JP7202332B2 - 形質導入および細胞プロセシングのための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、「Methods for Transduction and Cell Processing」と題された、2014年11月05日に提出された米国仮出願第62/075,801号、および「Methods for Transduction and Cell Processing」と題された、2015年3月05日に提出された米国仮出願第62/129,023号からの優先権を主張するものであり、その内容は参照によりそれらの全体として組み入れられる。
本開示は、治療(例えば養子細胞療法)に使用される細胞プロセシングに関する。提供される方法には概して形質導入方法が含まれ、当該方法では、ウイルスベクターによる細胞の形質導入をもたらす条件下で細胞とウイルスベクター粒子がインキュベーションされる。当該インキュベーションは、概ね剛性の遠心チャンバー(例えば硬質プラスチック製の円筒状チャンバー)の内部キャビティ内で行われ得る。当該方法は、そのようなチャンバー内で行われるものを含む他のプロセシング段階を含み、当該段階には、洗浄、選択、単離、培養、および製剤化が含まれる。特に、本開示は、利用可能なプロセシング方法(例えば、大規模なプロセシングに利用可能な方法)を上回る利点を提供する方法に関する。そのような利点には、例えば、コストの低下、能率化、有効性の向上、安全性の向上、ならびに種々の対象および病状の間での再現性の向上が含まれる。
いくつかの方法が細胞プロセシングに利用可能であり、それには、大規模な方法、および養子細胞療法のための細胞の調製において使用するための方法が含まれる。例えば、ウイルスベクター導入(例えば形質導入)、選択、単離、刺激、培養、洗浄、および製剤化のための方法が利用可能である。利用可能な方法は、完全に満足のいくものにはなっていない。例えば、養子細胞療法のための細胞の大規模なプロセシング(例えば形質導入)のための改善された方法が必要とされている。例えば、効率および再現性を改善する、ならびに時間、コスト、取り扱い、複雑さ、および/またはそのような産生に関連する他のパラメーターを低下させる方法が必要とされる。提供される態様の中には、そのような必要性に対処する方法、システム、およびキットがある。
細胞プロセシングのための方法、例えば、ウイルスベクターの導入および/または免疫親和性に基づく細胞の選択のための方法が提供される。一部の態様では、当該細胞は、細胞療法において使用するためのものであり、例えば、(例えば養子細胞療法における)自己移入または同種移入のために調製される初代細胞である。当該方法は、細胞の洗浄、単離、分離など、付加的な細胞プロセシング段階を含み得る。
別様に定義されていない限り、本明細書において用いられる、技術分野の全ての用語、表記、ならびに他の技術的および科学的な用語または専門用語は、主張される対象物が関連する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有することを意図される。一部のケースでは、一般に理解される意味を有する用語は、明確さのためにおよび/または容易な参照のために本明細書において定義され、かつ本明細書におけるそのような定義の内包は、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものと比較した実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。
例えば、養子細胞療法において使用するための細胞の組成物を生成するための、細胞をプロセシングするための方法が提供される。当該方法には、ウイルス形質導入などによって細胞に組換えウイルスベクターを導入するための方法が含まれる。ウイルスベクターは、概して、例えば細胞療法において使用するための、細胞内で発現される組換え分子をコードする。当該方法のプロセシング段階は、細胞の洗浄、希釈、選択、単離、分離、培養、刺激、パッケージング、および/または製剤化の全てまたは一部も含んでもよいし、または代替的に含んでもよい。当該方法は、概して、大規模での(例えば、50または約50mLを上回る体積の組成物における)細胞のプロセシング(例えば、選択または分離および/または形質導入)を可能にする。細胞プロセシング段階のうちの1つまたは複数は、概して、形状が概ね円筒状でありかつ回転軸の周りを回転可能である遠心チャンバー(例えば、実質的に剛性のチャンバー)の内部キャビティ内で行われ、それは、他の利用可能な方法と比較して特定の利点を提供し得る。一部の態様では、全てのプロセシング段階が同じ遠心チャンバー内で行われる。一部の態様では、1つまたは複数のプロセシング段階は、異なる遠心チャンバー(例えば、同じタイプの複数の遠心チャンバー)内で行われる。
一部の態様では、プロセシング段階のうちの1つもしくは複数の全てもしくは一部、例えば、形質導入を開始もしくはもたらすためのウイルスとのインキュベーション、および/または免疫親和性に基づく分離のためのビーズとのインキュベーション、ならびに/あるいは記載されている1つまたは複数の他のプロセシング段階は、遠心チャンバー内で行われる。特に、そのような段階およびインキュベーションは、概してそのようなチャンバーの内部キャビティ内で行われ、当該チャンバーは、1つまたは複数のプロセスのそれぞれに対して同じまたは異なる遠心チャンバーであり得る。
一部の態様では、方法のプロセシング段階は、細胞内で発現される組換え産物をコードするウイルスベクターなど、細胞へのウイルス粒子の導入のためのものを含む。ウイルスベクター粒子は、概して、そのような産物をコードする導入遺伝子などの組換え核酸を含有するゲノムを含む。一部の態様では、ウイルスベクター粒子はキメラ抗原受容体(CAR)などの組換え受容体をコードし、それによって細胞の形質導入は、組換え受容体(例えば、CAR)を発現する細胞を生成し得る。細胞へのウイルスベクター由来の核酸の導入は、多数の公知の方法のいずれかを用い得る。導入は、典型的には形質導入による。細胞にウイルスベクターを導入するための代替的な方法には、トランスポゾンおよび/またはエレクトロポレーションが含まれる。そのようなプロセシング段階は、提供される方法の態様に従って、遠心チャンバー内で実施され得る。一部の態様では、遠心チャンバーは閉鎖システムに組み込まれており、そのようなプロセシング段階は閉鎖システム内で実施される。
一部の態様では、提供される方法のプロセシング方法は、形質導入段階に加えておよび/またはそれに替えて、細胞の単離、分離、選択、培養(例えばそれらの増殖および/または活性化を誘導するための、例えば細胞の刺激)、洗浄、懸濁、希釈、濃縮、および/または製剤化などのための、他のプロセシング段階および方法を含む。一部の態様では、1つもしくは複数の他のプロセシング段階の少なくとも一部、および/または複数の段階の少なくとも一部は、形質導入の方法において用いられるのと同じまたは異なる遠心チャンバーなど、遠心チャンバーのキャビティ内で全体としてまたは一部として行われる。一部の態様では、そのような1つまたは複数の他のプロセシング段階の全てまたは一部は、無菌閉鎖システム内など、遠心チャンバーを含有する閉鎖システム内で行われる。
一部の態様では、プロセシング段階は、生物学的サンプル(例えば、特定の疾患もしくは病状を有する、または細胞療法を必要としている、または細胞療法が施されるであろう者などの対象から得られたまたはそれに由来するサンプル)からの細胞またはその組成物の単離を含む。一部の局面では、対象はヒトであり、例えば、特定の治療的介入(例えば、養子細胞療法であり、そのために細胞の単離、プロセシング、および/または遺伝子操作が行われる)を必要としている患者である対象である。したがって、一部の態様における細胞は、初代細胞、例えば初代ヒト細胞である。サンプルには、組織、流体、および他のサンプル(対象から直接得られたもの)、ならびに分離、遠心、遺伝子操作(例えば、ウイルスベクターによる形質導入)、洗浄、および/またはインキュベーションなど、1つまたは複数のプロセシング段階から生じるサンプルが含まれる。生物学的サンプルは、生物学的供給源から直接得られたサンプルまたはプロセシングされているサンプルであり得る。生物学的サンプルには、非限定的に、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿、および汗などの体液、組織、ならびに器官のサンプルが含まれる、それらに由来するプロセシングされたサンプルが含まれる。
プロセシング段階(例えば、遠心チャンバー内で行われる)は、密度に基づくまたは他の物理的特性に基づく分離方法および親和性に基づく選択を含めた様々な選択段階のうちの1つなどを用いた、混合された集団および/または組成物からの細胞の単離を含み得る。一部の態様では、当該方法は、選択の全てまたは一部が、例えば遠心回転下にて、遠心チャンバーの内部キャビティ内で行われる選択を含む。一部の態様では、細胞と、免疫親和性に基づく選択試薬などの選択試薬とのインキュベーションは、遠心チャンバー内で実施される。そのような方法は、他の利用可能な選択方法と比較して、特定の利点を付与し得る。
一部の態様では、選択された細胞などの細胞を、例えば血漿および血小板を除去する洗浄段階の後、凍結溶液中に懸濁する。多様な公知の凍結溶液およびパラメーターのいずれかが、一部の局面において用いられ得る。一例は、20% DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の適切な細胞凍結媒体の使用を伴う。次に、これを、DMSOおよびHSAの最終濃度がそれぞれ10%および4%であるように、媒体で1:1希釈する。
一部の態様では、プロセシング段階(例えば、チャンバーおよび/または閉鎖システム内で行われるもの)は、細胞のインキュベーションおよび/または培養などによる、細胞の培養、刺激、および/または活性化を含む。例えば、一部の態様では、選択された細胞集団など、単離された細胞を刺激するための方法が提供される。一部の態様では、プロセシング段階は、選択された細胞などの細胞を含有する組成物のインキュベーションを含み、インキュベーションの少なくとも一部は、例えば刺激条件下にて、遠心チャンバーおよび/または他の容器内で行われるものである。インキュベーションは、遺伝子操作(例えば、上記の形質導入方法の態様により行われる遺伝子操作)の前に行われるものであってもよいし、遺伝子操作との関連で行われるものであってもよい。一部の態様では、刺激は、例えば形質導入の前に、細胞の活性化および/または増殖をもたらす。
一部の態様では、(例えば、遠心チャンバーおよび/または閉鎖システム内で行われる)プロセシング段階は、提供される形質導入プロセシング段階および/または上記の1つもしくは複数の他のプロセシング段階により生じる遺伝子操作された細胞の製剤化など、細胞の製剤化を含み得る。一部の態様では、細胞の製剤化に関連する提供される方法は、遠心チャンバー内またはそれと関連付けられたものなどの閉鎖システム内で、上記のプロセシング段階を用いて形質導入されかつ/または増殖した細胞など、形質導入された細胞をプロセシングする段階を含む。
当該方法(例えば、プロセシング段階、例えばウイルス核酸の導入、例えば形質導入)において用いられる細胞の中には、細胞、細胞集団、および組成物がある。
形質導入方法は、概して、ウイルスベクター(例えば、細胞内で発現される組換え産物をコードするベクター)による形質導入を伴う。本明細書において用いられる「ベクター」という用語は、それが連結されている別の核酸を増やすことができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製する核酸構造としてのベクター、ならびにそれが導入されている宿主細胞のゲノムに組み入れられたベクターが含まれる。特定のベクターは、それらが作動可能なように連結されている核酸の発現を誘導し得る。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。ベクターには、別の核酸を持ちかつそれを増やすために宿主ゲノム内に挿入し得るゲノムを有するウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、例えば、レンチウイルスまたはガンマレトロウイルスベクターが含まれる。
一部の局面では、方法の産物は、養子細胞療法において対象に細胞および組成物を投与するなどのために、治療の方法、例えば治療方法において用いられる。そのような方法、ならびに方法によってプロセシングされかつ産生された細胞の使用、ならびにそれにおいて使用するための薬学的組成物および製剤も提供される。提供される方法は、概して、細胞または組成物、例えばアウトプット組成物および/または製剤化された組成物を対象に投与する段階を伴う。
本明細書に提供される態様の中には、以下のものがある。
1.細胞と、組換えウイルスベクターを含有するウイルス粒子とを含むインプット組成物を遠心チャンバーの内部キャビティ内でインキュベーションする段階を含む形質導入方法であって;
該遠心チャンバーが、回転軸の周りを回転可能であり、かつ端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部を含み、該側壁の少なくとも一部が該内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該キャビティからの液体の圧出を可能にすることができ;
該遠心チャンバーが、該インキュベーションの少なくとも一部の間、該回転軸の周りを回転中であり;かつ
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された複数の該細胞を含むアウトプット組成物を生成する;
前記形質導入方法。
