JP5652918B2 - ヒトアルドステロン合成酵素cyp11b2の阻害剤 - Google Patents
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Description
Zは、C=O、C=S、またはSO2を表し;
Uは独立に、CR5R6、NR7、O、S、SOまたはSO2を表し;
Xは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Yは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Aは、CR8R9、C=O、C=S、NR10、O、S、またはSO2を表し;
bは、0または1であり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
ただし、以下の条件、すなわち:U、X、およびYのうちの多くとも1つは、NR7、O、またはSを表し;UがSOまたはSO2を表す場合、XおよびYは、OでもSでもなく、XまたはYは、Uに近接する位置のNR7のみを表し、
nまたはmのうちの少なくとも1つががゼロと等しくない場合、UとXもしくはUとY間の結合はそれぞれ、またはXとYの間の結合は、C=CまたはC=N二重結合であり得るとの条件であり;
Hetは、1または2個の環を含有する環構造であり、その環の少なくとも1つは芳香族であり、かつ5または6個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素であり、また、他の環は、飽和または不飽和であり得、5から7個の環原子を含み;該環構造は、多くとも2つのヘテロ原子が、SおよびOからなる群から選択されるとの条件で、N、S、およびOからなる群から選択される1から5個のさらなるヘテロ原子を含有することができ;該環構造は、以下の条件、すなわち:R1とR2が、環構造の一部を共に形成しない場合、
1)Hetが3−ピリジルを表す場合、3−ピリジルは、6位にH以外の置換基を有さない;かつ
2)ZがC=Oを表し、nが0であり、mが1である場合、Hetは、置換または非置換のピリジルまたはピリミジルではなく、XはCR5R6を表し、UはCR5R6を表し、R2はNO2ではない;
という条件で、
1から4個の置換基R11によって置換され得;
R1は、H;C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキルカルボニル、およびC1~4アルコキシカルボニル(これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、およびC1~4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);アリールC1~4アルキルおよびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、1から4個の置換基Rb(Rbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニルからなる群から選択される)によって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、およびSO2NRc 2(式中、Rcは独立に、HおよびC1~4アルキルからなる群から選択される);からなる群から選択され;
R2は、H;C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルスルホニル(これらはそれぞれ、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);アリールC1~4アルキル、アリールC0~4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である);からなる群から選択される、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している原子と共に、1または2個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の5員から7員の環を形成し、また、R1基が結合している窒素原子に加えて、O、S、およびNR7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、1から4個の置換基R12によって置換され得;R3およびR4は独立に、R2について述べた意味であり;
R5およびR6は独立に、H;そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヒドロキシルC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルチオ;ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、およびNRcCORd(式中、Rcは、上で述べた意味であり、Rdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルコキシからなる群から選択される)からなる群から選択され、また、R5またはR6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得;
R7は、H;C1~4アルキル、およびC3~7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);ならびにアリールC1~4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択され;
R8およびR9は独立に、H;C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);ハロゲン、ヒドロキシル;アリール、アリールC1~4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1~4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択される;
あるいは、
R8とR9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し;
R10は、H;C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、アリールC1~4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され;
R11は独立に、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルスルホニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC0~4アルキルスルホニル、アリールC1~4アルキル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群から選択され;
R12は独立に、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC1~4アルキル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され、R12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1~4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびNRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群からも選択される。
Zは、C=O、C=S、またはSO2を表し;
Uは独立に、CR5R6、NR7、O、S、またはSO,SO2を表し;
