MXPA04012421A - Uso de derivados de ciclotiocarbamato en tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para inducir la anticoncepcion que incluye la administracion a una mujer de una composicion que contiene compuesto de la formula I, formula II, o tautomeros de los mismos, en un regimen que involucra la administracion de uno o mas de un modulador del receptor de estrogeno selectivo en donde la formula I es:(ver formula I),y en donde R1-R5 y Q1 se definen como se describen en la presente. Se proporcionan metodos para proporcionar terapias de reemplazo de hormona y para el tratamiento de carcinomas, sangrado disfuncional, leiomiomata uterina, endometriosis, y sindrome de ovarios poliquisticos, que incluyen la administracion de un compuesto de la formula I o formula II, y tambien se describe un modulador del receptor de estrogeno selectivo.

Description

USO DE DERIVADOS DE CICLOTIOCARBAMATO EN TRATAMIENTO DE CONDICIONES RELACIONADAS CON LA HORMONA Campo de la invención Esta invención se refiere generalmente al tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona usando composiciones que contienen moléculas pequeñas .

Antecedentes de la invención Se ha encontrado un número de tratamientos exitosos en el tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona que incluyen la administración de hormonas naturales y sintéticas. Específicamente, se ha utilizado el estrógeno por sus efectos positivos que incluyen mantener la densidad ósea, función del sistema nervioso central (SNC), y la protección de los sistemas de órgano del efecto del envejecimiento. Sin embargo, la administración de estrógeno también tiene desventajas importantes que incluye un incremento en el riesgo de cánceres. Existe una necesidad continua en el arte para métodos alternativos de alivio de los síntomas y/o resolver una variedad de condiciones relacionadas con la hormona .

REF. :160395 Breve Descripción de la Invención En un aspecto, se proporciona un método para inducir la anticoncepción que incluye suministrar un compuesto de la fórmula I o fórmula II y un modulador del receptor de estrógeno selectivo. En otro aspecto, un método para proporcionar una terapia de reemplazo de hormona se proporciona, el cual incluye suministrar el compuesto de la fórmula I o fórmula II y un modulador del receptor de estrógeno selectivo. En un aspecto adicional , se proporcionan los métodos de tratamiento de carcinoma, sangrado disfuncional, leiomiomata uterina, endometriosis , y síndrome de ovario poliquístico, los cuales incluyen suministrar un compuesto de la fórmula I o fórmula II y un modulador del receptor de estrógeno selectivo . Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas en la presente.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos de tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona que incluyen suministrar a un mamífero una composición que comprende el compuesto de la fórmula I o fórmula II en un régimen que incluye suministrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más moduladores del receptor de estrógeno selectivo al mamífero. Preferiblemente, el paciente mamífero tratado de conformidad con la presente invención es un humano, y más preferiblemente una mujer. Cuando se usa para inducir la anticoncepción, el paciente mamífero es una mujer en edad reproductiva. Además, cuando se usan para proporcionar la terapia de reemplazo de hormona, el paciente mamífero preferiblemente es una mujer pre-menopáusica, menopáusica, ó post-menopáusica . El término "modulador del receptor de estrógeno selectivo" ó "SERM" , (por sus siglas en inglés) , es un medio para describir un compuesto que exhibe la actividad como un agonista o antagonista de un receptor de estrógeno en una manera dependiente del tejido. Los SERMs pueden actuar como agonistas del receptor de estrógeno en algunos tejidos y como antagonistas en otros tipo de tejido. El término SERMs también puede ser intercambiado con el término "anti-estrógeno" . El término estrógeno es un medio para describir cualquier agente estrogénico. Preferiblemente, el agente estrogénico es un estrógeno de equino conjugado. Un número de condiciones relacionadas con la hormona pueden tratarse de conformidad con los métodos de la presente invención. Preferiblemente, las condiciones relacionadas con el estrógeno, se tratan usando las composiciones de la presente invención. Tales condiciones relacionadas con el estrógeno pueden incluir, sin limitación, la inducción de anticoncepción, terapia de reemplazo de hormona, el tratamiento de obesidad, carcinomas, osteoporosis, endometriosis, síndromes menopáusicos (incluyendo síndromes perimenopáusicos, menopáusicos, o postmenopáusicos) , pérdida de cabello, (alopecia) , diabetes, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, artritis, condiciones del tracto gastrointestinal (GI) , acné, cataratas, hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico, leiomiomata uterina, mieloma múltiple, sangrado disfuncional, linfoma, dismenorrea, y la estimulación de la ingesta alimenticia. Los ejemplos de carcinomas que pueden tratarse de conformidad con la invención incluyen carcinomas de mama, próstata, colon, pulmón, ovarios, melanoma, del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), cérvico, uterino, endometrial, y renal. La presente invención proporciona métodos para inducir la anticoncepción que incluyen en la etapa de entregar a una mujer en edad reproductiva una composición que comprende el compuesto de la fórmula I ó fórmula II en un régimen que involucra suministrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de un modulador del receptor de estrógeno selectivo a la mujer.

También se proporcionan métodos para proporcionar terapia de reemplazo de hormonas que incluye la etapa de suministrar a una mujer una composición que comprende el compuesto de la fórmula I ó fórmula II en un régimen que involucra suministrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más moduladores del receptor de estrógeno selectivo a la mujer. Tal terapia puede realizarse durante la menopausia, ó pre 6 post menopausia. La presente invención proporciona además métodos para tratar carcinomas que incluyen la etapa de entregar a un mamífero que necesita del mismo una composición que comprende el compuesto de la fórmula I ó fórmula II en un régimen que involucra entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno ó más de un modulador del receptor de estrógeno selectivo al mamífero . Se proporcionan adicionalmente métodos para tratar el sangrado disfuncional, leiomiomata uterina, endometriosis , o síndrome de ovario poliquístico, que incluye la etapa de entregar a una mujer que necesite del mismo una composición que comprende el compuesto de la fórmula I ó fórmula II en un régimen que involucra entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de un modulador del receptor de estrógeno selectivo a la mujer.

I. Composiciones titiles en los Métodos de la Invención En una modalidad, los métodos de la presente invención incluyen la administración de compuestos de la fórmula I, la preparación de los cuales se describe la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/66570, e incorporada por ello para referencia. Apropiadamente, estos compuestos son moduladores del receptor de progesterona (PR) , que, cuando se usan en los métodos de la invención, se administran como un agonista PR. Los compuestos de la fórmula I tienen la estructura: I en donde : R1 y R2 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Cx a C6 alquilo, Cx a Cs alquilo substituido, C2 a C6 alquenilo, C2 a C6 alquenilo substituido, C2 a C6 alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, C0R , y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basado en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ca a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, amino, ¾ a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, N¾, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a Cs alquenilo, C3 a Cs alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C alcoxi, Ci a C alcoxi substituido, Ci a C4 aminoalquilo, y Cx a C4 aminoalquilo substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN", N02, Ci a C6 alquilo,' Cx a Cs alquilo substituido, <¾. a C6 alcoxi, Ci a C6 alcoxi substituido, Ci a Cs aminoalquilo, y Cx a C6 aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura : X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, Cx a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, N02, Ci a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomoss, C0RD, 0C0RD, y NREC0RD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Ca a C3 alquilo, Ca a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Ca a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, M02/ Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C4 alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, Cx a C3 tioalquilo, y Ci a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, y NR6 y tiene 1 ó 2 substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Cx a C4 alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, Cx a C3 perfluoroalquilo, Ca a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Ci a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, C0RF, y NRGC0RF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y ¾ a C4C02 alquilo; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7 y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Ci a C6 alquilo, <¾. a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NR^R12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Cx a C6 alquilo, Cx a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, N02, CN, y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de Cx a C3 alquilo y Ci a C3 alquilo substituido; o CR8R9 que comprende un anillo de seis miembros que tiene la estructura: R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ca a C6 alquilo, Ci a Cs alquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo. En una modalidad adicional, el compuesto es de la fórmula I : I en donde : R1 y R2 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C2 a Cs alquenilo, C2 a Cs alquenilo substituido, C2 a Cs alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a Ca cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , y un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos; o Ri y R.2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basado en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; R3 es H; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C6 alquilo, Cx a C6 alquilo substituido, Ci a C6 alcoxi, Ci a s alcoxi substituido, Cx a Ce aminoalquilo, y Ci a Cs aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura : X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, ¾ a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, Cx a C3 aminoalquilo, Ca a C3 aminoalquilo substituido, M02, Ca a C3 perfluoroalquilo, Cx a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, C0RD, OCORD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido ,- Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, Ci a C3 tioalquilo y Ci a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02 y NR6 y tienen 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Cx a C alquilo, ¾ a C4 alquilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ca a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, x a C3 perfluoroalquilo, Cx a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Cx a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, C0RF y NRGC0RF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo y Cx a C3 aminoalquilo substituido ; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo y Cx a C3 alquilo substituido; Rs se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo y Cx a C C02 alquilo; Q1 es S; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo. Todavía en otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 6- (3-clorofenil) -4, 4-dimetil-l,4-dihidro-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-tiona, 4- (4, 4-dimetil-2-tioxo- l,4-dihidro-2H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il) -tiofen-2-carbonitrilo, 3- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4,4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il) -benzonitrilo, 6- (3 -fluorofenil) -4-metil-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2 -tiona, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H- 3 ,l-benzoxazin-6-il) -4-metiltiofen-2-carbonitrilo, 2-ciano-5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -IH-pirrol-l-carboxilato de tert-butilo, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, [6- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -piridin-2-il] acetonitrilo, 5- (4,4-dimetil-2-tioxo-l,4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- ( , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbotiamida, 5- (4 , -dimetil-2 tioxo-1 , 4-dihidro-2H-benzo [d] [1,3] oxazin-6-il) tiofen-3 -carbonitrilo, 5- ( , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-6-il) -l-etil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 4- (1,2 dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , l-benzoxazin-4, 1-ciclohexan] -6- il) -2-tiofenocarbonitrilo, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo, 6- (5 bromopiridina-3-il) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-Cloro-5-fluorofenil) -4,4-dimetil 1, 4-di idro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5 metilfenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 - tiona, 6- (3-Bromo~5-trifluorometoxifenil) -4, 4-dimetil-l, 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3 - (1 , 2-dihidro-2 tioxoespiro [4H-3 , l-benzoxazin- , 1-ciclohexan] -6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- ( , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro~2H 3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metilbenzonitrilo, 6- (3 , 5 diclorofenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4 , 4-dimetil-l , 2-tioxo-1 , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il) isoftalonitrilo, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4 , 4-Dietil-6 (3-nitrofenil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- (3 Clorofenil) -4-metil-4-fenil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 4-alil-6- (3-clorofenil) -4-metil-l , 4-dihidro-2H-3, 1 benzoxazin-2-tiona, 3-cloro-5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 6- (3 , 5 Difluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-Fluoro-5-metoxifenil) -4 , -dimetil-l , -dihidro-2H 3, l-benzoxazin-2-tiona, 3- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro 2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3 fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-Fluoro-5-metoxifenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H 3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3 - (4 , 4-dimetil-2 -tioxo-1 , 4-dihidro 2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3 Fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l, -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 4-dimetil-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-Fluorofenil) -4 , 4 dimetil-1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3,4 Difluorofenil) -4 , -dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (4-Fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , -dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -4-fluorobenzonitrilo, 6- (2,3-Difluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3- (8-Bromo-4y 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il ) -5-fluorobenzonitrilo, 4 , -dimetil-6- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3- Clorofenil) -4, 4-dietil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-Metoxifenil) - , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2-clorofenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 4-Bencilo-6- (3-clorofenil) -4-raetil-l,4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- (3-bromo-5-fluorofenil) 4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4,4 dimetil-2 -tioxo-1 , -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 3-Fluoro-5- (8-fluoro-4 , 4-dimetil-2 -tioxo-1 , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 3- (1, 2-dihidro 2-tioxoespiro [4H-3 , l-benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -6-il) benzonitrilo, 5- (1 , 2 -dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , 1 benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -6-il) -4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, 5- (1 , 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , 1 benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofenocarbonitrilo, 6- (3 cloro-4-fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H 3 , l-benzoxazin-6-il) -4-propiltiofen-2 -carbonitrilo, 4- (4,4 dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrllo, 4-Butil-5- (4, 4-dimetil-2 -tioxo-1 , 4-dihidro-2H~ 3 , l-benzoxazin-6-il) iofen-2-carbonitrilo, 6- (3-Broraofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, y 2- (4,4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo. Preferiblemente, el compuesto es 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrolo-2-carbonitrilo . En otro aspecto, los compuestos de la fórmula II pueden utilizarse, donde la fórmula II es: II en donde : R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirocxclico que contienen 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Cx a C alquilo, y tautómeros, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos particularmente deseables de la fórmula II incluyen, 5- (4-etil-4-metil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrolo-2-carbonitrilo, 5- (4 , 4-dietil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidrospiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclohexan] -6-il) -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l , 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il)-lH-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- [2-tioxo-4 , 4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il] -1H-pi:rrolo-2-carbonitrilo, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos utilizados de conformidad con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, de esta manera, dar isómeros y diaesterómeros ópticos. Aunque se muestra sin respecto a la estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros y diaesterómeros ópticos; esteroisómeros R y S enantioméricamente puros resueltos y racémicos; otras mezclas de esteroisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" como se usa en la presente, se refiere a grupos de hidrocarburo alifático saturados de cadena tanto recta como ramificada, que tienen alrededor de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada que tienen uno o más enlaces doble carbono-carbono y que contienen alrededor de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces doble carbono-carbono y tiene 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada que tienen uno ó más enlaces triples carbono-carbono y que tienen 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triple carbono-carbono y que tiene 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo substituido" , "alquenilo substituido", y "alquinilo substituido", se refiere a grupos alquinilo, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, que tienen uno o más substituyentes que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, OH, N02, amino, arilo, grupos heterocíclicos , arilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi , amino y ariltio cuyos grupos pueden opcionalmente substituirse.

