JP6267735B2 - グルタチオンをベースとする薬物送達システム - Google Patents

グルタチオンをベースとする薬物送達システム Download PDF

Info

Publication number
JP6267735B2
JP6267735B2 JP2016042232A JP2016042232A JP6267735B2 JP 6267735 B2 JP6267735 B2 JP 6267735B2 JP 2016042232 A JP2016042232 A JP 2016042232A JP 2016042232 A JP2016042232 A JP 2016042232A JP 6267735 B2 JP6267735 B2 JP 6267735B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
glutathione
gsh
drugs
ligand
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2016042232A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016117754A (ja
JP2016117754A5 (ja
Inventor
ヤープ ガイヤール、ピーター
ヤープ ガイヤール、ピーター
Original Assignee
２−ビービービー メディシンズ ベスローテン フェンノートシャップ
２−ビービービー メディシンズ ベスローテン フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ２−ビービービー メディシンズ ベスローテン フェンノートシャップ, ２−ビービービー メディシンズ ベスローテン フェンノートシャップ filed Critical ２−ビービービー メディシンズ ベスローテン フェンノートシャップ
Publication of JP2016117754A publication Critical patent/JP2016117754A/ja
Publication of JP2016117754A5 publication Critical patent/JP2016117754A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6267735B2 publication Critical patent/JP6267735B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、ターゲティング型薬物送達の分野に関する。本発明は、特異的結合、エンドサイトーシス又はトランスサイトーシスを媒介するグルタチオントランスポーターのリガンドと結合した、担体又はナノコンテナーに場合によって含まれる活性医薬成分の複合体に関する。これらの複合体は、好ましくは脳に基づく症状の治療又は予防の方法に用いる。
適切に機能するために、ニューロンは、厳格に調節された細胞外環境を必要とする。この必須且つ明確に定義された微小環境は、星状細胞（又は大グリア細胞）と呼ばれている脳細胞を養育することによって局所的に維持されている。血液の組成と脳の細胞外コンパートメントとの間の著しい且つ可変的な非類似性に対処するために、中枢神経系（ＣＮＳ）もいくつかの血液ＣＮＳ関門、すなわち、血液脳関門、血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門、軟膜血管ＣＳＦ関門、上衣及びグリア境界（ｅｐｅｎｄｙｍａ ａｎｄ ｇｌｉａ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）、並びにまた血液網膜関門、血液神経関門、血液脊髄関門によって全身血液循環から遮断されている。血液脳関門（ＢＢＢ）は、他の血液ＣＮＳ関門と比較したとき１０００倍大きい表面積に及ぶため、最も重要な血液ＣＮＳ関門と考えられている。ＢＢＢは、ＣＮＳにおける毛細血管を覆う特有の密な内皮細胞層によって特徴づけられる。この場合においても、星状細胞は、毛細血管に「グリア足突起」を張り出すことにより、これらの内皮細胞におけるＢＢＢ特性の主要な誘導因子である。
特に、ＢＢＢは、脳の内外へのイオン（Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋）、水、栄養素、代謝物、神経伝達物質（グルタミン酸、トリプトファン）、血漿タンパク質（アルブミン、フィブリノーゲン、免疫グロブリン）、免疫由来の細胞及びまた生体異物（薬物）のトラフィッキングを調節する。脳内の毛細血管内皮は、末梢毛細血管と比較したとき特殊な特性を有する。それは、狭い密着結合を有し、窓は有さず、低い飲作用活性及び連続基底膜を有する。狭い密着結合は、１５００〜２０００オームｃｍ２という高い電気抵抗をもたらす。さらに、内皮細胞は、負に荷電した化合物に反発する負の表面電荷を有する。それらは、多くのミトコンドリア及び化合物を分解する酵素並びに脳の内外に栄養素及び他の化合物を能動的に輸送する様々な選択的輸送系を有する。一般的に、ＢＢＢは、脳の恒常性を保護する役割を果たす器官とみなすことができる。しかし、ＢＢＢは、それにより、脳への生体異物（薬物及び診断用薬など）の送達も制限し、これが脳障害の古典的な薬物療法（すなわち、ニューロンを標的とする）を困難にする。したがって、内因性ＢＢＢ輸送系を介して脳に薬物を選択的に導くことが望ましい。
さらに、それらの細胞内標的に到達するいくつかのクラスの薬物については、それらが親油性細胞膜を越えて親水性細胞質内に送達される必要がある。この親油性環境から親水性環境への輸送の要求は、多くのそのような薬物の設計及び送達に関する課題を発生させるものである。細胞膜はリン酸化薬物に対する透過性に乏しいので、非リン酸化形の薬物を投与することにより、薬物の細胞侵入が改善される可能性がある。その後、薬物をチミジンキナーゼによりその活性形にリン酸化することができる。しかし、薬物の取込みは、すべての体組織により非特異的に起こる。他の欠点は、薬物の定常状態血漿濃度を達成するのに最長４週間の投与を必要とすることである。いくつかの治療は、例えば、２４〜４８週間の期間にわたる高用量（８００〜１２００ｍｇ／日）の連日投与を必要とする。これは、非慢性状態の治療には遅すぎる。他の欠点は、そのような治療が通常毒性によって制限されることである。結論として、多くの治療及び療法について、副作用を最小限にすると同時に所望の部位に適切な期間に有効量の薬物を送達する必要がある。多分、最大の課題は、ＣＮＳ、網膜、胎盤及び精巣などの生理的障壁によって保護されている部位への薬物の（適時の）送達にある。
特異的取込み受容体を標的とするＣＮＳ薬はまだ上市されていない。神経障害（脳卒中、片頭痛及びＭＳのような）の治療用の市販薬の大部分は、実際は脳外の標的（例えば、大脳血管系又は免疫系）を対象とするものである。小分子と異なり、生物医薬品は、血液脳関門を越えるそれらの透過性を増大させるための化学修飾の候補であり得ない。そのような化合物は、現在、直接及び局所的定位注射、髄腔内注入並びに血液脳関門の（薬理学的）破壊のような、患者にとって侵襲的且つ有害な技術に依拠している。これらの技術の危険な神経学的結果のため、これらは、選択される生命を脅かす疾患においてのみ正当化される。さらに、局所投与は、大きいヒト脳全体に薬物を送達するのに決して有効ではない。したがって、革新的なＣＮＳ薬物送達技術が非常に望まれている。
グルタチオン（ＧＳＨ）は、内因性抗酸化物質である。血清中のその濃度が不十分である場合、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）などのいくつかの神経疾患が起こる可能性がある。１９９４年に、Ｂｅｒｉｓｌａｖ Ｖ．ＺｌｏｋｏｖｉｃはＧＳＨが分解することなくＧＳＨトランスポーターなどの特殊な経路を経てモルモットのＢＢＢに到達し、通過すると主張した（１９９４年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１巻、４０２〜４０８頁）。１９９５年に、Ｂｅｒｉｓｌａｖ Ｖ．ＺｌｏｋｏｖｉｃはＧＳＨが脳、星状細胞及び内皮細胞中にミリモル濃度で存在すると主張した（１９９５年、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１２巻、１３９５〜１４０６頁）。１９９５年に、Ｒａｍ ＫａｎｎａｎはＧＳＨの取込みがＮａ＋濃度に依存することを主張した（１９９５年、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、３６巻、１７８５〜１７９２頁）。Ｎａ＋濃度が低い場合、脳内皮細胞からのＧＳＨの取込みが抑制される可能性がある。彼はまた、ＢＢＢの腔側にあるＮａ依存性ＧＳＨトランスポーターがＧＳＨの取込みを管理し、ＢＢＢの腔側にあるＮａ非依存性ＧＳＨトランスポーターがＧＳＨの流出を管理することを指摘した（１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１巻、９７５４〜９７５８頁）。さらに、Ｋａｎｎａｎは、マウス及びモルモットの脳を用いてラット肝小管ＧＳＨトランスポーター（ＲｃＧＳＨＴ）系を構築して、ｃＤＮＡ断片５、７及び１１を分析した。結果は、断片７がＮａ依存性ＧＳＨトランスポーターに相当し、断片５及び１１がＮａ非依存性ＧＳＨトランスポーターに相当することを示すものである。１９９９年に、Ｒａｍ Ｋａｎｎａｎは、ＢＢＢの状況を模擬するマウス脳内皮細胞系（ＭＢＥＣ−４）モデルを構築した（１９９９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７３巻、３９０〜３９９頁）。該モデルによりＮａ依存性ＧＳＨトランスポーターがＭＢＥＣ−４細胞の腔側にあることが証明された。２０００年に、Ｒａｍ Ｋａｎｎａｎは、ＧＳＨがヒト脳血管内皮細胞（ＨＣＢＣ）におけるＮａ依存性ＧＳＨトランスポーターを介してＢＢＢを通過し、Ｎａ依存性ＧＳＨトランスポーターがＨＣＥＣの管腔形質膜に存在することを主張した（２０００年、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、８５２巻、３７４〜３８２頁）。２００３年に、Ｚｈａｏ Ｚｈｉｙａｎｇは、ＵＳ２００３１０９５５５に示されているスルホンアミド結合の切断の後に特定の癌細胞を標的とし、治療するためのスルホンアミド共有結合によりグルタチオンｓトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）／グルタチオン（ＧＳＨ）と結合した抗癌プロドラッグを提供した。この修飾は、薬物のアミノ基を保護し、その溶解度を増加させ、体内でのその吸収及び分布を変化させることができる。２００５年に、Ａｅ−Ｊｕｎｅ Ｗａｎｇらは、米国特許番号７，４４６，０９６号に担体又は活性化合物及びその上にグラフト結合させたグルタチオン又はグルタチオン誘導体を含む送達システムを提供する発明を開示した。該発明は、ビタミンＥ誘導体又はリン脂質誘導体、それに結合したポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリエチレングリコール誘導体及びポリエチレングリコール又はＰＥＧ誘導体に結合したグルタチオン（ＧＳＨ）又はグルタチオン誘導体を含む部分を含む化合物も提供する。２００８年に、Ｐｉｅｔｅｒ Ｇａｉｌｌａｒｄは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＧＳＨ−ＰＥＧリポソームを用いる抗ウイルス化学療法薬及び他の抗ウイルス薬の（ＣＮＳ）標的送達を米国特許出願第６０／９０７，１７６号に開示した。当年の後期に、Ｓｗａｔｉ Ｍｏｒｅ及びＲｏｂｅｒｔ Ｖｉｎｃｅは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法を用いた抗パーキンソンプロドラッグの成分としてのグルタチオンペプチド模倣体の設計、合成及び生物学的評価に関する論文を公表した（Ｍｏｒｅ、２００８年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５１巻、４５８１〜４５８８頁）。
しかし、これらの開示は、薬物と特定のＣＮＳ及び関連障害の診断及び／又は（予防的）治療に特定の用途を有する化合物との具体的且つ適切な組合せに関する十分な詳細を提供していない。したがって、とりわけグルタチオン輸送受容体を用いたＣＮＳ薬ターゲティングのための小分子、ペプチド、タンパク質及び薬物及び遺伝子を含むナノコンテナー（リポソームなど）などの積み荷を細胞膜を越え、血液脳関門などの血液組織関門を越えて運搬する安全、有効及び多目的なアプローチを提供することが本発明の目的である。驚くべきことに、我々は、上述の開示に加えて、直接カップリング又はスペーサー分子を用いることによる連結によるペプチド、タンパク質（酵素及び抗体のような）、他の小分子及びポリプレックスへのグルタチオン及びグルタチオン誘導体の結合が、薬剤をグルタチオン輸送受容体に特異的に向けるのに有効であることを確認した。
定義
本明細書で用いる「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、ワトソン−クリック型の塩基対合、フーグスティーン若しくは逆フーグスティーン型の塩基対合又は類似のものなどの規則的パターンのモノマー間相互作用（例えば、ヌクレオシド間）により標的ポリヌクレオチドに特異的に結合することができるデオキシリボヌクレシド、リボヌクレシド、そのα−アノマー形、ポリアミド核酸などを含む、天然又は修飾モノマー又は連鎖の線状オリゴ及びポリマーを含む。通常モノマーは、リン酸ジエステル結合又はその類似物により連結されて、サイズが少数のモノマー単位、例えば、３〜４から数百のモノマー単位に及ぶオリゴヌクレオチドを形成する。「ＡＴＧＣＣＴＧ」などの文字の配列によりオリゴヌクレオチドを表すときには、ヌクレオチドは左から右へ５’→３’の順序であり、特に示さない限り、「Ａ」はデオキシアデノシンを意味し、「Ｃ」はデオキシシチジンを意味し、「Ｇ」はデオキシグアノシンを意味し、「Ｔ」はチミジンを意味することは理解されるであろう。リン酸ジエステル結合の類似物は、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニリデート、ホスホルアミデート、Ｎ３’→Ｐ５’ホスホルアミデートなどである。ポリヌクレオチドは、実質的に任意の長さ、一般的に約１０ヌクレオチドから約１ｘ１０９ヌクレオチドまで、又はより大きくてよい。本明細書で用いているように、「オリゴヌクレオチド」は、長さが４〜１００ヌクレオチドのポリヌクレオチドと定義される。したがって、オリゴヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのサブセットである。
本明細書で用いているように、「特異的結合」という用語は、非特異的相互作用と測定できる程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般的に結合活性を有さない類似の構造の分子、例えば、特異的結合配列を欠く同様なサイズのペプチドである対照分子（リガンド）と比較して分子（リガンド）の結合を測定することによって測定することができる。リガンドが対照リガンドより受容体に対する測定できる程度に高い親和力を有する場合、特異的結合が存在する。結合の特異性は、例えば、標的に結合することが知られている対照リガンドとの競合により測定することができる。「特異的結合」という用語は、本明細書で用いているように、低及び高親和性特異的結合を含む。特異的結合は、例えば、少なくとも約１０−４ＭのＫｄを有する低親和性ターゲティング物質によって示すことができる。例えば、受容体がリガンドに対する複数の結合部位を有する場合、低親和性を有するリガンドは、微小血管内皮を標的にするのに有用であり得る。特異的結合は、少なくとも約１０−７Ｍ、少なくとも約１０−８Ｍ、少なくとも約１０−９Ｍ、少なくとも約１０−１０ＭのＫｄを有する、又は少なくとも約１０−１１Ｍ若しくは１０−１２Ｍ若しくはより大きいＫｄを有することができるリガンドによっても示すことができる。低及び高親和性ターゲティングリガンドは、本発明の複合体における組込みに有用である。
ＢＣＥＣにおけるグルタチオン−ＰＥＧ−リポソーム（Ｒｈｏ−ＰＥで標識）の取込みを示す代表的な写真である。ＢＣＥＣｓ単一培養（Ａ）及びＢＢＢ共培養モデル（Ｂ）におけるウシ毛細血管内皮細胞（ＢＣＥＣ）によるＧＳＨ標的リポソームの取込みを示す。顕微鏡写真に１／２時間（Ａ）及び２時間（Ｂ）のインキュベーション時間後のＢＣＥＣ培養（核を青色で対比染色）によるＧＳＨ標的リポソーム（赤色）の取込みを示す。非ターゲティング型リポソームを用いたＢＣＥＣ単一培養（Ｃ）及びＢＢＢ共培養モデル（Ｄ）におけるＢＣＥＣのインキュベーションでは、細胞中又はその周囲に赤色シグナルが存在しないことが明確に示されている。 １２日間連日の静脈内ボーラス注射の最終注射の３日後のグルタチオン−ＰＥＧ−リポソーム（５０ｍｇ／ｋｇ／日投与方法）のハムスター脳への特異的ターゲティングを示す写真である。上の顕微鏡写真に主として血管周囲のＧＳＨ標的リポソームの蛍光シグナルが示されている。
本発明は、巨大タンパク質並びに薬物及び遺伝子を含むリポソーム、すなわち、リポソームに封入された薬物及び遺伝子などの治療用部分を細胞膜を越えて、又は例えば、その脳送達のための血液脳関門などの血液組織関門を越えて運搬するための受容体媒介性エンドサイトーシスと呼ばれる安全な内因性（非毒性）輸送メカニズムに基づいている。一連のバリデートされ、周知である内部移行性受容体がこの使用のための細胞及び血液脳関門に存在する。これらには、ビタミンＢ１トランスポーター、アルファ（２，３）−シアロ糖タンパク質受容体、トランスフェリン受容体、スカベンジャー受容体、ＬＤＬ受容体、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＰ２、ＤＴＲ、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体、レプチン受容体、マンノース６リン酸受容体が含まれるが、これらに限定されない。しかし、本発明は、神経保護血液脳関門の正常な機能を変化又は妨害せずに脳内の毛細血管上のグルタチオンの内因性内部移行性取込み（輸送）受容体を標的とすることにより、細胞に、及び血液脳関門を越えて薬物を特異的に送達する、又は薬物の送達を特異的に促進するより安全且つより有効な方法に関する。
第１の態様において、本発明は、ａ）グルタチオントランスポーターのリガンド並びにｂ）少なくとも１つの診断用又は治療用薬剤、及び薬剤を含む薬学的に許容されるナノコンテナーを含む複合体に関し、ａ）におけるリガンドが好ましくはｂ）における薬剤及びナノコンテナーの少なくとも１つに結合している。
「複合体」は、本明細書では結合している２つの実体からなると定義する。好ましくは、２つの実体は、非特異的若しくは特異的タンパク質間相互作用により、共有結合により、非共有結合により、配位化学結合により、化学合成により、直接的に若しくは（非）開裂性スペーサー、リンカー若しくはナノコンテナーの構成要素を介して、又は組換え技術により結合している。本発明との関連において、第１の実体は、診断用及び／又は治療薬又は薬剤を含む薬学的に許容されるナノコンテナーであってよく、一方、第２の実体は、標的細胞上のグルタチオントランスポーターのリガンドである。適切な診断用及び／又は治療薬、そのような薬剤の薬学的に許容されるナノコンテナー、並びに本発明の複合体に用いるグルタチオントランスポーターの適切なリガンドは、本明細書の下文でさらに定義する。
治療又は診断用薬
本発明の複合体は、少なくとも１つの薬剤を含む。本発明の複合体に組み込む好ましい薬剤は、小分子化学物質である。化学物質は、本明細書では定義済み化学分子、通常、少なくとも部分的に有機物であり、化学合成により通常得ることができ、オリゴ又はポリヌクレオチドを含まないより小さい非ポリマー分子（例えば、２ｋＤａ未満）であると理解される。小分子薬物部分を得ることができる対象の薬剤化合物又は物質は、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（９版）（Ｇｏｏｄｍａｎら編）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）（１９９６年）及び１９９９ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｗｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（１９９８年）にも示されている。薬物部分を得ることができる対象の付加的な特定の薬物及び化合物は、以下のものを含むが、それらに限定されない。
中枢神経系抑制薬：全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体及び多種多様な薬剤）、鎮静催眠薬（ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環状ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬物、フェノチアジン等）、中枢性随意筋緊張緩和薬（ヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第二級及び第三級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、ＧＡＢＡ類似体等などの抗けいれん薬）、鎮痛薬（モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６−メタン−３−ベンザゾカイン誘導体、ジフェニルプロピルアミン及び等配電子体、サリチル酸塩、ｐ−アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナメート及び等配電子体、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン等）及び制吐薬（抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、抗ドーパミン作用薬等）、米国特許番号５，２９２，７３６、５，６８８，８２５、５，５５４，７８９、５，４５５，２３０、５，２９２，７３６、５，２９８，５２２、５，２１６，１６５、５，４３８，０６４、５，２０４，３６５、５，０１７，５７８、４，９０６，６５５、４，９０６，６５５、４，９９４，４５０、４，７４９，７９２、４，９８０，３６５、４，７９４，１１０、４，６７０，５４１、４，７３７，４９３、４，６２２，３２６、４，５３６，５１２、４，７１９，２３１、４，５３３，６７１、４，５５２，８６６、４，５３９，３１２、４，５６９，９４２、４，６８１，８７９、４，５１１，７２４、４，５５６，６７２、４，７２１，７１２、４，４７４，８０６、４，５９５，６８６、４，４４０，７７９、４，４３４，１７５、４，６０８，３７４、４，３９５，４０２、４，４００，５３４、４，３７４，１３９、４，３６１，５８３、４，２５２，８１６、４，２５１，５３０、５，８７４，４５９、５，６８８，８２５、５，５５４，７８９、５，４５５，２３０、５，４３８，０６４、５，２９８，５２２、５，２１６，１６５、５，２０４，３６５、５，０３０，６３９、５，０１７，５７８、５，００８，２６４、４，９９４，４５０、４，９８０，３６５、４，９０６，６５５、４，８４７，２９０、４，８４４，９０７、４，７９４，１１０、４，７９１，１２９、４，７７４，２５６、４，７４９，７９２、４，７３７，４９３、４，７２１，７１２、４，７１９，２３１、４，６８１，８７９、４，６７０，５４１、４，６６７，０３９、４，６５８，０３７、４，６３４，７０８、４，６２３，６４８、４，６２２，３２６、４，６０８，３７４、４，５９５，６８６、４，５９４，１８８、４，５６９，９４２、４，５５６，６７２、４，５５２，８６６、４，５３９，３１２、４，５３６，５１２、４，５３３，６７１、４，５１１，７２４、４，４４０，７７９、４，４３４，１７５、４，４００，５３４、４，３９５，４０２、４，３９１，８２７、４，３７４，１３９、４，３６１，５８３、４，３２２，４２０、４，３０６，０９７、４，２５２，８１６、４，２５１，５３０、４，２４４，９５５、４，２３２，０１８、４，２０９，５２０、４，１６４，５１４、４，１４７，８７２、４，１３３，８１９、４，１２４，７１３、４，１１７，０１２、４，０６４，２７２、４，０２２，８３６、３，９６６，９４４；に開示されている鎮痛薬；
中枢神経系興奮薬：興奮薬（呼吸刺激薬、けいれん刺激薬、精神運動刺激薬）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン−３−ベンゾオキサシン誘導体、モルヒナン誘導体）、向知性薬、フルマゼニル；
向精神病薬：抗不安性鎮静薬（ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート）、抗精神病薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環系化合物、ブチロフェノン誘導体及び等配電子体、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体等）、抗うつ薬（三環系化合物、ＭＡＯ阻害薬等）、米国特許番号５，１９２，７９９、５，０３６，０７０、４，７７８，８００、４，７５３，９５１、４，５９０，１８０、４，６９０，９３０、４，６４５，７７３、４，４２７，６９４、４，４２４，２０２、４，４４０，７８１、５，６８６，４８２、５，４７８，８２８、５，４６１，０６２、５，３８７，５９３、５，３８７，５８６、５，２５６，６６４、５，１９２，７９９、５，１２０，７３３、５，０３６，０７０、４，９７７，１６７、４，９０４，６６３、４，７８８，１８８、４，７７８，８００、４，７５３，９５１、４，６９０，９３０、４，６４５，７７３、４，６３１，２８５、４，６１７，３１４、４，６１３，６００、４，５９０，１８０、４，５６０，６８４、４，５４８，９３８、４，５２９，７２７、４，４５９，３０６、４，４４３，４５１、４，４４０，７８１、４，４２７，６９４、４，４２４，２０２、４，３９７，８５３、４，３５８，４５１、４，３２４，７８７、４，３１４，０８１、４，３１３，８９６、４，２９４，８２８、４，２７７，４７６、４，２６７，３２８、４，２６４，４９９、４，２３１，９３０、４，１９４，００９、４，１８８，３８８、４，１４８，７９６、４，１２８，７１７、４，０６２，８５８、４，０３１，２２６、４，０２０，０７２、４，０１８，８９５、４，０１８，７７９、４，０１３，６７２、３，９９４，８９８、３，９６８，１２５、３，９３９，１５２、３，９２８，３５６、３，８８０，８３４、３，６６８，２１０；に開示されている薬剤；
気道薬：中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体）；
末梢神経系薬：局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）；
シナプス又は神経効果器接合部位に作用する薬物：コリン作動薬、コリン作動性遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、米国特許番号５，２１９，８７２、５，２１９，８７３、５，０７３，５６０、５，０７３，５６０、５，３４６，９１１、５，４２４，３０１、５，０７３，５６０、５，２１９，８７２、４，９００，７４８、４，７８６，６４８、４，７９８，８４１、４，７８２，０７１、４，７１０，５０８、５，４８２，９３８、５，４６４，８４２、５，３７８，７２３、５，３４６，９１１、５，３１８，９７８、５，２１９，８７３、５，２１９，８７２、５，０８４，２８１、５，０７３，５６０、５，００２，９５５、４，９８８，７１０、４，９００，７４８、４，７９８，８４１、４，７８６，６４８、４，７８２，０７１、４，７４５，１２３、４，７１０，５０８；に開示されているコリン作動薬；米国特許番号５，０９１，５２８、５，０９１，５２８、４，８３５，１５７、５，７０８，０１５、５，５９４，０２７、５，５８０，８９２、５，５７６，３３２、５，５１０，３７６、５，４８２，９６１、５，３３４，６０１、５，２０２，３４７、５，１３５，９２６、５，１１６，８６７、５，０９１，５２８、５，０１７，６１８、４，８３５，１５７、４，８２９，０８６、４，５７９，８６７、４，５６８，６７９、４，４６９，６９０、４，３９５，５５９、４，３８１，３０９、４，３６３，８０８、４，３４３，８００、４，３２９，２８９、４，３１４，９４３、４，３１１，７０８、４，３０４，７２１、４，２９６，１１７、４，２８５，８７３、４，２８１，１８９、４，２７８，６０８、４，２４７，７１０、４，１４５，５５０、４，１４５，４２５、４，１３９，５３５、４，０８２，８４３、４，０１１，３２１、４，００１，４２１、３，９８２，０１０、３，９４０，４０７、３，８５２，４６８、３，８３２，４７０；に開示されているアドレナリン作動薬；
平滑筋活性薬：鎮痙薬（抗コリン薬、向筋鎮痙薬）、血管拡張薬、平滑筋刺激薬；
ヒスタミン及び抗ヒスタミン薬：ヒスタミン及びその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬）、ヒスタミン代謝薬、米国特許番号５，８７４，４７９、５，８６３，９３８、５，８５６，３６４、５，７７０，６１２、５，７０２，６８８、５，６７４，９１２、５，６６３，２０８、５，６５８，９５７、５，６５２，２７４、５，６４８，３８０、５，６４６，１９０、５，６４１，８１４、５，６３３，２８５、５，６１４，５６１、５，６０２，１８３、４，９２３，８９２、４，７８２，０５８、４，３９３，２１０、４，１８０，５８３、３，９６５，２５７、３，９４６，０２２、３，９３１，１９７；に開示されている薬剤；
心血管薬：強心薬（植物エキス、ブテノリド、ペンタジエノリド、エリスロフレウム（ｅｒｙｔｈｒｏｐｈｌｅｕｍ）種のアルカロイド、イオノフォア、アドレナリン受容体刺激薬等）、抗不整脈薬、抗高血圧薬、抗高脂血症薬（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体）、抗静脈瘤薬、止血薬、米国特許番号４，９６６，９６７、５，６６１，１２９、５，５５２，４１１、５，３３２，７３７、５，３８９，６７５、５，１９８，４４９、５，０７９，２４７、４，９６６，９６７、４，８７４，７６０、４，９５４，５２６、５，０５１，４２３、４，８８８，３３５、４，８５３，３９１、４，９０６，６３４、４，７７５，７５７、４，７２７，０７２、４，５４２，１６０、４，５２２，９４９、４，５２４，１５１、４，５２５，４７９、４，４７４，８０４、４，５２０，０２６、４，５２０，０２６、５，８６９，４７８、５，８５９，２３９、５，８３７，７０２、５，８０７，８８９、５，７３１，３２２、５，７２６，１７１、５，７２３，４５７、５，７０５，５２３、５，６９６，１１１、５，６９１，３３２、５，６７９，６７２、５，６６１，１２９、５，６５４，２９４、５，６４６，２７６、５，６３７，５８６、５，６３１，２５１、５，６１２，３７０、５，６１２，３２３、５，５７４，０３７、５，５６３，１７０、５，５５２，４１１、５，５５２，３９７、５，５４７，９６６、５，４８２，９２５、５，４５７，１１８、５，４１４，０１７、５，４１４，０１３、５，４０１，７５８、５，３９３，７７１、５，３６２，９０２、５，３３２，７３７、５，３１０，７３１、５，２６０，４４４、５，２２３，５１６、５，２１７，９５８、５，２０８，２４５、５，２０２，３３０、５，１９８，４４９、５，１８９，０３６、５，１８５，３６２、５，１４０，０３１、５，１２８，３４９、５，１１６，８６１、５，０７９，２４７、５，０７０，０９９、５，０６１，８１３、５，０５５，４６６、５，０５１，４２３、５，０３６，０６５、５，０２６，７１２、５，０１１，９３１、５，００６，５４２、４，９８１，８４３、４，９７７，１４４、４，９７１，９８４、４，９６６，９６７、４，９５９，３８３、４，９５４，５２６、４，９５２，６９２、４，９３９，１３７、４，９０６，６３４、４，８８９，８６６、４，８８８，３３５、４，８８３，８７２、４，８８３，８１１、４，８４７，３７９、４，８３５，１５７、４，８２４，８３１、４，７８０，５３８、４，７７５，７５７、４，７７４，２３９、４，７７１，０４７、４，７６９，３７１、４，７６７，７５６、４，７６２，８３７、４，７５３，９４６、４，７５２，６１６、４，７４９，７１５、４，７３８，９７８、４，７３５，９６２、４，７３４，４２６、４，７３４，４２５、４，７３４，４２４、４，７３０，０５２、４，７２７，０７２、４，７２１，７９６、４，７０７，５５０、４，７０４，３８２、４，７０３，１２０、４，６８１，９７０、４，６８１，８８２、４，６７０，５６０、４，６７０，４５３、４，６６８，７８７、４，６６３，３３７、４，６６３，３３６、４，６６１，５０６、４，６５６，２６７、４，６５６，１８５、４，６５４，３５７、４，６５４，３５６、４，６５４，３５５、４，６５４，３３５、４，６５２，５７８、４，６５２，５７６、４，６５０，８７４、４，６５０，７９７、４，６４９，１３９、４，６４７，５８５、４，６４７，５７３、４，６４７，５６５、４，６４７，５６１、４，６４５，８３６、４，６３９，４６１、４，６３８，０１２、４，６３８，０１１、４，６３２，９３１、４，６３１，２８３、４，６２８，０９５、４，６２６，５４８、４，６１４，８２５、４，６１１，００７、４，６１１，００６、４，６１１，００５、４，６０９，６７１、４，６０８，３８６、４，６０７，０４９、４，６０７，０４８、４，５９５，６９２、４，５９３，０４２、４，５９３，０２９、４，５９１，６０３、４，５８８，７４３、４，５８８，７４２、４，５８８，７４１、４，５８２，８５４、４，５７５，５１２、４，５６８，７６２、４，５６０，６９８、４，５５６，７３９、４，５５６，６７５、４，５５５，５７１、４，５５５，５７０、４，５５５，５２３、４，５５０，１２０、４，５４２，１６０、４，５４２，１５７、４，５４２，１５６、４，５４２，１５５、４，５４２，１５１、４，５３７，９８１、４，５３７，９０４、４，５３６，５１４、４，５３６，５１３、４，５３３，６７３、４，５２６，９０１、４，５２６，９００、４，５２５，４７９、４，５２４，１５１、４，５２２，９４９、４，５２１，５３９、４，５２０，０２６、４，５１７，１８８、４，４８２，５６２、４，４７４，８０４、４，４７４，８０３、４，４７２，４１１、４，４６６，９７９、４，４６３，０１５、４，４５６，６１７、４，４５６，６１６、４，４５６，６１５、４，４１８，０７６、４，４１６，８９６、４，２５２，８１５、４，２２０，５９４、４，１９０，５８７、４，１７７，２８０、４，１６４，５８６、４，１５１，２９７、４，１４５，４４３、４，１４３，０５４、４，１２３，５５０、４，０８３，９６８、４，０７６，８３４、４，０６４，２５９、４，０６４，２５８、４，０６４，２５７、４，０５８，６２０、４，００１，４２１、３，９９３，６３９、３，９９１，０５７、３，９８２，０１０、３，９８０，６５２、３，９６８，１１７、３，９５９，２９６、３，９５１，９５０、３，９３３，８３４、３，９２５，３６９、３，９２３，８１８、３，８９８，２１０、３，８９７，４４２、３，８９７，４４１、３，８８６，１５７、３，８８３，５４０、３，８７３，７１５、３，８６７，３８３、３，８７３，７１５、３，８６７，３８３、３，６９１，２１６、３，６２４，１２６；に開示されている薬剤；
胃腸管薬：消化薬（健胃薬、利胆薬）、抗潰瘍薬、下痢止め薬；
ステロイド薬：ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン又は酢酸メチルプレドニゾロン又はヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸又はヘミコハク酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）又はヘミコハク酸デオキシコルチコステロン、米国特許番号５，８６３，５３８、５，８５５，９０７、５，８５５，８６６、５，７８０，５９２、５，７７６，４２７、５，６５１，９８７、５，３４６，８８７、５，２５６，４０８、５，２５２，３１９、５，２０９，９２６、４，９９６，３３５、４，９２７，８０７、４，９１０，１９２、４，７１０，４９５、４，０４９，８０５、４，００４，００５、３，６７０，０７９、３，６０８，０７６、５，８９２，０２８、５，８８８，９９５、５，８８３，０８７、５，８８０，１１５、５，８６９，４７５、５，８６６，５５８、５，８６１，３９０、５，８６１，３８８、５，８５４，２３５、５，８３７，６９８、５，８３４，４５２、５，８３０，８８６、５，７９２，７５８、５，７９２，７５７、５，７６３，３６１、５，７４４，４６２、５，７４１，７８７、５，７４１，７８６、５，７３３，８９９、５，７３１，３４５、５，７２３，６３８、５，７２１，２２６、５，７１２，２６４、５，７１２，２６３、５，７１０，１４４、５，７０７，９８４、５，７０５，４９４、５，７００，７９３、５，６９８，７２０、５，６９８，５４５、５，６９６，１０６、５，６７７，２９３、５，６７４，８６１、５，６６１，１４１、５，６５６，６２１、５，６４６，１３６、５，６３７，６９１、５，６１６，５７４、５，６１４，５１４、５，６０４，２１５、５，６０４，２１３、５，５９９，８０７、５，５８５，４８２、５，５６５，５８８、５，５６３，２５９、５，５６３，１３１、５，５６１，１２４、５，５５６，８４５、５，５４７，９４９、５，５３６，７１４、５，５２７，８０６、５，５０６，３５４、５，５０６，２２１、５，４９４，９０７、５，４９１，１３６、５，４７８，９５６、５，４２６，１７９、５，４２２，２６２、５，３９１，７７６、５，３８２，６６１、５，３８０，８４１、５，３８０，８４０、５，３８０，８３９、５，３７３，０９５、５，３７１，０７８、５，３５２，８０９、５，３４４，８２７、５，３４４，８２６、５，３３８，８３７、５，３３６，６８６、５，２９２，９０６、５，２９２，８７８、５，２８１，５８７、５，２７２，１４０、５，２４４，８８６、５，２３６，９１２、５，２３２，９１５、５，２１９，８７９、５，２１８，１０９、５，２１５，９７２、５，２１２，１６６、５，２０６，４１５、５，１９４，６０２、５，１６６，２０１、５，１６６，０５５、５，１２６，４８８、５，１１６，８２９、５，１０８，９９６、５，０９９，０３７、５，０９６，８９２、５，０９３，５０２、５，０８６，０４７、５，０８４，４５０、５，０８２，８３５、５，０８１，１１４、５，０５３，４０４、５，０４１，４３３、５，０４１，４３２、５，０３４，５４８、５，０３２，５８６、５，０２６，８８２、４，９９６，３３５、４，９７５，５３７、４，９７０，２０５、４，９５４，４４６、４，９５０，４２８、４，９４６，８３４、４，９３７，２３７、４，９２１，８４６、４，９２０，０９９、４，９１０，２２６、４，９００，７２５、４，８９２，８６７、４，８８８，３３６、４，８８５，２８０、４，８８２，３２２、４，８８２，３１９、４，８８２，３１５、４，８７４，８５５、４，８６８，１６７、４，８６５，７６７、４，８６１，８７５、４，８６１，７６５、４，８６１，７６３、４，８４７，０１４、４，７７４，２３６、４，７５３，９３２、４，７１１，８５６、４，７１０，４９５、４，７０１，４５０、４，７０１，４４９、４，６８９，４１０、４，６８０，２９０、４，６７０，５５１、４，６６４，８５０、４，６５９，５１６、４，６４７，４１０、４，６３４，６９５、４，６３４，６９３、４，５８８，５３０、４，５６７，０００、４，５６０，５５７、４，５５８，０４１、４，５５２，８７１、４，５５２，８６８、４，５４１，９５６、４，５１９，９４６、４，５１５，７８７、４，５１２，９８６、４，５０２，９８９、４，４９５，１０２；に開示されているものを含むアルドステロン；
細胞増殖抑制薬又は抗腫瘍薬：抗代謝薬：葉酸（アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド）、プリン（クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン）、ピリミジン（シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル／カペシタビン、フロキシウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、サパシタビン）；アルキル化／アルキル化様：窒素マスタード（クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、トロホスファミド、ウラムスチン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、白金（アルキル化様）（カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン）、アルルホン酸アルキル（ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン）、ヒドラジン（プロカルバジン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、アジリジン（カルボクオン、チオＴＥＰＡ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン）；紡錘体毒／有糸分裂阻害薬：タキサン（ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、テセタキセル）及びビンカカルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、ビノレルビン）、イクサベピロン；細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質：アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）、アントラセンジオン（ミトキサントロン、ピキサントロン）、ストレプトマイセス（アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、プリカマイシン）、ヒドロキシ尿素；トポイソメラーゼ阻害薬：カンプトテカ（カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカン）、ポドフィラム（エトポシド、テニポシド）；チロシンキナーゼ阻害薬：アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ；サイクリン依存性キナーゼ阻害薬：アルボシジブ、セリシクリブ；光増感剤：アミノレブリン酸／アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィリン誘導体（ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン）；その他：アリトレタミン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、融合タンパク質（アフリベルセプト）、デニロイキンジフチトクス、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ／ペグアスパルガーゼ、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフル、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テガフル、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ、ボリノスタット；及び米国特許番号５，８８０，１６１、５，８７７，２０６、５，７８６，３４４、５，７６０，０４１、５，７５３，６６８、５，６９８，５２９、５，６８４，００４、５，６６５，７１５、５，６５４，４８４、５，６２４，９２４、５，６１８，８１３、５，６１０，２９２、５，５９７，８３１、５，５３０，０２６、５，５２５，６３３、５，５２５，６０６、５，５１２，６７８、５，５０８，２７７、５，４６３，１８１、５，４０９，８９３、５，３５８，９５２、５，３１８，９６５、５，２２３，５０３、５，２１４，０６８、５，１９６，４２４、５，１０９，０２４、５，１０６，９９６、５，１０１，０７２、５，０７７，４０４、５，０７１，８４８、５，０６６，４９３、５，０１９，３９０、４，９９６，２２９、４，９９６，２０６、４，９７０，３１８、４，９６８，８００、４，９６２，１１４、４，９２７，８２８、４，８９２，８８７、４，８８９，８５９、４，８８６，７９０、４，８８２，３３４、４，８８２，３３３、４，８７１，７４６、４，８６３，９５５、４，８４９，５６３、４，８４５，２１６、４，８３３，１４５、４，８２４，９５５、４，７８５，０８５、４，６８４，７４７、４，６１８，６８５、４，６１１，０６６、４，５５０，１８７、４，５５０，１８６、４，５４４，５０１、４，５４１，９５６、４，５３２，３２７、４，４９０，５４０、４，３９９，２８３、４，３９１，９８２、４，３８３，９９４、４，２９４，７６３、４，２８３，３９４、４，２４６，４１１、４，２１４，０８９、４，１５０，２３１、４，１４７，７９８、４，０５６，６７３、４，０２９，６６１、４，０１２，４４８；に開示されている薬剤；
抗感染薬：外寄生生物撲滅薬（塩素化炭化水素、ピレチン、硫化化合物）、駆虫薬、抗原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリパノソーマ薬、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法薬及び米国特許出願番号６０／９０７，１７６に開示されている他の抗ウイルス薬；
抗生物質：アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチマイシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン；アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びテイマフェニコール；アンサマイシン、例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン；ベータラクタム、例えば、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セフパマイシン、モノバクタム、オキサフェム、ペニシリン；リンコサミド、例えば、クリナマイシン、リンコマイシン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、ジルスロマイシン、エリスロマイシン等；ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等；テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン等；２，４ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド、スルホンなどの合成抗菌薬；
抗真菌薬：ポリエン、例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン；アリルアミン、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール、例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等；チオカルバメート、例えば、トルシクレート、トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールなどの合成抗真菌薬；
駆虫薬：アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナプタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等；
抗マラリア薬：アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスネート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル、シンコナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニン、キニン、キノシド、キニン、ヒ酸二ナトリウム；
抗原虫薬：アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、スラミンなど；
抗菌薬：米国特許番号５，９０２，５９４、５，８７４，４７６、５，８７４，４３６、５，８５９，０２７、５，８５６，３２０、５，８５４，２４２、５，８１１，０９１、５，７８６，３５０、５，７８３，１７７、５，７７３，４６９、５，７６２，９１９、５，７５３，７１５、５，７４１，５２６、５，７０９，８７０、５，７０７，９９０、５，６９６，１１７、５，６８４，０４２、５，６８３，７０９、５，６５６，５９１、５，６４３，９７１、５，６４３，９５０、５，６１０，１９６、５，６０８，０５６、５，６０４，２６２、５，５９５，７４２、５，５７６，３４１、５，５５４，３７３、５，５４１，２３３、５，５３４，５４６、５，５３４，５０８、５，５１４，７１５、５，５０８，４１７、５，４６４，８３２、５，４２８，０７３、５，４２８，０１６、５，４２４，３９６、５，３９９，５５３、５，３９１，５４４、５，３８５，９０２、５，３５９，０６６、５，３５６，８０３、５，３５４，８６２、５，３４６，９１３、５，３０２，５９２、５，２８８，６９３、５，２６６，５６７、５，２５４，６８５、５，２５２，７４５、５，２０９，９３０、５，１９６，４４１、５，１９０，９６１、５，１７５，１６０、５，１５７，０５１、５，０９６，７００、５，０９３，３４２、５，０８９，２５１、５，０７３，５７０、５，０６１，７０２、５，０３７，８０９、５，０３６，０７７、５，０１０，１０９、４，９７０，２２６、４，９１６，１５６、４，８８８，４３４、４，８７０，０９３、４，８５５，３１８、４，７８４，９９１、４，７４６，５０４、４，６８６，２２１、４，５９９，２２８、４，５５２，８８２、４，４９２，７００、４，４８９，０９８、４，４８９，０８５、４，４８７，７７６、４，４７９，９５３、４，４７７，４４８、４，４７４，８０７、４，４７０，９９４、４，３７０，４８４、４，３３７，１９９、４，３１１，７０９、４，３０８，２８３、４，３０４，９１０、４，２６０，６３４、４，２３３，３１１、４，２１５，１３１、４，１６６，１２２、４，１４１，９８１、４，１３０，６６４、４，０８９，９７７、４，０８９，９００、４，０６９，３４１、４，０５５，６５５、４，０４９，６６５、４，０４４，１３９、４，００２，７７５、３，９９１，２０１、３，９６６，９６８、３，９５４，８６８、３，９３６，３９３、３，９１７，４７６、３，９１５，８８９、３，８６７，５４８、３，８６５，７４８、３，８６７，５４８、３，８６５，７４８、３，７８３，１６０、３，７６４，６７６、３，７６４，６７７；に開示されているもの；
抗炎症薬：米国特許番号５，８７２，１０９、５，８３７，７３５、５，８２７，８３７、５，８２１，２５０、５，８１４，６４８、５，７８０，０２６、５，７７６，９４６、５，７６０，００２、５，７５０，５４３、５，７４１，７９８、５，７３９，２７９、５，７３３，９３９、５，７２３，４８１、５，７１６，９６７、５，６８８，９４９、５，６８６，４８８、５，６８６，４７１、５，６８６，４３４、５，６８４，２０４、５，６８４，０４１、５，６８４，０３１、５，６８４，００２、５，６７７，３１８、５，６７４，８９１、５，６７２，６２０、５，６６５，７５２、５，６５６，６６１、５，６３５，５１６、５，６３１，２８３、５，６２２，９４８、５，６１８，８３５、５，６０７，９５９、５，５９３，９８０、５，５９３，９６０、５，５８０，８８８、５，５５２，４２４、５，５５２，４２２、５，５１６，７６４、５，５１０，３６１、５，５０８，０２６、５，５００，４１７、５，４９８，４０５、５，４９４，９２７、５，４７６，８７６、５，４７２，９７３、５，４７０，８８５、５，４７０，８４２、５，４６４，８５６、５，４６４，８４９、５，４６２，９５２、５，４５９，１５１、５，４５１，６８６、５，４４４，０４３、５，４３６，２６５、５，４３２，１８１、５，３９３，７５６、５，３８０，７３８、５，３７６，６７０、５，３６０，８１１、５，３５４，７６８、５，３４８，９５７、５，３４７，０２９、５，３４０，８１５、５，３３８，７５３、５，３２４，６４８、５，３１９，０９９、５，３１８，９７１、５，３１２，８２１、５，３０２，５９７、５，２９８，６３３、５，２９８，５２２、５，２９８，４９８、５，２９０，８００、５，２９０，７８８、５，２８４，９４９、５，２８０，０４５、５，２７０，３１９、５，２６６，５６２、５，２５６，６８０、５，２５０，７００、５，２５０，５５２、５，２４８，６８２、５，２４４，９１７、５，２４０，９２９、５，２３４，９３９、５，２３４，９３７、５，２３２，９３９、５，２２５，５７１、５，２２５，４１８、５，２２０，０２５、５，２１２，１８９、５，２１２，１７２、５，２０８，２５０、５，２０４，３６５、５，２０２，３５０、５，１９６，４３１、５，１９１，０８４、５，１８７，１７５、５，１８５，３２６、５，１８３，９０６、５，１７７，０７９、５，１７１，８６４、５，１６９，９６３、５，１５５，１２２、５，１４３，９２９、５，１４３，９２８、５，１４３，９２７、５，１２４，４５５、５，１２４，３４７、５，１１４，９５８、５，１１２，８４６、５，１０４，６５６、５，０９８，６１３、５，０９５，０３７、５，０９５，０１９、５，０８６，０６４、５，０８１，２６１、５，０８１，１４７、５，０８１，１２６、５，０７５，３３０、５，０６６，６６８、５，０５９，６０２、５，０４３，４５７、５，０３７，８３５、５，０３７，８１１、５，０３６，０８８、５，０１３，８５０、５，０１３，７５１、５，０１３，７３６、５，００６，５４２、４，９９２，４４８、４，９９２，４４７、４，９８８，７３３、４，９８８，７２８、４，９８１，８６５、４，９６２，１１９、４，９５９，３７８、４，９５４，５１９、４，９４５，０９９、４，９４２，２３６、４，９３１，４５７、４，９２７，８３５、４，９１２，２４８、４，９１０，１９２、４，９０４，７８６、４，９０４，６８５、４，９０４，６７４、４，９０４，６７１、４，８９７，３９７、４，８９５，９５３、４，８９１，３７０、４，８７０，２１０、４，８５９，６８６、４，８５７，６４４、４，８５３，３９２、４，８５１，４１２、４，８４７，３０３、４，８４７，２９０、４，８４５，２４２、４，８３５，１６６、４，８２６，９９０、４，８０３，２１６、４，８０１，５９８、４，７９１，１２９、４，７８８，２０５、４，７７８，８１８、４，７７５，６７９、４，７７２，７０３、４，７６７，７７６、４，７６４，５２５、４，７６０，０５１、４，７４８，１５３、４，７２５，６１６、４，７２１，７１２、４，７１３，３９３、４，７０８，９６６、４，６９５，５７１、４，６８６，２３５、４，６８６，２２４、４，６８０，２９８、４，６７８，８０２、４，６５２，５６４、４，６４４，００５、４，６３２，９２３、４，６２９，７９３、４，６１４，７４１、４，５９９，３６０、４，５９６，８２８、４，５９５，６９４、４，５９５，６８６、４，５９４，３５７、４，５８５，７５５、４，５７９，８６６、４，５７８，３９０、４，５６９，９４２、４，５６７，２０１、４，５６３，４７６、４，５５９，３４８、４，５５８，０６７、４，５５６，６７２、４，５５６，６６９、４，５３９，３２６、４，５３７，９０３、４，５３６，５０３、４，５１８，６０８、４，５１４，４１５、４，５１２，９９０、４，５０１，７５５、４，４９５，１９７、４，４９３，８３９、４，４６５，６８７、４，４４０，７７９、４，４４０，７６３、４，４３５，４２０、４，４１２，９９５、４，４００，５３４、４，３５５，０３４、４，３３５，１４１、４，３２２，４２０、４，２７５，０６４、４，２４４，９６３、４，２３５，９０８、４，２３４，５９３、４，２２６，８８７、４，２０１，７７８、４，１８１，７２０、４，１７３，６５０、４，１７３，６３４、４，１４５，４４４、４，１２８，６６４、４，１２５，６１２、４，１２４，７２６、４，１２４，７０７、４，１１７，１３５、４，０２７，０３１、４，０２４，２８４、４，０２１，５５３、４，０２１，５５０、４，０１８，９２３、４，０１２，５２７、４，０１１，３２６、３，９９８，９７０、３，９９８，９５４、３，９９３，７６３、３，９９１，２１２、３，９８４，４０５、３，９７８，２２７、３，９７８，２１９、３，９７８，２０２、３，９７５，５４３、３，９６８，２２４、３，９５９，３６８、３，９４９，０８２、３，９４９，０８１、３，９４７，４７５、３，９３６，４５０、３，９３４，０１８、３，９３０，００５、３，８５７，９５５、３，８５６，９６２、３，８２１，３７７、３，８２１，４０１、３，７８９，１２１、３，７８９，１２３、３，７２６，９７８、３，６９４，４７１、３，６９１，２１４、３，６７８，１６９、３，６２４，２１６；に開示されているもの；
免疫抑制薬：米国特許番号４，４５０，１５９、４，４５０，１５９、５，９０５，０８５、５，８８３，１１９、５，８８０，２８０、５，８７７，１８４、５，８７４，５９４、５，８４３，４５２、５，８１７，６７２、５，８１７，６６１、５，８１７，６６０、５，８０１，１９３、５，７７６，９７４、５，７６３，４７８、５，７３９，１６９、５，７２３，４６６、５，７１９，１７６、５，６９６，１５６、５，６９５，７５３、５，６９３，６４８、５，６９３，６４５、５，６９１，３４６、５，６８６，４６９、５，６８６，４２４、５，６７９，７０５、５，６７９，６４０、５，６７０，５０４、５，６６５，７７４、５，６６５，７７２、５，６４８，３７６、５，６３９，４５５、５，６３３，２７７、５，６２４，９３０、５，６２２，９７０、５，６０５，９０３、５，６０４，２２９、５，５７４，０４１、５，５６５，５６０、５，５５０，２３３、５，５４５，７３４、５，５４０，９３１、５，５３２，２４８、５，５２７，８２０、５，５１６，７９７、５，５１４，６８８、５，５１２，６８７、５，５０６，２３３、５，５０６，２２８、５，４９４，８９５、５，４８４，７８８、５，４７０，８５７、５，４６４，６１５、５，４３２，１８３、５，４３１，８９６、５，３８５，９１８、５，３４９，０６１、５，３４４，９２５、５，３３０，９９３、５，３０８，８３７、５，２９０，７８３、５，２９０，７７２、５，２８４，８７７、５，２８４，８４０、５，２７３，９７９、５，２６２，５３３、５，２６０，３００、５，２５２，７３２、５，２５０，６７８、５，２４７，０７６、５，２４４，８９６、５，２３８，６８９、５，２１９，８８４、５，２０８，２４１、５，２０８，２２８、５，２０２，３３２、５，１９２，７７３、５，１８９，０４２、５，１６９，８５１、５，１６２，３３４、５，１５１，４１３、５，１４９，７０１、５，１４７，８７７、５，１４３，９１８、５，１３８，０５１、５，０９３，３３８、５，０９１，３８９、５，０６８，３２３、５，０６８，２４７、５，０６４，８３５、５，０６１，７２８、５，０５５，２９０、４，９８１，７９２、４，８１０，６９２、４，４１０，６９６、４，３４６，０９６、４，３４２，７６９、４，３１７，８２５、４，２５６，７６６、４，１８０，５８８、４，０００，２７５、３，７５９，９２１；に開示されているもの；
イミノ糖：デオキシノジリマイシン又はＮ−プロピルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ−ペントリデオキシノジリマイシン、Ｎ−ヘプチルデオキシノジリマイシン、Ｎ−ペンタノイルデオキシノジリマイシン、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメトキシ）ペンチル）−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（５−コレステロキシペンチル）−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−アダマンタンメタニルカルボキシ−１−オキソ）−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−アダマンタニルカルボキシ−１−オキソ）−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−フェナントリルカルボキシ−１−オキソ）−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−コレステリルカルボキシ−１−オキソ）−デオキシノジリマイシン、又はＮ−（４−β−コレスタニルカルボキシ−１−オキソ）−デオキシノジリマイシン；のようなデオキシノジリマイシン誘導体；
セラミド類似体：Ｄ−トレオ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（Ｐ４）又はＤ−トレオ−４’−ヒドロキシ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（４’−ヒドロキシ−Ｐ４）、Ｄ−トレオ−１−（３’，４’−トリメチレンジオキシ）フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（トリメチレンジオキシ−Ｐ４）、Ｄ−トレオ−１−（３’，４’−メチレンジオキシ）フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（メチレンジオキシ−Ｐ４）及びＤ−トレオ−１−（３’，４’−エチレンジオキシ）フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（エチレンジオキシ−Ｐ４又はＤ−ｔ−ｅｔ−Ｐ４）；のようなＰ４誘導体；
本発明の複合体の代替実施形態において、薬剤は、成長因子、サイトカイン、酵素、抗体、抗体断片及び同類のものなどのペプチド又はポリペプチド（タンパク質）を含む薬剤である。薬物部分を得ることができる対象の特定の（ポリ）ペプチド薬物及び化合物は、以下のものを含むが、それらに限定されない。
血液及び造血系薬；抗貧血薬、血液凝固薬（止血薬、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解薬、血漿タンパク質及びそれらの断片）、ヘモグロビン；
サイトカイン：Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）又はアルファ−インターフェロン；Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）ＩＬ−２又はアルデスロイキン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）又はインターフェロンベータ１ａ；Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）又はインターフェロンベータ１ｂ；Ｒｅｂｉｆ（登録商標）又はインターフェロンベータ１ａ）、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＴＮＦ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）：Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）又はサルグラモスチン）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ：Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）又はフィルグラスチン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；
酵素：Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）又はグルコセレブロシダーゼ；Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（商標）又はラロニダーゼ；Ａｒｙｐｌａｓｅ（商標）又はアリールスルファターゼＢ；Ｉ２Ｓ又はイズロネート−２−スルファターゼ；アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ；Ｎ−アセチルガラクトサミン４−スルファターゼ；フェニラーゼ；アスパルチルグルコサミニダーゼ；酸リパーゼ；システイントランスポーター；Ｌａｍｐ−２；アルファガラクトシダーゼＡ；酸セラミダーゼ；アルファ−Ｌ−フコシダーゼ；ｓｓ−ヘキソサミニダーゼＡ；ＧＭ２−アクチベータ欠乏；アルファ−Ｄ−マンノシダーゼ；ｓｓ−Ｄ−マンノシダーゼ；アリールスルファターゼＡ；サポシンＢ；ノイラミニダーゼ；アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼホスホトランスフェラーゼ；ホスホトランスフェラーゼ７−サブユニット；ヘパラン−Ｎ−スルファターゼ；ａ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ；アセチルＣｏＡ：Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルグルコサミン６−スルファターゼ；ガラクトース６−スルファターゼ；０−ガラクトシダーゼ；ヒアルロノグルコサミニダーゼ；マルチプルスルファターゼ；パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ；トリペプチジルペプチダーゼＩ；酸スフィンゴミエリナーゼ；コレステロールトラフィッキング；カテプシンＫ；アルファ−ガラクトシダーゼＢ；シアル酸トランスポーター；ＳＯＤ又はＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ；ネプリリシン；
（有機リン酸）解毒又は除去薬：ローダネーゼ、パラオキソナーゼ；ポスホトリエステラーゼ；ブチリルコリンエステラーゼ；有機リン酸アンヒドロラーゼ；或いはペンテチン酸又はジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のような非ポリペプチド除去薬；オキシム；
脳作用性ホルモン及び神経伝達物質：ソマトスタチン、オキシトシン、バソプレッシン、グアラニン、ＶＩＰ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、サブスタンスＰ、ボムベシン、モチリン、グリセチン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、レプチン；
神経ペプチド及びその誘導体：ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、膵ポリペプチド（ＰＰ）、ノイロキニンＡ、ノイロキニンＢ、エンドルフィン、エンケファリン、ｍｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）、ダラルギン、ロペラミド、エンドモルフィン−１及び２、ノイロテンシン、ノイロメジンＫ、ノイロメジンＬ、カルシトニン関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、ＡＮＰ（「心房性ナトリウム利尿ペプチド」）、ＢＮＰ（「脳性ナトリウム利尿ペプチド」、ＣＮＰ（「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」）及びＰＡＣＡＰ（「下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド」）、ＴＡＰＰ（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、センクチド（次の修飾を有する配列ＤＦＦＧＬＭ：Ａｓｐ−１＝スクシニル−Ａｓｐ、Ｐｈｅ−３＝Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｍｅｔ−６＝Ｃ末端アミド）；
神経栄養因子：ＮＧＦ又は神経成長因子；ＢＤＮＦ又は脳由来神経栄養因子；ＮＴ３又はノイロトロフィン−３；ＮＴ４又はノイロトロフィン−４；ＮＴ５又はノイロトロフィン−５；ＲＤＧＦ又は網膜由来成長因子；ＣＮＴＦ又は毛様体神経栄養因子；アクチビン；ｂＦＧＦ又は塩基性線維芽細胞増殖因子；ａＦＧＦ又は酸性線維芽細胞増殖因子；ＧＤＮＦ又はグリア細胞系由来神経栄養因子又はノイロブラスチン又はアルテミン又はエノビン、プレセフィン、ノイルツリン；ＣＴＧＦ又は結合組織増殖因子；ＥＧＦ又は表皮増殖因子；エリスロポエチン（ＥＰＯ）（Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標）／Ｅｐｒｅｘ（登録商標）又はエリスロポエチンアルファ；Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）又はエリスロポエチン；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）又はエリスロポエチンベータ；Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）又はダルベポエチンアルファ）；成長ホルモン又はソマトトロピン（Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）；Ｐｒｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）／Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）；Ｓｅｒｏｓｔｉｍ（登録商標）；Ｓａｉｚｅｎ（登録商標））；抗ＮｏｇｏＡ Ｍａｂ（ＩＮ−１）；Ｎｏｇｏ−Ａ、Ｂ若しくはＣ拮抗薬、又はＮｏｇｏ６６阻害薬（ＮＥＰ１−４０）；Ｌｉｎｇｏ−１；ＦＧＬペプチド（ｐＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ又はＥＶＹＶＶＡＥＮＱＱＧＫＳＫＡ）；ＮＡＰ（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ、一文字アミノ酸コード、ＮＡＰＶＳＩＰＱ）；ＡＤＮＦ−９（Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、ＳＡＬＬＲＳＩＰＡ）；
抗体：３Ｆ８、アバゴボマブ、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アブシキマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）、アダリムマブ（フイミラ）、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブペゴール、アレムツズマブ（カンパス）、アルツモマブ、アフェリモマブ、アナツモマブマフェナトクス、アンルキンズマブ（ＩＭＡ−６３８）、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピノイズマブ、バシリキシマブ（シムレクト）、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ）、ベラタセプト、ベリムマブ（ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ（アバスチン）、ビシロマブブラロバルビタール、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド（プロスタシント）、カツマキソマブ（レモバブ）、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（シムジア）、セツキシマブ（エルビタックス）、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クラレツズマブテトラキセタン、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ＣＮＴＯ１４８（ゴリムマブ）、ＣＮＴＯ１２７５（ウステキヌマブ）、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダクリキシマブ又はダクリズマブ（ゼナパックス）、デノスマブ、デツモマブ、ドルリモマブアリトックス、ドルリキシズマブ、ドリマキンズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ（ソリリス）、エドバコマブ、エドレコロマブ（パノレックス）、エファリズマブ（ラプチバ）、エフングマブ（ミコグラブ）、エルシリモマブ、エンリモマブペゴール、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ（レキソムン）、エタネルセプト（エンブレル）、エタラシズマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ（ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ）、ファラリモマブ、フェルビズマブ、フィギツマブ、ホントリズマブ（ＨｕＺＡＦ）、ホラビルマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、ギナキンズマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、イゴボマブ、イムシロマブ、インフリキシマブ（レミカーデ）、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イズツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レマレソマブ、レブリリズマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリズマブ（ボサトリア）、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ（ヌマックス）、ムロモナブ、ＭＹＯ−０２９（スタムルマブ）、ナコロマブタフェナトクス、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナタリズマブ（タイサブリ）、ネバクマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ（ＢＩＯＭＡｂＥＧＦＲ）、ノフェツモマブメルペンタン（ベルルマ）、オクレリズマブ、オヅリモマブ、オファツムマブ、オマリズマブ（キソライル）、オレゴボマブ（ＯｖａＲｅｘ）、オテリキシズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ（シナギス）、パムツマブテトラキセタン、パニツムマブ（ベクチビックス）、パスコリズマブ、ペムツモマブ（テラギン）、ペルツズマブ（オムニタルグ）、ペキセリズマブ、ピンツモマブ、プリリキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、ラフィビルマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ（ルセンチス）、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロナセプト（アルカリスト）、リンタリズマブ、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ、リツキサン）、ロバツムマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、ストラネズマブ、スレソマブ（ＬｅｕｋｏＳｃａｎ）、テカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトクス、テフィバズマブ（アウレキス）、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、ＴＮＸ−３５５（イバリズマブ）、ＴＮＸ−６５０、ＴＮＸ−９０１（タリズマブ）、トシリズマブ（アクテムラ）、トラリズマブ、トシツモマブ（ベキサール）、トラスツズマブ（ヘルセプチン）、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビマキンズマブ、ビシリズマブ（ヌビオン）、ボロシキシマブ、ボンタキンズマブ、ボツムマブ（ＨｕｍａＳＰＥＣＴ）、ザルツムマブ、ザノリムマブ（Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４）、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトクス又はそれらの機能的（エピトープ結合）断片；
本発明の複合体の代替実施形態において、薬剤は、オリゴ又はポリヌクレオチドを含む薬剤である。オリゴ又はポリヌクレオチドを含む薬剤は、ＤＮＡワクチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、触媒性ＤＮＡ（ＤＮＡザイム）又はＲＮＡ分子、ｓｉＲＮＡ又はそれをコードする発現構築物のいずれか１つであってよい。ＤＮＡワクチンは、本明細書ではＤＮＡワクチンワクチン接種すべき宿主生物体の細胞への核酸構築物の導入後に抗原を発現することができる、特異的抗原をコードする配列を含む核酸構築物を意味する。
上のすべての開示は、参照として本明細書に組み込まれる。
リガンド
本発明の複合体における第２の実体は、グルタチオントランスポーターのリガンドである。好ましくはグルタチオントランスポーターは、トランスポーターを発現する標的細胞内への、且つ／又はそれを介する、リガンド及びリガンドを含む複合体の特異的結合、エンドサイトーシス及びトランスサイトーシスの少なくとも１つを媒介する。トランスポーター又は受容体媒介性送達は、近年開発された１つの可能なターゲティング型薬物送達技術である。それは、薬物又は薬物担体と結合するリガンドの受容体／トランスポーターを発現する標的細胞への送達の高い特異性という潜在的利点を有する。細胞及び組織への、低分子量並びにポリペプチド及び核酸ベースの治療又は診断用薬、並びにこれらの薬剤を含むナノコンテナーの特異的ターゲティングは、トランスポーター／受容体媒介性送達を用いることにより著しく増大させることができる。
一実施形態において、本発明の複合体におけるリガンドは、例えば、血液精巣関門並びに例えば、血液脳関門、血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門、軟膜血管ＣＳＦ関門、上衣及びグリア制限、血液網膜関門、血液神経関門及び血液脊髄関門などの血液ＣＮＳ関門を含む血液組織関門の内皮細胞上で発現するグルタチオントランスポーターのリガンドである。好ましいリガンドは、血液脳関門の内皮細胞及び／又は脳実質細胞（ニューロン及びグリア）上で発現するグルタチオントランスポーターのリガンドである。そのようなリガンドを用いることにより、脳疾患の治療用の中枢神経系（ＣＮＳ）へのそのようなターゲティング薬剤の特異的送達又は送達の特異的増大が可能となる。薬物の薬物動態及び生体内分布特性を著しく改善するために、受容体媒介性ターゲティングは、非特異的薬物送達システム（タンパク質複合体、ＰＥＧ化、ナノ粒子、リポソームなどのような）とさらに組み合わせることができ、これにより、例えば、ＣＮＳ、血液脳関門（ＢＢＢ）、網膜及び精巣のような特定の血液組織関門により保護されているものを含む受容体発現細胞、組織及び器官に薬物が特異的にかなりの程度に再誘導される。
したがって、好ましい実施形態において、本発明の複合体に組み込むべきリガンドは、標的細胞上の内因性グルタチオントランスポーターのリガンドである。リガンドは、好ましくは脊椎動物標的細胞のグルタチオントランスポーター、より好ましくは哺乳動物標的細胞のグルタチオントランスポーター、最も好ましくはヒト標的細胞のグルタチオントランスポーターのリガンドである。リガンドは、好ましくはグルタチオントランスポーターに特異的に結合するリガンドである。より好ましくは、リガンドは、Ｋａｎｎａｎら（２０００年、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、８５２巻（２号）、３７４〜８２頁）により記載されたヒト脳血管内皮細胞に存在するＮａ依存性ＧＳＨトランスポーターに特異的に結合する。トランスポーターへのリガンドの特異的結合は、好ましくは本明細書で上で定義した通りである。他の実施形態において、リガンドは、Ｇａｉｌｌａｒｄら（２００１年、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、１２巻（３号）、２１５〜２２２頁）により記載されたＢＢＢの細胞培養モデル（初代単離ウシ脳毛細血管内皮細胞（ＢＣＥＣ）を用いた）又は例えば、標的細胞としてのＲＢＥ４細胞若しくはＭＤＣＫ細胞を用いた同様なモデルによりアッセイすることができる、標的細胞内に、且つ／又はそれを介してエンドサイトーシスされ、且つ／又はトランスサイトーシスされるリガンドである。標的細胞内に、且つ／又はそれを介してエンドサイトーシスされ、且つ／又はトランスサイトーシスされるリガンドは、本明細書では、標的細胞へのリガンドの添加後１５、３０若しくは６０分又は１、２、４、８若しくは１８時間若しくはそれ以内に測定したとき、ａ）ＧＳＨトランスポーターの発現を欠く細胞；ｂ）過剰な遊離ＧＳＨで前処理した細胞；及びｃ）ＧＳＨ部分を欠く参照化合物から選択される対照条件と比較して少なくとも５、１０、２０又は５０％高い速度でＢＣＥＣ又はＭＤＣＫ標的細胞内に、又はそれを介してエンドサイトーシス又はトランスサイトーシスされるリガンドである。或いは、ＧＳＨトランスポーター標的リガンドのエンドサイトーシス及び／又はトランスサイトーシスは、それに結合した例えば近赤外色素又は放射性標識を用いたｉｎ ｖｉｖｏバイオイメージング技術によりアッセイすることができ、適切な対象条件と比較して（例えば、ＧＳＨ部分を欠く参照化合物との比較）所定の時点にリガンドのＣＮＳ領域における少なくとも１０、２０又は５０％高い滞留をもたらす（対象領域（ＲＯＩ）ピクセル定量化に基づく）。
本発明により用いるグルタチオントランスポーターに結合する好ましいリガンドは、例えば、グルタチオン（ＧＳＨ又はガンマ−グルタミルシステイニルグリシン）、Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）グルタチオン、ガンマ−（Ｌ−ガンマ−アザグルタミル）−Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）−Ｌ−システイニルグリシン、Ｓ−ブチルグルタチオン、Ｓ−デシルグルタチオン、還元型グルタチオンエチルエステル、グルタチオンスルホン酸、Ｓ−ヘキシルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−メチルグルタチオン、Ｓ−（４−ニトロベンジル）グルタチオン、Ｓ−オクチルグルタチオン、Ｓ−プロピルグルタチオン、ｎ−ブタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン（略語ＧＳＨ−Ｃ４によっても公知である）又はそのエタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル若しくはドデカノイル誘導体（それぞれ略語ＧＳＨ−Ｃ２、ＧＳＨ−Ｃ６、ＧＳＨ−Ｃ８及びＧＳＨ−Ｃ１２によっても公知である）、ＧＳＨモノイソプロピルエステル（Ｎ−（Ｎ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン１−イソプロピルエステル硫酸一水和物又はＹＭ７３７としても公知である）及び米国特許第６，７４７，００９号の以下の式Ｉ