2.細胞と、組換えウイルスベクターを含有するウイルス粒子とを含むインプット組成物を遠心チャンバーの内部キャビティ内でインキュベーションする段階を含む形質導入方法であって;
該遠心チャンバーが、回転軸の周りを回転可能であり、かつ端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部を含み、該側壁の少なくとも一部が該内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該キャビティからの液体の圧出を可能にすることができ;
該遠心チャンバーが、該インキュベーションの少なくとも一部の間、該回転軸の周りを回転中であり;
該遠心チャンバーの回転中に該キャビティ内に存在する該インプット組成物の総液体体積が、該キャビティの内部表面積1平方インチあたり多くても約5mLであり;かつ
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された複数の該細胞を含むアウトプット組成物を生成する;
前記形質導入方法。
3.前記回転が、
前記キャビティの前記側壁の内部表面および/または前記細胞の表面層における、200gを上回るもしくは約200gを上回る、300gを上回るもしくは約300gを上回る、または500gを上回るもしくは約500gを上回る、相対遠心力(RCF)での回転
を含む、態様1または2の方法。
4.前記回転が、
前記キャビティの前記側壁の内部表面および/または前記細胞の表面層における、
600gもしくは約600g、800gもしくは約800g、1000gもしくは約1000g、1100gもしくは約1100g、1600gもしくは約1600g、2000gもしくは約2000g、2100gもしくは約2100g、2200gもしくは約2200g、2500gもしくは約2500g、または3000gもしくは約3000gの相対遠心力での回転;あるいは
少なくとも、600gもしくは約600g、800gもしくは約800g、1000gもしくは約1000g、1100gもしくは約1100g、1600gもしくは約1600g、2000gもしくは約2000g、2100gもしくは約2100g、2200gもしくは約2200g、2500gもしくは約2500g、または3000gもしくは約3000gの相対遠心力での回転;
を含む、態様1~3のいずれかの方法。
5.前記回転が、
前記キャビティの前記側壁の内部表面および/または前記細胞の表面層における、それぞれ境界値を含めて、500もしくは約500g~2500もしくは約2500g、500もしくは約500g~2000もしくは約2000g、500もしくは約500g~1600もしくは約1600g、500もしくは約500g~1000もしくは約1000g、600もしくは約600g~1600もしくは約1600g、600もしくは約600g~1000もしくは約1000g、1000もしくは約1000g~2000もしくは約2000g、または1000もしくは約1000g~1600もしくは約1600gである、相対遠心力での回転
を含む、態様1~4のいずれかの方法。
6.前記チャンバーが回転中である、前記インキュベーションの前記少なくとも一部が、
約5分間もしくは5分間を上回る、約10分間もしくは10分間を上回る、約15分間もしくは15分間を上回る、約20分間もしくは20分間を上回る、約30分間もしくは30分間を上回る、約45分間もしくは45分間を上回る、約60分間もしくは60分間を上回る、約90分間もしくは90分間を上回る、または約120分間もしくは120分間を上回る;あるいは
それぞれ境界値を含めて、5もしくは約5分間~60もしくは約60分間、10もしくは約10分間~60もしくは約60分間、15もしくは約15分間~60もしくは約60分間、15もしくは約15分間~45もしくは約45分間、30もしくは約30分間~60もしくは約60分間、または45もしくは約45分間~60もしくは約60分間である;
期間である、態様1~5のいずれかの方法。
7.前記遠心チャンバーが可動部材をさらに含み、かつ前記内部キャビティが、前記端壁、前記実質的に剛性の側壁、および該可動部材によって画定される容積可変のキャビティであり、該可動部材が、該キャビティの内部容積を変動させるように該チャンバー内を移動することができる、態様1~6のいずれかの形質導入方法。
8.前記側壁が曲線状である、態様1~7のいずれかの方法。
9.前記側壁が概ね円筒状である、態様8の方法。
10.前記可動部材がピストンであり;かつ/または
前記可動部材が、前記キャビティの内部容積を変動させるように前記チャンバー内を軸方向に移動することができる;
態様7~9のいずれかの方法。
11.前記少なくとも1つの開口部が、それぞれ前記取り入れおよび圧出を可能にすることができる入口および出口を含むか;または
前記少なくとも1つの開口部が、該取り入れおよび圧出を可能にすることができる単一の出入口を含む;
態様1~10のいずれかの方法。
12.前記少なくとも1つの開口部が、前記チャンバーと同軸でありかつ前記端壁内に位置する、態様1~11のいずれかの方法。
13.前記キャビティの内部表面積が、少なくとも1×109μm2もしくは少なくとも約1×109μm2であり;
前記キャビティの内部表面積が、少なくとも1×1010μm2もしくは少なくとも約1×1010μm2であり;
前記端壁から延びる方向での前記剛性の壁の長さが、少なくとも約5cmであり;
前記端壁から延びる方向での前記剛性の壁の長さが、少なくとも約8cmであり;かつ/または
前記キャビティが、少なくとも1つの横断面において少なくとも約2cmの半径を含む;
態様1~12のいずれかの方法。
14.前記インキュベーション中に前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の平均液体体積が、該インキュベーション中の該キャビティの内部表面積1平方インチあたり多くても約5ミリリットル(mL)であるか;
前記インキュベーション中の任意の一時点における前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大液体体積が、該キャビティの最大内部表面積1平方インチあたり多くても約5mLであるか;
前記インキュベーション中に前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の平均液体体積が、該インキュベーション中の該キャビティの内部表面積1平方インチあたり多くても約2.5ミリリットル(mL)であるか;または
前記インキュベーション中の任意の一時点における前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大液体体積が、該キャビティの最大内部表面積1平方インチあたり多くても約2.5mLである;
態様1~13のいずれかの方法。
15.前記回転中に前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の、該キャビティの内部表面積1平方インチあたりの液体体積(mL/sq.in.)が、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~2.5もしくは約2.5mL/sq.in.、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~1もしくは約1mL/sq.in.、1もしくは約1mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.、1もしくは約1mL/sq.in.~2.5もしくは約2.5mL/sq.in.、または2.5もしくは約2.5mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.である、態様1~14のいずれかの方法。
16.前記インプット組成物中の前記細胞の数が、前記側壁の内部表面および/または該細胞の表面層における1000gもしくは約1000gまたは2000gもしくは約2000gの力での前記遠心チャンバーの回転中に前記キャビティの表面上で単層を形成するのに十分な該細胞の数またはそれに近い数であり;かつ/あるいは
前記インプット組成物中の前記細胞の数が、前記側壁の内部表面および/または該細胞の表面層における1000gもしくは約1000gまたは2000gもしくは約2000gの力での前記遠心チャンバーの回転中に前記キャビティの表面上で単層を形成するのに十分な該細胞の数の多くても1.5倍または2倍である;
態様1~15のいずれかの方法。
17.前記キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個の前記細胞を含むか;または
前記キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個の前記細胞を含むか;または
前記キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個の前記細胞を含むか;または
前記キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個の前記細胞を含む;
態様1~16のいずれかの方法。
18.前記キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個、少なくとも2×107個もしくは少なくとも約2×107個、少なくとも3×107個もしくは少なくとも約3×107個、少なくとも4×107個もしくは少なくとも約4×107個、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個、少なくとも6×107個もしくは少なくとも約6×107個、少なくとも7×107個もしくは少なくとも約7×107個、少なくとも8×107個もしくは少なくとも約8×107個、少なくとも9×107個もしくは少なくとも約9×107個、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個、少なくとも2×108個もしくは少なくとも約2×108個、少なくとも3×108個もしくは少なくとも約3×108個、または少なくとも4×108個もしくは少なくとも約4×108個の前記細胞を含む、態様1~17のいずれかの方法。
19.前記インプット組成物が、前記細胞1個あたり、少なくとも1感染単位(IU)もしくは約1IU、少なくとも2IUもしくは少なくとも約2IU、少なくとも3IUもしくは少なくとも約3IU、少なくとも4IUもしくは少なくとも約4IU、少なくとも5IUもしくは少なくとも約5IU、少なくとも10IUもしくは少なくとも約10IU、少なくとも20IUもしくは少なくとも約20IU、少なくとも30IUもしくは少なくとも約30IU、少なくとも40IUもしくは少なくとも約40IU、少なくとも50IUもしくは少なくとも約50IU、または少なくとも60IUもしくは少なくとも約60IUのウイルス粒子を含むか;あるいは
前記インプット組成物が、前記細胞1個あたり、1感染単位(IU)もしくは約1IU、2IUもしくは約2IU、3IUもしくは約3IU、4IUもしくは約4IU、5IUもしくは約5IU、10IUもしくは約10IU、20IUもしくは約20IU、30IUもしくは約30IU、40IUもしくは約40IU、50IUもしくは約50IU、または60IUもしくは約60IUのウイルス粒子を含む;
態様1~18のいずれかの方法。
20.前記インキュベーション中の任意の一時点における前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大総液体体積が、該キャビティ内の前記細胞の総体積の多くても2倍、多くても10倍、もしくは多くても100倍であるか、または前記インキュベーションの経過にわたる前記インプット組成物の平均体積が、前記キャビティ内の細胞の総体積の多くても2、10、もしくは100倍である、態様1~19のいずれかの方法。
21.前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の、前記インキュベーション中の任意の一時点における最大体積または該インキュベーションの経過にわたる平均体積が、前記側壁の内部表面および/または前記細胞の表面層における1000gもしくは約1000gまたは2000gもしくは約2000gの力での前記チャンバーの回転中に該キャビティの内部表面上に形成される該細胞の単層の体積の、多くても、2倍もしくは約2倍、10倍もしくは約10倍、25倍もしくは約25倍、50倍もしくは約50倍、100倍もしくは約100倍、500倍もしくは約500倍、または1000倍もしくは約1000倍である、態様1~20のいずれかの方法。
22.前記インプット組成物の液体体積が、多くても20mL、多くても40mL、多くても50mL、多くても70mL、多くても100mL、多くても120mL、多くても150mL、または多くても200mLである、態様1~21のいずれかの方法。
23.前記インプット組成物が、前記インキュベーションの少なくとも一部の間に、前記内部キャビティの容積の全てまたは実質的に全てを占有する、態様1~22のいずれかの方法。
24.前記チャンバー内での前記インキュベーションの少なくとも一部の間または該チャンバーの前記回転中に、前記インプット組成物の液体体積が、該チャンバーの前記内部キャビティの容積の一部のみを占有し、該少なくとも一部の間または該回転中の該キャビティの容積が気体をさらに含み、該気体が、該インキュベーションの前または間に前記少なくとも1つの開口部を介して該キャビティ内に取り入れられる、態様1~23のいずれかの方法。
