JP2683993B2 - ペプチドの製造方法 - Google Patents
ペプチドの製造方法Info
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- JP2683993B2 JP2683993B2 JP5066200A JP6620093A JP2683993B2 JP 2683993 B2 JP2683993 B2 JP 2683993B2 JP 5066200 A JP5066200 A JP 5066200A JP 6620093 A JP6620093 A JP 6620093A JP 2683993 B2 JP2683993 B2 JP 2683993B2
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、大豆蛋白質起源の生理
活性ペプチドの製造方法に関するものである。
活性ペプチドの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】食品蛋白質起源のペプチドには多様な生
理活性を有するものがあることが知られており、食品起
源で生体に対する安全性が期待できることから種々の研
究がなされている。このうちの一つとして貪食作用（フ
ァゴサイトシス）が知られている。生体内に細菌等の外
的異物が侵入してきた場合、マクロファージや好中球に
よる異物の貪食作用は生体防御の初発反応として重要で
ある。このファゴサイトシスを活性化するペプチドとし
ては、生体内で免疫グロブリンから派生するタフトシン
（ Tuftsin：Thr-Lys-Pro-Arg ）およびリギン（ Rigi
n：Gly-Gln-Pro-Arg ）が知られている。本発明者らは
先に、これらに類似の構造を持つ大豆グリシニンＡ1aサ
ブユニットに含まれているペプチド：Gln-Arg-Pro-Arg
がマクロファージの貪食能を高めることについてその合
成ペプチドを用いて証明し、新規なペプチドとして報告
した（特開平1-249800号公報）。
理活性を有するものがあることが知られており、食品起
源で生体に対する安全性が期待できることから種々の研
究がなされている。このうちの一つとして貪食作用（フ
ァゴサイトシス）が知られている。生体内に細菌等の外
的異物が侵入してきた場合、マクロファージや好中球に
よる異物の貪食作用は生体防御の初発反応として重要で
ある。このファゴサイトシスを活性化するペプチドとし
ては、生体内で免疫グロブリンから派生するタフトシン
（ Tuftsin：Thr-Lys-Pro-Arg ）およびリギン（ Rigi
n：Gly-Gln-Pro-Arg ）が知られている。本発明者らは
先に、これらに類似の構造を持つ大豆グリシニンＡ1aサ
ブユニットに含まれているペプチド：Gln-Arg-Pro-Arg
がマクロファージの貪食能を高めることについてその合
成ペプチドを用いて証明し、新規なペプチドとして報告
した（特開平1-249800号公報）。
【０００３】しかして、食品蛋白質起源の生理活性ペプ
チドは、内因性生理活性ペプチドと比較して意外な構造
−活性相関を示す物質が多いことおよび複数の機能を有
するペプチドが多いことから、ペプチドの構造からその
有する機能については予測できないとされている。
チドは、内因性生理活性ペプチドと比較して意外な構造
−活性相関を示す物質が多いことおよび複数の機能を有
するペプチドが多いことから、ペプチドの構造からその
有する機能については予測できないとされている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記ペプ
チドについて更に研究を進めた結果、マクロファージの
賞食能を高める作用の他に更に優れた生理活性を有する
ことを見いだした。本発明は、この有用なペプチドの酵
素分解法による新規な製造方法を提供せんとするもので
ある。
チドについて更に研究を進めた結果、マクロファージの
賞食能を高める作用の他に更に優れた生理活性を有する
ことを見いだした。本発明は、この有用なペプチドの酵
素分解法による新規な製造方法を提供せんとするもので
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式Ｉ： Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｉ） （式中、Ｇｌｎはグルタミン、Ａｒｇはアルギニンおよ