Xは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Yは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Aは、CR8R9、C=O、C=S、NR10、O、S、またはSO2を表し;
bは、0または1であり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
ただし、以下の条件、すなわち:U、X、およびYのうちの多くとも1つは、NR7、O、またはSを表し;UがSOまたはSO2を表す場合、XおよびYは、OでもSでもなく、XまたはYは、Uに近接する位置のNR7のみを表し、
nまたはmのうちの少なくとも1つががゼロと等しくない場合、UとXもしくはUとY間の結合はそれぞれ、またはXとYの間の結合は、C=CまたはC=N二重結合であり得るとの条件であり;
Hetは、1または2個の環を含有する環構造であり、その環の少なくとも1つは芳香族であり、かつ5または6個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも1つは窒素であり、また、他の環は、飽和または不飽和であり得、5から7個の環原子を含み;該環構造は、多くとも2つのヘテロ原子が、SおよびOからなる群から選択されるとの条件で、N、S、およびOからなる群から選択される1から5個のさらなるヘテロ原子を含有することができ;該環構造は、1から4個の置換基R11によって置換され得;
R1は、H;C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルキルカルボニル、およびC1~4アルコキシカルボニル(これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、およびC1~4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);アリールC1~4アルキルおよびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、1から4個の置換基Rb(Rbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルキルスルホニルからなる群から選択される)によって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは独立に、HおよびC1~4アルキルからなる群から選択される);からなる群から選択され;
R2は、H;C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルスルホニル(これらはそれぞれ、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);アリールC1~4アルキル、アリールC0~4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である);からなる群から選択される、
あるいは、R1とR2は、それらが結合している原子と共に、1または2個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の5員から7員の環を形成し、また、R1基が結合している窒素原子に加えて、O、S、およびNR7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、1から4個の置換基R12によって置換され得;R3およびR4は独立に、R2について述べた意味であり;
R5およびR6は独立に、H;そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヒドロキシルC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルチオ;ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、NRc 2、およびNRcCORd(式中、Rcは、上で述べた意味であり、Rdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルコキシからなる群から選択される)からなる群から選択され、また、R5またはR6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得;
R7は、H;C1~4アルキル、およびC3~7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);ならびにアリールC1~4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択され;
R8およびR9は独立に、H;C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);ハロゲン、ヒドロキシル;アリール、アリールC1~4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1~4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択される;
あるいは、
R8とR9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し;
R10は、H;C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、アリールC1~4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、該環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され;
R11は独立に、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4アルキルカルボニル、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4アルキルスルホニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC0~4アルキルスルホニル、アリールC1~4アルキル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群から選択され;
R12は独立に、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C3~7シクロアルキル、C5~7シクロアルケニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC1~4アルキル、およびヘテロシクリルC1~4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され、R12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1~4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびNRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群からさらに選択される。
5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
6−イソキノリン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−イソキノリン−4−イル−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−チオン
8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−ニトロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