25.前記遠心チャンバーが可動部材を含み、該遠心チャンバー内への気体の取り入れによって、該チャンバーの前記内部キャビティの容積を増加させるように該可動部材の移動がもたらされ、それによって、該遠心チャンバーの回転中に該キャビティ内に存在する前記インプット組成物の、該キャビティの内部表面積1平方インチあたりの総液体体積が、該チャンバー内に気体が存在しない場合に比べて減少する、態様24の方法。
26.形質導入方法であって、
a)少なくとも1×109μm2もしくは少なくとも約1×109μm2、または少なくとも1×1010μm2もしくは少なくとも約1×1010μm2の内部表面積を有する遠心チャンバーの内部キャビティに、
i)細胞と、組換えウイルスベクターを含むウイルス粒子とを含む、インプット組成物であって、
該インプット組成物中の細胞の数が少なくとも1×107個であり、かつ
該細胞1個あたり少なくとも1感染単位(IU)もしくは約1IUで該ウイルス粒子が該インプット組成物中に存在し、かつ
該インプット組成物が、該遠心チャンバーの該内部キャビティの最大容積より小さい液体体積を含む、前記インプット組成物;および
ii)最大で、該遠心チャンバーの該内部キャビティの最大容積の残りまでの体積の気体;
を供給する段階、ならびに
b)該インプット組成物をインキュベーションする段階であって、該インキュベーションの少なくとも一部が、該遠心チャンバーを回転させながら、該遠心チャンバーの該内部キャビティ内で実施される、段階
を含み、
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された複数の該細胞を含むアウトプット組成物を生成する、前記形質導入方法。
27.前記細胞の数が、少なくとも、50×106個もしくは約50×106個、100×106個もしくは約100×106個、または200×106個もしくは約200×106個であり;かつ/あるいは
前記ウイルス粒子が、少なくとも、1.6IU/細胞、1.8IU/細胞、2.0IU/細胞、2.4IU/細胞、2.8IU/細胞、3.2IU/細胞、または3.6IU/細胞、4.0IU/細胞、5.0IU/細胞、6.0IU/細胞、7.0IU/細胞、8.0IU/細胞、9.0IU/細胞、または10.0IU/細胞で存在する;
態様26の方法。
28.前記インプット組成物の液体体積が、200mL以下、100mL以下、50mL以下、もしくは20mL以下であり;かつ/または
回転中の前記キャビティの内部表面積もしくは該キャビティの最大内部表面積に対する前記インプット組成物の液体体積が、多くても50%、多くても40%、多くても30%、多くても20%、もしくは多くても10%である;
態様26または27の方法。
29.前記気体の体積が、最大200mL、最大180mL、最大140mL、または最大100mLである、態様26~28のいずれかの方法。
30.前記回転が、
前記キャビティの前記側壁の内部表面または前記細胞の表面層における、少なくとも、600gもしくは約600g、800gもしくは約800g、1000gもしくは約1000g、1100gもしくは約1100g、1500gもしくは約1500g、1600gもしくは約1600g、2000gもしくは約2000g、2400gもしくは約2400g、2600gもしくは約2600g、2800gもしくは約2800g、3000gもしくは約3000g、3200gもしくは約3200g、または3600gもしくは約3600gの相対遠心力での回転
である、態様26~29のいずれかの方法。
31.形質導入方法であって、
細胞と、組換えウイルスベクターを含むウイルス粒子とを含むインプット組成物をインキュベーションする段階を含み、
該インキュベーションする段階の少なくとも一部が回転条件下で行われ、それによって、該ウイルスベクターを形質導入された複数の該細胞を含むアウトプット組成物が生成され、
該インプット組成物が、約20mLもしくは20mLを上回る、約50mLもしくは50mLを上回る、少なくとも100mL、または少なくとも150mLである体積を含み、かつ/あるいは該インプット組成物が、少なくとも1×108個の細胞を含み;かつ
該回転条件が、該細胞の表面層における、約800gを上回る、約1000gを上回る、または約1500gを上回る相対遠心力を含む、
前記形質導入方法。
32.前記アウトプット組成物中の前記細胞のうちの少なくとも25%もしくは少なくとも50%が、前記ウイルスベクターを形質導入されており;かつ/または
前記アウトプット組成物中の前記細胞のうちの少なくとも25%もしくは少なくとも50%が、前記ウイルスベクター内に含まれた異種核酸の産物を発現する;
態様31の方法。
33.前記インキュベーションが遠心チャンバーのキャビティ内で行われ、かつ前記インプット組成物中の前記細胞の数が、前記回転中に該キャビティの内部表面上に単層または二層を形成するのに十分な該細胞の数またはそれに近い数である、態様31または32の方法。
34.前記遠心チャンバーが、端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部を含み、該側壁の少なくとも一部が前記内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への流体の取り入れおよび該キャビティからの流体の圧出を可能にすることができる、態様33の方法。
35.前記遠心チャンバーが可動部材をさらに含み、かつ前記内部キャビティが、前記端壁、前記実質的に剛性の側壁、および該可動部材によって画定される容積可変のキャビティであり、該可動部材が、該キャビティの内部容積を変動させるように該チャンバー内を移動することができる、態様34の方法。
36.前記キャビティ内の前記インプット組成物が、前記インキュベーションの少なくとも一部の間、少なくとも20mLまたは少なくとも50mLの液体体積、および該キャビティの内部表面積1cm2あたり100万個または約100万個の細胞を含む、態様1~30または33~35のいずれかの方法。
37.前記遠心チャンバーの外でかつ/または回転なしでインキュベーションのさらなる一部が行われ、該さらなる一部が、該チャンバー内でかつ/または回転ありで行われる前記少なくとも一部の後で行われる、態様1~36のいずれかの方法。
38.前記遠心チャンバーの前記キャビティ内で行われる前記インキュベーションの前記少なくとも一部および/または前記インキュベーションの前記さらなる一部が、37℃±2℃または約37℃±2℃で実施される、態様1~37のいずれかの方法。
39.前記インキュベーションが、該インキュベーション中に少なくとも複数の前記細胞を容器に移す段階をさらに含み、かつ該インキュベーションの前記さらなる一部が該容器内で実施される、態様37または38の方法。
40.前記移す段階が閉鎖システム内で実施され、前記遠心チャンバーおよび前記容器が該閉鎖システムに組み込まれている、態様39の方法。
41.前記インキュベーションが、境界値を含めて、1もしくは約1時間~96もしくは約96時間、4もしくは約4時間~72もしくは約72時間、8もしくは約8時間~48もしくは約48時間、12もしくは約12時間~36もしくは約36時間、6もしくは約6時間~24もしくは約24時間、36もしくは約36時間~96もしくは約96時間行われるか;または
前記インキュベーションの前記さらなる一部が、境界値を含めて、1もしくは約1時間~96もしくは約96時間、4もしくは約4時間~72もしくは約72時間、8もしくは約8時間~48もしくは約48時間、12もしくは約12時間~36もしくは約36時間、6もしくは約6時間~24もしくは約24時間、36もしくは約36時間~96もしくは約96時間行われる;
態様37~40のいずれかの方法。
42.前記インキュベーションが、最長48時間、最長36時間、もしくは最長24時間行われるか;または
前記インキュベーションの前記さらなる一部が、最長48時間、最長36時間、もしくは最長24時間行われる;
態様37~41のいずれかの方法。
43.前記インキュベーションが、刺激剤の存在下で実施され;かつ/または
前記インキュベーションの前記さらなる一部が、刺激剤の存在下で実施される;
態様37~41のいずれかの方法。
44.前記インキュベーションが、最長24時間行われ;
前記組成物中の細胞が、24時間を上回る時間、30℃を上回る温度には供されず;かつ/または
該インキュベーションが、刺激剤の存在下では実施されない;
態様37~41のいずれかの方法。
45.前記刺激剤が、T細胞、CD4+ T細胞、および/またはCD8+ T細胞の増殖を誘導することができる作用物質である、態様43または44の方法。
46.前記刺激剤が、IL-2、IL-15、およびIL-7の中から選択されるサイトカインである、態様43~45のいずれかの方法。
47.形質導入された細胞を含有する前記アウトプット組成物が、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個の細胞または少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個の細胞を含む、態様1~46のいずれかの方法。
48.形質導入された細胞を含有する前記アウトプット組成物が、少なくとも、1×108個もしくは約1×108個、2×108個もしくは約2×108個、4×108個もしくは約4×108個、6×108個もしくは約6×108個、8×108個もしくは約8×108個、または1×109個もしくは約1×109個の細胞を含む、態様47の方法。
49.前記細胞がT細胞である、態様47または48の方法。
50.前記T細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD4+ T細胞、および/または単離されたCD8+ T細胞である、態様49の方法。
51.前記アウトプット組成物中の少なくとも複数の前記細胞のうちの1つもしくは複数の細胞の宿主ゲノムへの、および/あるいは該アウトプット組成物中の該細胞のうちの少なくとも20%もしくは少なくとも約20%、または少なくとも30%もしくは少なくとも約30%、または少なくとも40%もしくは少なくとも約40%の細胞の宿主ゲノムへの、前記ウイルスベクターの組み込みをもたらす、態様1~50のいずれかの方法。
52.前記インプット組成物中の前記細胞のうちの少なくとも2.5%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、もしくは少なくとも75%が、前記方法によって前記ウイルスベクターを形質導入され;かつ/または
前記アウトプット組成物中の前記細胞のうちの少なくとも2.5%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、もしくは少なくとも75%が、前記ウイルスベクターを形質導入され;かつ/または
前記アウトプット組成物中の前記細胞のうちの少なくとも2.5%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、もしくは少なくとも75%が、前記ウイルスベクター内に含まれた異種核酸の産物を発現する;
態様1~51のいずれかの方法。
53.1細胞あたり約1IUまたは約2IUの比率でウイルスを含むインプット組成物に対して、前記方法が、該方法によって生成されるアウトプット組成物中の細胞のうちの少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、または少なくとも75%が前記組換えウイルスベクターを含みかつ/または該ベクター内に含まれた組換え核酸の産物を発現する、前記アウトプット組成物を産生することができる、態様1~52のいずれかの方法。
54.前記アウトプット組成物中の、前記組換えウイルスベクターを含有する前記細胞もしくは該ウイルスベクターが組み込まれている該細胞の全てにおける、該組換えウイルスベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても約5、多くても約2.5、もしくは多くても約1.5であるか;または
前記アウトプット組成物中の前記細胞における、前記ベクターの平均コピー数が、多くても約2、多くても約1.5、もしくは多くても約1である;
態様1~53のいずれかの方法。
55.前記遠心チャンバーが閉鎖システムに組み込まれており、該閉鎖システムが、該チャンバーと、少なくとも1つのコネクタを介して前記少なくとも1つの開口部に機能的に連結された少なくとも1本の配管ラインとを含み、該システムの少なくとも1つの構成において、前記キャビティと該少なくとも1本の配管ラインとの間を液体および気体が移動することができる、態様1~30および33~54のいずれかの方法。
56.前記少なくとも1本の配管ラインが、一連の配管ラインを含み;
前記少なくとも1つのコネクタが、複数のコネクタを含み;かつ
前記閉鎖システムが、該一連の配管ラインに機能的に連結された少なくとも1つの容器をさらに含み、この接続関係によって、該一連の配管ラインを介して該少なくとも1つの容器と前記少なくとも1つの開口部との間を液体および/または気体が通過することができる;
態様55の方法。
57.前記少なくとも1つのコネクタが、バルブ、ルアーポート、およびスパイクからなる群より選択されるコネクタを含む、態様55または56の方法。
58.前記少なくとも1つのコネクタが回転式バルブを含む、態様55~57のいずれかの方法。
59.前記回転式バルブが、停止コックまたはマルチ回転式ポートである、態様58の方法。
60.前記少なくとも1つのコネクタが無菌コネクタを含む、態様55~59のいずれかの方法。
61.前記少なくとも1つの容器が、バッグ、バイアル、およびシリンジからなる群より選択される容器を含む、態様56~60のいずれかの方法。
62.前記少なくとも1つの容器が、希釈液容器、廃液容器、産物回収容器、および/またはインプット産物容器を含む、態様56~61のいずれかの方法。
