JPS632922A - ドラツグキヤリア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下記−般式（Ｉ）で示されるＮ−高級アシル
グルタチオンを基剤とするドラッグキャリアに関する。

特に本発明は肝臓をターゲットとする薬物を取り込むた
めのリボソームに関する。

（式中Ｒは炭素数が１１乃至１７個のアルキル基を意味
する） 〔従来の技術とその問題点〕 リボソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）は、生体膜の研究に用
いられてきた脂質人工膜の一種で、脂質を少くとも５０
％（ｗ／ｗ　）以上の水に、その脂質固有のゲル−液晶
相転移温度以上で懸濁した際に形成される脂質２分子膜
よりなる閉鎖小胞である。

リボソームは、その内部の水層や脂質２分子層に種々の
薬物を保持すること、生体で分解可能で毒性の低い特定
の脂質がリボソーム形成能を有すること、薬物吸収に関
与する生体膜に親和性を有することがら、近年薬物の吸
収性の改善、活性増強、安定化、徐放持続化の他、薬物
を目的組織に直接到達させるための担体としても注目さ
れ、その製剤化研究が盛んである。

従来リボソーム形成に用いられている脂質は。

ホスファチジルコリンなどのリン脂質が一般的であり、
まれにグリセロ糖脂質も用いられている。

しかしながら、これらのリン脂質やグリセロ糖脂質を膜
成分とするリボソームは、目的組織への薬物到達成改善
の点において未だ不十分であり、かつその内部に保持す
る薬物の量に自ら限界があるため、所期の薬理効果を達
成することが出来ないという問題があり、実用化される
には到っていない。

−４，Ｎ−高級アシルグルタチオン（Ｉ）は。

ケミカルアプストラクッ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、）
には現在まで収録されていないが、化合物（Ｉ）に包含
されるＮ−パルミトイルグルタチオンは特公昭４７−１
９７７５号公報の記載によって公知である。

該公報には、Ｎ、Ｓ−ジアシルグルタチオンの製造原料
の１つとして、Ｎ−アシルグルタチオンを使用すること
、そしてその実施例５においてＮ−モノパルミトイルグ
ルタチオンな原料として、Ｎ、Ｓ−ジパルミトイルグル
タチオンを合成したことが記載されている。

しかし、該公報にはＮ−モノパルミトイルグルタチオン
の上記製造中間体以外の用途や具体的製法、物性につい
ての開示はない。

なお、グルタチオン自体は１種々の生物学的活性を有し
、肝疾患治療剤等様々の適応症の予防治療剤として汎用
されており、その投与による組織分布が、投与ルートに
より相違するが、肝臓。

腎臓、牌臓、皮膚、血漿等に比較的多いことは周知であ
る。しかしながら、グルタチオン自体の組織到達性につ
いては更に改善する必要があり。

それを目的としてグルタチオンを内部水相に保持させた
ホスファチジルコリンのリボソームを調製したＷｅｎｄ
ｅｌｌらの報告［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、　３１（２２）、　３６０１−＋　３６０７−（
１９８２）］も知られているが。

前記と同様の組織到達性改善においてなお問題点を含ん
でいる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、以前より目的組織へ薬物を選択的に到達
させ蓄積させるリン脂質等に代わる脂質を探索し、先に
アルキルグリコサイドがリボソーム様小胞な形成するこ
とを見出し、ドラッグキャリアへの応用を検討してきた
が、今般Ｎ−高級アシルグルタチオン殊にＮ−パルミト
イルグルタチオンがリボソーム様小胞を形成すアシルグ
ルタチオンとリン脂質とを膜成分とし゛。

グルタチオンを内相に担持したリボソームが最も顕著な
肝疾患に対する薬理活性を有することを見出し本発明を
完成した。

すなわち１本発明は上記−般式（Ｉ）で示されるＮ−高
級アシルグルタチオンを基剤とするドラッグキャリアを
その構成とする。

上記−般式（Ｉ）において、Ｒは具体的にはウンデシル
基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペン
タデシル基、ヘキサデシル基。

ヘプタデシル基などが挙げられる。−般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、これらのＲの具体的な基が結合した全て
のＮ−高級アシルグルタチオンを包含するが、その代表
的化合物としては、Ｎ−パルミトイルグルタチオンなど
が挙げられる。