7−ピリジン−3−イル−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
8−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−チオン
9−ピリジン−3−イル−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
8−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−イソキノリン−4−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
9−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
9−イソキノリン−4−イル−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−チオン
6,6−ジメチル−8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−エトキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−イミダゾール−1−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−ピリジン−4−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−ピリミジン−5−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−フェニルピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(1−イミダゾール−1−イル−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]−キノリン−4−オン
8−[5−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
または医薬として許容されるそれらの塩。
6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
1−メチル−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
1−エチル−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
1−イソプロピル−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
8−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
6−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
および医薬として許容されるそれらの塩。
1.酸化反応、例えば、酸基をもたらすアルコールおよびカルボニル基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素を含有する官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的N−脱アルキル、酸化的O−およびS−脱アルキル、酸化的脱アミノ、および他酸化的反応など。
2.還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素を含有する官能基の還元、および他の還元反応など。
3.酸化状態を変えない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解、非芳香族複素環化合物の加水分解、多重結合部での水和および脱水、脱水反応から生じる新規の原子間結合、加水分解性の脱ハロゲン化、ハロゲン−水素分子の除去、および他のこうした反応など。
スキーム7:a)LiAlH4またはNaBH4、溶媒(例えばTHF、Et2O、またはMeOH)、RTから65℃、またはBH3・THF、THF(R’がH、OH、OMe、またはOEtである場合)、または:R’MgX、THF、0℃からRT(R’がアルキルである場合);b)ClCO2M、または:トリホスゲン、THF;c)NBS、DMF、0℃;d)Het−B(OR)2、Pd(PPh0)2、Na3CO4、トルエン/エタノール/水、100℃、または:Pd(PPh3)4、NaHCO3、DMF/水、μw、100℃;e)Lawessonの試薬、トルエン、120℃。
スキーム11:a)Het−B(OR’’’)2、Pd(PPh3)4、Na2CO3、トルエン/エタノール/水、100℃、または:Pd(PPh3)4、NaHCO3、DMF/水、μw、150℃;b)RO2CXUH、塩基、溶媒、加熱;c)第1段階 H2 Pd/C、溶媒、第2段階 環化;d)R7−BrまたはR7−I、DMFまたはTHF、塩基(例えばK2CO3またはNaH)、RTまたは加熱;e)H2O2、NaOH(水溶液)、加熱(UがNHであり、かつXがCH2である場合)。XおよびUは、式(I)に関して述べた意味を有する。CR5R6の意味におけるR5およびR6は、式(I)に関するUおよびXについて述べた意味を有する。
スキーム13:a)Het−B(OR’’)2、Pd(PPh3)4、Na2CO3、トルエン/エタノール/水、100℃、または:Pd(PPh3)4、NaHCO3、DMF/水、μw、150℃;b)LiCl、DMF、還流、またはHBr、AcOH、加熱;c)第1段階 Zn、AcOH、第2段階 Cl(CH2)nZCl、塩基、溶媒;d)K2CO3、溶媒、加熱;e)R1−BrまたはR1−I、DMF、またはTHF、塩基(例えばK2CO3またはNaH)、RTまたは加熱;f)Lawessonの試薬、トルエン、120℃。R1およびHetは、式(I)に関して述べた意味を有する。
スキーム14:a)Het−B(OR’’)2、Pd(PPh3)4、Na2CO3、トルエン/エタノール/水、100℃、または:Pd(PPh3)4、NaHCO3、DMF/水、μw、150℃;b)(UがSであり、かつZがCOである場合)mCPBA、ジオキサン、加熱;c)R1−BrまたはR1−I、DMF、またはTHF、塩基(例えばK2CO3またはNaH)、RTまたは加熱;d)(U=CH2、Z=COについては)NBS、(BZO)2、CHCl3、加熱。R1、U、ZおよびHetは、式(I)に関して述べた意味を有する。Rは、式(I)におけるR2、R3、およびR4を集合的に表す。
スキーム15:a)保護基(PG)の導入(例えばBoC2O、塩基、溶媒);b)第1段階 LDA、THF、78℃、第2段階 R’−X’の付加(式中、X’=I、Br、Cl、OTf、OM)、RTまで加熱;c)保護基の除去(例えばTFA、溶媒);d)NBS、DMF、0℃;e)Het−B(OR’’)2、Pd(PPh3)4、Na2CO3、トルエン/エタノール/H2O、100℃、または:Pd(PPh3)4、NaHCO3、DMF/水、μw、150℃。R’は、式(I)中のU、X、およびYにおけるCR5R6の意味におけるR5およびR6を集合的に表す。HetおよびUは、式(I)に関して述べた意味を有する。
スキーム17:a)第1段階 LiCl、DMF、還流、またはHBr、AcOH、加熱、第2段階 MeO2C(CH2)2X’(式中、X’は、Br、Cl、OTfである)、塩基、溶媒、加熱;b)Het−B(OR’’)2、Pd触媒、塩基、溶媒、加熱;c)第1段階 Zn、AcOHまたはH2、MeOH、Pd/C、第2段階 EDC、溶媒(DMFまたはキシレン)、加熱;d)MeO2C(CH2)2UH、塩基、溶媒、加熱;e)U=Sについては、mCPBA、ジオキサン。
一般手順I:ブロム化