63.前記少なくとも1つの容器が、それぞれが前記一連の配管ラインおよび前記少なくとも1つの開口部を介して前記キャビティに接続された、前記ウイルスベクター粒子と前記細胞とを含む少なくとも1つのインプット容器、廃液容器、産物容器、および少なくとも1つの希釈液容器を含む、態様56~62のいずれかの方法。
64.前記方法が、前記インキュベーションの前および/または間に、前記キャビティ内への前記インプット組成物の取り入れを実施する段階をさらに含み、該取り入れが、前記少なくとも1つのインプット容器から前記少なくとも1つの開口部を通じて前記キャビティ内へと液体が流入することを含む、態様63の方法。
65.少なくとも1つの容器が、前記インキュベーション中の少なくとも一時点の前および/もしくは間に気体を含む容器をさらに含み、かつ/または前記閉鎖システムが、前記遠心チャンバーの前記内部キャビティに気体を取り入れ得る微生物フィルターをさらに含み、かつ/または該閉鎖システムが、気体の取り入れを実施するためのシリンジポートを含有する、態様56~64のいずれかの方法。
66.前記方法が、前記インキュベーションの前および/または間に、無菌条件下での前記キャビティ内への気体の取り入れを提供するかまたは実施する段階を含み、該取り入れが、(a)気体を含む容器からの気体の流入、(b)微生物フィルターを介した、該閉鎖システムの外部にある環境からの気体の流入、または(c)前記シリンジポートにおいて該システムに接続されたシリンジからの気体の流入によって実施される、態様65の方法。
67.前記遠心チャンバーの前記内部キャビティ内への気体の取り入れを実施する段階が、該遠心チャンバーの該内部キャビティへの前記インプット組成物の取り入れを実施する段階と同時にまたは一緒に行われる、態様66の方法。
68.前記インプット組成物および気体が、前記遠心チャンバーの前記内部キャビティ内への前記インプット組成物および気体の前記取り入れの前に、該チャンバーの外で無菌条件下にて単一容器内で混ぜ合わされる、態様66または67の方法。
69.前記気体の取り入れを実施する段階が、前記キャビティ内への前記インプット組成物の取り入れを実施する段階とは別個に、同時にまたは逐次的のいずれかで行われる、態様68の方法。
70.前記気体の取り入れが、該気体を含む無菌密閉容器から、外部環境から微生物フィルターを通じて、または該気体を含むシリンジから、気体が流入することを可能にするまたは引き起こすことによって実施される、態様66~69のいずれかの方法。
71.前記気体が空気である、態様24~70のいずれかの方法。
72.前記インキュベーションが連続的プロセスの一部であり、前記方法が、
該インキュベーションの少なくとも一部の間、前記チャンバーの回転中に前記キャビティ内への前記インプット組成物の連続的取り入れを実施する段階;および
該インキュベーションの一部の間、該チャンバーの回転中に前記少なくとも1つの開口部を通じての該キャビティからの液体の連続的圧出を実施する段階;
をさらに含む、態様1~71のいずれかの方法。
73.前記インキュベーションの一部の間、前記チャンバーの回転中に前記キャビティ内への気体の連続的取り入れを実施する段階;および/または
前記インキュベーションの一部の間、前記キャビティからの気体の連続的圧出を実施する段階
をさらに含む、態様72の方法。
74.前記方法が、前記キャビティからの前記液体の圧出および前記気体の圧出を含み、それぞれが、異なる容器内へと同時にまたは逐次的に圧出される、態様73の方法。
75.前記連続的取り入れおよび前記連続的圧出の少なくとも一部が同時に行われる、態様72~74のいずれかの方法。
76.前記インキュベーションが半連続的プロセスの一部であり、前記方法が、
該インキュベーションの前に、前記少なくとも1つの開口部を通じて前記キャビティ内への前記インプット組成物および任意で気体の取り入れを実施する段階;
該インキュベーションの後に、該キャビティからの液体および/または任意で気体の圧出を実施する段階;
該内部キャビティ内への、細胞と、組換えウイルスベクターを含有する前記ウイルス粒子とを含む別のインプット組成物、および任意で気体の取り入れを実施する段階;ならびに
該内部キャビティ内で該別のインプット組成物をインキュベーションする段階;
をさらに含み、
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された該別のインプット組成物の複数の細胞を含む別のアウトプット組成物を生成する、
態様1~75のいずれかの方法。
77.前記キャビティ内への前記インプット組成物の供給または取り入れが、
前記細胞と、前記組換えウイルスベクターを含有する前記ウイルス粒子とを含む単一組成物の取り入れ;または
前記細胞を含む組成物と、前記組換えウイルスベクターを含有する前記ウイルス粒子を含む別個の組成物との取り入れであって、これらの組成物が混合されて該インプット組成物の取り入れがもたらされる、取り入れ;
を含む、態様64~76のいずれかの方法。
78.前記インキュベーションの前および/または間に前記遠心チャンバーの回転を実施する段階;
該インキュベーションの後に前記キャビティから前記廃液容器内への液体の圧出を実施する段階;
前記少なくとも1つの開口部を介して前記少なくとも1つの希釈液容器から該キャビティ内への液体の圧出を実施し、かつ該キャビティの内容物の混合を実施する段階;ならびに
該キャビティから前記産物容器内への液体の圧出を実施する段階であって、それによって、前記ウイルスベクターを形質導入された細胞が該産物容器内へと移される、段階
をさらに含む、態様64~77のいずれかの方法。
79.(a)前記インキュベーションの前に、遠心チャンバーの内部キャビティ内で、前記細胞を含む生物学的サンプルを洗浄する段階;ならびに/または
(b)生物学的サンプルから前記細胞を単離する段階であって、該単離する段階の少なくとも一部が、前記インキュベーションの前に遠心チャンバーの内部キャビティ内で実施される、段階;ならびに/または
(c)前記インキュベーションの前および/もしくは間に細胞を刺激する段階であって、該刺激する段階が、該細胞を刺激条件に曝露することを含み、それによって前記インプット組成物の細胞の増殖が誘導され、該刺激する段階の少なくとも一部が遠心チャンバーの内部キャビティ内で実施される、段階;
をさらに含む、態様1~78のいずれかの方法。
80.前記単離する段階が、免疫親和性に基づく選択を行う段階を含む、態様79の方法。
81.前記刺激条件が、TCR複合体の1つまたは複数の構成要素の1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを活性化することができる作用物質の存在を含む、態様79または80の方法。
82.前記作用物質が、TCR複合体のメンバーに特異的に結合する第一の作用物質、およびT細胞共刺激分子に特異的に結合する第二の作用物質を含む、態様81の方法。
83.前記第一の作用物質が、CD3に特異的に結合し;かつ/または
前記共刺激分子が、CD28、CD137(4-1-BB)、OX40、もしくはICOSからなる群より選択される;
態様82の方法。
84.前記第一および第二の作用物質が、抗体を含みかつ/または固体支持体の表面に存在する、態様83の方法。
85.前記(a)および/または(b)における生物学的サンプルが、全血サンプル、バフィーコートサンプル、末梢血単核細胞(PBMC)サンプル、分画されていないT細胞サンプル、リンパ球サンプル、白血球サンプル、アフェレーシス産物、または白血球アフェレーシス産物であるか、またはそれを含む、態様79~84のいずれかの方法。
86.前記方法によって形質導入された細胞を、遠心チャンバーの内部キャビティ内で、薬学的に許容されるバッファー中で製剤化する段階をさらに含み、それによって、製剤化された組成物が産生される、態様1~85のいずれかの方法。
87.1つまたは複数の容器への前記製剤化された組成物の圧出を実施する段階をさらに含む、態様86の方法。
88.前記製剤化された組成物の圧出を実施する段階が、前記1つまたは複数の容器のうちの1つまたはそれぞれへの、単回単位用量で存在する多数の細胞の圧出を実施する段階を含む、態様87の方法。
89.前記遠心チャンバーのキャビティのそれぞれが、他の段階のうちの1つもしくは複数において、ならびに/または、細胞とウイルス粒子とを含有するインプット組成物のインキュベーションおよび/もしくは回転のプロセスにおいて採用される遠心のキャビティと同じであるかまたは異なる、態様79~88のいずれかの方法。
90.前記遠心チャンバーのそれぞれが閉鎖システムに組み込まれており、該閉鎖システムが、該チャンバーと、少なくとも1つのコネクタを介して前記少なくとも1つの開口部に機能的に連結された少なくとも1本の配管ラインとを含み、該システムの少なくとも1つの構成において、前記キャビティと該少なくとも1本の配管ラインとの間を液体および気体が移動することができる、態様79~89のいずれかの方法。
91.前記インプット組成物中の前記細胞が初代細胞である、態様1~90のいずれかの方法。
92.前記インプット組成物中の前記細胞が浮遊細胞を含み;
前記インプット組成物中の前記細胞が白血球を含み;かつ/または
前記インプット組成物中の前記細胞がT細胞もしくはNK細胞を含む、
態様1~91のいずれかの方法。
93.前記インプット組成物中の前記細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD8+ T細胞、または単離されたCD4+ T細胞である、態様1~92のいずれかの方法。
94.前記インプット組成物中の前記細胞がヒト細胞である、態様1~93のいずれかの方法。
95.前記遠心チャンバーが、前記インキュベーション中にセンサーおよび制御回路と関連付けられ、該センサーが、前記可動部材の位置をモニターすることができ、該制御回路が、該センサーへのおよび該センサーからの情報を受信および送信することができ、かつ該可動部材の移動を引き起こすことができ、該制御回路が、該インキュベーション中に該チャンバーの回転を引き起こすことができる遠心機とさらに関連付けられる、態様7~94のいずれかの方法。
96.前記チャンバーが前記可動部材を含み、かつ前記遠心チャンバーが、前記インキュベーション中に遠心機内に位置しかつセンサーおよび制御回路と関連付けられ、該センサーが、該可動部材の位置をモニターすることができ、該制御回路が、該センサーからの情報を受信および送信することができ、かつ該可動部材の移動、前記1本または複数本の配管ラインを介した前記キャビティへのおよび該キャビティからの液体および/または気体の取り入れおよび圧出、ならびに該遠心機による該チャンバーの回転を引き起こすことができる、態様7~95のいずれかの方法。
97.前記チャンバー、前記制御回路、前記遠心機、および前記センサーが、前記インキュベーション中にキャビネット内に収納されている、態様95または96の方法。
98.前記組換えウイルスベクターが組換え受容体をコードし、それによって該組換え受容体が前記アウトプット組成物の細胞によって発現される、態様1~97のいずれかの方法。
99.前記組換え受容体が組換え抗原受容体である、態様98の方法。
100.前記組換え抗原受容体が機能的非T細胞受容体である、態様99の方法。
101.前記機能的非T細胞受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様100の方法。
102.前記組換え抗原受容体がトランスジェニックT細胞受容体(TCR)である、態様99の方法。
103.前記組換え受容体が、リガンドに特異的に結合する細胞外部分と、活性化ドメインおよび共刺激ドメインを含有する細胞内シグナル伝達部分とを含む、キメラ受容体である、態様99の方法。
104.前記細胞が、ヒト対象から得られた初代ヒトT細胞を含み;かつ
前記インキュベーションの前および/もしくは前記形質導入の完了前に、ならびに/または前記方法が製剤化を含む場合には該製剤化の前に、該初代ヒトT細胞が、1時間を上回る、6時間を上回る、24時間を上回る、または48時間を上回る時間、30℃を上回る温度で該対象の外部に存在していないか;あるいは
前記インキュベーションの前および/もしくは前記形質導入の完了前に、ならびに/または前記方法が製剤化を含む場合には該製剤化の前に、該初代ヒトT細胞が、CD3に特異的な抗体および/またはCD28に特異的な抗体および/またはサイトカインの存在下で、1時間を上回る、6時間を上回る、24時間を上回る、または48時間を上回る時間インキュベーションされていない;
態様1~103のいずれかの方法。
105.(a)混合条件下にて遠心チャンバーの内部キャビティ内で選択試薬と初代細胞とをインキュベーションする段階であって、それによって複数の該初代細胞が該選択試薬に結合する、段階;および
(b)該選択試薬への結合性に基づいて、該複数の初代細胞を該初代細胞のうちの別の1つまたは複数から分離する段階であって、それによって該選択試薬への結合性に基づいて該初代細胞を濃縮する、段階;
を含む選択のための方法であって、
該遠心チャンバーが回転軸の周りを回転可能であり、かつ該内部キャビティが、少なくとも50、少なくとも100、または少なくとも200mLの最大容積を有する、
前記選択のための方法。
106.刺激剤と初代細胞とを、該刺激剤が、複数の該初代細胞によって発現される分子に結合しかつ該複数の細胞が活性化または刺激される条件下で、インキュベーションする段階を含む細胞を刺激するための方法であって、
該インキュベーションの少なくとも一部が、混合条件下で遠心チャンバーの内部キャビティ内で行われ、
該遠心チャンバーが回転軸の周りを回転可能であり、かつ
該内部キャビティが、少なくとも50、少なくとも100、または少なくとも200mLの最大容積を有する、
前記細胞を刺激するための方法。