Ｎ−パルミトイルグルタチオン なお、前記特公昭４７−１９７７５号公報にはＮ−パル
ミトイルグルタチオン自体の具体的な製法については全
く記載がなく、わずかにＮ、Ｓ−ジパルミトイルグルタ
チオンの製法において、「グルタチオンのアミノ基は、
主としてｐＨ９，５〜８．５でアシル化」　されると記
載していることがら、Ｎ−アシルグルタチオンの一般的
合成はグルタチオンとアシル化剤とを、スルフヒドリル
めて高く、かかる製法では少な（とも副反応は避けられ
ず、　　Ｂｉｏｃｈｉｍ、ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔａ、　２９．　２７３−２８０　（１９５８）に開
示のＳ−パルミトイルグルタチオンや、Ｎ、Ｓ−ジパル
ミトイルグルタチオンが夾雑し、単離も容易ではない。

本発明者らは、Ｎ−パルミトイルグルタチオンの新たな
合成法をも開発したものであり、その合成法につき以下
に例示する。

第１製法 （反応式中Ｒは前記と同じ意味を表わす）−般式（Ｉ）
で示される化合物は、グルタチオン（Ｉ［）　［ＧＳ）
Ｉ］を出発物質とする場合、グルタチオン（ｎ）を酸化
し、得られた酸化型グルタチオン（ＩＩＩ）［Ｇ５５Ｇ
］と一般式（ＩＶ）で示される高級脂肪酸の反応性誘導
体とを反応させて、アシル化し、得られたジ高級アシル
酸化型グルタチオン（Ｖ）　［ＡＧＳＳＧＡ］を次いで
還元することにより製造される。

第１工程は、公知の酸化型グルタチオンの製造工程で通
常の公知手段により容易に達成できる。例えば、水やエ
タノール、エーテル等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、空気を通じて自然酸化させるか、又は無機又は有機
の酸化剤。

例えば過酸化水素、過ヨウ素酸塩、ハロゲン。

過ギ酸、過安息香酸、過フタル酸、モノ過フタル酸等で
酸化させる。反応の際、酸化剤の種類や反応条件にもよ
るが、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化す）　ＩＪウム
等の塩基の存在下に実施するか、あるいは硫酸銅の如き
二価の銅イオン（Ｃｕ”）を生成する物質を反応促進剤
として添加するのが有利である。

第２工程において用いられる高級脂肪酸（ＴＶ）の反応
性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマイドの如き
酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−二トロフェ
ノール等との活性エステル；酸無水物：アルキル炭酸や
ｐ−トルエンスルホ／酸等との混合酸無水物等が挙げら
れるが、活性エステル、酸ハライド、酸無水物が特に好
ましい。

用いられる塩基としては、トリエチルアミン。

ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム。

炭素水素す）　ＩＪウム、水酸化ナトリウム等の無機及
び有機の塩基が挙げられる。

また１反応性誘導体が活性エステルである場合は２反応
に際し、ジシクロへキシルカルボジイミド、１．１−カ
ルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施する
のが有利である。

第３工程は、上記第２工程で得られた化合物をパラジウ
ム触媒などの存在下接触還元するかあるいは水素化ホウ
素す）　ＩＪウムなどの還元性のホウ素化合物によって
還元する方法が有利に用いられる。

なお、上記の合成法はグルタチオンを製造原料とする方
法であるが、公知のグルタチオンジエステルあるし・は
、各アミノ酸を出発物として製造することができる。

第２製法 （反応式中Ｒは前記の意味を有し　Ｒ１及びＲ２は同−
又は異なって低級アルキル基を。

ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する） この合成法は、アミノ基及びメルカプト基に導入される
保護基ｔ−ブトキシカルボニル基が。

アミン基の保護基である場合酸により、メルカプト基の
保護基である場合、塩基によるケン化で容易に脱離する
性質を有し、かつカルボキン基の保護基であるメチル基
などのエステル残基がケン化により容易に脱離する性質
を有することを利用する方法である。

すなわち、公知のジエステル化合物（Ｖｌ）を常法忙よ
りｔ−ブトキシカルボニル化することによりＮ、Ｓ−ジ
ーＢＯＣ−グルタチオンジエステル（Ｖｌｌ）となし、
これを酸処理してＳ　−ＢＯＣ−グルタチオンジエステ
ル（ＶＩＩＩ）となし、これに高級脂肪酸（ＩＶ）又は
その反応性誘導体を反応せしめ得られた５−ＢＯＣ−Ｎ
　−高級アシルグルタチオンジエステル（■）を塩基で
処理することにより製造される。