El término "acílo" como se usa en la presente se refiere a un substituyente carbonilo, esto es, un grupo C(0) (R) , donde R es un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que incluye, sin limitación grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo. Preferiblemente, los grupos R tienen 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. El término ttacilo substituido" se refiere a un grupo acilo que está substituido con 1 o más grupos que incluyen halógeno CN, OH, y O2. El término "arilo" como se usa en la presente, se refiere a un sistema aromático que puede incluir un anillo sencillo o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados juntos donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no limitan a, fenilo, naftilo, difenilo, antrilo, tetrahidronaf ilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazonilo. El término "arilo substituido" se refiere a un grupo arilo que está substituido con uno ó más substituyentes e incluye halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, · ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi , alquilamino, y ariltio, cuyos grupos pueden opcionalmente substituirse. Preferiblemente, un grupo arilo substituido está substituido con 1 hasta alrededor de 4 substituyentes.

El término "heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un anillo heterocíclico, monociclico, o multiciclico de 4 hasta 7 miembros estable, que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene en su columna átomos de carbono y uno ó más heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene alrededor de 1 hasta alrededor de 4 heteroátomos en la columna del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre en la columna del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse. El término "heterocíclicos" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales el anillo heterocíclico está fusionado a un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede enlazarse al anillo arilo a través de un heteroátomo ó átomo de carbono proporcionando la estructura de anillo heterocíclico resultante que es químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos se conocen en el arte e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2 -oxopiperinidilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos de tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mezclados incluyen, pero no se limitan a oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxadiazolilo, oxadiolilo, oxaziinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroatomo fusionado incluyen, pero no se limitan a, anillos de benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclico substituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno ó más substituyentes que incluye halógeno, CN, OH, N02, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi , alquilamino, y arildio, cuyos grupos pueden substituirse opcionalmente .

Preferiblemente, el grupo heterocíclico substituido tiene 1 hasta 4 substituyentes . El término "aroilo" como se usa en la presente se refiere a un substituyente carbonilo enlazado a un grupo fenilo o heterocíclico. Preferiblemente, los grupos heterocíclicos aroilo incluyen grupos 2-piridinilo, 3-piridinilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tiofenilo, 2-pirimidinilo y 4-pirimidinilo. El término "aroilo substituido" se refiere a un grupo aroilo que está substituido con uno o más grupos que incluyen sin limitación, halógeno, CN, OH, y N02. El término "tioalquilo" como se usa en la presente se usa intercambiablemente con el término "tioalcoxi", ambos refiriéndose a un grupo S (alquilo) , donde el punto de enlace es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo puede opcionalmente substituirse. El término "ariltio" como se refiere en la presente se refiere al grupo S (arilo) , donde el punto es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede estar opcionalmente substituido . El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere al grupo 0 (alquilo), donde el punto de enlace es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo está opcionalmente substituido. El término "ariloxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O (arilo), donde el punto de enlace es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo está opcionalmente substituido. El término "alquilcarbonilo" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0) (alquilo), donde el punto de enlace es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo está opcionalmente substituido. El término "alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al grupo C (O) (alquilo), donde el punto de enlace es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo está opcionalmente substituido. El término "aminoalquilo" como se usa en la presente se refiere a aminas tanto secundarias y terciarias donde el punto de enlace es a través de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente substituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes . El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a grupos Cl, Br, F o I. Los compuestos de la presente invención abarcan formas tautoméricas de las estructuras proporcionadas en la presente caracterizadas por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Los ácidos fisiológicamente aceptados incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Se conocen un número de ácidos orgánicos en el arte que incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico , yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. Similarmente una variedad ácidos orgánicos se conocen en el arte incluyen, sin limitación ácidos lácticos, fórmicos, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucorónico, maléico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético , mandélico, embónico, metansulfónico , etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico , toluensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico , entre otros. Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases orgánicas e inorgánicas. Se conocen un número de bases en el arte e incluyen compuestos de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y sulfato de zinc o fosfato, entre otros-. Un número de bases orgánicas se conocen en el arte e incluyen, sin limitación, N-N-dibenciletilendiamina , cloroprocaína , colina, dietanolamina, etilendiamina , ' meglumina y procaína, entre otros. Las sales de metal alcalino y alcalinotérreo fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de ásteres y carbamatos . Otras formas de "prof rmacos" convencionales también pueden utilizarse que, cuando se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. Estas sales, así como otros compuestos de la invención pueden estar en forma de ésteres, carbamatos y otras formas de profármacos convencionales, que, cuándo se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad actualmente preferida, los profármacos son ésteres. Ver, por ejemplo, B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3) :233-241, ed. , Jonh Wile S Sons (1996) . Como se describe en la presente los compuestos de la fórmula I y/o las sales, profármacos o tautómeros de los mismos, se administran en regímenes que involucran además la administración de SERMS . Los compuestos discutidos en la presente también abarcan "metabolitos" que son productos formados por el procesamiento de los compuestos de la invención por la célula o el paciente. Preferiblemente, los metabolitos se forman in vivo . Los SERMs usados en las composiciones y métodos de la presente invención pueden sintetizarse químicamente de conformidad con métodos conocidos, e incluyen las formas de sales de los compuestos que incluyen tamoxifen {Nolvadex-AstraZeneca) ; 4-hidroxi-tamoxifen (AstraZeneca) ; raloxifen (Svista-Eli Lilly) ; droloxifen (Pfizer) ; toremifen (Fareston-Schering) ; idotamoxifen (AstraZeneca) ; idoxifen (GSK) ; ICI182780 (Faslodex-AstraZeneca) ; E -800 (Schering) ; EM-625 (Schering) ; arzoxifen (Eli Lilly) ; lasofoxifen (Pfizer) ; clomifen ( Clomid-Aventis ) ; pipendoxifen ( yeth) ; tibolon (Livial) ; levormeloxifen (Takeda y Novo Nordisk) centchroman (Saheli -Hindustan Látex y Centron-Torrent ) ; bazedoxifen (Wyeth) y ZK186619 (Schering) . Otros SERMS incluyen cicladieno (Dienestrol) ; nafoxiden; citrato de nitromifeno ; 13-etil - 17 -etinil -17 -hidroxigona-4 - 9-11-trien-3-ona; criscnehidrato de difenol; eritro-MEA; ácido alenóico; ciclofenilo ; clorotrianiseno {TACE); etamoxitrifetol (MER-25); triparanol; CI-626; CI-680; U-11,555A; U-11,100A; ICI-46,474; y CN-55,945 como se describen en la patente de EUA No. 6,258,802. Preferiblemente, el SERM es clorohidrato de raloxifeno, arzoxifeno, lasofoxifeno , droloxifeno, citrato de tamoxifeno , citrato de -hidroxitamoxifeno , citrato de clomifeno, citrato de toremifeno, pipendoxifeno , o bazedoxifeno . Los compuestos de la fórmula I y fórmula II útiles en esta invención pueden prepararse siguiendo los Esquemas de reacción ilustrados a continuación.

Esquema de Reacción I R1 RZ n-BuLi, THF, B(OMe)3 (HO)2B -78°C a T.A., N2 ?4 i R H Como se demuestra en el Esquema de reacción I, los compuestos útiles en esta invención se preparan generalmente al emplear la reacción de acoplamiento apropiada como una etapa final. Un ácido orto-amino benzoico apropiadamente substituido o sus derivados tales como éster de etilo (X = Br, I, Cl o un precursor de acoplamiento latente tal como grupo alcoxi que puede convertirse en el grupo OTf apropiado a la reacción de acoplamiento) , se trata con un reactivo organometálico, por ejemplo, reactivo de Grignar, en solventes no pró icos apropiados que incluyen, pero no se limitan a, THF o éter para dar el orto-amino carbinol 2 bajo un atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78 °C hasta temperatura ambiente . El cerrado del anillo de carbinol 2 para proporcionar la benzoxazin-2-ona 3 se efectúa comúnmente por un agente condensante tal como carbonildiimidazol, fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico apropiado tal como THF a temperatura en el rango desde temperaturas ambiente hasta 65 °C. La arilación de la benzoxazin-2-ona 3 para proporcionar el 4 puede efectuarse por varias reacciones de acoplamiento que incluyen las reacciones Suzuki, Stille. Estas reacciones se hacen en presencia de un catalizador metálico de transición, por ejemplo, complejo de paladio o níquel frecuentemente con ligando de fosfino, por ejemplo Ph3P, dppf, dppe o acetato de paladio. Bajo esta condición catalítica, un reactivo nucleofílico apropiadamente substituido, por ejemplo, ácido aril borónico, arilestanano, o un compuesto de aril zinc, se acopla con benzoxazinona 3 para dar 4. Si se necesita la base en la reacción, las bases comúnmente incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de potasio, carbonato de bario o acetato de potasio. Los solventes comúnmente más usados en estas reacciones incluyen benceno, dimetilformamida (DMF) , isopropanol, etanol, dimetoxietano (DME) , éter, acetona o una mezcla de los solventes anteriores y agua. La reacción de acoplamiento se ejecuta generalmente bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperatura en el rango de temperatura ambiente hasta 95 °C. La benzoxazinona 3 puede convertirse en un nucleófilo tal como ácido borónico que puede acoplarse con un electrófilo apropiado, por ejemplo, bromuro de arilo o yoduro de arilo, para proporcionar el 4 para emplear la condición de reacción de acoplamiento como se describe arriba. La transformación de 3 en 5 puede efectuarse por un tratamiento de 3 con un reactivo organometálico, por ejemplo, n-BuLi, en un solvente no prótico tal como tetrahidrofurano (THF) o éter seguido por el apagado de la solución de reacción con un electrófilo apropiado, tal como borato de trimetilo, borato de triisopropilo, o cloruro de zinc a temperaturas en el rango desde -78 °C a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte como argón o nitrógeno.

