好ましくは４～１２％の範囲である。
ある特定の実施形態では、アセナピンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣで行われ得る。具体的には、ＨＰＬＣが均一濃度で行われる場合、以下の条件が使用され得る。
カラム：オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １２５ｍｍ×４．０ｍｍ；５μｍまたは同等のもの
移動相：０．０５モルのＫＨ2ＰＯ4緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（４５：５５：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５±０．０５
（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
勾配：均一濃度
フラックス：１．０ｍＬ
注入体積：３０μＬ
カラム温度：４０℃
波長：２２５ｎｍ、２７０ｎｍ、及び３－Ｄフィールド；評価を２７０ｎｍで行う
実行時間：１０分間
さらに、ＨＰＬＣが勾配で行われる場合、以下の条件が使用され得る。
カラム：オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ＥＶＯ １００ｍｍ×４．６ｍｍ；２．１μｍまたは同等のもの
移動相：Ａ：０．０２モルのＫＨ2ＰＯ4緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（７０：３０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５に調製
Ｂ：０．０２モルのＫＨ2ＰＯ4緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（３０：７０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５に調整（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
フラックス：０．７ｍＬ
注入体積：３０μＬ
カラム温度：４０℃
波長：２２５ｎｍ、２７０ｎｍ、及び３－Ｄフィールド；評価を２２５ｎｍで行う
実行時間：３２分間
勾配プロファイル：０．００分：Ａ：１００％ Ｂ：０％
１２．００分：Ａ：４０％ Ｂ：６０％
１８．００分：Ａ：０％ Ｂ：１００％
２７．００分：Ａ：０％ Ｂ：１００％
２７．０１分：Ａ：１００％ Ｂ：０％
３２．００分：Ａ：１００％ Ｂ：０％
ポリマー
上で概説されるように、本発明によるＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含み、マトリックス層組成物は、ポリマーを含む。
このポリマーは、マトリックス層の十分な粘着力を提供する。ある特定の実施形態によれば、ポリマーは、十分な接着力も提供し得る。それらの実施形態では、ポリマーは、感圧接着剤ポリマーから選択される。
好ましい実施形態では、ポリマーは、感圧接着剤ポリマーから選択される。
本発明によるポリマーとして好適なポリマーは、アクリルポリマーである。
対応する市販の製品は、例えば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）のブランド名で入手可能である（詳細については以下を参照のこと）。
アクリルポリマーは、官能基を含むか、または含まない。
対応する市販の製品は、例えば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７（ヒドロキシル基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－４２８７（ヒドロキシル基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６（ヒドロキシル基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２０５１（カルボン酸基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２３５３（カルボン酸基を含むアクリルコポリマー）、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４０９８（官能基を含まないアクリルコポリマー）、及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－９３０１（官能基を含まないアクリルコポリマー）のブランド名で入手可能である。
ある特定の実施形態では、ポリマーは、官能基を含むアクリルポリマーから選択され、官能基は、ヒドロキシル基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、及びそれらの混合物から選択される。好ましくは、官能基は、ヒドロキシル基に限定されている。
ある特定の実施形態では、ポリマーは、カルボン酸基または中和されたカルボン酸基またはそれらの両方の基を含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、ポリマーは、酸性基を含まないアクリルポリマーから選択される。
さらに好ましい実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシル基を含み、カルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、より好ましくは、ポリマーは、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーである。
酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのかかるコポリマーは、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７（架橋剤を含まない酢酸エチル中の溶液として提供される）及びＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６（チタン架橋剤を含む酢酸エチル、エタノール、ヘプタン、及びメタノール中の溶液として提供される）のブランド名で市販されている。酢酸ビニル、２－エチルヘキシルアクリレート、及び２－ヒドロキシエチルアクリレートベースのコポリマー（架橋剤を含まない酢酸エチル中の溶液として提供される）は、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４２８７のブランド名で市販されている。したがって、使用される市販のアクリルポリマーのタイプに応じて、かつ架橋剤がコーティング組成物に添加されているかに応じて、最終マトリックス層中のポリマーは、架橋されている（好ましくは、アルミニウム及び／またはチタン架橋剤によって架橋されている）か、または架橋剤によって架橋されていない。
ある特定の他の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシル基もカルボン酸基も含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、ポリマーは、官能基を含まないアクリルポリマーから選択される。
さらに好ましい実施形態では、ポリマーは、メチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、及びｔ－オクチルアクリルアミドベースのコポリマーであり、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－９３０１（酢酸エチル中の溶液として提供される）のブランド名で市販されている。
さらに好ましい実施形態では、ポリマーは、２－エチルヘキシル－アクリレート及び酢酸ビニルベースのコポリマーであり、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される）のブランド名で市販されている。
ある特定の好ましい実施形態では、ポリマーの量は、マトリックス層組成物の５０～９０％、好ましくは６０～８５％、より好ましくは６５～８０％の範囲である。
追加のポリマー
上で概説されるように、本発明によるＴＴＳにおいて、マトリックス層組成物は、追加のポリマーを含む。
より高い吸水及び／または吸湿がマトリックス層の接着特性の維持／改善を助けるため、水を吸収する能力が増強されたポリマーが特に興味深いものである。
したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、マトリックス層の改善された吸水及び／または吸湿を提供するポリマーから選択される追加のポリマーを含む。かかるポリマーは当該技術分野で周知である。それらのうち、ポリビニルピロリドン、特に可溶性ポリビニルピロリドンが特に好適であり、好ましい。
本発明の意味の範囲内で、「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸、及び酢酸中でも１０％超可溶性であるポリビニルピロリドン、別名、ポビドンを指す。市販のポリビニルピロリドンの例には、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードが、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは、公称Ｋ値１２に相当するＫ値範囲１０．２～１３．８を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは、公称Ｋ値１７に相当するＫ値範囲１５．３～１８．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、公称Ｋ値２５に相当するＫ値範囲２２．５～２７．０を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、公称Ｋ値３０に相当するＫ値範囲２７．０～３２．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは、公称Ｋ値９０に相当するＫ値範囲８１．０～９７．２を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。ポリビニルピロリドンの全てのグレード及びタイプについて、過酸化物の量がある特定の制限範囲内であることが好ましく、具体的には、過酸化物の量は、５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１５０ｐｐｍ以下、最も好ましくは１００ｐｐｍ以下である。
本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算された値を指す。
したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、追加のポリマーを含み、追加のポリマーは、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２
からなる範囲の群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物であり、より好ましくは、２７．０～３２．４または８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドン及びそれらの任意の混合物であり、最も好ましくは、２７．０～３２．４の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンである。
追加のポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンは、例えば、マトリックス層組成物の０～２０％の量で、好ましくはマトリックス層組成物の５～１５％の量で、より好ましくはマトリックス層組成の約１０％の量で存在し得る。
マトリックス層組成物は、例えば、追加のポリマー（複数可）として前述のポリマーのうちの１つを含み得る。粘着力及び／または接着力を増強するために他の追加のポリマー及び添加剤も添加され得る。
他のポリマーは、特に、低温流動を減少させ、それ故に、追加のポリマーとしても好適である。かかるポリマー組成物が、多くの場合、非常に高い粘度にもかかわらず、非常に緩徐に流動する能力を呈するため、ポリマーマトリックスは低温流動を示し得る。したがって、貯蔵中に、マトリックスは、バッキング層の縁を越えてある程度流動し得る。これは、貯蔵安定性に関連する問題であり、ある特定のポリマーの添加によって防止され得る。例えば、塩基性アクリレートポリマー（例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートベースのコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００）を使用して、低温流動を減少させることができる。したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、具体的には、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００等のアミン官能性アクリレートをさらに含む。
ある特定の実施形態によれば、マトリックス層組成物中の総ポリマー含有量は、マトリックス層組成物の６０～９５％、好ましくは７０～９０％、より好ましくは７５～８５％の範囲である。
安定剤
上で概説されるように、本発明によるＴＴＳは、マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層を含む自己接着性層構造を含み、マトリックス層組成物は、α－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを含む。
α－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルが安定剤として含まれる。本発明者らは、驚くべきことに、アセナピン含有量及び分解の観点での本発明の製剤の安定性が、特にある特定の量で、α－トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルの相乗的組み合わせによって改善されることを見出した。
したがって、マトリックス層組成物は、安定剤として、マトリックス層組成物の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及びマトリックス層組成物の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む。
本発明者らは、安定性への有利な影響がメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によってさらに改善され得ることをさらに見出した。したがって、好ましくは、マトリックス層組成物は、安定剤として、マトリックス層組成物の０～０．５％、好ましくは０．０１～０．２％、より好ましくは０．０５～０．１５％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。特に好ましくは、マトリックス層組成物は、安定剤として、マトリックス層組成物の約０．１％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む。本出願がメタ重亜硫酸ナトリウムに言及している場合、他の亜硫酸塩または二亜硫酸塩が代替の実施形態として含まれるとみなされる。
α－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルの量に関して、ある特定の範囲が安定性に特に有利な影響を及ぼす。
したがって、マトリックス層組成物は、好ましくは、マトリックス層組成物の少なくとも０．０２５％、及び／または最大１．５％または０．７５％、好ましくは最大０．５％、より好ましくは最大０．１％の量、最も好ましくはマトリックス層組成物の約０．０５％の量のα－トコフェロールを含む。
マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の少なくとも０．０２％、好ましくはマトリックス層組成物の少なくとも０．０８％、より好ましくはマトリックス層組成物の少なくとも０．１５％の量、及び／またはマトリックス層組成物の最大２．０または１．０％、好ましくは最大０．６％の量、より好ましくはマトリックス層組成物の０．２～０．４％の量のパルミチン酸アスコルビルをさらに含み得る。
ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシトルエン、酢酸トコフェロール及びリノール酸トコフェロール等のトコフェロールエステル誘導体、カルボン酸、具体的には、分岐状または直鎖状アルキルモノ、ジ、またはトリカルボン酸、好ましくは分岐状または直鎖状Ｃ４～Ｃ１６－モノカルボン酸、より好ましくはイソノナン酸またはヘプタン酸、最も好ましくは３，５，５－トリメチルヘキサン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のさらなる安定剤を含み得る。
本発明によるＴＴＳは、アセナピン含有量ならびにアセナピン分解に関して改善された安定性を有利に示す。
したがって、ある特定の実施形態では、マトリックス層は、初期に（すなわち、製造直後、例えば、１週間以内に）、マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の量のアセナピンを含む。アセナピンの理論量は、コーティング組成物に使用されるアセナピンの量、ならびに試験されたＴＴＳのコーティングされて乾燥したマトリックス層の（実際の）面積重量から計算される。
マトリックス層は、初期に、０．７％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．３％未満、さらにより好ましくは０．２％未満の総アセナピン関連分解物質量も含有し得る。
ある特定の他の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、貯蔵時に安定している、すなわち、それらは、以下のように、初期のアセナピン含有量値を維持するか、または少量の分解産物を提示し得る。
かかる実施形態のうちの１つの実施形態では、マトリックス層は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後、マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９０％、好ましくは９２％、より好ましくは少なくとも９４％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の量のアセナピンを含有する。
マトリックス層は、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後、１．０％未満、好ましくは０．７％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．４％未満の総アセナピン関連分解物質量も含有し得る。
かかる実施形態の別の実施形態では、マトリックス層は、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後、マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも８８％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９１％、さらにより好ましくは少なくとも９２％の量のアセナピンを含有する。
マトリックス層は、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後、３．０％未満、好ましくは２．０％未満、より好ましくは１．５％未満、さらにより好ましくは０．７％未満の総アセナピン関連分解物質量も含有し得る。
アセナピン含有量及び総アセナピン関連分解物質量を決定するために、ＴＴＳ試料が適切な抽出溶媒で抽出され、アセナピン塩基の量、ならびに様々な可能な分解物質がＵＶ光度検出器を用いた定量的ＨＰＬＣ法によって決定される。アセナピンの量は、アセナピン基準に基づいて決定される。総アセナピン関連分解物質量（％で表される）は、各々応答係数（テトラデヒドロアセナピンの場合は０．３３であり、他の全ての物質の場合は１である）を乗じ、試験された試料のアセナピンのピーク面積で割り、１００％を乗じた、全ての分解物質のピーク面積の合計である。
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳのマトリックス層組成物は、追加のポリマー（上記を参照のこと）、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透促進剤、すなわち、活性剤の透過性を増加させるという意味で角質層のバリア特性に影響を与える物質、ｐＨ調節剤、及び防腐剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含み得る。特に好ましい添加剤は、粘着付与剤及び安定剤である。かかる添加剤は、１添加剤あたりマトリックス層組成物の０．００１％～１５％の量でアセナピン含有層中に存在し得る。ある特定の実施形態では、全ての添加剤の総量は、マトリックス層組成物の０．００１％～２５％である。以下、特定の添加剤の量の範囲が提供される場合、かかる範囲は、個々の添加剤あたりの量を指す。
薬学的製剤において、製剤成分が、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、かつそれらの機能に従ってカテゴリー化されることに留意されたい。これは、特に、あるカテゴリーに分類される物質または化合物が、製剤成分の別のカテゴリーへの分類から除外されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化抑制剤のみならず、粘着付与剤でもあり得る。いくつかの物質は、例えば、典型的な軟化剤であり得ると同時に、浸透促進剤としても作用する。当業者であれば、自身の一般知識に基づいて、ある特定の物質または化合物が製剤成分のどのカテゴリー（複数可）に属するかを決定することができる。以下に賦形剤及び添加剤の詳細が提供されるが、これらが排他的であると理解されるべきではない。本明細書に明確に列記されていない他の物質も本発明に従って使用され得、製剤成分の１つのカテゴリーに明確に列記されている物質及び／または化合物は、本発明の意味で別の製剤成分としての使用から除外されない。