第３製法 ↓ ＢＯＣＮＨＣＨＣ００Ｈ （■） ↓ （■） ↓ （ＩＸ） ↓ （Ｉ） 第２製法と同様の考え方により、化合物（Ｉ）はシステ
ィン（Ｘ）を出発原料とし、各アミノ酸より製造するこ
とができる。

すなわち、システィ／（Ｘ）を常法によりも一ブトキシ
カルボニル化し、得られたＮ、Ｓ−ジーＢＯＣ−システ
ィン（ＸＩ）にグリシン低級アルキルエステル（■）と
反応させて　Ｎ、Ｓ−ジーＢＯＣ−システイニルグリシ
ンエステル（Ｘｍ）となし。

これを酸処理して、５−ＢＯＣ−システイニルグリシン
エステル（ＸＩＶ）とし、これにＮ　−ＢＯＣ−グルタ
ミン酸α−モノエステル（ＸＶ）とを反応させて、前記
化合物（■）となし、以後第２製法に従い化合物（Ｉ）
を製造することができる。

上記、第２及び第３製法の処理手段自体は。

特公昭４６−３５４２９号公報等により公知であり。

公知手段に準じて処理すればよい。

これら種々の方法によって得られた化合物（Ｉ）は、親
油性をも有しており、ジアシルグルタチオンと同様の方
法、すなわち、濃縮、ｒ過、再結晶、各種クロマトグラ
フィー等通常当分野で用いられる手段により単離・精製
される。

−方１本発明のドラッグキャリアとは、医薬品を保持す
る担体、殊にＮ−高級アシルグルタチオンのリボソーム
の形成能を利用するリボソームを意味する。

リボソームには、その構造から大きく分けて。

多重の同心円状のラメラ（脂質２分子膜）を有する小胞
、すなわち多重ラメラ小胞（ＭＬＶ、　ｍｕｌｔｉｌａ
−ｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ　）　、小さな一重膜
の小胞、すなわち小さな単ラメラ小胞（ＳＵＶ、　ｓｍ
ａｌｌ　ｕｎｉｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ　）や大きな一
重膜の小胞、すなわち大きな単ラメラ小胞（ＬＵＶ、　
ｌａｒｇｅ　ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ
　）がある。

本発明のリボソームはいずれの構造にすることも可能で
ある。

本発明リボソームにおいて使用される膜形成成分として
は、少なくともＮ−高級アシルグルタチオン（Ｔ）を１
０％（ｗ／ｗ　）以上、好ましくは４０〜１００％（Ｎ
−高級アシルグルタチオン単品）含有するものが用いら
れ、混合系の基剤である場合に添加される化合物（Ｉ）
以外の膜形成成分としては、ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン
、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコ
リン、スフィンゴミュリン、卵黄レシチン。

大豆レシチン等の天然若しくは合成のリン脂質又は水素
添加リン脂質、グリセロ糖脂質、セチルガラクトサイド
の如きアルキルグリコサイド。

ジアルキル型合成界面活性剤等の１種又は２種以上の混
合物が挙げられる。

本発明のリボソームは、コレステロールやコレスタン等
のステロールを膜安定化剤として。

またステアリルアミン、ジセチルホスフェート。

ホスファチジン酸、ガングリオシド等を荷電物質として
含ませ、膜形成成分に加えるのが好ましい。

ステロール類は膜形成成分１部に対し、０〜２部の範囲
内、殊に膜形成成分に対しほぼ同量添加するのが有利で
ある。また荷電物質は、膜形成成分１に対して０〜０．
５部の範囲内、殊に０．２５％程度添加するのが好適で
あ°る。

本発明のリボソームに保持させる薬剤としては、肝臓に
蓄積することにより薬理効果を高めることが可能な薬剤
、殊に肝臓疾患治療剤、解毒剤等が好ましい。殊にグル
タチオンやグルタチオンとの相加的、相乗的薬理効果を
発揮し。