El Esquema de reacción la ilustra un enfoque alternativo que lleva a la benzoxazinona 3. De esta manera, una anilina apropiada 1 se protege con un grupo protector alcoxi carbonilo apropiado que incluye, pero no se limita a, carbonil alenoxi, carbonil t-butoxi, carbonil benzoxi, carbonil etoxi o carbonil metoxi en un solvente apropiado tal como THF, acetonitrilo, con o sin presencia de una base ya sea como un catalizador o como un depurador ácido. La anilina protegida se trata entonces con un reactivo organometálico apropiado tal como un agente de organilitio o reactivo Grignard de la misma manera como se prepara el compuesto 2 para el carbinol 6. El tratamiento de 2a con una base apropiada, tal como una base de t-butóxido de potasio, n-butil litio, hidróxido de potasio en un solvente apropiado tal como tolueno THF, alcohol bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de solvente relevante para proporcionar la benozoxazinona 3. El Esquema de reacción II describe los procedimientos para preparar las benzoxazinonas que portan dos diferentes substituyentes en la posición 4. La amida Weinreb 8 puede prepararse de un anhídrido isatoico apropiadamente substituido 7 cuando se trata con la sal de clorohidrato de N-, O- dimetilhidroxil-amida en un solvente prótico tal como etanol, isopropanol a reflujo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno. El acoplamiento de la amida 8 con un electrófilo de arilo tal como ácido aril borónico o aril estanano para dar el 9 puede efectuarse al emplear una reacción de acoplamiento típica tal como el procedimiento de acoplamiento Suzuki, Stille de una manera similar a la descrita para la preparación de las benzoxazinonas 4. El tratamiento de la amida Weinreb 9 con compuestos organometálicos, por ejemplo, alquilitio, alquinilitio, arilitio o su contraparte Grignard en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78 °C hasta temperatura ambiente, proporciona la amino acetona 10. La conversión de la cetona 10 al carbinol 11 puede efectuarse por el tratamiento de 10 con un reactivo organometálico tal como un compuesto alquilo, alquinilo o arilo Grignard en un solvente no prótico tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78 °C hasta temperatura ambiente. La conversión de la acetona 10 al carbinol 11 también puede efectuarse por la reducción del grupo de cetona de 10 a la porción de carbinol 11 usando un reactivo reductor apropiado tal como hidruro de aluminio litio, borohidruro de sodio en solvente apropiado tal como THF, éter o un alcohol anhidro bajo una atmósfera inerte en el rango de temperatura desde alrededor de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente. El cerrado del anillo de carbinol 11 para producir los compuestos de las fórmulas I y II puede realizarse con agentes de condensado tales como carbonildiimidazol , fosgeno, dimetilcarbonato, o dietilcarbonato en un solvente no prótico apropiado tal como THF a temperaturas en el rango a temperatura ambiente hasta 65°C.

Esquema de Reacción II 12 Alternativamente, la orto-amino cetona 10 puede prepararse por el tratamiento del orto-amino benzonitrilo 14 con un compuesto organomet lico tal como reactivo de organolitio o reactivo Grignard en un solvente tal como THF o éter bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas en el rango desde -78 °C hasta temperatura ambiente como se ilustra en el esquema de reacción 3. El benzonitrilo 14 puede prepararse rápidamente de un benzonitrilo apropiadamente substituido tal como bromobenzonitrilo 13 usando una reacción de acoplamiento apropiada tal como el protocolo Stille o Suzuki llevado a cabo de manera similar tal como se describe para la preparación de la amida Weinreb 9.

Esquema de Reacción III El Esquema de reacción IV describe un enfoque para preparar benzoxazinonas con un substituyente de perfluoroalquilo inferior en la posición 4, por ejemplo R1 es un grupo trifluorometilo . Una cloroanilina 15 apropiadamente substituida se protege con un grupo protector apropiado tal como cloruro de pivaloilo, o pirocarbonato de di-tert-butilo para dar la anilina protegida 16 en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, acetona, THF, cloruro de metileno o una mezcla de solvente tal como cloruro de metileno y agua bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas en el rango desde 0°C a 70 °C. Una base apropiada tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio puede necesitarse cuando la reacción produce un ácido o un producto lateral tal como clorohidrato . El tratamiento de 16 con un alquilitio apropiado tal como N-butil litio o s-butil litio seguido por la reacción con derivados de perfluorocarboxi , por ejemplo, cloruro de trifluoacetilo, 1- (trifluoroacetil) -imidazol , o trifluoroacetato de etilo en un solvente no prótico tal como éter o THF bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a -78 °C hasta temperatura ambiente, da las cetonas orto-amino protectoras. La remoción posterior del grupo protector puede efectuarse por la reacción de las amino cetonas protegidas en un ácido apropiado tal como trifluoroacetato (TFA) , solución de clorohidrato acuoso 3N en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o agua a 0°C hasta el punto de ebullición del solvente para proporcionar la orto-amino cetona 17.

Esquema de Reacción IV 12 La preparación de 6-clorobenzoxazinona 19 a partir de 17 puede prepararse de la misma manera como se describe en la síntesis de benzoxazinona 12 de cetona 10. El acoplamiento de 19 con un grupo arilo para proporcionar 12 puede efectuarse por la reacción de acoplamiento catalizada por complejo de níquel. El catalizador de paladio proporcionado no es catalizador eficiente para este proceso de acoplamiento. La reacción de acoplamiento 19 con un ácido aril borónico apropiado puede realizarse en presencia de una base apropiada tal como fosfato de potasio y un catalizador de complejo de níquel (0 ó II) , por ejemplo un complejo de níquel 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, o trifenilfosfina. Los solventes más comúnmente usados en la reacción incluyen dioxano o THF. La reacción de acoplamiento se ejecuta generalmente bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a temperaturas en el rango de temperatura ambiente hasta 95°C. Como se describe en el esquema de reacción V, la conversión de benzoxazin-2-ona 3 ó 12 en benzoxazin-2-tiona 20 ó 21 puede realizarse por el tratamiento de 3 ó 12 con un reactivo de azufre apropiado tal como el reactivo Lawesson en un solvente no prótico tal como o-xileno, clorobenceno o tolueno bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno a reflujo.

Esquema de Reacción V Los esquema de reacción VI y VII describen la síntesis de otros bioisósteros de benzoxazinona. Usando un procedimiento similar reportado por Kondo et al. ( ondo, et al. J. Med. Chem. 33 (7) :2012-2015 (1990)), el compuesto 22 puede formarse por la amino carbinol 11 con ceten-S, S-acetales apropiados (al menos uno de R7 o RB es un grupo de retiro de electrón) tal como un solvente de tolueno o etanol anhidro bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón a reflujo. De una manera similar el compuesto 23 puede formarse por la reacción de carbinol amino 11 con imino-S , S-acetales apropiado o imino-acetales (R6 es un grupo de retiro de electrón) empleando un procedimiento similar al de Evers, et al. (I Prakt . Chem. 333 (5) : 699-710 (1991) ) o Haake et al. (Synthesis-Stuttgart 9:753-758(1991)) en un solvente apropiado tal como etanol bajo una atmósfera inerte de argón o nitrógeno. Otros procedimientos (por ejemplo robel et al. J. Med Chem. 32:2493(1989)) llevan potencialmente a los compuestos 22 o 23 a partir de 20 o 21 se ilustra en el esquema de reacción Vlla. De esta manera, el compuesto 20 o 21 se alquila con una gente alquilante apropiado tal como reactivo Meerwein en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno. Esto luego se sigue por un reemplazo nucleofílico de un nucleófilo apropiado tal como anión de carbono o una amina base para dar los compuestos 22 o 23, se pueden producir ya sea una forma tautomérica de los compuestos 22 ó 23.

Esquema de Reacción VI Esquema de reacción Vlla 20 o 21 Ejemplos específicos Como se ilustra en el esquema de reacción VIII, el compuesto 21 puede derivarse además en la posición 1 por medio de numerosos métodos que llevan a una variedad de los derivados de ciclotiocarbamatos novedosos que incluyen derivados de 1-alquilo, 1-alquilo substituido, 1-carbonil, 1-carbonil substituido, 1-carboxi, 1-carboxi substituido. Por ejemplos los derivados de alquilo o alquilo substituido 24 pueden formarse por el tratamiento del tiocarbamato 12 ó 6 con una base apropiada tal como hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como DMF bajo una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, seguido por la adición de un electrófilo apropiado tal como alquilo o bromuro de alquilo substituido, yoduro o triflato. Tal transformación de 21 en la posición 1 también se puede efectuar usando una condición bifásica como se indica en el esquema de reacción VIII en la cual la alquilación se ejecuta usando una catalizador bifásico tal como bromuro de tributilamonio en un solvente apropiado tal como acetonitrilo . Un ejemplo adicional de tal modificación incluye, pero no se limita a, calentamiento de 21 con ortoformiato de trietilo para formar los derivados 1 substituidos 24 (esquema de reacción VIII) . La acilación o carboxilación del compuesto 21 en la posición 1 para dar el compuesto 25 puede efectuarse fácilmente por el tratamiento de 12 ó 6 en un reactivo de carboxilación o acilante apropiado tal como bicarbonato de di-t-butilo en presencia de un catalizador básico apropiado tal como dimetilaminofenol (DMAP) en un solvente apropiado tal como acetonitrilo bajo una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno . La aminación de la posición 1 del compuesto 21 para dar el compuesto 26 puede realizarse usando un reactivo aminante apropiado tal como cloro amina en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente apropiado tal como THF o éter de dietilo siguiendo el procedimiento de la literatura (Metlesics et al. J. Org. Chem. 30:1311(1965)).

Esquema de Reacción VIII II. Formulaciones de la Invención. Los compuestos de la fórmula I y fórmula II y de SERMS pueden formularse separadamente, o en una formulación combinada, en cualquier forma apropiada para la ruta deseada de administración usando una cantidad erapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la fórmula I, fórmula II o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden suministrarse por una ruta tal como oral , dermal , transderraal , intrabronquial , intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitonal , intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, epidural, intratecal o por liberación sostenida. Preferiblemente la administración es oral o transdermal . Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II se administran en un régimen con uno o más SER S, pero cada uno con un componente activo entregado por rutas diferentes . Una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones usadas de conformidad con la presente invención, puede variar de las composiciones específicas, modo de entrega, severidad de la condición relacionada con hormonas a tratarse, y cualquier otro ingrediente activo usado en la formulación o el régimen usado, entre otros. El régimen de dosis puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Pueden suministrarse dosis divididas diariamente, por ejemplo, en dosis divididas 2 hasta 4 veces al día, o una dosis diaria sencilla puede suministrarse. La dosis puede, sin embargo, reducirse o incrementarse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Cuando los compuestos de la fórmula I o fórmula II y los SER (s) se administran separadamente', el programa de dosis para cada uno puede ser el mismo, o puede ser diferente. Preferiblemente, la administración puede ser en una base diaria, semanal o mensual y más preferiblemente en una administración diaria. Las dosis diarias pueden reducirse o aumentarse con base en la administración periódica. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I o fórmula II se administran en una dosis diaria desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 500 mg de peso corporal, más preferiblemente a una dosis diaria total desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg, aun más preferiblemente desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 50 mg. Preferiblemente, la cantidad de SERM utilizado de conformidad con la presente invención preferiblemente es de al menos 0.2 mg por día, más preferiblemente desde alrededor de 0.2 mg hasta alrededor de 0.2 mg por día, y mucho más preferiblemente desde alrededor de 0.2 mg hasta alrededor de 100 mg o alrededor de 5 mg hasta 50 mg, o 10 mg hasta 25 mg por día. En algunas modalidades, los moduladores PR particularmente potentes (por ejemplo, compuestos de la fórmula II) puede usarse en el extremo inferior de estos rangos. Los compuestos de la fórmula I o fórmula II y los SERMs pueden combinarse con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptable que incluyen, sin limitación, portadores sólidos y líquidos. Cuando se formulan en conjunto, los componentes se seleccionan para ser compatibles con los moduladores PR usados en la invención. Tales portadores pueden incluir adyuvantes, jarabes, elíxires, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensoactivos, agentes granulantes, agentes desintegrantes, emolientes y combinaciones de los mismos. Los adyuvantes pueden incluir, sin limitación, agentes saborizantes , agentes colorantes, conservadores, antioxidantes suplementarios, que pueden incluir vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA) . Los elíxires y jarabes pueden prepararse a partir de edulcorantes aceptables tal como azúcar, sacarina o edulcorantes biológicos, un agente saborizante, y/o solventes. En un modalidad, un jarabe puede contener alrededor de 10 hasta alrededor de 50% de un portador de azúcar. En otra modalidad el elixir puede contener alrededor de 20 hasta alrededor de 50% de un portador de etanol . Los diluyentes pueden incluir materiales en los cuales las composiciones pueden dispersarse, disolverse o incorporarse. Preferiblemente los diluyentes incluyen agua, alcoholes monovalentes inferiores, glicoles y polioles de bajo peso molecular incluyendo propilen glicol, dietilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, glicerol, butilen glicol, 1, 2, 4- 4 butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2, 6-hexanotriol, etanol, isopropanol, ésteres de sorbitol, butanodiol, éter de propanol, éteres etoxilados, éteres propoxilados, aceites tales como aceite de maíz, cacahuate y ajonjolí, dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (D F) , y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el diluyente es agua. Los aglutinantes pueden incluir, sin limitación celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilen glicol, almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín y lactosa, entre otros. Los lubricantes pueden incluir estearato de magnesio, ácidos silícico ligeramente anhídrido, talco y lauril sulfato de sodio, entre otros. Los agentes de granulado pueden incluir, sin limitación, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, almidón, carbonato de calcio, pectina, y crospovidona, poliplasdona, entre otros. Los agentes desintegrantes pueden incluir almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropialmidon, hidroxipropolicelulosa substituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, y citrato de calcio, entre otros. Los emolientes pueden incluir, sin imitación, alcohol de estearilo, aceite de visón, alcohol de cetilo, alcohol de oleilo, isopropil laurato, poletilenglicol , aceite de olivo, jalea de petróleo, ácido palmítico, ácido oleico, y miristato de miristilo. III. Regímenes Terapéuticos La presente invención proporciona regímenes de dosis que se utilizan en los compuestos de la fórmula I y/o la fórmula II en combinación con uno o más moduladores del receptor de estrógeno selectivos. Las composiciones pueden administrarse por una ruta tal como la oral, dermal, transdermal, intrabronquial , intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitional, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracranial, epidural, intratraqueal, o por liberación sostenida. Preferiblemente, la administración es oral o transdermal . En una modalidad, las composiciones se administran oralmente por tableta, cápsula, microcápsulas , polvos dispersables , gránulos, suspensión, jarabe, elixir, y aerosol. De manera deseable, cuando las composiciones se administran oralmente, la administración es por tableta y cápsulas de relleno líquido o duro. En otra modalidad, las composiciones se administran intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, parenteralmente, e intraperitonalmente en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones, dispersiones, y polvos que son fluidos para que la extensión que se presenta en la jeringa sea fácil de habilitar. Tales composiciones inyectables son estériles, estables bajo condiciones de manufactura y almacenamiento, y libres de una acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . Las formaciones inyectables pueden prepararse al combinar las composiciones con un liquido. El liquido puede seleccionarse de entre agua, glicerol, etanol, propilenglicol , y polietileglicol, aceites, y mezclas de los mismos, y más preferiblemente el líquido portador es agua. En una modalidad, el aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el líquido portador contiene alrededor de un agente de suspensión. En otra modalidad, el líquido portador es un medio isotónico y contiene alrededor de 0.05 hasta alrededor de 5% de agente de suspensión. En una modalidad adicional, las composiciones se administran rectalmente en forma de un supositorio convencional . En otra modalidad, las composiciones se administran vaginalmente en forma de un supositorio convencional, crema, gel, anillo, o dispositivo' intrauterino recubierto (DIU) . Aún en otra modalidad, las composiciones se administran intranasalmente o intrabronquialmente en forma de un aerosol.