107.前記チャンバーが、端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部をさらに含み、該側壁の少なくとも一部が前記内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該キャビティからの液体の圧出を可能にすることができる、態様105または106の方法。
108.態様1~107のいずれかの方法によって産生された形質導入された細胞を含む、組成物。
109.前記細胞が、初代細胞であり;かつ/またはヒト細胞であり;かつ/または白血球を含み;かつ/またはT細胞を含み;かつ/またはNK細胞を含む、態様108の組成物。
110.少なくとも、5×107個もしくは約5×107個、1×108個もしくは約1×108個、2×108個もしくは約2×108個、4×108個もしくは約4×108個、6×108個もしくは約6×108個、8×108個もしくは約8×108個、または1×109個もしくは約1×109個の細胞を含む、態様108または109にの組成物。
111.養子T細胞療法において使用するための治療上有効な数の細胞を含む、態様106~110のいずれかの組成物。
112.前記細胞がT細胞であり;かつ
形質導入の後、前記組成物中の前記細胞が刺激剤の存在下での細胞増殖に供されず、かつ/または該細胞が30℃を上回る温度で24時間を上回る時間インキュベーションされず、または該組成物がサイトカインを含有せず、または該組成物が、CD3もしくはTCR複合体に特異的に結合する刺激剤を含有しない、
態様106~111のいずれかの組成物。
113.少なくとも1×107個または少なくとも5×107個のT細胞を含む組成物であって、
該細胞の少なくとも複数が、組換えウイルスベクターを形質導入されているか、または組換え抗原受容体もしくは遺伝子操作された抗原受容体を発現し;
形質導入後に、該組成物中の該細胞が、刺激剤の存在下での細胞増殖に供されておらず;かつ/または
形質導入後に、該細胞が、30℃を上回る温度で24時間を上回る時間インキュベーションされていない;
前記組成物。
114.少なくとも1×107個または少なくとも5×107個の初代ヒトT細胞を含む組成物であって、該細胞の少なくとも複数が、組換えウイルスベクターを形質導入されているか、または組換え抗原受容体もしくは遺伝子操作された抗原受容体を発現し、該組成物中の該T細胞のうちの少なくとも、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%が、CD69および/またはTGF-β-IIの高発現を含む、前記組成物。
115.前記組成物中の前記T細胞のうちの前記少なくとも、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%が、CD62Lの表面発現を含まず、かつ/またはCD25、ICAM、GM-CSF、IL-8、および/もしくはIL-2の高発現を含む、態様114の組成物。
116.少なくとも、1×108個、2×108個、4×108個、6×108個、8×108個、または1×109個の細胞を含む、態様113~115のいずれかの組成物。
117.前記T細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD8+ T細胞、または単離されたCD4+ T細胞である、態様109~116のいずれかの組成物。
118.前記組成物中の前記細胞のうちの少なくとも、2.5%、5%、6%、8%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、または75%が、前記ウイルスベクターを形質導入されている、態様108~117のいずれかの組成物。
119.前記ウイルスベクターが組換え受容体をコードし;かつ
前記組成物中の形質導入された細胞が、該組換え受容体を発現する;
態様108~118のいずれかの組成物。
120.前記組換え受容体が組換え抗原受容体である、態様119の組成物。
121.前記組換え抗原受容体が機能的非T細胞受容体である、態様120の組成物。
122.前記機能的非T細胞受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様121の組成物。
123.前記組換え受容体が、リガンドに特異的に結合する細胞外部分と、活性化ドメインおよび共刺激ドメインを含有する細胞内シグナル伝達部分とを含む、キメラ受容体である、態様119~122のいずれかの組成物。
124.前記組換え抗原受容体がトランスジェニックT細胞受容体(TCR)である、態様120の組成物。
125.前記組成物中の全細胞における、前記組換えウイルスベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても8、多くても6、多くても4、もしくは多くても約2であるか;または
前記組成物中の前記組換えウイルスベクターを形質導入された細胞における、該ベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても8、多くても6、多くても4、もしくは多くても約2である
態様110~124のいずれかの組成物。
126.薬学的に許容される賦形剤を含む、態様110~125のいずれかの組成物。
127.1つまたは複数の容器を含む製品であって、該1つまたは複数の容器が、集合的に、態様113~126のいずれかの組成物を含有する、前記製品。
128.前記1つまたは複数の容器が、2つ以上または3つ以上のバッグを含み、かつ組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様127の製品。
129.疾患または病状を有する対象に、態様110~126のいずれかの組成物を投与する段階を含む、治療方法。
130.前記対象において、前記組成物中の形質導入されたT細胞が、形質導入後に刺激剤の存在下での細胞増殖に供されておりかつ/または30℃を上回る温度で24時間を上回る時間インキュベーションされている組成物中の形質導入されたT細胞よりも、高いまたは長い増殖性および/または持続性を呈する、態様129の方法。
131.前記組換え受容体、キメラ抗原受容体、またはトランスジェニックTCRが、前記疾患または病状と関連する抗原に特異的に結合する、態様129または130の方法。
132.前記疾患または病状が、癌、および自己免疫性の疾患もしくは障害、または感染性疾患である、態様129~131のいずれかの方法。
133.少なくとも1×107個の細胞;および
1細胞あたり少なくとも1感染単位(IU)または少なくとも約1IUの、組換えウイルスベクターを含むウイルス粒子;
を含む組成物。
134.前記細胞が、少なくとも、50×106個もしくは約50×106個、100×106個もしくは約100×106個、または200×106個もしくは約200×106個の細胞を含み;かつ/あるいは
前記ウイルス粒子が、少なくとも、1.6IU/細胞、1.8IU/細胞、2.0IU/細胞、2.4IU/細胞、2.8IU/細胞、3.2IU/細胞、3.6IU/細胞、4.0IU/細胞、5.0IU/細胞、6.0IU/細胞、7.0IU/細胞、8.0IU/細胞、9.0IU/細胞、または10.0IU/細胞の量で前記組成物中に存在する;
態様133の組成物。
135.前記組成物の液体体積が、220mL以下、200mL以下、100mL以下、50mL以下、または20mL以下である、態様133または134の組成物。
136.前記細胞が初代細胞である、態様133~135のいずれかの組成物。
137.前記細胞がヒト細胞である、態様133~136のいずれかの組成物。
138.前記細胞が浮遊細胞を含み;
該細胞が白血球を含み;かつ/または
該細胞がT細胞もしくはNK細胞を含む;
態様133~137のいずれかの組成物。
139.前記細胞がT細胞であり、かつ該T細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD8+ T細胞、または単離されたCD4+ T細胞である、態様138の組成物。
140.前記ウイルスベクターが組換え受容体をコードする、態様133~139のいずれかの組成物。
141.前記組換え受容体が組換え抗原受容体である、態様140の組成物。
142.前記組換え抗原受容体が機能的非T細胞受容体である、態様141の組成物。
143.前記機能的非T細胞受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様142の組成物。
144.前記組換え受容体が、リガンドに特異的に結合する細胞外部分と、活性化ドメインおよび共刺激ドメインを含有する細胞内シグナル伝達部分とを含むキメラ受容体である、態様140~143のいずれかの組成物。
145.前記組換え抗原受容体がトランスジェニックT細胞受容体(TCR)である、態様141の組成物。
146.回転軸の周りを回転可能な遠心チャンバーであって、態様110~126のいずれかの組成物を含む内部キャビティを含む、前記遠心チャンバー。
147.回転軸の周りを回転可能な遠心チャンバーであって、(a)組換えウイルスベクターを形質導入された少なくとも5×107個の初代T細胞を含有する組成物;ならびに/または(b)少なくとも5×107個の初代T細胞と、組換えウイルスベクターを含有するウイルス粒子とを含有する組成物;を含む内部キャビティを含む、前記遠心チャンバー。
148.前記チャンバーが、端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部をさらに含み、該側壁の少なくとも一部が前記内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該キャビティからの液体の圧出を可能にすることができる、態様146または147の遠心チャンバー。
149.前記キャビティ内の前記組成物が、少なくとも1×108個、2×108個、4×108個、6×108個、8×108個、または1×109個の細胞を含む、態様147または148の遠心チャンバー。
150.前記T細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD8+ T細胞、または単離されたCD4+ T細胞である、態様147または148の遠心チャンバー。
151.前記組成物中の前記細胞のうちの少なくとも、2.5%、5%、6%、8%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、または75%が、ウイルスベクターを形質導入されている、態様147~150のいずれかの遠心チャンバー。
152.前記ウイルスベクターが組換え受容体をコードし;かつ
前記組成物中の細胞が該組換え受容体を発現する;
態様147~151のいずれかの遠心チャンバー。
153.前記組換え受容体が組換え抗原受容体である、態様151の遠心チャンバー。
154.前記組換え抗原受容体が機能的非T細胞受容体である、態様153の遠心チャンバー。
155.前記機能的非T細胞受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様154の遠心チャンバー。
156.前記組換え受容体が、リガンドに特異的に結合する細胞外部分と、活性化ドメインおよび共刺激ドメインを含有する細胞内シグナル伝達部分とを含むキメラ受容体である、態様151~155のいずれかの遠心チャンバー。
157.前記組換え抗原受容体がトランスジェニックT細胞受容体(TCR)である、態様153の遠心チャンバー。
158.前記組成物中の全細胞における、前記組換えウイルスベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても8、多くても6、多くても4、もしくは多くても約2であるか;または
前記組成物中の前記組換えウイルスベクターを形質導入された細胞における、該ベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても8、多くても6、多くても4、もしくは多くても約2である、態様147~157のいずれかの遠心チャンバー。
159.回転軸の周りを回転可能な遠心チャンバーであって、態様133~145のいずれかの組成物を含む内部キャビティを含む、前記遠心チャンバー。
160.前記チャンバーの前記内部キャビティの最大容積までの体積の気体をさらに含む、態様159の遠心チャンバー。
161.前記気体が空気である、態様160の遠心チャンバー。
162.前記チャンバーが、回転軸の周りを回転可能であり、かつ端壁、該端壁から延びる実質的に剛性の側壁、および少なくとも1つの開口部を含み、該側壁の少なくとも一部が前記内部キャビティを取り囲み、かつ該少なくとも1つの開口部が、該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該キャビティからの液体の圧出を可能にすることができる、態様146~161のいずれかの遠心チャンバー。
163.前記側壁が曲線状である、態様146~162のいずれかの遠心チャンバー。
164.前記側壁が概ね円筒状である、態様163の遠心チャンバー。
165.前記少なくとも1つの開口部が、それぞれ前記取り入れおよび前記圧出を可能にすることができる入口および出口を含むか;または
前記少なくとも1つの開口部が、該取り入れおよび該圧出を可能にすることができる単一の出入口を含む;
態様162~164のいずれかの遠心チャンバー。
166.前記少なくとも1つの開口部が、前記チャンバーと同軸でありかつ前記端壁内に位置する、態様162~165のいずれかの遠心チャンバー。
167.前記遠心チャンバーが可動部材をさらに含み、かつ前記内部キャビティが、前記端壁、前記実質的に剛性の側壁、および該可動部材によって画定される容積可変のキャビティであり、該可動部材が、該キャビティの内部容積を変動させるように該チャンバー内を移動することができる、態様162~166のいずれかの遠心チャンバー。
168.前記可動部材がピストンであり;かつ/または