架橋剤は、アルミニウムアセチルアセトネート、チタンアセチルアセトネート、またはポリブチルチタネート等のアルミニウム及びチタン架橋剤からなる群から選択され得、好ましくはチタン架橋剤である。架橋剤の量は、マトリックス層組成物の０．００５～１％、好ましくは０．０１～０．１％の範囲であり得る。マトリックス層組成物は、自己架橋性ポリマー、すなわち、加熱時に反応するグリシジル基等の架橋性官能基を含むポリマーも含み得る。さらに特定の実施形態によれば、マトリックス層組成物は、上記の架橋剤及び自己架橋性ポリマーを含む。
一実施形態では、マトリックス層組成物は、可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、好ましくは、アセナピン含有層中のアセナピンの溶解度を改善する。好ましい可溶化剤には、例えば、中鎖及び／または長鎖脂肪酸のグリセロール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、及びポリオキシエチレンエステル、例えば、モノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリド及び中鎖トリグリセリド、ヒマシ油をエチレンオキシドと反応させることによって作製される非イオン性可溶化剤、及び脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含み得るそれらの任意の混合物；セルロース及びメチルセルロース及びそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及び酢酸コハク酸ヒプロメロース；様々なシクロデキストリン及びその誘導体；ポロキサマーとして既知のポリオキシエチレンの２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマー；ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧと略され、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）としても既知のポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、及びポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；天然由来のヒマシ油、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０等）、またはプロピレングリコールの精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ならびに以下に記載の可溶性ポリビニルピロリドンのうちのいずれかのみならず、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｍ、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－ＳＦ等のクロスポビドンとしても既知の不溶性／架橋ポリビニルピロリドン、ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４等のコポビドンとしても既知のポリビニルピロリドン－ポリ酢酸ビニルコポリマーが含まれる。
しかしながら、以下に記載の透過促進剤も可溶化剤として作用することができる。さらに、結晶化抑制剤も可溶化剤として作用し得る。
シリカゲル、二酸化チタン、及び酸化亜鉛等の充填剤がポリマーと併用されて、粘着力及び結合強度等のある特定の物理的パラメータに望ましい方法で影響を与えることができる。
マトリックス層が自己接着特性を有する必要があり、十分な自己接着特性を提供しない１つ以上のポリマーが選択される場合、粘着付与剤が添加される。粘着付与剤は、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びそれらの誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、ならびにそれらの混合物から選択され得る。ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の５～１５％の量の粘着付与剤を含む。
ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、中鎖トリグリセリドを含む。かかる中鎖トリグリセリドは、粘着付与剤として含まれ、皮膚へのマトリックス層の改善された接着力を提供する。ある特定の実施形態では、十分な量の中鎖トリグリセリドが、皮膚透過性能を損なうことなく、アクリルポリマーを含むアセナピン含有マトリックス層組成物に添加され得る。
かかる実施形態では、マトリックス層組成物は、マトリックス層組成物の０．１～１４％、好ましくはマトリックス層組成物の１～１３％、より好ましくはマトリックス層組成物の３～１２％、さらにより好ましくはマトリックス層組成物の５～１２％、最も好ましくはマトリックス層組成物の約１０％の量の中鎖トリグリセリドを含み得る。接着力に関して、中鎖トリグリセリドを大量に含むことが好ましいが、濃度が高すぎると粘着特性が不十分になる場合がある。
中鎖トリグリセリドは、グリセロール及び３つの中鎖脂肪酸に由来するエステルである。トリグリセリドの特性は、脂肪酸組成、すなわち、中鎖トリグリセリド中に存在する全ての脂肪酸由来部分に基づく組成に依存する（これは、１つのオクタノイド酸、１つのデカン酸、及び１つのドデカン酸に基づくトリグリセリドの３つ分子の脂肪酸組成が各々、オクタン酸のみに基づく第１のトリグリセリド、デカン酸のみに基づく第２のトリグリセリド、及びドデカン酸のみに基づく第３のトリグリセリドの混合物の脂肪酸組成と同じであることを意味する）。
ある特定の実施形態では、中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成は、
（ｉ）ヘキサン酸、
（ｉｉ）オクタン酸、
（ｉｉｉ）デカン酸、
（ｉｖ）ドデカン酸、及び
（ｖ）テトラデカン酸のうちの１つ以上からなる。
ある特定の好ましい実施形態では、中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成は、
（ｉ）０～５％のヘキサン酸、
（ｉｉ）４０．０～９０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）１０．０～５５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～５％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～２％のテトラデカン酸からなる。
好ましくは、中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成は、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）５０．０～８０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）２０．０～４５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる。
上記の実施形態のうちのある特定の実施形態では、中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成は、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）５０．０～６５．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）３０．０～４５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる。
上記の実施形態のうちのある特定の他の実施形態では、中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成は、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）６５．０～８０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）２０．０～３５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる。
中鎖トリグリセリドはさらに、ある特定の酸価、過酸化物価、及び／またはヒドロキシル価を示し得る。
すなわち、ある特定の実施形態では、中鎖トリグリセリドの酸価は、０．５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、好ましくは０．２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、最も好ましくは０．１ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下である。
ある特定の他の実施形態では、中鎖トリグリセリドの過酸化物価は、５．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下、好ましくは２．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下、最も好ましくは１．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下である。
さらに他の実施形態では、中鎖トリグリセリドのヒドロキシル価は、１０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、好ましくは８．０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、最も好ましくは５．０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下である。
一実施形態では、マトリックス層組成物は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例示的な軟化剤／可塑剤には、６～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和または不飽和アルコール、トリグリセリド、及びポリエチレングリコールが含まれる。
ある特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、及びプロピレングリコール脂肪酸モノエステルとプロピレングリコール脂肪酸ジエステルとの混合物から選択される浸透促進剤を含む。プロピレングリコール脂肪酸モノエステルとプロピレングリコール脂肪酸ジエステルとのかかる混合物は、例えば、モノカプリル酸プロピレングリコール（タイプＩＩ）であるＣａｐｒｙｏｌのブランド名で市販されており、プロピレングリコール脂肪酸モノエステルとプロピレングリコール脂肪酸ジエステルとの混合物は、モノエステル９０％超及びジエステル１０％未満の比率であり、脂肪酸は、主にカプリル酸からなる。
ある特定の他の実施形態では、マトリックス層組成物は、オレイン酸、オレイン酸アルコール、及びそれらの混合物から選択される透過促進剤を含まず、具体的には、マトリックス層組成物は、透過促進剤を全く含まない。別の実施形態では、マトリックス層組成物は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。さらに別の実施形態では、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。さらに別の実施形態では、マトリックス層組成物は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。
本発明によるマトリックス層組成物は、ｐＨ調節剤を含み得る。好ましくは、ｐＨ調節剤は、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、それぞれ塩基性官能性及び酸性官能性を有するポリマーから選択される。
放出特性
本発明によるＴＴＳは、アセナピンを既定の長期間にわたって体循環に経皮投与するために設計されている。
一態様では、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間の投与にわたって、好ましくは少なくとも４８時間の投与にわたって、より好ましくは少なくとも７２時間の投与にわたって、最も好ましくは少なくとも８４時間の投与にわたって、０．５～２０ｍｇ／日、０．５～２０ｍｇ／２４時間、５００～２０，０００μｇ／日、５００～２０，０００μｇ／２４時間、０．０２１～０．８３３ｍｇ／時間、または２１～８３３μｇ／時間、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、１．０～１５ｍｇ／２４時間、１，０００～１５，０００μｇ／日、１，０００～１５，０００μｇ／２４時間、０．０４２～０．６２５ｍｇ／時間、または４２～６２５μｇ／時間、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日、２．０～１０ｍｇ／２４時間、２，０００～１０，０００μｇ／日、２，０００～１０，０００μｇ／２４時間、０．０８３～０．４１７ｍｇ／時間、または８３～４１７μｇ／時間の平均放出速度を提供する。
ある特定の実施形態によれば、本発明によるＴＴＳは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、１μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、好ましくは２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１５μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、より好ましくは４μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）の、４８時間または７２時間時点でのアセナピン累積皮膚透過速度を提供する。
本発明の特定の実施形態では、上記の本発明によるＴＴＳは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
８時間から２４時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
２４時間から３２時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
３２時間から４８時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
４８時間から７２時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１５μｇ／（ｃｍ2 ｈ）のアセナピン皮膚透過速度を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明による経皮治療システムは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、０．０５ｍｇ／ｃｍ2～１．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ2～０．７ｍｇ／ｃｍ2のアセナピン累積透過量を４８時間の期間にわたって提供する。
ある特定の実施形態では、本発明による経皮治療システムは、採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、０．１ｍｇ／ｃｍ2～２．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ2～１．０ｍｇ／ｃｍ2のアセナピン累積透過量を７２時間の期間にわたって提供する。
治療方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、治療方法、具体的には、ヒト患者を治療する方法で使用するためのものである。
ある特定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、精神病を治療する方法で使用するためのものであり、より好ましくは、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法で使用するためのものであり、具体的には、ヒト患者における統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法で使用するためのものであり、具体的には、ヒト患者における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法で使用するためのものである。
ある特定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、１０～１７歳の成人または小児患者における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法で使用するためのものである。ある特定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、具体的には、成人における双極性障害を治療する方法でリチウムまたはバルプロエートに対する補助的治療として使用するためのものである。ある特定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、具体的には、成人における双極性障害を治療する方法で維持単剤療法治療として使用するためのものである。
ＴＴＳはさらに、少なくとも２４時間もしくは１日間、少なくとも４８時間もしくは２日間、または少なくとも７２時間もしくは３日間の投薬間隔、及び／または最大１６８時間もしくは７日間、最大１２０時間もしくは５日間、または最大９６時間もしくは４日間の投薬間隔での治療方法で使用するためのものであり得る。投薬間隔は、特に、２４時間もしくは１日間、４８時間もしくは２日間、または８４時間もしくは３．５日であり得る。
したがって、本発明は、１日１回のＴＴＳ交換モード（２４時間もしくは１日間の投薬間隔）、週２回のＴＴＳ交換モード（８４時間もしくは３．５日間の投薬間隔）、または週１回のＴＴＳ交換モード（１６８時間もしくは７日間の投薬間隔）での２４時間治療における、治療方法で使用するためのＴＴＳ、具体的には、統合失調症及び／または双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法で使用するためのＴＴＳに関する。
本発明によるＴＴＳは、さらに好ましくは、患者を治療する方法で使用するためのものであり、経皮治療システムは、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する。
同等用量の舌下アセナピンとの比較は、同じアセナピン血漿曝露を実質的にもたらす経皮及び舌下アセナピンの用量を使用する際の臨床研究における副作用の発生率及び強度の比較として理解されるべきである。
別の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、同等用量の舌下アセナピンと比較して患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法で使用するためのものでもあり得る。
患者を治療する方法または少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法のみならず、治療方法で使用するための全ての経皮治療システム、少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法で使用するための経皮治療システム、ならびに治療方法及び少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法において、以下が一般にさらに適用され得る。
（ｉ）少なくとも１つのアセナピン関連副作用は、具体的には、倦怠感、傾眠、めまい、口腔感覚鈍麻、またはそれらの任意の組み合わせである。
（ｉｉ）これらの副作用が軽減されるため、一実施形態では、本発明の方法及びそれらの方法で使用するための経皮治療システムは、かかる状態にすでに罹患しているヒト患者、すなわち、倦怠感、傾眠、めまい、またはそれらの任意の組み合わせに罹患しているヒト患者に特に好適である。
（ｉｉｉ）さらに、同等用量の舌下アセナピンと比較した少なくとも１つのアセナピン関連副作用の発生率は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低下し得る、及び／または同等用量の舌下アセナピンと比較した少なくとも１つのアセナピン関連副作用の強度は低下し得る。副作用の強度は、例えば、「軽度」、「中程度」、または「重度」の強度を示すスケールで副作用を分類することによって決定され得、強度の低下は、強度中央値を比較することによって定量化され得る。
（ｉｖ）かかる実施形態では、少なくとも１つのアセナピン関連副作用は倦怠感であり得、同等用量の舌下アセナピンと比較した倦怠感の発生率は、少なくとも約３０％または少なくとも約４０％であり得る、及び／または同等用量の舌下アセナピンと比較した倦怠感の強度は低下し得る。
（ｖ）あるいは、少なくとも１つのアセナピン関連副作用はめまいであり得、同等用量の舌下アセナピンと比較しためまいの発生率は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％低下し得る。
副作用の種類に関して、倦怠感と傾眠は、臨床的に異なる状態を指定する一方で、共通の及び／または同様の症状を有し、それ故に、特に長期間追跡されない場合、区別が困難であり得ることに留意されたい。