びＰｒｏはプロリンを表す。）で表されるペプチドを製
造するにあたり、大豆蛋白質をトリプシンで消化し、得
られた消化物をオクタデシルシリル（ＯＤＳ）カラムお
よびフェニルカラムによる高速液体クロマトグラフィー
によって分画して次式： Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ で示されるペプチドを得、該ペプチドにプロナーゼを加
えてインキュベーションし、分画することによって上記
式Ｉで表されるペプチドを得ることを特徴とする方法で
ある。
びＰｒｏはプロリンを表す。）で表されるペプチドを製
造するにあたり、大豆蛋白質をトリプシンで消化し、得
られた消化物をオクタデシルシリル（ＯＤＳ）カラムお
よびフェニルカラムによる高速液体クロマトグラフィー
によって分画して次式： Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ で示されるペプチドを得、該ペプチドにプロナーゼを加
えてインキュベーションし、分画することによって上記
式Ｉで表されるペプチドを得ることを特徴とする方法で
ある。
【０００６】本発明の有効成分であるペプチド：Gln-Ar
g-Pro-Arg （以下、ＱＲＰＲと略記する。）は、前記特
開平1-249800号公報に記載したようにペプチド化学合成
法によって合成することができる他、大豆蛋白質などの
上記式Ｉのアミノ酸配列を含む蛋白質より酵素加水分解
によって得ることもできると考えられるが、その方法に
ついては知られていなかった。本発明者は酵素加水分解
法による新規な製法を見いだした。それ故、本発明は上
記ペプチドの新規な製造方法をも提供するものである。
g-Pro-Arg （以下、ＱＲＰＲと略記する。）は、前記特
開平1-249800号公報に記載したようにペプチド化学合成
法によって合成することができる他、大豆蛋白質などの
上記式Ｉのアミノ酸配列を含む蛋白質より酵素加水分解
によって得ることもできると考えられるが、その方法に
ついては知られていなかった。本発明者は酵素加水分解
法による新規な製法を見いだした。それ故、本発明は上
記ペプチドの新規な製造方法をも提供するものである。
【０００７】本発明の酵素加水分解法は、大豆蛋白質を
トリプシンで消化し、得られた消化物をオクタデシルシ
リル（ＯＤＳ）カラムおよびフェニルカラムによる高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分画して
次式：His-Cys-Gln-Arg-Pro-Arg で示されるペプチドを
得、該ペプチドにプロナーゼを加えてインキュベーショ
ンし、分画することを特徴とする。
トリプシンで消化し、得られた消化物をオクタデシルシ
リル（ＯＤＳ）カラムおよびフェニルカラムによる高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分画して
次式：His-Cys-Gln-Arg-Pro-Arg で示されるペプチドを
得、該ペプチドにプロナーゼを加えてインキュベーショ
ンし、分画することを特徴とする。
【０００８】
【製造例】以下に本発明のペプチドの製造例の一例を示
す。 製造例 酵素消化によるHis-Cys-Gln-Arg-Pro-Arg （ＨＣＱＲＰ
Ｒ）およびGln-Arg-Pro-Arg （ＱＲＰＲ）の調製：以下
に調製法の概要を図式で示す。
す。 製造例 酵素消化によるHis-Cys-Gln-Arg-Pro-Arg （ＨＣＱＲＰ
Ｒ）およびGln-Arg-Pro-Arg （ＱＲＰＲ）の調製：以下
に調製法の概要を図式で示す。
【０００９】 大豆タンパク質 ───────── ↓ トリプシン消化 ↓ ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−カラム） ↓ ＨＰＬＣ（フェニルカラム） ↓ ＨＰＬＣ（シアノプロピルカラム） ↓ ＨＣＱＲＰＲ ＨＣＱＲＰＲ ──────── ↓ プロナーゼ消化 ↓ ＨＰＬＣ（ＯＤＳ・カラム） ↓ ＱＲＰＲ
【００１０】単離工程：大豆蛋白質消化物からのHis-Cy
s-Gln-Arg-Pro-Arg （ＨＣＱＲＰＲ）の単離 分離大豆蛋白質２ｇを32ml水に溶解しpH7.0 に調整後、
3000rpm 30分の遠心により不溶物を除去した。30分間煮