En una modalidad adicional, las composiciones se administran transdermalmente o por liberación sostenida a través del uso de un parche transdermal que contiene la composición y un portador opcional que es inerte a los compuestos, no es tóxico a la piel, y permite la administración de los compuestos por absorción sistémica en el torrente sanguíneo. Tal portador pueda ser un crema, ungüento, pasta, gel, o dispositivo oclusivo. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas. Las pastas pueden incluir polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico . Además, una variedad de dispositivos oclusivos pueden utilizarse para liberar los reactivos en el torrente sanguíneo e incluye membrana semipermeable que cubren un reservorio que contiene los reactivos activos, o una matriz que contienen los reactivos activos. El uso de dispositivos de liberación sostenida puede desearse, con objeto de evitar la necesidad del paciente de que tome medicaciones en una base diaria. El término ''entrega sostenida" se usa en la presente para referirse al retardar la liberación de un agente activo, esto es, las composiciones de la invención, hasta después de colocarse en un ambiente de entrega, seguido por una liberación sostenida de la gente en un tiempo posterior. Se conocen un número de dispositivos de liberación sostenida en el arte e incluyen hidrogeles (patentes EUA Nos. 5,266,325; 4,959,217; 5,292,515), bombas osmóticas (patente EUA Nos. 4,295,987 y 5,273,752 y patente Europea No. 314,206, entre otros); materiales de membrana hidrofóbica, tales como etilenmetacrilato (EMA) y etilenvinilacetato (EVA) ; sistemas de polímero bioreabsorbible (Publicación de Patente Internacional No. WO 98/44964 y Patentes EUA Nos. 5,756,127 y 5,854,388); y otros dispositivos de implante bioreabsorbibles compuesto de, por ejemplo, poliésteres, polianhidridos , copolimeros de ácido láctico/ácido glicóli'co (EUA No. 5,817,343). Para usarse en tales dispositivos de liberación sostenida, las composiciones de la invención pueden ser fórmulas como se describe en la presente. Ver, patentes EUA Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719. Las composiciones de la invención, incluyendo compuestos de la fórmula I y/o fórmula II, y SERMS, pueden suministrarse (separadamente o en conjunto) usando la misma ruta de entrega. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II y SERMS se administran oralmente o transdermalmente . Alternativamente, los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II y SERMS pueden suministrarse usando diferentes rutas de entrega. En una modalidad, el SERMS se administración oralmente y el compuesto de la fórmula I y/o fórmula II se administración transdermalmente a través del uso de un parche. Los métodos de la invención pueden incluir la administración continua de los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II y/o SERMS. En otra modalidad, los métodos incluyen la discontinuación periódica de la administración de las composiciones de la invención y/o SERMS. Tal discontinuación periódica puede incluir la administración de un placebo durante un periodo de tiempo y de las composiciones de la invención ó SERMS no se administran al paciente. Alternativamente, no se administración placebo o agente activo al paciente cuando las composiciones y los SERMS no se están entregando al paciente . Por el término "placebo" o "agente inactivo" significa un reactivo que tiene propiedades farmacológicas que no son relevantes a la condición a tratarse, esto es, no contienen un agente activo. Los placebos típicos incluyen azúcar como el constituyente primario. Por el término "agente activo" significa cualquier reactivo que ayuda en el tratamiento de una condición relacionada con hormonas . El método de la presente invención puede llevarse a cabo durante un ciclo de 21 o más días, preferiblemente 21 o más días consecutivos, más preferiblemente 21, 28, 30 ó 31 días, y aún más preferiblemente 21 ó 28 días. Alguien de experiencia en el arte rápidamente será capaz de seleccionar y ajustar el periodo apropiado de entrega . La porción terminal de un ciclo pueden ser los últimos 1 hasta alrededor de 10 días del ciclo, y preferiblemente los últimos 7 días del ciclo. En una modalidad, la porción terminal del ciclo de 28 días puede incluir los últimos 7 días del ciclo, esto es, días 22 hasta 28 del ciclo de 28 días. La porción terminal del ciclo puede incluir la administración de un agente diferente a las composiciones de la invención ó SERMS y es preferiblemente un placebo. Alternativamente, no se administración agente o placebo durante la porción terminal del ciclo. El régimen puede incluir la administración de una dosis diaria de un compuesto en la fórmula I y/o fórmula II y SERM, que se incorpora en una unidad de dosis diaria sencilla, combinada. El régimen también puede incluir la administración de una unidad de dosis diaria sencilla del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y una unidad de dosis diaria sencilla del SERM. La administración de los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II puede ser antes de, simultáneamente con, o posterior a la administración del SERM. El régimen puede además incluir la administración alternativa de los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II solos, el SERM solo, y una combinación del compuesto de fórmula I y/o fórmula II y el SERM. El régimen puede incluir también la administración de otro reactivo antes de, un conjunto con o posterior al compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM. El régimen puede además incluir la administración alternativa de los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II solos, un SERM solo y una combinación del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM. El régimen también puede incluir la administración de otro reactivo antes de, en conjunto con, o posterior al compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM. En una modalidad, una dosis diaria combinada sencilla del compuestos de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM puede suministrarse por la totalidad del ciclo 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, la dosis diaria combinada sencilla del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y un SERM puede suministrarse por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. La dosis diaria combinada sencilla de compuesto de fórmula I y/o fórmula II y el SERM también puede suministrarse por los primeros 24 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. En una modalidad adicional una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II puede administrarse por una vía de administración en una dosis diaria del SERM puede administrarse por una segunda vía de administración por la totalidad del ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, la dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II puede administrarse en una vía de administración y una dosis diaria de SERM puede administrarse por una segunda vía de administración por los primeros 21 días un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Además, una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse por una vía de administración y una dosis diaria del SERM puede suministrarse por una segunda vía de administración por los primeros 24 días de un ciclo de 28 dias, 30 dias, o 31 días. En otra modalidad, una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse, seguido por una dosis diaria del SERM por la totalidad del ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente una dosis diaria del compuesto del fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse, seguido por una dosis diaria del SERM por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30, días o 31 días. Alternativamente una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse, seguido por una dosis diaria del SERM por los primeros 24 días un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. En una modalidad adicional los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II se administran por el SERM por los primeros 14 a 24 días de un ciclo de 28 días seguido por la administración del SERM solo por un periodo de 1 a 11 días iniciando en cualquier día del ciclo entre el 14 y 24. En otra modalidad los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse por los primeros 18 a 21 días de un ciclo de 28 días, seguido por la administración de SERM solo por desde 1 a 7 días.

Aún en una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II puede suministrarse solo durante un ciclo de 28 días por los primeros 21 días, seguido por la administración del SERM solo desde el día 22 al día 24. En otra modalidad los compuestos de la fórmula I y/o fórmula II y un estrógeno puede suministrarse por los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, seguido por un SERM solo desde los 22 hasta .24. Los regímenes de dosis puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas de cada componente pueden suministrarse diariamente o la dosis puede proporcionalmente incrementarse reducirse como se indica por los exigencias de la situación terapéutica. EN las descripciones en la presente la referencia a unidad de dosis diaria también puede incluir unidades divididas que se administran durante el curso de cada día del ciclo contemplado. Esta invención proporciona además métodos de tratamiento y regímenes de dosificación adicionales utilizados en combinación con estas progestinas, estrógenos, tales como etinil estradiol . Una isoflavona puede solo suministrarse o co-suministrarse con las composiciones de la presente invención en una cantidad suficiente para asistir en el tratamiento de carcinomas. Pueden utilizarse un número de isoflavonas e ¦ incluyen, sin limitación, genisteina, daidzeina, biochanina A, formononetina, y conjugados de glucósidos se presentan naturalmente. La cantidad de isoflavona suficiente para tratar el carcinoma depende de la isoflavona particular utilizada la cantidad de actividad del agente activo coentregado, la talla del paciente la ruta de entrega, y la severidad del carcinoma. La cantidad de isoflavona suficiente para tratar la condición relacionada con hormonas preferiblemente es de al menos 1 mg por día, mas preferiblemente desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 1000 mg por día y aun mas preferiblemente desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 500 mg por día. Los estrógenos también puede incluirse en las composiciones de la presente invención. El estrógeno puede incluir estrógenos naturales, estrógenos sintéticos, estrógenos de catecol, estrógenos conjugados, y estrógenos no esteroidales , entre otros o sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad el estrógeno es un estrógeno natural que incluye estrógeno, incluyendo el acetato, propionato, sulfato y sales de sulfato piperazin éster; estradiol incluyendo el 3-benzoato, 17b-cipionato, 17- proprionato, d-propionato , hemisuccinato , 17-heptanoato, 17- undecanoato, y sales de éster 17-valerato ; o estriol . En otra modalidad el estrógeno es un estrógeno sintético que incluye etinil estradiol. En una modalidad adicional el estrógeno es un estrógeno conjugado que incluye estrógeno de equino conjugados y sulfato de sodio estrona y está disponible en formulaciones para administración intravenosa, intramuscular y tópica (Wyeth) . En una modalidad adicional, el estrógeno es un estrógeno de catecol que incluye 2- ó 4-hidroxiestrógenos . Aún en otra modalidad el estrógeno no esteroidal es dietilestilbestrol . Ver, capítulo 50 titulado "Hormones" Remington Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, ack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990. El estrógeno deseado puede sin embargo seleccionarse de una variedad de productos comercialmente disponibles. Alguien de experiencia en el arte podrá fácilmente ser capas de seleccionar el estrógeno, así como la dosis, que realice el efecto deseado preferiblemente, el estrógeno está presente en la formulación alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 1.0 mg. Otros reactivos también puede suministrarse en combinación con las composiciones de la presente invención. Tales reactivos pueden incluir agentes quimioterapéuticos , citocinas, andrógenos, y antiprogestinas , entre otros. Preferiblemente, los agentes quimioterapéuticos son taxol o cisplatina. Alternativamente, tales reactivos pueden administrarse solos antes o posterior a la composición de la invención. Además las composiciones de la invención puede suministrarse en conjunto con otros tratamientos del cáncer, incluyendo terapia de radiación y/o cirugía.