別の特定の態様によれば、本発明は、治療方法、具体的には、ヒト患者を治療する方法にも関する。
本発明は、特に、精神病を治療する方法、具体的には、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法、好ましくは、本発明による経皮治療システムをヒト患者の皮膚に適用することを含む、ヒト患者における統合失調症及び／または双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、１０～１７歳の成人または小児患者における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法にも関する。ある特定の実施形態では、本発明は、リチウムまたはバルプロ酸に対する補助的治療として、ヒト患者、特に成人における双極性障害を治療する方法にも関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者、特に成人における双極性障害を治療する方法における維持単剤療法治療にも関する。
本発明は、本発明による経皮治療システムを少なくとも２４時間もしくは１日間、少なくとも４８時間もしくは２日間、または少なくとも７２時間もしくは３日間、及び／または最大１６８時間もしくは７日間、最大１２０時間もしくは５日間、または最大９６時間もしくは４日間にわたってヒト患者の皮膚に適用することによる治療方法にも関する。本発明による経皮治療システムは、具体的には、２４時間もしくは１日間、４８時間もしくは２日間、または８４時間もしくは３．５日間にわたってヒト患者の皮膚に適用され得る。
したがって、本発明は、１日１回のＴＴＳ交換モード（２４時間もしくは１日間の投薬間隔）、週２回のＴＴＳ交換モード（８４時間もしくは３．５日間の投薬間隔）、または週１回のＴＴＳ交換モード（１６８時間もしくは７日間の投薬間隔）での２４時間治療における治療方法にも関する。
かかる方法では、前に概説されているように、経皮治療システムは、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供し得る。
別の実施形態では、本発明は、同等用量の舌下アセナピンと比較して患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法にも関し、この方法は、本発明による経皮治療システムを投与することを含む。
本発明は、舌下アセナピン療法で治療されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法にも関し、この方法は、
ａ）舌下アセナピン療法を中止することと、
ｂ）患者の皮膚に本発明による経皮治療システムを投与することであって、経皮治療システムが、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する、投与することと、を含む。
かかる方法では、経皮治療システムは、舌下アセナピン療法によって本来提供されるアセナピンの量と同等の量のアセナピンを送達することができる。
比較的一定のアセナピン血漿濃度は、ヒト対象におけるインビボ臨床研究で得られたいくつかの薬物動態パラメータによって説明され得る。
したがって、ある特定の実施形態では、本発明の経皮治療システムは、
経皮送達により、少なくとも４８時間もしくは２日間の投与にわたって、０．５～２０ｍｇ／日、０．５～２０ｍｇ／２４時間、５００～２０，０００μｇ／日、５００～２０，０００μｇ／２４時間、０．０２１～０．８３３ｍｇ／時間、または２１～８３３μｇ／時間、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、１．０～１５ｍｇ／２４時間、１，０００～１５，０００μｇ／日、１，０００～１５，０００μｇ／２４時間、０．０４２～０．６２５ｍｇ／時間、または４２～６２５μｇ／時間、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日、２．０～１０ｍｇ／２４時間、２，０００～１０，０００μｇ／時間、２，０００～１０，０００μｇ／２４時間、０．０８３～０．４１７ｍｇ／時間、または８３～４１７μｇ／時間の平均放出速度を提供するか、または
経皮送達により、少なくとも７２時間もしくは３日間の投与にわたって、０．５～２０ｍｇ／日、０．５～２０ｍｇ／２４時間、５００～２０，０００μｇ／日、５００～２０，０００μｇ／２４時間、０．０２１～０．８３３ｍｇ／時間、または２１～８３３μｇ／時間、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、１．０～１５ｍｇ／２４時間、１，０００～１５，０００μｇ／日、１，０００～１５，０００μｇ／２４時間、０．０４２～０．６２５ｍｇ／時間、または４２～６２５μｇ／時間、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日、２．０～１０ｍｇ／２４時間、２，０００～１０，０００μｇ／時間、２，０００～１０，０００μｇ／２４時間、０．０８３～０．４１７ｍｇ／時間、または８３～４１７μｇ／時間の平均放出速度を提供するか、または
経皮送達により、少なくとも８４時間もしくは３．５日間の投与にわたって、０．５～２０ｍｇ／日、０．５～２０ｍｇ／２４時間、５００～２０，０００μｇ／日、５００～２０，０００μｇ／２４時間、０．０２１～０．８３３ｍｇ／時間、または２１～８３３μｇ／時間、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、１．０～１５ｍｇ／２４時間、１，０００～１５，０００μｇ／日、１，０００～１５，０００μｇ／２４時間、０．０４２～０．６２５ｍｇ／時間、または４２～６２５μｇ／時間、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日、２．０～１０ｍｇ／２４時間、２，０００～１０，０００μｇ／時間、２，０００～１０，０００μｇ／２４時間、０．０８３～０．４１７ｍｇ／時間、または８３～４１７μｇ／時間の平均放出速度を提供する。
さらに、ある特定の実施形態では、本発明の経皮治療システムは、
経皮送達により、２０～３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは３００超～４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈ、好ましくは３０～２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0-48を提供するか、または
経皮送達により、３０～４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは４００超～６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈ、好ましくは５０～３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0-72を提供するか、または
経皮送達により、３５～４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは４５０超～７００（ｎｇ／ｍＬ）ｈ、好ましくは６０～３５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0-84を提供する。
なおさらに、ある特定の実施形態では、本発明の経皮治療システムは、
経皮送達により、２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満のＣmaxのＣ48に対する比率を提供するか、または
経皮送達により、３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満のＣmaxのＣ72に対する比率を提供するか、または
経皮送達により、３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満のＣmaxのＣ84に対する比率を提供する。
なおさらに、ある特定の実施形態では、本発明の経皮治療システムは、
経皮送達により、０．５～１０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１～８ｎｇ／ｍＬのＣmax値を提供する。
全てのかかる実施形態では、前述のように、ＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法で使用するためのものであり得、経皮治療システムは、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する。
製造プロセス
本発明はさらに、経皮治療システムで使用するためのマトリックス層の製造プロセス、ならびに対応するマトリックス層構造及び対応するＴＴＳに関する。
本発明によれば、経皮治療システムで使用するためのマトリックス層の製造プロセスは、
１）少なくとも以下の成分、アセナピン、アクリルポリマー、追加のポリマー、α－トコフェロール、及びパルミチン酸アスコルビルを溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、マトリックス層を形成するステップと、を含む。
ある特定の実施形態では、ステップ１）において、少なくとも以下の成分、アセナピン、アクリルポリマー、追加のポリマー、α－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、及びメタ重亜硫酸ナトリウムが溶媒中で組み合わせられて、コーティング組成物が得られる。
この製造プロセスでは、好ましくは、ステップ１）において、アセナピンが溶解して、コーティング組成物が得られる。
上記のプロセスでは、好ましくは、溶媒は、アルコール溶媒、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物、ならびに非アルコール溶媒、具体的には、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、エタノール及び酢酸エチルから選択される。
ある特定の実施形態では、上記のプロセスにおけるポリマーは、アクリルポリマーであり、好ましくは、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーであり、これは、３０～６０重量％の固形分を有する溶液として、好ましくは、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の混合物中の溶液として提供される。
ある特定の好ましい実施形態では、ポリマーはアクリルポリマーであり、ポリマーは架橋されている。上で詳細に概説されるように、市販のアクリルポリマーは、架橋剤を含む溶液または含まない溶液として提供され得る。加えて、追加の架橋剤（すなわち、ポリマーに備わっていない架橋剤）が製造プロセスのステップ１）で添加され得る。
したがって、ある特定の実施形態では、コーティング組成物を得るためにステップ１）で追加の架橋剤が使用され、架橋剤は、好ましくは、アルミニウムまたはチタン架橋剤である。代替の実施形態では、コーティング組成物を得るためにステップ１）で追加の架橋剤は使用されない。
架橋剤を含むポリマー溶液が使用される場合及び／または追加の架橋剤がステップ１）で使用される場合、ポリマーは架橋されている。代替の実施形態では、ポリマーはアクリルポリマーであり、ポリマーは架橋されていない。
ステップ３）において、乾燥は、好ましくは、室温で、及び／または６５～１００℃、より好ましくは７０～９０℃の温度で、１回以上のサイクルで行われる。
これより、添付の実施例を参照して本発明をより完全に説明する。しかしながら、以下の説明が例証にすぎず、決して本発明を制限するものと解釈されるべきはないことを理解されたい。組成物中の成分の量または面積重量に関して実施例で提供される数値は、製造時の変動のため、わずかに変化し得る。
参照例１Ａ～Ｃ
コーティング組成物
参照例１ａ～１ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表１．１に要約する。表１．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000001
コーティング組成物の調製
参照例１ａの場合、ステンレス鋼容器にα－トコフェロールを装填した。中鎖トリグリセリド、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６、及びポリビニルピロリドンを添加し、その後、透明な溶液が得られるまで（約４０分間）混合物を撹拌した。アセナピンを緩徐に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させた。
参照例１ｂ及び１ｃの場合、ビーカーにα－トコフェロール、アセナピン、及びエタノールを装填した。アクリル系接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、その後、透明な溶液が得られるまで（約１０分間）混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを緩徐に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させた。
参照例１ａ及び１ｂのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（片面シリコーン処理、厚さ７５μｍ、剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び８０℃で２０分間乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、１３６．８ｇ／ｍ2（参照例１ａ）及び１５１．５ｇ／ｍ2（参照例１ｂ）の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
参照例１ｃのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコーン処理、厚さ１００μｍ、剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、室温で約１０分間及び８０℃で２０分間乾燥させた。コーティング厚さは、１１１．３ｇ／ｍ2のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムの第１の部分にポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層した。その後、この第１の部分のポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコーン処理、厚さ１００ｍｍ、剥離ライナーとして機能し得る）を除去し、第１の部分の接着部位を乾燥させたフィルムの第２の未修正部分の接着部位（剥離ライナーを含むが、バッキング層は含まない）上に積層した。これにより、バッキング層及び剥離ライナーを備えた、２２２．６ｇ／ｍ2のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
次いで、個々のシステム（ＴＴＳ）をアセナピン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。特定の実施形態では、上述のＴＴＳは、好ましくは角部が丸みを帯びており、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層を含む、より大きい表面面積を有するさらなる自己接着性層を備え得る。これは、ＴＴＳが、その物理的特性のみに基づいて、皮膚に十分に接着しない場合に、及び／またはアセナピン含有マトリックス層が、無駄を避ける目的のために、顕著な角部を有する（正方形または長方形形状）場合に有利である。その後、ＴＴＳを打ち抜き、当該技術分野で慣行されているように、すなわち、保護雰囲気下で、窒素ガスを流すことによって、一次包装材料のポーチ内に密封する。
皮膚透過速度の測定
実施例１ａならびに参照例１ｂ及び１ｃに従って調製したＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、７．０ｍＬのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従うインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、出生１９５５年）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を８００μｍの厚さに調製した。１．１５１ｃｍ2の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容培地（抗菌剤として０．１％生理食塩水アジドを有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のアセナピン透過量を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。結果を表１．２及び図１ａに示す。
Figure 0007502199000002
アセナピンの利用率
７２時間時点でのアセナピンの利用率を、７２時間時点での累積透過量及び初期アセナピン含有量に基づいて計算した。結果を表１．３及び図１ｂに示す。
Figure 0007502199000003
インビトロ実験は、良好な皮膚透過速度、ならびに以前に開発された参照製剤（参照例１ｂ及び１ｃ）のアセナピンの利用率を示す。参照例１ｂ及び１ｃは、参照例２ｄの製剤に相当し（面積重量がより高いことを除く）、これについてのインビボ臨床研究が成功している（以下を参照のこと）。
実施例２Ａ、２Ｂ、及び参照例２Ｃ、２Ｄ
コーティング組成物
実施例２ａ及び２ｂならびに参照例２ｂ及び２ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表２．１に要約する。表２．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000004
コーティング組成物の調製
実施例２ａの場合、ビーカーにα－トコフェロールを装填した。パルミチン酸アスコルビル、中鎖トリグリセリド、及びメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、その後、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを緩徐に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させた。エタノールを約１００ｇ添加し、結果として得られた溶液を撹拌した。アセナピンをビーカーに移し、混合物を撹拌した。エタノールの残りを添加し、溶液を撹拌した。
実施例２ｂの場合、ビーカーにアセナピンを装填した。α－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、中鎖トリグリセリド、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６、ポリビニルピロリドン、及びエタノールをこの順序でアセナピンに添加した。結果として得られた混合物を撹拌した。
参照例２ｃ及び２ｄの場合、ステンレス鋼容器に
α－トコフェロールを装填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、その後、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを緩徐に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させた。アセナピンをエタノール中に懸濁し、ステンレス鋼容器に移した。アセナピンを添加した後、透明でわずかに黄色の溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
実施例２ａ及び２ｂのコーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚さは、実施例２ｂの場合、１３３．０の面積重量をもたらした。実施例２ａの場合、１４０．２～１４３．８ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
参照例２ｃ及び２ｄのコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（片面シリコーン処理、厚さ７５μｍ、剥離ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、８０℃で約１５分乾燥させた。コーティング厚は、ラベル要件に従って約１４０ｇ／ｍ2の面積重量をもたらした（以下、ラベル値について言及する場合、実際の値がラベル値の±７．５％の許容範囲内であると理解される）。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。残留溶媒量は、ＩＣＨガイドラインＱ３Ｃ（Ｒ３）の要件、すなわち、メタノール≦３，０００ｐｐｍ、エタノール≦５，０００ｐｐｍ、酢酸エチル≦５，０００ｐｐｍ、及びｎ－ヘプタン≦５，０００ｐｐｍを満たしていた。
ＴＴＳの調製
実施例２ａ及び２ｂについては、実施例１を参照されたい。参照例２ｃ及び２ｄの場合、１０ｃｍ2（参照例２ｃ）及び１５ｃｍ2（参照例２ｄ）の個別システム（ＴＴＳ）をアセナピン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。
安定性の測定
実施例２ａならびに参照例２ｃ及び２ｄの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。本明細書に開示される全ての安定性測定（すなわち、全ての実施例及び参照例に関する）をＩＣＨ安定性ガイドラインＱ１Ａ（Ｒ２）に従って行った。様々な時点で、試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。他の関連物質の量を、説明全体を通してＩＣＨ安定性ガイドラインＱ１Ａ（Ｒ２）に従って提示する。結果を表２．２～２．７に示す。全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計のプロットを図２ａ及び図２ｂに示す。