沸の後、16mgのトリプシンを添加し、37℃、５時間の消
化を行った。さらに10分間煮沸の後、10,000rpm., 10分
の遠心上清をトリプシン消化物とした。上記消化物に１
％となるよう２−メルカプトエタノールを添加し、その
50mg蛋白質相当量を 0.1％トリフルオロ酢酸で平衡化し
たＯＤＳ−カラム（Cosmosil５Ｃ18、20×250mm 、ナカ
ライテスク製）にロードし、 0.1％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルの直線的濃度勾配（１％／10ml／mi
n ）により展開した。
s-Gln-Arg-Pro-Arg （ＨＣＱＲＰＲ）の単離 分離大豆蛋白質２ｇを32ml水に溶解しpH7.0 に調整後、
3000rpm 30分の遠心により不溶物を除去した。30分間煮
沸の後、16mgのトリプシンを添加し、37℃、５時間の消
化を行った。さらに10分間煮沸の後、10,000rpm., 10分
の遠心上清をトリプシン消化物とした。上記消化物に１
％となるよう２−メルカプトエタノールを添加し、その
50mg蛋白質相当量を 0.1％トリフルオロ酢酸で平衡化し
たＯＤＳ−カラム（Cosmosil５Ｃ18、20×250mm 、ナカ
ライテスク製）にロードし、 0.1％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルの直線的濃度勾配（１％／10ml／mi
n ）により展開した。
【００１１】ＨＣＱＲＰＲは16〜17％アセトニトリルで
溶出した画分に含まれているが、他のペプチドも共存す
るので、さらにフェニルカラム（Cosmosil ５Ph、 4.6
× 250mm、ナカライテスク製）、次いでシアノプロピル
カラム（Cosmosil ５ＣＮ、4.6× 250mm、ナカライテ
スク製）により精製し、ＨＣＱＲＰＲを得た。なお両カ
ラムは 0.1％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの
直線的濃度勾配（１％／１ml／min ）によって展開し
た。ＨＣＱＲＰＲはフェニルカラムおよびシアノプロピ
ルカラムからそれぞれ13％および 4.7％のアセトニトリ
ルによって溶出された。分離大豆蛋白質からのＨＣＱＲ
ＰＲの収率は0.06％であった。大豆蛋白質トリプシン消
化物のＯＤＳ−カラムによる分画の吸光度のチャートを
図１に、ＯＤＳ−カラム画分のフェニルカラムによる分
画のチャートを図２に、そしてフェニルカラム画分のシ
アノプロピルカラムによる分画のチャートを図３に示
す。各チャート中にＡで示した画分にＨＣＱＲＰＲは回
収される。
溶出した画分に含まれているが、他のペプチドも共存す
るので、さらにフェニルカラム（Cosmosil ５Ph、 4.6
× 250mm、ナカライテスク製）、次いでシアノプロピル
カラム（Cosmosil ５ＣＮ、4.6× 250mm、ナカライテ
スク製）により精製し、ＨＣＱＲＰＲを得た。なお両カ
ラムは 0.1％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの
直線的濃度勾配（１％／１ml／min ）によって展開し
た。ＨＣＱＲＰＲはフェニルカラムおよびシアノプロピ
ルカラムからそれぞれ13％および 4.7％のアセトニトリ
ルによって溶出された。分離大豆蛋白質からのＨＣＱＲ
ＰＲの収率は0.06％であった。大豆蛋白質トリプシン消
化物のＯＤＳ−カラムによる分画の吸光度のチャートを
図１に、ＯＤＳ−カラム画分のフェニルカラムによる分
画のチャートを図２に、そしてフェニルカラム画分のシ
アノプロピルカラムによる分画のチャートを図３に示
す。各チャート中にＡで示した画分にＨＣＱＲＰＲは回
収される。
【００１２】酵素変換工程：ＨＣＱＲＰＲからＱＲＰＲ
への酵素変換 10mgのＨＣＱＲＰＲを50mMトリス−塩酸緩衝液（pH 7.
5）15mlに溶解し、３mgのプロナーゼを添加、37℃で５
時間のインキュベーションを行い、塩酸を加えpH２とし
た後、ＯＤＳ−カラム（Cosmosil ５Ｃ18-AR , 4.6 ×
150mm 、ナカライテスク製）による分画を行った。展開
液は図１の場合と同じ。ＯＤＳ−カラムによる分画のチ
ャートを図４に示す。理論収率の80％の効率でＱＲＰＲ
の純品が得られる。
への酵素変換 10mgのＨＣＱＲＰＲを50mMトリス−塩酸緩衝液（pH 7.