Como se usa en la presente los términos "agentes anti-progestacionales", "anti-progestinas" y "antagonistas del receptor de progesteronas", se entiende que son sinónimos. Similarmente, "progestina", "agentes progestacionales" y "agonistas" del receptor de progesteronas se entiende que se refieren a compuestos de la misma actividad. Opcionalmente las progestinas, diferentes a aquellas de la fórmula I o fórmula II, puede suministrarse en combinación con las composiciones de la presente invención. Se conocen un numero de progestinas en el arte e incluyen sin limitación, progesterona, progesterona sincronizada, levonorgestrol, norgestrol, desogestrol, 3-cetodesogestrol, noretindrona, gestodena, acetato de noretindrona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenana, nomegestrol, y (17-deacetil) norgestimato, entre otros. Preferiblemente las progestinas son levonorgestrol, gestodena o trimegestona.

IV. Equipos farmacéuticos la presente invención proporciona equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas designadas para usarse en los regímenes descritos en la presente. Estos kits se designa preferiblemente para administración oral diaria durante ciclos de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días, entre otros, y más preferiblemente para una administración oral por día.

Cuando las composiciones y/o SERM se administran continuamente en empaque o kit puede incluir la composición y/o SERM en tableta. Cuando las composiciones y/o SERM se administran con una des continuación periódica, el empaque o kit puede incluir placebos en aquellos días cuando la composición o el SERM no se administran. Los kits también se organizan preferiblemente para indicar una formulación oral o sencilla o combinación de formulaciones orales o tomarse cada día del ciclo, preferiblemente incluyendo tabletas orales a tomarse en cada uno de los días específicos y más preferiblemente una tableta oral estará contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas . En una modalidad, el kit puede incluir una fase sencilla de una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente el kit puede incluir una fase sencilla de una dosis diaria de el compuesto de la fórmula I y/o fórmula II durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. El kit también puede incluir una fase sencilla de una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En una modalidad adicional el kit puede incluir una fase combinada sencilla de una dosis diaria del compuesto de formula I y/o fórmula II y el SERM durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. Alternativamente, el kit puede incluir una fase combinada sencilla de una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM sobre los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días . El kit también puede incluir una fase combinada sencilla de una dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II y el SERM durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En otra modalidad, el kit de 28 días puede incluir una primera fase desde 14 a 28 unidades de dosis diarias de compuesto de la fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase desde 1 hasta 11 unidades de dosis diaria de SERM; y opcionalmente como una tercera fase de un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable por el resto de los días del ciclo.

Aún en una modalidad adicional, el kit de 28 días puede incluir una primera fase desde 14 a 21 unidades de dosis diarias del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase desde 1 hasta 11 unidades de dosis diarias del SERM y, opcionalmente una tercera fase de un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable por el resto de los días del ciclo. En otra modalidad el kit de 28 días puede incluir una primera fase desde 18 hasta 21 unidades de dosis diaria del compuesto de la fórmula I y/o fórmula II, una segunda fase desde 1 hasta 7 unidades de dosis diarias de SERM y opcionalmente, un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable por cada uno de los restos de día 0 hasta 9 en el ciclo de 28 días. En una modalidad preferida el kit de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de dosis diarias del compuesto de fórmula I y/o fórmula II; una segunda fase de tres unidades diarias para los días 22 hasta 24 de SERM, y, opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente farmacéuticamente aceptable por cada uno de los días 25 hasta 28. Preferiblemente, la dosis diaria de cada componente f rmacéuticamente aceptable activo del régimen restante se fija en cada fase particular en el cual se entrega. En preferible además de las unidades de dosis diarias descritas se entregue en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fase . Para ayudar a facilitar la contemplación de cada régimen, También es preferiblemente que los kits contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Se conocen un número de empaques o kits en el arte para el uso en la administración de agentes f rmacéuticos para el uso oral. Preferiblemente, el empaque tiene indicaciones para cada día del ciclo de 28 días, y más preferiblemente es un empaque en ampolletas etiquetado, empaques de administración de dial, o una botella. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Alguien experto en el arte apreciará que a través de los reactivos específicos y condiciones que se resumen en los siguientes ejemplos, puede hacerse modificaciones que son un medio para abarcarse por el espíritu y alcance de la invención.

Ej emplo 1 l-Metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidrospiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' - ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. [2 - (1-hidroxiciclobutil) fenil] carbamato de tert-butilo Al éster de tert-butilo del ácido feníl-carbámico (2g, 10.4 mmol) en éter (30 mL) a 0°C se agregó t-BuLi (15 mL, 26 mmol, 1.7 ) y la solución de reacción se agitó durante 3 horas previo a la adición de ciclobutanona (1.2 mL, 15.6 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente . Al terminar por cromatografía de capa delgada (CCD) , la reacción se vació en cloruro de amonio saturado enfriado en hielo (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se purificaron en una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) para dar el [2- (1-hidroxiciclobutil) -fenil] carbamato de tert-butilo (0.86 g, 32%) como un sólido blanco. ¾ RMN (DMSO-dg) : d 8.48 (s, 1H) , 7.8 (d, 1H, J=7.92Hz), 7.35 (dd, 1H, J=7.7, 1.4Hz), 7.25 (td, 1H, J=7.5, 1.6Hz), 7.03 (td, 1H, J=7.5, 1.3Hz), 2.51-2.49 (m, 2H) , 2.43-2.39 (m, 2H) , 2.28-2.25 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . EM (ESI) m/z 190 ( [ +H] +) ; EM (ESI) m/z 188 ( [M-H]~) ; B. Espiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona Una solución de [2- (1-hidroxiciclobutil) fenil] carbamato de tert-butilo (0.86 g, 3.3 mmol) en etanol (30 mL) se agitó con hidróxido de potasio (0. 39 g, 6.9 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 mL) , se secó con sulfato de sodio, y se concentró para dar la espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclobutan] -2(lH)-ona (0.36 g, 58%) como un sólido blanco. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 10.21 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H, J=7.6, 1.2Hz), 7.28 (td, 1H, J=7.6, 1.4Hz), 7.08 (td, 1H, J=7.5 , 1.2Hz), 6.9 (dd, 1H, J=7.9, 0.9Hz), 2.49-2.41 (m, 2H) , 2.06-1.96 (m, 2H) , 1.88-1.77 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 190 ([M+H]+).

C. 6 -Bromoespiro [3 l-benzoxazin-4,l -ciclobutan] -2 (1H) -ona A una solución de espiro [3 , 1 -benzoxazin- , 1 ' -ciclobutan] -2 ( 1H) -ona (0.36 g, 1.9 mmol) y acetato de potasio (0.56 g, 5.7 mmol) en ácido acético, se le agregó una solución de bromo (0.09 mL, 1.95 mmol) en ácido acético (2 mL) a temperatura ambiente. Al terminar por CCD de la reacción, se removió el ácido acético. El residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La trituración del residuo con éter da la 6-bromoespiro [3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.27 g, 52%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) : d 10.37 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.5, 2.2Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.5Hz), 2.52-2.47 (m, 2H) , 2.04-1.98 (ra, 2H) , 1.87-1.80 (ra, 2H) . EM (ESI ) m/z 268/270 ([M+H]+) ; EM (ESI) m/z 266/268 ( [M-H] - ) .

D. l-Metil-5- (2 -oxo-1, 2 -dihidrospiro [3, l-benzoxazin-4 , 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.84 g, 7.1 mmol) y triisopropilborato (1.8 mL, 7.8 mmol) en THF (15 mL) a 0°C se agregó diisopropilamida de litio (4.6 mL, 9.2 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Al terminar por CCD, la reacción se agregó gota a gota a una solución a 65°C de 6-bromoespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -2 (1H) -ona (0.38 g, 1.4 mmol), carbonato de potasio (0.58 g, 4.2 mmol) se disolvió en (5 mL de agua), y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0.081 g, 0.07 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) . Al terminar por CCD de la reacción, la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL) , se extrajo con acetato de etilo (50 mL) , se secó con sulfato de magnesio, y se purificó en una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 40%/hexano) para dar l-metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.33 g, 79%) como un sólido rojo ligero. ¾ RMN (DMS0-d6) : d 10.41 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H, J=2Hz) , 7.43 (dd, 1H, J=8.2, 1.8Hz), 7.04 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.39 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.39 (d, 1H, J=4.0Hz), 3.73 (s, 3H) , 2.55-2.49 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 1.88-1.83 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 294 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 292 ( [M-H] -) . Espectrometría de masa de alta resolución (HRMS) : calculado para C17H15N302, 293.1164; encontrado (ESI_FT) , 294.12311. Una solución de l-metil-5- (2-oxo-l, 2-dihidroespiro [3 , 1-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.33 g, 1.1 ttimol) y reactivo Lawesson (0.23 g, 0.55 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 100°C. Al terminar por CCD, la mezcla de reacción se vació en carbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La trituración del residuo con éter (20 mL) da l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, 1-benzoxazin-4, 1' -ciclobutan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.17 g, 49%) como un sólido color marrón. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 12.35 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.05 (d, 1H, J=4.03Hz), 6.43 (d, 1H, J=4.03Hz), 3.73 (s, 3H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.09-2.02 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 2H) . E (ESI) m/z 310 ( [ +H] +) ; EM (ESI) m/z 308 ( [ -H] -) ; HRMS : calculado para C17H15N3OS, 309.0936; encontrado (ESI_FT) , 310.10057.

Ejemplo 2 5- (4,4-Dietil-2-tioxo-l,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1- metil-lH-pirrol-2 -carbonitrilo A. 5- (4, -Dietil-2-oxo-l,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2 -carbonitrilo A una solución de l-metil-lH-pirrol-2 -carbonitrilo (4.1 g, 35 mmol) y triisopropilborato (8.9 mL, 38. 5 mmol) en THF (80 mL) a 0°C se le agregó diisopropilamida de litio (22.8 mL, 45.5 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Al terminar por CCD, la reacción se agregó gota a gota a una solución a 65°C de 6-bromo-4,4-dietil-1, 4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-ona (2.0 g, 7.0 mmol), carbonato de potasio (2.9 g, 21 mmol) se disolvió en (25 mL de agua), y tetraguistrifenilfosfina paladio (0) (0.4 g, 0. 35 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) . Al terminar por CCD de la reacción, esto se vació en una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL) , se extrajo con acetato de etilo (100 mL) , se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. La trituración del residuo con acetato de etilo/diclorometano da 5- (4, 4-dietil-2-oxo-l, 4-dihidro~2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (1.2 g, 55%) como un sólido blanco opaco. ¾ RMN (DMSO-d6) : d 10.26 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H, J=8.2, 1.6 Hz) , 7.31 (d, 1H, J=1.8 Hz) , 7.03 (d, 1H, J=4.0 Hz) , 6.96 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.32 (d, 1H, J=4.0Hz), 3.69 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H, J=7.3Hz), 1.88 (m, 2H, J=7.3Hz) , 0.78 (t, 6H, J=7.3Hz) . EM (ESI) m/z 310 ( [ +H] +) ; EM (ESI) m/z 308 ( [M-H]") . HRMS: calculado para C18H19 3O2 , 309.1477; encontrado (ESI_FT) , 310.15488; Se calentaron el 5- (4, 4-dietil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.5 g, 1.6 mmol) y el reactivo Lawesson (0.33 g, 0.81 mmol) a 100°C en tolueno (20 mL) . Al terminar por CCD, la reacción se vació en carbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. La purificación con columna da el 5- (4 , 4-dietil-2-tioxo-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6 -il) -1-metil-lH-pirrol- 2-carbonitrilo (0.040 g, 8%) como un sólido color marrón. 1H RMN (DMSO-ds) : d 12.15 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 7.37 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.3Hz) , 7.04 (d, 1H, J=4.03Hz), 6. 35 (d, 1H, J=4.2Hz), 3.7 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H, J=7.4Hz), 1.95 (m, 2H, J=7.4Hz), 0.79 (t, 6H, J=7.4Hz) . EM (ESI) m/z 326 ([M+H]+) ; EM (ESI) m/z 324 ( [M-H] - ) . HRMS: calculado para Ca8Hi9 30S , 325.1249; encontrado (ESI_FT) , 326.13187.