前記可動部材が、前記キャビティの内部容積を変動させるように前記チャンバー内を軸方向に移動することができる
態様167の遠心チャンバー。
169.前記キャビティの内部表面積が、少なくとも1×109μm2もしくは少なくとも約1×109μm2であり;
前記キャビティの内部表面積が、少なくとも1×1010μm2もしくは少なくとも約1×1010μm2であり;
前記端壁から延びる方向での前記剛性の壁の長さが、少なくとも約5cmであり;
前記端壁から延びる方向での前記剛性の壁の長さが、少なくとも約8cmであり;かつ/または
前記キャビティが、少なくとも1つの横断面において少なくとも約2cmの半径を含む;
態様162~168のいずれかの遠心チャンバー。
170.前記キャビティ内に存在する前記組成物の、該キャビティの内部表面積1平方インチあたりの液体体積(mL/sq.in.)が、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~2.5もしくは約2.5mL/sq.in.、0.5もしくは約0.5mL/sq.in.~1もしくは約1mL/sq.in.、1もしくは約1mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.、1もしくは約1mL/sq.in.~2.5もしくは約2.5mL/sq.in.、または2.5もしくは約2.5mL/sq.in.~5もしくは約5mL/sq.in.である、態様159~169のいずれかの遠心チャンバー。
171.前記キャビティ内に存在する前記組成物の液体体積が、少なくとも、0.5mL/sq.in.、1mL/sq.in.、2.5mL/sq.in.、または5mL/sq.in.である、態様159~169のいずれかの遠心チャンバー。
172.態様147~158および162~171のいずれかの遠心チャンバーを含む、閉鎖システム。
173.1つまたは複数の容器に機能的に接続されたマルチウェイマニホールドをさらに含む、態様172の閉鎖システム。
174.態様159~171のいずれかの遠心チャンバーを含む、閉鎖システム。
175.無菌フィルターをさらに含む、態様174の閉鎖システム。
176.前記遠心チャンバーが最大8000gの速度で回転することができ、該遠心チャンバーが、該チャンバーを実質的に凹ませることも、曲げることも、壊すことも、別様に損傷をもたらすこともなしに、500gまで、600gまで、1000gまで、1100gまで、1200gまで、1400gまで、1500gまで、1600gまで、2000gまで、2500gまで、3000gまで、もしくは3200gまでの力に耐えることができ、かつ/または一方でそのような力の下で概ね円筒状の形状を実質的に保つ、態様172~175のいずれかの閉鎖システム。
177.前記アウトプット組成物中の前記T細胞のうちの少なくとも30%もしくは少なくとも約30%、少なくとも40%もしくは少なくとも約40%、少なくとも50%もしくは少なくとも約50%、少なくとも60%もしくは少なくとも約60%、少なくとも70%もしくは少なくとも約70%、少なくとも80%もしくは少なくとも約80%、または少なくとも80%もしくは少なくとも約80%が、CD69および/またはTGF-β-IIの高発現を含む、態様49の方法。
178.前記組成物中の前記T細胞のうちの少なくとも、30、40、50、60、70、80、または80%が、CD62Lの表面発現を含まず、かつ/またはCD25、ICAM、GM-CSF、IL-8、および/もしくはIL-2の高発現を含む、態様177の方法。
179.初代ヒト細胞を洗浄する段階;および
該細胞を撹拌条件下で選択試薬と共にインキュベーションする段階であって、該ヒト細胞の少なくとも複数が該選択試薬によって特異的に結合される、段階
を含む方法であって、
該洗浄する段階および該インキュベーションする段階が、閉鎖無菌システム内で行われ、かつ少なくとも一部が、該閉鎖無菌システムに組み込まれている遠心チャンバーの内部キャビティ内で行われる、前記方法。
180.前記方法の段階が、該方法を開始するようにというユーザーからの入力に基づいて、自動化された方式で行われ、該方法の段階の完了がもたらされる、態様179の方法。
181.混合条件下でのインキュベーションは、その少なくとも一部の間にチャンバーの回転をもたらす段階を含む、態様105、179、または180の方法。
182.その少なくとも一部の間に回転をもたらす段階は、インキュベーション中の複数の時期に回転をもたらすことを含み、該複数の時期は、チャンバーが回転しない1つまたは複数の静止時期によって分離される、態様181の方法。
183.回転をもたらす段階の複数の時期のうちの1つもしくは複数または全ては、1もは2秒間など、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10秒間である、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10秒間である期間であり、かつ/あるいは1つもしくは複数の静止時期のうちの1つもしくは複数または全ては、4、5、6、もしくは7秒間など、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10、もしくは15秒間である、または約3、4、5、6、7、8、9、もしくは10、もしくは15秒間である期間である、態様182の方法。
184.混合条件下でのインキュベーションは、少なくとも10分間もしくは少なくとも約10分間、少なくとも15分間もしくは少なくとも約15分間、少なくとも20分間もしくは少なくとも約20分間、少なくとも30分間もしくは少なくとも約30分間、または少なくとも45分間もしくは少なくとも約45分間、例えば30分間または約30分間行われる、態様105または179~183のいずれかの方法。
本実施例は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする組換えウイルスベクターによる、単離された初代ヒトT細胞の形質導入を実証するものであり、形質導入は、本明細書において提供される態様に従って、実質的に剛性の円筒状の遠心チャンバー内で遠心力の下で開始した。T細胞は、ヒトアフェレーシス産物サンプルから陽性選択により単離した。
遠心チャンバー内での形質導入の開始後の形質導入効率を、同じ細胞数およびウイルス感染単位、ならびにチャンバーのキャビティの内部表面積に対する液体体積の異なる比率を用いて、様々な条件下で評価した。細胞の調製および刺激は、概ね実施例1に記載されたとおりに行った。全ての形質導入開始条件は、IU:細胞比=2:1および総細胞数=100×106個を用いた。
別の調査は、キャビティ表面積に対する液体体積の様々な比率を用いた、提供される方法の態様に従った遠心チャンバー内での形質導入を含む、様々な条件下での形質導入効率を比較した。上記のように、アフェレーシス産物からヒトT細胞を単離して刺激した。
実施例3に記載された調査における特定の条件下で開始された形質導入の後、組み込まれたウイルスベクターのコピー数(VCN)を評価した。細胞あたりのVCNを、リアルタイム定量的PCR(RT-qPCR)によって、SGF由来のレトロウイルスベクターについて決定した。形質導入後の組成物中の全細胞における平均VCN(「VCN/細胞」)、および別個に、形質導入された細胞(導入遺伝子を発現している細胞)のみにおける平均VCN(「VCN/CAR+」)を、ウイルスゲノムに特異的なqPCRによって決定した。結果は図4に提示されている。図4に示されたグラフにおいて、「Sepax 20」という標識は、形質導入開始の間にチャンバーキャビティ内で液体体積20mLが用いられたことを指す;そのように標識された結果は、実施例3における「Sepax(0.1IU/細胞/mL)」と標識された同じ調査および条件(その場合、形質導入効率は25%であると決定された)からのものである。同様に、「Sepax 200」という標識は、形質導入開始の間にチャンバーキャビティ内で液体体積200mLが用いられたことを指す;そのように標識された結果は、実施例3における「Sepax(0.01IU/細胞/mL)」と標識された同じ調査および条件(その場合、形質導入効率は7%であると決定された)からのものである。示されているように、回転下で、円筒状の実質的に剛性の遠心チャンバー内で細胞の形質導入を開始することによって形質導入を開始した場合、形質導入効率の増加は、ベクターコピー数の増加と関連していなかった。本調査において、形質導入効率の増加をもたらす条件は、細胞あたりの平均ベクターコピー数の減少ももたらした。
例示的プロセスにおいて、単回使用のシステムおよびSepax(登録商標)2プロセシングシステム(Biosafe SA)に組み込まれている遠心チャンバー内にて、自動化された方式で、T細胞にウイルスベクター粒子を形質導入する。当該チャンバーは、Biosafe SAによって販売されている再生医療用の単回使用のプロセシングキットである使い捨ての無菌閉鎖システムに組み込まれている。当該キットは、図5および/または図7に示されている全体的な構成を有し、チャンバーを一連の容器に接続する一連の配管ラインを含むように構成される。チャンバー(1)は、出入口開口部(6)を含む端壁(13)、剛性の側壁(14)、およびピストン(2)を含み、それらは集合的にチャンバーの内部キャビティ(7)を画定する。当該システムは、アウトプットバッグ、廃液バッグ、インプットバッグ、および2つの希釈液バッグ(希釈液バッグ1および希釈液バッグ2)と標識された様々な容器、ならびに停止コックおよびバルブを含む様々なコネクタを含むように構成される。クランプ(5)は、配管ラインを介した、当該システムの種々の部分間の流れを遮断するために含まれる。一部の態様では、当該システムは、雌型ルアーロックキャップ(16)を有する雄型ルアーロック無菌フィルター(15)を含み、当該キャップが解放され/取り外されると、当該フィルターを通して無菌様式で気体(例えば空気)が取り込まれ得る。当該システムは、遠心機および構成要素収納用キャビネットを含むSepax(登録商標)2プロセシングユニットと関連付けして置かれる。
特定の提供される態様に従ったチャンバー内での細胞の形質導入を開始するために用いられる遠心中の細胞に対する遠心力の効果を評価した。種々の遠心力に曝露した際の細胞増殖および細胞生存率を評価した。
本実施例は、実施例8~10に記載されている調査において用いられた形質導入プロセシング段階の全般的パラメーターを記載している。キメラ抗原受容体(CAR)をコードする組換えウイルスベクターによる細胞の形質導入を、提供される態様に従った遠心チャンバー内で開始した。
一定の液体体積中に様々な細胞数および様々な感染単位(IU)のウイルス粒子を有する組成物を、実施例7に記載されている形質導入プロセスに供した。各場合において、形質導入開始の前に、実施例11に記載されているように細胞の回収、洗浄、単離、凍結保存、および活性化を行った。
形質導入開始と、形質導入を完了させるためのさらなる培養とを、実施例7に記載されているように、ただし詳細は以下のとおりに行った。
別の調査では、形質導入開始と、形質導入を完了させるためのさらなる培養とを、実施例7に記載されているように、ただし詳細は以下のとおりに行った。
増加するウイルス粒子感染単位数(IU)および液体体積(一定数(100×106個)の細胞を有する)を有する組成物を、実施例7に記載されている形質導入プロセスに供した。詳細は以下のとおりとした。各場合において、形質導入開始の前に、実施例11に記載されているように細胞の回収、洗浄、単離、凍結保存、および活性化を行った。
遠心下のインキュベーションについて様々な持続時間を用いて、100×106個の細胞を、実施例7に記載されている形質導入に供した。具体的には、チャンバーのプロセシングキャビティ内での遠心に用いられる総液体体積は70mLであった(200mLの総体積の残りは130mLであり、これは空気から構成された)。この体積中に、3.6IU/細胞の比率で、抗CD19 CARをコードするベクターを含有するウイルスベクター粒子を含めた。各場合において、形質導入開始の前に、実施例11に記載されているように細胞の回収、洗浄、単離、凍結保存、および活性化を行った。
本実施例は、本明細書において提供される特定の態様に従って、生物学的サンプルから、ウイルスベクターによってコードされる核酸を形質導入された遺伝子操作されたT細胞を調製するために行われた例示的なプロセスを記載する。個々の実施例に記載されているように、本明細書における様々な実施例に記載されている調査において行われる形質導入段階の前に、本プロセスの段階の一部、例えば回収、洗浄、凍結保存、選択、および活性化の段階を、本実施例に記載されているように行った。
白血球アフェレーシス回収システムを用いて、対象由来の全血サンプルから、単核細胞に富むヒト白血球アフェレーシスサンプルを得た。当該白血球アフェレーシスサンプルを、2~8℃で最大約48時間、密封保管した。
白血球アフェレーシスサンプルを、移送パックに無菌的に移した。白血球アフェレーシスサンプルの細胞を、親和性に基づく選択において使用するために、PBS、EDTA、およびヒト血清アルブミンを含有するバッファーで洗浄および再懸濁した。洗浄は、Biosafe SAによって販売されている再生医療用の無菌の単回使用使い捨てキット(本質的に図7に図示されており、遠心チャンバー(1)を含む)内で行った。細胞を含有する移送パックおよびバッファーを含有するバッグを、Sepax(登録商標)2プロセシングユニットと関連付けして置かれたキットに無菌的に接続した。洗浄および再懸濁は、標準的な細胞洗浄プロトコールを用いて当該ユニットにて行なわれ、細胞は、親和性に基づく選択(3を参照されたい)のための試薬との後続のインキュベーションのために、プロトコールの最後に遠心チャンバーのプロセシングキャビティ(7)内に保持された。