対応する置換型テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.75mol、1当量)のDMF(50mL)溶液に、氷浴中、N2下で、NBS(0.79mol、1.05当量)のDMF(20mL)溶液を滴下した。次いで、反応混合物を、10から15時間0℃で撹拌し、その後、水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで3回抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。固体残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物が得られた。
3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(10.0g、67.9mmol)の100ml乾燥DMF溶液に、0℃でN‐ブロモスクシンイミド(12.7g、71.3mmol)の150ml乾燥DMF溶液を滴下した。混合物を、0℃で2h撹拌し、次いで400mlの水を加え、溶液を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。有機相を水(2×200ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、冷エーテルで洗浄することによって精製すると、無色の針晶として、純粋な6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(13.6g、60.3mmol、89%)が提供された。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(339mg、1.50mmol)の15ml乾燥DMF溶液に、tert−ブチル化カリウム(336mg、3.0mmol)を加えた。混合物を、室温で30分撹拌した後、ヨウ化メチル(426mg、3.0mmol)の5ml乾燥DMF溶液を加えた。終夜撹拌した後、混合物を、100ml 1N HClで希釈した。酢酸エチル(2×100mL)での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、MgSO4での乾燥、および真空中で溶媒の除去によって、薄黄色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、7/3、Rf=0.21)による精製によって、無色の針晶として6−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(281mg、1.17mmol、78%)が得られた。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(750mg、3.32mmol)の20ml乾燥DMF溶液に、tert−ブチル化カリウム(804mg、6.64mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した後、臭化エチル(724mg、6.64mmol)の10ml乾燥DMF溶液を加えた。終夜撹拌した後、混合物を、150ml 1N HClで希釈した。酢酸エチル(2×100mL)での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、MgSO4での乾燥、および真空下での溶媒の除去によって、薄黄色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/1、Rf=0.52)による精製によって、無色の固体として6−ブロモ−1−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(583mg、2.29mmol、59%)が得られた。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(750mg、3.32mmol)の20ml乾燥DMF溶液に、tert−ブチル化カリウム(804mg、6.64mmol)を加えた。混合物を、室温で30分撹拌した後、臭化イソプロピル(814mg、6.64mmol)の10ml乾燥DMF溶液を加え、この混合物を、80℃で加熱した。さらに48h撹拌した後、混合物を室温に冷却し、150ml 1N HClで希釈した。酢酸エチル(2×100mL)での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、MgSO4での乾燥、および真空中で溶媒の除去によって、薄黄色の固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、4/1、Rf=0.21)による精製によって、淡黄色固体として6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(347mg、1.29mmol、33%)が得られた。
3−クロロプロパノイルクロリド(9.1ml、95.0mmol)の20ml乾燥アセトン溶液を、インドリン(20.5g、0.21mol)の80ml乾燥アセトン溶液に滴下し、混合物を1h還流させた。周囲温度に冷却した後、溶液を、500mlの撹拌された2N HClに注ぎ、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。1N HClおよびブラインでの洗浄、ならびにMgSO4での乾燥の後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として、未精製の生成物を得た。これを、AlCl3(60.0g、0.45mol)とNaCl(17.5g、300mmol)の150℃の溶融混合物に、分けて加え、さらに30分間撹拌した。冷却時に、20mlの濃塩酸と500mlの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。酢酸エチル(3×200ml)での抽出、それに続く、MgSO4での乾燥および溶媒の除去によって、黄色固体が得られ、これを、アセトン/エーテルからの結晶化によって精製すると、無色の針晶として、1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(11.8g、65.8mmol、69%)がもたらされた。
3−クロロプロパノイルクロリド(9.1ml、95.0mmol)の20ml乾燥アセトン溶液を、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(26.6g、0.20mol)の80ml乾燥アセトン溶液に滴下し、混合物を1h還流させた。周囲温度に冷却した後、溶液を、500mlの撹拌された2N HClに注ぎ、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。1N HClおよびブラインでの洗浄、ならびにMgSO4での乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として、未精製の生成物を得た。これを、AlCl3(60.0g、0.45mol)とNaCl(17.5g、300mmol)の150℃の溶融混合物に、分けて加え、さらに30分間撹拌した。冷却時に、20mlの濃塩酸と500mlの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。酢酸エチル(3×200ml)での抽出、それに続く、MgSO4での乾燥および溶媒の除去によって、黄色固体として、1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン(15.6g、83.3mmol、88%)が得られた。