Ejemplo 3 5- (4-etil-4-metil-2 -tioxo-l, 4 -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6- il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo A. 6-bromo-4-etil-4-metil-l, 4-di idro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-ona A una solución agitada de 1- (2-amino-5-bromofenil) -etanona (lO.OOg, 46.70 mmol) en THP (150ML) se agregó bromuro de etil magnesio 3.0M (50 mi, 150 mmol) lentamente a 0°C durante 20 minutos. La reacción se agitó lhr a 0°C, se apagó con una solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El material crudo concentrado se disolvió en THF (150mL) . Se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (9.00 g, 56.04 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La reacción se dividió entre una solución de cloruro de amonio (sat.) y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La separación de columna de gel de sílice instantánea con acetato de etilo al 30%/hexano seguido por trituración con éter da la 6-bromo-4-etil-4-metil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-ona como un sólido blanco (5.84g, 46%). ¾ RMN (DMSO-dg) : d 10.28 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.783 (d, J=8.3Hz, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 0.82 (t, J=7.3Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 270/272 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 268/270 ( [M-H] ") ; HRMS : calculado para C H12BrN02, 269.0051; encontrado (ESI_FT) , 270.01259. Análisis calculado para CnH12BrN02: C, 48.91; H, 4.48; N, 5.19. Encontrado: C, 48.94; H, 4.38; N, 5.00.

B. 5- (4-Etil-4-metil-2-oxo-l , -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-oarbonitrilo Se preparó a partir de 6-bromo-4-etil-4-metil-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona y l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. ½ RMN (D SO-d6) : d 10.32 (s, 1H) , 7.39 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H) , 7.03 (d, J=4.2Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.33 (d, J=4.0Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.06 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 296 ([ +H]+); EM (ESI) m/z 294 ( [M-H]") . HRMS : calculado para Ci7H17N302, 295.1321; encontrado (ESI_FT) , 296.13872. Análisis Calculado para Ci7HnN302 : C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23. Encontrado: C, 68.89; H, 5.60; N, 13.98. El compuesto mecionado se preparó de 5- (4-etil-4-metil-2-oxo-l, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo. 1H RMN (DMSO-d6) : d 12.23 (s, 1H) , 7.47 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H) , 7.42 (d, J=1.3Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.3Hz, 1H) , 7.04 (dd, J=4.2, 0.7Hz, 1H) , 6.37 (dd, J=4.2, 0.7HZ, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 0.87 (t, J=7.3Hz, 3H) . EM (ESI) m/z 312 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 310 ([M-H]"); HRMS: calculado para C17Hi7N3OS , 311.1092; encontrado (ESI_FT) , 312.11619. Análisis Calculado para Ci7H17N3OS: C, 65.57; H, 5.50; N, 13.49. Encontrado: C, 65.29; H, 5.51; N, 13.24.

Ejemplo 4 l-Metil-5- (2 -tioxo-1, 2-dih.idroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' - ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2 -carbonitrilo A. l-Metil-5- (2-oxo-l,2-dihidroespiro [3, 1-benzoxazin- , 1' -ciclohexan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó de 6-bromoespiro [4H-3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclohexan] -2 (1H) -ona y 1-metil-lH-pirrol-2 -carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. 1H RMN (DMS0-ds) : d 10.33 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.03 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6. 33 (d, J=4.0Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.0 (d, J=5.2Hz, 2H) , 1.97 (td, J=13.5, 4.0Hz, 2H) , 1.76 (m, 4H) , 1.67 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 322 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 320 ( [M-H] ") . HRMS: calculado para C19H19M3O2 , 321.1477; encontrado (ESI_FT) , 322.15457; Análisis Calculado para C19Hi9 302 : C, 71.01; H, 5.96; N, 13.07. Encontrado: C, 70.59; H, 5.53; N, 12.38. El compuesto del título se preparó de l-metil-5- (2-oxo- 1 , 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4 , 1' -ciclohexan] -6-il) -1H-pirrol-2 -carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. ½ RMN (DMSO-d6) : d 12.29 (s, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.14 (d, J=7.3Hz, 1H) , 7.04 (d, J=4.2Hz, 1H) , 6.37 (d, J=4.0Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.03 (d, J=13.2Hz, 2H) , 1.95 (td, J=12.7, 3.9Hz, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 1.63 (d, J=12.5Hz, 2H) . EM (ESI) m/z 338 (-[M+H]+); EM (ESI) m/z 336 ( [M-H] ") ; HR S: calculado para CXsHi9N3OS, 337.1249; encontrado (ESI_FT) , 338.13141.

Ej emplo 5 l-Metil-5- (2-tioxo-l,2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 1' - ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. l-Metil-5- (2 -oxo-1, 2 -dihidroespiro [3 , 1-benzoxazin- 4,1' -ciclopentan] -6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo Se preparó de 6-bromoespiro [4H-3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclopentan] -2 (1?) -ona y l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. ¾ RM (DMSO-ds) : d 10.35 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.02 (d, J=4.2Hz, 1H) , 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.34 (d, J=4.0Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.15 (m, 4H) , 1.89 (m, 4H) . EM (ESI) m/z 308 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 306 ([M-H]"); HRMS: calculado para C18H17N302, 307.1321; encontrado (ESI_FT) , 308.13868; Análisis calculado para C18H17N302: C, 70.34; H, 5.58; N, 13.67. Encontrado: C, 70.27; H, 5.57; N, 13.74. El compuesto del titulo se preparó de l-metil-5- (2-oxo- I , 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclopentan] -6-il) -1H-pirrol-2-carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. 2H RMN (DMSO-ds) : d 12.29 (s, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.14 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.04 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.38 (d, J=4.2 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.19 (m, 4H) , 1.93 (m, 4H) . EM (ESI ) m/z 324 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 322 ( [M-H] ") ; HR S : calculado para C18Hi7N3OS, 323.1092; encontrado (ESI_FT) , 324.11637; Análisis Calculado para CiaHi7N30S : C, 66.85; H, 5.30; N, 12.99. Encontrado: C, 65.84; H, 5.22; N, 12.30.

Ejemplo 6 l- etil-5- [2-tioxo-4, 4-bis (trifluorome il) -1, 4-dihidro-2H- 3, l-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo A. 2- (2-Amin.ofexiil) -1, 1, 1, 3 , 3 , 3 -hexafluoropropan-2 -ol A una solución agitada de éster de tert-butilo del ácido fenilcarbámico (2.00 g, 10.35 ramol) en éter (20mL) se agregó tert-butil litio 1.7 (14mL, 22.80 mmol) a -10°C. La reacción se agitó durante 3 hrs. a -10°C, se enfrió a -78°C y se burbujeó hexafluoroacetona gaseosa durante 5 minutos. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente, se apagó con una solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El concentrado crudo se agitó en ácido trifluoroacético en exceso durante 20 minutos. La solución se concentró, se neutralizo con una solución de bicarbonato de sodio (sat.) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 4.20g de 2- (2-aminofenil) - 1 , 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ol como un sólido blanco (52%). XH RM (DMSO-d6) : d 9.29 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.77 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.63 (br s, 2H) . EM (ESI) m/z 260 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 258 ( [M-H] ") ; HRMS : calculado para C9H7F6NO, 259.0432; encontrado (ESI_FT) , 260.04993.

B. 4,4-Bis (trifluorometil) -l,4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-2-ona A una solución agitada de 2- (2-aminofenil) -1 , 1, 1, 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ol (4.20g, 16.20mmol) en THF (160mL) se agregó trifosgeno (4.80g, 16.20 mmol) . La reacción se agitó durante la noche, se apagó con una solución de cloruro de amonio (sat.) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se trituró con éter/hexano para dar 2.78g de 4,4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona como un sólido color marrón (60%). ¾ R (DMSO-ds) : d 11.37 (s, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.29 (t, J=7.5HZ, 1H) , 7.11 (dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H) . EM (ESI) m/z 284 ([M-H]"); HRMS: calculado para CioH5F6N02, 285.0224; encontrado (ESI_FT) , 286.0299; Análisis calculado para C10H5FsN02: C, 42.12; H, 1.77; N, 4.91. Encontrado: C, 42.63; H, 1.79; N, 4.72.

C. 6-Bromo-4,4-bis (trifluorometil) -1, 4-di idro-2H-3 , 1-benzoxazin-2 -ona A una solución agitada de 4 , 4-bis (trifluorometil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona (0.50 g, 1.75 mraol) en ácido acético glacial (6 mL) amortiguado con acetato de potasio (0.52 g, 5.25 mmol) se le agregó bromo (0.28 g, 1.75 mmol) . La reacción se agitó 30 minutos y se vació en salmuera (30 mi), y se extrajo con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La separación de columna instantánea uso acetato de etilo al 0%/hexano da 0.36g de 6-bromo-4 , 4-bis (trifluorometil) -1 , 4 -dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2 -ona como un sólido blanco (57%) . XH RMN (DMSO-de) : d 11.57 (s, 1H) , 7.85 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.08 (d, J=8.7Hz, 1H) . EM (ESI) m/z 362/364 ([M+H]+); HRMS: calculado para C10HBrF6NO2 , 362.9330; encontrado (ESI_FT) , 363.93994.

D. l-Metil-5- [2-oxo-4,4-bis (trifluorometil) -1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2 -carbonitrilo Se preparó de 6-bromo-4 , 4-bis (trifluorometil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -ona y l-metil-lH-pirrol-2 -carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. ¾ RMN (DMSO-ds) : d 11.59 (s, 1H) , 7.78 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.22 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.06 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.39 (d, J=4.2 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H) . EM (ESI) 388 ( [M-H]~); HRMS: calculado para C3.6H9F6N3O2 , 389.0599; encontrado (ESI FT) ¦, 390.0659.

El compuesto del título se preparó de l-metil-5- [2-oxo-4 , 4 -bis (trifluorometil) -1 , 4 -dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il] -lH-pirrol-2-carbonitrilo de conformidad al procedimiento del ejemplo 1. XH RMN (D SO-ds) : d 13.43 (s, 1H) , 7.85 (dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.37 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.07 (d, J=4.0Hz, 1H) , 6.44 (d, J=4.2Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) . EM (ESI) m/z 406 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 404 ( [M-H] ") ; HRMS: calculado para CisH9F6N30S, 405.0370; encontrado (ESI_FT) , 406.04395.

Ejemplo 7- Estudio de carcinoma de mama La células de carcinoma de mama MCF-7 se colocaron en placas de 24 pozos en medio DMEM libre de fenol rojo:F-12 (1:1) que contiene antibióticos, ß-mercaptoetanol , etanolamina, selenita de sodio y FCS despojado de carbón vegetal al 5%. Las composiciones de la invención ? el vehículo se agregaron al día siguiente y se refrescó con un cambio del medio cada 48 horas. Los cultivos se detuvieron 9 días después y la proliferación se ensayó usando el kit Cyquant (Molecular Probes, Eugene, Oregon) . Los resultados de este experimento ilustran el efecto terapéutico que las composiciones de la invención tienen en el tratamiento de carcinoma de mama.