5）15mlに溶解し、３mgのプロナーゼを添加、37℃で５
時間のインキュベーションを行い、塩酸を加えpH２とし
た後、ＯＤＳ−カラム（Cosmosil ５Ｃ18-AR , 4.6 ×
150mm 、ナカライテスク製）による分画を行った。展開
液は図１の場合と同じ。ＯＤＳ−カラムによる分画のチ
ャートを図４に示す。理論収率の80％の効率でＱＲＰＲ
の純品が得られる。
【００１３】
【試験例】以下、本発明のペプチドの各作用について説
明する。 試験例１：好中球の集積作用 ７週令の雄 ddYマウスの腹腔内に３mgのペプチドを投与
し１日後の腹腔内細胞を採取し、ディフクイック（ミド
リ十字製）にて染色後、好中球の割合を顕微鏡により算
定した。結果を表１に示す。
明する。 試験例１：好中球の集積作用 ７週令の雄 ddYマウスの腹腔内に３mgのペプチドを投与
し１日後の腹腔内細胞を採取し、ディフクイック（ミド
リ十字製）にて染色後、好中球の割合を顕微鏡により算
定した。結果を表１に示す。
【００１４】
【００１５】試験例２：ファゴサイトシスの測定 ７週令のddY 雄マウスに３mgのペプチドを腹腔内投与し
３日後に腹腔内細胞を回収し、それにオイルレッドを含
むパラフィンエマルジョンを１／10量加えて反応を開始
し、５分後、氷冷した生理食塩水を加え、反応を止め
る。遠心後、ペレットにパラジオキサンを加え、細胞に
取り込まれた色素を抽出する。その色素量を 524nmと 6
00nmの吸光度から測定し、その差より、ファゴサイトシ
ス量を評価した。なお、 600nmの吸光度は濁度の補正で
ある。結果を表２に示す。
３日後に腹腔内細胞を回収し、それにオイルレッドを含
むパラフィンエマルジョンを１／10量加えて反応を開始
し、５分後、氷冷した生理食塩水を加え、反応を止め
る。遠心後、ペレットにパラジオキサンを加え、細胞に
取り込まれた色素を抽出する。その色素量を 524nmと 6
00nmの吸光度から測定し、その差より、ファゴサイトシ
ス量を評価した。なお、 600nmの吸光度は濁度の補正で
ある。結果を表２に示す。
【００１６】
【００１７】試験例３：活性酸素産生能の測定 活性酸素産生および測定の仕組みを図式１および２に示
す。活性酸素は、図式１に示すように、食細胞内でＨＭ
Ｐ経路から供給されるＮＡＤＰＨにより酸素が還元さ
れ、作られる。そして、活性酸素は試験管中で、チトク
ロムＣを定量的に還元するので、その還元量を吸光度計
で吸光度（ＯＤ）を測り、活性酸素産生量を決定した。
す。活性酸素は、図式１に示すように、食細胞内でＨＭ
Ｐ経路から供給されるＮＡＤＰＨにより酸素が還元さ
れ、作られる。そして、活性酸素は試験管中で、チトク
ロムＣを定量的に還元するので、その還元量を吸光度計
で吸光度（ＯＤ）を測り、活性酸素産生量を決定した。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】図式２に示すように、細胞に異物であるザ
イモサン（酵母の細胞壁）をオプソニン化したものと、
チトクロムＣを加えて反応を開始し、15分後氷水中に入
れ、反応を止める。遠心後、上清の 550nmと 468nmの吸
光度を測定し、その差から活性酸素産生量を計算した。
計算式は以下のようになる。 ［Ｏ2 -］＝Ａ／ε・２×１０-3・５００／４００ ［μmol ／２×１０6 ・１５min ］ ε＝0.0245より ＝１０２・Ａ［nmol／２×１０6 ・１５min ］ なお、Ａ：吸光度 結果を表３に示す。
イモサン（酵母の細胞壁）をオプソニン化したものと、
チトクロムＣを加えて反応を開始し、15分後氷水中に入
れ、反応を止める。遠心後、上清の 550nmと 468nmの吸
光度を測定し、その差から活性酸素産生量を計算した。
計算式は以下のようになる。 ［Ｏ2 -］＝Ａ／ε・２×１０-3・５００／４００ ［μmol ／２×１０6 ・１５min ］ ε＝0.0245より ＝１０２・Ａ［nmol／２×１０6 ・１５min ］ なお、Ａ：吸光度 結果を表３に示す。
【００２１】
【００２２】試験例４：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レベル
の上昇作用の測定 ７週令の雄Ｃ３Ｈ／Ｈｃマウスにペプチドを静脈内また
は経口投与し、３時間後に 0.3mgのピシバニール（ＯＫ
−４３２）を静脈内投与した。さらに２時間後に採血
し、血清中のＴＮＦレベルをラジオイムノアッセイによ
り測定した。結果を表４に示す。本発明のペプチドは経
口投与において特に効果を示す。
の上昇作用の測定 ７週令の雄Ｃ３Ｈ／Ｈｃマウスにペプチドを静脈内また
は経口投与し、３時間後に 0.3mgのピシバニール（ＯＫ
−４３２）を静脈内投与した。さらに２時間後に採血
し、血清中のＴＮＦレベルをラジオイムノアッセイによ
り測定した。結果を表４に示す。本発明のペプチドは経
口投与において特に効果を示す。
【００２３】
【００２４】試験例５：腹水ガンに対する抑制作用 ペプチド３mgと１×105 個のＬ−1210細胞を６週令の雄
のＤＢＡ／２マウスの腹腔内に投与し、マウスが腹水ガ
ンで死亡するまでの日数を測定した。１群は５または６
匹とした。生存日数を表５に示し、生存率を図５に示
す。
のＤＢＡ／２マウスの腹腔内に投与し、マウスが腹水ガ
ンで死亡するまでの日数を測定した。１群は５または６
匹とした。生存日数を表５に示し、生存率を図５に示
す。
【００２５】 コントロール（生理食塩水）との差異はあまり大きくな
いが、腹水ガン抑制作用を持つとされているタフトシン
と同程度の作用を示す。
いが、腹水ガン抑制作用を持つとされているタフトシン
と同程度の作用を示す。