1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(10.0g、55.8mmol)の100ml乾燥DMF溶液に、0℃でN‐ブロモスクシンイミド(10.4g、58.6mmol)の150ml乾燥DMF溶液を滴下した。混合物を、0℃で2h撹拌し、次いで、400mlの水を加え、溶液を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。有機相を、水(2×200mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、アセトン/エーテルからの結晶化によって精製すると、淡黄色針晶として、純粋な8−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(12.8g、50.8mmol、91%)が提供された。
1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン(9.1g、48.6mmol)の100ml乾燥DMF溶液に、0℃でN‐ブロモスクシンイミド(9.08g、51.0mmol)の150ml乾燥DMF溶液を滴下した。混合物を、0℃で2h撹拌し、次いで、400mlの水を加え、溶液を、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。有機相を水(2×200ml)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、アセトン/エーテルからの結晶化によって精製すると、淡黄色針晶として、純粋な9−ブロモ−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン(6.53、24.5mmol、50%)が提供された。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.75g、6.90mmol)と、酢酸カリウム(1.96g、20.0mmol)と、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(158mg、0.19mmol)とを、50mlの脱気されたDMSOに入れた溶液に、窒素雰囲気下で8−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(1.58g、6.30mmol)を加え、混合物を80℃で2h撹拌した。周囲温度に冷却した後、この溶液を100mlの水に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをアセトンから結晶化させると、淡黄色プレートとして、純粋な8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(1.40g、4.68mmol、74%)がもたらされた。
この中間体は、8−フルオロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(515mg、3.12mmol)とNBS(583mg、3.27mmol)から、一般手順Iに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、5/1、Rf=0.32)の後に白色固体(647mg、2.65mmol、85%)として得られた。
この中間体は、7−フルオロ−3,4,4a,8a−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(92mg、0.56mmol)とNBS(104mg、0.58mmol)から、一般手順Iに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、5/1、Rf=0.27)の後に白色固体(120mg、0.49mmol、88%)として得られた。
この中間体は、7−ヒドロキシ−3,4,4a,8a−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(370mg、2.27mmol)とNBS(424mg、2.38mmol)から、一般手順Iに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/1、Rf=0.15)の後に白色固体(500mg、2.07mmol、91%)として得られた。
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(9.5g、50.0mmol)の150ml乾燥CHCl3溶液に、窒素下で,アセトキシアセチルクロリド(7.5g、55.0mmol)を滴下した。混合物を、室温で0.5h撹拌し、次いで、水を加え、この溶液を、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、無色の固体として、定量的収率で、酢酸2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−2−オキソエチル(15.2g)がもたらされた。
酢酸2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−2−オキソエチル(14.2g、49.0mmol)の150mlエタノール溶液に、0℃でNaOH(49ml、97.9mmol)の2M溶液を加えた。混合物を、室温で0.5h撹拌し、次いで、水を加えた。3M HClで溶液を酸性化し、濾過し、シリカゲルで終夜乾燥させると、無色の固体として、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド(9.1g、36.6mmol、75%)がもたらされた。
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド(8.0g、32.3mmol)の50ml乾燥DMF溶液を、水素化ナトリウム(5.2g、129mmol)の30ml乾燥DMF懸濁液に滴下し、この混合物を、140℃で窒素の雰囲気下で2h撹拌した。周囲温度への冷却後、水を加え、混合物を、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として粗製生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、97/3、Rf=0.35)による精製によって、オフホワイトの固体として、7−ブロモ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(2.3g、10.1mmol、31%)がもたらされた。
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(15.0g、69.1mmol)の溶液に、窒素下で、2−クロロアセチルクロリド(9.4g、82.9mmol)を滴下した。1.5h還流させた後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化によって、黄色針晶として、N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミド(19.4g、66.1mmol、96%)がもたらされた。
鉄粉末(19.8g、354mmol)と、塩化アンモニウム(1.1g、19.7mmol)と、酢酸(4.9ml、86.5mmol)を、300mlの水に懸濁し、50℃で15分間撹拌した。この混合物に、N−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−クロロアセトアミド(11.5g、39.3mmol)の100ml DMF溶液を、直ちに加えた。15分間撹拌した後、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH9に塩基性化した。残りの固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1/1)によって精製すると、オフホワイトの固体として、N−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)−2−クロロアセトアミド(4.5g、17.0mmol、43%)がもたらされた。