［式中、Ｚ＝ＣＨ２及びＹ＝ＣＨ２又はＺ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、直鎖又は分枝アルキル（１〜２５Ｃ）、アラルキル（６〜２６Ｃ）、シクロアルキル（６〜２５Ｃ）、複素環（６〜２０Ｃ）、エーテル又はポリエーテル（３〜２５Ｃ）からなる群から選択され、Ｒ１−Ｒ２は、一緒に２〜２０個のＣ原子を有し、式Ｉの残りとマクロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、６〜８Ｃアルキル、ベンジル、ナフチル及び治療上活性な化合物からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ＣＨ３及びＣＨ２フェニル又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される］を含む。
好ましい実施形態において、上の式におけるＲ３は、Ｈである。さらなる好ましい実施形態において、上の式におけるＲ４は、ベンジルである。さらなる好ましい実施形態において、上の式におけるＲ５は、フェニルである。
本発明の１つの好ましい実施形態において、リガンドは、Ｎ末端アミノ酸残基、すなわち、グルタミン酸残基のアミン基を介して結合又は合成される。
本発明の他の実施形態において、リガンドは、Ｃ末端アミノ酸残基、すなわち、グリシン残基のカルボキシル基を介して結合又は合成される。
本発明の他の実施形態において、リガンドは、システイン部分のチオール（ＳＨ）基を介して結合又は合成される。
ナノコンテナー
本発明の複合体におけるリガンドは、薬剤に直接結合させることができ、又は別法としては、リガンドを、薬剤を含む薬学的に許容されるナノコンテナーに結合させることができる。そのような複合体において、薬剤は、例えば、ナノ粒子、リポソーム又はナノゲルなどのナノコンテナー内に封入することができ、それにより、リガンドがナノコンテナーに連結した状態で結合されていることが好ましい。ナノコンテナーへのそのような結合は、直接的又はスフィンゴミエリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）若しくは他の有機ポリマーなどの周知のポリマー結合剤のいずれかを介するものであってよい。ターゲティング型（ＰＥＧ）リポソームを含むそのような医薬組成物の製造の詳細は、米国特許第６，３７２，２５０号に記載されている。したがって、好ましい実施形態において、本発明による複合体は、薬学的に許容される担体が、担体タンパク質、ナノコンテナー、リポソーム、ポリプレックスシステム、リポプレックスシステム及びポリエチレングリコールの少なくとも１つを含む複合体である。
薬剤がポリ若しくはオリゴヌクレオチドを含む本発明の複合体において、薬学的に許容される担体は、好ましくは、陽イオン脂質若しくは両性脂質（ＷＯ２００２／０６６０１２に詳述されている）の少なくとも１つを含むリポプレックスシステム、又はポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリエチレンイミン及びポリアミドアミンの少なくとも１つを含むポリプレックスシステムである。リポプレックスシステム（ＤＮＡを含む陽イオンリポソーム）及びポリプレックスシステム（陽イオンポリマーに結合したＤＮＡ）を含む、核酸ベースの抗ウイルス薬（ＤＮＡワクチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、触媒性ＤＮＡ（ＤＮＡザイム）又はＲＮＡ分子、ｓｉＲＮＡ又はそれをコードするプラスミド）の細胞内送達のための２つの主要な種類の非ウイルス性送達システムが存在する。本発明の好ましい実施形態において、薬学的に許容される担体は、リポプレックスシステム又はポリプレックスシステムである。さらに、薬学的に許容される担体は、さらに好ましくはタンパク質複合体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ化）、ナノ粒子又はリポソームを含んでいてよい。ポリプレックスシステムは、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ポリ−Ｌ−オルニチン（ＰＯＬ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアミドアミン（ＰＡＭ）又はＤＮＡとそれらの組合せなどの陽イオンポリマーを含む。ポリカチオン性システムは、主として吸着性又は液相エンドサイトーシスにより細胞に侵入する。ＰＥＩを含む、陽イオンポリマーは、ＤＮＡを凝縮させ、膜電位を不安定にする能力を有する。さらに、ＰＥＩポリプレックスシステムによるプラスミド送達は、複合体の物理的、化学的及び生物学的特性を制御することによって達成できることが示されている。しかし、トランスフェクション効率及び遺伝子発現は、ウイルス導入システムと比較して限られている。ＰＥＩシステムは、膜を乱す可能性があるので、ポリマーの分子量及び核濃縮と相関する毒性ももたらし得る。この点において、直鎖ＰＥＩ（２２ｋＤａ）は分枝ＰＥＩ（２５ｋＤａ）より毒性が高く、Ｎ／Ｐ割当量（ｒａｔｉｏｎ）（ＤＮＡの量に関連するポリマー中の窒素の量）によって表されるポリプレックスシステムに用いられるＰＥＩの量にも関連することが示された。直鎖ＰＥＩポリプレックスシステムが示した他の状態は、細胞生存能の改善及びより高いトランスフェクション効率であった。最近、直鎖ＰＥＩより良好なトランスフェクション特性及び低い毒性を有する様々な生分解性ＰＥＩ誘導体が合成された。全般的に、ＰＥＩ及びおそらくポリカチオンシステムの有効性は、一般的に分子量、全陽電荷及び分枝の程度に依存する。ＤＮＡに結合させるとき、ＤＮＡの量、粒子径及びゼータ電位のような他の因子が重要な特徴である。さらに、正に荷電したポリカチオンシステムは、静脈内投与したとき、負に荷電した血漿タンパク質と容易に相互作用し、網内皮系（ＲＥＳ）により除去されるべきそれらを標的とする血中タンパク質への結合の後にオプソニン作用が起こる。特に、凝集体の形成は、血漿コンパートメントからの迅速なクリアランス及び標的組織／器官の不十分なトランスフェクションをもたらす食細胞による取込み及び毛細血管ネットワーク（静脈内投与後に主として肺）による捕捉につながる。しかし、ＰＥＧ化は、これを劇的に減少させ得る。さらに、ターゲティング／インターナリゼーションリガンドの適用により、大きいＮ／Ｐ比及びしたがって高い全陽電荷を有するポリプレックスシステムを適用する必要が回避され、したがって、陽イオンポリマーに関連する多くの問題（毒性、血液成分への結合など）が低減する。裸のリポプレックスシステムも血清成分によるオプソニン作用を容易に受け、例えば、網内皮系（ＲＥＳ）などのポリプレックスシステムと同様なメカニズムにより除去される。さらに、先天性免疫応答を妨げる、リポプレックスシステムの非メチル化ＣｐＧｓはマスクされているが、それらが全身循環に入ると、リポプレックスシステムは、ポリプレックスシステムと同様に、血中タンパク質（Ｃ３、ＩｇＧ、リポタンパク質及びフィブロネクチン）によるオプソニン作用を受け、肺及び肝臓における炎症反応（ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−６及びＩＬ−１２により媒介される）がもたらされる。さらに、複合体活性化並びにＴ、Ｂ、ＮＫ細胞及びマクロファージの活性化が認められ、リポプレックスの注射量と関連づけられた。非メチル化ＣｐＧｓの数を減少させることは別として、そのような相互作用は、これらのシステムのＰＥＧ化により、又は免疫抑制薬（例えば、デキサメタゾン）を用いることにより制限することができる。さらに、これらのシステムの動力学は、それらの全身クリアランスを減少させ、ターゲティング効率を増加させる（選択的／特異的ターゲティングリガンドの適用により）ＰＥＧ化により著しく改善された。さらに、リポプレックスシステムのサイズを減少させることは、それらの組織分布及び細胞取込みにおける重要な因子であると思われ、それらのトランスフェクション効率を増加させる。一般的に、リポプレックス及びポリプレックスシステムの組織分布及び発現の持続性は、非経口投与後の小分子薬物と同様に、薬物動態（クリアランス、分布容積）、製剤（サイズ、電荷、ＰＥＧ化等）及び投与方法（高容量ボーラス、連続注射、持続注入）にも主として依存する。投与方法に関して、リポプレックス及びプラスミドＤＮＡの連続注射がより高い発現をもたらすだけでなく、サイトカイン誘導も最小限にすることを注目することは興味深い。さらに、標的組織／器官への送達は、血流及び組織／器官取込み又は透過性並びに標的及び非標的組織／器官のクリアランスのバランスに依存する。したがって、器官及び組織への送達／ターゲティングを最適化するために、薬物動態パラメーターに基づく適切な投与方法をデザインすべきである。さらに、これは、細胞内薬物動態に対して調和させるべきである。細胞取込み後のリポプレックス及びポリプレックスシステムの細胞内薬物動態（分布、消失）は、重要な問題である。受容体媒介性取込みは別として、特に非ターゲティング型ＰＥＩシステムのインターナリゼーション（クラスリン又は小胞依存性経路を介する）は、細胞系及びＰＥＩポリプレックス型（直鎖ＰＥＩ対分枝ＰＥＩ）に依存すると思われる。しばしば、それらのシステムは、最後には後期エンドソームに到達するので、細胞質に侵入し、最終的に核に到達するためにこれらのオルガネラから逃げる必要がある。ポリプレックスのような陽イオンシステムは、ｐＨを緩衝し、いわゆる「プロトンスポンジ媒介性脱出」理論によるこれらのオルガネラの浸透圧膨張を引き起こすので、エンドソーム／リソソームから逃れることができる。それにもかかわらず、インターナリゼーションを受けたシステムの小部分は細胞質内に逃れ、大部分はエンドソーム／リソソームに留まり、分解されると思われる。しかし、これらのシステムへの融合誘導脂質又は陽イオンペプチド（メリチン）の組込みがそれらのエンドソーム脱出を増加させ得ることが示された。細胞質ゾルに入ったとき、線状プラスミドはヌクレアーゼにより容易に分解することができるが、環状プラスミドははるかにより安定である。環状（デスオキシ）核酸分子は、したがって好ましい。特にカルシウム感受性ヌクレアーゼがこの分解に関与していると思われる。最終的に、プラスミドは、核膜を経る水性チャンネルを形成する核孔複合体（ＮＰＣ）を介して核内に輸送されなければならず、プラスミドの約０．１％が細胞質ゾルから核に入ることができると推定された。４０ｋＤａより小さい分子は、ＮＰＣを受動的に通過することができるが、より大きい分子（＞６０ｋＤａ）は、２５〜５０ＭＤａまでの分子の輸送を可能にするＮＰＣを経て能動的に輸送されるために特定の核局在化シグナル（ＮＬＳ）を必要とする。実際、プラスミドへのＮＬＳの結合により、プラスミドＤＮＡの核蓄積及び発現が増大することが示された。したがって、好ましくは、ＮＬＳは、本発明の複合体に用いる発現構築体に結合させる。
リガンドと薬剤又は担体との結合の多様な方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ（１９９６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）により記載され、また米国特許第６，１８０，０８４号及び米国特許第６，２６４，９１４号に記載されており、例えば、応用免疫学で通常用いられるようにハプテンを担体タンパク質に連結するのに用いる方法を含む（Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ、１９８８年、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ参照）。場合によって、リガンド又は薬剤は、例えば、それに用いられる結合方法又は化学基によって結合後に有効性又は機能性を失う可能性があることが認識されている。しかし、結合の多様な方法を考慮すると、当業者は、結合させる実体の有効性又は機能性に影響を及ぼさない又は及ぼすことが最も少ない結合方法を見いだすことができる。リガンドと薬剤又は担体との結合の適切な方法は、例えば、カルボジイミド結合（Ｂａｕｍｉｎｇｅｒ及びＷｉｌｃｈｅｋ、１９８０年、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、７０巻、１５１〜１５９頁）などである。或いは、薬剤又は担体は、それぞれが参照として本明細書に組み込まれる、Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ、９３巻、７２６９〜７２７３頁（１９９６年）及びＮａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ、９５巻、１７９４〜１７９９頁（１９９８年）により記載されているように、リガンドに結合させることができる。用いるのに適切である可能性がある他の結合の方法は、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム酸化と続く適切な反応物の還元的アルキル化及びグルタルアルデヒド架橋である。特に有利な結合の方法は、リガンド並びに薬剤又は担体が（ポリ）ペプチドである場合に適用することができる。そのような例において、２つの実体をリガンド及びペプチド薬剤又は担体のアミノ酸配列を含む単一（ポリ）ペプチド鎖として合成することができる。共有結合に加えて、本発明による複合体において、薬剤又は担体は、非特異的若しくは特異的タンパク質間相互作用、非共有結合及び／又は配位化学結合によりリガンド分子に直接結合させることもでき、結合は、薬剤及びリガンドに結合するスペーサー又はリンカーを介して場合によって達成することができる。
他の態様において、本発明は、ＣＮＳ障害の治療及び／又は予防に用いる上で定義した本発明の複合体に関する。本発明によれば、本発明の複合体は、ＣＮＳ障害の治療及び／又は予防用の医薬品の製造に用いる。同様に、本発明は、本発明の複合体の有効量をそれを必要とする対象に投与する、ＣＮＳ障害の治療及び／又は予防の方法に関する。ＣＮＳ障害の治療又は予防を必要とする対象は、脊椎動物、哺乳動物又は好ましくはヒトであってよい。
ＣＮＳ疾患及び関連障害
以下のパラグラフに、本発明の様々な実施形態において、ＧＳＨトランスポーターターゲティング型活性薬を含む本発明の複合体により治療し、且つ／又は予防することができるＣＮＳの様々な病変、及び随伴状態又は関連障害の記述を示す。
本発明の好ましい実施形態において、ＣＮＳ病変は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳血管障害（ＣＶＡ：虚血性発作、脳内出血（ＩＣＨ）又はくも膜下出血（ＳＡＨ））、血管関連認知症、脳外傷（外傷性脳損傷）、脊髄損傷、アルコール中毒、プリオン病：クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）などの神経変性障害の１つである。
本発明の一実施形態において、アルツハイマー病は、コリンエステラーゼ阻害薬に基づく以下のターゲティング型薬物又は化合物の１つにより治療する：エキセロン（リバスチグミン）、ラザダインＥＲ（ガランタミン）、デビオ９９０２ＳＲ、ＮＧＸ２６７；ＮＭＤＡ拮抗薬：ナメンダ／アクスラ／エビキサ（メマンチン）、ジメボン（ジメボリン）、ＮＰ−０３６１；アルファ−７ニコチンアセチルコリン作動薬：ＡＢＴ−０８９、ＡＺＤ−０３２８、Ｒ−４９９６／ＭＥＭ−６３９０８、ＥＶＰ−６１２４；受動免疫療法：ガンマガード（ＩＶＩＧ）、バピネイズマブ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＰＦ−４３６０３６５（ＲＮ１２１９）、ＡＡＢ−００２、ＡＣＵ−５Ａ５、Ｒ−１４５０、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１；ガンマ−セクレターゼ阻害薬／ガンマ−セクレターゼ調節薬：フルリザン（タレンフルルビル；Ｒ−フルルビプロフェン）、ＬＹ−４５０１３９、ＧＳＩ−９５３、ＭＫ−０７５２；ベータ−セクレターゼ阻害薬：ＣＴＳ−２１１６６；抗ＴＮＦ：エンブレル（エタネルセプト）、セルトリズマブペゴール（ＣＤＰ８７０、商品名シムジア）、レミケード（インフリキシマブ）又はフミラ（アダリムマブ）；インスリン関連：アバンジア（ロシグリタゾン）、ＴＴＰ−４８８（ＲＡＧＥ阻害薬）、ＮＧＸ−９６９９２、インスリン分解酵素、ケタシン（ＡＣ−１２０２）、ＳＲＴ−５０１；タウ／ＧＳＫ３阻害薬：ＮＰ０３１１１２、ジメボン；凝固カスケード：ＰＡＩ−１拮抗薬；金属キレート化剤：ＰＢＴ２；スタチン：リピター（アトルバスタチン）、ゾコル（シンバスタチン）；ホルモン：エビスタ（ラロキシフェン）；５−ＨＴ／ＧＡＢＡ：レコゾタン／レコゾタンＳＲ、ＰＲＸ−０３１４０、ＭＫ−０２４９、７４２４５７（ＳＢ−７４２４５７）；他の抗アミドイド：ＥＬＮＤ００５（シロ−イノシトール；ＡＺＤ−１０３）、クルクミン、カプロスピノール（ＳＰ−２３３）；ベータシートブレーカーペプチド（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ又はＬＰＦＦＰ、米国特許第５，９４８，７６３号及び第６，４６２，１７１号に記載されているＡｃ−ＬＰＦＦＰ−ＮＨ２、或いはＪｕｈａｓｚら、２００９年、Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．、１６巻、１８９〜１９６頁に記載されているＬｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−アミド又はＬＰＹＦＤａ）；或いはＢＡＣＥ１阻害薬：抗ＢＡＣＥ１抗体又はその断片又はネプリリシン。
本発明の好ましい実施形態において、ＣＮＳ病変は、敗血症性ショック、脳転移、肝性脳症、（糖尿病性）高血圧、糖尿病性（微小）血管障害、眠り病、ホウィップル病、デュシェーヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル貯蔵病、ウォルマン病、シスチン症、ダノン病、ファーブリ病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバー病、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシスＩ／ＩＩ型、ゴーシェ病Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ型、ゴーシェ病、球様細胞白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン貯蔵病ＩＩ、ポンペ病、ＧＭ１−ガングリオシド蓄積症Ｉ／ＩＩ／ＩＩＩ型、ＧＭ２−ガングリオシド蓄積症Ｉ型、テイサックス病、ＧＭ２−ガングリオシド蓄積症ＩＩ型、サンドホフ病、ＧＭ２−ガングリオシド蓄積症、アルファ−マンノース症Ｉ／ＩＩ型、マンノース症、異染性白質ジストロフィー、ムコリピド症Ｉ型、シアリドーシスＩ／ＩＩ型、ムコリピド症ＩＩ／ＩＩＩ型、１−細胞病、ムコリピド症ＩＩＩＣ型、偽ハーラー多発性シストロフィー、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、サンフィリポ症候群、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＩＩＩＣ型、ムコ多糖症ＩＩＩＤ型、ムコ多糖症ＩＶＡ型、モルキオ症候群、ムコ多糖症ＩＶＢ型モルキオ症候群、ムコ多糖症ＶＩ型、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症候群、ムコ多糖症ＩＸ型、多種スルファターゼ欠損症、ニューロンセロイド脂褐素症、ＣＬＮ１バッテン病、ニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型、ニーマン−ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ１型、ニーマン−ピック病Ｃ２型、濃縮性骨異形成症、シンドラー病ＶＩＩ型、シンドラー病、シアル酸貯蔵病及び子癇（前）症などのＣＮＳ構成要素を含む末梢障害の１つである。
本発明の他の実施形態において、リソソーム貯蔵病（ＬＳＤ）は、ベータ−グルコセレブロシダーゼ（例えば、イミグルセラーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより市販されているＣｅｒｅｚｙｍｅ）若しくはベラルグルセラーゼ（Ｓｈｉｒｅにより開発中）、遺伝子活性化ベータ−グルコセレブロシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いたゴーシェ病（グルコセレブロシドの貯蔵）のようなリソソーム貯蔵病におけるグルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、ＧＭ１−ガングリオシド、ＧＭ２−ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリロリゴサッカリド、糖タンパク質、シアリロリゴサッカリド、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、Ｏ結合型糖ペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシロリゴサッカリド、マンノシロリゴサッカリド、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド及びセロイドリポフシン色素のようなリソソーム貯蔵物質の減少をもたらす薬物及び化合物に基づく以下のターゲティング型薬物又は化合物の１つにより、或いはイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルガラクトシルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメトキシペンチル）−デオキシノジリマイシン（ＡＭＰ−ＤＮＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメチキシペンチル）デオキシノジリマイシン（ＡＭＰ−ＤＮＭ）によるグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害により、或いはグルコシルセラミド類似体（例えば、Ｇｅｎｚ１１２６３８：ｄ−トレオエチレンジオキシフェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピリリジノプロパノール）により、或いは（例えば、アルファ−ガラクトシダーゼＡ（例えば、アルガルシダーゼアルファ（Ｓｈｉｒｅにより市販されているＲｅｌａｇａｌ）、アルガルシダーゼベータ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより市販されているＦａｂｒａｚｙｍｅ））によるターゲティング型酵素置換療法を用いたシャペロン療法（例えば、酒石酸イソファゴミン、ＡＴ２１０１（Ａｍｉｃｕｓ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによりＰｌｉｃｅｒａ（商標）として市販される、化学名：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドキシ−５−ヒドロキシメチルピペリジン）；ファブリ（グロボトリアオシルセラミドの貯蔵））により、或いはイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、Ｎ−ブチルガラクトシルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）、Ｎ−（５−アダマンタン−１−イルメトキシペンチル）（ＡＭＰ−ＤＮＪ）、ＡＭＰ−ＤＮＭ又はＭａｃｒｏｚｙｍｅ製のＭＺ−２１及びＭＺ−３１）によるグリコシルセラミドシンターゼの基質阻害により、或いはグルコシルセラミド類似体（例えば、Ｇｅｎｚ１１２６３８：ｄ−トレオエチレンジオキシフェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピリリジノプロパノール）により、或いはシャペロン療法（ＡＴ１００１、ミガラスタット塩酸塩（化学名３，４，５−ピペリジネトリオ１，２−（ヒドロキシメチル）塩酸塩、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−、（＋）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール塩酸塩、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール塩酸塩を有するＡｍｉｃｕｓ ＴｈｅｒｐｅｕｔｕｃｓによりＡｍｉｇａｌ（商標）として市販される）により治療し；アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ（例えば、ラロニダーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｂｉｏｍａｒｉｎにより市販されているＡｌｄｕｒａｚｙｍｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩ（Ｈｕｒｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｅ、デルマンタン硫酸、ヘパラン硫酸の貯蔵）；イズロネート−２−スルファターゼ（例えば、イズスルファーゼ（Ｓｈｉｒｅにより市販されているＥｌａｐｒａｓｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩ；ヘパランスルファミダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いたＭＰＳＩＩＩＡ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ａ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＢ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｂ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；アルファ−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＣ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｃ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＩＩＤ（Ｓａｎｆｉｌｉｐｐｏ Ｄ、ヘパラン硫酸の貯蔵）；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＩＶ（Ｍｏｒｑｕｉｏ、ケラタン硫酸の貯蔵）；アリールスルファターゼＢ（例えば、ガルスルファゼ（Ｂｉｏｍａｒｉｎにより市販されているＮａｇｌａｚｙｍｅ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＶＩ（Ｍａｒｏｔｅａｕｘ−Ｌａｍｙ、グリコサミノグリカン（ＧＡＧの貯蔵））；ベータ−グルクロニダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＭＰＳＶＩＩ（Ｓｌｙ、デルマンタン硫酸、ヘパラン硫酸の貯蔵）；ガラクトセレブロイシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてクレッブ（ガラクトシルセラミドの貯蔵）；酸スフィンゴミエリナーゼ（Ｇｅｎｚｙｍｅにより開発中）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてニーマン−ピックＡ及びＢ（スフィンゴミエリンの貯蔵）；ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）又はシクロデキストリンによるグルコシルセラミドシンターゼのターゲティング型基質阻害を用いてニーマン−ピックＣ（（スフィンゴミエリンの貯蔵）；アリールスルファターゼＡによるターゲティング型酵素置換療法を用いて異染性白質ジストロフィー（スルファチドの貯蔵）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン又はリソソーム酵素Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ（ＧＮＰＴ）によるターゲティング型酵素置換療法を用いてムコ脂質症ＩＩ／ＩＩＩ（シアリロリゴサッカリド、糖タンパク質、糖脂質の貯蔵）；ベータ−ガラクトシダーゼによるターゲティング型酵素置換療法を用いてＧＭ１ガングリオシド蓄積症（ＧＭ１ガングリオシドの貯蔵）；ベータ−ヘキソサミニダーゼＡによるターゲティング型酵素置換療法、又はイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）を用いたグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害を用いてサンドホフ病（ＧＭ２ガングリオシドの貯蔵を伴うＧＭ２ガングリオシド蓄積症）；アルファ−ヘキソサミニダーゼＡによるターゲティング型酵素置換療法、又はイミノ糖（例えば、ミグルスタット（Ａｃｔｅｌｉｏｎにより市販されているＺａｖｅｓｃａ）＝Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）を用いたグルコシルセラミドシンターゼの基質阻害を用いてテイサックス病（ＧＭ２ガングリオシド）を治療する。
本発明の他の好ましい実施形態において、ＣＮＳ病変は、うつ病（例えば、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン又はアルドステロンのような脳標的リポソーム鉱質コルチコイド受容体作動薬を用いることにより緩和し、それにより末梢心血管副作用を低減する）、自閉症、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、依存症及び他の物質関連障害、神経精神性全身紅斑性狼瘡、双極性障害、摂食障害、統合失調症並びに他の精神病などの神経精神疾患；又は原発性脳腫瘍、てんかん／発作、片頭痛及び他の頭痛（群発、血管性、緊張性）、ナルコレプシー、不眠（及び他の睡眠障害）、慢性疲労症候群、高山病、肥満症、細菌性及びウイルス性脳炎、細菌性及びウイルス性髄膜炎、ＡＩＤＳ関連認知症などの他のＣＮＳ障害；又は血管腫瘍、増殖性硝子体網膜症、慢性関節リウマチ、クローン病、アテローム動脈硬化症、卵巣過刺激、乾癬、新血管形成を伴う子宮内膜症、バルーン血管形成術の後の再狭窄、瘢痕組織過剰生成、末梢血管疾患、高血圧、炎症性血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、レイナウド病、レイナウド現象、動脈瘤、動脈再狭窄、血栓性静脈炎、リンパ管炎、リンパ水腫、創傷治癒及び組織修復、虚血性再灌流傷害、狭心症、心筋梗塞、慢性心臓状態、うっ血性心不全などの心不全、加齢性黄斑変性及び骨粗鬆症などの血管新生関連障害の１つである。
血液組織関門への且つ／又はそれを越えるターゲティング
本発明の他の態様において、例えば、ＣＮＳ、血液脳関門（ＢＢＢ）、網膜及び精巣のような特定の血液組織関門により保護されている標的部位への有効量の薬剤又は薬剤を含む薬学的に許容される担体のターゲティング型薬物送達の方法を提供し、ａ）薬剤又は薬学的に許容される担体が、標的部位のインターナライジングＧＳＨ取込み受容体への特異的結合及びそれによるインターナリゼーションを促進するリガンドに結合しており、それによって上記で定義した複合体を形成し、ｂ）薬剤が、必要とする人への投与後約１日目〜約５日目の期間内に標的部位に送達される。好ましい実施形態において、該方法における血液組織関門、例えば、血液脳関門は、血液組織関門を崩壊させる薬剤の投与により崩壊させられない。他の好ましい実施形態において、期間は、約１日目〜約７日目、より好ましくは約１日目〜約１０日目、より好ましくは約１日目〜約１４日目、最も好ましくは約１日目〜約２１日目の期間である。
以下のパラグラフは、受容体媒介性トランスサイトーシスによる例えば、ＣＮＳ、血液脳関門（ＢＢＢ）、網膜及び精巣のような特定の血液組織関門により保護されている標的部位への能動的ターゲティングに関する本発明の様々な実施形態に関する。本発明の好ましい実施形態において、エンドサイトーシス及びトランスサイトーシスの少なくとも１つを媒介するＧＳＨトランスポーターは、脳内の毛細血管（の腔側）に位置する。一般的に、理論に束縛されることを望むものではないが、受容体媒介性トランスサイトーシスは、次の３段階で起こる：腔（血液）側での薬剤の受容体媒介性エンドサイトーシス、内皮細胞質中の移動、及び脳毛細血管内皮の腔外（脳）側での薬物のエキソサイトーシス。受容体−リガンドインターナリゼーション時に、直径が約１２０ｎｍであるクラスリン被覆小胞が形成される。これらの小胞は、それらの内容物を細胞の他の側に輸送するか、又はタンパク質の分解につながる経路に入る。実際、リソソーム及びユビキチン−プロテアソーム経路を含む、タンパク質を分解する少なくとも２つの重要な経路が同定された。したがって、エンドソームリソソームシステムから逃れるために、細胞質ゾル内への薬物の放出を保証するためのメカニズムが適用された。これらは、ｐＨ感受性リポソーム又は陽イオン分子の適用を含む。それにもかかわらず、リソソーム脱出メカニズムの適用の有無に無関係に、脳へのタンパク質の送達が有効であることが示された。したがって、受容体媒介性トランスサイトーシスは、脳へのより大きい薬物分子又は薬物運搬粒子（リポソーム、ポリマーシステム、ナノ粒子）の特異的ターゲティングを可能にする。好ましい実施形態において、ＧＳＨトランスポーターは、エンドサイトーシス及びトランスサイトーシスの少なくとも１つを媒介し、リガンド及び薬学的に許容される担体は、細胞内の薬剤のリソソーム分解を回避するように選択する。
遺伝子治療
本発明のいくつかの態様は、上で定義したオリゴ又はポリヌクレオチドを含む作用物質をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターの使用に関する。遺伝子治療に適するベクターは、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、１９９８年、Ｎａｔｕｒｅ、３９２巻、２５〜３０頁；Ｗａｌｔｈｅｒ及びＳｔｅｉｎ、２０００年、Ｄｒｕｇｓ、６０巻、２４９〜７１頁；Ｋａｙら、２００１年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、７巻、３３〜４０頁；Ｒｕｓｓｅｌｌ、２０００年、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、８１巻、２５７３〜６０４頁；Ａｍａｄｏ及びＣｈｅｎ、１９９９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、６７４〜６頁；Ｆｅｄｅｒｉｃｏ、１９９９年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１０巻、４４８〜５３頁；Ｖｉｇｎａ及びＮａｌｄｉｎｉ、２０００年、Ｊ．Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．、２巻、３０８〜１６頁；Ｍａｒｉｎら、１９９７年、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ、３巻、３９６〜４０３頁；Ｐｅｎｇ及びＲｕｓｓｅｌｌ、１９９９年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１０巻、４５４〜７頁；Ｓｏｍｍｅｒｆｅｌｔ、１９９９年、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、８０巻、３０４９〜６４頁；Ｒｅｉｓｅｒ、２０００年、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．、７巻、９１０〜３頁；並びにそれらに引用されている参考文献に記載されている。特に適切な遺伝子治療ベクターは、アデノウイルス及びアデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクターなどである。これらのベクターは、多数の分裂及び非分裂細胞型を感染させる。さらに、アデノウイルスベクターは、高レベルのトランス遺伝子発現の能力がある。しかし、細胞侵入後のアデノウイルス及びＡＡＶベクターのエピソーム性のため、これらのウイルスベクターは、上で示したようにトランス遺伝子の一時的発現のみを必要とする治療適用に最も適している（Ｒｕｓｓｅｌｌ、２０００年、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、８１巻、２５７３〜２６０４頁）。好ましいアデノウイルスベクターは、Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年、前出）によりレビューされたように宿主反応を低減させるために修飾する。
一般的に遺伝子治療ベクターは、発現させるべき作用物質をコードするヌクレオチド配列を含み、それにより、ヌクレオチド配列が上で示したように適切な調節配列に作動可能に連結するという意味で上述の発現ベクターとしてである。そのような調節配列は、少なくともプロモーター配列を含む。本明細書で用いているように、「プロモーター」という用語は、遺伝子の転写開始部位の転写の方向に関して上流に位置する１つ又は複数の遺伝子の転写を制御する機能を果たし、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの結合部位、転写開始部位並びに転写因子結合部位、リプレッサー及びアクチベータタンパク質結合部位を含むが、これらに限定されない他のＤＮＡ配列、プロモーターからの転写の量を調節するように直接的又は間接的に作用することが当業者に公知のヌクレオチドの他の配列の存在によって構造的に同定される。「構成」プロモーターは、ほとんどの生理的及び発生条件下で活性であるプロモーターである。「誘導」プロモーターは、生理的及び発生条件によって調節されるプロモーターである。「組織特異的」プロモーターは、特定の種類の分化細胞／組織においてのみ活性である。遺伝子治療ベクターのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の発現のための適切なプロモーターは、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）中間早期プロモーター、マウスモロニー白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）からのものなどのウイルス長末端反復プロモーター（ＬＴＲ）、ラウス肉腫ウイルス、又はＨＴＬＶ−１、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）早期プロモーター及び単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼプロモーターなどである。
低分子量の有機又は無機化合物の投与により誘導することができるいくつかの誘導プロモーターシステムが記載された。そのような誘導プロモーターは、メタロチオニンプロモーターなどの重金属（Ｂｒｉｎｓｔｅｒら、１９８２年、Ｎａｔｕｒｅ、２９６巻、３９〜４２頁；Ｍａｙｏら、１９８２年、Ｃｅｌｌ、２９巻、９９〜１０８頁）、ＲＵ−４８６（プロゲステロン拮抗薬）（Ｗａｎｇら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１巻、８１８０〜８１８４頁）、ステロイド（Ｍａｄｅｒ及びＷｈｉｔｅ、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻、５６０３〜５６０７頁）、テトラサイクリン（Ｇｏｓｓｅｎ及びＢｕｊａｒｄ、１９９２、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻、５５４７〜５５５１頁；米国特許第５，４６４，７５８号；Ｆｕｒｔｈら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１巻、９３０２〜９３０６頁；Ｈｏｗｅら、１９９５年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０巻、１４１６８〜１４１７４頁；Ｒｅｓｎｉｔｚｋｙら、１９９４年、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１４巻、１６６９〜１６７９頁；Ｓｈｏｃｋｅｔｔら、１９９５年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２巻、６５２２〜６５２６頁）並びにＶＰ１６の活性化ドメインとしてのｔｅｔＲポリペプチド及びエストロゲン受容体のリガンド結合ドメインから構成されるマルチキメラトランスアクチベーターに基づいているｔＴＡＥＲシステム（Ｙｅｅら、２００２年、米国特許第６，４３２，７０５号）により制御されるものを含む。
遺伝子治療ベクターは、第２又はさらなるタンパク質をコードする第２又は１つ若しくは複数のさらなるヌクレオチド配列を場合によって含んでいてよい。第２又はさらなるタンパク質は、発現構築物を含む細胞の同定、選択及び／又はスクリーニングを可能にする（選択可能）マーカータンパク質であってよい。この目的のための適切なマーカータンパク質は、例えば、例えば、緑色ＧＦＰなどの蛍光タンパク質、並びに選択可能なマーカー遺伝子ＨＳＶチミジンキナーゼ（ＨＡＴ培地上選択用）、細菌ハイグロマイシンＢホスホトランスフェラーゼ（ハイグロマイシンＢ上選択用）、Ｔｎ５アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ（Ｇ４１８上選択用）及びジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）（メトトレキセート上選択用）、ＣＤ２０、低親和性神経成長因子遺伝子である。これらのマーカー遺伝子を得るための源及びそれらの使用の方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌ（２００１年）、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第３版）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに示されている。
或いは、第２又はさらなるヌクレオチド配列は、必要と思われる場合に対象を形質転換細胞から救済することを可能にするフェイルセーフ機構を備えるタンパク質をコードするものであってよい。そのようなヌクレオチド配列は、しばしば自殺遺伝子と呼ばれ、プロドラッグを、タンパク質が発現する形質転換細胞を殺すことができる有毒物質に変換することができるタンパク質をコードする。そのような自殺遺伝子の適切な例は、例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）シトシンデアミナーゼ遺伝子又はガンシクロビルを対象におけるＩＬ−１０形質転換細胞を殺すためのプロドラッグとして用いることができる、単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス及び水痘−帯状疱疹ウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子の１つなどである（例えば、Ｃｌａｉｒら、１９８７年、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３１巻、８４４〜８４９頁を参照）。遺伝子治療ベクターは、好ましくは下で定義する適切な医薬担体を含む医薬組成物に製剤化する。
抗体
抗体又は抗体断片は、本発明の複合体又は薬剤の構成部分であってよい。好ましくは抗体又はその断片は、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。補体成分に対するＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え及びファージディスプレー技術又はそれらの組合せを含む、当技術分野で公知の様々な技術を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８８年）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇら、：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ、５６８〜６８１頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８１年）に教示されているものを含むハイブリドーマ技術を用いて製造することができる。ヒトを治療するために、抗補体ＭＡｂｓは、好ましくはキメラ、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、ヒト化又はヒト抗体として用いられるであろう。そのような抗体は、免疫原性を減少させ、それにより、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を避けることができる。抗体は、ＩｇＧ４、ＩｇＧ２、又は抗体依存性細胞性細胞毒性（Ｓ．Ｍ．Ｃａｎｆｉｅｌｄ及びＳ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９１年、１７３巻、１４８３〜１４９１頁）及び補体媒介性細胞溶解（Ｙ．Ｘｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、２６９巻、３４６８〜３４７４頁；Ｖ．Ｌ．Ｐｕｌｉｔｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６年、１５６巻、２８４０〜２８５０頁）を増加させない他の遺伝的に変異させたＩｇＧ若しくはＩｇＭであることが好ましい。キメラ抗体は、当技術分野で周知の組換え法により産生させ、動物可変領域及びヒト定常領域を有する。ヒト化抗体は、キメラ抗体より大きい程度のヒトペプチド配列を有する。ヒト化抗体において、抗原結合及び特異性に関与する相補性決定領域（ＣＤＲｓ）のみが動物由来であり、動物抗体に対応するアミノ酸配列を有し、分子の実質的にすべての残りの部分（場合によって、可変領域内のフレームワーク領域の小部分を除く）は、ヒト由来であり、ヒト抗体のアミノ酸配列に相当する。Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８８年、３３２巻、３２３〜３２７頁；Ｇ．Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｃ．Ｑｕｅｅｎら、米国特許第５，５３０，１０１号を参照のこと。脱免疫化抗体は、ＷＯ９８５２９７６に記載されているように、Ｔ及びＢ細胞エピトープが除去された抗体である。それらは、ｉｎ ｖｉｖｏで適用したとき低い免疫原性を有する。ヒト抗体は、ヒト抗体の断片（ＶＨ、ＶＬ、Ｆｖ、Ｆｄ、Ｆａｂ又は（Ｆａｂ’）２）を産生させるためのヒト免疫グロブリン発現ライブラリー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の使用、及びキメラ抗体を産生させるものと同様な技術を用いて全ヒト抗体を構築するためのこれらの断片の使用を含む、いくつかの異なる方法により調製することができる。ヒト抗体はまた、ヒト免疫グロブリンゲノムを有するトランスジェニックマウスにおいて産生させることができる。そのようなマウスは、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）及びＭｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．（Ａｎｎａｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）から入手できる。重鎖及び軽鎖Ｆｖ領域が結合している単一ペプチド鎖結合分子を作製することもできる。単鎖抗体（「ＳｃＦｖ」）及びそれらの構築の方法は、米国特許第４，９４６，７７８号に記載されている。或いは、Ｆａｂは、同様な手段により構築し、発現させることができる（Ｍ．Ｊ．Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．、１９９５年、１８４巻、１２３〜１３８頁）。本発明との関連において用いることができる他のクラスの抗体は、重鎖抗体及びその誘導体である。そのような単鎖重鎖抗体は、例えば、ラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）において天然で存在し、それらの単離可変ドメインは、一般的に「ＶＨＨドメイン」又は「ナノ抗体」と呼ばれる。重鎖抗体及び可変ドメインを得る方法は、とりわけ次の参考文献に記載されている：ＷＯ９４／０４６７８、ＷＯ９５／０４０７９、ＷＯ９６／３４１０３、ＷＯ９４／２５５９１、ＷＯ９９／３７６８１、ＷＯ００／４０９６８、ＷＯ００／４３５０７、ＷＯ００／６５０５７、ＷＯ０１／４０３１０、ＷＯ０１／４４３０１、ＥＰ１１３４２３１、ＷＯ０２／４８１９３、ＷＯ９７／４９８０５、ＷＯ０１／２１８１７、ＷＯ０３／０３５６９４、ＷＯ０３／０５４０１６、ＷＯ０３／０５５５２７、ＷＯ０３／０５０５３１、ＷＯ０１／９０１９０、ＷＯ０３／０２５０２０、ＷＯ０４／０４１８６７、ＷＯ０４／０４１８６２、ＷＯ０４／０４１８６５、ＷＯ０４／０４１８６３、ＷＯ０４／０６２５５１。完全及び部分的ヒト抗体のすべてが完全マウスＭＡｂｓ（又は他の非ヒト動物からのＭＡｂｓ）より免疫原性が低く、断片及び単鎖抗体も免疫原性が低い。したがって、これらの種類の抗体はすべて、免疫又はアレルギー反応を引き起こす可能性がより低い。その結果として、それらは、特に反復又は長期投与が必要な場合、完全動物抗体よりヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの投与によく適している。さらに、より小さいサイズの抗体断片は、組織生物学的利用能を改善する助けとなり得、これは腫瘍の治療又はある種のウイルス感染などの急性疾患適応におけるより十分な用量蓄積のために重要である可能性がある。
医薬組成物
本発明はさらに、本明細書で上で定義した複合体を有効成分として含む医薬品に関する。組成物は、好ましくは、有効成分（複合体）に加えて薬学的に許容される担体（複合体中の担体以外）を少なくとも含む。いくつかの方法において、複合体は、哺乳動物、昆虫又は微生物細胞培養から、トランスジェニック哺乳動物の乳汁又は他の源から精製された本発明のポリペプチド又は抗体を含み、精製された形で医薬担体とともに医薬組成物として投与される。ポリペプチドを含む医薬組成物を製造する方法は、米国特許第５，７８９，５４３号及び第６，２０７，７１８号に記載されている。好ましい形態は、意図される投与方法及び治療適用に依存する。医薬担体は、患者にポリペプチド、抗体又は遺伝子治療ベクターを送達するのに適する適合性のある非毒性物質であり得る。滅菌済みの水、アルコール、脂肪、ワックス及び不活性固体を担体として用いることができる。薬学的に許容されるアジュバント、緩衝剤、分散剤なども医薬組成物に組み込むことができる。医薬組成物中の本発明の複合体の濃度は、広く、すなわち、約０．１重量％未満、通常少なくとも約１重量％から２０重量％又はそれ以上の程度まで変わり得る。経口投与については、有効成分は、カプセル剤、錠剤及び散剤などの固体剤形で、又はエリキシル剤、シロップ及び懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性化合物（単数又は複数）は、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース若しくはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルク、炭酸マグネシウムなどの不活性成分及び粉末状担体とともにゼラチンカプセルに封入することができる。望ましい色、味、安定性、緩衝能、分散又は他の公知の望ましい特徴を与えるために添加することができる追加の不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、可食性白色インクなどである。圧縮錠剤を調製するために同様な希釈剤を用いることができる。錠剤及びカプセル剤は、数時間の期間にわたる薬物の連続的放出をもたらすために徐放性製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を大気から保護するために糖衣をかけるか、又はフィルムコーティングを施し、或いは胃腸管における選択的な崩壊のための腸溶コーティングを施すことができる。経口投与用の液体剤形は、患者の受入を向上させるために着色剤及び着香剤を含んでいてよい。本発明の複合体は、好ましくは非経口投与する。非経口投与用の複合体を含む製剤は、無菌性でなければならない。滅菌は、凍結乾燥及び再構成の前又は後に無菌ろ過膜を介するろ過により容易に達成される。複合体の非経口投与経路は、公知の方法、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病変内、頭蓋内、髄腔内、経皮、鼻、口腔、直腸又は膣経路による注射又は注入によるものである。複合体は、注入又はボーラス注射により連続的に投与する。静脈内注入用の一般的な組成物は、２０％アルブミン溶液を場合によって添加した１０〜５００ｍｌの滅菌０．９％ＮａＣｌ又は５％グルコース及び必要な用量の複合体を含むように調製することができる。筋肉内注射用の一般的な医薬組成物は、１〜１０ｍｌの滅菌緩衝水及び必要な用量の本発明の複合体を含むように構成される。非経口投与できる組成物を調製する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０年）（すべての目的のためにその全体として参照として組み込まれる）を含む種々の情報源により詳細に記載されている。
治療適用のために、医薬組成物をウイルス感染又は関連状態に罹患した患者に症状の重症度を低下させ、且つ／又は症状のさらなる進展を予防若しくは停止させるのに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効量」又は「予防上有効量」と定義する。そのような有効量は、状態の重症度及び患者の健康の一般的状態に依存する。
本文書及びその特許請求の範囲において、「含む」という動詞及びその活用型は、該単語の後の事項が含まれるが、具体的に言及されていない事項が除外されないことを意味するようにその非限定的な意味で用いる。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、１つ及び唯一の要素が存在することが文脈上要求されない限り、複数の要素が存在するという可能性を排除するものでない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
本明細書で引用したすべての特許及び文献引例は、それらの全体として参照として組み込まれる。
以下の実施例は、例示の目的のみのために示すものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
（例１）
受容体特異的リガンドへの薬剤の結合
ＧＳＨへの薬剤の結合の例として、タンパク質薬物へのＧＳＨの結合の好ましい方法を開示する。同様な結合化学を本明細書で開示する他の薬剤及び本明細書で開示する他のＧＳＨ誘導体に適用する。ＧＳＨトランスポーター特異的細胞取込み、並びに親水性薬剤に結合させたＧＳＨのｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態及び生体分布を視覚化するために、ＧＳＨを親水性経口色素フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）又はＣｙ５．５で標識する。このために、ＧＳＨをＰＢＳ及びＮａＨＣＯ３ｐＨ９．０に溶解する。ＦＩＴＣ又はＣｙ５．５を加え、溶液を暗所で室温で１時間撹拌する。過剰のＦＩＴＣ又はＣｙ５．５をカラム遠心分離（Ｚｅｂａ（商標）、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＵＳＡ）により除去し、その後、溶液を暗所で４℃で保存する。
（例２）
封入薬剤を含むナノコンテナーへのＧＳＨトランスポーター特異的リガンドの結合並びにその薬物動態及び薬力学
ＧＳＨトランスポーター特異的リガンドで被覆された薬剤含有ナノコンテナーの例として、薬物負荷ＰＥＧ化リポソームへのＧＳＨの結合の好ましい方法を開示する。リポソームは、いくつかのモル比（例えば、２．０：１．５）のリン脂質とコレステロールからなっている。転移／処理温度及び血漿中の粒子の安定性を改善するために、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）又は卵黄ホスファチジルコリン（ＥＹＰＣ）をコレステロール（Ｃｈｏｌ）と種々の比で用いた。混合物中のＣｈｏｌが少ないほど、血漿中のリポソームの安定性が低い。化合物をエタノール又はイソプロパノールに溶解する。リポソームの調製の前にＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＭＡＬ及び還元型グルタチオン（トリペプチドのシステイン部分のＭＡＬ反応性チオール基を与える）の新鮮な溶液を用いて合成したＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＧＳＨ（０．２〜１０モル％）を含むミセル及びＤＳＰＥ−ｍＰＥＧ（Ｍｗ２０００）を種々のモルパーセント（合計５〜１０モル％まで）で溶液に加える。或いは、ＧＳＨのアミン基に対して活性を有するＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＮＨＳを用いてＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＧＳＨを結合させるか、又はＧＳＨをＮ若しくはＣ末端残基においてＤＳＰＥ−ＰＥＧに直接合成する。リポソームの電荷を変化させることが必要である場合、リン酸デシル（ＤＰ）又はＤＯＴＡＰを混合物に加える。さらに、非イオン性界面活性剤ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を混合物に加えてもよい。また、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ７８又は米国特許第６，２８８，０４０号に記載されているもの（すなわち、カルボジイミド、ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、グルタルジオールデヒド、ブロモチアン、メタ過ヨウ素酸塩（Ｎａ塩又はＫ塩）、塩化トシル及びクロロギ酸エステル）のような他の非イオン性界面活性剤を用いることができる。（脂質）混合物を、賦形剤若しくはシクロデキストリンのような可溶化剤の存在下又は不存在下で親水性薬剤を含む水溶液に注入する。親油性薬剤は、脂質混合物に加えるか、又は例えば、硫酸アンモニウム若しくは酢酸カルシウムを前充てんしたリポソームを用いた能動負荷法を用いて封入する（場合によって病院薬局における製造後工程として）。ボルテックス混合した後、小胞を膜を介して押し出すか、又は乳化機でホモジナイズする。或いは、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＧＳＨを、２５℃〜６０℃で２〜２４時間（脂質混合物の転移温度及び薬剤の温度感受性によって）のインキュベーションによるリポソームの調製の後に加える。リポソームは、粒径（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒで５０〜２００ｎｍ）、ゼータ電位、リン脂質含量（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ Ｂキット又はＨＰＬＣ／ＵＰＬＣシステムを用いる）及びペプチド含量（ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣ又はＰｉｅｒｃｅのＯＰＡアッセイに基づいて０．２〜１０モル％ＧＳＨ）、並びに薬物負荷を測定することにより特徴づけられる。このリポソーム封入戦略を本明細書で開示した薬剤に適用し、同様な結合又は合成化学をターゲティングのためのリガンドとしての他の本明細書で開示したＧＳＨ誘導体に適用する。さらに、同様なリポソーム封入を核酸ベースの薬物に適用し、Ｇａｏ及びＨｕａｎｇ、１９９１年、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、１７９巻（１号）、２８０〜５頁に詳述されているようにリポソームにコレステロールの陽イオン誘導体（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）を加えることにより、又はＷＯ２００２／０６６０１２に詳述されているように両性リポソームを用いることにより、核酸封入がさらに増加する。受容体特異的細胞取込み、並びに薬剤を充てんしたリポソームに結合させたＧＳＨのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態及び生体内分布を視覚化するために、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−リスアミンローダミンＢスルホニル（Ｒｈｏ−ＰＥ）をリポソームの調製中に脂質混合物に加える。或いは、リポソームを放射性トレーサー分子で標識するか、又は封入薬剤が、蛍光分子（Ｃｙ５．５など）、若しくは薬剤に蛍光プローブ（Ｃｙ５．５若しくはＦＩＴＣなど）が結合している化合物である。
例えば、１００ｍｇ／ｍｌで５０℃でＰＢＳに溶解したリバビリンを、２−プロパノールに溶解したＤＰＰＣ（５５％）、コレステロール（４１％）、ローダミン−ＰＥ（０．０４％）及びｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ（４．４％）からなるリポソームに乳化機（Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ３）を用いて封入した。リポソームの外層に対するＧＳＨ分子の量の影響を試験するために、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥの代わりにＧＳＨ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥミセルを前形成リポソームに後挿入することにより種々のパーセントのＧＳＨ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ（０〜２％）を調製し、総ＰＥＧ含量が５％で、０又は０．１、０．２、０．５又は２％ＧＳＨ−ＰＥＧリポソームが得られた。このような方法では、リバビリンＧＳＨ−ＰＥＧリポソームは、９０ｎｍであり、１０ｍｇ／ｍｌのリバビリンを含んでいた（封入効率８〜１２％）。ＤＰＰＣの代わりにＥＹＰＣを用いて同様なリバビリンＧＳＨ−ＰＥＧリポソームを調製した。ラットに５０ｍｇ／ｋｇを単回静脈内注射した後の０％ＰＥＧリポソーム（ＤＰＰＣベース）中のリバビリンの全（リポソーム封入）ピーク血漿レベルは数時間約３ミリモルと安定であることが認められ（半減期は約１９時間と推定された）、血漿中の遊離画分は約４マイクロモルであった。２％ＧＳＨ−ＰＥＧリポソーム（ＤＰＰＣベース）については、全血漿レベルはこの場合にも約３ミリモル（同じ推定半減期を持つ）であり、遊離画分は約２マイクロモルをわずかに上回った。これに対して、脳間質液中の遊離リバビリンレベル（脳微小透析により測定）は、０％ＰＥＧリポソームではわずかに１２０ナノモルを超え、２％ＧＳＨ−ＰＥＧリポソームでは約６００ナノモルであった。さらに、遊離リバビリンに対する脳送達効果の増大がリポソームにおけるＧＳＨの％の低下により低下することが認められ、０．５％では４５０ナノモル、０．２％では２５０ナノモルであり、０．１％ＧＳＨでは、やはり０％と同様であった約１２０ナノモルであった。これらの結果から、ＰＥＧ化リポソームへのＧＳＨの添加で血液脳関門を越える遊離薬物の送達がＧＳＨ依存的に増加し、約５倍であることがわかる。異なる製剤（０〜２％ＧＳＨ）のリバビリンの全血漿レベルの曲線下面積が有意に異なっていなかったことは妥当である。これに対して、ＥＹＰＣベースのリポソーム中のリバビリンの全（リポソーム封入）血漿レベル（さらにラットに５０ｍｇ／ｋｇを単回静脈内注射した後）は、１ミリモルでピークとなり、速やかに低下することが認められ（約３時間の半減期を持つ）、リポソームの外表面上０％と２％ＧＳＨとの間に差はみとめられなかった。同時に、リバビリンの遊離画分は、４５マイクロモル（ピーク値）であることが認められ、全血漿レベルと同じ速度で低下し、再びリポソームの外表面上０％と２％ＧＳＨとの間に差はみとめられなかった。これらの結果から、ＤＰＰＣベースのリポソームが長い循環時間を有し（及びリバビリンの遅い放出を示し）、ＹＰＣベースのリポソームが短い循環時間（及びリバビリンの速い放出）を有することがわかる。
他の例として、ＰＥＧ化ドキソルビシンリポソーム（キャエリクス／ドキシル（Ｃａｅｌｙｘ／Ｄｏｘｉｌ）に基づく）をＰＥＧのチップにＧＳＨを含むように修飾した。このために、ＧＳＨ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥミセル（５％）を２ｍｇ／ｍＬ硫酸アンモニウム溶液に６０℃で溶解した。この溶液に、エタノール（６０℃）に溶解したＨＳＰＣ（５５％）及びコレステロール（４０％）を加え、約１００ｎｍの粒子が得られるまで、フィルターを介する押出し（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）によりリポソームを調製した。その後、透析により遊離硫酸アンモニウムを除去し、２ｍｇ／ｍＬドキソルビシン溶液を加え（６０℃で）、ドキソルビシンをアンモニウムと交換し、リポソームコア内で沈殿させた（「能動負荷」）。ラットにおける６ｍｇ／ｋｇの静脈内注射後の非修飾ＰＥＧ化リポソーム（キャエリクス／ドキシル）中のドキソルビシンの全（リポソーム封入）ピーク血漿レベルは、数時間安定であることが認められ（半減期は約２４時間と推定された）、ＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソームは、１９時間の推定半減期をもたらす、より速いクリアランスを示した。結果はまた、非修飾ＰＥＧ化リポソームで得られたＡＵＣは、ＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソームより約５０％大きく、Ｃｍａｘ値は、約２０％高かったことを示している。その後、これらのリポソームを、定位フレームを用いてヒト膠芽腫細胞（Ｕ８７）の懸濁液を脳内に徐々に注射した無胸腺マウスにおける有効性について評価した。マウスを次の３つの投与群に分けた：対照（生理食塩水）、非修飾ＰＥＧ化ドキソルビシンリポソーム（キャエリクス／ドキシル）中ドキソルビシン、及びドキソルビシンＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソーム。動物に５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．を週２回投与した。投与は、Ｕ８７細胞を移植してから１４日後に開始した。投与の観察される有害な影響（ＡＥ）は認められず、動物は注射関連有害事象も示さず、神経症状も示さなかった。ＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソーム中ドキソルビシンの投与は、時間内に生理食塩水及び非修飾ＰＥＧ化リポソームと比較して脳腫瘍の成長の著しく有意な低下を示し（２元ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．００１）、対照群と比較したとき高度に有意な生存ベネフィットをもたらした（生理食塩水と比較して４２％、非修飾ＰＥＧ化リポソームと比較して１９％の増加）。これに対して、同じ投与群（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．４日ごと）を皮下に移植した転移乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）を有する無毛マウスにおいて試験したところ、２つのリポソーム製剤の間に投与の有効性の差は認められず、媒体投与と比較したとき、両方が腫瘍負荷の低減に同等に有効であった。
他の例として、ドキソルビシンＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソームについて上で述べたのと同じリポソーム製造法をメチルプレドニゾロン及びデオキシコルチコステロンのヘミスクシナート塩を封入するのに適用した。このために、硫酸アンモニウム塩の代わりの酢酸カルシウム溶液を用いたところ、これが高い薬物封入効率（＞７０％）及び安定な製剤につながった。これらの製剤を、ＣＮＳ状態（例えば、多発性硬化症又は（ストレス関連）うつ病の動物における）における高い有効性、及びこれらのステロイドに通常随伴する末梢副作用（主として心血管）の低減について試験する。
ペプチド薬剤の例として、ドキソルビシンＧＳＨ修飾ＰＥＧ化リポソームについて上で述べたのと同じリポソーム製造法をベータシートブレーカーペプチドＬＰＦＦＰ又はＡｃ−ＬＰＦＦＰ−ＮＨ２を封入するのに適用した。このために、硫酸アンモニウム塩の代わりにペプチドの５０〜１００ｍｇ／ｍＬ溶液を用いたところ、約１５％の効率でリポソームの水コア中へのペプチドの封入及び安定な製剤が得られた。これらの製剤を、アミロイド−ベータが関与するＣＮＳ状態（例えば、プラーク形成の増加を伴うアルツハイマー病のトランスジェニック動物における）における高い有効性について試験する。
抗体、酵素及び成長因子のようなより感受性の高いタンパク質薬剤の例として、より低い処理温度が好ましい。このために、９５〜５５％ＥＹＰＣ、ＤＭＰＣ又はＤＰＰＣ及び０〜４０％コレステロール及び１％ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥをエタノールに３７℃で溶解し、例えば、トラツズマブ、ガンマキン、セレザイム、エラプラーゼ、ＧＤＮＦ又はアルブミンのタンパク質溶液に加え、Ｔｗｅｅｎ８０（＜０．０１％）で安定化し、約１００ｎｍの粒子が得られるまで、フィルターを介する押出しによりリポソームを調製した。その後、４〜８％ＧＳＨ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥミセルを、製造過程中又は対象への注射の前に前形成リポソームに３７℃で３０分間から２時間まで加えた。或いは、５％ＧＳＨ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥ凍結乾燥生成物をｍＰＥＧ−ＤＳＰＥの代わりに脂質溶液に加えた。望ましい場合、遊離タンパク質を透析／透析ろ過により除去、又はタンパク質特異的カラム（例えば、ＰｒｏｔＧ）により再捕捉した。４０％コレステロールを含むＤＭＰＣベースのリポソームの半減期は、４０％コレステロールを含むＤＰＰＣベースのリポソームの前述の半減期と同じ範囲内にあった。コレステロールの％の１０％への低下によって血漿半減期（及びしたがってＩｇＧ放出）が約２時間に短縮し、製剤からのコレステロールの除去によって半減期がさらに３０分に短縮した。
（例３）
核酸ベースの薬物の担体へのＧＳＨの結合
ターゲティング型取込み機構による核酸ベースの薬物の非ウイルス性送達システムの例として、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ｊｅｔＰＥＩなど又はそれらの断片へのＰＥＧ化ＧＳＨの結合の好ましい方法を開示する。ＰＥＧ化複合体は、次のように調製する。ＰＥＩをＰＢＳに溶解する。ポリ（エチレングリコール）−α−マレイミド−ω−ＮＨＳ（ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＶＳ）をこの溶液に加え、撹拌しながら室温でインキュベートする。過剰のＮＨＳ−ＰＥＧ−ＶＳを限外ろ過により除去する。ＰＥＩ−ＰＥＧ−ＶＳを還元型ＧＳＨのチオール基への結合に直接用いる。
（例４）
タンパク質へのＧＳＨの結合
直接結合法の例として、酵素、成長因子、モノクローナル抗体又はその断片へのＧＳＨの結合の好ましい方法を開示する。ＧＳＨ結合タンパク質は、次のように調製する。好ましくはリシン基のアミン基を（スルホ）−ＳＭＣＣで修飾し、タンパク質上のマレイミド基をチオール反応性にする。その後、この反応性タンパク質を還元型ＧＳＨのチオール基への結合に直接用いる。
（例５）
ターゲティング型薬剤のＧＳＧ特異的細胞取込み及び／又は細胞間輸送
ＧＳＨ複合体のＧＳＧ特異的細胞取込みをＧＳＨ複合体の特異的取込みの分析により視覚化し、対照複合体の取込みのレベルと比較する。ブタ腎臓表皮細胞（ＬＬＣ−ＰＫ１）、ウシ脳毛細血管内皮細胞（ＢＣＥＣ）及びイヌＭＤＣＫ細胞を含む、いくつかの種及び起源のＧＳＨトランスポーターの既知の発現（の不存在）を有する細胞を用いる。細胞取込み実験：ターゲティング型及び非ターゲティング型リポソームの２００ナノモルの分割試料を血液脳関門のｉｎ ｖｉｔｒｏモデル（ラット星状細胞及びウシ毛細管内皮細胞の共培養）並びにＢＣＥＣの単一培養に加えた。インキュベーション時間は、３７℃で１／２〜３時間であった。処理の終了時にカバーガラス上の細胞を４％ＰＦＡで固定し、ＤＡＰＩ（核対比染色）を含むＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ封入剤を用いてスライドガラス上にマウントする前に洗浄した。ＮＩＫＯＮ ＴＥ２０００−Ｅ倒立顕微鏡、ローダミン用トリプルバンドフィルター、ＧＦＰ及び２０倍又は６０倍のＤＡＰＩを用いた蛍光顕微鏡検査により、細胞培養中のリポソームの運命を評価した。図１にＢＣＥＣ単一培養（プレートＡ）及びＢＢＢ共培養モデル（プレートＢ）におけるウシ毛細血管内皮細胞（ＢＣＥＣ）によるＧＳＨ標的リポソームの取込みを示す。顕微鏡写真に１／２時間（Ａ）及び２時間（Ｂ）のインキュベーション時間後のＢＣＥＣ培養（核を青色で対比染色）によるＧＳＨ標的リポソーム（赤色のＲｈｏ−ＰＥ）の取込みを示す。非ターゲティング型リポソームを用いたインキュベーションでは、細胞中又はその周囲に赤色シグナルが存在しないことが明確に示されている。
（例６）
ＧＳＨ標的薬剤の薬物動態及び生体内分布
ＧＳＨ標的リポソームの薬物動態及び生体内分布を、ハムスターに１２日間毎日静脈内ボーラス注射した後のリポソーム中のＲｈｏ−ＰＥ標識の分析により視覚化し、非ターゲティング型リポソームと比較した。ＧＳＨ標的リポソームは、最終注射の３日後に脳で検出できなかった（ほとんど）が、肺、腎臓及び肝臓で比較的より高いレベルであった対照リポソームと比較したとき、潅流ハムスター脳でより高く且つ特異的蓄積を、分析した他の組織（心臓、肺、肝臓、脾臓及び腎臓を含む）の選択でより低い蓄積を示した。図２に高用量群のハムスター脳スライド標本の代表的写真を示す。
また、本発明の好ましい態様は以下も含まれる。
（１）ａ）グルタチオントランスポーターのリガンド、並びに
ｂ）ｉ）診断用又は治療用薬剤、及び
ｉｉ）薬剤を含む薬学的に許容されるナノコンテナー
の少なくとも１つを含み、
ａ）におけるリガンドがｂ）における薬剤及びナノコンテナーの少なくとも１つに結合している複合体。
（２）前記リガンドが、ＢＣＥＣ又はＭＤＣＫ標的細胞への前記リガンドの添加後１８時間以内に測定したとき、ａ）ＧＳＨトランスポーターの発現を欠く細胞；ｂ）過剰な遊離ＧＳＨで前処理した細胞；及びｃ）ＧＳＨ部分を欠く参照化合物から選択される対照条件と比較して少なくとも１０％高い率で前記標的細胞に特異的に結合する、又は前記標的細胞内にエンドサイトーシスされる、若しくは前記標的細胞を介してトランスサイトーシスされるリガンドである、（１）に記載の複合体。
（３）前記リガンドが、グルタチオン、Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）グルタチオン、ガンマ−（Ｌ−ガンマ−アザグルタミル）−Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）−Ｌ−システイニルグリシン、Ｓ−ブチルグルタチオン、Ｓ−デシルグルタチオン、還元型グルタチオンエチルエステル、グルタチオンスルホン酸、Ｓ−ヘキシルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−メチルグルタチオン、Ｓ−（４−ニトロベンジル）グルタチオン、Ｓ−オクチルグルタチオン、Ｓ−プロピルグルタチオン、ｎ−ブタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、エタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ヘキサノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、オクタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ドデカノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ＧＳＨモノイソプロピルエステル（Ｎ−（Ｎ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン１−イソプロピルエステル硫酸一水和物）及び以下の式Ｉ