通常併用される薬剤が好適である。中でも、ゲルタデオ
ンを封入薬物とする場合は、膜形成成分トして、Ｎ−高
級アシルグルタチオンとリン脂質とを用いることが、　
Ｎ−高級アシルグルタチオンあるいはリン脂質単独の膜
成分リボソームで予想される効果よりも更に顕著な相乗
効果を発揮するので最も好適である。これに関しては９
種々の要因が考えられるが、その要因の一つとして、Ｎ
−高級アシルグルタチオンを基剤の一つとして含有する
リボソームが生体組織に選択的に蓄積して、生体内脱ア
シル化酵素の作用を受けてグルタチオンに変換している
ことが考えられる。

従って１本発明の化合物（■）は、生体内において薬理
活性を発現する医薬化合物としての有用性をも有する。

なお２本発明のリボソームには脂質酸化を防ぐ目的でビ
タミンＥなどのトコフェロール類等の抗酸化剤を添加し
てもよい。

本発明のリボソームの調製法には特に限定はなく、これ
まで知られている種々のリボソーム調製法が利用できる
。

例エバ、　Ｎ−高級アシルグルタチオン、必要により他
の膜形成基剤、膜安定化剤、荷電物質。

その他の親指質性添加物、及び脂質２分子膜中に保持さ
れる親指質性の薬物である場合には該薬物を、クロロホ
ルム、エタノール等の有機溶媒に溶解し、溶媒を減圧留
去して、薄膜を形成させ、これに親水性薬物の場合は該
薬物を加えた水溶液、好ましくは緩衝液を加え、得られ
た混液を振盪、好ましくは超音波振盪し、懸濁液となし
１次いで溶媒を除去してリボソーム製剤とする。

このリボソーム製剤はそのまま使用に供することもでき
るが２通常は生理食塩水等で洗浄し後、必要により凍結
乾燥し２種々の製剤形態。

例えば懸濁液剤１錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

粉末剤等に調製される。

〔製剤例、実験例〕

性を有し２薬物含有リボソームとするときは。

優れた薬理効果を発揮することは以下の実験によって確
認された。

（化合物（Ｉｌのリボソーム形成能） 実験方法 １）化合物（Ｉ）の合成例 ナス型コルベン中にグルタチオン１．５８ｇ（５ｍｍｏ
ｌｅ）、炭酸水素ナトリウム１．６８　ｇ　（２０ｍｍ
ｏｌｅ　）および精製水６０ｍ１を加え、４０℃の湯浴
中で攪拌しながら、ペーパークロマトグラフィー（展開
溶媒ブタノール：酢酸：水＝４：１：３）ニンヒドリン
反応で１スポツ）（Ｒｆ値酸酸化型０１５　。

還元型０５２）になるまで空気酸化を行った。

完全に酸化した後、パルミチン酸とＮ−ヒドロキシスク
シンイミドとの活性エステル（ｍｐ、９０’Ｃ）　３．
６．ｇ　（１０ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラ：’６
．０ｍＺに溶解させたものを少量ずつ添加し一夜攪拌し
た後、室温で水素化ホウ素す）　ＩＪウムを少量ずつ加
え再び一夜攪拌した。

白濁した溶液を１０％塩酸でｐＨ１に調整し、濃縮乾固
した後、精製水５０ｍＺを加え、Ｆ取したものを乾燥し
、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メ
タノール：水＝１３ニア：１）で１スポツト（Ｒｆ値０
．８５）になるまでメタノール：水二３：２の混液で再
結晶を繰り返して　Ｎ−パルミトイルグルクチオンの白
色結晶を得た（収率４９．８％）。

融点　１７０〜１７１°Ｃ １１）製剤例と取り込み率の測定 ナス型コルベン中に、先に合成したＮ−パルミトイルグ
ルタチオ７４３．６．ｍｇ　（８０，１７ｍｏｌｅ　）
　、コレステロール（ＣＨ）　１６．２ｍｇ　（４０μ
ｍｏｌｅ　）　　およびメタノール２０ｍ１を加え、エ
バポレートした。ナス型コルベンの表面に半透明の膜が
できた後。

３０００　ｄｐｍ／　０．１　ｍｌシュクロース緩衝液
２ｍＺを添加し、攪拌した。溶液が一様になった後透析
チ−ブに入れ、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で、２昼夜透析
し、透析前後の放射活性を測定することにより。