Figure 0007502199000005
Figure 0007502199000006
Figure 0007502199000007
Figure 0007502199000008
Figure 0007502199000009
Figure 0007502199000010
安定性データは、本発明のある特定の実施形態では、初期安定性ならびに貯蔵安定性が、アセナピン塩基の量（特に貯蔵後に残っているアセナピン塩基の量に関して）及び全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計の両方の観点で、以前に開発された参照製剤（参照例２ｃ及び２ｄ）と比較して実質的に改善されたことを示す。
実施例３Ａ～Ｅ
コーティング組成物
実施例３ａ～ｅのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表３．１に要約する。表３．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000011
コーティング組成物の調製
実施例３ａのコーティング組成物を、実施例２ａに記載されるように調製した。
実施例３ｂ及び３ｃの場合、ビーカーにα－トコフェロールを装填した。中鎖トリグリセリド、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、及びアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７をこの順序で添加し、その後、混合物を撹拌した。撹拌しながらパルミチン酸アスコルビル溶液を滴加し、その後、撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加し、実施例３ｃの場合、アルミニウムアセチルアセトネートを添加した。アセナピンをエタノールとの混合物に数回に分けて移し、結果として得られた混合物を撹拌した。
実施例３ｄ及び３ｅの場合、ビーカーにα－トコフェロールを装填した。中鎖トリグリセリド、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４２８７、パルミチン酸アスコルビル溶液、及びポリビニルピロリドンをこの順序で添加し、その後、混合物を撹拌した。アセナピンを添加し、混合物を撹拌した。撹拌しながらエタノールを添加するか（実施例３ｄ）、またはアルミニウムアセチルアセトネートをエタノール中に溶解させ、撹拌しながら添加した（実施例３ｅ）。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４９．７ｇ／ｍ2（実施例３ｄ）及び１４６．８ｇ／ｍ2（実施例３ｅ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。実施例３ａ、３ｂ、及び３ｃの場合、それぞれ、１３５．９～１４７．０ｇ／ｍ2、１４４．２～１５０．１ｇ／ｍ2、及び１４３．１～１５０．７ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
実施例３ａ～３ｃの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。様々な時点で、試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表３．２～３．７に示す。全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計のプロットを図３ａ及び図３ｂに示す。
さらに、同様に、それぞれ、４．５、４、２、及び２ヶ月にわたって５℃で貯蔵した（上で概説されるようにＮ2雰囲気下で包装した）実施例２ａ、２ｂ、３ｄ、及び３ｅのＴＴＳのアセナピン塩基の量、ならびに様々な可能な分解物質を決定した。結果を表３．８及び図３ｃに示す。
Figure 0007502199000012
Figure 0007502199000013
Figure 0007502199000014
Figure 0007502199000015
Figure 0007502199000016
Figure 0007502199000017
Figure 0007502199000018
安定性データは、本発明のある特定の実施形態では、ＴＴＳが優れた初期安定性を提供し、優れた貯蔵安定性も提供することを示す。
実施例４Ａ及び４Ｂ
コーティング組成物
実施例４ａ及び４ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表４．１に要約する。表４．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000019
コーティング組成物の調製
実施例４ａのコーティング組成物を、実施例２ｂに記載されるように調製した。
実施例４ｂの場合、ビーカーにアセナピンを装填した。α－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、中鎖トリグリセリド、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７、及びポリビニルピロリドンをこの順序でアセナピンに添加し、結果として得られた混合物を撹拌した。アルミニウムアセチルアセトネートをエタノール中に溶解させ、撹拌しながら混合物に添加した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４３．２ｇ／ｍ2（実施例４ａ）及び１４４．２ｇ／ｍ2（実施例４ｂ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
皮膚透過速度の測定
実施例４ａ及び４ｂならびに参照例１ｃに従って調製したＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、７．０ｍＬのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従うインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、出生１９８２年）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を８００μｍの厚さに調製した。１．１８８ｃｍ2の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容培地（抗菌剤として０．１％生理食塩水アジドを有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のアセナピン透過量を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。結果を表４．２及び図４ａに示す。
Figure 0007502199000020
アセナピンの利用率
７２時間時点でのアセナピンの利用率を、７２時間時点での累積透過量及び初期アセナピン含有量に基づいて計算した。結果を表４．３及び図４ｂに示す。
Figure 0007502199000021
インビトロ実験は、良好な皮膚透過速度、ならびに以前に開発された参照製剤（参照例１ｃ）のアセナピンの利用率を、驚くべきことに、粘着付与剤として相当量の中鎖トリグリセリドを含み、安定剤の特定の組み合わせも含む、本発明のある特定の実施形態による製剤について維持することができたことを示す。参照例１ｃは、参照例２ｄの製剤に相当し（面積重量がより高いことを除く）、これについてのインビボ臨床試験が成功している（以下を参照のこと）。
参照例５Ａ～Ｃ
コーティング組成物
参照例５ａ、５ｂ、及び５ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表５．１に要約する。表５．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000022
コーティング組成物の調製
ビーカーにパルミチン酸アスコルビルを装填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、混合物を撹拌し、撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１５０．９ｇ／ｍ2（参照例５ａ）、１４６．７ｇ／ｍ2（参照例５ｂ）、及び１４６．２ｇ／ｍ2（参照例５ｃ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
４０℃及び７５％ＲＨで２．５ヶ月間貯蔵した参照例５ａ～５ｃのＴＴＳ、ならびに２５℃及び６０％ＲＨで１２ヶ月間貯蔵した参照例５ａ及び５ｃのＴＴＳの安定性を調査した。試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表５．２及び表５．３、ならびに図５ａ及び図５ｂに示す。
Figure 0007502199000023
Figure 0007502199000024
参照例５ａ～ｃの安定性データは、パルミチン酸アスコルビルの存在及びある特定のより高い量が、アクリル系接着剤ベースであり、かつ追加のポリマー（ポリビニルピロリドン）を含むマトリックス層を含むアセナピン製剤の初期安定性及び貯蔵安定性にプラスの影響を与えることを示す。
参照例６Ａ～Ｄ
コーティング組成物
参照例６ａ、６ｂ、６ｃ、及び６ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表６．１に要約する。表６．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000025
コーティング組成物の調製
参照例６ａの場合、ビーカーにアクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を装填した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、混合物を撹拌した。
参照例６ｂ～６ｄの場合、ビーカーにα－トコフェロールを装填した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、混合物を撹拌し、撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４４．２ｇ／ｍ2（参照例６ａ）、１３３．０ｇ／ｍ2（参照例６ｂ）、１４９．０ｇ／ｍ2（参照例６ｃ）、及び１４７．２ｇ／ｍ2（参照例６ｄ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
４０℃及び７５％ＲＨで２．５ヶ月間貯蔵した参照例６ａ～６ｄのＴＴＳ、ならびに２５℃及び６０％ＲＨで１２ヶ月間貯蔵した参照例６ａ、６ｃ、及び６ｄのＴＴＳの安定性を調査した。試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表６．２及び表６．３、ならびに図６ａ及び図６ｂに示す。
Figure 0007502199000026
Figure 0007502199000027
参照例６ａ～ｄの安定性データは、α－トコフェロールの存在及びある特定のより高い量が、アクリル系接着剤ベースであり、かつ追加のポリマー（ポリビニルピロリドン）を含むマトリックス層を含むアセナピン製剤の初期安定性及び貯蔵安定性にプラスの影響を与えることを示す。
参照例７Ａ～Ｄ
コーティング組成物
参照例７ａ、７ｂ、７ｃ、及び７ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表７．１に要約する。表７．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000028
コーティング組成物の調製
参照例７ａの場合、ビーカーに精製水を装填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加した。この混合物に、撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、混合物を撹拌した。
参照例７ｂ～７ｄの場合、ビーカーにメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を装填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４７．７ｇ／ｍ2（参照例７ａ）、１４８．３ｇ／ｍ2（参照例７ｂ）、１４７．６ｇ／ｍ2（参照例７ｃ）、及び１４６．７ｇ／ｍ2（参照例７ｄ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
４０℃及び７５％ＲＨで２．５ヶ月間貯蔵した参照例７ａ～７ｄのＴＴＳの安定性を調査した。試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表７．２及び図７ａに示す。
さらに、アセナピン塩基の量、ならびに参照例６ａならびに７ａ～７ｄのコーティング組成物の様々な可能な分解物質も、コーティング組成物を調製した数日後にＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により決定した。結果を表７．３及び図７ｂに示す。
Figure 0007502199000029
Figure 0007502199000030
参照例７ａ～ｄの安定性データは、メタ重亜硫酸ナトリウムの存在及びある特定のより高い量が、アクリル系接着剤ベースであり、かつ追加のポリマー（ポリビニルピロリドン）を含むマトリックス層を含むアセナピン製剤の初期安定性にプラスの影響を与えることを示す。
実施例８Ａ～Ｅ
コーティング組成物
実施例８ａ～８ｅのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表８．１に要約する。表８．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000031
コーティング組成物の調製
実施例８ａ～８ｅの場合、ビーカーにα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを装填し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を添加し、結果として得られた混合物を撹拌した。撹拌しながらポリビニルピロリドンを添加した。アセナピン及びエタノールを連続して添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４４．７ｇ／ｍ2（実施例８ａ）、１３９．２ｇ／ｍ2（実施例８ｂ）、１４７．５ｇ／ｍ2（実施例８ｃ）、１４５．８ｇ／ｍ2（実施例８ｄ）、及び１４４．８ｇ／ｍ2（実施例８ｅ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
４０℃及び７５％ＲＨで２．５ヶ月間、ならびに２５℃及び６０％ＲＨで１２ヶ月間貯蔵した実施例８ａ～８ｅのＴＴＳの安定性を調査した。試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表８．２及び表８．３、ならびに図８ａ及び図８ｂに示す。
Figure 0007502199000032
Figure 0007502199000033
実施例８ａ～ｅの安定性データは、アクリル系接着剤ベースであり、かつ追加のポリマー（ポリビニルピロリドン）を含むマトリックス層を含むアセナピン製剤の初期安定性及び貯蔵安定性に対するα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルのプラスの影響が、ある特定の量のα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルに相乗的であることを示す。
実施例９Ａ～Ｅ
コーティング組成物
実施例９ａ～９ｅのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表９．１に要約する。表９．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000034
コーティング組成物の調製
ステンレス鋼容器（実施例９ａ～９ｃ）またはビーカー（実施例９ｄ及び９ｅ）にエタノールの一部を装填し、撹拌しながらメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴加し、混合物を少なくとも１０分間撹拌した。撹拌しながらα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビル溶液を滴加し、結果として得られた混合物を少なくとも２０分間撹拌した。撹拌しながら中鎖トリグリセリドを添加した後、ポリビニルピロリドンをビーカー中に秤量し、撹拌しながら混合物に添加した。実施例９ｅの場合、イソノナン酸を添加し、混合物を少なくとも１０分間撹拌した後、ポリビニルピロリドンを添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を反応混合物中に秤量し、結果として得られた混合物を撹拌し、静置させ、その後、アセナピンをビーカー中に秤量し、エタノールの残りの一部とともに混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１３６．６ｇ／ｍ2（実施例９ｄ）及び１３５．１ｇ／ｍ2（実施例９ｅ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。実施例９ａの場合、１４０．２～１４８．７ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。実施例９ｂの場合、１４０．５～１４５．６ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。実施例９ｃの場合、１３７．０～１４８．９ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
実施例９ａ～９ｅの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。様々な時点で、試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表９．２～９．１６に示す。参照例２ｄ（２５℃及び６０％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵の場合）と比較した、全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計のプロットを図９ａ～９ｆに示す。
Figure 0007502199000035
Figure 0007502199000036
Figure 0007502199000037
Figure 0007502199000038
Figure 0007502199000039
Figure 0007502199000040
Figure 0007502199000041
Figure 0007502199000042
Figure 0007502199000043
Figure 0007502199000044
Figure 0007502199000045
Figure 0007502199000046
Figure 0007502199000047
Figure 0007502199000048
Figure 0007502199000049
安定性データは、本発明のある特定の実施形態では、初期安定性ならびに貯蔵安定性が、アセナピン塩基の量（特に貯蔵後に残っているアセナピン塩基の量に関して）及び全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計の両方の観点で、以前に開発された参照製剤（例えば、参照例２ｄ）と比較して実質的に改善されたことを示す。
実施例１０Ａ及び１０Ｂ
コーティング組成物
実施例１０ａ及び１０ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表１０．１に要約する。表１０．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000050
コーティング組成物の調製
実施例１０ａの場合、ビーカーにエタノールの一部を装填し、撹拌しながらメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴加し、混合物を少なくとも１０分間撹拌した後、撹拌しながらα－トコフェロールを滴加した。実施例１０ｂの場合、ビーカーにα－トコフェロール及びエタノールの一部を装填した。エタノール中α－トコフェロール（実施例１０ｂ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（実施例１０ａ）を含むこの混合物に、撹拌しながらパルミチン酸アスコルビル溶液を滴加し、結果として得られた混合物を少なくとも２０分間撹拌した。撹拌しながら中鎖トリグリセリドを添加した後、ポリビニルピロリドンをビーカー中に秤量し、撹拌しながら混合物に添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を反応混合物中に秤量し、結果として得られた混合物を撹拌し、静置させ、その後、アセナピンをビーカー中に秤量し、エタノールの残りの一部とともに混合物に添加した。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１３５．９ｇ／ｍ2（実施例１０ａ）及び１３７．２ｇ／ｍ2（実施例１１ｂ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