［式中、Ｚ＝ＣＨ２及びＹ＝ＣＨ２又はＺ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、直鎖又は分枝アルキル（１〜２５Ｃ）、アラルキル（６〜２６Ｃ）、シクロアルキル（６〜２５Ｃ）、複素環（６〜２０Ｃ）、エーテル又はポリエーテル（３〜２５Ｃ）からなる群から独立に選択され、Ｒ１−Ｒ２は、一緒に２〜２０個のＣ原子を有し、式Ｉの残りとマクロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、６〜８Ｃアルキル、ベンジル、ナフチル及び治療上活性な化合物からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ＣＨ３−及びＣＨ２−フェニル又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される］のグルタチオン誘導体からなる群から選択される、（１）又は（２）に記載の複合体。
（４）式Ｉの誘導体において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５がフェニルである、（３）に記載の複合体。
（５）前記薬剤が
ａ．中枢神経系抑制薬、
ｂ．中枢神経系刺激薬、
ｃ．向精神薬、
ｄ．気道薬、
ｅ．末梢神経系薬、
ｆ．シナプス又は神経効果器接合部に作用する薬物、
ｇ．平滑筋作用薬、
ｈ．ヒスタミン作用薬、
ｉ．抗ヒスタミン薬、
ｊ．心血管薬、
ｋ．血液又は造血系薬、
ｌ．胃腸管薬、
ｍ．ステロイド薬、
ｎ．細胞増殖抑制又は抗腫瘍薬、
ｏ．抗感染薬、
ｐ．抗生物質、
ｑ．抗真菌薬、
ｒ．駆虫薬、
ｓ．抗マラリア薬、
ｔ．抗原虫薬、
ｕ．抗菌薬、
ｖ．抗炎症薬、
ｗ．免疫抑制薬、
ｘ．サイトカイン、
ｙ．酵素、
ｚ．イミノ糖、
ａａ．セラミド類似体、
ｂｂ．脳作用ホルモン又は神経伝達物質、
ｃｃ．神経ペプチド又はその誘導体、
ｄｄ．神経栄養因子、
ｅｅ．抗体又はその断片、
ｆｆ．アルツハイマー病薬又は化合物、
ｇｇ．核酸ベースの化合物、
ｈｈ．造影剤、
ｉｉ．（有機リン）解毒薬、
の少なくとも１つである、（１）から（４）までのいずれかに記載の複合体。
（６）前記薬学的に許容されるナノコンテナーが
ａ）担体タンパク質、
ｂ）リポソーム、
ｃ）ポリプレックスシステム、
ｄ）リポプレックスシステム、及び
ｅ）ポリエチレングリコール
の少なくとも１つを含む、（１）から（５）までのいずれかに記載の複合体。
（７）前記薬学的に許容されるナノコンテナーが陽イオン脂質若しくは両性脂質の少なくとも１つを含むリポプレックスシステム、又はポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリエチレンイミン及びポリアミドアミンの少なくとも１つを含むポリプレックスシステムである、（６）に記載の複合体。
（８）ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断に用いる、（１）〜（７）までのいずれかに記載の複合体。
（９）ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断用の医薬品の製造のための（１）〜（８）までのいずれかに記載の複合体の使用。
（１０）それを必要とする対象への（１）〜（７）までに記載の有効量の複合体の投与を含む、ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断の方法。
（１１）ａ）グルタチオントランスポーターのリガンド、及び
ｂ）ステロイド薬を含む薬学的に許容されるナノコンテナー
を含み、
ａ）におけるリガンドがｂ）におけるステロイド薬及びナノコンテナーの少なくとも１つに結合している複合体。
（１２）前記ステロイド薬がヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、ヘミコハク酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、ヘミコハク酸デオキシコルチコステロン、及びアルドステロンからなる群から選択される（１１）に記載の複合体。
（１３）前記リガンドが、ａ）ＧＳＨトランスポーターの発現を欠く細胞；ｂ）過剰な遊離ＧＳＨで前処理した細胞；及びｃ）ＧＳＨ部分を欠く参照化合物から選択される対照条件と比較して少なくとも１０％高い率でＢＣＥＣ又はＭＤＣＫ標的細胞に特異的に結合する、又は該標的細胞内にエンドサイトーシスされる、若しくは該標的細胞を介してトランスサイトーシスされるリガンドである、（１１）又は（１２）に記載の複合体。
（１４）前記リガンドが、グルタチオン、Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）グルタチオン、ガンマ−（Ｌ−ガンマ−アザグルタミル）−Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）−Ｌ−システイニルグリシン、Ｓ−ブチルグルタチオン、Ｓ−デシルグルタチオン、還元型グルタチオンエチルエステル、グルタチオンスルホン酸、Ｓ−ヘキシルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−メチルグルタチオン、Ｓ−（４−ニトロベンジル）グルタチオン、Ｓ−オクチルグルタチオン、Ｓ−プロピルグルタチオン、ｎ−ブタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、エタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ヘキサノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、オクタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ドデカノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ＧＳＨモノイソプロピルエステル（Ｎ−（Ｎ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン１−イソプロピルエステル硫酸一水和物）及び以下の式Ｉ