Ejemplo 8 Estudio de sangrado uterino disfuncional. Se seleccionan 30 mujeres para el estudio. Las mujeres se dividen aleatoriamente en 2 grupos, uno de los cuales recibe un régimen de la invención, y el otro de los cuales recibe un placebo. Los pacientes se evalúan como para su sangrado uterino disfuncional (pérdida de sangre, ritmo, etc.) antes del inicio del estudio. Las mujeres en el grupo de prueba reciben entre 50-200 mg del fármaco por día por la ruta oral. Esta terapia continúa por 6 meses. La utilidad de las composiciones de la invención se ilustra por el efecto terapéutico que tienen los pacientes con sangrado uterino disfuncional.

Ejemplo 9 Efecto anti-androgénico. La actividad agonista y antagonista del receptor de andrógeno (AR) de las composiciones de la invención en las células L929 que expresan el AR pero no el PR, se evalúa como se describe en Zhang et al., Steroids, 65 (10-11) : 637-643 (Octubre-Noviembre 2000) . Las células se colocan en placas de 96 pozos a 25,000 células/pozo en DME (Bio Whittaker) con suero de bovino fetal al 10% (v/v) (FBS) . Al día siguiente, las células se infectan con el constructo del reportero PRE-tk-luciferasa de adenovirus (2xl09 pfu/ml partículas) y se mantiene en DMEM que contiene FBS despojado de carbón vegetal al 10% por 24 horas adicionales. Las células se tratan separadamente con un rango de concentraciones de la dihidrotestosterona (DHT) de referencia, la 2-hidroxiflutamida (2-OH-fluta) de la referencia o el 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo diluido en el mismo medio. A la prueba de actividad anti-androgénica, las células se co-tratan con DHT 3 nM. La actividad de luciferasa se mide a 24 horas después del tratamiento. Se obtienen los siguientes datos: Tabla 1 De estos datos, se nota que el 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-1, 4-dihidro-2H-3, l-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo muestra una actividad antagonista importante sobre una respuesta de dosis de 9 puntos y solo una actividad agonista marginal a la concentración máxima probada (esto es 10 nM) . Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia en esta. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que pueden hacerse modificaciones sin salirse del espíritu de la invención. Tales modificaciones se pretenden que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. El uso de un compuesto de la fórmula I o fórmula II, o un tautómero del mismo, en la preparación de un medicamento para usarse en la inducción de la anticoncepción, el medicamento usando en combinación con al menos un modulador del receptor de estrógeno selectivo, en donde la fórmula I tiene la estructura: I en donde : R1 y R2 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, C a Cs alquilo, C a C6 alquilo substituido, C2 a C5 alquenilo, C2 a C6 alquenilo substituido, C2 a Ce alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basados en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basado en carbono que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ca a C3 alcoxi, C2 a C3 alcoxi substituido, amino, Cx a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido ; RB se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2; Ci a 0e alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a C6 alquenilo, C3 a C6 alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, ¾ a C4 alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, C a C4 alcoxi, x a C4 alcoxi substituido, Cx a C4 aminoalquilo, y Cx a C4 aminoalquilo substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C6 alquilo, Cx a Ce alquilo substituido, Cx a C6 alcoxi, Ci a C6 alcoxi substituido, Ci a C6 aminoalquilo, y a C6 aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Cx a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, C2 a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, N02, Ci a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Cx a C4 alquilo, Cx a C alquilo substituido, Ci a C3 tioalquilo, y Cx a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, y NR6 y tiene 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C alquilo, C a C4 alquilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, Cx a C3 perfluoroalquilo, Ci a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 o 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Ci a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, C0RF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, ¾ a C3 alquilo, QL a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, ¾ a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y ¾ a C3 alquilo substituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C4 C02 alquilo; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7 y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, d a C6 alquilo, Cx a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido que tiene en su estructura de 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NRi:LR12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Cx a Cs alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, N02, CN, y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de QL a C3 alquilo y Ci a C3 alquilo substituido; o CR8R9 que comprende un anillo de 6 miembros que tiene la estructura: R11 y R12 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Q¡. a C6 alquilo, Cx a Ce alquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; y la fórmula II tiene la estructura: II en donde: R ,1-1"' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirocíclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Ci a C4 alquilo, o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, metabolitos, o profármacos de la fórmula I o fórmula II.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I o fórmula II y el modulador del receptor de estrógeno selectivo se administra en una composición sencilla.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I o fórmula II y el modulador del receptor de estrógeno selectivo se administra separadamente .

4. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el modulador del receptor de estrógeno selectivo se selecciona del grupo que consiste de EM-800, E -652, clorohidrato de raloxifeno, arzoxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, levormeloxifeno, centcromano, nafoxideno, citrato de tamoxifen, citrato de 4-hidroxitamoxifen, citrato de clomifen, citrato de toremifen, pipendoxifeno y bazedoxifeno .

5. El uso de conformidad con cualesquiera las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el compuesto de la fórmula I o fórmula II se administra a una dosis diaria de alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el régimen comprende administrar el compuesto de la fórmula I o fórmula II diariamente durante 1 hasta alrededor de 21 días, en donde el régimen es un ciclo que se repite mensualmente .

7. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en ,donde el modulador del receptor de estrógeno selectivo se administra a una dosis diaria de alrededor de 0.2 hasta alrededor de 150 mg. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I : R1 se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a Cs cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, COR¾r y NRBC0RA; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C2 a C6 alquenilo, C2 a Ü6 alquenilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterociclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBC0RA; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (iii) y (iv) : (iii) el anillo de benceno susbtituido, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, d a C3 alquilo substituido, C2 a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, N02, Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico de 5 miembros basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; y (iv) el anillo de cinco o seis miembros, en donde uno o dos substituyentes independientes se seleccionan del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C3 alquilo y Cx a C3 alcoxi ; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituidos, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos y S02CF3. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en' donde en la fórmula I : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de Cx a C3 alquilo, y Ci a_ C3 alquilo substituido; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basados en carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, Ci a C6 alquilo, Cx a Ce alquilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, C2 a C4 alquilo, a C4 alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, N02, x a C3 alquilo y Cx a C3 alquilo substituido; R5 es el anillo de benceno substituido que tiene la estructura :

X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alquilo, N02/ Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico de 5 miembros basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , y Ci a C3 tioalquilo . 10. El método de uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque en la fórmula I: R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basados en carbono;

R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, C a Cs alquilo, ¾ a C6 alquilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C alquilo, Cx a C alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno N02, Ci a C3 alquilo y Ci a C3 alquilo substituido; R5 es el anillo de cinco miembros que tiene 1 estructura :

U se selecciona del grupo que consiste de O, S y NR5,- X' se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN,

Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alquilo, N02, Ca a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico de 5 miembros basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 hetero tomos , y Cx a C3 tioalquilo; Y' se selecciona del grupo que consisten de H, halógeno, CN, N02, x a C3 alcoxi, Ci a C alquilo, y d a C3 tioalquilo. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde en la fórmula I : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de d a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirocíclico saturado de 3 a 6 miembros basados en carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, y CORc; R se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C alquilo, Ci a C4 alcoxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, N02, Ci a C3 alquilo y C2 a C3 alquilo substituido; R5 es el anillo de seis miembros que tiene la estructura :

X1 se selecciona del grupo que consiste de N y CX2; X2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN y N02. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I, R3 es H y Q1 es S. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la f rmula I : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a Cs alquilo substituido, C2 a C6 alquenilo, C2 a Ce alquenilo substituido, C2 a C6 alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo , C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , y un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I : R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico saturado basado en carbono de 3 a 6 miembros . 15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I : R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico basado en carbono de 3 a 6 miembros que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono . 16. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la fórmula I: R1 y R2 se fusionan para formar un anillo espirociclico de 3 a 6 miembros que tiene en sus estructuras uno a tres heteroátomos . 17. El uso el compuesto de la fórmula I ó fórmula II, o un tautómero del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en la terapia de reemplazo de hormonas, el medicamento se usa en combinación con al menos un modulador del receptor de es rógeno selectivo, en donde : la fórmula I tiene la estructura: en donde : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, ¾ a Cs alquilo, C2 a C6 alquilo substituido, C2 a Cs alquenilo, C2 a C6 alquenilo substituido, C2 a C6 alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basados en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basados en carbono que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a c3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C3 alcoxi, C a C3 alcoxi substituido, amino, Cx a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, H2, Cx a C6 alquilo, d a C6 alquilo substituido, C3 a C6 alquenilo, C3 a Ce alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y CORc; R se selecciona del grupo que consiste de H, d a C alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C4 alcoxi, Cx a C4 alcoxi substituido, Cx a C4 aminoalquilo, y Cx a C aminoalquilo substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a Cs alquilo, Cx a C6 alquilo substituido, Cx a C6 alcoxi, Ci a Cs alcoxi substituido, Cx a C6 aminoalquilo, y Cx a Cs aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura :

X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN,

Cx a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, C a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, Cx a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, N02, Ci a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroatomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y REC0RD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, ¾ a C3 alcoxi, C a C3 alcoxi substituido, Cx a C4 alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, Ci a C3 tioalquilo, y Ci a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, y NRS Y tiene uno o dos substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, C2 a C alquilo, Ca a C4 alquilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, Cx a C3 perfluoroalquilo, Ci a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Cx a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C4 C02 alquilo; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7 y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Cx a Ce alquilo, Ci a Ce alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido que tiene en su estructura de 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NR1:LR12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a Cg alquilo, C a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, M02, CN, y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de Cx a C3 alquilo y (¾ a C3 alquilo substituido; o CR8R9 que comprende un anillo de 6 miembros que tiene la estructura:

R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Cj a Ce alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; y la fórmula II tiene la estructura:

II en donde : R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo ; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirociclico que contienen 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Ci a C4 alquilo, o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, metabolitos, o profármacos. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la terapia de reemplazo de hormona es perimenopáusica, menopáusica, post-menopáusic . 19. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde en la fórmula I, R3 es H y Q1 es S; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo. 20. El uso del compuesto de la fórmula I ó formula II, o un tautómero del mismo., en la preparación de un medicamento para usó del tratamiento en carcinomas, el medicamento se usa en combinación con al menos uno modulador del receptor de estrógeno selectivo, en donde: la fórmula I tiene la estructura:

I en donde : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a Ce alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C2 a C6 alquenilo, C2 a C6 alquenilo substituido, C2 a Ce alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de H y Cj a C3 alquilo; a) un anillo espirociclico saturado de 3 a 8 miembros basados en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basados en carbono que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono ; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno a 3 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, amino, Cx a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y d a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, Ci a Ce alquilo, <¾. a Cg alquilo substituido, C3 a Cg alquenilo, C3 a Ce alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y COR ; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C4 alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C alcoxi, Ci a C alcoxi substituido, Cx a C4 aminoalquilo, y Ci a C4 aminoalquilo substituido ; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C6 alquilo, Ci a Cg alquilo substituido, Ci a Cg alcoxi, Ci a C6 alcoxi substituido, ¾ a Cs aminoalquilo, y Ci a Ce aminoalquilo substituido ,- R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura:

X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, Cu a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, C2 a C3 aminoalquilo, Cx a C3 aminoalquilo substituido, N02, Cx a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterociclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORD, 0C0RD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, d a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, y Ca a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Cx a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, Cx a C3 tioalquilo, y Cx a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S, SO, S02, y NR6 y tiene uno o dos substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C4 alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, Ci a C3 alcoxi, C a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, Cx a C3 perfluoroalquilo, Cx a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, QL a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; Rs se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C4 C02 alquilo;

Q1 se selecciona del grupo que consiste de ?, NR7 y CR8R9 ,- R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Cx a C6 alquilo, Ci a Cs alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido que tiene en su estructura de 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y R1:LR12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Cx a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, N02, CN, y CO2R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de Cx a C3 alquilo y Ci a C3 alquilo substituido; o CR8R9 que comprende un anillo de 6 miembros que tiene la estructura: son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, a C6 alquilo, a C6 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; y la fórmula II tiene la estructura:

II en donde : R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluororneti1o ; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo ; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirocíclico que contienen 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Ci a C4 alquilo, o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, metabolitos, o profármacos de los mismos.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde los carcinomas se seleccionan del grupo que consiste de carcinomas de ovario, mama, uterino, endometrial, colon, y próstata.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde en la fórmula I, R3 es H y Q1 es S; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.