実施例１０ａ及び１０ｂの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。様々な時点で、試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１０．２～１０．７に示す。実施例９ａと比較した、かつ参照例２ｄ（２５℃及び６０％ＲＨならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵の場合）と比較した、全ての関連（すなわち、分解産物の可能性がある）物質の合計のプロットを図１０ａ～１０ｃに示す。
Figure 0007502199000051
Figure 0007502199000052
Figure 0007502199000053
Figure 0007502199000054
Figure 0007502199000055
Figure 0007502199000056
安定性データは、α－トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルとの組み合わせによって安定性の改善のみならず貯蔵安定性の改善も達成され得、ある特定のメタ重亜硫酸ナトリウムの添加が全体的な貯蔵安定性にプラスの影響を与えることを示す。
実施例１１Ａ、ならびに参照例１１Ｂ、１１Ｃ、及び１１Ｄ
コーティング組成物
実施例１１ａ、ならびに参照例１１ｂ、１１ｃ、及び１１ｄのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表１１．１に要約する。表１１．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000057
コーティング組成物の調製
実施例１１ａのコーティング組成物を、実施例９ｄ及び１０ａについて記載されるように調製した。
参照例１１ｂの場合、ビーカーにマレイン酸アセナピンを装填し、水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を撹拌した。混合物が固化した時点で、エタノールを添加し、混合物をさらに撹拌した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を反応混合物中に秤量し、その後、撹拌し、静置させ、再び撹拌した。結果として得られた混合物が不均質であったため、組成物のコーティングは不可能であった。
参照例１１ｃの場合、ビーカーにマレイン酸アセナピンを装填し、エタノールを添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を反応混合物中に秤量し、その後、撹拌し、静置させ、溶解していない粒子を含む透明な溶液が得られるまで再び撹拌した。
参照例１１ｄの場合、ビーカーにマレイン酸アセナピン及び炭酸水素ナトリウムを装填した。エタノールを添加し、アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６を反応混合物中に秤量し、その後、撹拌した。ポリビニルピロリドンをビーカー中に秤量し、撹拌しながら混合物に添加した。水酸化ナトリウム溶液及び中鎖トリグリセリドをこの順序で連続して滴加した。白色の均質な溶液を得た。
実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄのコーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。コーティング厚は、それぞれ、１４５．３ｇ／ｍ2（実施例１１ａ）、１５３．４ｇ／ｍ2（参照例１１ｃ）、及び１４４．３ｇ／ｍ2（参照例１１ｄ）のマトリックス層の面積重量をもたらした。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。上で概説されるように、参照例１１ｂの場合、コーティングは不可能であった。参照例１１ｃのコーティングされたマトリックス層は、恐らく溶解していない炭酸水素ナトリウム粒子のため、目に見える程に不均質であり、接着力が不十分であるように見えた。実施例１１ａのコーティングされたマトリックス層が優れた接着力を示した一方で、参照例１１ｄのコーティングされたマトリックス層は中程度の接着力しか呈しなかった。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。図１１ｅ～１１ｇは、それぞれ、実施例１１ａ、参照例１１ｃ、及び参照例１１ｄに従って調製したＴＴＳの写真を示す。これらの図から、実施例１１ａ及び参照例１１ｄのＴＴＳ表面が滑らかである一方で、参照例１１ｂのＴＴＳ表面は粗く、不均質なマトリックス層を示唆していることが分かる。
安定性の測定
実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄのＴＴＳの初期安定性ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの１ヶ月の貯蔵後の安定性を調査した。ＴＴＳ調製直後及び１ヶ月の貯蔵期間後に試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１１．２及び表１１．３、ならびに図１１ａ及び図１１ｂに示す。
Figure 0007502199000058
Figure 0007502199000059
これらのデータは、本発明の製剤がα－トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルとの組み合わせを使用することによってアセナピン遊離塩基を安定化することができ、かかる方法で得られた安定性が、水酸化ナトリウムでの脱プロトン化によるより安定したマレイン酸アセナピン塩からのアセナピン遊離塩基のインサイチュ生成に依存する製剤よりもさらに高いことを実証する（参照例１１ｄ）。
活性剤の遊離塩基形態のインサイチュ生成は、塩形態の透過性の低下のために不利であると考えられ、マレイン酸アセナピンベースの製剤のインビトロ皮膚透過挙動がより低い理由であり、恐らく脱プロトン化反応のタイミングに依存している（以下の皮膚透過速度の測定を参照のこと）。
加えて、参照例１１ｂ及び１１ｃが実証するように、重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等の脱プロトン化剤の使用も、コーティング組成物を困難にする（図１１ｃを参照のこと）か、または製剤化を不可能にし、これにより、ＴＴＳを得ることもできない（参照例１１ｂ）。
皮膚透過速度の測定
実施例１１ａならびに参照例１１ｃ及び１１ｄに従って調製したＴＴＳの透過量及び対応する皮膚透過速度を、７．０ｍＬのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用）に従うインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（腹部、出生１９６４年）を使用した。採皮刀を使用して、全てのＴＴＳのために無傷の表皮を有する皮膚を８００μｍの厚さに調製した。１．１５７ｃｍ2の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容培地（抗菌剤として０．１％生理食塩水アジドを有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のアセナピン透過量を測定し、対応する皮膚透過速度を計算した。結果を表１１．４及び図１１ｃに示す。
Figure 0007502199000060
アセナピンの利用率
７２時間時点でのアセナピンの利用率を、７２時間時点での累積透過量及び初期アセナピン含有量に基づいて計算した。結果を表１１．５及び図１１ｄに示す。
Figure 0007502199000061
インビトロ実験は、良好な皮膚透過速度、ならびに以前に開発された参照製剤（参照例１ｂ及び１ｃ）を、驚くべきことに、本発明による製剤を表し、かつ改善された安定性を提供する実施例１１ａについて維持することができたことを示す（上記ならびに図１１ａ及び１１ｂを参照のこと）。参照例１１ｄが、わずかに低いが、それでも許容範囲内の皮膚浸透速度を提供することができた一方で、参照例１１ｄの安定性は許容範囲外であった（上記を参照のこと）。その一方で、参照例１１ｃは、許容範囲内の皮膚浸透速度を提供せず（図１１ｃを参照のこと）、アセナピン利用率も非常に低い（上記の表１１．５及び図１１ｄ）。
本発明の製剤は、優れた皮膚浸透速度を維持しながら、アセナピン分解及びアセナピン含有量の両方の観点で改善された安定性を提供することができる。
実施例１２Ａ～Ｃ
コーティング組成物
実施例１２ａ～１２ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤を以下の表１２．１に要約する。表１２．１にも示されるように、製剤は重量パーセントに基づく。
Figure 0007502199000062
コーティング組成物の調製
ステンレス鋼容器にエタノールの一部を装填し、撹拌しながらメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴加し、混合物を少なくとも１０分間撹拌した。撹拌しながらα－トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビル溶液を滴加し、結果として得られた混合物を少なくとも２０分間撹拌した。撹拌しながら中鎖トリグリセリドを添加した後、ポリビニルピロリドンをビーカー中に秤量し、撹拌しながら混合物に添加した。アクリル系感圧接着剤Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－４２８７を反応混合物中に秤量し、結果として得られた混合物を撹拌し、静置させ、その後、アルミニウムアセチルアセトナート及びアセナピンを各々ビーカー中に秤量し、エタノールの残りの一部とともに混合物に添加した。均質な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについては、参照例１ａ及び参照例１ｂを参照されたい。１３９．９～１４９．７ｇ／ｍ2（実施例１２ａ）、１４２．０～１４７．５ｇ／ｍ2（実施例１２ｂ）、及び１３８．２～１４３．３ｇ／ｍ2の面積重量を有する異なるフィルムが生成された。乾燥させたフィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（厚さ２３μｍ）を積層して、アセナピン含有自己接着性層構造を得た。
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
安定性の測定
実施例１２ａ～１２ｃの長期貯蔵安定性試験を、異なる試験条件下、すなわち、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）、３０℃及び７５％ＲＨ、ならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵下で行った。様々な時点で、試料をＴＴＳから採取し、適切な抽出溶媒及びアセナピン塩基の量で抽出し、様々な可能な分解物質も、試験したＴＴＳの（実際の）面積重量から計算されたアセナピン含有量に基づいて、ＵＶ光度検出器を用いた特定の定量的ＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１２．２～１２．１０及び図１２ａ～１２ｆに示し、図１２ａ～１２ｃは、参照例２ｄと比較した、検出された可能な分解物質の合計を示し（２５℃及び６０％ＲＨならびに４０℃及び７５％ＲＨでの貯蔵）、図１２ｄ～１２ｆは、実施例９ａと比較した、かつ参照例２ｄ（データが利用可能である場合）と比較した、アセナピン塩基の量を示す。
Figure 0007502199000063
Figure 0007502199000064
Figure 0007502199000065
Figure 0007502199000066
Figure 0007502199000067
Figure 0007502199000068
Figure 0007502199000069
Figure 0007502199000070
Figure 0007502199000071
実施例１２ａ～ｃの安定性データは、ある特定のアクリルポリマーの使用により、特に貯蔵後に残っているアセナピン塩基の量の観点でアセナピン製剤の優れた初期安定性ならびに貯蔵安定性がもたらされることを示す。
インビボ臨床研究
インビボ臨床研究
舌下投与と比較した参照例２ｃ及び２ｄのＴＴＳの経皮適用後のアセナピンの相対的バイオアベイラビリティを調査するためのインビボ臨床試験を行った。この研究を、ヘルシンキ宣言を起源とする倫理原則に従って行った。
試験設計
この試験を、１６名の健康な男性及び女性対象における、３回治療、３つの治療期間、固定治療シーケンスでの単一施設、第Ｉ相、非盲検設計で行い、参照例２ｃ及び２ｄで調製したＴＴＳの単回経皮投与後の血漿中アセナピンの相対的バイオアベイラビリティを現在販売されている舌下錠（Ｓｙｃｒｅｓｔ（登録商標）、５ｍｇ）と比較した。
各対象について、試験は以下からなった。
・インフォームドコンセントが得られ、対象の適格性が評価された外来スクリーニング期間。スクリーニングの結果に応じて、対象をこの試験に含めた。
・３つの連続した治療期間（各々数日間）からなる治療及び観察期間。
・最後の治療終了後の外来フォローアップ訪問。
３つの連続した治療期間に関して、対象に、期間１の初日に５ｍｇの舌下アセナピン錠剤をｂ．ｉ．ｄ．（１日２回）投与し（参照）、期間２中に参照例２ｃで調製したＴＴＳを単回投与し（各々１０ｃｍ2の３つのＴＴＳ）、期間３中に参照例２ｄで調製したＴＴＳを単回投与した（１５ｃｍ2の１つのＴＴＳ）。
試験集団の選択
全ての選択基準を満たし、いずれの除外基準も満たさない対象のみを治療段階に含めた。基準をスクリーニング時に評価し、再確認は期間１の－１日目に行った。
選択基準
対象は、治療期間への参加資格を得るために、以下の基準を全て満たす必要があった。
１．研究中に指示を理解し、それに従うことができる対象。
２．インフォームドコンセントに署名した者。
３．白人。
４．年齢１８歳以上５５歳以下。
５．非喫煙者。
６．一般に、病歴及び手術歴、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、ならびに臨床検査によって決定した良好な身体的健康。
７．１８．０～２９．４ｋｇ／ｍ2以内の肥満度指数（ＢＭＩ）の許容値に従う正常範囲内の体重。
８．仰臥位で５分間休息した後に測定した正常血圧（収縮期血圧（ＳＢＰ）９０ｍｍＨｇ以上１３９ｍｍＨｇ以下、拡張期血圧５５ｍｍＨｇ以上８９ｍｍＨｇ以下）。
９．仰臥位で５分間休息した後に測定した５０ｂ／分以上９９ｂ／分以下の脈拍数。
１０．臨床的に有意な異常のないＥＣＧ記録。
１１．最初の投与前の少なくとも７日間、発熱性または感染性の病気に罹患していなかった者。
除外基準
対象が健康で同等の状態にあることを確認するために、以下の
除外基準を適用した。
ライフスタイルの制限
１．キサンチン消費量の過剰を示す（１日あたり５杯以上のコーヒーまたは同等のもの）。
２．中程度以上のアルコール消費量（１日あたり定期的に３５ｇ超または１週間あたり定期的に２４５ｇ超のエタノール）。
３．アルコールまたは薬物乱用の履歴。
４．菜食主義者。
５．薬物スクリーニング陽性。
６．アルコール呼気検査陽性。
７．最初の投与前４８時間以内のキサンチン含有食品または飲料、ならびにグレープフルーツジュースまたはダイダイの消費。
８．最初の投与前７２時間以内の炭火焼き食品、ブロッコリー、または芽キャベツの消費。
以前の投薬
９．最初の投与前４週間以内（またはそれぞれの排出半減期の少なくとも１０倍のいずれか長い方）のホルモン避妊薬を除く全ての薬剤（自己治療薬または処方薬）の使用。
病歴及び手術歴
１０．急性または慢性の活動性身体的疾患を示す。
１１．薬物過敏症、喘息、蕁麻疹、または他の重度のアレルギー素質、ならびに現在の枯草熱の病歴。
１２．調査された剤形の任意の成分の過敏症の病歴。
１３．慢性胃炎または消化性潰瘍の病歴。
１４．慢性または再発性代謝性疾患、腎疾患、肝疾患、肺疾患、胃腸疾患、神経系疾患（特にてんかん発作の病歴）、内分泌疾患（特に真性糖尿病）、免疫疾患、精神疾患、または心臓血管疾患、ミオパチー、皮膚疾患、及び出血傾向の病歴。
１５．ジルベール症候群。
１６．最初の投与前７日以内の胃腸愁訴。
１７．ＴＴＳ適用部位での傷跡、ほくろ、入れ墨、皮膚炎症、または過度の発毛。
１８．過去１２ヶ月間のＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重大度評価スケール）でのタイプ２～５の自殺念慮（すなわち、アクティブな自殺念慮、方法によるアクティブな自殺念慮、意図的であるが特定の計画を伴わないアクティブな自殺念慮、または計画及び意図を伴うアクティブな自殺念慮）。
臨床検査
１９．特にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）に関して、臨床的に関連のある基準範囲外の臨床検査値（例えば、未知の疾患を示唆し、治験責任医師によって評価されるさらなる臨床評価を必要とするもの）。
２０．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体／ｐ２４抗原の検査陽性。
２１．Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性。
２２．抗Ｃ型肝炎ウイルス抗体（抗ＨＣＶ）検査陽性。
その他
２３．この試験へのインフォームドコンセントに署名する前の３０日以内の献血。
２４．この試験へのインフォームドコンセントに署名する３０日前の、または以前の臨床試験のフォローアップ期間によってブロックされた、臨床試験の治療段階への参加。
２５．極めて有効な避妊法を使用していない出産可能な女性。極めて有効な避妊法は、終始正しく使用された場合に失敗率が低くなる、すなわち、１年に１％未満になる方法と定義されている（例えば、子宮内避妊器具とコンドームとの組み合わせ）。女性対象は、子宮摘出術もしくは両側卵管結紮術によって外科的に不妊にされているか、または閉経後少なくとも２年間経過していない限り、出産可能であるとみなされる。
２６．妊娠中または授乳中の女性。
研究中の治療
研究中に投与した治療薬を以下の表１３．１に要約し、それらの特徴を以下に詳述する。
Figure 0007502199000072
期間１で投与した参照製剤は有効成分マレイン酸アセナピンを含み、Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ，Ｏｓｓ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからＳｙｃｒｅｓｔ（登録商標）５ｍｇ Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌｔａｂｌｅｔｔｅｎの商品名で販売されている。医薬品中央番号（ＰＺＮ）は０７７２８２０７である。
舌下錠の投与（参照）
舌下錠を、製品特性の概要に記載の投与指示に従って、１２時間間隔の２回の投与で、初日の朝及び夕方に投与した。対象に、舌下錠を噛んだり飲み込んだりせずに、舌下錠を溶解させるように、錠剤を少なくとも１０分間舌下に置くように指示した。
ＴＴＳの適用
ＴＴＳを上胸部または上背の無傷の皮膚に適用した。必要に応じて、適用前に適用面積上の毛を（剃らずに）はさみでトリミングした。対象に、ＴＴＳを適用する前に、皮膚に洗剤、油、脂肪が含まれていないことを確認するように指示した。ＴＴＳを所望の位置に置き、指または手のひらで少なくとも３０秒間押して、ＴＴＳを皮膚表面上に固定した。必要に応じて、かつさらなる剥離を避けるために、ＴＴＳを、活性剤を含まない接着剤オーバーレイでさらに固定した。両側が接着剤オーバーレイで同等に覆われるように、任意の接着剤オーバーレイをＴＴＳの上方に置いた。その後、ＴＴＳを固定するために、ＴＴＳを指または手のひらで少なくとも３０秒間再度押した。３．５日後にＴＴＳを除去した（８４時間、期間２及び期間３）。除去した後、使用済みのＴＴＳ（該当する場合、接着剤オーバーレイを含む）を処理し、さらに分析するまで冷蔵庫内の窒素下で貯蔵した。
各対象の投与のタイミング
期間１の初日、朝食を供給せず、対象は朝の投与前に一晩絶食した。標準化された食を朝の投与後４時間時点で与え、夕食を朝の投与の約１０時間後に与えた。朝及び夕方の投与の１時間前から１時間後まで水分摂取を禁じた。食物がＴＴＳと相互作用しないため、対象に、期間２及び３中の通常の時間に、院内にいる間、標準化された食事及び飲料を供給した。院内にいる間、対象に、研究ユニットによって提供された食品または飲料のみを摂取することを許可した。
制限及び事前注意
試験中、対象に、体温を上昇させる可能性のある全ての活動、すなわち、身体運動、サウナ、高熱を伴う環境を控えるように指示した。ＴＴＳを着用している間、対象に、発汗を増加させるであろう活動等のＴＴＳの接着力に影響を及ぼす可能性のある活動を行うことを禁じた。食品及び飲料の摂取量に対するさらなる制限を、例えば、除外基準に従って課した。
試料の収集及び血漿濃度の決定
血漿中のアセナピン及びその代謝物の濃度を決定するための血液試料を、投与後の特定の時点で収集した。
有効な内部標準化液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用して、アセナピン、Ｎ－デスメチル－アセナピン、及びアセナピン－グルクロニドの血漿濃度を決定し、この決定は、ＧＬＰ（優良試験所基準）によって認定された研究所によって行われた。アセナピン－グルクロニドの血漿濃度は８名のみの対象に対して決定され、結果の妥当性または試験結果の解釈に影響はなかった。定量下限値（ＬＬＯＱ）は、血漿中のアセナピン及びＮ－デスメチル－アセナピンの場合に０．１ｎｇ／ｍＬであり、アセナピン－グルクロニドの場合に０．２５ｎｇ／ｍＬであった。
有害事象（ＡＥ）
有害事象は、非誘導質問を使用して治験責任医師によって確認され、対象によって医療スタッフに自発的に報告されたもの、または剤形の投与後の全ての研究日の測定中に観察されたものと付記され、治験責任医師によって評定された。
さらに、自殺リスクを監視した。試験中の全ての陽性報告を有害事象として記録した。タイプ１～３の自殺念慮を非重篤ＡＥとして記録した。タイプ４及び５の自殺念慮、ならびに試験中の全ての自殺行動を重篤有害事象（ＳＡＥ）として記録し、報告した。