［式中、Ｚ＝ＣＨ ２ 及びＹ＝ＣＨ ２ 又はＺ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ １ 及びＲ ２ は、Ｈ、直鎖又は分枝アルキル（１〜２５Ｃ）、アラルキル（６〜２６Ｃ）、シクロアルキル（６〜２５Ｃ）、複素環（６〜２０Ｃ）、エーテル又はポリエーテル（３〜２５Ｃ）からなる群から独立に選択され、Ｒ １ −Ｒ ２ は、一緒に２〜２０個のＣ原子を有し、式Ｉの残りとマクロ環を形成し、
Ｒ ３ は、Ｈ及びＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、６〜８Ｃアルキル、ベンジル、ナフチル及び治療上活性な化合物からなる群から選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、フェニル、ＣＨ ３ −及びＣＨ ２ −フェニル又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される］のグルタチオン誘導体からなる群から選択される、（１１）〜（１３）のいずれかに記載の複合体。
（１５）式Ｉの誘導体において、Ｒ ３ がＨであり、Ｒ ４ がベンジルであり、Ｒ ５ がフェニルである、（１４）に記載の複合体。
（１６）前記薬学的に許容されるナノコンテナーが
ａ）担体タンパク質、
ｂ）リポソーム、
ｃ）ポリプレックスシステム、
ｄ）リポプレックスシステム、及び
ｅ）ポリエチレングリコール
の少なくとも１つを含む、（１１）から（１５）までのいずれかに記載の複合体。
（１７）前記薬学的に許容されるナノコンテナーが陽イオン脂質若しくは両性脂質の少なくとも１つを含むリポプレックスシステム、又はポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリエチレンイミン及びポリアミドアミンの少なくとも１つを含むポリプレックスシステムである、（１６）に記載の複合体。
（１８）ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断に用いる、（１１）〜（１７）までのいずれかに記載の複合体。
（１９）ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断用の医薬品の製造のための（１１）〜（１８）までのいずれかに記載の複合体の使用。
（２０）それを必要とする対象への（１１）〜（１７）までに記載の有効量の複合体の投与を含む、ＣＮＳ障害の治療、予防又は診断の方法。

Claims (11)

  1. ａ）グルタチオントランスポーターのリガンド、並びに
    ｂ）少なくとも1つの
    ｉ）ベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベラルグルセラーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、アルガルシダーゼベータ、アルファ−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、ヘパランスルファミダーゼ、アルファ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、アルファ−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ、アリールスルファターゼＢ、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸スフィンゴミエリナーゼ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−ヘキソサミニダーゼＡ、及びアルファ−ヘキソサミニダーゼＡからなる群から選択される治療剤、及び
    ｉｉ）該治療剤を含むリポソームを含み、
    ａ）におけるリガンドがｂ）における治療剤及びリポソームの少なくとも１つに結合している複合体。
  2. 治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベラルグルセラーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、又はアルファガラクトシダーゼＡである、請求項１に記載の複合体。
  3. 前記リガンドが、ａ）ＧＳＨトランスポーターの発現を欠く細胞；ｂ）過剰な遊離ＧＳＨで前処理した細胞；及びｃ）ＧＳＨ部分を欠く参照化合物から選択される対照条件と比較して少なくとも１０％高い率でＢＣＥＣ又はＭＤＣＫ標的細胞に特異的に結合する、又は該標的細胞内にエンドサイトーシスされる、若しくは該標的細胞を介してトランスサイトーシスされるリガンドである、請求項１又は２に記載の複合体。
  4. 前記リガンドが、グルタチオン、Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）グルタチオン、ガンマ−（Ｌ−ガンマ−アザグルタミル）−Ｓ−（ｐ−ブロモベンジル）−Ｌ−システイニルグリシン、Ｓ−ブチルグルタチオン、Ｓ−デシルグルタチオン、還元型グルタチオンエチルエステル、グルタチオンスルホン酸、Ｓ−ヘキシルグルタチオン、Ｓ−ラクトイルグルタチオン、Ｓ−メチルグルタチオン、Ｓ−（４−ニトロベンジル）グルタチオン、Ｓ−オクチルグルタチオン、Ｓ−プロピルグルタチオン、ｎ−ブタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、エタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ヘキサノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、オクタノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ドデカノイルガンマ−グルタミルシステイニルグリシン、ＧＳＨモノイソプロピルエステル（Ｎ−（Ｎ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニル）グリシン１−イソプロピルエステル硫酸一水和物）及び以下の式Ｉ