N−(2−アミノ−4−ブロモフェニル)−2−クロロアセトアミド(4.5g、17.0mmol)と、ヨウ化ナトリウム(101mg、2.0mmol)と、炭酸ナトリウム(3.6g、33.8mmol)とを300mlアセトニトリルに入れた混合物を、窒素の雰囲気下で終夜還流させた。次いで、アセトニトリルを、真空中で除去した。得られた固体を、1N HClを用いてpH5〜6に酸性化した150mlの水に懸濁した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、1.5/1)によって精製すると、黄色固体として、6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(1.3g、5.8mmol、34%)がもたらされた。
6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(370mg、1.63mmol)の10mlメタノール溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(59mg、1.95mmol)と酢酸(196mg、3.26mmol)とを加えた。混合物を、室温で2h撹拌し、次いで、1h還流させた。NaBH3CN(307mg、4.89mmol)を加えた後、室温で、2.5h撹拌を続けた。次いで、メタノールを真空中で除去した。残りの混合物に水を加えた。次いで、この溶液を、炭酸水素ナトリウムの水溶液でpH8〜9に塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、オフホワイトの固体として、6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(369mg、1.53mmol、94%)がもたらされた。
水素化アルミニウムリチウム(0.33g、8.7mmol)をTHF(10ml)に入れた懸濁液に、窒素下で、0℃で2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(2.0g、8.7mmol)の20mlTHF溶液を加えた。次いで、2h撹拌を続けた。0.64mlの水と、水酸化ナトリウムの2M溶液(0.64ml)と、さらに1.28mlの水とを加え、得られた混合物を、セライトを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル、2/1)によって粗製生成物を精製すると、オフホワイトの固体として、(2−アミノ−5−ブロモフェニル)メタノール(1.0g、5.2mmol、59%)がもたらされた。
(2−アミノ−5−ブロモフェニル)メタノール(772mg、3.8mmol)の15ml THF溶液に、窒素下で、トリホスゲン(1.03g、3.8mmol)を加えた。無色の固体が沈殿した後、20分間撹拌を続け、その後、水を加えた。この溶液を、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると、無色の固体として、6−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2(4H)−オン(830mg、3.64mmol、96%)がもたらされた。
8−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(9.07g、36.0mmol)と、1,1,1,2,2,2−ヘキサブチルジスタンナン(29.1ml、57.6mmol)とを、40mLの脱気された乾燥トルエンに入れた溶液に、窒素の雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.16g、3.60mmol)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/10、Rf=0.1)によって精製すると、薄黄色オイル(7.50g、16.2mmol、45%)として、純粋な8−(トリブチルスタンニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オンがもたらされた。
1,2,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン(700mg、4.04mmol)と、AlCl3(3.61g、27.0mmol)とを、CS2(20mL)に入れた懸濁液に、0℃で塩化アセチル(0.34mL、6.06mmol)を滴下した。混合物を周囲温度まで温め、18h還流させ、その後、0℃に冷却した。氷/水の混合物を加えて急冷し、沈殿を形成させ、濾過すると、淡黄色固体(802mg、3.73mmol、92%)がもたらされたが、これは、さらなる使用のために十分に純粋であった。
一般手順A:マイクロ波増強の鈴木カップリング。ピリジンボロン酸(0.75mol、1当量)と、臭化アリール(0.9〜1.3当量)と、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)(43mg、37.5μmol、5mol%)とを、ごく小さな磁気撹拌子を含有する10mL隔壁キャップ(septum−capped)管内の1.5ml DMFに懸濁した。これに、NaHCO3(189mg、2.25mmol、3当量)を1.5mlの水に入れた溶液を加え、このバイアルを、Teflon圧着トップ(crimp top)でしっかりと密閉した。この混合物を、100Wの初期照射強度で、150℃の温度で15分間照射した。反応後、バイアルを、気体噴射冷却によって、40℃に冷却し、粗製混合物を、酢酸エチルと水に分け、水層を、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび/または結晶化の後、カップリング生成物が得られた。オイルが得られた場合、1N HCl溶液(ジエチルエーテルおよび/またはTHF中)の添加によって、これを塩酸塩に変えた。
mp(アセトン/ジエチルエーテル)222℃。1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ=2.51(t,3J=7.3Hz,2H),2.96(t,3J=7.3Hz,2H),7.02(d,3J=8.2Hz,1H),7.29(dd,4J=8.2Hz,4J=1.9,1H),7.34(s,1H)7.70(m,1H),7.76(m,1H)7.88(d,3J=8.2Hz,1H),8.17(d,3J=7.9Hz,1H),8.39(s,1H),9.29(s,1H),10.26(s,1H).13C−NMR(125MHz,DMSO−d6):δ=24.8,30.3,115.2,124.0,124.2,127.4,128.0,128.7,129.2,129.9,130.9,132.2,133.3,138.2,142.3,151.6,170.3.MS m/z 275.04(MH+).
8−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−チオン
mp(アセトン)180℃。1H−NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.35(s,6H),2.55(s,2H),3.27(t,3J=8.3Hz,2H),4.14(t,3J=8.3Hz,2H),7.25(d,4J=1.3Hz,1H),7.28(d,4J=1.6Hz,1H),7.33(ddd,3J=7.9Hz,3J=4.7Hz,5J=1.0Hz,1H),7.80(ddd,3J=7.9Hz,4J=2.2Hz,4J=1.6Hz,1H),8.55(dd,3J=4.7Hz,4J=1.6Hz,1H),8.78(dd,4J=2.5Hz,5J=1.0Hz,1H).13C−NMR(125MHz,CDCl3):δ=28.0,35.0,45.1,46.8,121.5,122.5,123.5,130.1,130.2,134.0,134.1,137.0,140.2,148.1,148.2,167.2.MS m/z 279.14(MH+).