ＡＥを、それが発症した後の治療及び時点とみなし、すなわち、最初の投与前に発症したＡＥを、ベースラインの愁訴／治療前のＡＥとしてカウントし、以下の分析には含まない。
結果及び分析
１６名の対象全てが試験の期間１（参照）を完了した。期間１（参照）の後及び期間２（参照例２ｃ）を開始する前に、１名の対象が脱落した。別の対象は期間３（参照例２ｄ）中に脱落したが、有害事象分析について評価することができた。安全性研究室パラメータ、バイタルサイン、及びＥＣＧパラメータは、医学的に関連する変化を示さなかった。研究の結果を表１３．２～１３．９及び図１３ａ～１３ｅに示す。
アセナピンの算術平均血漿濃度
期間１の１６名の対象全てに基づき、かつそれぞれ期間２及び３を完了した１５名及び１４名の対象に基づくアセナピン血漿濃度の算術平均値を、標準偏差値とともに、表１３．２ならびに図１３ａ及び図１３ｂに示す。ＡＵＣ値を血漿濃度から計算した。ｔlagを、測定可能な（すなわち、非ゼロ）アセナピン血漿濃度が得られた第１の時点の平均算術値として概算し、その結果も表１３．２に示す。
Figure 0007502199000073
Figure 0007502199000074
アセナピン及び代謝物の薬物動態分析
アセナピン及び代謝物の血漿濃度時間データに基づいて、血漿薬物動態パラメータを、非コンパートメント手順を使用して計算し、結果を表１３．３～１３．５に示す。ここで、Ｃavは、関連性のある投薬間隔（期間１／参照の場合に１２時間、期間２及び３／参照例２ｃ及び２ｄの場合に８４時間）の間に観察された平均濃度を表し、ｔlagは、投与後の第１の定量化可能な濃度の時間を表す。参照製剤のＣav及びｔlagについて、第１の投薬間隔（０～１２時間）のみを考慮した。さらに、代謝物であるアセナピングルクロニド及びＮ－デスメチル－アセナピンの血漿濃度プロファイルを幾何平均値として示し、幾何平均に幾何標準偏差を乗じて割ったものをエラーバーとして図１３ｃ、１３ｄ、及び１３ｅに示した。
生物学的評価を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＳＡＳ ＳｙｓｔｅｍのＳＡＳソフトウェアバージョン９．３を使用して行った。薬物動態計算を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．４を使用して行った。薬物動態計算は、少なくとも２つの治療期間を完了した全ての対象、すなわち、参照及びアセナピン及びＮ－デスメチル－アセナピンの参照例２ａまたは２ｂの少なくとも一方の評価可能なデータを有する者に基づいた。したがって、対象数は、
期間１及び２（参照及び参照例２ｃ）の場合にｎ＝１５、期間３（参照例２ｄ）の場合にｎ＝１４であった。アセナピン－グルクロニドの場合、対象数は全ての期間でｎ＝８であった。ＬＬＯＱ未満の値を記述統計量の計算から除外した。個々のデータポイントの少なくとも２分の１がＬＬＯＱ以上と測定された場合、濃度の記述統計量を計算した。
薬物動態特性の計算は、実際の血液試料採取時間［時間数］（対応する投与時間と比較したものであり、計画された血液試料採取時間からの許容偏差は３．５％以内であった）に基づき、小数第２位で四捨五入し、負の投与前時間をゼロに設定した。
時間ゼロと第１の定量化可能な濃度との間の遅延時間の時点で、ＬＬＯＱ未満の濃度をゼロとして計算した。２つの定量可能な濃度間のＬＬＯＱ未満の濃度をＬＬＯＱの半分で計算した。ＬＬＯＱ未満の末尾濃度（ｔｒａｉｌｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を計算に使用しなかった。
薬物動態パラメータの記述統計量を、期間１、２、及び３の各々について別々に計算した。ｔmaxの場合、度数分布表をｔmaxの名目上の時間に基づく治療により作成した。
参照ならびに参照例２ｃ及び２ｄの各々について、アセナピン及び代謝物の薬物動態パラメータを、予備的分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて比較した。治療間の差異及び比率等の点推定量の計算に使用した算術平均及び幾何平均を、それぞれ、最小二乗平均（ＬＳＭＥＡＮＳ）または指数変換ＬＳＭＥＡＮＳとしてＡＮＯＶＡから導出した。９０％の信頼区間を含めることは、タイプＩのエラーに対してα＝０．０５の値を意味する。α－調整を行わなかった。
基本的な薬物動態関係に基づいて、乗法モデルを全ての濃度関連パラメータに適用した。これは、これらの特性が正規分布ではなく対数正規分布であることを意味する。したがって、ＡＮＯＶＡを対数変換後に行った。例示的な結果を表１３．６及び１３．７に示す。
アセナピンの血漿濃度プロファイルは、治療濃度がＴＴＳの全装着期間にわたって大きな変動なしに維持され得ることを示す。舌下投与と比較して、経皮適用後の最大濃度はより低く、より遅く到達した。主要代謝物であるＮ－デスメチル－アセナピン及びアセナピン－グルクロニドの形成は、舌下投与と比較して著しく減少している。
Figure 0007502199000075
Figure 0007502199000076
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Figure 0007502199000079
Figure 0007502199000080
有害事象（ＡＥ）
表１３．８及び１３．９は、様々なカテゴリーで報告された有害事象の数を反映している。
舌下錠（参照）の治療期間は、３．５日間のＴＴＳ適用（参照例２ｃ及び２ｄ）と比較してわずか１２時間（すなわち、２回の投与）であったが、倦怠感及びめまい等のアセナピン治療の一般的な全身性副作用は、ＴＴＳの適用後により低い頻度で観察され、倦怠感の場合、軽度の強度のみであった。舌下投与治療（参照）と比較して、経皮投与後の倦怠感の頻度及び強度は著しく低く、めまいはより低い頻度で発生した。
参照治療の投与後に観察された感覚鈍麻及び口渇等の口腔不快症状は、ＴＴＳ適用下（参照例２ｃ及び２ｄ）では観察されなかった。
適用部位での局所耐性は良好であり、軽度の反応のみが時折観察され（５つのＡＥ）、介入なしに治まった。
強度が中程度であった期間３中に報告された月経困難症は、投与した参照例２ｄのＴＴＳとは無関係であった。
ＳＡＥは報告されておらず、自殺念慮のある対象はいなかった。
全体的に、アセナピンの経皮投与は安全であり、忍容性も良好であった。いずれかのＴＴＳ（期間２及び３）の投与後に観察されたＡＥは、ほとんどが軽度で一時的なものであり、介入なしに解消され、ＡＥの頻度は、参照期間１と比較して低かった。
Figure 0007502199000081
Figure 0007502199000082
本発明は、具体的には、以下のさらなる項目に関する。
１．治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
Ａ）バッキング層と、
Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、前記マトリックス層組成物が、
１．アセナピンと、
２．アクリルポリマーから選択されるポリマーと、
３．追加のポリマーと、
４．安定剤として、前記マトリックス層組成物の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及び前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルと、を含む、前記経皮治療システム。
２．前記マトリックス層組成物が、安定剤として、前記マトリックス層組成物の０～０．５％、好ましくは０．０１～０．２％、より好ましくは０．０５～０．１５％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、項目１に記載の経皮治療システム。
３．前記マトリックス層組成物が、安定剤として、前記マトリックス層組成物の約０．１％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、項目２に記載の経皮治療システム。
４．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０２５％の量のα－トコフェロールを含む、及び／または
前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の最大１．５％または０．７５％、好ましくは最大０．５％、より好ましくは最大０．１％の量のα－トコフェロールを含む、項目１～３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の約０．０５％の量のα－トコフェロールを含む、項目４に記載の経皮治療システム。
６．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０２％、好ましくは少なくとも０．０８％、より好ましくは少なくとも０．１５％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む、及び／または
前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の最大２．０または１．０％、好ましくは最大０．６％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む、項目１～５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の０．２％～０．４％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む、項目６に記載の経皮治療システム。
８．前記追加のポリマーが、前記マトリックス層の改善された吸水及び／または吸湿を提供するポリマー、より好ましくはポリビニルピロリドン、最も好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択される、項目１～７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９．前記追加のポリマーが、
９～１５、好ましくは１０．２～１３．８、
１５～２０、好ましくは１５．３～１８．４、
２０～２７、好ましくは２２．５～２７．０、
２７～３５、好ましくは２７．０～３２．４、及び
７５～１１０、好ましくは８１．０～９７．２
からなる範囲の群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物であり、好ましくは、２７．０～３２．４または８１．０～９７．２の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物であり、より好ましくは、２７．０～３２．４の範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンである、項目８に記載の経皮治療システム。
１０．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の０～２０％、好ましくは前記マトリックス層組成物の５～１５％、より好ましくは前記マトリックス層組成物の約１０％の量の、ポリビニルピロリドン、好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択される追加のポリマーを含む、項目８または９に記載の経皮治療システム。
１１．前記経皮治療システムが、少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは少なくとも０．８０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは少なくとも０．８２ｍｇ／ｃｍ2、最も好ましくは少なくとも０．８３ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する、項目１～１０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１２．前記経皮治療システムが、０．７０ｍｇ／ｃｍ2～４．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．８０ｍｇ／ｃｍ2～３．０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは０．８２ｍｇ／ｃｍ2～２．０ｍｇ／ｃｍ2、最も好ましくは０．８３ｍｇ／ｃｍ2～１．７ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する、項目１～１１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１３．前記マトリックス層の面積重量が、９０～２３０ｇ／ｍ2、好ましくは１１０～２１０ｇ／ｍ2、最も好ましくは１２０～１７０ｇ／ｍ2の範囲である、項目１～１２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１４．前記経皮治療システムが、経皮送達により、少なくとも４８時間、好ましくは７２時間、より好ましくは８４時間の投与にわたって０．５～２０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、項目１～１３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１５．前記経皮治療システムが、経皮送達により、少なくとも４８時間の投与にわたって０．５～２０ｍｇ／日、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、または
前記経皮治療システムが、経皮送達により、少なくとも７２時間の投与にわたって０．５～２０ｍｇ／日、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、または
前記経皮治療システムが、経皮送達により、８４時間の投与にわたって０．５～２０ｍｇ／日、好ましくは１．０～１５ｍｇ／日、より好ましくは２．０～１０ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、項目１４に記載の経皮治療システム。
１６．前記経皮治療システムが、経皮送達により、２０～３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは３００超～４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～48を提供し、好ましくは、経皮送達により、３０～２００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～48を提供する、項目１～１５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１７．前記経皮治療システムが、経皮送達により、３０～４００（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは４００超～６００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～72を提供し、好ましくは、経皮送達により、５０～３００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～72を提供する、項目１～１６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１８．前記経皮治療システムが、経皮送達により、３５～４５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈまたは４５０超～７００（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～84を提供し、好ましくは、経皮送達により、６０～３５０（ｎｇ／ｍＬ）ｈのＡＵＣ0～84を提供する、項目１～１７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１９．前記経皮治療システムが、経皮送達により、２．０未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．３未満のＣmaxのＣ48に対する比率を提供する、項目１～１８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２０．前記経皮治療システムが、経皮送達により、３．０未満、好ましくは２．５未満、より好ましくは２．０未満のＣmaxのＣ72に対する比率を提供する、項目１～１９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２１．前記経皮治療システムが、経皮送達により、３．５未満、好ましくは３．０未満、より好ましくは２．５未満、最も好ましくは２．０未満のＣmaxのＣ84に対する比率を提供する、項目１～２０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２２．前記アセナピン含有マトリックス層が、前記マトリックス層組成物の１０％の量のパルミチン酸イソプロピルを含まず、好ましくは、前記マトリックス層組成物の５～１５％の量のパルミチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくは、パルミチン酸イソプロピルを含まない、項目１～２１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２３．前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の５０％超の量のポリシロキサン及びポリイソブチレンのうちのいずれも含まない、項目１～２２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２４．前記経皮治療システムが、５～１００ｃｍ2の放出面積を有する、項目１～２３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２５．前記アセナピン含有マトリックス層が、前記マトリックス層組成物の５％の量のミリスチン酸イソプロピルを含まず、好ましくは、前記マトリックス層組成物の１～１０％の量のミリスチン酸イソプロピルを含まず、最も好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルを含まない、項目１～２４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２６．前記アセナピン含有マトリックス層が、前記マトリックス層組成物の１０～２０％の量のエチルセルロースを含まず、好ましくは、エチルセルロースを含まない、項目１～２５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２７．前記アセナピン含有マトリックス層が塩化水素を含まない、項目１～２６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２８．前記アセナピン含有マトリックス層がトルエンを含まない、項目１～２７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
２９．前記アセナピン含有マトリックス層が、塩酸が前記コーティング組成物中に含まれていないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる、項目１～２８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３０．前記アセナピン含有マトリックス層が、トルエンを含まないコーティングされたコーティング組成物を乾燥させることによって得ることができる、項目１～２９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３１．前記マトリックス層組成物中の前記アセナピンが、遊離塩基の形態で含まれている、項目１～３０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３２．前記マトリックス層組成物が、前記アセナピンを遊離塩基の形態で組み込むことによって得ることができる、項目１～３１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３３．前記マトリックス層中の前記アセナピンの少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９８モル％、最も好ましくは少なくとも９９モル％が、遊離塩基の形態で存在する、項目１～３２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３４．前記マトリックス層中の前記アセナピンが完全に溶解している、項目１～３３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３５．前記マトリックス層組成物が、好ましくはアセナピン遊離塩基から構成されるアセナピン粒子を含有する、項目１～３４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３６．前記マトリックス層組成物中のアセナピンの量が、前記マトリックス層組成物の２～２０％、好ましくは３～１５％、より好ましくは４～１２％である、項目１～３５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３７．前記アセナピンが、定量的ＨＰＬＣによって決定される、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、項目１～３６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３８．前記マトリックス層組成物が感圧接着剤組成物である、項目１～３７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