    ［式中、Ｚ＝ＣＨ２及びＹ＝ＣＨ２又はＺ＝Ｏ及びＹ＝Ｃ＝Ｏであり、
    Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、直鎖又は分枝アルキル（１〜２５Ｃ）、アラルキル（６〜２６Ｃ）、シクロアルキル（６〜２５Ｃ）、複素環（６〜２０Ｃ）、エーテル又はポリエーテル（３〜２５Ｃ）からなる群から独立に選択され、Ｒ１−Ｒ２は、一緒に２〜２０個のＣ原子を有し、式Ｉの残りとマクロ環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、６〜８Ｃアルキル、ベンジル、ナフチル及び治療上活性な化合物からなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ＣＨ３−及びＣＨ２−フェニル又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される］のグルタチオン誘導体からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合体。
  5. 式Ｉの誘導体において、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５がフェニルである、請求項４に記載の複合体。
  6. リソソーム貯蔵病の治療、予防又は診断に用いる、請求項１〜５までのいずれかに記載の複合体。
  7. リソソーム貯蔵病の治療、予防又は診断用の医薬品の製造のための請求項１〜６までのいずれかに記載の複合体の使用。
  8. リソソーム貯蔵病が
    ａ）ゴーシェ病；
    ｂ）ファブリー病；
    ｃ）ＭＰＳＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＩＸ；
    ｄ）クラッベ病；
    ｅ）ニーマン−ピック病Ａ及びＢ又はニーマン−ピック病Ｃ；
    ｆ）異染性白質ジストロフィー；
    ｇ）ムコリピド症ＩＩ／ＩＩＩ型；
    ｈ）ガングリオシド蓄積症；
    ｉ）サンドホフ病；
    ｊ）テイサックス病；
    ｋ）ウォルマン病；
    ｌ）ダノン病；
    ｍ）ファーバー病；
    ｎ）ポンペ病；
    ｏ）シンドラー病；及び
    ｐ）バッテン病
    からなる群から選択される請求項７に記載の使用。
  9. ｉ）治療剤がイズロネート−２−スルファターゼであり、リソソーム貯蔵病がＭＰＳＩＩである、
    ｉｉ）治療剤がアルファガラクトシダーゼＡであり、リソソーム貯蔵病がファブリー病である、又は
    ｉｉｉ）治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ若しくはベラルグルセラーゼであり、リソソーム貯蔵病がゴーシェ病である、
    請求項７に記載の使用。
  10. リソソーム貯蔵病が
    ａ）ゴーシェ病；
    ｂ）ファブリー病；
    ｃ）ＭＰＳＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＩＸ；
    ｄ）クラッベ病；
    ｅ）ニーマン−ピック病Ａ及びＢ又はニーマン−ピック病Ｃ；
    ｆ）異染性白質ジストロフィー；
    ｇ）ムコリピド症ＩＩ／ＩＩＩ型；
    ｈ）ガングリオシド蓄積症；
    ｉ）サンドホフ病；
    ｊ）テイサックス病；
    ｋ）ウォルマン病；
    ｌ）ダノン病；
    ｍ）ファーバー病；
    ｎ）ポンペ病；
    ｏ）シンドラー病；及び
    ｐ）バッテン病
    からなる群から選択される請求項６に記載の複合体。
  11. ｉ）治療剤がイズロネート−２−スルファターゼであり、リソソーム貯蔵病がＭＰＳＩＩである、
    ｉｉ）治療剤がアルファガラクトシダーゼＡであり、リソソーム貯蔵病がファブリー病である、又は
    ｉｉｉ）治療剤がベータ−グルコセレブロシダーゼ若しくはベラルグルセラーゼであり、リソソーム貯蔵病がゴーシェ病である、
    請求項６に記載の複合体。
JP2016042232A 2009-02-20 2016-03-04 グルタチオンをベースとする薬物送達システム Expired - Fee Related JP6267735B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15408309P 2009-02-20 2009-02-20
US61/154,083 2009-02-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014123346A Division JP5961219B2 (ja) 2009-02-20 2014-06-16 グルタチオンをベースとする薬物送達システム

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016117754A JP2016117754A (ja) 2016-06-30
JP2016117754A5 JP2016117754A5 (ja) 2016-09-08
JP6267735B2 true JP6267735B2 (ja) 2018-01-24

Family

ID=42288881

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011551026A Active JP5564517B2 (ja) 2009-02-20 2010-02-19 グルタチオンをベースとする薬物送達システム
JP2014123346A Active JP5961219B2 (ja) 2009-02-20 2014-06-16 グルタチオンをベースとする薬物送達システム
JP2016042232A Expired - Fee Related JP6267735B2 (ja) 2009-02-20 2016-03-04 グルタチオンをベースとする薬物送達システム

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011551026A Active JP5564517B2 (ja) 2009-02-20 2010-02-19 グルタチオンをベースとする薬物送達システム
JP2014123346A Active JP5961219B2 (ja) 2009-02-20 2014-06-16 グルタチオンをベースとする薬物送達システム

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20110305751A1 (ja)
EP (2) EP2398500B1 (ja)
JP (3) JP5564517B2 (ja)
CN (2) CN102316902B (ja)
AU (2) AU2010216512B2 (ja)
CA (2) CA2969926C (ja)
DK (2) DK2398500T3 (ja)
ES (2) ES2919563T3 (ja)
HU (1) HUE059078T2 (ja)
NZ (2) NZ616673A (ja)
PL (2) PL3395372T3 (ja)
PT (2) PT2398500T (ja)
TR (1) TR201908314T4 (ja)
WO (1) WO2010095940A2 (ja)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DK2540297T3 (en) 2008-11-19 2015-07-13 Forum Pharmaceuticals Inc The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
PT2398500T (pt) * 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
WO2010146058A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Vib Vzw Bace1 inhibitory antibodies
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
WO2012004773A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Universite De Geneve New uses of nogo-a inhibitors and related methods
WO2012019136A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision 4, Inc. Injector apparatus and method for drug delivery
WO2012019139A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
SI2600812T1 (sl) 2010-08-05 2021-12-31 ForSight Vision4, Inc., Naprava za zdravljenje očesa
KR101223483B1 (ko) * 2010-09-10 2013-01-17 한국과학기술연구원 전하결합 및 생분해성 공유결합으로 동시에 연결된 고분자―ｓｉＲＮＡ 나노입자 전달체
JP2014504149A (ja) * 2010-10-28 2014-02-20 ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ 治療と併用する癌画像診断：セラノスティックス
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US10398592B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
JP6258202B2 (ja) * 2011-09-08 2018-01-10 ウェスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンス がん療法における標的リポソーム
RS61758B1 (sr) 2011-09-16 2021-05-31 Forsight Vision4 Inc Aparati za razmenu tečnosti
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
CN103505744A (zh) * 2012-06-30 2014-01-15 复旦大学 一种靶向脑毛细血管内皮细胞的基因递释系统
EP2732821A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-21 Universita' Degli Studi Di Milano Amphoteric polyamidoamines in the treatment of malaria
CA2905496A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CN105246438B (zh) 2013-03-28 2018-01-26 弗赛特影像4股份有限公司 用于输送治疗物质的眼科植入物
PL3086784T3 (pl) * 2013-12-23 2019-09-30 Bcn Peptides, S.A. Analogi bikalutamidu lub (S)-bikalutamidu jako związki aktywujące egzocytozę do stosowania w leczeniu lizosomalnych chorób spichrzeniowych lub glikogenozy
RU2695563C2 (ru) 2014-07-15 2019-07-24 Форсайт Вижн4, Инк. Способ и устройство для доставки глазного имплантата
CN107106551A (zh) 2014-08-08 2017-08-29 弗赛特影像4股份有限公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法
CN104877127B (zh) 2015-06-23 2017-11-10 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质
RU2708958C2 (ru) 2014-11-10 2019-12-12 Форсайт Вижн4, Инк. Расширяемые устройства доставки лекарственных средств и способы использования
JP6744046B2 (ja) * 2015-03-16 2020-08-19 ミレカ メディシンズ ゲーエムベーハー ｃＧＭＰアナログの標的化されたリポソーム送達
CN108289833B (zh) * 2015-10-08 2022-01-25 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用于递送囊封剂的稳定的已组装纳米结构
MX2018006234A (es) 2015-11-20 2018-08-14 Forsight Vision4 Inc Estructuras porosas para dispositivos de suministro de medicamentos de liberacion prolongada.
MX2018012021A (es) 2016-04-05 2019-01-24 Forsight Vision4 Inc Dispositivos de administracion de farmacos oculares implantables.
WO2017193562A1 (zh) * 2016-05-10 2017-11-16 浙江海正药业股份有限公司 水溶性雷帕霉素类衍生物
EP3468563B1 (en) * 2016-06-09 2023-09-13 Oregon State University Compounds for delivering glutathione to a target and methods of making and using the same
WO2018010965A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Biolog Life Science Institute Forschungslabor Und Biochemica-Vertrieb Gmbh New equatorially modified polymer linked multimers of guanosine-3', 5'-cyclic monophosphates
EP3585808B1 (en) 2017-02-23 2021-11-10 Preclinics Gesellschaft für präklinische Forschung mbH Modified serpins for the treatment of bradykinin-mediated disease
JP7280624B2 (ja) * 2017-04-03 2023-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 経血液脳関門的、経粘膜的及び経皮的薬物送達のための変形可能なナノスケールビヒクル（ｄｎｖ）
AU2018202878A1 (en) 2017-05-16 2018-12-06 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
CA3073162C (en) * 2017-08-17 2023-07-04 Ilias Biologics Inc. Exosomes for target specific delivery and methods for preparing and delivering the same
WO2019103906A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus for expandable port delivery system and methods of use
US10842755B2 (en) 2018-03-23 2020-11-24 University Of South Carolina Nanoparticles for brain targeted drug delivery
MX2020010091A (es) 2018-03-27 2021-01-15 Umc Utrecht Holding Bv Trombolisis direccionada para tratamiento de trombosis microvascular.
EP3880707A1 (en) 2018-11-15 2021-09-22 Byondis B.V. HUMANIZED ANTI-SIRPa ANTIBODIES
AU2019400775A1 (en) 2018-12-18 2021-07-08 Catapult Therapeutics B.V. The use of anti-CCR7 mAbs for the prevention or treatment of graft-versus-host disease (GvHD)
CN111103430A (zh) * 2019-12-31 2020-05-05 复旦大学 评估脂质体药物疗效和安全性的诊断试剂盒
CA3183544A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Albert B. Crum Compositions and methods for the treatment of covid-19
TW202228792A (zh) 2020-10-09 2022-08-01 殷漢生技股份有限公司 吸入用奈米載體製劑
CN112945692A (zh) * 2021-02-05 2021-06-11 成都理工大学 一种环境水中痕量重金属的鼓泡分离在线富集系统
US11813313B2 (en) 2021-02-25 2023-11-14 Gateway Institute for Brain Research, LLC Method of treating Parkinson's disease with intranasal delivery of insulin and glutathione
WO2022214635A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Stichting Vu Nucleic acid molecules for compensation of stxbp1 haploinsufficiency and their use in the treatment of stxbp1-related disorders
US20240252508A1 (en) 2021-04-15 2024-08-01 Novelyeast Bv Novel glucose uptake inhibitors for use in the treatment of cancer
USD1033637S1 (en) 2022-01-24 2024-07-02 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange device
CN114788870B (zh) * 2022-04-29 2023-06-06 浙江大学 靶向免疫细胞长效补充精氨酸并中和酸环境的组合物及应用
WO2024056862A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Avidicure Ip B.V. Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof
WO2024074666A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Mireca Medicines Gmbh Conjugates for neuroretinal drug delivery