免疫親和性に基づくT細胞の陽性選択に関して、同じ自動化されたプログラムを継続して、洗浄された細胞を、CD4およびCD8に特異的なモノクローナル抗体に連結された磁気ビーズと共に選択バッファー中でインキュベーションした。インキュベーションは、上記の洗浄(2を参照されたい)の後に細胞が保持された同じ遠心チャンバー(1)内で、室温で行った。具体的には、ビーズを、移送パック中にて選択バッファー中で混合し、次いでそれを、洗浄段階に用いられる単回使用のキットの希釈液バッグ位置にて無菌的に接続した。プログラムをSepax(登録商標)2ユニットで実施し、それは、半連続的プロセスにより、ビーズ混合物および選択バッファーを、洗浄された細胞を有するチャンバー内に取り込ませ、チャンバーの内容物(総液体体積100mL)を30分間混合させた。混合は、低速(約1700rpm)での短い持続時間(約1秒間)の遠心と、それに続く短い静止時期(約6秒間)とをそれぞれ含む期間を順々に繰り返しながら行った。
標識された選択された細胞を有する移送パックを、Sepax(登録商標)2システムと共に使用するための、Biosafe ASによって販売されている再生医療用の単回使用使い捨てキットに、無菌的に接続した。当該キットは、本質的には図7に示されているとおりであったが、ただし、図7に示されている例示的なシステムにおけるアウトプットバッグが取り付けられている位置には、1つではなく2つのポートが存在し、各ポートには回収バッグが無菌的に接続されており;図7におけるインプットバッグが接続されている位置には、1つではなく2つのポートが存在し;図7における希釈液バッグ1および2の位置には、2つではなく単一のポートが存在した。Sepax(登録商標)2ユニットで標準的な洗浄サイクルを行って、洗浄された細胞の体積を低下させた。凍結保存媒体を有するバッグをキットに無菌的に接続し、希釈プロトコールを2回実施して、凍結保存媒体を細胞組成物に移し、得られた組成物を2つのアウトプット凍結保存バッグに放出させた。凍結保存バッグ内の細胞を凍結保存し、さらなる使用まで液体窒素中で保管した。
凍結保存された細胞を融解した。融解された細胞を、個々の調査に対して表示された期間、概ね37℃で、抗CD3/CD28試薬を用いて活性化させた。試薬とのインキュベーションの前に、細胞を、標準的な細胞洗浄プログラムを用いかつ本質的に図7に示されているキットにおいて、Sepax(登録商標)2システムを用いて、完全培地で洗浄および再懸濁した。同じキットにおいて、室温での30分間の選択のためのビーズインキュベーションに関して記載されているように低速遠心と静止との期間を順々に行って混合することによって、チャンバーのキャビティ内で細胞を抗CD3/CD28試薬と混合した。インキュベーションの後、インキュベーションされた材料を、Sepax(登録商標)2ユニットによりアウトプット細胞培養バッグに移し、次いでそれを、活性化期間の残りの間、37℃でインキュベーションした。
形質導入を、実施例7に記載されているように、ただし具体的な詳細は特定の実施例において与えられているとおりに、Sepax(登録商標)プロセシングユニットと関連付けして置かれたキットに組み込まれている遠心チャンバー内で行った。
一部のケースでは、形質導入の後に、細胞を概ね37℃でさらにインキュベーションして、増殖させた。
一部のケースでは、増殖しかつ/または形質導入された細胞を、検査、保管、および/または投与のために、さらなる洗浄、希釈、および/または製剤化を行った。一部の例では、増殖しかつ/または形質導入された細胞を、例えば凍結保存に関して記載されているように、Sepax(登録商標)2システムと共に使用するための単回使用のキットに組み込まれているチャンバー内で洗浄した。一部のケースでは、洗浄された細胞を含有するバッグを、図7に示されているものなどのキット、または図7に示されているアウトプットバッグ位置に容器(例えばバッグ)の接続に利用可能な複数のポートを有するそのようなキットに、無菌的に接続した。
Claims (51)
- 細胞と、組換えウイルスベクターを含有するウイルス粒子とを含むインプット組成物を遠心チャンバーの内部キャビティ内でインキュベーションする段階を含む形質導入方法であって、
該内部キャビティが、可変容積を有し、かつ、
該内部キャビティ内への液体の取り入れおよび該内部キャビティからの液体の圧出を可能にすることができる少なくとも1つの開口部と、
可動部材であって、該可動部材により前記可変容積が生じ、ここで、該可動部材が、遠心チャンバー内を移動して内部キャビティの容積を変動させる、可動部材と、
をさらに含み、
該遠心チャンバーが、回転軸の周りを回転可能であり、かつ、該インキュベーションの少なくとも一部の間、該回転軸の周りを回転中であり、かつ
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された複数の該細胞を含むアウトプット組成物を生成する、
前記形質導入方法。 - 前記遠心チャンバーまたは内部キャビティが実質的に剛性である、請求項1記載の方法。
- 前記回転が、
200gを上回るもしくは約200gを上回る、300gを上回るもしくは約300gを上回る、または500gを上回るもしくは約500gを上回る;
600gもしくは約600g、800gもしくは約800g、1000gもしくは約1000g、1100gもしくは約1100g、1600gもしくは約1600g、2000gもしくは約2000g、2100gもしくは約2100g、2200gもしくは約2200g、2500gもしくは約2500g、または3000gもしくは約3000g;
少なくとも、600gもしくは約600g、800gもしくは約800g、1000gもしくは約1000g、1100gもしくは約1100g、1600gもしくは約1600g、2000gもしくは約2000g、2100gもしくは約2100g、2200gもしくは約2200g、2500gもしくは約2500g、または3000gもしくは約3000g;または
500もしくは約500g~2500もしくは約2500g、500もしくは約500g~2000もしくは約2000g、500もしくは約500g~1600もしくは約1600g、500もしくは約500g~1000もしくは約1000g、600もしくは約600g~1600もしくは約1600g、600もしくは約600g~1000もしくは約1000g、1000もしくは約1000g~2000もしくは約2000g、または1000もしくは約1000g~1600もしくは約1600g
である前記細胞の表面層における相対遠心力での回転を含む、請求項1または2一項記載の方法。 - 前記回転が、約1100gまたは1100gを上回る、約1200gもしくは1200gを上回る、約1400gもしくは1400gを上回る、約1600gもしくは1600gを上回る、約1800gもしくは1800gを上回る、約2000gもしくは2000gを上回る、約2400gもしくは2400gを上回る、約2800gもしくは2800gを上回る、約3000gもしくは3000gを上回る、または約3200gもしくは3200gを上回る力での遠心によるものである、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- 前記遠心チャンバーが回転中である、前記インキュベーションの前記少なくとも一部が、
約5分間もしくは5分間を上回る、約10分間もしくは10分間を上回る、約15分間もしくは15分間を上回る、約20分間もしくは20分間を上回る、約30分間もしくは30分間を上回る、約45分間もしくは45分間を上回る、約60分間もしくは60分間を上回る、約90分間もしくは90分間を上回る、または約120分間もしくは120分間を上回る;あるいは
それぞれ境界値を含めて、5もしくは約5分間~60もしくは約60分間、10もしくは約10分間~60もしくは約60分間、15もしくは約15分間~60もしくは約60分間、15もしくは約15分間~45もしくは約45分間、30もしくは約30分間~60もしくは約60分間、または45もしくは約45分間~60もしくは約60分間である;
期間である、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法が、前記インキュベーションの前または間に、前記可動部材の移動がもたらされ、それにより、前記内部キャビティの内部容積を増加させる段階をさらに含む、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記可動部材の移動が、前記遠心チャンバー内の軸方向である、請求項6記載の方法。
- 前記可動部材がピストンである、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。
- 前記インキュベーション中に前記内部キャビティ内に存在する前記インプット組成物の平均液体体積が、該インキュベーション中の該内部キャビティの内部表面積1平方インチあたり多くても約5ミリリットル(mL)であるか;
前記インキュベーション中の任意の一時点における前記内部キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大液体体積が、該内部キャビティの最大内部表面積1平方インチあたり多くても約5mLであるか;
前記インキュベーション中に前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の平均液体体積が、該インキュベーション中の該キャビティの内部表面積1平方インチあたり多くても約2.5ミリリットル(mL)であるか;または
前記インキュベーション中の任意の一時点における前記キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大液体体積が、該キャビティの最大内部表面積1平方インチあたり多くても約2.5mLである;
請求項1~8のいずれか一項記載の方法。 - 前記インプット組成物中の前記細胞の数が、該細胞の表面層における1000gもしくは約1000gまたは2000gもしくは約2000gの力での前記遠心チャンバーの回転中に前記内部キャビティの表面上で単層を形成するのに十分な該細胞の数またはそれに近い数であり;かつ/あるいは
前記インプット組成物中の前記細胞の数が、該細胞の表面層における1000gもしくは約1000gまたは2000gもしくは約2000gの力での前記遠心チャンバーの回転中に前記内部キャビティの表面上で単層を形成するのに十分な該細胞の数の多くても1.5倍または2倍であり;かつ/あるいは
前記インプット組成物中の前記細胞の数が、回転中に前記内部キャビティの内部表面上で単層または二層を形成するのに十分な細胞数もしくはそれに近い細胞数である、
請求項1~9のいずれか一項記載の方法。 - 前記内部キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×106個もしくは少なくとも約1×106個の前記細胞を含むか、
前記内部キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも5×106個もしくは少なくとも約5×106個の前記細胞を含むか、
前記内部キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個の前記細胞を含むか、または
前記内部キャビティ内の前記インプット組成物が、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個の前記細胞を含む、
請求項1~10のいずれか一項記載の方法。 - 前記インプット組成物が、前記細胞1個あたり、少なくとも1感染単位(IU)もしくは約1IU、少なくとも2IUもしくは少なくとも約2IU、少なくとも3IUもしくは少なくとも約3IU、少なくとも4IUもしくは少なくとも約4IU、少なくとも5IUもしくは少なくとも約5IU、少なくとも10IUもしくは少なくとも約10IU、少なくとも20IUもしくは少なくとも約20IU、少なくとも30IUもしくは少なくとも約30IU、少なくとも40IUもしくは少なくとも約40IU、少なくとも50IUもしくは少なくとも約50IU、または少なくとも60IUもしくは少なくとも約60IUのウイルス粒子を含むか;あるいは
前記インプット組成物が、前記細胞1個あたり、1感染単位(IU)もしくは約1IU、2IUもしくは約2IU、3IUもしくは約3IU、4IUもしくは約4IU、5IUもしくは約5IU、10IUもしくは約10IU、20IUもしくは約20IU、30IUもしくは約30IU、40IUもしくは約40IU、50IUもしくは約50IU、または60IUもしくは約60IUのウイルス粒子を含む;
請求項1~11のいずれか一項記載の方法。 - 前記インキュベーション中の任意の一時点における前記内部キャビティ内に存在する前記インプット組成物の最大総液体体積が、該内部キャビティ内の前記細胞の総体積の多くても2倍、多くても10倍、もしくは多くても100倍であり、
前記インキュベーションの経過にわたる前記インプット組成物の平均体積が、前記キャビティ内の細胞の総体積の多くても2、10、もしくは100倍であり、および/または
前記インプット組成物の液体体積が、多くても20mL、多くても40mL、多くても50mL、多くても70mL、多くても100mL、多くても120mL、多くても150mL、または多くても200mLである、
請求項1~12のいずれか一項記載の方法。 - 前記遠心チャンバー内での前記インキュベーションの少なくとも一部の間または該遠心チャンバーの前記回転中に、前記インプット組成物の液体体積が、該遠心チャンバーの前記内部キャビティの容積の一部のみを占有し、該少なくとも一部の間または該回転中の該内部キャビティの容積が気体をさらに含み、該気体が、該インキュベーションの前または間に前記少なくとも1つの開口部を介して該内部キャビティ内に取り入れられる、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。