３９．前記ポリマーが、感圧接着剤ポリマーから選択される、項目１～３８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４０．前記ポリマーが、官能基を含むアクリルポリマーから選択される、項目１～３９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４１．前記官能基が、ヒドロキシル基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基、及びそれらの混合物から選択される、項目４０に記載の経皮治療システム。
４２．前記官能基がヒドロキシル基に限定されている、項目４１に記載の経皮治療システム。
４３．前記ポリマーが、カルボン酸基または中和されたカルボン酸基またはそれらの両方の基を含まないアクリルポリマーから選択される、項目１～４２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４４．前記ポリマーが、酸性基を含まないアクリルポリマーから選択される、項目１～４３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４５．前記ポリマーが、ヒドロキシル基を含み、カルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択される、項目１～４４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４６．前記ポリマーが、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、
２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、
２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーである、項目４５に記載の経皮治療システム。
４７．前記ポリマーが、架橋剤によって架橋されており、好ましくは、アルミニウムまたはチタン架橋剤によって架橋されている、項目３９～４６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４８．前記ポリマーが、架橋剤によって架橋されていない、項目３９～４６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
４９．前記ポリマーが、ヒドロキシル基及びカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択される、項目１～４８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５０．前記ポリマーが、官能基を含まないアクリルポリマーから選択される、項目４９に記載の経皮治療システム。
５１．前記ポリマーが、メチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、及びｔ－オクチルアクリルアミドベースのコポリマー、または２－エチルヘキシル－アクリレート及び酢酸ビニルベースのコポリマーである、項目５０に記載の経皮治療システム。
５２．前記ポリマーの量が、前記マトリックス層組成物の５０～９０％、好ましくは６０～８５％、より好ましくは６５～８０％の範囲である、項目１～５１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５３．前記マトリックス層組成物中の総ポリマー含有量が、前記マトリックス層組成物の６０～９５％、好ましくは７０～９０％、より好ましくは７５～８５％の範囲である、項目１～５２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５４．前記経皮治療システムが、５～１００ｃｍ2、好ましくは５～８０ｃｍ2、より好ましくは１０～５０ｃｍ2または５０～８０ｃｍ2、１０～４０ｃｍ2または１０～３０ｃｍ2または５５～６５ｃｍ2の放出面積を有する、項目１～５３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５５．前記経皮治療システム中に含まれるアセナピンの量が、５～１００ｍｇ、好ましくは１０～８０ｍｇ、最も好ましくは１５～６０ｍｇの範囲である、項目１～５４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５６．前記経皮治療システムが５～１００ｃｍ2の放出面積を有し、前記経皮治療システム中に含まれるアセナピンの量が５～１００ｍｇの範囲である、項目１～５５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５７．前記マトリックス層組成物が、追加のポリマー、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、透過促進剤、ｐＨ調節剤、及び防腐剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、項目１～５６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
５８．前記粘着付与剤が、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、ならびにそれらの混合物から選択される、項目５７に記載の経皮治療システム。
５９．前記マトリックス層組成物が、粘着付与剤として、中鎖トリグリセリドを含む、項目５８に記載の経皮治療システム。
６０．前記マトリックス層組成物が、粘着付与剤として、前記マトリックス層組成物の０．１～１４％、好ましくは前記マトリックス層組成物の１～１３％、より好ましくは前記マトリックス層組成物の３～１２％、最も好ましくは前記マトリックス層組成物の５～１２％の量の中鎖トリグリセリドを含む、項目５９に記載の経皮治療システム。
６１．前記マトリックス層組成物が、粘着付与剤として、前記マトリックス層組成物の約１０％の量の中鎖トリグリセリドを含む、項目６０に記載の経皮治療システム。
６２．前記中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成が、
（ｉ）ヘキサン酸、
（ｉｉ）オクタン酸、
（ｉｉｉ）デカン酸、
（ｉｖ）ドデカン酸、及び
（ｖ）テトラデカン酸のうちの１つ以上からなる、項目５９～６１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６３．前記中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成が、
（ｉ）０～５％のヘキサン酸、
（ｉｉ）４０．０～９０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）１０．０～５５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～５％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～２％のテトラデカン酸からなる、項目５９～６２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６４．前記中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成が、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）５０．０～８０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）２０．０～４５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる、項目５９～６３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６５．前記中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成が、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）５０．０～６５．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）３０．０～４５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる、項目５９～６４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６６．前記中鎖トリグリセリドの脂肪酸組成が、
（ｉ）０～２％のヘキサン酸、
（ｉｉ）６５．０～８０．０％のオクタン酸、
（ｉｉｉ）２０．０～３５．０％のデカン酸、
（ｉｖ）０～２％のドデカン酸、及び
（ｖ）０～１％のテトラデカン酸からなる、項目５９～６４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６７．前記中鎖トリグリセリドの酸価が、０．５ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、好ましくは０．２ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、最も好ましくは０．１ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下である、項目５９～６６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６８．
前記中鎖トリグリセリドの過酸化物価が、５．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下、好ましくは２．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下、最も好ましくは１．０ｍｅｑ Ｏ／ｋｇ以下である、項目５９～６７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
６９．前記中鎖トリグリセリドのヒドロキシル価が、１０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、好ましくは８．０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下、最も好ましくは５．０ｍｇ ＫＯＨ／ｇ以下である、項目５９～６８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７０．前記安定剤が、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール及そのエステル誘導体、例えば、酢酸トコフェロール及びリノール酸トコフェロール、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される、項目５７に記載の経皮治療システム。
７１．前記透過促進剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、及びプロピレングリコール脂肪酸モノエステルとプロピレングリコール脂肪酸ジエステルとの混合物から選択される、項目５７に記載の経皮治療システム。
７２．前記マトリックス層組成物が、オレイン酸、トリグリセリド、オレイン酸アルコール、及びそれらの混合物から選択される透過促進剤を含まない、項目１～７１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７３．前記マトリックス層組成物が透過促進剤を含まない、項目１～７２のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７４．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、１μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、好ましくは２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１５μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、より好ましくは４μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）の、４８時間または７２時間時点でのアセナピン累積皮膚透過速度を提供する、項目１～７３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７５．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
８時間から２４時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
２４時間から３２時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
３２時間から４８時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
４８時間から７２時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１５μｇ／（ｃｍ2 ｈ）のアセナピン皮膚透過速度を提供する、項目１～７４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７６．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、０．０５ｍｇ／ｃｍ2～１．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ2～０．７ｍｇ／ｃｍ2のアセナピン累積透過量を４８時間の期間にわたって提供する、項目１～７５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７７．採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、０．１ｍｇ／ｃｍ2～２．０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．２ｍｇ／ｃｍ2～１．０ｍｇ／ｃｍ2のアセナピン累積透過量を７２時間の期間にわたって提供する、項目１～７６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７８．前記マトリックス層が、初期に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の量のアセナピンを含有する、項目１～７７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
７９．前記マトリックス層が、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９２％、より好ましくは少なくとも９４％、さらにより好ましくは少なくとも９５％の量のアセナピンを含有する、項目１～７８のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８０．前記マトリックス層が、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも８８％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９１％、さらにより好ましくは少なくとも９２％の量のアセナピンを含有する、項目１～７９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８１．前記マトリックス層が、初期に、０．７％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．３％未満、さらにより好ましくは０．２％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、項目１～８０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８２．前記マトリックス層が、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後に、１．０％未満、好ましくは０．７％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．４％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、項目１～８１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８３．前記マトリックス層が、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間貯蔵された後に、３．０％未満、好ましくは２．０％未満、より好ましくは１．５％未満、さらにより好ましくは０．７％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、項目１～７９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８４．剥離ライナーをさらに含む、項目１～８３のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８５．接着剤オーバーレイをさらに含むか、または接着剤オーバーレイを含まず、好ましくは接着剤オーバーレイを含まない、項目１～８４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８６．前記バッキング層が、実質的にアセナピン不透過性である、項目１～８５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８７．前記自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含まない、項目１～８６のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８８．前記自己接着性層構造が、追加の皮膚接触層を含む、項目１～８７のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
８９．前記自己接着性層構造が、前記マトリックス層と前記追加の皮膚接触層との間に位置する膜を含み、前記膜が、好ましくは、速度制御膜である、項目８８に記載の経皮治療システム。
９０．前記自己接着性層構造が、前記バッキング層と前記マトリックス層との間に位置する追加のリザーバ層と、前記追加のリザーバ層と前記マトリックス層との間に位置するさらなる速度制御膜と、を含む、項目１～８９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９１．前記経皮治療システムが、マトリックスタイプのＴＴＳである、項目１～９０のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９２．治療方法で使用するための、好ましくは、精神病を治療する方法で使用するための、より好ましくは、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法で使用するための、項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９３．統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法で使用するための、項目９２に記載の経皮治療システム。
９４．双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法で使用するための、項目９２に記載の経皮治療システム。
９５．少なくとも２４時間もしくは１日間、少なくとも４８時間もしくは２日間、または少なくとも７２時間もしくは３日間の投薬間隔での治療方法で使用するための、項目９２～９４のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９６．最大１６８時間もしくは７日間、最大１２０時間もしくは５日間、または最大９６時間もしくは４日間の投薬間隔での治療方法で使用するための、項目９２～９５のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
９７．２４時間または１日間の投薬間隔での治療方法で使用するための、項目９５に記載の経皮治療システム。
９８．４８時間または２日間の投薬間隔での治療方法で使用するための、項目９５に記載の経皮治療システム。
９９．８４時間または３．５日間の投薬間隔での治療方法で使用するための、項目９５に記載の経皮治療システム。
１００．患者を治療する方法で使用するためのものであり、
前記経皮治療システムが、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する、項目９２～９９のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１０１．患者を治療する方法で使用するためのものであり、
前記患者が、倦怠感、傾眠、めまい、またはそれらの任意の組み合わせに罹患しているヒト患者である、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が、倦怠感、傾眠、めまい、口腔感覚鈍麻、またはそれらの任意の組み合わせである、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、及び／または前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が倦怠感であり、倦怠感の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％または少なくとも約４０％減少する、及び／または倦怠感の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用がめまいであり、めまいの発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、項目９４に記載の経皮治療システム。