Family Cites Families (941)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
US3852468A (en) 1967-02-27 1974-12-03 Ici Ltd Alkanolamine derivatives as {62 -adrenergic blocking agents
US4089900A (en) 1967-09-13 1978-05-16 Pfizer Inc. Antimicrobial agents
US3928356A (en) 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
US3832470A (en) 1968-01-29 1974-08-27 H Russek Treatment of angina pectoris with a long-acting vasodilating agent and a beta adrenergic receptor blocking agent
US3668210A (en) 1968-02-07 1972-06-06 Yoshitomi Pharmaceutical 3-chloro dihydrodibenzazepine derivatives
US3993763A (en) 1969-03-18 1976-11-23 Ciba-Geigy Corporation Tertiary aminoacids as anti-inflammatory agents
US3898210A (en) 1968-08-21 1975-08-05 Squibb & Sons Inc 4-Azatricyclo {8 4.3.1.1{hu 3,8{b {9 undecane and related compounds
US3951950A (en) 1968-08-21 1976-04-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Azatricyclo[4.3.1.13,8 ]undecane and related compounds
US3624126A (en) 1969-09-02 1971-11-30 Squibb & Sons Inc {66 {11 , {60 -adamantane acetic acid
BE757385A (fr) 1969-10-13 1971-04-13 American Cyanamid Co Derives de chloropregnane acetonides utilisables comme substances contraceptives
US3934018A (en) 1970-09-03 1976-01-20 Abbott Laboratories 4,6-Dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5-(1H)-one and derivatives as anti-inflammatory agents
US3865748A (en) 1970-09-22 1975-02-11 Us Agriculture Cinnamyl phenol antimicrobial agents
US3936393A (en) 1970-09-22 1976-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Antimicrobial agents and use thereof
US3670079A (en) 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US3917476A (en) 1970-10-28 1975-11-04 Gates Rubber Co Diethyl alpha phosphonate as an (antimicrobial agent) algaecide
US3783160A (en) 1970-10-28 1974-01-01 Gates Rubber Co Diethyl allyl phosphonate as an anti-microbial agent
US3764676A (en) 1970-10-28 1973-10-09 Gates Rubber Co Diethyl cyanomethyl phosphonate as an antimicrobial agent
GB1368948A (en) 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
US3980652A (en) 1970-11-11 1976-09-14 A. Christiaens Societe Anonyme 2-(4-Methyl-piperazino)-3 or 5 cyano pyridine
US3998954A (en) 1971-02-05 1976-12-21 Pfizer Inc. 1,3(2H,4H)-Dioxoisoquinoline-4-carboxamides used as anti-inflammatory agents
US4148796A (en) 1971-03-15 1979-04-10 Sumitomo Chemical Company, Limited γ-Piperidinobutyrophenones
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3886157A (en) 1971-03-29 1975-05-27 Ciba Geigy Corp 5,6,8,8B,9-Pentaazanaphth{8 3,2,1-d,e{9 anthracene derivatives
US3764677A (en) 1971-06-25 1973-10-09 Gates Rubber Co Diethyl betaaminoethylphosphonate as an antimicrobial agent
US3984405A (en) 1971-06-28 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-inflammatory agents
JPS4834870A (ja) 1971-09-10 1973-05-22
US4029661A (en) 1971-10-04 1977-06-14 Pcr, Inc. Process for producing 5-fluorouracil and derivatives thereof in acid and/or alcohol solvents
US3897441A (en) 1971-10-27 1975-07-29 Syntex Inc Certain thiazole-carboxamides and acylamino-thiazoles
US4001421A (en) 1971-10-27 1977-01-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US3982010A (en) 1971-10-27 1976-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US3965257A (en) 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US4180583A (en) 1972-01-28 1979-12-25 Richardson-Merrell Inc. Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics
BE794589A (fr) 1972-02-08 1973-05-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux derives du 1,1-diphenyl-ethylene, leur procede de preparation et leurs applications
US4044139A (en) 1974-02-08 1977-08-23 Uniroyal, Inc. Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
US3954868A (en) 1972-03-02 1976-05-04 Uniroyal, Inc. Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
DE2210672C3 (de) 1972-03-06 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3933834A (en) 1972-03-06 1976-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Unsymmetrical esters of N-substituted 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US3867548A (en) 1972-05-25 1975-02-18 Us Agriculture Dihydrocinnamyl phenols useful as antimicrobial agents
US3915889A (en) 1972-05-25 1975-10-28 Us Agriculture Dihydrocinnamyl phenol antimicrobial agents
US3968117A (en) 1972-06-10 1976-07-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridines
US3959296A (en) 1972-06-10 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridines
DE2228363A1 (de) 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1399539A (en) 1972-11-03 1975-07-02 Science Union & Cie Tricyclic ureas processes for preparing them and pharma ceutical compositions containing them
US4022836A (en) 1972-12-06 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents
US4117012A (en) 1972-12-06 1978-09-26 Pfizer Inc. 2-aminomethyleneindanone analgesic agents
US4164514A (en) 1972-12-06 1979-08-14 Pfizer Inc. 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents
DE2303761A1 (de) 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
GB1391862A (en) 1973-04-04 1975-04-23 Yeda Res & Dev Benzodiazepines
US3873715A (en) 1973-04-06 1975-03-25 Univ Miami Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US4002775A (en) 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
US4190587A (en) 1973-08-06 1980-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(3-Oxo-4-trifluoromethyl-1-octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furans
US3968125A (en) 1973-11-05 1976-07-06 Eli Lilly And Company Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
US3991212A (en) 1973-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4018895A (en) 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4194009A (en) 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4313896A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2260331B1 (ja) 1974-02-08 1978-01-13 Mauvernay Centre Europ Rech
US3931197A (en) 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3949082A (en) 1974-07-24 1976-04-06 Merck & Co., Inc. Thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US3946022A (en) 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3897442A (en) 1974-03-14 1975-07-29 Syntex Inc Thiazole cardiovascular agents
US3949081A (en) 1974-04-08 1976-04-06 Ciba-Geigy Corporation 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
US3991201A (en) 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US3975543A (en) 1974-07-05 1976-08-17 Eli Lilly And Company Ethyl- and vinylbenzenes as anti-inflammatory agents
US4164586A (en) 1974-07-19 1979-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US4083968A (en) 1974-07-19 1978-04-11 Hoffmann-La Roche Therapeutic agent for improving cardiovascular function
US4058620A (en) 1974-07-19 1977-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agents for improving cardiovascular function
US4076834A (en) 1974-07-19 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic agents for improving cardiovascular function
US3940407A (en) 1974-09-16 1976-02-24 Syntex (U.S.A.) Inc. β-Adrenergic blocking agents in the 1,2,3-thiadiazole series
DE2449030A1 (de) 1974-10-11 1976-05-20 Schering Ag Neue pyridin-derivate
US4000282A (en) 1974-12-16 1976-12-28 Merck & Co., Inc. 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines
US4048058A (en) 1975-08-13 1977-09-13 Standard Oil Company (Indiana) Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
US4027031A (en) 1975-04-28 1977-05-31 Stauffer Chemical Company 2-Cyclopropanecarboxamido-S-halothiazole as anti-inflammatory agents
US3947475A (en) 1975-04-28 1976-03-30 Stauffer Chemical Company 5-Furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
US3959368A (en) 1975-04-28 1976-05-25 Stauffer Chemical Company N,N-dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine and its use as an anti-inflammatory agent
US3978227A (en) 1975-04-28 1976-08-31 Stauffer Chemical Company 5-furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1h-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
US3998970A (en) 1975-04-28 1976-12-21 Stauffer Chemical Company N,N-dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine and its use as an anti-inflammatory agent
US3968224A (en) 1975-04-28 1976-07-06 Stauffer Chemical Company 3-(4'-Chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole, its use as an anti-inflammatory agent
US3966944A (en) 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4024284A (en) 1975-06-09 1977-05-17 Eli Lilly And Company Ethyl- and vinylbenzenes as anti-inflammatory agents
GB1495778A (en) 1975-06-18 1977-12-21 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US4055655A (en) 1975-07-21 1977-10-25 National Research Laboratories Complexes of heavy metal ions and polyfunctional organic ligands used as antimicrobial agents
US3978202A (en) 1975-07-25 1976-08-31 Stauffer Chemical Company ο-Chlorobenzamidoxime as an anti-inflammatory agent
US3978219A (en) 1975-07-25 1976-08-31 Stauffer Chemical Company Nicotinamidoxime as an anti-inflammatory agent
US4011326A (en) 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
DE2609486A1 (de) 1975-08-07 1977-05-12 Hoffmann La Roche Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4025640A (en) 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4012527A (en) 1975-09-15 1977-03-15 Stauffer Chemical Company N,N-Dimethyl-N'-phenylthiocarbamyl formamidine hydrochloride and its use as an anti-inflammatory agent
US4049805A (en) 1975-09-30 1977-09-20 Akzona Incorporated Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods
US4004005A (en) 1975-09-30 1977-01-18 Akzona Incorporated Steroidal erythropoietic agents and therapeutic compositions and methods
US3994898A (en) 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4082843A (en) 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
US4049665A (en) 1975-12-24 1977-09-20 Colgate-Palmolive Company Unsymmetrical disulfides as antimicrobial agents
US4145444A (en) 1976-01-01 1979-03-20 Kaken Chemical Co., Ltd. Anti-inflammatory agent of benzoyl derivative
JPS5946205B2 (ja) 1976-01-01 1984-11-10 科研製薬株式会社 ベンゾイル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
US4275064A (en) 1976-02-06 1981-06-23 Interx Research Corporation Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents
US4130664A (en) 1976-02-13 1978-12-19 Uniroyal, Inc. (Bis(diphenylaminomethane) antimicrobial agents
US4021553A (en) 1976-03-10 1977-05-03 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
US4018923A (en) 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
US4013672A (en) 1976-03-15 1977-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes
US4018779A (en) 1976-03-25 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
PL101032B1 (pl) 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
US4020072A (en) 1976-05-04 1977-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4064258A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US4092419A (en) 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
NZ184548A (en) 1976-07-06 1981-10-19 Bayer A Antimycotic compositions comprising imidazol-1-yl-(4-phenoxyphenyl)-(pyrid-2-yl)-phenylmethane
US4056673A (en) 1976-07-16 1977-11-01 Hoffmann-La Roche Inc. Phosphonoacetic acid derivatives of nucleosides
US4064259A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US4064257A (en) 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
DE2635665A1 (de) 1976-08-07 1978-02-09 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2644833A1 (de) 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
US4069341A (en) 1976-10-18 1978-01-17 The Dow Chemical Company Oxybis(4,1-phenylene(2-oxo-2,1-ethanediyl)) thiocyanate and its use as an antimicrobial agent
US4089977A (en) 1976-11-24 1978-05-16 Kewanee Industries Polymeric anti-microbial agent
US4304910A (en) 1978-05-04 1981-12-08 Kewanee Industries, Inc. Quarnary ammonium polymeric anti-microbial agent
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
US4124707A (en) 1976-12-22 1978-11-07 Schering Corporation 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4246411A (en) 1977-03-14 1981-01-20 Pcr Incorporated 5,5-Difluorouracil
DE2711106A1 (de) 1977-03-15 1978-09-21 Bayer Ag Bis-(5,5'-dimethyl-1,3-oxazolidin- 3-yl)methan
US4252815A (en) 1977-04-21 1981-02-24 Mead Johnson & Company Methods of treating cardiovascular diseases with phenyltetrazolyloxy propanolamines
FR2388799A1 (fr) 1977-04-28 1978-11-24 Rolland Sa A Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2720868A1 (de) 1977-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
US4128664A (en) 1977-05-16 1978-12-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzamides as anti-inflammatory agents
US4209520A (en) 1977-06-17 1980-06-24 Pfizer Inc. Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4133819A (en) 1977-06-17 1979-01-09 Pfizer Inc. Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4125612A (en) 1977-06-20 1978-11-14 Schering Corporation N-1-(p-Biphenylalkyl)piperazines and their use as anti-inflammatory agents
US4314943A (en) 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4147798A (en) 1977-08-02 1979-04-03 W. R. Grace & Co. Antineoplastic agent
US4147872A (en) 1977-09-13 1979-04-03 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor
US4306097A (en) 1977-09-13 1981-12-15 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents
US4123550A (en) 1977-10-31 1978-10-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents
US4145443A (en) 1977-10-31 1979-03-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
US4151297A (en) 1977-10-31 1979-04-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo [3.1.0] hexyl-substituted ethylamino carbonyl phenoxy cardiovascular agents
US4143054A (en) 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4220594A (en) 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4201778A (en) 1977-11-08 1980-05-06 Schering Corporation 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates
DE2757680A1 (de) 1977-12-23 1979-06-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2415099A1 (fr) 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4247710A (en) 1978-02-08 1981-01-27 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
US4329289A (en) 1978-02-08 1982-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
JPS54119499A (en) 1978-03-09 1979-09-17 Shionogi & Co Ltd Triazolobenzodiazepin derivative
US4181720A (en) 1978-04-05 1980-01-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Corticosteroid antiinflammatory agents
GB1573599A (en) 1978-05-24 1980-08-28 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
US4177280A (en) 1978-07-03 1979-12-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexyl-substituted carbonylaminophenoxy cardiovascular agents
US4214089A (en) 1978-07-18 1980-07-22 American Home Products Corporation Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response
ATE165T1 (de) 1978-07-28 1981-09-15 Synthelabo Fluoren- und fluoranthenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung.
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
EP0011173B1 (en) 1978-11-01 1983-05-11 Sanraku-Ocean Co., Ltd. Process for producing antibiotic beta-lactam compounds
US4173650A (en) 1978-11-03 1979-11-06 American Cyanamid Company Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as anti-inflammatory agents
US5066493A (en) 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4355034A (en) 1979-02-07 1982-10-19 Merck & Co., Inc. Ethenyl derivatives of mercaptoalkylpyridines as anti-inflammatory agents
FI800381A (fi) 1979-02-16 1980-08-17 Sandoz Ag Nya kefalosporinderivat deras framstaellning och anvaendning som antimikrobiella aemnen
US4173634A (en) 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
US4234593A (en) 1979-03-20 1980-11-18 Stauffer Chemical Company 3-(N-Alkylcarbamyl)-5-(carboalkoxy)-1,3,4-oxadiazole-2-thiones and their use as anti-inflammatory agents
US4226887A (en) 1979-04-16 1980-10-07 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
FR2455039A1 (fr) 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones et leur application en therapeutique
US4244955A (en) 1979-04-30 1981-01-13 Richardson-Merrell Inc. 2,4a-Ethanobenz[g]isoquinolin-5(1H)-ones and their use as anti-fertility and analgesic agents
US4260634A (en) 1979-06-18 1981-04-07 International Minerals & Chemical Corp. Antimicrobial agents
US4308283A (en) 1979-06-18 1981-12-29 International Minerals & Chemical Corp. Antimicrobial agents
DE2931778A1 (de) 1979-08-04 1981-02-19 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
US4283394A (en) 1979-08-06 1981-08-11 Research Corporation Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters
US4285873A (en) 1979-09-06 1981-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4281189A (en) 1979-09-06 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents
US4304721A (en) 1979-09-06 1981-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4278608A (en) 1979-09-06 1981-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4244963A (en) 1979-09-27 1981-01-13 Merck & Co., Inc. 1-[2-(Alkyl and arylsulfonyl)-2-propenyl and propyl] substituted piperidines useful as antimicrobial and antiinflammatory agents
HU185926B (en) 1979-09-27 1985-04-28 Agostne Kahan Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives
DE2943776A1 (de) 1979-10-26 1981-05-14 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS6043064B2 (ja) 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
US4252816A (en) 1979-12-03 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents
MC1357A1 (fr) 1979-12-07 1981-08-10 Hoffmann La Roche Derives de 2,3-indoledione
US4311709A (en) 1979-12-26 1982-01-19 Merck & Co., Inc. Loweralkyl substituted diphenyl polyamine as an antimicrobial agent
US4335141A (en) 1979-12-26 1982-06-15 Merck & Co., Inc. 2-Substituted-aminopropene-and propanenitrile antimicrobial and anti-inflammatory agents
EP0034116A3 (en) 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
JPS56113748A (en) 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
US4294763A (en) 1980-03-05 1981-10-13 University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4391982A (en) 1980-03-05 1983-07-05 The University Of Rochester Intermediates for the production of picropodophyllin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US4399283A (en) 1980-03-11 1983-08-16 Warner Lambert Company Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
FR2480283A1 (fr) 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
DE3018865A1 (de) 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3019322A1 (de) 1980-05-21 1981-12-03 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4361583A (en) 1980-08-19 1982-11-30 Synthelabo Analgesic agent
US4393210A (en) 1980-08-28 1983-07-12 Seiyaku Co., Ltd. 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4391827A (en) 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
JPS5767516A (en) 1980-09-24 1982-04-24 Microbial Chem Res Found Novel analgesic agent
JPS57106617A (en) 1980-12-23 1982-07-02 Sankyo Co Ltd Analgesic and anti-inflammatory agent
US4568679A (en) 1980-12-23 1986-02-04 Merck & Co., Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
US4599228A (en) 1981-01-19 1986-07-08 Vipont Laboratories, Inc. Antimicrobial agent
US4520026A (en) 1981-02-06 1985-05-28 S. A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents
DE3104380A1 (de) 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
US4412995A (en) 1981-02-19 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Pentacyclic phenylpyrazole compounds as anti-inflammatory agents
US4370484A (en) 1981-03-12 1983-01-25 The Regents Of The University Of California Sceptrin an antimicrobial agent from Agelas sceptrum
US4443451A (en) 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4440763A (en) 1981-03-18 1984-04-03 Block Drug Company, Inc. Use of 4-aminosalicyclic acid as an anti-inflammatory agent
JPS57169490A (en) 1981-04-10 1982-10-19 Kumiai Chem Ind Co Ltd 2,3-disubstituted-5,6-dihydro-imidazo(2,1-b)thiazole, its salt and their preparation
US4501755A (en) 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
US4440779A (en) 1981-06-30 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents
US4568762A (en) 1981-07-01 1986-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Methyl-2-oxo-cyclopentylidene acetic acid and esters thereof
US4548938A (en) 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4434175A (en) 1981-08-10 1984-02-28 Merck & Co., Inc. Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US4490540A (en) 1981-09-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-Aryl-4-phenylthioalkyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)azole derivatives
ATE12072T1 (de) 1981-09-25 1985-03-15 Lacer Sa 1-azaxanthon zur therapeutischen verwendung, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
US4514415A (en) 1981-10-28 1985-04-30 Ciba Geigy Corporation Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
US4374139A (en) 1981-11-09 1983-02-15 Hoffmann-La Roche Inc. Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents
US4537981A (en) 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4567201A (en) 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
DE3172458D1 (en) 1981-12-08 1985-10-31 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound
US4536503A (en) 1981-12-14 1985-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents
US4891370A (en) 1981-12-14 1990-01-02 Merck & Co., Inc. Cephalosporin derivatives as anti-inflammatory agents
US4578390A (en) 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
US4383994A (en) 1982-01-19 1983-05-17 Mccully Kilmer S Homocysteine thiolactone salts and use thereof as anti-neoplastic agents
DE3204795A1 (de) 1982-02-11 1983-08-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie antimikrobielle mittel, die diese stoffe enthalten
US4512990A (en) 1982-02-18 1985-04-23 Syntex (U.S.A.), Inc. Benzthiazine analogs as antiinflammatory agents
US4544501A (en) 1982-04-12 1985-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US4886790A (en) 1982-04-12 1989-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Novel bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl) phosphinic amides for use in the treatment of tumors
US4435420A (en) 1982-04-12 1984-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
US4529727A (en) 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
JPS58185562A (ja) 1982-04-22 1983-10-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4418076A (en) 1982-05-03 1983-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane hydrazone prostaglandin analogs useful in treating thrombolytic diseases
DE3216895A1 (de) 1982-05-06 1983-11-10 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 2-(3-iod-2-propinyloxy)-ethanol-carbamate, ihre herstellung und ihre verwendung als antimikrobielle substanzen
US4474806A (en) 1982-05-10 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents
US4416896A (en) 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4556675A (en) 1982-05-17 1985-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4614825A (en) 1982-05-17 1986-09-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4537904A (en) 1982-05-17 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions of 7-oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds and a method for their use in inhibiting bronchoconstriction
US4493839A (en) 1982-05-24 1985-01-15 Merck & Co., Inc. 1-Carbapenem-3-carboxylic esters as anti-inflammatory agents
US4495197A (en) 1982-05-24 1985-01-22 Merck & Co., Inc. N-Carboxyl-thienamycin esters and analogs thereof as anti-inflammatory agents
US4465687A (en) 1982-05-24 1984-08-14 Merck & Co., Inc. Thienamycin derivatives as anti-inflammatory agents
US4511724A (en) 1982-06-10 1985-04-16 Merck & Co., Inc. 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents
US4440781A (en) 1982-06-11 1984-04-03 The Vinoxen Company, Inc. Oxyoctadecanoates as psychotropic agents
US4427694A (en) 1982-06-11 1984-01-24 The Vinoxen Company, Inc. Sesamin as a psychotropic agent
US4424202A (en) 1982-06-11 1984-01-03 The Vinoxen Company, Inc. Azelaaldehydates as psychotropic agents
US4588530A (en) 1982-07-30 1986-05-13 Florida Agricultural And Mechanical University Anti-inflammatory prednisolone steroids
US4463015A (en) 1982-08-18 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl substituted 7-oxabicycloheptane compounds, useful in inhibiting platelet aggregation
ES8404694A1 (es) 1982-08-20 1984-05-01 Nativelle Sa Ets Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides
US4539326A (en) 1982-08-20 1985-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US4489098A (en) 1982-09-28 1984-12-18 The Dow Chemical Company 2,2,3-Trihalopropionaldehydes as antimicrobial agents
US4631283A (en) 1982-09-30 1986-12-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Ortho substituted dihydroxy-2(1H)quinazolinone-1-alkanoic acids
FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4536512A (en) 1982-10-08 1985-08-20 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-alkanoic or carboxylic acids and use thereof as anti-inflammatory and analgesic agents
US4533671A (en) 1982-10-08 1985-08-06 Merck & Co., Inc. 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2-alkanoic or carboxylic acids and analogs as anti-inflammatory and analgesic agents
US4456615A (en) 1982-10-25 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
US4456616A (en) 1982-12-27 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456617A (en) 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4466979A (en) 1983-01-21 1984-08-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted carbamate prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
JPS59139400A (ja) 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
EP0119774B1 (en) 1983-03-09 1987-06-24 Beecham Group Plc Anti-inflammatory pyrazolo pyridines
US4474803A (en) 1983-03-14 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in treating platelet aggregation and bronchoconstriction
US4582854A (en) 1983-03-14 1986-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analgos useful in the treatment of thrombolytic disease
JPS59186969A (ja) 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
US4552871A (en) 1983-04-13 1985-11-12 Ciba Geigy Corporation Steroids of the 20-spiroxane series, processes for the manufacture thereof, pharmaceutical preparations containing such compounds and the use of the latter
FR2544718B1 (fr) 1983-04-21 1985-12-20 Hexachimie Diniflumate d'ester morpholinoethylique d'acide niflumique, preparation, utilisation en therapeutique comme analgesique et anti-inflammatoire
EP0123734A1 (en) 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylene)-steroids, 17-(formamido-sulfonylmethylene)-steroids and their preparation
US4517188A (en) 1983-05-09 1985-05-14 Mead Johnson & Company 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols
US4680298A (en) 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
FR2547587B1 (fr) 1983-06-14 1985-10-25 Roussel Uclaf Steroides radioactifs, leur procede de preparation, leur application a la mise en evidence des recepteurs de glucocorticoides et au dosage du nombre de sites de fixation
DE3324192A1 (de) 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
DE3324193A1 (de) 1983-07-05 1985-01-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Depot-antiphlogistika
FR2559484B2 (fr) 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
US4550186A (en) 1983-07-11 1985-10-29 Duke University Binuclear copper (II) carboxylates formed from amine-carboxyboranes
US4512986A (en) 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
US4634693A (en) 1983-07-28 1987-01-06 Cardarelli Nathan F Tin steroids and their uses
US4541956A (en) 1983-07-28 1985-09-17 Unique Technologies, Inc. Tin steroids and their use as antineoplastic agents
US5656621A (en) 1983-08-02 1997-08-12 Research Corporation Tech., Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
CA1239934A (en) 1983-08-05 1988-08-02 Lloyl D. Hayward D-isoidide and nitrates thereof
JPS6038323A (ja) 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
AU571554B2 (en) 1983-08-24 1988-04-21 Kotobuki Seiyaku Co. Ltd. Azulene sulfonates
CA1252778A (en) 1983-08-25 1989-04-18 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Steroids
US4479953A (en) 1983-08-25 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Pyrazine aldimine compounds as antimicrobial agents
US4525479A (en) 1983-08-29 1985-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thiocarbamate prostaglandin analogs useful as cardiovascular agents
US4645836A (en) 1983-09-12 1987-02-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 6,7-dihydroxy-4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-propionic acids
US4474804A (en) 1983-09-19 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents
US4555571A (en) 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4656267A (en) 1983-09-29 1987-04-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4555570A (en) 1983-09-29 1985-11-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
US4556739A (en) 1983-09-29 1985-12-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
US4774256A (en) 1983-10-03 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of enkephalinase inhibitors as analgesic agents
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US4537903A (en) 1983-10-12 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4686235A (en) 1983-10-12 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4778818A (en) 1983-10-12 1988-10-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
US4522949A (en) 1983-10-20 1985-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents
US4492700A (en) 1983-10-24 1985-01-08 Merck & Co., Inc. 3-Halo-2-thiopyrazines as antimicrobial agents
GB8328757D0 (en) 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
US4667039A (en) 1983-11-07 1987-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4681879A (en) 1983-11-07 1987-07-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4608374A (en) 1983-11-07 1986-08-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4560557A (en) 1983-11-10 1985-12-24 University Patents, Inc. Silicon and sulfur steroids as irreversible inhibitors of hormone biosynthesis
US4524151A (en) 1983-11-14 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane thio ethers useful as cardiovascular agents
US4563476A (en) 1983-11-21 1986-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
US4632923A (en) 1984-08-15 1986-12-30 Schering Corporation Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents
US4652564A (en) 1983-12-14 1987-03-24 Schering Corporation Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US4532327A (en) 1983-12-28 1985-07-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Sesbanimide and the use thereof in treating leukemic tumors
DE3402392A1 (de) 1984-01-25 1985-08-01 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung
US4526900A (en) 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4526901A (en) 1984-01-26 1985-07-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxamide prostaglandin analogs and their use in treating thrombolytic disease
US4533673A (en) 1984-01-26 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
IN163263B (ja) 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4721712A (en) 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4593029A (en) 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4558067A (en) 1984-03-01 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Phenylthiomethyl-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo-pyran and analogs thereof useful as anti-inflammatory agents
US5202347A (en) 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US4536513A (en) 1984-03-14 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US5334601A (en) 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5135926A (en) 1984-03-14 1992-08-04 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US4829086A (en) 1984-03-14 1989-05-09 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US4556672A (en) 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4701450A (en) 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators
US4542155A (en) 1984-04-02 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted prostaglandin analogs
US4536514A (en) 1984-04-06 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4579867A (en) 1984-04-09 1986-04-01 American Hospital Supply Corporation Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents
US4550187A (en) 1984-04-12 1985-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents
US4542156A (en) 1984-04-26 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin alcohols and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4542157A (en) 1984-04-27 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4550120A (en) 1984-04-30 1985-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted ethers and their use in treating thrombolytic disease
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4521539A (en) 1984-05-10 1985-06-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrofuranyl substituted ethers
US4542151A (en) 1984-12-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted ethers
DK240084D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives
DK240184D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
JPS60248659A (ja) 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
US4579866A (en) 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
US4555523A (en) 1984-06-04 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4560698A (en) 1984-06-04 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs and their use in the treatment in thrombolytic disease
GB8414518D0 (en) 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4670551A (en) 1984-06-21 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Epoxy steroids
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
GB8416724D0 (en) 1984-06-30 1984-08-01 Sorbio Sa Lab Active compounds
US4670541A (en) 1984-07-05 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino alcohols as analgesic agents
US4552866A (en) 1984-07-05 1985-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino alcohols as analgesic agents
US4594188A (en) 1984-07-11 1986-06-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino ketones as analgesic agents
US4539312A (en) 1984-07-11 1985-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of diamino ketones as analgesic agents
US4730052A (en) 1984-07-13 1988-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing unsymmetrical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diesters
US4542160A (en) 1984-07-30 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of use of bicycloheptane substituted prostaglandin analogs as cardiovascular agents
US4611066A (en) 1984-08-10 1986-09-09 Arizona State University Bryostatins 4 to 8
US4954519A (en) 1987-04-28 1990-09-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
US4845242A (en) 1987-04-28 1989-07-04 Georgia Tech Research Corporation Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents
US4695571A (en) 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
FR2569408B1 (fr) 1984-08-24 1986-10-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4567000A (en) 1984-08-31 1986-01-28 The Upjohn Company 11-Difluoromethylene steroids
US4711856A (en) 1984-09-19 1987-12-08 Mayo Medical Resources Nuclear binding assay for steroid receptor functionality in cancerous cells
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
FR2571727B1 (fr) 1984-10-16 1987-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical dihydro oxazolyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20 cetopregnanes et intermediaires de cette application
DE3438351A1 (de) 1984-10-19 1986-04-24 Gödecke AG, 1000 Berlin 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4644005A (en) 1984-10-31 1987-02-17 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4686224A (en) 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
US4575512A (en) 1984-11-01 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted oxa prostaglandin analogs and their anti-thrombotic compositions and methods
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4647585A (en) 1984-11-08 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted ethers
US4650874A (en) 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4661506A (en) 1984-11-30 1987-04-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted ox prostaglandin analogs
US4638011A (en) 1984-12-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Tetrahydrothienyl substituted prostaglandin analogs
US4684747A (en) 1984-12-20 1987-08-04 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
US4892887A (en) 1984-12-20 1990-01-09 Yale University N,N'-bis(sulfonyl)hydrazines having antineoplastic activity
EP0188010A1 (en) 1985-01-14 1986-07-23 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
FR2576025B1 (fr) 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
US4588743A (en) 1985-01-22 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease
US4760051A (en) 1985-01-24 1988-07-26 Pickart Loren R Use of GHL-Cu as a wound-healing and anti-inflammatory agent
US4588742A (en) 1985-02-20 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4591603A (en) 1985-02-25 1986-05-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4588741A (en) 1985-02-28 1986-05-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Platelet aggregation inhibiting and bronchoconstriction inhibiting thiabicycloheptane substituted amino prostaglandin analog derivatives, compositions, and method of use therefor
US4927828A (en) 1985-03-08 1990-05-22 The Trustees Of Princeton University Diastereoisomeric tetrahydropyrido-(2,3,d) pyrimidine derivatives
US4684653A (en) 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
DE3510203A1 (de) 1985-03-21 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue iodpropargylether, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4596828A (en) 1985-03-28 1986-06-24 Merck & Co., Inc. [(2-hydroxy-5-alkoxyphenyl)methylthio]phenylmethanol and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US4611007A (en) 1985-04-22 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4607049A (en) 1985-04-22 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thio prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4713393A (en) 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4775679A (en) 1985-04-25 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4608386A (en) 1985-04-26 1986-08-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases
US4782058A (en) 1985-04-26 1988-11-01 Pennwalt Corporation 1,3,4,6,7,11b-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrazino-(2,1-a)isoquinolines, for anti-histamine or anti-depression treatment
US4748153A (en) 1985-04-29 1988-05-31 Merck & Co., Inc. Compounds having somatostatin-like activity useful as local anti-inflammatory agents
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
JP2617706B2 (ja) 1985-05-01 1997-06-04 富士薬品工業 株式会社 ３α，５−シクロ−２２，２３−ジヒドロキシ−５α−ステロイド化合物
FR2581382B1 (fr) 1985-05-06 1987-06-26 Sanofi Sa Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes
US4607048A (en) 1985-05-16 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aryl amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4595692A (en) 1985-05-17 1986-06-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted ethers
US4611005A (en) 1985-05-21 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US5202330A (en) 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US5026712A (en) 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
US4628095A (en) 1985-06-05 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4863955A (en) 1985-06-06 1989-09-05 Eli Lilly And Company Scytophycins
US4996229A (en) 1985-06-06 1991-02-26 University Of Hawaii Scytophycins
US4861765A (en) 1985-06-26 1989-08-29 Jouveinal 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4609671A (en) 1985-06-27 1986-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4611006A (en) 1985-06-28 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease
US4663336A (en) 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4737493A (en) 1985-07-01 1988-04-12 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US4678802A (en) 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
US4654335A (en) 1985-07-11 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
US4704382A (en) 1985-07-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. Phenylpiperazine phosphonates
US4654356A (en) 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs
US4654355A (en) 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostaglandin analogs
US4647561A (en) 1985-08-05 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,5-benzodiazepine compounds
US4654357A (en) 1985-08-09 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted sulfonamide prostaglandin analogs
US4923892A (en) 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
US4626548A (en) 1985-08-19 1986-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted prostaglandin compounds useful in the treatment of thrombotic disease
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US5380839A (en) 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Phenylpiperazinyl steroids
US4632931A (en) 1985-09-25 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-sulfonamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4686221A (en) 1985-10-01 1987-08-11 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4652576A (en) 1985-10-18 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide-carbamate prostaglandin analogs
US5373095A (en) 1985-10-18 1994-12-13 The Upjohn Company Steroid compounds
US4593042A (en) 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
US4975537A (en) 1985-10-23 1990-12-04 The Upjohn Company Δ9(11) -angiostatic steroids
US4639461A (en) 1985-10-28 1987-01-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4638012A (en) 1985-11-05 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
DE3540653A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4824955A (en) 1985-11-15 1989-04-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Selenium oxy chloride-pyridine or bipyridine complexes
US4647573A (en) 1985-11-22 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted thioamide-amide prostaglandin analogs
US5106996A (en) 1985-12-05 1992-04-21 Bristol-Myers Company Process for the preparation of podophyllotoxin
US4656185A (en) 1985-12-05 1987-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted aminoalkyl amide prostaglandin analogs
US4618685A (en) 1985-12-18 1986-10-21 Mccully Kilmer S N-homocysteine thiolactonyl retinamide and use thereof as an antineoplastic agent
US4668787A (en) 1985-12-20 1987-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
US4622326A (en) 1985-12-23 1986-11-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
GB8600490D0 (en) 1986-01-09 1986-02-12 Erba Farmitalia Aminoglycoside norcholanic acid lactams
GB8600489D0 (en) 1986-01-09 1986-02-12 Erba Farmitalia Aminoglycoside steroids
US4962114A (en) 1986-01-21 1990-10-09 Yale University 1-alkyl-1-sulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4849563A (en) 1986-01-21 1989-07-18 Yale University Novel 1-alkyl-1-arenesulfonyl-2-alkoxycarbonylsulfenylhydrazines having antineoplastic activity
US4904786A (en) 1986-01-27 1990-02-27 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4772703A (en) 1986-01-27 1988-09-20 American Home Products Corporation 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents
US4780538A (en) 1986-02-12 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst
US4727072A (en) 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
US4745123A (en) 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
US4652578A (en) 1986-02-24 1987-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amide prostaglandin analogs
IL81610A (en) 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4746504A (en) 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4784991A (en) 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
FR2596395B1 (fr) 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4663337A (en) 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease
US4670560A (en) 1986-04-28 1987-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4707550A (en) 1986-04-28 1987-11-17 Ortho Pharmaceutical Corporation N-(substituted thienyl)-N'-(substituted piperazinyl)-ureas
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
DE3773746D1 (en) 1986-05-07 1991-11-21 Fisons Plc Pyrazole.
US4670453A (en) 1986-05-08 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amido-carbamoyl prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US5036088A (en) 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
US4835166A (en) 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
JPS632922A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ドラツグキヤリア
US4708966A (en) 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
US4833145A (en) 1986-06-30 1989-05-23 The Trustees Of Princeton University 4(3H)-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4650797A (en) 1986-07-18 1987-03-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 1,5-benzodiazepine compounds
GB8620880D0 (en) 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4774236A (en) 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4861763A (en) 1986-09-17 1989-08-29 Research Triangle Institute 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
US4775757A (en) 1986-09-22 1988-10-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Thienopyridines useful as cardiovascular agents
US4734424A (en) 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
US4734426A (en) 1986-09-24 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs
US4735962A (en) 1986-10-06 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-thiabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs
PT85891B (pt) 1986-10-10 1990-07-31 Roussel Uclaf Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
US4734425A (en) 1986-10-17 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