本発明の化合物によるアルドステロン合成酵素(CYP11B2)の阻害の評価のために、以下に述べる生物学的in vitro分析系(A〜C)を使用した。
Ehmerらに従って改変された新たなEMMG(pH7.4)を使用して新たに増殖させた培養株から、細胞密度が3×107細胞/mlである分裂酵母懸濁液(S.pombe PE1)を調製した(Ehmer,P.B.ら、「J Steroid Biochem Mol Biol」81、173〜179(2002))。492.5μl量のこの細胞懸濁液を、5μlの阻害剤溶液(50μMの試験される化合物を、エタノールまたはDMSOに溶解したもの)と混合し、32℃で15min保温した。対照は、5μlのエタノールと混合した。2.5μlの11‐デオキシコルチコステロン(20μM、1.25nCiの[4−14C]11‐デオキシコルチコステロンを含有、エタノールに溶解)を加えることによって酵素反応を開始し、次いで、これを32℃で6h、水平方向に振盪した。この試験は、500μlのEtOAcを用いてサンプルを抽出することによって停止した。遠心分離ステップ(10000×g、2min)の後、EtOAcを、新たなカップの中にピペットで移し、蒸発乾固させた。残渣を、10μlのクロロホルムに再溶解し、HPTLCによって、基質のコルチコステロンへの転換を分析した(下記参照)。
式1:
細胞の維持:ヒトアルドステロン合成酵素(CYP11B2)またはステロイド11−β−水酸化酵素(CYP11B1)を組換えにより発現する、V79 MZh11B2およびV79 MZh11B1を、Dennerら(Denner,K.ら、「Pharmacogenetics」5:89〜96(1995))に従って調製し、37℃のCO2インキュベータ内、かつ5%のCO2を含有する水飽和雰囲気で、直径60または90mmの細胞培養皿で培養した。どちらの細胞系も、10%のFCSと、細菌の汚染から保護するための抗生物質ペニシリンおよびストレプトマイシン(1%)とを含有する、DMEM+中で培養した。細胞は、細胞数によると、密度が2倍になるのが1から2日であるので、トリプシン/EDTAでの処理後、2〜3日ごとに継代した。細胞は、可能性のある細胞変化を排除するために、最高12〜15回継代した。必要に応じて、新たに解凍した細胞を利用した。
DMEM粉末培地 13.4g
NaHCO3 3.7g
L−グルタミン(200mM) 20.0ml
ペニシリン(100単位/ml)/ストレプトマイシン(0.1mg/ml) 10.0ml
ピルビン酸ナトリウム(100mM) 10.0ml
ウシ胎児血清(FCS) 100ml
二重蒸留H2O 1lまで
培地のpHは、7.2から7.3に調節した。FCSは、濾過滅菌の後にのみ加えた。
PSLB=コルチゾールおよび/またはコルチコステロンのPSL
PSLDOC=デオキシコルチゾール(RSS)および/またはデオキシコルチコステロンのPSL
であった。
式3:
%P=転換(総ステロイドにおける生成物の割合)
PSL=光刺激発光(発光指数)
PSLB=コルチコステロン(B)のPSL
PSL18OHB=18−ヒドロキシコルチコステロン(18OHB)のPSL
PSLAldo=アルドステロンのPSL
PSLDOC=11‐デオキシコルチコステロン(DOC)のPSL
PSLHG=バックグラウンドのPSL
NCI−H295R細胞系は、市販品として入手でき、ヒト副腎皮質のためのモデルとして、しばしば使用される。この細胞系は、患者の浸潤性副腎皮質腫瘍から、1980年に初めて単離された(Gazdar,A.F.ら、「Cancer Res.」50:5488〜5496(1990))。この細胞は、5つのステロイド産生CYP450酵素を含有し、その中には、CYP11B2およびCYP11B1が含まれる。この細胞系には、副腎皮質に生ずるすべてのステロイド産生CYP酵素が発現されるので、これは、in vitroでの阻害剤の選択性の評価における重要な手段である。
前保温:培地を吸引し、450μlのDMEM:HamのF12によって置き換え、これに、阻害剤を適切な濃度で加えた(試験の最終体積(500μl)における阻害剤の最終濃度:2.5μM)。次いで、これを、1h、前保温した。対照のバッチは、1%エタノールを含有していた。
Claims (10)
- 高アルドステロン症の治療のための、一般式(I):
Zは、C=O、またはC=Sを表し;
Uは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Xは独立に、CR5R6、NR7、O、またはSを表し;
Aは、CR8R9、またはC=Oを表し;
bは、0または1であり;
mは、0または1であり;
ただし、U、およびXのうちの多くとも1つは、NR7、O、またはSを表し;
mが0と等しくない場合、UとX間の結合は単結合であり、
Hetは、置換基R11で置換されてもよい、ピリジル、イソキノリニル、ピリミジルおよびイミダゾリルから選択される1または2個の環を含有する環構造であり、
R1とR2は、それらが結合している原子と共に、1または2個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の5員から7員の環を形成し、また、R1基が結合している窒素原子に加えて、O、S、およびNR7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、1から4個の置換基R12によって置換され得;
R3およびR4は独立に、H;C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル(これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、およびC1〜4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);アリールC1〜4アルキル、アリールC0〜4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルC1〜4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、1から4個の置換基Rb(Rbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルスルホニルからなる群から選択される)によって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、独立に、HおよびC1〜4アルキルからなる群より選択される);からなる群から選択される;
R5およびR6は独立に、H;そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシルC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルチオ;ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、およびNRcCORd(式中、Rcは、上で述べた意味であり、Rdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシからなる群から選択される)からなる群から選択され、また、R5またはR6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得;
R7は、H;C1〜4アルキル、およびC3〜7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る);ならびにアリールC1〜4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択され;
R8およびR9は独立に、H;C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);ハロゲン、ヒドロキシル;アリール、アリールC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜4アルキル(これは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);からなる群から選択される;あるいは、
R8とR9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し;