【００２６】試験例６：免疫増強作用 10匹１群のマウスに生理食塩水に溶解したペプチドを腹
腔内投与し、１時間後にキャンディダ・アルビカンス
（ Candida albicans ）菌を対照群の10日後の致死率が
90〜100 ％になるような菌数を静脈内に接種し、10日後
の生存数で免疫増強作用を判定した。結果を表６に示
す。
腔内投与し、１時間後にキャンディダ・アルビカンス
（ Candida albicans ）菌を対照群の10日後の致死率が
90〜100 ％になるような菌数を静脈内に接種し、10日後
の生存数で免疫増強作用を判定した。結果を表６に示
す。
【００２７】
【００２８】
【発明の効果】上記の各結果からわかるように、本発明
のペプチドは免疫系賦活作用を有することから種々の疾
病の医薬組成物として使用できる。また、本発明の酵素
加水分解法によれば得られるペプチドは食品蛋白質を起
源とするため安全性が充分に期待できる。本発明のペプ
チドは使用にあたり、それ自体でまたは製薬上使用され
る担体および助剤と共に適当な剤形に調製して経口また
は静脈内投与することができる。
のペプチドは免疫系賦活作用を有することから種々の疾
病の医薬組成物として使用できる。また、本発明の酵素
加水分解法によれば得られるペプチドは食品蛋白質を起
源とするため安全性が充分に期待できる。本発明のペプ
チドは使用にあたり、それ自体でまたは製薬上使用され
る担体および助剤と共に適当な剤形に調製して経口また
は静脈内投与することができる。
【図１】大豆蛋白質トリプシン消化物のＯＤＳ−カラム
による分画の吸光度のチャート。
による分画の吸光度のチャート。
【図２】ＯＤＳ−カラム画分のフェニルカラムによる分
画の吸光度のチャート。
画の吸光度のチャート。
【図３】フェニルカラム画分のシアノプロピルカラムに
よる分画の吸光度のチャート。
よる分画の吸光度のチャート。
【図４】酵素変換によって得られたＱＲＰＲのＯＤＳ−
カラムによる分画の吸光度のチャート。
カラムによる分画の吸光度のチャート。
【図５】腹水ガンに対する抑制作用（生存率）を示すグ
ラフである。
ラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】 大豆蛋白質をトリプシンで消化し、得ら
れた消化物をオクタデシルシリル（ＯＤＳ）カラムおよ
びフェニルカラムによる高速液体クロマトグラフィーに
よって分画して次式：Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇで示されるペプチドを得、該ペプチド
にプロナーゼを加えてインキュベーションし、分画する
ことを特徴とする次式Ｉ： Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ （Ｉ） で表されるペプチドの製造方法。（上記式中、Ｈｉｓは
ヒスチジン、Ｃｙｓはシステイン、Ｇｌｎはグルタミ
ン、ＡｒｇはアルギニンおよびＰｒｏはプロリンを表
す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5066200A JP2683993B2 (ja) | 1992-03-04 | 1993-03-02 | ペプチドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-82658 | 1992-03-04 | ||
| JP8265892 | 1992-03-04 | ||
| JP5066200A JP2683993B2 (ja) | 1992-03-04 | 1993-03-02 | ペプチドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692867A JPH0692867A (ja) | 1994-04-05 |
| JP2683993B2 true JP2683993B2 (ja) | 1997-12-03 |
Family
ID=26407366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5066200A Expired - Lifetime JP2683993B2 (ja) | 1992-03-04 | 1993-03-02 | ペプチドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2683993B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100679692B1 (ko) * | 2004-12-06 | 2007-02-07 | 주식회사농심 | 혈중 지질 농도의 증가 억제 및 체중 감소 효과가 있는검은콩 펩타이드 조성물 |
| CN111840510A (zh) * | 2020-06-28 | 2020-10-30 | 华中科技大学 | 一组食源性多肽的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0813837B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1996-02-14 | 正明 吉川 | 新規ペプチド |
-
1993
- 1993-03-02 JP JP5066200A patent/JP2683993B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0692867A (ja) | 1994-04-05 |
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