23. El uso de un compuesto de la fórmula, o un tautómero del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en tratamiento del sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis y/o síndrome de ovario poliquístico, el medicamento se usa en combinación con al menos un modulador del receptor de estrógeno selectivo, en donde: la fórmula I tiene la estructura: I en donde: R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a Ce alquilo substituido, C2 a Cs alquenilo, C2 a Cs alquenxlo substituido, C2 a Cs alquinilo, C2 a C6 alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORR, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , fc>) e), en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionado del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basados en carbono ; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basados en carbono que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono ; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno a 3 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de 0, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ca a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, amino, Cx a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RB se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, N¾/ ¾ a C6 alquilo, Cx a C6 alquilo substituido, C3 a C6 alquenilo, C3 a C6 alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, Cj. a C4 alquilo, Ci a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C4 alcoxi, CX a C alcoxi substituido, Ci a CA aminoalquilo, y Ci a C4 aminoalquilo substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CM, NO2/ Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, Cx a C6 alcoxi, Ci a C6 alcoxi substituido, Ci a C6 aminoalquilo, y Ca a C6 aminoalquilo substituido; Rs se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura : X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, <¾ a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ca a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, N02, Cx a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroatomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroatomos, C0RD, 0C0RD, y NREC0RD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, d a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, C a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, y ¾ a Cj aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, y Cx a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C4 alquilo, Ca a C alquilo substituido, Cx a C3 tioalquilo, y Ci a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste · de 0, S, SO, S02, y RS y tiene 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, C a C3 aminoalquilo, C a C3 aminoalquilo substituido, Cx a C3 perfluoroalquilo, Cx a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Cx a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, CORF, y NRCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Cx a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, Cx a C3 aminoalquilo, y Ci a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; Re se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C4 C02 alquilo ; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, NR7 y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Ca a Ce alquilo, ¾ a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo eterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado en carbono substituido que tiene en su estructura de 1 a 3 heteroátomos, S02CF3, OR11, y NR1:LR12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, C2 a Cs alquilo, Ci a Cs alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, N02, CN, y C02R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de Ci a C3 alquilo y (¼. a C3 alquilo substituido ; o CR8R9 que comprende un anillo de 6 miembros que tiene la estructura: R y R1Z son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; y la fórmula II tiene la estructura: en donde : R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirocíclico que contienen 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Ci a C4 alquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde en la fórmula I, R3 es H y Q1 es S; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.

25. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 17, 20 ó 23, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de 6- (3-clorofenil) -4,4-dimetil-l,4-dihidro-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-tiona, 4- (4 , 4~dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il) -tiofen-2-carbonitrilo, 3-(4,4-dimetil-2-tioxo-1, 4-di idro-2H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-6-il) -benzonitrilo, 5- (3-fluorofenil) -4-metil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -4-metiltiofen-2-carbonitrilo, 2-ciano-5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-l-carboxilato de tert-butilo, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-carbonitrilo, [6- (4,4-dimetil-2-tioxo-l,4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -piridin-2 -il] acetonitrilo, 5- (4 , 4-dimetil-2 -tioxo-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 5- ( , 4-dimetil-2-tióxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -lH-pirrol-2-.carbotiamida, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazin-6- il) tiofen-3-carbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -l-etil-lH-pirrol-2-carbonitrilo, 4-(1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , l-benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofenocarbonitrilo, 5- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2-fluorobenzonitrilo, 6- (5-bromopiridina-3-il) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, S- (3 -Cloro^5-fluorofenil) -4 , 4-dimetil- 1 , -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- (3-bromo-5-metilfenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (3 -Bromo-5-trifluorometoxifenil) - , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3- (l,2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , l-benzoxazin- , 1-ciclohexan] -6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 3- (4 , -dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metilbenzonitrilo, 6- (3 , 5-diclorofenil) - , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 5- (4 , 4-dimetil-l , 2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-6-il) isoftalonitrilo, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2 -furonitrilo, 4 , 4-Dietil-6 (3 -nitrofenil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3 Clorofenil) -4-metil-4-fenil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 4-A1Í1-6- (3-clorofenil) -4-metil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-2 -tiona, 3-Cloro-5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 6- (3,5 Difluorofenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2- tiona, 6- (3-Fluoro-5-metoxifenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H 3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 3- (4, 4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro 2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo , 6- (3-fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- [3-Fluoro-5-metoxifenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -5-metoxibenzonitrilo, 6- (3- Fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -4 , 4-dimetil-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (2 -Fluorofenil) -4,4-dimetil-1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3,4-Difluorofenil) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (4-Fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l , 4-diiiidro-2H- , 1-benzoxazin-2-tiona, 3- (4,4-dimetil-2-tioxo-l, -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -4-fluorobenzonitrilo, 6- (2 , 3 Difluorofen.il) -4 , 4-dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 3- (8-Bromo-4 , 4-dimetil-2 -tioxo-1 , 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-6-il) -5-fluorobenzonitrilo, 4 , 4-dimetil-6- (3 nitrofenil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- (3 Clorofenil) -4 , -dietil-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 6- (3- etoxifenil) -4, -dimetil-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 6- (2 -clorofenil) -4 , -diraetil-l , 4-dihidro-2H-3 , 1 benzoxazin-2 -tiona, 4-Bencilo-5- (3 -clorofenil) -4-metil-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2-tiona, 6- (3-bromo-5-fluorofenil) 4 , 4-ditnetil-l , 4 -dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-2 -tiona, 5- (4,4 dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 3-Fluoro-5- (8-fluoro-4 , 4-dimetil -2-tioxo-l , 4 dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) benzonitrilo, 3- (1, 2-dihidro-2-tioxoesplro [4H-3 , l-benzoxazin-4 , l-ciclohexan] -6-il) benzonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2-tioxoespiro [4H-3 , 1-benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -S-il) -4-metil-2-tiofenocarbonitrilo, 5- (1, 2-dihidro-2 -tioxoespiro [4H-3 , 1-benzoxazin-4 , 1-ciclohexan] -6-il) -2-tiofenocarbonitrilo, 6- (3-cloro-4-fluorofenil) -4 , 4-dimetil-l,4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-2-tiona, 5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H- 3 , l-benzoxazin-6-il) -4-propiltiofen-2-carbonitrilo, 4- (4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -2-furonitrilo, 4-Butil-5- (4 , 4-dimetil-2-tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) tiofen-2-carbonitrilo, 6- (3-Bromofenil) -4 , 4-dimetil-l , -dihidro-2H~3 , l-benzoxazin-2 -tiona, y 2- (4,4-dimetil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) tiofen-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.

26. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 17, 20 ó 23, en donde el compuesto de la fórmula I es 5- (4 , 4-dimetil-2~tioxo-l , 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH-pirrolo-2-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.

27. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 17, 20 ó 23, en donde el compuesto de la fórmula II se selecciona del grupo que consiste de: 5- (4-consiste de: 5- (4-etil-4-metil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazin-6-il) -l-metil-lH~pirrolo-2-carbonitrilo, 5- (4,4-dietil-2-tioxo-l, 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il) -1-metil-lH-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l , 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin- , 1' -ciclobutan] -6-il) -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3 , l-benzoxazin-4 , 1 ' -ciclohexan] -6-il) -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- (2-tioxo-l, 2-dihidroespiro [3, l-benzoxazin-4, 1' -ciclopentan] -6-il) -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, l-metil-5- [2-tioxo-4 , 4-bis (trifluorometil) -1 , 4-dihidro-2H-3 , l-benzoxazin-6-il] -1H-pirrolo-2-carbonitrilo, profármacos, metabolitos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

28. Un kit farmacéutico útil para inducir la anticoncepción o terapia de reemplazo de hormona, el kit caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula I o fórmula II y al menos un modulador del receptor de estrógeno selectivo, en donde la fórmula I es: I en donde : R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Cx a Ce alquilo, Cx a Cs alquilo substituido, C a Ce alquenilo, C2 a C6 alquenilo substituido, C2 a C6 alquinilo, C2 a Cs alquinilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterociclico basado en carbono que contiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterociclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORA, y NRBCORA; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de a) , b) y e) , en donde el anillo es opcionalmente substituido por desde 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y Cx a C3 alquilo; a) un anillo espirocíclico saturado de 3 a 8 miembros basados en carbono; b) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros basados en carbono que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono ; y c) un anillo espirocíclico de 3 a 8 miembros que tiene en su estructura uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; RA se selecciona del grupo que consiste de H, Cx a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Cx a C3 alcoxi substituido, amino, Cx a C3 aminoalquilo, y Cx a C3 aminoalquilo substituido; R se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y ¾ a C3 alquilo substituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, NH2, Cx a C6 alquilo, Ca a C6 alquilo substituido, C3 a C6 alquenilo, C3 a Cs alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, y CORc; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C4 alcoxi, Ci a C4 alcoxi substituido, Ci a C aminoalquilo, y Ci a C4 aminoalquilo substituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C6 alquilo, Ci a C= alquilo substituido, Ci a C6 alcoxi, Ci a Cs alcoxi substituido, Ci a C6 aminoalquilo, y Ci a Ce aminoalquilo substituido; R5 se selecciona del grupo que consiste de (i) y (ii) : (i) un anillo de benceno substituido que tiene la estructura : X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, Ci a C3 alquilo, Ci a C3 alquilo substituido, Ci a C3 alcoxi, C2 a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 tioalquilo, Ci a C3 tioalquilo substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, N02, Ci a C3 perfluoroalquilo, substituido Ci a C3 perfluoroalquilo, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, CORD, OCORD, y NRECORD; RD se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, C2 a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y L a C3 aminoalquilo substituido; RE se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y C2 a C3 alquilo substituido; Y, y Z son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C4 alquilo, Ci a C alquilo substituido, Cx a C3 tioalquilo, y Cx a C3 tioalquilo substituido; y b) un anillo heterocíclico basado en carbono de cinco o seis miembros que tiene en su estructura 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, S02, y NR6 y tiene 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, N02, Ci a C4 alquilo, Cx a C4 alquilo substituido, Ci a C3 alcoxi, Ci a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, Ci a C3 aminoalquilo substituido, CX a C3 perfluoroalquilo, Cx a C3 perfluoroalquilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono de 5 ó 6 miembros que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos , un anillo heterocíclico basado ~~ en carbono de 5 ó 6 miembros substituidos que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, Ci a C3 tioalquilo, Cx a C3 tioalquilo substituido, CORF, y NRGCORF; RF se selecciona del grupo que consiste de H, <¾ a C3 alquilo, Cx a C3 alquilo substituido, arilo, arilo substituido, Ci a C3 alcoxi, ¾ a C3 alcoxi substituido, Ci a C3 aminoalquilo, y Ca a C3 aminoalquilo substituido; RG se selecciona del grupo que consiste de H, Ci a C3 alquilo, y Ci a C3 alquilo substituido; Rs se selecciona del grupo que consiste de H, CL a C3 alquilo, y Ci a CC02 alquilo; Q1 se selecciona del grupo que consiste de S, R7 y CR8R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de CN, Ci a C6 alquilo, Ci a Ce alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico basado en carbono substituido que tiene en su estructura de 1 a 3 heteroátomos, S02CF3/ OR11, y NR1:LR12; R8 y R9 son substituyentes independientes seleccionados del grupo que consiste de H, Ci a C6 alquilo, Ci a C6 alquilo substituido, C3 a C8 cicloalquilo, C3 a C8 cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 eteroátomos , un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, 5 N02, CN, y C02 10; R se selecciona del grupo que consiste de Ci a C3 alquilo y Ci a C3 alquilo substituido; o CR8R9 que comprende un anillo de 6 miembros que tiene la estructura: R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, Ca a C6 alquilo, Ci a Cs . alquilo 15 substituido, arilo, arilo substituido, un anillo heterocíclico basado en carbono que tiene en su estructura 1 a 3 heteroátomos, un anillo heterocíclico substituido basado en carbono que tienen en su estructura 1 a 3 heteroátomos, acilo, acilo substituido, sulfonilo, y sulfonilo substituido; 20 y la fórmula II tiene la estructura: II 25- en donde R1' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo ; R2' se selecciona del grupo metilo, etilo, trifluorometilo; ó R1' y R2' se unen para formar un anillo espirocíclico que contienen 3 a 7 átomos de carbono; y R3' se selecciona del grupo Cx a C4 alquilo; y una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, metabolito, o profármaco del mismo.