- 前記遠心チャンバー内への気体の取り入れによって、該遠心チャンバーの前記内部キャビティの容積を増加させるように該可動部材の移動がもたらされ、それによって、該遠心チャンバーの回転中に該内部キャビティ内に存在する前記インプット組成物の、該内部キャビティの内部表面積1平方インチあたりの総液体体積が、該遠心チャンバー内に気体が存在しない場合に比べて減少する、請求項14記載の方法。
- 前記可動部材の移動が、前記遠心チャンバーの内部キャビティの容積を変動させ、それにより該内部キャビティへのまたは内部キャビティからの液体または気体の取り入れまたは圧出を引き起こす、請求項14記載の方法。
- 前記遠心チャンバーの外でかつ/または回転なしでインキュベーションのさらなる一部が行われ、該さらなる一部が、該チャンバー内でかつ/または回転ありで行われる前記少なくとも一部の後で行われる、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記インキュベーションが、IL-2、IL-15、およびIL-7の中から選択されるサイトカインである刺激剤の存在下で実施される、請求項1~17のいずれか一項記載の方法。
- 形質導入された細胞を含有する前記アウトプット組成物が、少なくとも1×107個もしくは少なくとも約1×107個の細胞、少なくとも5×107個もしくは少なくとも約5×107個の細胞、少なくとも1×108個もしくは少なくとも約1×108個の細胞、少なくとも2×108個もしくは少なくとも約2×108個の細胞、少なくとも4×108個もしくは少なくとも約4×108個の細胞、少なくとも6×108個もしくは少なくとも約6×108個の細胞、少なくとも8×108個もしくは少なくとも約8×108個の細胞、または少なくとも1×109個もしくは少なくとも約1×109個の細胞を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 1細胞あたり約1IUまたは約2IUの比率でウイルスを含むインプット組成物に対して、前記方法が、該方法によって生成されるアウトプット組成物中の細胞のうちの少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、または少なくとも75%が前記組換えウイルスベクターを含みかつ/または該ベクター内に含まれた組換え核酸の産物を発現する、前記アウトプット組成物を産生することができるか、
前記アウトプット組成物中の、前記組換えウイルスベクターを含有する前記細胞もしくは該ウイルスベクターが組み込まれている該細胞の全てにおける、該組換えウイルスベクターの平均コピー数が、多くても約10、多くても約5、多くても約2.5、もしくは多くても約1.5であるか、または
前記アウトプット組成物中の前記細胞における、前記ベクターの平均コピー数が、多くても約2、多くても約1.5、もしくは多くても約1である、
請求項1~19のいずれか一項記載の方法。 - 前記遠心チャンバーが閉鎖システムに組み込まれており、該閉鎖システムが、該遠心チャンバーと、少なくとも1つのコネクタを介して前記少なくとも1つの開口部に機能的に連結された少なくとも1本の配管ラインとを含み、該システムの少なくとも1つの構成において、前記内部キャビティと該少なくとも1本の配管ラインとの間を液体および気体が移動することができる、請求項1~20のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも1本の配管ラインが、一連の配管ラインを含み;
前記少なくとも1つのコネクタが、複数のコネクタを含み;かつ
前記閉鎖システムが、該一連の配管ラインに機能的に連結された少なくとも1つの容器をさらに含み、前記コネクタによって、該一連の配管ラインを介して該少なくとも1つの容器と前記少なくとも1つの開口部との間を液体および/または気体が通過することができる;
請求項21記載の方法。 - 前記少なくとも1つの容器が、それぞれが前記一連の配管ラインおよび前記少なくとも1つの開口部を介して前記キャビティに接続された、前記ウイルスベクター粒子と前記細胞とを含む少なくとも1つのインプット容器、廃液容器、産物容器、および少なくとも1つの希釈液容器を含む、請求項22記載の方法。
- 前記方法が、
前記インキュベーションの前および/または間に、前記内部キャビティ内への前記インプット組成物の取り入れを実施する段階をさらに含み、該取り入れが、前記少なくとも1つのインプット容器から前記少なくとも1つの開口部を通じて前記内部キャビティ内へと液体が流入することを含む、および/または
前記インキュベーションの前および/または間に、無菌条件下での前記内部キャビティ内への気体の取り入れを提供するかまたは実施する段階を含み、該取り入れが、(a)気体を含む容器からの気体の流入、(b)微生物フィルターを介した、該閉鎖システムの外部にある環境からの気体の流入、または(c)シリンジポートにおいて該システムに接続されたシリンジからの気体の流入によって実施される、
請求項23記載の方法。 - 少なくとも1つの容器が、前記インキュベーション中の少なくとも一時点の前および/もしくは間に気体を含む容器をさらに含み、かつ/または前記閉鎖システムが、前記遠心チャンバーの前記内部キャビティに気体を取り入れ得る微生物フィルターをさらに含み、かつ/または該閉鎖システムが、気体の取り入れを実施するためのシリンジポートを含有する、請求項23または24記載の方法。
- 前記遠心チャンバーの前記内部キャビティ内への気体の取り入れを実施する段階が、該遠心チャンバーの該内部キャビティへの前記インプット組成物の取り入れを実施する段階と同時にまたは一緒に行われるか、または
前記気体の取り入れを実施する段階が、前記内部キャビティ内への前記インプット組成物の取り入れを実施する段階とは別個に、同時にまたは逐次的のいずれかで行われる、
請求項24または25記載の方法。 - 前記気体の取り入れが、該気体を含む無菌密閉容器から、外部環境から微生物フィルターを通じて、または該気体を含むシリンジから、気体が流入することを可能にするまたは引き起こすことによって実施される、請求項24~26のいずれか一項記載の方法。
- 前記気体が空気である、請求項14~27のいずれか一項記載の方法。
- 前記インキュベーションが連続的プロセスの一部であり、前記方法が、
該インキュベーションの少なくとも一部の間、前記遠心チャンバーの回転中に前記内部キャビティ内への前記インプット組成物の連続的取り入れを実施する段階;および
該インキュベーションの一部の間、該遠心チャンバーの回転中に前記少なくとも1つの開口部を通じての該内部キャビティからの液体の連続的圧出を実施する段階;
をさらに含む、請求項1~28のいずれか一項記載の方法。 - 前記インキュベーションが半連続的プロセスの一部であり、前記方法が、
該インキュベーションの前に、前記少なくとも1つの開口部を通じて前記内部キャビティ内への前記インプット組成物の取り入れを実施する段階;
該インキュベーションの後に、該内部キャビティからの液体の圧出を実施する段階;
該内部キャビティ内への、細胞と、組換えウイルスベクターを含有する前記ウイルス粒子とを含む別のインプット組成物の取り入れを実施する段階;ならびに
該内部キャビティ内で該別のインプット組成物をインキュベーションする段階;
をさらに含み、
該方法が、該ウイルスベクターを形質導入された該別のインプット組成物の複数の細胞を含む別のアウトプット組成物を生成する、
請求項1~28のいずれか一項記載の方法。 - 前記インキュベーションの前および/または間に前記遠心チャンバーの回転を実施する段階;
該インキュベーションの後に前記内部キャビティから前記廃液容器内への液体の圧出を実施する段階;
前記少なくとも1つの開口部を介して前記少なくとも1つの希釈液容器から該内部キャビティ内への液体の圧出を実施し、かつ該内部キャビティの内容物の混合を実施する段階;ならびに
該内部キャビティから前記産物容器内への液体の圧出を実施する段階であって、それによって、前記ウイルスベクターを形質導入された細胞が該産物容器内へと移される、段階
をさらに含む、請求項24~30のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法が、前記遠心チャンバーの前記内部キャビティ内で行われる1つまたは複数のさらなる細胞プロセシング段階をさらに含むプロセスの一部であり、該1つまたは複数のさらなる細胞プロセシング段階が、細胞洗浄、細胞希釈、細胞選択、細胞単離、細胞分離、細胞培養、細胞刺激、細胞パッケージング、および細胞製剤化からなる群から選択される、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- (a)前記インキュベーションの前に、遠心チャンバーの内部キャビティ内で、前記細胞を含む生物学的サンプルを洗浄する段階;ならびに/または
(b)生物学的サンプルから前記細胞を単離する段階であって、該単離する段階の少なくとも一部が、前記インキュベーションの前に遠心チャンバーの内部キャビティ内で実施される、段階;ならびに/または
(c)前記インキュベーションの前および/もしくは間に細胞を刺激する段階であって、該刺激する段階が、該細胞を刺激条件に曝露することを含み、それによって前記インプット組成物の細胞の活性化および/または増殖が誘導され、該刺激する段階の少なくとも一部が遠心チャンバーの内部キャビティ内で実施される、段階;
をさらに含む、請求項1~32のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法によって形質導入された細胞を、遠心チャンバーの内部キャビティ内で、薬学的に許容されるバッファー中で製剤化する段階をさらに含み、それによって、製剤化された組成物が産生される、請求項1~33のいずれか一項記載の方法。
- 前記インプット組成物中の前記細胞が浮遊細胞を含み;
前記インプット組成物中の前記細胞が白血球を含み;かつ/または
前記インプット組成物中の前記細胞がT細胞もしくはNK細胞を含む、
請求項1~34のいずれか一項記載の方法。 - 前記インプット組成物中の前記細胞が、分画されていないT細胞、単離されたCD8+ T細胞、または単離されたCD4+ T細胞である、請求項1~35のいずれか一項記載の方法。
- 前記インプット組成物中の前記細胞がT細胞であり、形質導入の開始の前に、T細胞が、刺激条件または刺激剤の存在下でのインキュベーションにより活性化される、請求項1~36のいずれか一項記載の方法。
- 前記刺激条件または刺激剤が、TCR構成要素に特異的なITAM誘導性シグナルを惹起する、および/またはT細胞共刺激受容体の共刺激シグナルを促進する、請求項37記載の方法。
- 前記刺激剤が、抗CD3抗体および/または抗CD28抗体である、請求項37または38記載の方法。
- 前記刺激剤が、IL-2、IL-15、およびIL-7の中から選択されるサイトカインである、請求項37または38記載の方法。
- 前記インプット組成物が、形質導入効率を促進するために1種または複数種の付加的な作用物質をさらに含む、請求項1~40のいずれか一項記載の方法。
- 前記1種または複数種の付加的な作用物質が、ポリカチオン、臭化ヘキサジメトリン、またはCH-296である、請求項41記載の方法。
- 前記ポリカチオンが硫酸プロタミンであり、および/または
前記ポリカチオンの濃度が1μg/mL~100μg/mLである、
請求項42記載の方法。 - 前記遠心チャンバーが、該遠心チャンバーの回転速度または前記内部キャビティ内に含有される体積を測定することができるセンサーと関連付けられる、請求項1~43のいずれか一項記載の方法。
- 前記遠心チャンバーが、前記可動部材の位置を測定することができるセンサーと関連付けられる、請求項1~44のいずれか一項記載の方法。
- 前記センサーからの情報が制御回路により受信され、該情報に基づいて、該制御回路が、測定されたパラメーターに変化をもたらすように構成されている、請求項44または45記載の方法。
- 前記遠心チャンバーが、前記インキュベーション中にセンサーおよび制御回路と関連付けられ、該センサーが、前記可動部材の位置をモニターすることができ、該制御回路が、該センサーへのおよび該センサーからの情報を受信および送信することができ、かつ該可動部材の移動を引き起こすことができ、該制御回路が、該インキュベーション中に該遠心チャンバーの回転を引き起こすことができる遠心機とさらに関連付けられる、請求項1~46のいずれか一項記載の方法。
- 前記遠心チャンバーが、前記インキュベーション中に遠心機内に位置しかつセンサーおよび制御回路と関連付けられ、該センサーが、該可動部材の位置をモニターすることができ、該制御回路が、該センサーからの情報を受信および送信することができ、かつ該可動部材の移動、前記少なくとも1本の配管ラインを介した前記キャビティへのおよび該キャビティからの液体および/または気体の取り入れおよび圧出、ならびに該遠心機による該遠心チャンバーの回転を引き起こすことができる、請求項21~47のいずれか一項記載の方法。
- 前記組換えウイルスベクターが組換え受容体をコードし、それによって該組換え受容体が前記アウトプット組成物の細胞によって発現される、請求項1~48のいずれか一項記載の方法。
- 前記組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)またはトランスジェニックT細胞受容体(TCR)である、請求項49記載の方法。
- 前記組換えウイルスベクターが組換えレンチウイルスベクターである、請求項1~50のいずれか一項記載の方法。
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