取り込み率を測定した。コレステロール（ＣＩを添加し
なし・ものについても同様に操作し測定した。

なお、対照としてホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ル酸化型グルタチオンについても。

コレステロールを添加したもの及びコレステロールを添
加しないものを調製して測定した。但し。

ホスファチジルコリン、酸化型グルタチオンについテハ
各々４０μｍｏｌｅ　（パルミトイル基１モルに対して
コレステロール０．５モルの割合）ずつとした。

実験結果 実験結果を下表に示す。

表１．取り込み率（％） 基剤　　　＋コレステロール　コレステロールなしホス
ファチジルコリン　　１５．４±４．１　　　　１３．
６．＋　２．７−般的なリボソーム製剤において専ら用
いられているリン脂質のホスファチジルコリンを基剤と
し、コレステロールを膜安定化剤とするリボソームは、
Ｎ−パルミトイルグルタチオンを膜成分とし、コレステ
ロールを膜安定化剤とするリボソームと同様な取り込み
率を示す。

この取り込み率から　Ｎ−パルミトイルグルタチオン＋
コレステロールの小胞は脂質２分子膜のＭＬＶ　（ｍｕ
ｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ、多重ラメラ
小胞）を形成しているものと認められる。

（リボソームによる臓器蓄積性） 実験方法 １）製剤調製例 膜成分；　（１）　　ホスファチジルコリンレスチロー
ル 濃　　度；　２０μｍｏｌｅ／ｍｔ タイプ；　ＳＵＶ　（ｓｍａｌｌ　ｕｎｉｌａｍｅｌｌ
ａｒ　ｖｅｓｉｃｌｅ　、小さな単ラメラ小胞） マーカ；３Ｈ−イヌリン ナス型コルベンに　Ｎ−パルミトイルグルタチオ：／　
１０９．Ｏｍｇ　（２００μｍｏｌｅ　）、コレステロ
ール４０．５　ｍｇ（１００μｍｏｌｅ）、　　および
メタノール２０ｍＺを加え。

エバボレートした。ナス型コルベンの表面に膜ができた
後０．１ｍＭイヌリン緩衝液４８ｍｔ、　［３Ｈ］イヌ
リン（１ｍＧ１５ｍＺ　）　０．２　ｍｌを添加し、攪
拌した後パース型ソニケーターで２時間超音波振盪し。

ポアサイズ０．０５μの透析膜を用いて３昼夜透析した
。

１１）組織分布の測定 得られたリボソームをラットに静注し、４時間の血液及
び尿の採取後、ラットを殺し、各臓器を摘出し、各臓器
に残存する放射活性を測定し。

組織分布を投与量の百分率で求めた。

＝２３− 実験結果 実験結果を表２に示す。

表２１組織分布（投与量の％） 肝臓　　６７．４２±２．４７　２３．５７±４．７３
腎臓　　０．３３±０．０８　　０．５８±０．１５肺
臓　　０．３１±０．０７　　０．７６±０．２５牌臓
　　１．９１±０．３１　　８．７１±３．０７ホスフ
アチジルコリンの組織分布は、従来知られている値とほ
ぼ−致し、肝臓に対して２３．５７％、肺臓に対して８
．７１％蓄積している。それに対して　Ｎ−パルミトイ
ルグルタチオンリボソームは、肝臓に対して６７．４２
％とホスファチジルコリンリボソームの２倍以上、投与
量の２１３が蓄積する反面、肺臓には１．９１％とホス
ファチジルコリンの１ノ４以下の蓄積しか認められない
。

Ｎ−パルミトイルグルタチオンを膜成分とするリボソー
ムは、従来のリボソームよりも顕著な選択性をもって肝
臓に蓄積することが判明した。

なお、腎臓及び肺臓には各リボソームともほとんど蓄積
していない。

（薬理作用） 実験方法 １）薬剤 （１）グルタチオン静注剤 （２）　　ホスファチジルコリンを基剤とするＭＬＶグ
ルタチオン封入リボソーム （３）ホスファチジルコリンを基剤とするＳＵＶグルタ
チオン封入リボソーム （４）　　セチルガラクトサイドを基剤とするＳＵＶグ
ルタチオン封入リボソーム （５）　　Ｎ−パルミトイルグルタチオンとホスファチ
ジルコリンを基剤とするＳＵＶグルタチオン封入リボソ
ーム １１）製剤化 前記手振り振盪法及び超音波振盪法により。