１０２．同等用量の舌下アセナピンと比較して患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法で使用するための、項目１～１０１のいずれか１つに記載の経皮治療システム。
１０３．同等用量の舌下アセナピンと比較して患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法で使用するためのものであり、
前記患者が、倦怠感、傾眠、めまい、またはそれらの任意の組み合わせに罹患しているヒト患者である、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が、倦怠感、傾眠、めまい、口腔感覚鈍麻、またはそれらの任意の組み合わせである、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、及び／または前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が倦怠感であり、倦怠感の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％または少なくとも約４０％減少する、及び／または倦怠感の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用がめまいであり、めまいの発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、項目１０２に記載の経皮治療システム。
１０４．治療方法、特に精神病を治療する方法、より好ましくは統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法であって、
項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、前記方法。
１０５．統合失調症及び／または双極性障害を治療する方法であって、
項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、前記方法。
１０６．双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法であって、
項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、前記方法。
１０７．項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを少なくとも２４時間もしくは１日間、少なくとも４８時間もしくは２日間、または少なくとも７２時間もしくは３日間にわたって患者の皮膚に適用することを含む、項目１０４～１０６のいずれか１つに記載の治療方法。
１０８．項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを最大１６８時間もしくは７日間、最大１２０時間もしくは５日間、または最大９６時間もしくは４日間にわたって患者の皮膚に適用することを含む、項目１０４～１０６のいずれか１つに記載の治療方法。
１０９．項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを２４時間または１日間にわたって患者の皮膚に適用することを含む、項目１０４～１０６のいずれか１つに記載の治療方法。
１１０．項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを４８時間または２日間にわたって患者の皮膚に適用することを含む、項目１０４～１０６のいずれか１つに記載の治療方法。
１１１．項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを８４時間または３．５日間にわたって患者の皮膚に適用することを含む、項目１０４～１０６のいずれか１つに記載の治療方法。
１１２．前記経皮治療システムが、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する、項目１０４～１１１のいずれか１つに記載の治療方法。
１１３．前記患者が、倦怠感、傾眠、めまい、またはそれらの任意の組み合わせに罹患しているヒト患者である、項目１１２に記載の治療方法。
１１４．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が、倦怠感、傾眠、めまい、口腔感覚鈍麻、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１１２または１１３に記載の治療方法。
１１５．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、及び／または前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、項目１１２～１１４のいずれか１つに記載の治療方法。
１１６．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が倦怠感であり、倦怠感の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％または少なくとも約４０％減少する、及び／または倦怠感の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用がめまいであり、めまいの発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、項目１１５に記載の治療方法。
１１７．同等用量の舌下アセナピンと比較して患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法であって、項目１～９１のいずれか１つに記載の経皮治療システムを投与することを含む、前記方法。
１１８．前記患者が、倦怠感、傾眠、めまい、またはそれらの任意の組み合わせに罹患しているヒト患者である、項目１１７に記載の方法。
１１９．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が、倦怠感、傾眠、めまい、口腔感覚鈍麻、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１１７または１１８に記載の方法。
１２０．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、及び／または前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、項目１１７～１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用が倦怠感であり、倦怠感の発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％または少なくとも約４０％減少する、及び／または倦怠感の強度が、同等用量の舌下アセナピンと比較して減少する、または
前記少なくとも１つのアセナピン関連副作用がめまいであり、めまいの発生率が、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少する、項目１２０に記載の方法。
１２２．舌下アセナピン療法で治療されている患者における少なくとも１つのアセナピン関連副作用を軽減する方法であって、
ａ）舌下アセナピン療法を中止することと、
ｂ）項目１～９１のいずれかに記載の経皮治療システムを前記患者に投与することであって、前記経皮治療システムが、同等用量の舌下アセナピンと比較して少なくとも１つのアセナピン関連副作用の軽減を提供する、前記投与することと、を含む、前記方法。
１２３．前記経皮治療システムが、前記舌下アセナピン療法によって本来提供されるアセナピンの量と同等の量のアセナピンを送達する、項目１２２に記載の方法。
１２４．項目１～１０３のいずれか１つに記載の経皮治療システムで使用するためのマトリックス層の製造プロセスであって、
１）少なくとも以下の成分、アセナピン、アクリルポリマー、追加のポリマー、α－トコフェロール、及びパルミチン酸アスコルビルを溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
２）前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
３）前記コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記マトリックス層を形成するステップと、を含む、前記製造プロセス。
１２５．ステップ１）において、少なくとも前記成分、アセナピン、アクリルポリマー、追加のポリマー、α－トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、及びメタ重亜硫酸ナトリウムが溶媒中で組み合わせられて、前記コーティング組成物が得られる、項目１２４に記載のプロセス。
１２６．ステップ１）において、前記アセナピンが溶解して、コーティング組成物が得られる、項目１２４または１２５に記載のプロセス。
１２７．好ましくは、前記溶媒が、アルコール溶媒、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物、ならびに非アルコール溶媒、具体的には、酢酸エチル、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、エタノール及び酢酸エチルから選択される、項目１２４～１２６のいずれか１つに記載のプロセス。
１２８．前記ポリマーが、アクリルポリマーであり、好ましくは、酢酸ビニル、
２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーであり、これが、３０～６０重量％の固形分を有する溶液として、好ましくは、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン、ヘプタン、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の混合物中の溶液として提供される、項目１２４～１２７のいずれか１つに記載のプロセス。
１２９．前記ポリマーがアクリルポリマーであり、前記ポリマーが架橋されている、項目１２４～１２８のいずれか１つに記載のプロセス。
１３０．前記コーティング組成物を得るためにステップ１）で追加の架橋剤が使用されない、項目１２３に記載のプロセス。
１３１．前記ポリマーがアクリルポリマーであり、前記ポリマーが架橋されていない、項目１２４～１２８のいずれか１つに記載のプロセス。
１３２．前記コーティング組成物を得るためにステップ１）で追加の架橋剤が使用され、
前記架橋剤が、好ましくは、アルミニウムまたはチタン架橋剤である、項目１３１に記載のプロセス。
１３３．乾燥が、室温で、及び／または６５～１００℃、より好ましくは７０～９０℃の温度で、１回以上のサイクルで行われる、項目１２４～１３２のいずれか１つに記載のプロセス。
１３４．自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
Ａ）バッキング層と、
Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、前記マトリックス層組成物が、
１．遊離塩基の形態で含まれているアセナピンと、
２．酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、
２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーと、
３．マトリックス層組成物の５～１２％の量の中鎖トリグリセリドと、
４．マトリックス層組成物の５～１５％の量の可溶性ポリビニルピロリドンと、
５．安定剤として、前記マトリックス層組成物の０．０２５～０．１％の量のα－トコフェロール、前記マトリックス層組成物の０．１５～０．５％の量のパルミチン酸アスコルビル、及び前記マトリックス層組成物の０．０５～０．１５％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムと、を含む、前記経皮治療システム。

Claims (21)

  1. 治療有効量のアセナピンを含有する自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着性層構造が、
    Ａ）バッキング層と、
    Ｂ）マトリックス層組成物からなるアセナピン含有マトリックス層と、を含み、前記マトリックス層組成物が、
    １．遊離塩基形態のアセナピンと、
    ２．アクリルポリマーから選択されるポリマーと、
    ３．ポリビニルピロリドンから選択される追加のポリマーと、
    ４．安定剤として、前記マトリックス層組成物の０．０１～２％の量のα－トコフェロール及び前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０１％の量のパルミチン酸アスコルビルと、を含む、前記経皮治療システム。
  2. 前記マトリックス層組成物が、安定剤として、前記マトリックス層組成物の０～０．５％の量のメタ重亜硫酸ナトリウムをさらに含む、請求項１に記載の経皮治療システム。
  3. 前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０２５％の量のα－トコフェロールを含む、及び／または
    前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の最大１．５％または０．７５％の量のα－トコフェロールを含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  4. 前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の少なくとも０．０２％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む、及び／または
    前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の最大２．０または１．０％の量のパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  5. 前記ポリビニルピロリドンから選択される追加のポリマーが、可溶性のポリビニルピロリドンから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  6. 前記ポリビニルピロリドンから選択される追加のポリマーが、
    ９～１５、
    １５～２０、
    ２０～２７、
    ２７～３５、及び
    ７５～１１０
    からなる範囲の群から選択される範囲内のＫ値を有するポリビニルピロリドンまたはそれらの任意の混合物である、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  7. 前記マトリックス層組成物が、前記マトリックス層組成物の０～２０％の量の、前記ポリビニルピロリドンから選択される追加のポリマーを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  8. 前記経皮治療システムが、少なくとも０．７０ｍｇ／ｃｍ2のアセナピンを含有する、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  9. 前記マトリックス層組成物中のアセナピンの量が、前記マトリックス層組成物の２～２０％の範囲である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  10. 前記アクリルポリマーから選択されるポリマーが、ヒドロキシル基を含み、カルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、及び/または、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートベースのコポリマー、または酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、及び２－ヒドロキシエチル－アクリレートベースのコポリマーである、請求項１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  11. 前記アクリルポリマーから選択されるポリマーが、架橋剤によって架橋されている、請求項１０に記載の経皮治療システム。
  12. 前記アクリルポリマーから選択されるポリマーの量が、前記マトリックス層組成物の５０～９０％の範囲である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  13. 前記マトリックス層組成物が、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、ならびにそれらの混合物から選択される粘着付与剤を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  14. 前記マトリックス層組成物が、粘着付与剤として、中鎖トリグリセリドを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  15. 前記マトリックス層組成物が、粘着付与剤として、前記マトリックス層組成物の０．１～１４％の量の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１４に記載の経皮治療システム。
  16. 採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、１μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）の４８時間または７２時間時点でのアセナピン累積皮膚透過速度を提供する、及び／または
    採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される、
    最初の８時間に０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
    ８時間から２４時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
    ２４時間から３２時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
    ３２時間から４８時間まで３μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～２０μｇ／（ｃｍ2 ｈ）、
    ４８時間から７２時間まで２μｇ／（ｃｍ2 ｈ）～１５μｇ／（ｃｍ2 ｈ）のアセナピン皮膚透過速度を提供する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  17. 前記マトリックス層が、初期に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９５％の量のアセナピンを含有する、及び／または
    前記マトリックス層が、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間貯蔵された後に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも９０％の量のアセナピンを含有する、及び／または
    前記マトリックス層が、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間貯蔵された後に、前記マトリックス層中に含まれるアセナピンの理論量の少なくとも８８％の量のアセナピンを含有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  18. 前記マトリックス層が、初期に、０．７％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、及び／または
    前記マトリックス層が、２５℃及び６０％相対湿度で少なくとも２ヶ月間貯蔵された後に、１．０％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、及び／または
    前記マトリックス層が、４０℃及び７５％相対湿度で少なくとも２ヶ月間貯蔵された後に、３．０％未満の総アセナピン関連分解物質量を含有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  19. 統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、大うつ病性障害、認知症関連精神病、激越、及び躁病障害から選択される１つ以上の状態を治療する方法で使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  20. 双極性障害の急性躁病または混合エピソードを治療する方法で使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
  21. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムで使用するためのマトリックス層の製造プロセスであって、
    １）少なくとも以下の成分、遊離塩基形態のアセナピン、アクリルポリマー、ポリビニルピロリドン、α－トコフェロール、及びパルミチン酸アスコルビルを溶媒中で組み合わせて、コーティング組成物を得るステップと、
    ２）前記コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間層にコーティングするステップと、
    ３）前記コーティングされたコーティング組成物を乾燥させて、前記マトリックス層を形成するステップと、を含む、前記製造プロセス。
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