R10は、H;C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、アリールC1〜4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルC1〜4アルキル(これらは、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され;
R11は独立に、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキルスルホニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC0〜4アルキルスルホニル、アリールC1〜4アルキル、およびヘテロシクリルC1〜4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る);ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc 2、−CONRc 2、および−SO2NRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群から選択され;
R12は独立に、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル(これらは、各場合において、上で述べた意味の1から3個の置換基Raによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る);アリール、ヘテロシクリル、アリールC1〜4アルキル、およびヘテロシクリルC1〜4アルキル(これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも1つの環上で、上で述べた意味の1から4個の置換基Rbによって置換され得る)からなる群から選択され、R12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたC1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびNRc 2(式中、Rcは、上で述べた意味である)からなる群からも選択される。]
の化合物または医薬として許容されるその塩。 - ZがC=Oを表す、請求項1に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 窒素を含有する不飽和の環が、1または2個の不飽和結合を有するが、いずれのさらなるヘテロ原子も含有しない、5員または6員の環である、請求項1または2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- UがSまたはCR5R6(式中、R5およびR6は独立に、HおよびC1〜4アルキルからなる群から選択される)を表し、XがCH2を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- Aが、C=OまたはCR8R9を表す(式中、R8およびR9は独立に、HまたはC1〜4アルキルを表す)、またはAは存在しない、すなわちb=0である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 以下から選択される化合物または医薬として許容されるその塩:
8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
9−ピリジン−3−イル−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
8−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−イソキノリン−4−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
9−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
9−イソキノリン−4−イル−1,2,6,7−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−3−オン
8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−チオン
6,6−ジメチル−8−ピリジン−3−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−エトキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−イミダゾール−1−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−ピリジン−4−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−ピリミジン−5−イル−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(ピリジン−4−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(ピリジン−3−カルボニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−フェニルピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(5−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−(1−イミダゾール−1−イル−エチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
8−[5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]−キノリン−4−オン
8−[5−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル]−1,2,5,6−テトラヒドロピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、および医薬として許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 高アルドステロン症の治療のための請求項7に記載の医薬組成物。
- 高アルドステロン症の治療が、低カリウム血症、高血圧、うっ血性心不全、心室細動、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームX、肥満、腎症、心筋梗塞後症候群、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲン形成の増大、脈管炎、線維形成、心臓または心筋の線維形成、高血圧後のリモデリング、内皮障害、および/または浮腫、の治療である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 肥満を抑える活性成分、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)、β−受容体ブロッカー、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、及び3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素(HMG−CoA)還元酵素阻害剤から選ばれる少なくとも1つの他の活性成分をさらに含む、請求項7〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102008022221.6 | 2008-05-06 | ||
DE102008022221A DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2008-05-06 | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
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