上記ＭＬＶ及びＳＵＶグルタチオン含有リボソームを調
製した。

１１１）薬理効果の測定 ＤＤＹマウス（雄性、２５〜３０ｇ）に、上記薬剤の各
々を静注しく前投与）、３０分後にアセトアミノフェン
５００　ＩＴ！ｇ／ｋｇのジメチルスルホキシド溶液を
腹腔内投与し、さらにそれから１．５時間後に再度アセ
トアミノフェン５００　ｍｇＡｇのジメチルスルホキシ
ド溶液を腹腔内投与し、２４時間後にマウスを殺し、血
漿０．１　ｍｌ中のＧＯＴを２，４−ジニトロフェニル
ヒドラジンな用いたＲｅｉｔｍａｎ　＆　Ｆｒａｎｋｅ
ｌのの方法で吸光度として測定した。

実験結果　　　　゛ 沖■定結果を表３に示す。

表３　ＧＯＴ抑制活性 （１１りｋｐ＋オン静注　　　　　　８１．８　　　０
．７２９４　：ｆ　Ｏ，２１１０正常マウス　　　　　
　−０，２４１５±０．０７７２コントｐ−ルマウス　
　　　　　　　　０．２５８３±０．０９１０＊　５％
で有意　　＊＊　１％で有意 この結果から明らかなように、ノーマルマウス、コント
ロールマウスにおいてはＧＯＴ活性は吸光度として約０
．２５であるが、アセトアミノフェンを投与すると約０
．９にまで上昇する。

グルタチオン静注剤を前投与しても効果はない。

ホスファチジルコリンリボソームでは若干の効果が認め
られる。

本発明者らが先に報告したアルキルグルコサイドに含ま
れるセチルガラクトサイドを基剤とするリボソームでは
効果は認められなかった。

これに対し、Ｎ−パルミトイルグルタチオンとホスファ
チジルコリンを基剤とするＳＵＶリボソーム（モル比Ｐ
ＧＳＨ：　ＰＣ＝１　：　１　）でグルタチオンを封入
したものは、顕著なＧＯＴ上昇抑制が認められた。

［発明の効果］ 本発明の　Ｎ−高級アシルグルタチオンは、薬物をその
リボソーム様小胞に取り込み、臓器選択的蓄積性を示す
ことから、薬物の目的組織到達性数善を図るためのドラ
ツレキャリアとして有用である。特に肝臓蓄積性を目標
とする薬剤、中でもグルタチオンの如き、肝臓疾患治療
剤や解毒剤のキャリアとして有用である。

殊に１本発明のＮ−高級アシルグルタチオンは。

基剤としてさらにホスファチジルコリンを加えて。

グルタチオン封入リボソーム製剤とするときは。

肝臓蓄積に基づくグルタチオンの薬理効果の発現を飛躍
的に高め、肝臓を目標とするグルタチオン製剤のドラッ
グキャリアとして極めて有用である。

本発明によって得られるリボソーム製剤は、経口又は非
経口投与される。非経口投与は、注射剤によるのが好ま
しい。投与量は、保持される薬物の種類によって種々異
なり２通常の製剤に投与量を基準にし、薬物の保持され
る量、並びに投与対象者の症状１年令、性別等をも勘案
の上適宜決定される。投与は通常１日３〜４回に分けて
行われる。

しかし１本発明リボソーム自体には除放性が認められな
いが、各種の製剤形態とする際に除放性を付与する手段
を施した場合には、投与は１日１〜２回とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数が１１乃至１７個のアルキル基を意味
   する） で示されるＮ−高級アシルグルタチオンを基剤とするド
   ラッグキャリア ２、ＲＣＯ−がパルミトイル基である特許請求の範囲第
   １項記載のドラッグキャリア ３、ドラッグキャリアの形態がリボソームである特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載のドラッグキャリア ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数が１１乃至１７個のアルキル基を意味
   する） で示されるＮ−高級アシルグルタチオン及びリン脂質を
   基剤とするドラッグキャリア ５、ＲＣＯ−がパルミトイル基である特許請求の範囲第
   ４項記載のドラッグキャリア ６、ドラッグキャリアの形態がリボソームである特許請
   求の範囲第４項又は第５項記載のドラッグキャリア