US4782071A (en) 1986-11-03 1988-11-01 Warner-Lambert Company Tetrasubstituted urea cholinergic agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4738978A (en) 1986-11-10 1988-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisthioamide-7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs
US4785085A (en) 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
FR2607816B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Roussel Uclaf Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes et des intermediaires de cette preparation
US4786648A (en) 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
IT1213555B (it) 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5702688A (en) 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
US4874760A (en) 1987-01-09 1989-10-17 Toa Eiyo, Ltd. 4,7-dihydroisothiazolo(5,4-b)pyridine derivatives and cardiovascular treating agents containing said derivatives
US5098613A (en) 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4945099A (en) 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4791129A (en) 1987-01-20 1988-12-13 Pfizer Inc. 1,3-dicarboxamidooxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
US5272140A (en) 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
US4888336A (en) 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5034548A (en) 1987-01-30 1991-07-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
US5109024A (en) 1987-02-03 1992-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4767776A (en) 1987-02-20 1988-08-30 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-naphthalene carboxamides and their use as antiallergy and antiinflammatory agents
US4764525A (en) 1987-02-25 1988-08-16 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-ylbenzamides having use as antiallergy and antiinflammatory agents
US4749715A (en) 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
US5017618A (en) 1987-03-16 1991-05-21 University Of Florida Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
US4798841A (en) 1987-03-31 1989-01-17 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime cholinergic agents and method of treatment
US4753946A (en) 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
FR2613719B1 (fr) 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
US5002955A (en) 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
US5219873A (en) 1987-04-24 1993-06-15 Roussel Uclaf Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents
US5324648A (en) 1987-04-28 1994-06-28 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins as serine protease inhibitors and anti-inflammatory agents
US5041433A (en) 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4769371A (en) 1987-05-01 1988-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine carboxylic acid esters
US4912248A (en) 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
US4888434A (en) 1987-05-26 1989-12-19 Dow Corning K.K. Antimicrobial agent
US5019390A (en) 1987-05-29 1991-05-28 Research Corporation Technologies, Inc. Anticancer agent--IMIC
GB8712747D0 (en) 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298633A (en) 1987-06-08 1994-03-29 Allergan, Inc. Intermediates and processes for preparing 4-substituted 2-5(H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5081147A (en) 1990-03-15 1992-01-14 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5037811A (en) 1990-04-17 1991-08-06 Allergan, Inc. 4-(oxygen, sulfur or nitrogen substituted)-methyl 5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5043457A (en) 1990-04-17 1991-08-27 Allergan, Inc. 2(5H)-furanones substituted in the 3 position, as Ca2+ channel antagonists and anti-inflammatory agents
US4889866A (en) 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
US4752616A (en) 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
GB8716278D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
US5008264A (en) 1987-07-13 1991-04-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5030639A (en) 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4980365A (en) 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
CA1322199C (en) 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
PL154186B1 (en) 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US4767756A (en) 1987-07-17 1988-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-substituted benzazepines
GB8716971D0 (en) 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4794110A (en) 1987-07-20 1988-12-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents
US4771047A (en) 1987-07-27 1988-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4847290A (en) 1987-08-17 1989-07-11 Sumner Burstein Delta 1-thc-7-oic acid and analgesic and anti-inflammatory agents
CA1305148C (en) 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US4774239A (en) 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
FR2620707B1 (fr) 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4826990A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4895953A (en) 1987-09-30 1990-01-23 American Home Products Corporation 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4942236A (en) 1987-09-30 1990-07-17 American Home Products Corporation 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
FR2621316B1 (fr) 1987-10-02 1991-06-21 Nativelle Sa Ets Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant
US5346887A (en) 1987-10-06 1994-09-13 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US4927807A (en) 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
US5654484A (en) 1987-10-08 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4874855A (en) 1987-11-04 1989-10-17 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Steroid compounds and process of preparing the same
GB8726950D0 (en) 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
US5266562A (en) 1987-11-19 1993-11-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Anti-inflammatory agents
US4847303A (en) 1987-11-23 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US4883872A (en) 1987-11-25 1989-11-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters
US4847379A (en) 1987-11-30 1989-07-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters
US4910192A (en) 1987-12-04 1990-03-20 Sri International Topically active steroidal anti-inflammatory agents
DE3852551T2 (de) 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
US4870210A (en) 1987-12-18 1989-09-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivative as anti-inflammatory agents
US4824831A (en) 1987-12-21 1989-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4,5-dihydro-1H-benzazepine-3-carboxylic acid esters which are useful as anti-hypertensive agents
DE3876769T2 (de) 1987-12-23 1993-06-09 Roussel Uclaf Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden.
JPH01294683A (ja) 1988-02-04 1989-11-28 Kanebo Ltd 新規白金錯体および該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤並びに該化合物製造用中間体
US4889859A (en) 1988-02-05 1989-12-26 The Trustees Of Princeton University Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB8803259D0 (en) 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
GB8803963D0 (en) 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8804439D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US5217958A (en) 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
US4900748A (en) 1988-03-04 1990-02-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents
GB2216515A (en) 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
US4906634A (en) 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
US4835157A (en) 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
US4981843A (en) 1988-04-07 1991-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
AU618350B2 (en) 1988-04-08 1991-12-19 Aventis Pharma S.A. 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
US4868167A (en) 1988-05-20 1989-09-19 University Of Pittsburgh Novel peptidyl amino steroids
US4970318A (en) 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4882334A (en) 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US4954446A (en) 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US4882333A (en) 1988-05-25 1989-11-21 The Trustess Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives
US5096892A (en) 1988-05-27 1992-03-17 The Children's Medical Center Corporation Arylsulfatase inhibition and potentiation of angiostatic steroids and heparin
US4871746A (en) 1988-05-31 1989-10-03 The Trustees Of Princeton University N-[N-(tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidinylmethyl)-aminomethylbenzoyl]glutamic acid derivatives as neoplastic growth inhibitors
US4857644A (en) 1988-06-09 1989-08-15 American Home Products Corporation Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
JPH0211501A (ja) 1988-06-30 1990-01-16 Chisso Corp 抗菌剤組成物
US5218109A (en) 1988-07-05 1993-06-08 Kuraray Co., Ltd. Steroid compounds
US5051423A (en) 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
US4888335A (en) 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5665752A (en) 1988-07-26 1997-09-09 Sankyo Company, Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5232939A (en) 1988-07-26 1993-08-03 Sankyo Company Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5354768A (en) 1988-07-26 1994-10-11 Sankyo Company, Limited Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US4977144A (en) 1988-08-02 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents
US5175160A (en) 1988-08-09 1992-12-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial agent for animals
JPH0635464B2 (ja) 1988-09-02 1994-05-11 明治製菓株式会社 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
US5073570A (en) 1988-09-14 1991-12-17 Lonza Inc. Mono-iodopropargyl esters of dicarboxylic anhydrides and their use as antimicrobial agents
US5185362A (en) 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
DE3832303A1 (de) 1988-09-20 1990-04-12 Schering Ag 11ss-phenyl-14ssh-steroide
JPH02111766A (ja) 1988-10-20 1990-04-24 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ベンゾチアジアゼピン誘導体及びその塩
US4882322A (en) 1988-10-27 1989-11-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds
US4959383A (en) 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5006542A (en) 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5070099A (en) 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US5371078A (en) 1988-10-31 1994-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension
US4883811A (en) 1988-11-17 1989-11-28 Misra Raj N 7-Oxabicycloheptane imino interphenylene substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US5155122A (en) 1988-11-29 1992-10-13 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US5256680A (en) 1988-11-29 1993-10-26 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US4897397A (en) 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
US5026882A (en) 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4946834A (en) 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4882319A (en) 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4970205A (en) 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
JPH02178263A (ja) 1988-12-27 1990-07-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
US5013751A (en) 1989-01-10 1991-05-07 Alcon Laboratories, Inc. (+) Suprofen esters and amides as opthalmic anti-inflammatory agents
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
US5084281A (en) 1989-02-14 1992-01-28 Dillon Richard S Method and solution for treating tissue wounds
US4954526A (en) 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
HU203769B (en) 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
FR2644789B1 (fr) 1989-03-22 1995-02-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4952692A (en) 1989-04-04 1990-08-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
IT1230145B (it) 1989-05-05 1991-10-14 Boehringer Biochemia Srl Complessi di rutenio (iii) come agenti antineoplastici.
DE3917274A1 (de) 1989-05-24 1990-11-29 Schering Ag 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4981865A (en) 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5075330A (en) 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US5112846A (en) 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5140031A (en) 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US4962119A (en) 1989-06-09 1990-10-09 Warner-Lambert Company Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5017578A (en) 1989-06-09 1991-05-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents
US5066668A (en) 1989-06-09 1991-11-19 Warner-Lambert Co. Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FI902771A0 (fi) 1989-06-09 1990-06-04 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 1,3,4-tiadiazoler och 1,3,4-oxadiazoler.
US5104656A (en) 1989-06-16 1992-04-14 Seth Pyare L Percutaneous treatment with a high potency non-steroidal anti-inflammatory agent
US4931457B1 (en) 1989-06-28 1993-11-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Naphthylamino-and naphthyloxy-pyridineamin compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5116867A (en) 1989-06-30 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services D-propranolol as a selective adenosine antagonist
EP0412699B1 (en) 1989-08-07 1994-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrosothiol derivatives, their production and use
US4904674A (en) 1989-08-16 1990-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(Benzo[b]thienyl)-2-(thienyl)ethenes and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5032586A (en) 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US4988710A (en) 1989-08-25 1991-01-29 Washington University Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of cholinergic neurotoxins
US5252745A (en) 1989-08-25 1993-10-12 Rohm And Haas Company Preparation and use of iodopropargyl esters of α-amino acid derivatives as antimicrobial agents
US5077404A (en) 1989-08-29 1991-12-31 Piper James R Cyclized 5,10-dideazaaminopterin compounds
US5214068A (en) 1989-09-06 1993-05-25 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US5101072A (en) 1989-09-06 1992-03-31 Yale University Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents
US4966967A (en) 1989-09-15 1990-10-30 Berlex Laboratories, Inc. 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents
US4970226A (en) 1989-10-03 1990-11-13 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Bis-indole imidazole compounds which are useful antitumor and antimicrobial agents
US5071848A (en) 1989-10-23 1991-12-10 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline antineoplastic agents
US4992448A (en) 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4959378A (en) 1989-10-24 1990-09-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminopyridinylaminophenol compounds useful as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DK0425016T3 (da) 1989-10-27 1996-05-06 Genencor Int Antimikrobiel fremgangsmåde og formulering med anvendelse af type II endoglycosidase og antimikrobielt middel
FR2653767B1 (fr) 1989-10-30 1992-02-14 Lafon Labor Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique.
US4988728A (en) 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
US5064837A (en) 1989-11-13 1991-11-12 Schering Corporation 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
US5215972A (en) 1989-11-22 1993-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Steroids
GB8926512D0 (en) 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9024617D0 (en) 1989-12-05 1991-01-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5028608A (en) 1989-12-11 1991-07-02 The Trustees Of Princeton University N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives
US5491136A (en) 1989-12-20 1996-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase, 19-hydroxylaser inhibitors and methods of their use in the treatment of estrogen mediated disorders
US5099037A (en) 1989-12-20 1992-03-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,19-methyleneoxy and 2,19-methylenethio bridged steroids as aromatase and 19-hydroxylase inhibitors
US5095037B1 (en) 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
FR2656309B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical ethyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2656310B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical thioethyle substitue, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
GB9003939D0 (en) 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
FR2658516B1 (fr) 1990-02-22 1992-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5219879A (en) 1990-03-05 1993-06-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Heterocyclic steroid compounds
US5346911A (en) 1990-03-06 1994-09-13 Warner-Lambert Company Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5306718A (en) 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5360811A (en) 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
DE69108014T2 (de) 1990-03-13 1995-07-06 Acic Canada Inc Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen.
US5091430A (en) 1990-03-13 1992-02-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compounds and methods for depleting O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase levels
US5079247A (en) 1990-03-14 1992-01-07 American Cyanamid Company N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
US5212172A (en) 1990-03-15 1993-05-18 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-substituted amino)ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5081261A (en) 1990-03-23 1992-01-14 Allergan, Inc. 4-(1-hydroxy-2-N-substituted sulfonamido) ethyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones and 4-(N-substituted sulfonamido)-2-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
US5234937A (en) 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5143928A (en) 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
US5086064A (en) 1990-03-27 1992-02-04 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5234939A (en) 1990-03-27 1993-08-10 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5013850A (en) 1990-03-30 1991-05-07 Allergan, Inc. 4-ethyl and 4-ethenyl-5-hydroxy-2(5H)-furanones substituted on alpha carbon of the ethyl or ethenyl side chain with a long chain alkyl group and on the beta carbon with a polar group, as anti-inflammatory agents
US5061813A (en) 1990-04-02 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted cyanoimino benzopyranes
US5116829A (en) 1990-04-23 1992-05-26 Kao Corporation Steroid compounds
US5198449A (en) 1990-04-27 1993-03-30 A. H. Robins Company Incorporated N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
DE69113795T2 (de) 1990-04-30 1996-03-28 Board of Regents, the University of Texas System, Austin, Tex. Steroid 5-alpha-reduktase.
JPH0413679A (ja) 1990-05-07 1992-01-17 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ジヒドロピリジン誘導体
US5260444A (en) 1990-05-07 1993-11-09 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Dihydropyridine derivative
EP0458160A3 (en) 1990-05-25 1992-03-18 Sociedad Espanola De Especialidades Farmaco-Terapeuticas, S.A. Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents
US5252319A (en) 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5256408A (en) 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5036070A (en) 1990-06-13 1991-07-30 American Home Products Corporation Polycyclic phenalkyl amines as psychotropic agents
DE4019024A1 (de) 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verwendung der efomycine a, e und g als entzuendungshemmende mittel
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
DE4021433A1 (de) 1990-07-04 1992-01-09 Schering Ag Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur
US5073560A (en) 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5211937A (en) 1990-07-30 1993-05-18 Glycomed Incorporated Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands
JPH04364160A (ja) 1990-08-03 1992-12-16 Terumo Corp チオウレア誘導体およびこれを含有する抗菌剤および抗潰瘍剤
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5399553A (en) 1990-08-09 1995-03-21 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
KR920004385A (ko) 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
US5302592A (en) 1990-08-17 1994-04-12 Rohm And Haas Company Use of substituted 3-thioacryloyl compounds as antimicrobial agents
US5318965A (en) 1990-08-24 1994-06-07 Abbott Laboratories Quinobenzoxazine, antineoplastic agents
US5095019A (en) 1990-08-27 1992-03-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5059602A (en) 1990-08-27 1991-10-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
US5096700A (en) 1990-09-28 1992-03-17 The Procter & Gamble Company Halogenated aminohexanoates and aminobutyrates antimicrobial agents
US5216165A (en) 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
JPH0764841B2 (ja) 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
DE4033415A1 (de) 1990-10-20 1992-04-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel sowie substituierte 2-cyclohexan-1-yl-amin-derivate und deren herstellung
DE4038128A1 (de) 1990-11-27 1992-06-04 Schering Ag 8-en-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5126488A (en) 1990-11-30 1992-06-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-methyleneamino bridged steroids as aromatase inhibitors
US5166201A (en) 1990-11-30 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors
WO1992010504A2 (en) 1990-12-07 1992-06-25 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
US5209930A (en) 1990-12-10 1993-05-11 Rohm And Haas Company Preparation and use of n-iodopropargyl oxycarbonyl amino acid esters and derivatives as antimicrobial agents
US5883087A (en) 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
JP2528741B2 (ja) 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
DE69221794T2 (de) 1991-01-21 1998-03-19 Shionogi Seiyaku Kk 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga
US5177079A (en) 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
JPH06505239A (ja) 1991-01-31 1994-06-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体
US5248682A (en) 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5888995A (en) 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
IT1250410B (it) 1991-02-14 1995-04-07 Simes Composti steroidei attivi sul sistema cardiovascolare
CA2081548A1 (en) 1991-02-28 1992-08-29 Hideo Tsutsumi Process for producing tricyclic compounds or salts thereof
US5874479A (en) 1991-03-01 1999-02-23 Warner-Lambert Company Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5614561A (en) 1991-03-01 1997-03-25 Warner-Lambert Company Antihistamine-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5863938A (en) 1991-03-01 1999-01-26 Warner Lambert Company Antibacterial-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5646190A (en) 1991-03-01 1997-07-08 Warner-Lambert Company Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5648380A (en) 1991-03-01 1997-07-15 Warner-Lambert Company Anti-inflammatory wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5674912A (en) 1991-03-01 1997-10-07 Warner-Lambert Company Sunscreen-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5641814A (en) 1991-03-01 1997-06-24 Warner-Lambert Company Antikeratolytic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5602183A (en) 1991-03-01 1997-02-11 Warner-Lambert Company Dermatological wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5652274A (en) 1991-03-01 1997-07-29 Martin; Alain Therapeutic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5658957A (en) 1991-03-01 1997-08-19 Warner Lambert Company Immunostimulating wound healing compositions and method for preparing and using same
US5663208A (en) 1991-03-01 1997-09-02 Warner-Lambert Company Antifungal wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5856364A (en) 1991-03-01 1999-01-05 Warner Lambert Company Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5633285A (en) 1991-03-01 1997-05-27 Warner-Lambert Company Cytoprotective wound healing compositions and methods for preparing and using same
CA2062370A1 (en) 1991-03-07 1992-09-08 Ryoichi Osawa Pharmaceutical preparation
NZ241936A (en) 1991-03-13 1994-03-25 Morinaga Milk Industry Co Ltd Antimicrobial peptide and its use in an antimicrobial composition
GB9107043D0 (en) 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2126573T3 (es) 1991-04-22 1999-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de pirazol (1,5-a)pirimidina y agente antiinflamatorio que contiene este derivado.
DE69223844T2 (de) 1991-04-24 1998-04-16 Morinaga Milk Industry Co Ltd Antimikrobielles Peptid und antimikrobieller Wirkstoff
US5223503A (en) 1991-04-29 1993-06-29 Eli Lilly And Company 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
US5225571A (en) 1991-04-30 1993-07-06 Allergan, Inc. Substituted dihydroxy-bis-[5-hydroxy-2(5H)-furanone-4-yl]-alkanes as anti-inflammatory agents
US5183906A (en) 1991-04-30 1993-02-02 Allergan, Inc. 2- and 5-alkyl and phenyl substituted 4-(1-hydroxy, 1-acyloxy or 1-carbamoyloxy)-5-hydroxy-2 (5h)-furanones as anti-inflammatory agents
US5250700A (en) 1991-05-01 1993-10-05 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5143927A (en) 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3-(thiazolidone, oxazolidinone, imidazolidinone)-indoles as antiinflammatory agents
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5250552A (en) 1991-05-09 1993-10-05 Warner-Lambert Company 3-[thiazolidinone, oxazolidinone, imidazolidinone]-indoles as antiinflammatory agents
US5143929A (en) 1991-05-09 1992-09-01 Warner-Lambert Company 2-substituted thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolidinone derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
IT1259419B (it) 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
CA2102303A1 (en) 1991-06-19 1992-12-20 Roy Allen Johnson Dialkyl (dialkoxyphosphinyl) methyl phosphates as anti-inflammatory agents
US5124347A (en) 1991-07-31 1992-06-23 Warner-Lambert Co. 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
GB9118478D0 (en) 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5202350A (en) 1991-08-29 1993-04-13 Bristol-Myers Squibb Co. Furanone anti-inflammatory agents
US5597831A (en) 1991-08-29 1997-01-28 Vufb A.S 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents
GB9118465D0 (en) 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
US5169963A (en) 1991-08-30 1992-12-08 Allergan, Inc. Di-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega alkanedioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)2-oxo-4-furyl)alkylmethyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents
US5171864A (en) 1991-08-30 1992-12-15 Allergan, Inc. Di-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega alkane-dioates and N,N-bis-(5-hydroxy-2(5H)-2-oxo-4-furyl)methyl-alpha,omega-dialkanoic acid amides as anti-inflammatory agents
US5270319A (en) 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE254916T1 (de) 1991-09-26 2003-12-15 Us Gov Health & Human Serv Carbamatanalogen von thiaphysovenin, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur hemmung von cholinesterasen
WO1993008191A1 (en) 1991-10-15 1993-04-29 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5280045A (en) 1991-10-16 1994-01-18 The Procter & Gamble Company 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent
US5266567A (en) 1991-10-24 1993-11-30 Rohm And Haas Company Halopropargylated cyclic quaternary ammonium compounds as antimicrobial agents
US5472973A (en) 1991-12-12 1995-12-05 Scios Nova Inc. Fluorenyl derivatives as anti-inflammatory agents
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
US5212189A (en) 1991-12-17 1993-05-18 Warner-Lambert Company Thiadiazole or oxadiazole analogs of fenamic acids containing substituted hydroxamate side chains as antiinflammatory agents
DE69231281T2 (de) 1991-12-17 2001-03-01 Biovail Technologies Ltd.(N.D.Ges.D.Staates Delaware), Chantilly Zusammensetzung und verfahren zur ulcusprävention und -behandlung
US5225418A (en) 1991-12-17 1993-07-06 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 5H-(1,2)benzisothiazolo[2,3-a]quinoline-5-ones and analogs as antiinflammatory agents
US5206415A (en) 1991-12-20 1993-04-27 Washington University Tricyclic steroid analogs
ZA929315B (en) 1991-12-20 1993-05-24 Akzo Nv 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
US5438064A (en) 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
EP0629347B1 (en) 1992-01-23 1997-07-02 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Antibacterial agent and treatment of article therewith
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2746041B2 (ja) 1992-02-14 1998-04-28 三菱化学株式会社 新規なステロイド誘導体
US5220025A (en) 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
FR2688004A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Roussel Uclaf Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments.
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5660827A (en) 1992-03-05 1997-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies that bind to endoglin
US5157051A (en) 1992-03-05 1992-10-20 The Dow Chemical Company Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents
US5187175A (en) 1992-03-06 1993-02-16 Warner-Lambert Company 2-carbonyl substituted-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196424A (en) 1992-03-24 1993-03-23 Eli Lilly And Company N-[2-amino-4-substituted[[(pyrrollo or pyrido)[2,3-d]pyrimidinyl]-alkyl]benzoyl]-L-glutamic acids
US5389675A (en) 1992-03-27 1995-02-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
US5608056A (en) 1992-04-13 1997-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
ES2105108T3 (es) 1992-04-20 1997-10-16 Sankyo Co Esteroides para el tratamiento de la hipertrofia prostatica, su preparacion y su utilizacion.
US5698720A (en) 1992-04-20 1997-12-16 Sankyo Company, Limited Steroid derivatives
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
US5552397A (en) 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5646276A (en) 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
GB9210880D0 (en) 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5244917A (en) 1992-06-02 1993-09-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Substituted naphthofurans as anti-inflammatory agents
FR2691968B1 (fr) 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.
HU212308B (en) 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
US5563259A (en) 1992-06-26 1996-10-08 Pfizer Inc. Process for making β-O-cellobiosyl steroid derivatives and trimethyl silyl steroid intermediates used therein
US5338753A (en) 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
CA2100514C (en) 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
US5739279A (en) 1992-07-31 1998-04-14 Pfizer Inc. Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
US5240929A (en) 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
EP0661978A1 (en) 1992-09-23 1995-07-12 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylmethylphosphonates and phosphonic acids useful as anti-inflammatory agents
JP2711202B2 (ja) 1992-10-06 1998-02-10 東洋製薬株式会社 ブドウ球菌抗菌剤
AU5147193A (en) 1992-10-08 1994-05-09 Valery Yu Alakhov Composition of antineoplastic agents incorporated in micelles
ES2058024B1 (es) 1992-11-10 1995-05-01 Menarini Lab Nuevo derivado arilpropionico, procedimiento de fabricacion del mismo y su utilizacion como analgesico.
US5561124A (en) 1992-11-18 1996-10-01 Webb; Robert L. 17-α-acyl steroids which inhibit 5-α-reductase
JP2738486B2 (ja) 1992-11-20 1998-04-08 ファイザー製薬株式会社 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類
BR9307554A (pt) 1992-12-01 1999-05-25 Minnesota Mining & Mfg Complexo de metal artigo poroso absorvente de água processo para produção de uma esponja absorvente de água e artigo fibroso
DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
FR2699176B1 (fr) 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL108031A0 (en) 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5506221A (en) 1992-12-24 1996-04-09 University Of British Columbia Contignasterol, and related 3-alpha hydroxy-6-alpha hydroxy-7-beta hydroxy-15-keto-14-beta steroids useful as anti-inflammatory and anti-thrombosis agents
FR2700339B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires.
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
ATE163930T1 (de) 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
US5424301A (en) 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5710144A (en) 1993-02-08 1998-01-20 Akzo Nobel N.V. C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints
DE69305999T2 (de) 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
CA2090171A1 (en) 1993-02-23 1994-08-24 Peter W. Schiller Opioid receptor antagonists, their synthesis and use as analgesic and immunosuppressive compounds
US5463181A (en) 1993-02-23 1995-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl: protein transferase inhibitors as anticancer agents
WO1994019357A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
CA2116621C (en) 1993-03-03 2001-07-24 Rene C. Gaudreault Novel anticancer agents
US5391544A (en) 1993-03-04 1995-02-21 Kagome Kabushiki Kaisha Cyathane derivatives and antimicrobial agents containing same
FR2702214B1 (fr) 1993-03-05 1995-04-14 Adir Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994020520A1 (en) 1993-03-10 1994-09-15 Magainin Pharmaceuticals Inc. Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants
DE69401151D1 (de) 1993-03-31 1997-01-30 Kagome Kk Indenderivate und antimikrobe Mittel, die diese Indenderivate als Aktivkomponente enthalten
JPH06298611A (ja) 1993-04-16 1994-10-25 Nippon Chemiphar Co Ltd 抗菌剤
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5393771A (en) 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
WO1994028002A1 (en) 1993-05-24 1994-12-08 Gruppo Lepetit S.P.A. 36-derivatives of rifamycins and their use as antimicrobial agents
FR2706454B1 (fr) 1993-06-17 1995-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5288693A (en) 1993-06-25 1994-02-22 Rohm And Haas Company 2-(3-oxoalk(en)yl)-3-isothiazolones and derivatives as antimicrobial agents
DE4321306A1 (de) 1993-06-26 1995-01-05 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Disulfide
JPH0741484A (ja) 1993-07-29 1995-02-10 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物及び抗菌剤
EP0712311B1 (en) 1993-08-04 1998-10-07 Akzo Nobel N.V. Antiglucocorticoid steroids for the treatment of anxiety disorders
ES2173921T3 (es) 1993-08-06 2002-11-01 Glaxosmithkline Spa Derivados de hidroisoquinolina.
JP3193205B2 (ja) 1993-08-09 2001-07-30 日本臓器製薬株式会社 好酸球増多抑制剤
WO1995005830A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 The Regents Of The University Of California Polyanion anti-inflammatory agents
US5385902A (en) 1993-09-01 1995-01-31 Rohm And Haas Company Iodopropargylated oxalic derivatives as antimicrobial agents
US5512678A (en) 1993-09-14 1996-04-30 Merrell Pharmaceuticals Inc. 5-(1-fluoro-vinyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents
DE69409961T2 (de) 1993-09-24 1998-09-10 Merrell Pharma Inc Triarylethylenderivate zur therapeutischen verwendung
US5525633A (en) 1993-09-24 1996-06-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Triaryl-ethylene derivatives
US5470885A (en) 1993-09-29 1995-11-28 The Research Foundation Of The State University Of New York Fluorocarbons as anti-inflammatory agents
US5401758A (en) 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5837702A (en) 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5580892A (en) 1993-10-22 1996-12-03 Allergan Method for using 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines as adrenergic agents
JPH09511214A (ja) 1993-10-27 1997-11-11 メレルファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ステロイドｃ▲下１７−２０▼リアーゼ阻害剤として有用なδ▲上１６▼不飽和ｃ▲下１７▼複素環ステロイド類
US5541230A (en) 1993-11-05 1996-07-30 Us Health Therapeutic polyamines
US5554373A (en) 1993-11-05 1996-09-10 Seabrook; Samuel G. Compositions containing anti-microbial agents and methods for making and using same
EP0730596A4 (en) 1993-11-22 1997-07-30 Merck & Co Inc BENZODIAZEPINES
AU681924B2 (en) 1993-11-22 1997-09-11 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzazepines
PL314605A1 (en) 1993-11-26 1996-09-16 Pfizer Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents
ES2139754T3 (es) 1993-11-26 2000-02-16 Pfizer 3-fenil-2-isoxazolinas como agentes antiinflamatorios.
DK0735047T3 (da) 1993-12-15 1999-07-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Sterolepoxider til cancerbehandling
US5462950A (en) 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
CA2136803A1 (en) 1993-12-22 1995-06-23 Kazumi Ogata Steroid derivatives
US5646136A (en) 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
US5631283A (en) 1994-02-02 1997-05-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of sialic acid or antibodies to sialidase as anti-infectious agents and anti-inflammatory agents
US5444043A (en) 1994-02-18 1995-08-22 The Regents Of The University Of California Cyclic heptapeptide anti-inflammatory agent
US5508417A (en) 1994-02-23 1996-04-16 Rohm And Haas Company Broad-spectrum isothiazole antimicrobial agents
US5482925A (en) 1994-03-17 1996-01-09 Comedicus Incorporated Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents
DE69510254T2 (de) 1994-03-25 1999-10-14 Kabushiki Kaisha Kaisui Kagaku Kenkyujo Antimikrobielles Mittel
US5451686A (en) 1994-04-15 1995-09-19 Allergan, Inc. 3 and 5 alkyl and phenyl 4-(hydroxy or acyloxy)-alkyl substituted 2(5H)-furanones as anti-inflammatory agents
CN1147248A (zh) 1994-04-28 1997-04-09 山之内制药株式会社 N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物
US5750744A (en) 1994-05-02 1998-05-12 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro- 4-3-ketosteroids
US5683709A (en) 1994-05-05 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions
JP3179286B2 (ja) 1994-05-19 2001-06-25 ファイザー製薬株式会社 Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤
US5476876A (en) 1994-05-24 1995-12-19 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2721610B1 (fr) 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721927B1 (fr) 1994-07-01 1996-08-09 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives steroides 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles et nouveaux intermediaires
US5786344A (en) 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5656661A (en) 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
US5792757A (en) 1994-08-04 1998-08-11 Pherin Pharmaceuticals 19-nor-pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function
US5563131A (en) 1994-08-04 1996-10-08 Pherin Corporation Pregnane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
JPH0853424A (ja) 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
US5461070A (en) 1994-08-29 1995-10-24 The Regents Of The University Of California Anti-flammatory method using indole alkaloids
US5684002A (en) 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5554645A (en) 1994-10-03 1996-09-10 Mars, Incorporated Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same
KR100339793B1 (ko) 1994-10-05 2002-07-18 미사글리아 엠. 외용항염증제
JP3121503B2 (ja) 1994-10-18 2001-01-09 レンゴー株式会社 抗菌剤
US5510361A (en) 1994-10-20 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents
IL115659A (en) 1994-10-27 2000-06-01 Akzo Nobel Nv Steroids with a 17-spiromethylene lactone or lactol group process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5622948A (en) 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
WO1996024362A1 (fr) 1995-02-07 1996-08-15 Shiseido Company, Ltd. Agents anti-inflammatoires
US5604262A (en) 1995-03-22 1997-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Topical antimicrobial agents
US5661141A (en) 1995-03-27 1997-08-26 Petrow; Vladimir 19-oxygenated steroids as therapeutic agents
IT1282286B1 (it) 1995-05-11 1998-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Seco-d steroidi sul sistema cardiovascolare, processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5618813A (en) 1995-05-26 1997-04-08 Abbott Laboratories Benzo[5.6]pyrano[2.3.4-ij]quinolizine and benzo[5.6]thiopyrano[2.3.4-ij]quinolizine derivatives as antibacterial and antineoplastic agents
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5643950A (en) 1995-06-02 1997-07-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphenylalkyl antimicrobial agents
US5753715A (en) 1995-06-02 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-disubstituted cyclohexenyl and cyclohexyl antimicrobial agents
WO1996040656A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5612370A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5631251A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5869478A (en) 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5726171A (en) 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5686488A (en) 1995-08-25 1997-11-11 Alcon Laboratories, Inc. Polyethoxylated castor oil products as anti-inflammatory agents
US5776946A (en) 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
US5763361A (en) 1995-10-23 1998-06-09 Merck & Co., Inc. 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives as 5-α-reductase inhibitors
US5696117A (en) 1995-11-07 1997-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Benzoxazine antimicrobial agents
US5684204A (en) 1995-11-15 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents
US5707984A (en) 1995-12-08 1998-01-13 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US5792758A (en) 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
DE19547648A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
US5707990A (en) 1996-01-30 1998-01-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted amino and thio alkyl benzoxazine antimicrobial agents
US5618835A (en) 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5686471A (en) 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5750543A (en) 1996-02-01 1998-05-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684041A (en) 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5821250A (en) 1996-02-01 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US5859027A (en) 1996-02-26 1999-01-12 Chektec Corporation Antimicrobial agent
US5837698A (en) 1996-05-02 1998-11-17 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
FR2749012B1 (fr) 1996-05-22 1998-08-07 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux steroides 1 ou 6-hydroxyles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5688825A (en) 1996-05-31 1997-11-18 University Of Connecticut Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5773469A (en) 1996-06-18 1998-06-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Diaryl antimicrobial agents
US6653331B2 (en) 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5874476A (en) 1997-07-14 1999-02-23 Rohm And Haas Company Dihaloformaldoxime carbamates as antimicrobial agents
US5684042A (en) 1997-01-10 1997-11-04 Medlogic Global Corporation Cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent
US5763432A (en) 1997-01-29 1998-06-09 Sri International Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US5855907A (en) 1997-03-24 1999-01-05 Peyman; Gholam A. Method of treatment of migraine
US5773236A (en) * 1997-04-25 1998-06-30 Molecule Probes, Inc. Assay for glutathiane transferase using polyhaloaryl-substituted reporter molecules
US5866558A (en) 1997-05-08 1999-02-02 Regents Of The University Of Minnesota 6-alkynyl steroids
US5880115A (en) 1997-07-18 1999-03-09 Duquesne University Of The Holy Ghost Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same
US20020192719A1 (en) * 1998-09-30 2002-12-19 Caliper Technologies Corp. Homogeneous assay methods
US6312734B1 (en) * 1998-11-23 2001-11-06 Novelos Therapeutics, Inc. Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells
GB9913226D0 (en) * 1999-06-07 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US20020098999A1 (en) * 2000-10-06 2002-07-25 Gallop Mark A. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
FR2825928B1 (fr) * 2001-06-18 2004-04-02 Ecole Norm Superieure Cachan Composition pharmaceutique pour le diagnostic, la prevention ou le traitement d'une pathologie tumorale, comprenant un agent modulateur de l'etat polymerisation de l'actine
AU2002365093A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-09 Advanced Therapeutics And Diagnostics, Lc Therapeutic compositions
US20040110691A1 (en) * 2001-11-13 2004-06-10 Stamler Jonathan S. Thiol reactive agents as a therapeutic modality
US6747009B2 (en) * 2002-09-19 2004-06-08 Universiteit Leiden Peptidomimetic glutathione analogs
EP1481683A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. P-selectin targeting ligand and compositions thereof
WO2004109279A2 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Sensitive and selective in vitro assay for the detection of reactive drug intermediates
EP1528056A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
US20060160748A1 (en) * 2003-11-25 2006-07-20 Shey-Shing Sheu Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof
CA2556245A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Biomarin Pharmaceutical Inc. Manufacture of highly phosphorylated lysosomal enzymes and uses thereof
US8932627B2 (en) * 2004-09-09 2015-01-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Liposomal compositions of glucocorticoid and glucocorticoid derivatives
JPWO2006121199A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 日本ケミカルリサーチ株式会社 脂質小胞体組成物
US20070004639A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Bodybio, Inc. Methods and compositions for treating Parkinson's disease
US7446096B2 (en) * 2005-12-19 2008-11-04 Industrial Technology Research Institute Glutathione based delivery system
EP2038424A2 (en) * 2006-06-21 2009-03-25 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Stabilized proteins
US20080113900A1 (en) * 2006-09-22 2008-05-15 Brasch Nicola E Pharmaceutical compositions and therapeutic applications for the use of a synthetic vitamin B12 derivative, glutathionylcobalamin
JP2010515717A (ja) * 2007-01-11 2010-05-13 フィリップス−ウニベルジテート・マールブルク アルツハイマーおよび他の神経性認知症疾患の診断ならびに処置
EP2125024B1 (en) * 2007-03-23 2013-02-13 TO-BBB Holding B.V. Targeted intracellular delivery of antiviral agents
EP2142197A4 (en) * 2007-03-30 2010-11-10 Amicus Therapeutics Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF FABRY DISEASE USING PHARMACOLOGICAL CHAPERONS
PT2398500T (pt) * 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas

Also Published As

Publication number Publication date
DK2398500T3 (da) 2019-05-13
PT3395372T (pt) 2022-05-05
PT2398500T (pt) 2019-06-14
DK3395372T3 (da) 2022-04-19
JP2016117754A (ja) 2016-06-30
JP5961219B2 (ja) 2016-08-02
JP5564517B2 (ja) 2014-07-30
US20110305751A1 (en) 2011-12-15
PL3395372T3 (pl) 2022-07-25
JP2012518633A (ja) 2012-08-16
CN102316902A (zh) 2012-01-11
ES2919563T3 (es) 2022-07-27
AU2016234891A1 (en) 2016-10-20
AU2016234891B2 (en) 2017-09-28
WO2010095940A3 (en) 2010-11-25
CN104208718B (zh) 2017-12-29
ES2728225T3 (es) 2019-10-23
JP2014198720A (ja) 2014-10-23
NZ594310A (en) 2014-02-28
TR201908314T4 (tr) 2019-06-21
NZ616673A (en) 2014-08-29
EP2398500B1 (en) 2019-03-13
CA2969926C (en) 2018-05-15
CA2752373A1 (en) 2010-08-26
CA2752373C (en) 2017-10-10
AU2010216512A1 (en) 2011-08-18
EP2398500A2 (en) 2011-12-28
WO2010095940A2 (en) 2010-08-26
CN104208718A (zh) 2014-12-17
AU2010216512B2 (en) 2016-06-30
EP3395372B1 (en) 2022-04-06
CN102316902B (zh) 2014-09-24
PL2398500T3 (pl) 2019-09-30
EP3395372A1 (en) 2018-10-31
HUE059078T2 (hu) 2022-10-28
US20140227185A1 (en) 2014-08-14
CA2969926A1 (en) 2010-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6267735B2 (ja) グルタチオンをベースとする薬物送達システム
AU2022200881B2 (en) Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery
EP3270889B1 (en) Targeted liposomal delivery of cgmp analogues
US8926946B2 (en) Peptides for transport of therapeutics and their carriers in mouse models and humans
Pardridge Brain delivery of nanomedicines: trojan horse liposomes for plasmid DNA gene therapy of the brain
Nieland et al. Engineered EVs designed to target diseases of the CNS
Bao et al. Targeting cerebral diseases with enhanced delivery of therapeutic proteins across the blood-brain barrier
US7429563B2 (en) Peptide carrier for drug delivery
Maiti et al. Bio-Targets and Drug Delivery Approaches
NL2027601B1 (en) Target mediated endocytotic drug delivery
Lin et al. Advanced Noninvasive Strategies for the Brain Delivery of Therapeutic Proteins and Peptides
Kelly Tunable polymersomes: Towards enzyme delivery through the blood-brain barrier

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160725

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170125

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170623

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170905

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171110

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20171124

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6267735

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees