TW200404548A - Pharmaceutical composition containing cyclothiocarbamate derivatives in treatment of hormone-related conditions - Google Patents

Description

200404548 玖、發明說明： 一、 [發明所屬之技術領域] 槪略言之本發明係關於一種使用含有小分子組成物治療 激素相關疾病。 二、 [先前技術] 已經發現多種成功的療法可用於治療激素相關病症，該 療法包括輸送天然及合成激素。特別雌激素用於其正面效 應，包括維持骨密度、中樞神經系統（C N S )功能、保護器官 系統不受老化影響。但雌激素的輸送也有包括增高癌症風 險之重大缺點。 業界需要有減輕激素相關疾病症狀及/或緩解多種激素 相關疾病之替代方法。 乓[發明內容] 一方面，提供一種誘導避孕之方法，包括輸送式I或式 II化合物及選擇性雌激素受體調節劑。 另一方面，提供激素補充治療方法，包括輸送式I或式 11化合物及選擇性雌激素受體調節劑。 又一方面，提供治療癌症、機能異常性出血、子宮平滑 肌瘤、子宮內膜異位及多囊性卵巢症候群之方法，包括輸 送式I或式II化合物及選擇性雌激素受體調節劑。 本發明之其它各方面之優點將於後文較佳具體實施例之 詳細說明進一步解說。 吗[實施方式] 本發明提供治療激素相關病症之方法，包括於一種療程 -6- 200404548 對哺乳類輸送一種包含式I或式II化合物之組成物，該療 程包括輸送醫藥有效量之一或多種選擇性雌激素受體調節 劑給哺乳動物。 較佳根據本發明治療之哺乳類病人爲人類及更佳爲女性 。當用於誘導避孕時，哺乳類病人爲育齡婦女。當用於提 供激素補充治療時，哺乳類病人較佳爲更年期前、更年期 或更年期後婦女。 「選擇性雌激素受體調節劑」或「SERM」一詞表示一種 化合物以組織相依性方式具有作爲雌激素受體激動劑或拮 抗劑之活性。SERMs於某些組織可作爲雌激素受體激動劑 ，而於其它組織類型可作爲拮抗劑。SERMs —詞也可與 「抗雌激素」一詞互換使用。 雌激素一詞表示任一種雌激素劑。較佳雌激素劑爲軛合 馬雌激素。 多種激素相關病症可根據本發明方法治療。較佳雌激素 相關病症係使用本發明組成物治療。此種雌激素相關病症 包括（但非限制性）誘導避孕、提供激素補充治療、治療肥 胖、癌症、鬆骨病、子宮內膜異位、更年期症候群（包括更 年期前、更年期或更年期後症候群）、落髮（禿髮）、糖尿病 、阿炫海默氏病、尿失禁、關卽炎、胃腸（GI)道病症、座 瘡、白內障、多毛症、多囊性卵巢症候群、子宮平滑肌瘤 、多發性肌瘤、機能異常性出血、淋巴瘤、痛經以及刺激 食慾。根據本發明可治療之癌症例如包括乳癌、攝護腺癌 、結腸癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、中樞神經系統（c N s) 200404548 癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌及腎癌。 本發明提供誘導避孕之方法，包括下述步驟，對育齡婦 女以一種療程輸送一種包含式I或式Π化合物之組成物， 該療程涉及輸送醫藥上有效量之一或多種選擇性雌激素受 體調節劑給女性。 也提供激素補充治療方法，包括下述步驟，對女性以一 種性療程輸送一種包含式I或式π化合物之組成物，該療 程涉及輸送醫藥上有效量之一或多種選擇性雌激素受體調 節劑給女性。此種治療可於更年期期間或更年期前或後進 行。 本發明進一步提供治療癌症之方法，包括下述步驟，對 有需要的哺乳動物以一種療程輸送一種包含式I或式II化 合物之組成物，該療程涉及輸送醫藥上有效量之一或多種 選擇性雌激素受體調節劑給哺乳類。 另外也提供一種治療機能異常性出血、子宮平滑肌瘤、 子宮內膜異位及多囊性卵巢症候群之方法，包括下述步驟 ，對有需要的女性以一種療程輸送一種包含式I或式11化 合物之組成物，該療程涉及輸送醫藥上有效量之一或多種 選擇性雌激素受體調節劑給女性。 I.本發明方法有用之組成物 一具體實施例中，本發明方法包括輸送式I化合物，其 製備說明於國際專利公告案第WO 00/66570號，以引用方 式倂入此處。較佳此等化合物爲孕酮受體（PR)調節劑，其 當用於本發明方法時係輸送作爲PE激動劑。式I化合物具 -8- 200404548 有結構式：

其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、C ! - C 6 院基、經取代之C〗-C 6烷基、C 2 - C 6烯基、經取代之C 2 - C 6 烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - C 8環烷基、 經取代之c3 - C 8環院基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇Ra及NRbCORa; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組群 之環’其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3院基 組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳雙 鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及n之雜原子之3至8 員螺環系環； R A係選自Η、C ! - C 3烷基、經取代之C ! _ c 3烷基、芳基、 經取代之芳基、c ! - C 3烷氧基、經取代之c 1 - C 3烷氧基、胺 基、c】-C3胺基烷基及經取代之C ” C 3胺基烷基組成的組群； 200404548 RB係選自H、C!-C3烷基及經取代之CrC3院基組成的組 群； R3係選自Η、OH、NH2、CrC6院基 '經取代之C】-C6 院基、C 3 - C 6烯基、經取代之C 3 - C 6烯基、炔基、經取代之 炔基及c Ο R c組成的組群；

Rc係選自Η、C丨-C4烷基、經取代之C〗-C4烷基、芳基' 經取代之芳基、Ci-Q烷氧基、經取代之烷氧基、C^C4 胺基烷基及經取代之CKC4胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、Ν02、Κ6烷基、經取代之 Ci-C6院基、Ci_C6院氧基、經取代之Ci-C6院氧基、Cl_C6 胺基烷基及經取代之C ! -C6胺基烷基組成的組群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、C ! - C 3烷基、 經取代之c!-C3院基、Cl_C3烷氧基、經取代之Cl_c3烷氧 基、C ! - C 3硫院基、經取代之c i — c 3硫烷基、C】-C 3胺基烷 基、經取代之C ! - C 3胺基烷基、n 〇 2、C ! - C 3全氟烷基、經 取代之C i - C3全集院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6 員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之 5或6貝以碳爲主之雜環系環、c〇rd、〇c〇rd& nrec〇rd; RD係選自Η、CVc3烷基、經取代之Cl_C3烷基、芳基、 -10 - 200404548 經取代之芳基、CrCs烷氧基、經取代之Ci-Cs烷氧基、CVC3 胺基烷基及經取代之C ! - C3胺基烷基組成的組群； re係選自H、烷基及經取代之C^-C^烷基組成的組 群； Y及z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CrCs烷氧基 、經取代之Ci-Cs烷氧基、烷基、經取代之CrC4烷 基、硫烷基及經取代之硫烷基組成的組群之取 代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自〇、S、SO、S02及NR6 之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一或二個 取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、CN、N〇2 、C]-C4烷基、經取代之Ci-C4烷基、CVC3烷氧基、經取 代之烷氧基、胺基烷基及經取代之胺基 烷基、C】-C3全氟烷基、經取代之C! -C3全氟烷基、主鏈含 1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代 之主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環 、C!-C3硫烷基、經取代之Cl_c3硫烷基、c〇RF、以及 NRGC〇RF ; RF係選自Η、C ! - C 3烷基、經取代之C ! _ c 3烷基、芳基、 經取代之芳基、c ! - C3烷氧基、經取代之C】_ c 3烷氧基、C ! - C 3 胺基I元基及經取代之C ! - C 3胺基院基組成的組群； RG係選自H、烷基及經取代之c「c3烷基組成的組 群； R6係選自Η、烷基及Cl_C4 C〇2烷基組成的組群； 200404548 Q 1係選自S、N R7及C R8 R9組成的組群； R7係選自CN、CrQ烷基、經取代之Κ6烷基、C3-c8 環烷基、經取代之c3_c8環烷基、芳基、經取代之芳基、 其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代 之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、S02CF3 、OR11及NRHRi2組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、烷基、經取代之 C!-C6烷基、C3_C8環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基 、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之 雜環系環 '經取代之主鏈含i至3個雜原子之以碳爲主之 雜環系環、N〇2、CN及C02R1G組成的組群； R1G係選自Ci-q烷基及經取代之烷基組成的組群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

R 1 1及R 1 2分別係選自Η、C ! - C 6烷基、經取代之c ! - C 6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之 以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之 以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯基及經取 代之磺醯基組成的組群； 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 另一具體實施例中，化合物爲式I化合物： -12- 200404548

其中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：H、Ci-q 烷基、經取代之C!-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2_C6 烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基、C3-Cpf烷基、 經取代之c 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、（^011八及NRBCORA; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組群 之辕’其中該ig選擇性經以1至3個選自η及c i - C 3院基 組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳雙 鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及N之雜原子之3至8 員螺環系環； R3 爲 Η ; R4係選自Η、鹵原子、CN、Ν02、c ! - C6烷基、經取代之 CrQ烷基、烷氧基、經取代之Cl_C6烷氧基、Cl-C6 胺基院基及經取代之c 1 - C 6胺基烷基組成的組群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： 200404548 (O If取代之苯環具有結構式：

X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Ci-C3院基、 經取代之Ci-Cs烷基、烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧 基 C 1 C 3 ；([兀基、經取代之C 1 - C 3硫院基、c 1 - C 3胺基院 基 經取代之c 1 - C 3胺基院基、N 0 2、C I - C 3全氟院基、經 取代之全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6 員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之 5或6員以碳爲主之雜環系環、Cord、〇cord及nrec〇rD ; RD係選自Η、烷基、經取代之Κ3烷基、，芳基、 經取代之芳基、C i - C 3烷氧基、經取代之c ! - C 3烷氧基、C ! - C 3 月安基烷基及經取代之C ! -C3胺基烷基組成的組群； RE係選自H、Ci-Cs烷基及經取代之Crh烷基組成的組 群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CVC3烷氧基 、經取代之CrCs烷氧基、Ci-C#烷基、經取代之Cl_C4烷 基、硫烷基及經取代之硫烷基組成的組群之取 代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、s〇2及NR6 之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一或二 個取代基個別係選自下列組成的組群·· H、鹵原子、CN、 Ν 〇 2、C 1 - C 4院基、經取代之C 1 - C 4 ;丨兀基、C 1 - c 3院氧基、經

-14- 200404548 取代之c 1 - C 3院氧基、c ! - C3胺基院基及經取代之c ! - C 3胺 · 基烷基、CrC3全氟烷基、經取代之CrC3全氟烷基、主鏈 含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系 環、硫烷基、經取代之Κ3硫烷基、C〇RF、以及 nrgcorf ; RF係選自Η、Ci-Cs烷基、經取代之CrCs烷基、芳基、 經取代之芳基、烷氧基、經取代之Ci-q烷氧基、Cl-C3 胺基烷基及經取代之C i -C3胺基烷基組成的組群； 鲁 RG係選自H、Ci-C;烷基及經取代之Ci-q烷基組成的組 群； R6係選自Η、Ci-G烷基及CrG C02烷基組成的組群； Q 1 爲 S ; 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 又另一具體實施例中，該化合物係選自下列化合物組成 的組群：6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][l,3] ^ 噚哄-2-硫酮，4-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4·二氫-2H-苯并 [d][l，3]噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基 -1,4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噚畊-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-l，4-二氫-2H-苯并[d][l53]噚哄-6-基）-苯 甲腈，6-(3-氯苯基）-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊 -6-基）-4-甲基噻吩-2-甲腈，2-氰基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1,4-二氫- 2H-苯并噚哄-6-基）-1Η-吡咯-1-羧酸第三丁酯， -15- 200404548

5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基） -1Η-Π比咯-2-甲膳 ’ [6-(4,4 - 一甲基-2 -硫酬基-1,4 - 一- S - 2 Η -3，1 -苯并噚阱-6 -基）-吡啶-2 -基]乙腈，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫 酮基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚畊-6-基）-1-甲基-1Η -吡咯- 2-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄 -6-基）-1Η-吡咯-2-甲醯硫醯胺，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噚哄-6-基）噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基）-1-乙基 -1H-吡咯-2-甲腈，4-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3,1-苯并噚 阱-4,1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-2-氟苯甲膪，6-(5-溴 吡啶-3-基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-2-硫酮 ，6-(3-氯-5-氟苯基）-4,4·二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚 哄-2-硫醒’ 6-(3 -漠-5-甲基苯基）-4,4 - —•甲基-1，4 - 一.氣-

苯并噚阱-2-硫酮，6-(3 -溴-5-三氟甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚阱-4,1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲腈 ，3-(4,4_二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基） -5-甲基苯甲腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2 Η - 3，；1 -苯并噚阱-2 -硫酮，5 - (4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二 氫-2Η-3，1-苯并噚阱-6-基）間苯二甲腈，5-(4,4-二甲基-2 -硫酮基-1，4-二氫- 2H-3,卜苯并噚畊-6-基）-2-呋喃甲腈，4,4-二乙基- 6-(3-硝基苯基）-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮 ，6-(3-氯苯基）-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫- 苯并噚哄 -16- 200404548 - 2 -硫酮，4 -丙烯基-6 - ( 3 -氯苯基）-4 -甲基-1 5 4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚哄-2-硫酮，3-氯-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，[二氫 -2Η-3，1-苯并噚哄-6-基）苯甲腈，6-(3,5二氟苯基）-4,4-二甲 基-1，4 - 一《氫< - 2H-3，1-本并曙哄-2-硫酮I ’ 6-(3-氣-5-甲氣基本 基）_4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-5-甲氧 基苯甲腈，6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并 噚畊-2-硫酮，6-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-2-硫酮，6-(2-氟苯基）-4,4-二甲基- 1.4- —«氣-2H-3，1-苯并曙哄-2-硫酮I ’ 6-(3,4 - —^ 氣苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(4-氟苯基）- 4.4- 二甲基-1,4-二氫-2H-3,卜苯并噚畊-2-硫酮，3-(4,4-二 甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-4-氟苯甲 腈，6-(2,3-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚 阱-2-硫酮，3-(8-溴- 4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-6-基）-5 -氟苯甲腈，4,4 -二甲基- 6- (3 -硝基苯基）-

1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚阱-2-硫酮，6-(3-氟苯基）-4,4-二乙 基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-甲氧基苯基）-4,4- 一甲基-1，4 - —氣- 2H-3，1-本并卩辱哄-2-硫醒’ 6-(2 -氣本 基）_4,4_二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，4-苄基 -6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-2-硫 酮，6·(3-溴-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并 口署哄-2 -硫酉同’ 5-(4,4 - —•甲基-2-硫嗣基-1，4 - _•氨- 2H-3，1-本 并噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-氟-5-(8-氟-4,4-二甲基-2-硫 -17- 200404548 酮基-1,4-二氫- 2H-3，：!-苯并噚哄-6-基）苯甲腈，3-(1,2-二氫 -2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚哄- 4,1-環己烷]-6-基）苯甲腈，

5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫酮基螺[4 Η - 3，1 -苯并噚畊-4 5 1 -環己烷]-6 -基）_4_甲基-2-噻吩甲腈，5-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4Η-3，1-苯并噚畊-4，1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，6-(3-氯-4-氟苯 基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-6-基）-4-丙基 噻吩-2-甲腈，4-(七4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯 并噚哄-6-基）-2-呋喃甲腈，4-丁基- 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基 -1,4- _^氣- 本并卩萼哄-6-基）唾吩-2-甲勝，6-(3 -漠本 基）_4,4_二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮以及2-(4,4- 一甲基-2-硫嗣基-1，4 - 一·氣- 2H-3，1-本并曙哄-6-基）瞳 吩-3 -甲腈，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物 、或前驅藥。較佳該化合物爲5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1， 4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈。

另一方面，使用式II化合物，此處式Π爲

II 其中· R1'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R21系選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 200404548 化^及R2'共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳壤 •’以及R3係選自C ! - C4烷基組成的組群，以及 其互變異構物、前驅藥、代謝物或其醫藥上可接受之鹽。 特佳式II化合物包括5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-1,4-二 氫-2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-i-甲基-1H-吡咯_2_甲腈，κ4 4-二乙基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2Η-3，1-苯并噚阱-6-基）-1-甲 基-1 Η -吡咯-2 ·甲腈，；[-甲基-5 - (2 -硫酮基-1，2 -二氫螺[3 , 1 一 苯并噚哄-4，1 '-環丁烷]-6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈，卜甲基_ 5 · (2-硫酮基-1，2-二氫螺[3，卜苯并噚哄- 4，lf-環己烷]-6-基）、 1H-吡略-2-甲腈，1-甲基-5-(2-硫酮基-1，2-二氫螺[3,1-苯幷 噚阱-4,1’-環戊烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈，丨-甲基-5-[2-硫 酮基- 4,4 -貳（三氟甲基）-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-6-基卜 1 Η -吡咯-2 -甲腈，其前驅藥、代謝物或其醫藥上可接受之 鹽。 根據本發明使用之化合物含有一或多個非對稱中心，如 此可獲得光學異構物及非對映異構物。雖然未特別就立體 化學作顯示，但該等化合物包括光學異構物及非對映異構 物；外消旋以及經過光學分割之對映異構純質之R及S立 體異構物；其它R及S立體異構物混合物；及其醫藥上可 接受之鹽。 「烷基」一詞用於此處表示含約1至約8個碳原子且較 佳約1至約6個碳原子之直鏈及分支鏈飽和脂肪族烴基。 「烯基」一詞用於此處表示含一或多個碳-碳雙鍵且含約2 至約8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。「烯基」一詞較佳 -19- 200404548 表示含1或2個碳-碳雙鍵且含2至約6個 「炔基」一詞用於此處表示含一或多個碳一极 至約8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。「炔 此處較佳表示含一或二個碳-碳參鍵且含2至 之烷基。 「經取代之j：完基」、「經取代之燒基」及 基」表示烷基、烯基及炔基、分別含一或多 代基包括（但非限制性）、鹵原子、CN、OH、 芳基、雜環基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷 幾基、烷基羧基、烷基胺基及芳基硫基，該 性經取代。 「酿基」一詞用於此處表示羰基取代基亦j 此處R爲直鏈或分支鏈飽和脂肪族烴基包括 院基、烯基及炔基。較佳R基含有1至約8 佳1至約6個碳原子。「經取代之醯基」一 或多個包括鹵原子、CN、OH及N02之基團 力基」一詞用於此處表示一個芳香系其 胃$ &個芳香環稠合或共同鍵聯，此處至少 _ _胃形成共軛芳香系。芳基包括（但非限制 聯苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、茚基 芴基及卡巴唑基。

「經取代之芳基」一詞表示一個芳基經以 基取代，取代基包括鹵原子、CN、OH、NO '環院基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、 $原子之烷基。 ^參鍵且含約2 基」一詞用於 :約6個碳原子 「經取代之炔 個取代基，取 、胺基、 基氧基、院基 等基團可選擇 阳 C(0)(R)基， (但非限制性） 個碳原子及更 言司表示經以一 取代之醯基。 可包括一個單 部分稠合環或 性）苯基、萘 、苯并萘基、 一或多個取代 、胺基、烷基 院基氧基、烷 200404548 基羰基、烷基羧基、烷基胺基及芳基硫基，該等基團可選 擇性經取代。較佳經取代之芳基係經以丨至約4個取代基 取代。 「雜環基」一詞用於此處表示飽和、部分未飽和或全部 未飽和之穩定4至7員單環系或多環系雜環系環。雜環系 環於主鏈具有碳原子以及一或多個包括氮、氧及硫原子之 雜原子。較佳雜環系環具有約丨至約4個椎原子於環主鏈 。當雜環系環含有氮或硫原子於環主鏈時，該氮或硫原子 可經氧化。「雜環系」一詞也表示多環系環，其中一個雜 環系環係稠合至一個芳基環。雜環系環可透過雜原子或碳 原子而附接至芳基環，但所得雜環系環結構爲化學穩定。 多種雜環基爲業界已知，包括（但非限制性）含氧環、含 氮環、含硫環、混合含雜原子環、稠合含雜原子環及其組 合。含氧環包括（但非限制性）呋喃基、四氫呋喃基、吡喃 基、败酮基及二氧己環基。含氮環包括（但非限制性）吡咯 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2 _酮基 哌啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡阱基、哌畊基、一氮庚環基 、三哄基、吡咯啶基及一氮庚環基環。含硫環包括（但非限 制性）噻吩基環及二氧戊環基環。混合含雜原子環包括（但 非限制性）一氧一硫戊環基、pf唑基、·噻唑基、噚二唑基、 噚三唑基、二噚唑基、噚噻唑基、一氧一硫戊環基、噚哄 基、噚噻哄基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基楓、一氧庚 環基、一硫庚環基及二氮庚環基環。稠合含雜原子環包括 (但非限制性）苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并吖唑基

-21- 200404548 ^哈D定基、吡喃并吡略基、異吲唑基、吲噚畊基、苯并 口萼Π坐其、阶 妝回醯基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、苯 幷〜I基、萘啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并噚 幷基、氧雜蒽基、吖啶基及嘌呤基環。 糸工取代之雜環基」一詞表示一個雜環基經以一或多個 取代其 、 取代’取代基包括鹵原子、C N、〇 Η、N 0 2、胺基、 燒基、：paa % 孩j：元基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基 ^基鑛基、烷基羧基、烷基胺基及芳基硫基，該等基團 1 $擇1生經取代。較佳經取代之芳基係經以1至約4個取 代基取代。 「方酿基」一詞用於此處表示羰基取代基結合至苯基或 雑環基。較佳芳醯基之雜環基包括吡啶基、％吡啶基、 2咲喃基、3 -呋喃基、3 -噻吩基、2 -嘧啶基及4 -嘧啶基。 「 — 糸工取代之方醯基」一詞表示經以一或多個包括（但非限制 性）齒原子、CN、〇H及n〇2之基團取代之芳醯基。 「硫烷基」一詞用於此處可與「硫烷氧基」一詞互換使 用’二者皆表示S (烷基），此處附接點係經由硫原子，烷基 埒選擇性經取代。 「芳基硫基」一詞用於此處表示S (芳基），此處附接點係 透過硫原子，而芳基可選擇性經取代。 「院氧基」一詞用於此處表示〇(烷基），此處附接點係透 過氧原子，而烷基係選擇性經取代。「芳氧基」一詞用於 此處表示0 (芳基），此處附接點係透過氧原子，而芳基係選 擇性經取代。 200404548 「烷基羰基」 點係透過羰基部 「烷基羧基」 點係透過羧基部 「胺基院基」 附接點係透過氮 相同或相異。 「鹵原子」一 本發明化合物 有所畫結構式之 以鹽形式使用， 金屬及鹼土金屬 生理上可接受 種無機酸爲業界 酸、硝酸及磷酸 非限制性）乳酸、 、草酸、丁二酸 酸、麩胺酸、苯 、蘋果酸、苯乙 烷磺酸、乙烷磺 胺基磺酸、藻蛋 生理上可接受 種無機鹼爲業界 硫酸鹽或磷酸鹽 一詞用於此處表示c (〇)(烷基），此處附^妾 分之碳原子以及該烷基係選擇性經取{戈。 一詞用於此處表不C ( 0 ) 0 (院基），此冑附.J妾 分之碳原子以及該烷基係選擇性經取代。 一詞用於此處表不第二及第三級胺，此胃 原子，以及烷基係選擇性經取代。院基可 詞用於此處表示Cl、Br、F或I基。 涵蓋此處提供結構式之互變異構形式其具 生物活性之特性。此外，本發明化合物可 該鹽係衍生自醫藥上可接受之酸、鹼、鹼 〇 , 之酸包括衍生自無機酸及有機酸之酸。多 已知且包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 等。同理多種有機酸爲業界已知且包括（但 甲酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、丙酸 、乙醇酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠 甲酸、胺茴酸、水楊酸、酒石酸、丙二酸 酸、扁桃酸、雙經萘酸（embonic acid)、甲 酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、 白酸及半乳糖醛酸等。 之鹼包括衍生自無機鹼及有機鹼之鹼。多 已知且包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅 化合物等。多種有機鹼爲業界已知，且包 -23 - 200404548 括（但非限制性）N，N - 一爷基伸乙基一'妝、氣普羅卡因 (chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、伸乙基二胺、甲基葡 萄糖胺（meglumine)及普羅卡因（procaine)等。 生理上可接受之鹼金屬及鹼土金屬鹽包括（但非限制性） 呈酯形式以及胺基甲酸酯形式之鈉、鉀、鈣及鎂鹽。其它 習知「前驅藥」形式也可使用，當以前驅藥形式輸送時， 於活體內轉成活性部分。 此等鹽以及其它本發明化合物可呈酯類、胺基甲酸酯類 以及其它習知「前驅藥」形式，當以此等形式投藥時，於 活體內轉成活性部分。目前較佳具體實施例中，前驅藥爲 酯類。例如參考B · T e s t a及J · C a 1 d w e 11「前驅藥重訪：” A d Hoc”辦法作爲配位子設計之補體」，醫藥硏究綜論，16(3): 23 3 -24 1，編輯，約翰威利父子公司（ 1 996)。 如此處所述，式I化合物及/或其鹽、前驅藥或互變異構 物係於療程輸送，該療程進一步涉及輸送SERMS。 此處討論之化合物也涵蓋「代謝物」，代謝物係經由細 胞或病人處理本發明化合物生成之獨特產物。較佳代謝物 係於活體內生成。 本發明組成物及方法使用之SERMs可根據已知方法以化 學方式合成，包括下列化合物之鹽形式包括塔莫西芬 (tamoxifene)(諾瓦迪斯（nolvadex)·亞斯查吉尼卡（AstraZeneca) ;4-羥基-塔莫西芬（亞斯查吉尼卡）；拉洛西芬（raloxifene) (衣微斯塔（Evista)-禮萊（Eli Lilly);卓拉西芬（droloxifene) (輝瑞（P f i z e r);妥米芬（t 〇 r e m i f e η e )(法斯通（F a r e s t ο η )-先靈 200404548 (Schering);碘塔莫西芬（亞斯查吉尼卡）；衣多西芬 (idoxifene)(GSK) ; ICI 1 8 3 7 8 0(法斯羅得斯（Faslodex)-亞斯 查吉尼卡）；EM-800(先靈）；EM-652(先靈）；亞卓西芬 (arzoxifene)(禮萊）；拉梭法西芬（ias0f0Xifene)(輝瑞）；卡 羅米芬（cloniiphen)(卡羅米得（Clomid)-亞文堤斯（Avertis) ;皮奔多西芬（pipendoxifene)(惠氏（Wyeth);堤伯隆 (tibolone)(利微娥（Livial);樂吾美樂西芬（levomeloxifene) (武田及諾吾諾迪斯可（Novo Nor disk);仙克門（ce n tch roman) (莎麗（Saheli)-新達登拉得斯（Hindustan Latex)及先沖 (〇611匕0 11)-托仁（1[〇1*^11〇;貝茲多西芬（^3264〇\丨€6 1：^)(惠氏） ;及ZK 1 8 6 6 1 9(先靈）。其它SERMS包括西克拉迪恩 (cycladiene)(迪恩斯哲（Dienestrol));拿佛西丁（nafoxidine) ;尼查米芬（nitromifene)檸檬酸鹽；13-乙基-17 α -乙炔基 -17 /5 -羥基性腺- 4-9-1 1-三烯-3-酮；二酚（海卓克萊辛 (hydrochrysene)；紅- MEA;丙二 j：希醇酸（allenolicacid); 西克羅芬衣（cyclofen yl);克羅翠尼辛（ch lor otrianisene)

(TACE);伊瑟莫崔佛托（ethamoxytr iplietol)(MER-25);崔 巾白拉諾（triparanol); Cl- 62 6 ； CI-680; U-ll，5 5 5 A ； U- 1 1 ，1 00 A ； ICI-46，669 ； ICI-46，4 74 ；及 CN-55，945 述於 美國專利第6,2 5 8,8 02號。較佳SERMS爲拉洛西芬鹽酸鹽 、亞卓西芬、拉梭法西芬、卓拉西芬、塔莫西芬檸檬酸鹽 、4 -羥基塔莫西芬檸檬酸鹽、卡羅米芬檸檬酸鹽、妥米芬 檸檬酸鹽、皮奔多西芬、或貝茲多西芬。 本發明有用之式I及式II化合物可遵照如下反應圖製備。 -25- 200404548 反應圖i

X

R2MgBr,THF, RT, N2 CDI, THF, 50°C, N2 -—~

R1 R2

ArB(OH)2, Pd(Ph3P)4> Na2C03 - DME/HjO, N2, 85°C n-BuLi, THF, B(OMe)3 -78°C 至 RT.,N2

4

6

ArBr, Pd(Ph3P)4> Na9C03 -:~>

DME/H20, N2, 85°C

如反應圖I所示，本發明有用之化合物通常係經由採用 適當偶合反應作爲最終步驟。經適當取代之鄰胺基苯，甲酸 或其衍生物如乙酯（X = Br、I、C1或潛在偶合前驅物如烷氧 基’其可轉成適合偶合反應之OTf基）以適當有機金屬反應 劑如葛麗亞試劑（Grignard reagent)於適當非質子性溶劑 [非質子性溶劑包括（但非限制性）THF或醚]處理，而於惰性 氣氛如氬氣或氮氣下於-7 8 °C至室溫獲得鄰胺基卡畢醇2。 卡畢醇2之環閉合而獲得苯并噚阱-2-酮3常見受到縮合劑 如羰基二咪唑 '光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯於適當非 -26- 200404548 質子性溶劑如THF於室溫至65 t範圍之溫度進行。苯并噚 哄-2-酮3芳基化獲得4，可經由多種偶合反應包括鈴木、 史帝爾反應（Suzuki, Stille reactions)進行。此等反應常見 係於過度金屬催化劑如鈀或鎳錯合物存在下進行，鈀或鎳 錯合物經常帶有膦基配位子如P h 3 P、d p p f、d p p e或乙酸钯 。於此等催化條件下，經適當取代之親核反應劑如芳基二 羥基硼酸、芳基錫酸鹽或芳基鋅化合物與苯并噚阱酮3偶 合而獲得4。若反應中需要鹼，則常用鹼包括（但非限制性） 碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇或乙酸鉀。此等反應 之最常用溶劑包括苯、二甲基甲醯胺（DMF)、異丙醇、乙 醇、二甲氧基乙烷（D ME)、醚、丙酮或前述溶劑與水之混 合物。偶合反應通常係於惰性氣氛如氮氣或氬氣於室溫至 9 5 °C範圍之溫度進行。 苯并噚哄酮3可轉成親核基團如二羥基硼酸，親核基團 可偶合適當親電子基團如芳基溴或芳基碘，採用前述偶合 反應條件而獲得4。3轉換成爲5之進行方式係經由使用有 機金屬反劑劑如正丁基鋰於非質子性溶劑如四氫呋喃（T H F) 或醚處理3 ’接著反應溶液使用適當親電子基團如硼酸三 甲酯、硼酸三異丙酯或氯化鋅，於-7 8 °C至室溫範圍之溫度 ，於氬氣或氮氣之惰性氣氛下淬熄反應而進行。 200404548 反應la

X

(1) ROCOX -—_—>- (2) R2MgBr, THF, RT, N2 KO/-C4H9. THF ->

反應圖I a說明獲得苯并噚畊酮3之另一種方法。於是， 使用適當烷氧基羰基保護基保護適當苯胺I，保護基包括 (但非限制性）丙二烯氧基羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基 、乙氧羰基或甲氧羰基，該反應係於適當溶劑如THF、乙 腈、有或無鹼呈催化劑或呈酸淸除劑存在下進行。然後經過 保護之苯胺使用適當有機金屬反應劑如有機鋰劑或葛麗亞 試劑以製備化合物2之相同方式處理而獲得卡畢醇6。2 a 處以適當鹼如第三丁氧化鉀、正丁基鋰、氫氧化鉀，於適 當溶劑如甲苯、THF、醇，於惰性氣氛如氮氣或氬氣，於 室溫至相關溶劑沸點範圍之溫度處理而獲得苯并噚D井酮3。 反應圖Π說明位置4帶有兩個不同取代基之苯并噚阱酮 之製備程序。溫樂伯（Weinreb)醯胺8可由適當經取代之靛 紅酸酐7製備，其製法係使用n -、0 -二甲基羥基胺鹽酸鹽 於質子性溶劑如乙醇、異丙醇回流於惰性氣氛如氬氣或氮 氣下處理製備。醯胺8與芳基親電子基團如芳基二羥基硼酸 或芳基錫烷偶合獲得9，可經由採用典型偶合反應如鈴木 、史帝爾偶合程序以類似對製備苯并噚哄酮4所述程序進行 。溫樂伯醯胺9與有機金屬化合物如烷基鋰、炔基鋰、芳 基鋰或其葛麗亞對偶，於非質子性溶劑如T H F或醚，於惰 200404548 性氣氛如氬氣或氮氣，於-7 8 °C至室溫進行處理，獲得胺基 酮1 〇。酮1 0轉成卡畢醇1 1可經由酮1 0使用有機金屬反 應劑如烷基、炔基、或芳基葛麗亞化合物於非質子性溶劑 如THF或醚，於惰性氣氛如氬氣或氮氣，於-78 °C至室溫處 理進行。酮1 0轉成卡畢醇1 1也可經由下述方式進行，使 用適當還原劑如鋁氫化鋰、硼氫化鈉於適當溶劑如TH F、 醚或無水醇於惰性氣氛下，於〇 °C至溶劑沸點之溫度範圍 還原1 0之酮基成爲1 1之卡畢醇部分進行。卡畢醇1 1環閉 合而製造式I及Π化合物可使用縮合劑如羰基二咪唑、光 氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，於適當非質子性溶劑如THF ，於室溫至6 5 t範圍之溫度完成。 反應圖Π

ArB(OH),, Pd(PPh3)4,Na2C03 DME/H20, S5°C, N2

.0-

一 R2MgXr78°C 至 rt，N2 CDI或三光氣，THF (TC至 65t：

R^Li 或 WMgX，THF, -78°C至 RT

R1 R2

200404548 另外，鄰胺基酮1 0可經由使用有機金屬化合物如有機鋰 反應劑或葛麗亞試劑，於適當溶劑如THF或醚，於惰性氣 氛如氬氣或氮氣，於-7 8 °C至室溫範圍之溫度，處理鄰胺基 苯甲腈1 4而製備，如反應圖111所示。苯甲腈1 4可輕易經 由適當取代之苯甲腈如溴苯甲腈1 3，使用適當偶合反應如 史帝爾或鈴木反應方案，以對製備溫樂伯醯胺9所述之類 似方式進行而製備。

反應圖III

反應圖IV顯示一種製備位置4帶有一個低碳全氟烷基取 代基，例如R 1爲三氟甲基之苯并噚畊酮之方法。經適當取 代之氯苯胺1 5係以適當保護基如異戊醯氯或焦碳酸二第 二丁酯保護獲得經保護之苯胺1 6，該反應係於適當溶劑如 乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷或溶劑混合物如二氯甲院與 水混合物，於惰性氣氛如氬氣或氮氣，於〇艺至7 〇 t範圍 之溫度進行。當反應產生酸作爲副產物如鹽酸時，可能需 要適當驗如碳酸納、碳酸氣鈉或碳酸狎。16使用適當院基 鋰如正丁基鋰或弟一 丁基鋰處理’接著與低碳全氟殘基衍 生物如三氟乙醯氯、1-(三氟乙醯基）_咪唑或三氣乙酸乙醋 ，於非質子性溶劑如醚或THF ’於惰性氣氛如氬氣或氮氣 - 30- 200404548 ，於-7 8 °C至周圍溫度進行反應，獲得經保護之鄰胺基酮。 隨後保護基之去除方式係經由經保護之胺基酮與適當酸如 三氟乙酸鹽（TFA)、3N水性鹽酸溶液，於適當溶劑如二氯 甲烷或水，於〇 °C至溶劑沸點反應獲得鄰胺基甲酮1 7。

CI

反應圖IV (CH3)3CC〇CI,Na2C03 CHa3, H20, rt, N2

(2)3NHCI，H20,N2 回流 (1) /i.BuLi, THFr78°C 至 R丨 COX, N2

R2Li 或 R2MgX, THF,-78°C 或 rt —--->

R2 R1

CD1或三光氣，THF，0°C至65°C

ArB(OH)2> Nt(dpp〇Cl2? K3PO, 二曙院，85〇C，N2

由17製備6-氯苯并噚阱酮19可以由甲酮1〇合成苯并噚阱酮 1 2之相同方式完成。1 9偶合芳基而獲得1 2，可經由鎳錯合 催化之偶合反應進行。鈀催化劑證實與本偶合過程並非有 效催化劑。1 9與適當芳基二羥基硼酸之偶合反應可於適當 鹼如磷酸鉀及鎳（0或11)錯合物催化劑如丨，2 _貳（二苯基膦 基）乙院、l，lf-戴（二苯基膦基）鐵茂或三苯基膦之鎳錯合物 催化劑存在下完成。最常用於反應之溶劑包括二噚烷或 -31- 200404548 THF。偶合反應通常係於惰性氣氛如氮氣或氬氣於周圍溫 度至9 5 °C之溫度進行。 如反應圖v所示，苯并噚畊酮3或12轉成苯并噚畊 -2 -硫酮2 0或2 1可藉下述方法達成，經由使用適當硫反應 劑如勞森試劑（L a w e s s 〇 η ’ s r e a g e n t)，於非質子性溶劑如鄰 二甲苯、氯苯、或甲苯’於惰性氣氛如氬氣或氮氣於回流 處理3或1 2達成。

反應圖V

反應圖VI及VII說明其它苯并噚哄酮生物同位質之合成 。使用Κ ο n d 〇等人報告之類似程序（κ 〇 n d 〇等人，醫藥化學 期刊3 3 ( 7 ) : 2 0 1 2 - 2 0 1.5 ( 1 9 9 0 ))，化合物2 2可經由使用適當 烯酮- S5S-縮醛（R7或R8中之至少一者爲電子吸引基）於適 當溶劑如甲苯或無水乙醇，於惰性氣氛如氮或氬回流處理 胺基卡畢醇1 1形成。以類似方式，化合物2 3可經由下述 方式形成，胺基卡畢醇1 1與適當亞胺基-S，S -縮醛或亞胺基 -縮醛（R爲電子吸引基）反應，該反應係採用類似Evers等 人（I. Prakt. Che m. 333(5): 699-710(1991))或 Haake 等人 (合成- Stuttgart 9 : 75 3- 7 5 8 ( 1 9 9 1 ))之類似程序，於適當溶 劑如乙醇於惰性氣氛如氬氣或氮氣於回流下進行。其它可 -32- 200404548 由20或21獲得化合物22或23之程序（例如Wrobel等人 ，醫藥化學期刊3 2 : 2 4 9 3 ( 1 9 8 9 ))顯示於反應圖V 11 a。如此 化合物2 0或2 1使用適當院化劑如米溫試劑（M e e r w e i η re agent)於適當溶劑如二氯甲烷烷化。然後接著爲適當親核 基團如碳陰離子或胺鹼之親核置換而獲得化合物2 2或2 3 ，該反應可製造化合物22或23之互變異構形式。

反應圖VI

R6 反應圖Vila

R8或R9=無

如反應圖VIII所示，化合物21可進一步透過多種方法 於位置1衍生，結果導致獲得多種新穎環硫胺基甲酸衍生 200404548 物包括1-烷基、經取代之卜烷基、卜羰基、經取代之1-羰 基、1 -羧基、經取代之1 -羧基衍生物。例如烷基或經取代 之烷基衍生物2 4之生成方式係經由使用適當鹼如氫化鈉 於適當溶劑如D M F，於惰性氣氛如氬氣或氮氣處理硫胺基 甲酸酯1 2或6形成；接著加入適當親電子基團例如烷基或 經取代之烷基溴化物、碘化物、或三氟甲烷磺酸鹽。此種 2 1於位罝1之轉化也可使用雙相條件如反應圖V 111指示進 行，其中烷化反應係使用二相催化劑如三丁基溴化銨於適 當溶劑如乙腈進行烷化。此種修改之另一範例包括（但非限 制性）2 1與原甲酸三乙酯加熱獲得1 -經取代之衍生物24 (反應圖VIII)。 化合物2 1位於位置1之醯化反應或羧化反應獲得化合物 25方便使用適當醯化劑或羧化劑如二碳酸二-第三丁酯，於 適當鹼性催化劑如二甲基胺基酚（D MAP)於適當溶劑如乙 腈，於惰性氣氛如氬氣或氮氣處理1 2或6進行。化合物 2 1之位置1進行胺化反應獲得化合物26，也可使用適當胺 化劑如氯胺，於適當鹼如氫化鈉存在下，於適當溶劑如THF 或乙醚，接著爲參考文獻程序進行（Met lesics等人，有機化 學期刊 30: 1311(1965))。 -34- 200404548

反應圖VIII

R1

R3X,NaH, DMF - 或 r3x,k2co3，ch3cn，

Bu4NBr 或CH(OEt)3,加熱

Π.本發明之調配物

此處所述式I及式11化合物及S E R M s可分開調配或調配 成組合§周配物’以任一*種適合輸送之預定途徑，使用醫藥 有效量之一或多種式I、式II化合物或其組合調配。例如 本發明組成物可藉下述途徑輸送，輸送途徑例如爲口服、 皮膚、經皮、支氣管內、鼻內、靜脈、肌肉、皮下、腸道 外、腹內、鼻內、陰道、直腸、舌下、顱內、硬膜外、氣 管內輸送藥物，或藉持續釋放輸送藥物。較佳藥物之輸送 爲經口或經皮輸送。選擇性地，式I及/或式Η化合物係跑 一或多種SERMS於一種療程輸送，但各個活性成分係藉不 同途徑輸送。 根據本發明使用之醫藥有效量組成物係依據特定組成物 '輸送模式、接受處理之激素相關情況嚴重程度，以及任 -35- 200404548 何其它用於調配物或選定療程之活性成分等而異。用法用 量可調整而獲得最理想之治療反應。若干分割劑量可每曰 輸送’例如每日2至4次以平分劑量輸送或每日輸送單劑 。但劑量可成比例地增減，依治療情況之迫切性決定。當 式I或式II化合物及SERMS係分開輸送時，個別給藥療程 可相同或互異。 較佳藥物之輸送可以每日、每週或每月爲基準，更佳係 以每日輸送爲基準。依據輸送週期，可增減每日劑量。 較佳式I或式11化合物係以每日劑量約〇 .丨至約5 〇 〇毫 克體重，更佳總每日劑量約0.1至約1〇〇毫克及最佳約Ο」 至約5 0毫克輸送。較佳根據本發明之s ε r μ S用量至少爲 每曰0.2毫克，更佳每日約〇·2毫克至約200毫克及最佳約 〇·2毫克至約1〇〇毫克或每日約5毫克至5〇毫克，或1〇 毫克至2 5毫克。若千具體實施例中，特別強力之p r調節 劑（例如式II化合物）可用於此等範圍之下限。式I或式Π 化合物及/或SERMs可組合一或多種醫藥上可接受之載劑 或賦形劑使用，載劑或賦形劑包括（但非限制性）固體及液 體載劑。當共同調配時，各成分經選擇而可與本發明使用 之PR調節劑相容。載劑包括輔劑、糖漿劑、酏劑、稀釋劑 、黏結劑、潤滑劑、界面活性劑、造粒劑、崩散劑、潤膚 劑及其組合。 輔劑包括（但非限制性）矯味劑、著色劑、保藏劑及補充 抗氧劑’包括維生素E、抗壞血酸、丁基化羥基甲苯（BHT) 以及丁基化羥基茴香醚（Β Η A)。 200404548 酏劑及/或糖漿劑可由可接受之甜味劑如糖、糖精或生物 甜味劑、矯味劑及/或溶劑製備。一具體實施例中，糖發劑 含有約1 0%至約50%糖載劑。另一具體實施例中，酏劑含 有約20%至約50%乙醇載劑。 稀釋劑包括組成物可分散、溶解或攙混於其中之材料。 較佳稀釋劑包括水、低碳一價烷醇類及低分子量二醇及多 元醇類，包括丙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、 甘油、丁二醇、1，2,4-丁三醇、山梨糖醇酯類、152,6-己三 醇、乙醇、異丙醇、山梨糖醇酯類、丁二醇、醚丙醇、乙 · 氧化醚類、丙氧化醚類、油類如玉米油、花生油及芝麻油 、二甲亞楓（DMSO)、二甲基甲醯胺（DMF)及其組合。較佳 稀釋劑爲水。 黏結劑包括（但非限制性）纖維素、甲基纖維素、羥甲基 纖維素、聚丙基吡略啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、阿 拉伯膠、聚乙二醇、澱粉、糖類如蔗糖、高嶺土及乳糖等。 潤滑劑包括硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石及硫酸月桂 酯鈉等。 # 造粒劑包括（但非限制性）、二氧化矽、微晶纖維素、澱 ίτ7 碳I錦、果膠及交聯普維隆（c ι· 〇 s ρ 〇 v i d ο n e )、聚塑隆 (polyplasdone)等 ° 崩散劑包括澱粉、羧甲基纖維素、羥基丙基澱粉、經取 代之經基丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣及檸檬酸鈣等。 潤膚劑包括（但非限制性）硬脂醇、貂油、鯨鱲醇、油醇 、月桂酸異丙酯、聚乙二醇' 橄欖油、石油凍膠、棕櫚酸 -37- 200404548 、油酸及肉蔻酸肉豆蔻酯。 III.治療計畫 本發明提供利用式I化合物及/或式„化合物組合一或多 種运擇性雌激素受體5周自t5劑之給藥計畫。組成物可藉下列 途徑輸送’投樂途徑例如口服、皮膚、經皮、支氣管內、 鼻內、靜脈、肌肉、皮下、腸道外、腹內、鼻內、陰道、 直腸、舌下、顱內、硬膜外、氣管內輸送藥物，或藉持續 釋放輸送藥物。較佳藥物之輸送爲經口或經皮輸送。 一具體貫施例中’組成物係藉錠劑、膠囊劑、微囊劑、 分散性散劑、粒劑、懸浮液劑、糖漿劑、酏劑及氣霧劑輸 送。較佳當組成物係口服輸送時，藥物之輸送係利用錠劑 及硬膠囊劑或液體塡充膠囊劑。 另一具體實施例中’組成物係經靜脈、肌肉、皮下、腸 道外及腹內以無菌注射溶液劑、懸浮液劑、分散劑及散劑 形式輸送，組成物爲流體至容易注射的程度。此種注射用 組成物爲無菌，於製造及儲存條件下爲穩定，不受污染性 微生物作用如細菌及真菌。 注射劑型可經由將組成物組合液體製備。液體可選自水 、甘油、乙醇、丙二醇及聚乙二醇、油類及其混合物，更 佳液體載劑爲水。一具體實施例中，油爲植物油。選擇性 地，液體載劑含有懸浮劑。另一具體實施例中，液體載劑 爲等張介質且含有約〇.〇 5 %至約5 %懸浮劑。 又一具體實施例中，組成物係以習知栓劑劑型經直腸投 藥 0 -38- 200404548 另一具體實施例中，組成物係呈習知栓劑、乳膏劑、凝 膠劑、套環或經塗層之子宮內裝置（IUD)劑型經陰道輸送。 又另一具體實施例中，組成物係呈氣霧劑劑型經鼻或支 氣管內輸送。 又一具體實施例中，組成物係經皮輸送，使用含有組成 物及選擇性載劑透過使用經皮貼片持續釋放輸送，該經皮 貼片含有該組成物及一種選擇性載劑，該載劑對化合物呈 惰性、對皮膚無毒、允許將系統性吸收用化合物輸送至血 流。此種載劑可爲乳膏劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑或阻隔 劑。乳膏劑及軟膏劑可爲黏性液體或半固體乳液。糊劑包 括吸收性粉末分散於石蠟或親水石鱲。此外多種阻隔裝置 可用來將活性劑釋放入血流，阻隔劑包括半透膜覆蓋含活 性劑之貯器或含反應劑之基體。 可能需要使用持續輸送裝置以免病人必須每日服用藥物 。「持續輸送」一詞用於此處表示延遲活性劑亦即本發明 組成物之釋放直到位於輸送環境才釋放，接著稍後時間持 續釋放藥劑。多種持續輸送裝置爲業界已知，包括水凝膠 類（美國專利第 5，2 6 6，3 2 5 ; 4，9 5 9，2 1 7 ; 5，2 9 2 5 5 1 5 號），滲 透幫浦（美國專利第4,2 95,9 8 7及5,2 7 3,7 5 2號及歐洲專利 第3 1 4,2 06號等）；疏水膜材如甲基丙烯酸伸乙酯（EMA)及 乙烯-乙酸乙烯酯（EVA);生物吸收性聚合物系統（國際專利 公告案第WO 98/44964號及美國專利第5,756, 127及 5 5 8 5 4，3 8 8號）；以及其它例如由聚酯類、聚酐類、或乳酸/ 乙醇酸共聚物組成之生物吸收性植入裝置（美國專利第 ίθ·7 -39- 200404548 5，8 1 7，3 4 3號）。供此種持續釋放裝置使用，本發明組成物 可如此處所述調配。參考美國專利第3，845,770; 3,916,899 ;3,536,809; 3,598，123 號；以及 4,008,719 號。本發明組 成物包括式I及/或式II化合物以及SERMS可使用相同輸 送途徑輸送（分開或共同輸送）。較佳式I及/或式II化合物 及SERMS係經口或經皮輸送。另外，式I及/或式II化合 物以及SERMS可使用不同的輸送途徑輸送。一具體實施例 中’ SERMS係經口服輸送，而式I及/或式II化合物係使 用貼片而經皮輸送。 本發明方法包括式I及/或式II化合物及/或SERMS之連 續輸送。另一具體實施例中，本發明方法包括定期間斷輸 送本發明組成物及/或SERMS。此種定期間斷包括於未輸送 本發明組成物或SERMS給病人之一段時間輸送安慰劑。另 外，當組成物與SERMS未輸送給病人時可未輸送任何安慰 劑或活性劑給病人。 「安慰劑」或「無活性劑」一詞表示一種具有藥理性質 之藥劑，其非關接受治療之病情，換言之不含活性劑。典 型安慰劑包括糖作爲主要成分。 「活性劑」一詞表示任一種可輔助治療激素相關病症之 作用劑。 本發明方法可以2 1日或2 1日以上之週期進行，較佳爲 連續21日或21日以上，更佳爲21、28、30或31日，最 佳爲2 1或2 8日。熟諳技藝人士可選擇以及調整適當輸送 期。 -40- 200404548 一週期的結束部分是該週期的最末1日至約10日，且較 佳爲該週期之最末7日。一具體實施例中，2 8日週期之結 束部分包括該週期之最末7日，亦即28日週期的第22至 第2 8日。一週期之結束部分包括輸送本發明組成物或 SERMS以外之藥齊!！，較佳爲安慰齊彳。另外，該週期結束部 分可未輸送藥劑或安慰劑。 治療計晝可包括輸送式1及/或式Π化合物以及S E R Μ之 每曰劑量組合成爲單一每日單位劑型。用藥計畫也包括輸 送式I及/或式Π化合物之單一每日單位劑型、以及SERM 之單一每日單位劑型。式I及/或式II化合物之輸送可於 SERM輸送之前、之同時或之後進行。 用藥計畫進一步包括交替輸送單獨式I及/或式II化合物 、單獨SERM、以及式I及/或式π化合物與SERM之組合 。用藥計畫也包括於式ί及/或式II化合物及SERM之前、 之同時或之後輸送另一藥劑。 用藥計畫進一步包括交替輸送單獨式I及/或式Π化合物 、單獨SERM、以及式I及/或式π化合物與SErM之組合 。用藥計畫也包括於式I及/或式U化合物及SERM之前、 之问時或之後輸送另一藥劑。 一具體實施例中，式I及/或式1]；化合物及S]ERM之單一 組合每日劑量可輸送完整21日、28日、30日或31日週期 。另外’式I及/或式II化合物及S]BRM之單一每日劑量可 輸送28曰、30日或31日週期之前21日。式ί及/或式π 化合物及S E R Μ之單一組合每日劑量也可輸送2 8日、3 〇 -41- 200404548 曰或3 1日週期之前24日。 又一具體實施例中，式I及/或式II化合物之每日劑量可 以一種輸送途徑投藥，而SERM之每日劑量可以第二種輸 送途徑投藥經歷完整21日、28日、30日或31日週期。另 外，式I及/或式II化合物之每日劑量可以一種輸送途徑投 藥，而SERM之每日劑量可以第二種輸送途徑投藥經歷28 日、30日或3 1日週期之前21日。此外，式I及/或式II 化合物之每日劑量可以一種輸送途徑投藥，而SERM之每 曰劑量可以第二種輸送途徑每日投藥經歷2 8、3 0或3 1日 週期之前24曰。 另一具體實施例中，式I及/或式II化合物之每日劑量可 輸送後接著輸送SERM之每日劑量經歷全部21日、28日 、3 0日或3 1曰週期。另外，式I及/或式II化合物之每日 劑量可輸送後接著輸送SERM之每日劑量經歷28日、30 曰或31曰週期之前21日。另外，式I及/或式II化合物之 每日劑量可輸送後接著輸送SERM之每日劑量經歷28曰、 30日或31日週期之前24日。 又一具體實施例中，式I及/或式II化合物可連同SERM 輸送28日週期之前14至24日，接著單獨輸送SERM經歷 1至1 1日時間，始於第1 4日至第24日間之任一週期日。 另一具體實施例中，式I及/或式II化合物可輸送28日 週期之前18至21日，接著單獨輸送SERM經歷1至7日 時間。 又另一具體實施例中，式I及/或式Π化合物可輸送28 -42- 200404548 日週期之前21日，接著單獨輸送SERM由第22日至第24 曰。 另一具體實施例中，式I及/或式II化合物及雌激素可輸 送28日週期之前21日，接著單獨輸送SERM由第22日至 第24日。

用法用量可調整而提供最佳治療反應。例如各成分之若 干分次劑量可每日輸送’或該劑量可遵照治療症病之迫切 性而呈比例地增減。此處說明，述及每日單位劑型也包括 平分單位劑型，可於該週期之每日平分輸送。 本發明進一步提供額外組合黃體素、雌激素如低乙基雌 二醇等使用之治療方法及用藥計畫 異黃酮可單獨輸送或連同本發明組成物以足夠輔助癌症 治療之劑量輸送。多種異黃酮可供使用，包括（但非限制性） 精尼史丁（genistein)、戴真（daidzein)、拜可寧（biochanin)A 、佛莫樂亭（formononetin)及天然糖苷類及糖苷軛合物。足 夠治療癌症之異黃酮用量係依據使用之特定異黃酮、共同 輸送之活性劑用量之活性、病人身裁、輸送途徑以及癌症 嚴重程度決定。足夠治療激素相關病症之異黃酮用量較佳 至少爲每曰1毫克，更佳每日約1毫克至約1〇〇〇毫克，最 佳每曰約50毫克至約5 00毫克。 雌激素也可含括於本發明組成物。雌激素包括天然雌激 素、合成雌激素、兒茶酚雌激素、軛合雌激素及非類固 醇雌激素等、或其醫藥上可接受之鹽或酯。一具體實施例 中，雌激素爲天然雌激素包括雌酮，包括乙酸鹽、丙酸鹽 -43- 200404548 、硫酸鹽及硫酸哌畊酯鹽；雌二醇包括3-苯甲酸酯、17b-西皮昂酸酯（cypionate)、17-丙酸酯、d-丙酸酯、半丁二酸 酯、17-庚酸酯、17-十一烷酸酯及17-戊酸酯等鹽類；或雌 三醇。另一具體實施例中，雌激素爲合成雌激素包括低乙 基雌二醇。又一具體實施例中，雌激素爲軛合雌激素包括 軛馬雌激素及雌酮硫酸鈉，可以靜脈、肌肉及局部投藥（惠 氏藥廠）等調配劑型獲得。又一具體實施例中，雌激素爲兒 茶酚雌激素包括2-或4-羥基雌激素。又另一具體實施例中 ，非類固醇雌激素爲二乙基史帝爾畢斯沖（stilbestrol)。參考 雷明頓製藥科學第1 8版，莫克出版公司，賓州伊絲頓，1 990 年第5 0章，標題「激素」。所需雌激素可選自多種市售產品 。業界人士可選擇可達成預定效果之雌激素及劑量。較佳 雌激素於調配物之存在量約爲〇 . 〇1毫克至約1 · 〇毫克。 其它藥劑也可組合本發明組成物輸送。此等藥劑包括化 學治療劑、細胞激素、雄激素及抗黃體素等。較佳化學治 療劑爲紫杉酚（taxol)或西伯丁（cisplatin)。另外，藥劑可於 本發明組成物之前或之後單獨投藥。此外，本發明組成物 可與其它癌症治療包括放射性治療及/或手術組合投予。 用於此處，須暸解「抗孕雌激素」、「抗黃體素」以及 「孕酮受體拮抗劑」爲同義詞。同理「黃體素」、「助孕 劑」以及「孕酮受體激動劑」表示具有相同活性之化合物。 選擇性地，除了式I及/或式Π化合物以外之黃體素可組 合本發明組成物輸送。業界己知多種黃體素包括（但非限制 性）孕酮、微粉化孕酮、樂吾諾吉斯崔爾（levonorgestrel)、 -44- 200404548 諾吉斯崔爾、迪索吉斯崔爾（desogestrel)、3 -酮基迪索吉斯 崔爾、諾伊辛中（η 〇 r e t h i n d 1. 〇 11 e )乙酸鹽、潔斯特達尼 (gestodene)、諾伊辛中乙酸鹽、諾潔斯堤美（n〇rgestimate) 、歐沙堤容（osaterone)、西普特容（cypr〇terone)乙酸鹽、崔 美吉斯通（trimegestone)、戴諾吉斯（dienosgest)、朵斯皮農 (drospirenone)、諾美吉斯沖（noniegestrol)及（17-去乙醯基） 曰右潔斯堤美等。較佳頁體素爲樂吾諾吉斯崔爾、潔斯特達 尼或崔美吉斯通。 IV.醫藥套件組 · 本發明提供設計用於此處所述治療計畫之醫藥調配劑套 件組或組合包。套件組較佳係設計爲每日口服輸送經歷2 1 曰、2 8日、3 0日或3 1日週期等，更佳爲每日經口輸送一 次。當組成物及/或S E R Μ欲連續輸送時，組合包或套件組 每錠包括組成物及/或SERM。當組成物及/或SERM欲以定 期間斷輸送時，組合包或套件組於未輸送組成物及SERM 之各日可含括安慰劑。 套件組也較佳指示於該週期之每日服用單一口服調配劑 或口服調配劑之組合，較佳包括於各特定口服用口服錠劑 ，更佳每顆口服錠含有每日組合劑量。 一具體實施例中，套件組包括單相每日劑量之式I及/或 式Π化合物經歷21日、28日、30日或31日週期、另外 ，套件組可包括單相每日劑量之式I及/或式II化合物經歷 2 8日、3 0日或3 1日週期之前2 1日。套件組也可包括單相 每日劑量之式I及/或式Π化合物經歷3 0日或3 1日週期之 -45- 200404548 前2 8日。 又一具體貫施例中，套件組包括單一組合相每日劑量之 式I及/或式II化合物及SERM經歷21曰、28日、30日或 3 1日週期。另外，套件組也包括單一組合相每日劑量之式 I及/或式II北合物及SERM經歷30曰或31日週期之前28 曰。 另一具體實施例中’一個2 8日套件組包括第一相1 4至 28個式I及/或式n化合物之每日單位劑型；第二相1至 1 1個S ERM之每日單位劑型；以及選擇性地，第三相口服 之醫藥上可接受之安慰劑供該週期之其餘各日使用。 又另一具體實施例中，一個2 8日套件組包括第一相1 4 至2 1個式I及/或式π化合物之每日單位劑型；第二相1 至1 1個SERM之每日單位劑型；以及選擇性地，第三相口 服之醫藥上可接受之安慰劑供該週期之其餘各日使用。 另一具體實施例中，一個2 8日套件組包括第一相1 8至 2 1個式I及/或式II化合物之每日單位劑型；第二相1至7 個SERM之每日單位劑型；以及選擇性地口服及醫藥上可 接受之安慰劑供2 8日週期之其餘〇至9日使用。 另一較佳具體實施例中，一個2 1日套件組包括第一相 1 8至2 1個式I及/或式II化合物之每日單位劑型；第二相 3個SERM之每日單位劑型供第22至24日使用；以及選 擇性地第三相四個口服且醫藥上可接受之安慰劑每日單位 劑型供供第2 5至第2 8日使用。 較佳該療程之各醫藥上可接受之成分之每日劑量於特定 -46- 200404548 輸送期維持固定。此外，較佳所述每日單位劑型可以所述 順序輸送，第一相之後順序接著爲第二相及第三相。爲了 輔助遵循各個療程，也較佳套件組含有所述安慰劑供週期 之最末數日使用。 業界已知多種組合包或套件組可供用於配送口服用醫藥 製劑。較佳組合包含有2 8週期每日之用藥標示，更佳爲經 過標示之泡包罩板包裝、撥盤式配送器包裝或瓶裝。 下列實施例係供舉例本發明而非囿限其範圍。熟諳技藝 人士瞭解雖然下列實施例摘述特定反應劑及條件，但於本 發明之精髓及範圍內也可做修改。 實施例1 卜甲基- 5-(2-硫酮基-1，2-二氫螺[3，1-苯并噚阱- 4,1’-環丁烷] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 A · [2-(1-羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三丁酯 於0°C於苯基-胺基甲酸第三丁酯（2克，10.4毫莫耳）於 醚（30毫升）加入第三丁基鋰（15毫升，26毫莫耳，1·7Μ) ，加入環丁酮（1·2毫升，15.6毫莫耳）前，反應溶液攪拌3 小日寸。議反應混合物溫熱至室溫。薄層層析術（T L C )完成時 ，反應倒入冰冷飽和氯化銨（1 0 0毫升）及以乙酸乙酯（5 0毫 升）萃取。有機相以硫酸鈉脫水，濃縮及於矽膠管柱（丨〇%乙 酸乙酯/己烷）純化獲得[2-(1-羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三 丁酯（0.86 克，32%)呈白色固體。4 NMR(DMS〇-d6):(5 8.48((s， 1H)，7.8 (d，lH，J = 7·92 Hz )，7·35 (dd5 1H，J = 7·75 L4 Hz)，7.25 (td5 1H5 J = 7.5， 1.6 Hz)5 7.03 (td? 1H, J- 7.5? 13 Hz), 2.5K2.49 (m, 2H)? 2.43-2.39 (m3 2H)? 2.28-2.25 (m，2H)，1.45 (s5 9H). MS (ESI) m/z 190 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 188 ([M-H]-); •47- 200404548 B ·螺[3，1 -苯并曙哄-4，Γ -環丁院]-2 (1 Η )-酮 [2-(1-羥基環丁基）苯基]胺基甲酸第三丁酯（0.86克，3.3 毫莫耳）於乙醇（30毫升）之溶液與氫氧化鉀（0.39克，6.9毫 莫耳）於室溫共同攪拌3小時。產物以乙酸乙酯（5 〇毫升） 萃取，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得螺[3,1-苯并噚畊-4, Γ-環丁 烷]-2(1H)-酮（0·36 克，58%)，呈白色固體。iHNMR (DMSO-d6): δ 10.21 (s? 1H), 7.47 (dd51HS J = 7.6,1.2 Hz), 7.28 (td? 1H, J - 7.65 1.4 Hz)，7·08 (td，1H，J = 7.5,1，2 Hz)，6·9 (dd51H，J = 7.9,0,9 Hz)，2.49-2.41 (m，2H)， 2.06-1.96 (m, 2H), 1.88-1.77 (m5 2H). MS (ESI) m/z 190 ([M+H]+). C· 6-溴螺[3, 1-苯并噚畊-4,1’-環丁烷]-2(1 H)·酮 於螺[3，1-苯并噚哄-4，Γ-環丁烷]_2(1H)-酮（0.36克，1.9 毫莫耳）及乙酸鉀（〇·56克，5.7毫莫耳）於乙酸之溶液內， 於室溫加入溴（〇.〇9毫升，1.95毫莫耳）於乙酸（2毫升）之溶 液。藉TLC證實反應完成時，去除乙酸。殘餘物以飽和碳 酸氫鈉（1〇〇毫升）處理，產物以乙酸乙酯（50毫升）萃取。有機相 以硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物以醚硏製獲得6-溴螺[3,1-苯并噚 畊-4，1·-環丁烷]-2(1H)-酮（0.27克，52%)呈白色固體。hNMR (DMS〇-d6):5 10.37 (s，1H)，7,65 (d，2.1 Hz)，7.47(dd，1H，J= 8·5, 2.2 Hz)， 6·86 (d，lH，c/ = 8·5 Hz), 2.52-2.47 (m，2H)，2.04-1.98 (m5 2H)，1·87”1·80 (m，2H). MS (ESI) m/z 268/270 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 266/268 ([M-H]-). D.l-甲基- 5-(2-酮基-1，2-二氫螺[3，1-苯并噚阱- 4，1’-環丁烷] -6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈 於卜甲基-1H-吡咯-2-甲腈（0.84克，7.1毫莫耳）及硼酸 三異丙酯（1·8毫升，7.8毫莫耳）於THF(15毫升）之溶液內 ，於0 t加入二異丙基醯胺鋰（4 · 6毫升，9 · 2毫莫耳）。讓混 合物溫熱至室溫。藉TLC證實反應完成時，反應逐滴添加 200404548 至 65 °C 6-溴螺[3,1 •苯并噚畊-4,1，-環 丁烷]-2(1 Η)-酮（0 ·3 8 克’ 1.4毫莫耳），碳酸鉀（0·58克，4.2毫莫耳）溶解於（5毫 升）水’及肆三苯基膦鈀（0)(0.081克，0.07毫莫耳）於四氫 呋喃（10毫升）至65 t：溶液。藉TLC證實反應完成時，反應 混合物倒入氯化銨飽和溶液（1 〇 〇毫升），以乙酸乙酯（5 0毫 升）萃取’以硫酸鎂脫水及於矽膠管柱（40%乙酸乙酯/己烷）純 化獲得1-甲基-5-(2-酮基-1,2-二氫螺[3,1-苯并噚畊-4，1，-環丁 烷]-6-基）-iH_吡略-2-甲膪（0.33克，79%)，呈淺紅色固體。1Η NMR(DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 7.58 (d5 1¾ J - 2 Hz), 7.43 (dd5 1H?J = 8.2? 1.8 Hz)，7.04 (d，1H，J = 4·0 Hz)，6.39 (d，1H，J = 8.2 Hz)，6.39 (d，1H，J = 4.0 Hz)，3,73 (s3 3H)，2·55-2·49 (m3 2H)，2.05-1.90 (m，2H)，1·88-1·83 (m3 2H)· MS (ESI) m/z 294 ([M + H 广）；MS(ESI)m/z 2 92([Μ-ΗΓ) 〇 高解析度質譜術（HRMS): C17H15N3 0 2之計算値，2 93.1 1 64 ;實測値（S EI_ F T)，294.1 23 1 1。 1-甲基- 5-(2-酮基-1，2-二氫螺[3,1-苯并噚哄·4, I1-環丁烷] -6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈（0.33克，1.1毫莫耳）及勞森試劑 (〇 · 2 3克，0.5 5毫莫耳）於甲苯（1 0毫升）之溶液於1 〇 Ot：加 熱。藉TLC證實反應完成時，反應混合物倒入飽和碳酸氫 鈉（100毫升），以乙酸乙酯（50毫升）萃取，以硫酸鎂脫水及濃 縮。殘餘物使用醚（20毫升）硏製獲得1-甲基-5-(2-硫酮基-1，2-二 氫螺[3，1-苯并噚哄-4，Γ-環丁烷]-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈（0.17克 ，49%)，呈黃褐色固體。1H NMR(DMSO-d6):5 12.35(s，1H)，7.64 (d5 1H5 J = 2.0 Hz)5 7.51 (dd, 1¾ J = 8.2,2.0 Hz)3 7.15 (d5 1H5 J - 8.3 Hz), 7.05 (d, lH，J = 4.03Hz)，6,43(d，m5J = 4.03Hz)，3.73(s，3H)，2,59-2.53 (m，2H)，2.09-2·02 (m，2H)，1.93-1 ·85 (m，2H), MS (ESI) m/z 310 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 308 ([M - H ] -) ; H R M S : C 】7 H 】5 N 3 0 S 之計算値，3 0 9 · 0 9 3 6 ;實測 200404548 値（ESI_FT)， 310.10057。 實施例2 5-(4,4-二乙基-2-硫酮基-1，4-二氫-2^1-351-苯并噚哄-6-基） -1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈 八.5-(4,4-二乙基-2-酮基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚哄-6-基） -1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈 於b甲基-1Η-吡咯-2-甲腈（4.1克，35毫莫耳）及硼酸三 異丙酯（8.9毫升，38.5毫莫耳）於THF (80毫升）之溶液內， 於〇°C加入二異丙基醯胺鋰（22.8毫升，45.5毫莫耳）。讓反 應混合物溫熱至室溫。藉TLC證實反應完成時，反應逐滴 添加至65 °C之6-溴-4,4-二乙基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚阱 -2-酮（2.0克，7.0毫莫耳），碳酸鉀（2.9克，21毫莫耳）溶 解於（25毫升）水，及肆三苯基膦鈀（0)(0.4克，0.35毫莫耳） 於四氫呋喃（20毫升）之溶液。藉TLC證實反應完成時，反 應混合物倒入氯化銨飽和溶液（2 0 0毫升），以乙酸乙酯（1 0 0 毫升）萃取，以硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物使用乙酸乙酯/二氯甲 烷硏製獲得5-(4,4-二乙基-2-酮基-1,4-二氫-2Η-351·苯并噚阱- 6-

基）-1-甲基-1Η-吡咯-2·甲腈（1.2克，55%)呈灰白色固體。1H NMR (DMSO-d6):510.26 (s? lH),7.37(d51H? J=8.231.6 Hz)? 7.31 (d51.8Hz)5 7.03 (d3 1H? J = 4.0 Hz)5 6,96 (d? 1H5 J - 8.2 Hz), 6.32 (d5 1H, J = 4.0 Hz), 3.69 (s5 3H)? 2.02 (m, 2H, J = 7.3 Hz)? 1.88 (m? 2H? J = 7.3 Hz), 0.78 (t, 6H5 J - 7.3 Hz). MS(ESI)m/z310([M+H]+);MS(ESI)m/z308 ([M-H]·). HRMS· C18H19N302 之計 算値，3 0 9.1 4 7 7;實測値（ESI —FT)，3 1 0.1 5 4 8 8。 5-(4,4-二乙基-2-酮基-1，4-二氫-2]«-3，1-苯并噚哄-6-基） -1-甲基-1H-吡略-2-甲腈（0.5克，1.6毫莫耳）及勞森試劑 -50- 200404548 (0.33克，0.81毫莫耳）於甲苯（20毫升）加熱至i〇(rC。藉 T L C證實反應完成時，反應倒入飽和碳酸鈉（1 0 0毫升），以 乙酸乙酯（50毫升）萃取，以硫酸鎂脫水及濃縮。使用管柱純化 獲得5-(4,4-二乙基-2-硫酮基-1，4·二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基） -1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈（0.040克，8%)，呈黃褐色固體。】Η NMR (DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H)5 7.44 (d, 1H5 J - 8.35 1.8 Hz)5 7.37 (d, 1H, J - L8 Hz)? 7.12 (d5 1H5 y - 8.3 Hz), 7.04 (d? 4.03 Hz), 635 (d, 1H5 J - 4.2 Hz)5 3.7 (s? 3H), 2.07 (m? 2H, J = 7,4 Hz)3 1.95 (m3 2H? J = 7.4 Hz)3 0.79 (t, 6H, J = 7.4 Hz). MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 324 ([M-H]^). HRMS: C]8H19N3OS 之計 算値，3 2 5.1 24 9;實測値（ESI_FT)，3 2 6.1 3 1 8 7。 實施例3 5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄- 6- 基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈 A.6 -溴-4-乙基-4-甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-酮 於1-(2 -胺基-5-溴苯基）-乙酮（10.00克，46.70毫莫耳） 於THF( 150毫升）之經攪拌之溶液內於0°C於20分鐘時間 緩慢加入3.0M溴化乙基鎂（50毫升，150毫莫耳）。反應於 〇°C攪拌1小時，以氯化銨溶液（飽和）淬熄，以乙酸乙酯萃取數 次。有機層以鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。濃縮粗產物溶解於THF (150毫升）。加入1，1’-羰基二咪唑（9.00克，56.04毫莫耳），反 應於室溫攪拌隔夜。反應分溶於氯化銨溶液（飽和）及乙酸乙酯。 有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。使用30%乙酸乙酯/己烷進行急速 矽膠管柱分離，接著使用醚硏製獲得6-溴-4-乙基-4-甲基-1，4-二氫-2H-3,卜苯并噚阱-2-酮，呈白色固體（5·84克，46%)。4 200404548 NMR (DMSO-d6): δ 10.28 (s5 1H), 7.43 (m5 2H)，6.783 (d3J = 8·3 Hz，1H)，2.02 (m， 1H), 1.87 (m, 1H)3 1.57 (s, 3H), 0.82 (t, 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 270/272 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 268/270 ([M-H]〇; HRMS: ChHuBiNC^ 之計算値， 2 69.0 0 5 1 ；實測値（ESI — FT)，270.01257。之 分析計算値：C，4 8 · 9 1 ; Η，4 · 4 8 ; N , 5 . 1 9。實測値：C，4 8.9 4 ;H， 4.38 ; N, 5.00 。 6.5-(4-乙基-4-甲基-2-酮基-1，4_二氫-2：^351-苯并噚畊-6-基）-1-甲基-1H -吡咯-2-甲腈

根據實施例1之程序由6-溴-4-乙基-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并曙哄-2-醒及1-甲基-1H-B比咯-2-甲膊製備。 !H NMR (DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 7.39 (dd, J - 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d5y-2.0 Hz, 1H), 7.03 (d5J = 4.2 Hz? 1H), 6.98 (d,J=8.1 Hz, lHX6.33(d5J =4·0 Hz，1H)，3·70 (s，3H)，2.06 (m，1H)，1.90 (m，1H)，1.61 (s，3H)3 0·85 (t，J = 7.3 Hz?3H). MS(ESI)w/z296 ([M+Hf);MS(ESI)m/z294([M-Hr). HRMS: 之計算値，2 9 5.1 3 2 1 ;實測値（ESI_FT)， 296.1 3 8 72。C17H17N3 02 之分析計算値：C，69.14 ; H5 5.80 ;N，1 4 · 2 3。實測値：C，6 8 · 8 9 ; H，5 · 6 0 ; N，1 3 . 9 8。

標題化合物係由5-(4 -乙基-4-甲基-2 -醒基-1，4 -二氯·2Η· 3，1-苯并卩萼哄-6-基）-1-甲基-1Η-Β比咯-2-甲膳製備。1H NMR (DMSO-d6): δ 12·23 (s，1H)，7.47 (dd，8·2, 1,2 Hz，1H)5 7.42 (d，1.3 Hz，1H)， 7.14 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7·04 (dd，J = 4.2,0,7 Hz，1H)，6,37 (dd5 / = 4.2, 0,7 Hz， 1H)，3.71 (s，3H)，2·08 (m，1H)，1·95 (m51H)5 1.67 (s，3H)3 0,87 (t，J= 7.3 Hz，3H), MS (ESI) w/z 312 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 310 ([M^H]'); HRMS: (：17Η17Ν3082 之計算値，3 1 1.1 0 92;實測値（ESI_FT)，312.11619。 C17H17N3OS 之分析計算値：C，65.57; H，5.50; N5 13.49 。實測値：C，6 5 . 2 9 ; Η，5 . 5 1 ; N，1 3 . 2 4。 -52- 200404548 實施例4 1-甲基-5-(2-硫酮基-1，2-二氫螺[3, 1-苯并噚畊-4,1’-環己烷] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 Α· 1-甲基-5-(2-酮基-1,2-二氫螺[3, 1-苯并噚哄-4, I1-環己烷] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6 -溴螺[4 Η - 3，1 -苯并噚阱-4，Γ -環 己烷]-2(1Η)-酮以及_ 1-甲基-1Η-吡咯-2-甲腈製備。 ιΕ NMR (DMSO-d6)： δ 10.33 (s? 1H), 7.40 (m5 2H), 7.03 (d, J = 4.0 Hz3 1H)3 6.98 (d? J = 8.2 Hz, 1H)3 633 (d? J - 4.0 Hz, 1H)? 3.70 (s5 3H)? 2.0 (d5 J = 5.2 Hz，2H)，1= 13:5,40 Hz52H)，1.76 (m，4H)，1.67 (m，2H)· MS (ESI) m/z 322 ([M+H]4*); MS (ESI) m/z 320 ([M-H]*). HRMS: C19H19N302 之計算値， 3 2 1.1 4 7 7 ；實測値（ESI —FT)，3 2 2.1 5 4 5 7。C19H19N3 02 之分 析計算値：C，7 1 . 0 1 ; Η，5 · 9 6 ; N，1 3 · 0 7。實測値：C，7 0 · 5 9 ;H，5.53 ; N5 12.38。 標題化合物係根據實施例1之程序由1 -甲基-5 - (2 -酮基 -1，2 -二氫螺[3，1 -苯并噚畊-4，1 ’ -環己烷]-6 -基）-1 Η -吡咯 -2 -甲腈製備。1H NMR(DMSO-d6):5 12.29(s，1Η)，7.47 (m，2H)3 7.14 (d，J = 7.3 Hz，1H)，7.04 (d，J = 4,2 Hz，1H)，6,37 (d，J = 4·0 Hz，1Η)， 3.71 (s3 3H), 2.03 (d?J = 13.2 Hz? 2H)5 1.95 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 2H), L82 (m? 4H), 1.63 (d, J - 12.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 338 ([M+H]+); MS (ESI) ni/z 336 ([M-H]〇; HRMS : C19H19N3OS 之計算値，3 3 7.1 249 ;實測値（ESI — FT) ，338.13141 〇 實施例5 1 -甲基-5 - (2 -硫酮基-1，2 -二氫螺[3，1 -苯并曙哄-4，1 '-環戊院] -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 Α.1-甲基- 5- (2-酮基-1,2-二氫螺[3，1-苯并曙畊- -環戊院] 200404548 -6 -基）-1 Η -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6-溴螺[4Η-3,卜苯并Df阱- 4，1’-環 戊烷]-2(1Η)-酮以及1-甲基-1Η-吡咯-2-甲腈製備。 ]H NMR (DMSO^d6)： δ 10.35 (s? 1H), 7.40 (m, 2H)5 7.02 (d? J = 4.2 Hz, 1H)? 6.99 (d? J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d5 J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)? 2.15 (m, 4H), i .89 (m? 4H). MS (ESI) m/z 308 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 306 ([M-H]-); HRMS: C18H17N3 02 之計算値，3 0 7.1 3 2 1 ··實測値（ESI_FT)， 308.13868。C18Hi7N302 之分析計算値：C，70.34; H，5·58

;N, 13.67。實測値：C，70.27; Η，5·57; N，13.74。 標題化合物係根據實施例1之程序由卜甲基-5-(2-酮基 -1，2-二氫螺[3，1-苯并噚畊-4，1’-環戊烷]-6-基）-111-吡咯 -2-甲腈製備。1H NMR(DMSO-d6):(5 12.29(s，1Η)，7·48 (m, 2Η)5 7.14 (d3 J = 8.7 Hz, 1H)5 7.04 (d3 J - 4.0 Hz, 1H)3 6.38 (d5 J = 4.2 Hz51H), 3.71 (s3 3H)? 2.19 (m3 4H), 1.93 (m, 4H). MS (ESI) m/z 324 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 322([M-H]·); HRMS: Ci8H17N3OS 之計算値，323.1092;實 測値（ESI_FT)，3 24.1 1 63 7。C18H17N3OS 之分析計算値：C5

6 6.8 5 ； H5 5.30; N，12.99。實測値：C，65.84; Η，5.22; Ν，12.30 ο 實施例6 1-甲基- 5-[2-硫酮基- 4,4-貳（三氟甲基）-ΐ，4-二氫- 2Η-3，1-苯 并噚畊-6 -基]-1 Η -吡咯-2 -甲腈 Α·2-(2 -胺基苯基）-1，1，1，3,3,3 -六氟丙-2-醇 於苯基胺基甲酸第三丁酯（2·00克，10.35毫莫耳）於醚（20 毫升）之經攪拌溶液內，於-1 〇t加入1 . 7 Μ第三丁基鋰（1 4 毫升，2 2 · 8 0毫莫耳）。反應於-1 〇 °C攪拌3小時，冷卻至 -54- 200404548

_ 7 8 t，氣態六氟丙酮通入溶液經歷5分鐘時間。讓反應溫 熱至室溫，以氯化銨溶液（飽和）淬熄及以乙酸乙酯萃取。 有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物濃縮物於過量三氟乙 酸攪拌20分鐘。溶液經濃縮，以碳酸氫鈉溶液（飽和）中和，及以 乙酸乙酯萃取數次。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮獲得4.20克2-(2-胺基苯基）-l，l5l，3,3,3-六氟丙-2-醇，呈白色固體（52%)。1HNMR (DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H)? 7.16 (m, 2H), 6.77 (dd, J - 8.23 1.2 Hz5 1H), 6.62 (m5 1H)5 5.63 (br s, 2H). MS (ESI) m/z 260 ([M+H]+); MS (ESI) m/z 258 ([M-H]〇; HRMS: C9H7F6NO 之計算値，259.0432 ;實測値(ESI—FT)，260.04993. 8.4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚畊-2-酮 於2-(2-胺基苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（4.20克， 1 6.2 0毫莫耳）於T H F ( 1 6 0毫升）之經攪拌之溶液內加入 三光氣（4.80克，16.20毫莫耳）。反應攪拌隔夜，以氯化 銨溶液（飽和）淬熄及以乙酸乙酯萃取數次。有機層以硫 酸鎂脫水及以醚/己烷硏製獲得2.78克4,4-貳（三氟甲基） -1，4-二氫-2Η-3，1·苯并噚畊-2-酮，呈黃褐色固體（60%)。 .!HNMR (DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H)? 7.62 (m, 2H)5 7.29 (t, J - 7.5 Hz5 1H), 7·31 (dd，J = 8·0, 0‘8 Hz, 1H)· MS (ESI) m/z284 ([M-H]·); HRMS: iC10H5F6NO2 之 計算値，28 5.0224;實測値（ESI — FT)，2 8 6.0299。C1()H5F6N02 之分析計算値：C，4 2 · 1 2 ; Η，1 · 7 7 ; N 5 4 · 9 1。實測値：C，4 2.6 3 ;Η, 1.79; Ν, 4·72。 C.6-溴- 4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫- 2Η-3，1-苯并噚哄-2-酮 於4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-211-3，卜苯并噚畊-2-酮 (0.50克，1.75毫莫耳）於冰醋酸（6毫升）以乙酸鉀（0.52克 200404548 ，5.2 5毫莫耳）緩衝之經攪拌之溶液內加入溴（0.2 8克’ 1 · 7 5 毫莫耳）。反應攪拌3 0分鐘，倒入鹽水（3 0毫升），以乙酸 乙酯萃取數次。有機層以硫酸鎂脫水及濃縮。使用1 〇 % 乙酸乙酯/己烷急速管柱分離獲得〇·36克6-溴-4,4 -貳（三 氟甲基）-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-酮，呈白色固體（57%)。 ^NMRiDMSO^a 11.57 (s? 1H), 7.85 (dd,J= 8.7,2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H)5 7.08 (d, J - 8.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 362/364 ([M+H]+); HRMS: C10H4BrF6NO2 之計算値，3 62.93 3 0;實測値（ESI —FT)， 363.93994 ° 〇.1_甲基-5-[2-酮基-4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-211-3，1-苯 并噚畊-6 -基]-1 H -吡咯-2 -甲腈 根據實施例1之程序由6 -溴-4，4 -貳（三氟甲基）· 1，4 -二氫 -2H_3，1-苯并噚畊-2-酮及1-甲基_1H -吡咯-2-甲腈製備。 lR NMR (DMSO-d6)： δ 1L59 (s? 1H), 7.78 (del, J = 8.53 2.0 Hz5 1H), 7.57 (s, 1H)5 7.22 (d? J - 8.4 Hz, 1H)5 7.06 (d, J - 4.0 Hz? 1H)5 6.39 (d, J = 4.2 Hz3 lH)，3‘69(s，3H). MS(ESI)m/z388([M-Hr); HRMS: C16H9F6N302 之計算 値，389.0599 ；實測値（ESI_FT)， 390.0659。 標題化合物係根據實施例1之程序由1-甲基-5-[2-酮基 -4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚哄-6-基]-1^ 吡咯-2-甲腈製備。1H NMR(DMSO-d6):5 13.43(s5 1H)，7.85 (dd，J = 8.5, 1 ·8 Hz，1H)，7.62 (s，1H)，7 J7 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·07 (d，J = 4,0 Hz， 1H)3 6.44 (d? J - 4.2 Hz5 1H), 3.70 (s? 3H). MS (ESI) m/z 406 ([M+H]+); MS fESH m/z 404 ([Μ·ΗΓ); HRMS: Ci6H9F6N3OS 之計算値 ’ 405.0370 ;實測値 (ESI_FT) ， 406.04395 。 200404548 貫施例7 -乳癌硏究 M CF-7乳癌細胞接種於24孔培養皿，於不含酚紅之 DMEM: F-12(l : 1)培養基，培養基含有抗生素、/3-毓基 乙醇、乙醇胺、亞烯酸鈉及經過5%木炭處理之FCS。次曰 加入本發明組成物及媒劑，每4 8小時更換培養基一次。9 日後停止培養，使用希關（Cyquant)套件組（分子探針公司， 俄勒岡州尤金市）進行增生之檢定分析。 本實驗結果顯示本發明組成物對乳癌之治療有療效。 實施例8-機能異常性子宮出血硏究 選用3 0位婦女進行硏究。婦女隨機分組成爲兩組，其中 一組接受本發明療程，另一組接受安慰劑。評估病人有關 硏究開始前機能異常性子宮出血（出血量、時間等）特性。 試驗組婦女每日口服接受5 0-2 00毫克藥物。治療持續6 個月。本發明組成物之用途由對病人之機能異常性子宮出 血具有療效獲得證實。 實施例9 -抗雄激素功效 本發明組成物用於L929細胞（表現AR但非表現PR)之雄 激素受體（AR)激動活性及拮抗活性係如Zhang等人，類固 醇，65(10-11): 637-643(2000 年 10 月-11 月）所述評估。 細胞以2 5,000細胞/孔接種於96孔平板，於含10%(Wv) 胎牛血淸（FBS)之DMEM(拜爾惠克（Bio Whittaker))。次曰 細胞感染腺病毒PRE-tk-蟲螢光素酶通報子構成體（2 xlO9 pfu/毫升顆粒），又於含有經過1 0%木炭處理之FBS之 D Μ E Μ維持2 4小時時間。然後細胞使用一定範圍濃度之二 200404548 氫睪固酮（DHT)參考品、2-羥基夫它邁（fiutaniide)(2-OH-夫 它邁）參考品，或5-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3，1 -苯并噚阱-6 -基）-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -甲腈於相同培養基 稀釋分別處理。爲了試驗抗雄激素活性，細胞使用3 η M D Η Τ 共同處理。處理後2 4小時測量蟲螢光素酶活性。獲得下述 資料： 表1 化合物 IC5〇(nM) 5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2Η- 3,卜苯并 噚哄-6-基）-1-甲基-1Η-吡咯-2-甲腈 109 2-OH-fluta 49.9

由此寺資料證貫5-(4,4 - 一甲基-2-硫嗣基-1，4 - 一·氣- 2Η-3，1-苯并噚畊-6_基）_丨_甲基咯-2-甲腈經過9點劑量 反應顯示顯著拮抗活性，於最大試驗濃度（亦即10 ηΜ)只顯 示邊際拮抗活性。 本說明書引述之全部公開文獻以引用方式倂入此處。雖 然已經參照特佳具體實施例說明本發明，但須瞭解可未悖 離本發明之精隨做修改。此等修改意圖落入隨附之申請專 利範圍之範圍內。 5 [圖式簡單說明]:無 -58-

Claims (1)

1. 200404548 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物或式II化合物或其互變異構物用於製備 誘導避孕用藥之用途，該藥物係供組合至少一種選擇性 雌激素受體調節劑使用，其特徵在於： 式I具有結構式： R1 R2

   其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C 1 - C 6院基、經取代之C ! - C 6院基、c 2 - C 6烯基、經取代 之c 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 _ C 6炔基、c 3 _ c 8 環烷基、經取代之CpC8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇ra 及 nrbcora ; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、…及c)組成的組 群之環’其中該環選擇性經以1至3個選自Η及Cl_C3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及n之雜原子之3至8 - 59- 200404548 員螺環系環； R A係選自Η、C ! - C 3烷基、經取代之C ! - C 3烷基、芳基 、經取代之芳基、C ! - C 3烷氧基、經取代之C ! - C 3烷氧基 、胺基、C ! - C 3胺基烷基及經取代之C ϊ - C 3胺基烷基組成的 組群； R B係選自Η、C ! - C3烷基及經取代之c ! - C 3烷基組成的 組群； R3係選自Η、OH、NH2、C〗-C6烷基、經取代之C^C6 烷基、CvC6烯基、經取代之C3_C6烯基、炔基、經取代 之炔基及CORe組成的組群； Rc係選自Η、烷基、經取代之烷基、芳基 、經取代之芳基、Ci-Cq烷氧基、經取代之Ci-C#烷氧基 、CrQ胺基烷基及經取代之C^-CU胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CrQ烷基、經取代 之C i · C 6烷基、C i - C 6烷氧基、經取代之C ! - C 6烷氧基、 胺基烷基及經取代之Ci-Cs胺基烷基組成的組群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、CkCs烷基 、經取代之C i - C 3烷基、C ! - C 3烷氧基、經取代之C ! - C 3 烷氧基、硫烷基、經取代之硫烷基、 -60 - 200404548 胺基烷基、經取代之C丨-C3胺基烷基、N〇2、c丨全氟 院基、經取代之Cl-C3全氟院基、主鏈含】至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1S 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、〇c〇rD 及 nrecord ;

   Rd係選自H、Cl-C3烷基、經取代之d_C3烷基、芳基 、經取代之芳基、C^C：3烷氧基、經取代之ei_C3烷氧基 、C ! - C 3胺基院基及經取代之C ! - C 3胺基烷基組成的組群； RE係選自H、CrC3烷基及經取代之c1-C3烷基組成的 組群； Y及Z分別爲選自Η、鹵原子、cN、N〇2、Cl_C3烷氧 基、經取代之c 1 - C 3烷氧基、c i - c 4烷基、經取代之C」-C 4 烷基、c】-C 3硫烷基及經取代之C ! - C 3硫烷基組成的組群 之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自〇、s、SO、S02及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、N02、CrC*烷基、經取代之CrC*烷基、CrCU烷 氧基、經取代之C ! - C 3烷氧基、C ! - C 3胺基烷基及經取代 之胺基烷基、全氟烷基、經取代之全 氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、C ! - C 3硫院基、經取代之C 1 - C 3硫 烷基、corf、及 nrgcorf ; -61- 200404548 RF係選自Η、烷基、經取代之Κ3烷基、芳基 、經取代之芳基、c丨-C 3烷氧基、經取代之C丨-C 3烷氧基 、胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的組群； RG係選自H、Ci-Cs烷基及經取代之c「c3烷基組成的 組群； R6係選自Η、烷基及CrQ co2烷基組成的組群； Q1係選自s、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自烷基、經取代之C】-C6烷基、C3-C8 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S〇2CF3、OR11及NRHRi2組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、C ! - C 6烷基、經取代 之C i - C 6院基、C 3 _ c 8環烷基、經取代之c 3 - C 8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N〇2、CN及C02R1G組成的組群； R 係进自C 1 · c 3烷基及經取代之C丨-C 3烷基組成的組 或CR R包含一個6員環具有結構式：

   R及Rl2分別係選自Η、烷基、經取代之C!-C6 院基、方基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子 -62- 200404548 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雑运系运、酸基、經取代之醯基、擴釀基 及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式II具有結構式：

   其特徵在於： R「係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2、系選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R 1及共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3係選自C ! - C 4烷基組成的組群， 或式ί及/或式II之醫藥上可接受之鹽、互變異構物、 代謝物或前驅藥。 2 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該式I化合物或式η 化合物及該選擇性雌激素受體調節劑係於單一組成物輸 送。 3·如申請專利範圍第i項之用途，其中該式I化合物或式π 化合物及該選擇性雌激素受體調節劑係分開輸送。 4 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該選擇 性雌激素受體調節劑係選自EM- 8 0 0、εμ- 6 5 2、拉洛西芬 (raloxifene)鹽酸鹽、亞卓西芬（arz〇xifene)、拉梭法西芬 200404548 (1&5〇€〇\丨€6 116)、卓拉西芬（(11，〇1〇\丨€6 116)、衣多西芬 - <^0\丨€61^)、樂吾美樂西芬（1^011^1〇)^611幻、仙克門 (centchroman)、拿佛西丁（naf0Xidine)、塔莫西芬 (tamoxifene)檸檬酸鹽、4-羥基-塔莫西芬檸檬酸鹽、卡羅 米芬（clomiphen)檸檬酸鹽、妥米芬（toremifene)檸檬酸鹽 、皮奔多西芬（口丨口6 11(1〇\丨£611幻及貝茲多西芬（^&26(1〇\丨€£1^) 組成的組群。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該式I 化合物或式11化合物係以約〇 . i毫克至約1 〇 〇毫克之每日 劑量輸送。 6 ·如申Sf專利範圍第1項之用途，其中該療程包含每日輸送 該式1化合物或式11化合物經歷1日至約21日時間，其 中該療程爲每月重複一次之一週期。 7 ·如申g靑專利範圍第i $ 6項中任一項之用途，其中該選擇 性雌激素受體調節劑係以約0.2毫克至約1 5 0毫克之每日 劑量輸送。 8 ·如申請專利範圍第 ^ ^ ΐΑ τ _ _果1項之用途，其中於式I: 響 R係进自H、C卜C 6烷基、經取代之C丨-C 6烷基、C 3 - C 8 環院基、經取什r ^ tx之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鍵3 1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鍵a 1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、C〇rA 及 nrbcora; R2 係選自 Η、c r ^ /f , ,. _ j:元基、經取代之Cl-C6烷基、C2-C6 嫌基、經取代之C^C6烯基、C3-C8環烷基、經取代之

   -64- 200404548 C3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1至3個雜 -原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個 雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORA及NRBCORA ; R A係選自^^-^烷基^經取代之匕-…烷基〜芳基 、經取代之芳基、烷氧基、經取代之Cl_C3烷氧基 、C^C：3胺基烷基及經取代之d-Cs胺基烷基組成的組群； R5係選自（iii)及（iv)組成的組群： (iii)經取代之苯環，其中： X係選自鹵原子、CN、烷基、經取代之Cl_c3 ^ 太兀基、c 1 - C 3 ibc興基、經取代之c 1 - C 3院氧基、C 1 - C 3硫 院基、經取代之C 1 - C3硫院基、C i - C 3胺基院基、經取代 之Ci-C3胺基院基、N〇2、Ci-C3全氟院基、主鏈含1至 3個雜原子之5員以碳爲主之雜環系環、c〇Rd、〇CORd 及nrecord組成的組群；以及 (iv)5員或6員環，其中該一或二個個別取代基係選自 H、鹵原子、CN、N02、CrC^j：完基及（：1-(：3院氧基組成 _ 的組群； R7係選自CN'C^Q烷基、經取代之Ci-Q烷基、C3-C8 環烷基、經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環及 S02CF3。 9 ·如申請專利範圍第8項之用途，其中式I中： -65- 200404548 R1及R2各自分別選自CrC3烷基及經取代之Cl-C3烷 基組成的組群； 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、CrCs烷基、經取代之Cl-C6 烷基、及CORc組成的組群； 係選自Η、烷基及Crq烷氧基組成的組群； R 4係選自Η、鹵原子、N 0 2、C 1 - C 3院基、及經取代之 C丨-C 3烷基組成的組群； · R5爲經取代之苯環具有結構式··

   又係运自齒原子、CN、C]-C3院氧基、C1-C3院基、Ν〇2 、全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5員以碳爲 主之雜環系環、以及Crq硫烷基組成的組群。 1 0 .如申請專利範圍第8項之用途，其中式：[中： 馨 R1及R2各自分別選自烷基及經取代之Ci-q烷 基組成的組群； 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、CrQ烷基、經取代之CrQ 烷基、及CORc組成的組群； Re係選自Η、CrC#烷基及CVC4烷氧基組成的組群； -66- 200404548 R4係選自Η、鹵原子、N02、c!-c3烷基、及經取代之 c丨-C 3院基組成的組群； R 5爲5員環具有結構式：

   u係選自〇、s及NR5; X’係選自鹵原子、CN、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs烷基、 、C!-C3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5員以碳爲 主之雜環系環、以及硫烷基組成的組群； Y·係選自Η、鹵原子、CN、N02、CrCs烷氧基、C卜c4 完基及硫烷基組成的組群。 1 1 ·如申請專利範圍第8項之用途，其中式I中·· R1及R2各自分別選自Cl-C3烷基及經取代之院 基組成的組群； 或R 1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、CrQ烷基、經取代之C卜c6 烷基、及CORc組成的組群； 係選自Η、Ci-C*烷基及烷氧基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、N02、C】-C3烷基、及經取代之 Ci _。3烷基組成的組群； R5爲6員環具有結構式：

   200404548 X1係選自N及CX2組成& X2自選自鹵原子、CN及 1 2 ·如申請專利範圍第1項之用 以及Q1爲S。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之用 R1及R2分別爲選自下列 烷基、經取代之c!-C 之C2-C6烯基、c2-C6炔基、 環烷基、經取代之C 3 - C 8環: 、主鏈含1至3個雜原子之 取代之主鏈含1至3個雜原 1 4 ·如申請專利範圍第1項之用 稠合而形成一個以碳爲主之 1 5 ·如申請專利範圍第1項之用 稠合而形成一個含一或多個 6員螺環系環。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之用 稠合而形成一個主鏈含有1 環系環。 1 7 .—種式Ϊ化合物或式11化合 激素補充治療用藥之用途， 擇性雌激素受體g周節劑使用 式I具有結構式： 5組群； N 0 2組成的組群。 途，其中於式I中，R3爲Η 途，其中於式I中： 赶成的組群之取代基：Η、 6烷基、C2-C6烯基、經取代 經取代之C2-C6炔基、C3-C8 院基、芳基、經取代之芳基 以碳爲主之雜環系環以及經 子之以碳爲主之雜環系環。 途’其中於式I中：R1與R2 3至6員飽和螺環系環。 途，其中於式I中：R1與R2 碳-碳雙鍵之以碳爲主之3至 途’其中於式I中：R1與R2 至3個雜原子之3至6員螺 物或其互變異構物用於製備 該藥物係供組合至少一種選 ’其特徵在於：

   200404548 其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C ! - C 6烷基、經取代之C ! - C 6烷基、c 2 - C 6烯基、經取代 之C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之c2-c6炔基、c3-c8 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORa 及 nrbcora; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組 群之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8貝飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳·碳 雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自〇、s及N之雜原子之3至8 員螺環系環； R A係選自Η、C】-C 3烷基、經取代之c ! - C 3烷基、芳基 、經取代之芳基、C^C：3烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧基 、胺基、c i - C3胺基烷基及經取代之c , - c 3胺基烷基組成的 組群； R β係選自Η、C ! - C3烷基及經取代之c ! - C 3烷基組成的 -69- 200404548 組群； R3係選自Η、OH、NH2、CrG烷基、經取代之Ci_C6 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取代 之炔基及CORC組成的組群； RC係選自Η、CrQ院基、經取代之C「C4烷基、芳基 、經取代之芳基、烷氧基、經取代之c「c4烷氧基 、Ci-Q胺基烷基及經取代之C!-C4胺基烷基組成的組群，； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CrQ烷基、經取代 之C「C6烷基、CrQ烷氧基、經取代之CrQ烷氧基、 Ci-Q胺基烷基及經取代之C「C6胺基烷基組成的組群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群·鹵原子、C N、C 1 - C 3院基 、經取代之C 1 - C 3烷基、C 1 - C3烷氧基、經取代之c ! - C 3 院氧基、C 1 - C 3硫院基、經取代之C】-C 3硫院基、C 1 C 3 月女基丨元基、經取代之C 1 - C 3胺基院基、n 〇 2、c 1 - C 3全氟 1兀基、經取代之C 1 - C3全截；(;元基、主鍵含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含丨至 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、CqrD、qc〇rE 及 NReCORd ; Rd係選自H、Cl-C3烷基、經取代之Ci-C3烷基、芳基 -70- 200404548 、經取代之芳基、C ! - C 3烷氧基、經取代之C ! - C 3烷氧基 、C^C3胺基烷基及經取代之C「C3胺基烷基組成的組群； R係選自Η、C 1 - C3院基及經取代之C ! - C 3院基組成的 組群； Υ及ζ分別爲選自Η、鹵原子、CN、Ν02、c】-c3烷氧 基、經取代之c「c3烷氧基、CKC4烷基、經取代之Cl-c4 院基、C ! - C 3硫院基及經取代之C ! - C 3硫院基組成的組群 之取代基；以及 (Π)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、302及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、Ν02、CrQ烷基、經取代之烷基、CrCs烷 氧基、經取代之C】-C3烷氧基、C1-C3胺基烷基及經取代 之（：！-(：3胺基烷基、C^C3全氟烷基、經取代之C!-C3全 氟院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、C ! - C 3硫烷基、經取代之C ! - C 3硫 烷基、C0RF、及 NRGC0RF ; RF係選自Η、Ci-Cs烷基、經取代之CrCg烷基、芳基 、經取代之芳基、烷氧基、經取代之烷氧基 、胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的組群； RG係選自H、烷基及經取代之C!-C3烷基組成的 組群； R6係選自Η、Ci-q烷基及C02烷基組成的組群； -71- 200404548 Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN'Ci-q烷基、經取代之C「c6烷基、C3-Cp ο 環院基、經取代之C3_C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S〇2CF3、OR"及nrUr12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、Cl-C0烷基、經取代 之c ! - C 6烷基、C 3 _ c 8環烷基、經取代之c 3 _ c 8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N〇2、CN及C02R1G組成的組群； R10係選自C^C3烷基及經取代之Cl-c3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   〕vch3

   R及R分別係選自η、c i - c 6烷基、經取代之c! _ c 6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子 之以碳爲主之雑環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯基 及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式11具有結構式： -72- 200404548

   Λ 其特徵在於： R 1 ^系選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R1及R2共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3’係選自Ci-CU烷基組成的組群， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該激素補充治療係 於更年期前後、更年期或更年期後。 1 9.如申請專利範圍第1 7項之用途，其中於式ϊ中R3爲Η以 及Q1爲S，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝 物或前驅藥。 2〇. —種式I化合物或式II化合物或其互變峩構物用於製備 治療癌症用樂之用途，該藥物係供組合至少一種選擇性 雌激素受體調節劑使用，其特徵在於： 式I具有結構式： R1 R2

   200404548 其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 CrC6烷基、經取代之CrC6烷基、c^C6烯基、經取代 之C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - c。 環烷基、經取代之C 3 · C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORA 及 NRBCORA; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組 群之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自〇、s及N之雜原子之3至8 員螺環系環； RA係選自^^-^烷基^經取代之匕-心烷基〜芳基 、經取代之芳基、Ci-Cg烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧基 、胺基、C ! - C3胺基烷基及經取代之c ! - C 3胺基烷基組成的 組群； RB係選自Η、C i - C 3烷基及經取代之c i - C 3烷基組成的 組群； R3係選自Η、Ο Η、N Η 2、c〗-C 6烷基、經取代之C ! - C 6 烷基、C 3 - C 6烯基、經取代之c 3 - C 6烯基、炔基、經取代 - 74- 200404548 之炔基及CORc組成的組群； Re係選自Η、CrC4烷基、經取代之CMC4烷基、芳基 '經取代之芳基、Cl-C4烷氧基、經取代之C!-C4烷氧基 ' 胺基烷基及經取代之CrC4胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CrG烷基、經取代 之Ci-C6烷基、CrQ烷氧基、經取代之Cl-C6烷氧基、 C 1 - C 6胺基烷基及經取代之C ! - C 6胺基烷基組成的組群； R5係選自⑴及（ii)組成的組群： (0經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群·齒原子、C N、C 1 - C 3院基 、經取代之C 1 - C3院基' C ! - C 3院氧基、經取代之c】_ C 3 烷氧基、C丨-C 3硫烷基、經取代之c 1 - C 3硫院基、C】-C 3 胺基烷基、經取代之c ! - C 3胺基烷基、N 〇 2、c】_ c 3全氯 I元基、經取代之C ! - C3全氟I兀基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含丨至 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、〇c〇r[ 及 nrecord ; RD係選自H、c丨-C3焼基、經取代之Ci_c3院基、芳基 、經取代之芳基、Crq烷氧基、經取代之烷氧基 、Cl-C3胺基院基及經取代之Cl-cw基院基組成的組群; RE係選自H、Cl-C3院基及經取代之Ci_C3垸基組成的 200404548 組群； Y及Z分別爲選自Η、鹵原子、CN、N02、CrC3烷氧 基、經取代之C ! - C 3烷氧基、c ! - C 4烷基、經取代之C ! - C 4 烷基、C ! - C 3硫烷基及經取代之c i - C 3硫烷基組成的組群 之取代基；以及 (Π)其主鏈含有1、2或3個選自〇、s、SO、S02及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、Ν〇2、CrC4烷基、經取代之Ci-Q烷基、G-C3烷 氧基、經取代之烷氧基、Cl-C3胺基烷基及經取代 之胺基烷基、全氟烷基、經取代之Ci-Cs全 氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、硫烷基、經取代之硫 烷基、corf、及 NRGc〇RF ; R F係選自Η、c】-C 3烷基、經取代之c丨-C3烷基、芳基 、經取代之芳基、cc 3烷氧基、經取代之C 1 - C 3院氧基 、c 1 - C 3胺基烷基及經取代之C i - C3胺基院基組成的組群； R G係選自Η、c 1 - C 3烷基及經取代之C 1 - c 3院基組成的 組群； R6係選自Η、C 1 - C3院基及C 1 - C4 C 02院基組成的組群’ Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R 7係選自C N、C 1 - C 6院基、經取代之c 1 - C 6院基、C 3 - C 8 環烷基、經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 -76- 200404548 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S〇2CF3、OR1 1及NRi n組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、C!-C6烷基、經取代 之CrC6烷基、c3-c8環烷基、經取代之〇3-〇8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1G組成的組群； R1()係選自C^-Cs烷基及經取代之Cl-C3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   kCH3 D CH3 R 1 1及R 12分別係選自Η、C】-C 6烷基、經取代之C ! - C 6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含i至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯基 及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式II具有結構式：

   -77- 200404548 其特徵在於： R1係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R 1及R2 ’共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3’係選自Cl-C4烷基組成的組群， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項之用途，其中該癌症係選自卵巢 癌 '乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、結腸癌及攝護腺癌組成 的組群。 22·如申請專利範圍第項之用途，其中於式I中R3爲η 以及Q1爲s;或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代 謝物或前驅藥。 2 3 · —種式ϊ化合物或其互變異構物用於製備治療機能異常 性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位及/或多囊性卵巢 症候群用樂之用途，該藥物係供組合至少〜種選擇性雌 激素受體調節劑使用，其特徵在於： 式1具有結構式：

   其中： R及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η -78- 200404548 c 1 - C 6院基、經取代之C 1 - C 6院基、C 2 _ C 6嫌基、經取代 之c2-c6烯基、c2-c6炔基、經取代之C2-C6炔基、c3-c8 環烷基、經取代之CkC8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇Ra 及 nrbcora ; 或R 1與R 2稠合而形成一個選自a)、b )及C )組成的組 群之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3 烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；·以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及N之雜原子之3至8 員螺環系環； RA係選自Η、Ci-Cs烷基、經取代之Cl_C3烷基、芳基 、經取代之芳基、Ci-Cg烷氧基、經取代之Cl_C3烷氧基 、胺基、胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的 組1羊； R B係選自Η、C 1 - C 3烷基及經取代之c ! - C 3烷基組成的 組群； R3係選自Η、OH、NH2、CrG烷基、經取代之CrQ 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取代 之炔基及CORC組成的組群； RC係選自Η、烷基、經取代之Cl-C4烷基、芳基 200404548 、經取代之芳基、Ci-C#烷氧基、經取代之烷氧基 、c i - C 4胺基院基及經取代之C ! - C 4胺基院基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、Ν Ο 2、c Ϊ - C 6烷基、經取代 之Ci-C6；!；兀基、Ci-C^院氧基、經取代之C】-C6院氧基、 c 1 - C 6 |女基丨兀基及經取代之C 1 - C 6胺基院基組成的組群， R5係選自⑴及（i i)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、C ! - C 3烷基 、經取代之Κ3烷基、CkCs烷氧基、經取代之 烷氧基、硫烷基、經取代之硫烷基、 胺基烷基、經取代之Ci-Cg胺基烷基、N02、Ci-Cs全氟 烷基、經取代之全氟烷基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、CORd、〇CORd 及 nrecord ; RD係選自Η、Ci-C3烷基、經取代之Ci-C3烷基、芳基 、經取代之芳基、C^c3烷氧基、經取代之〇^-(：3烷氧基 、Ci-Cs胺基烷基及經取代之Ci-q胺基烷基組成的組群； RE係選自H、烷基及經取代之烷基組成的 組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CrCs烷氧 >80- 200404548 基、經取代之CrC3烷氧基、Cl-C4烷基、經取代之 k基、C ! - C 3硫院基及經取代之C ! - C 3硫烷基組成的組群 之取代基；以及 (Π)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、S0、3〇2及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有一 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原子、 CN、Ν02、Cl-C4烷基、經取代之Cl-c4烷基、Cl-c3烷 氧基、經取代之C ! - c3 1完氧基、C 1 - C 3胺基院基及經取代 之CrC3胺基烷基、Cl_C3全氟烷基、經取代之Ci_C3全 氟院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲主之 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、C ! - C 3硫院基、經取代之C 1 - C 3硫 烷基、CORF、及 NRgc〇rf ; RF係選自Η、烷基、經取代之Κ3烷基、芳基 、經取代之芳基、Cl-C3烷氧基、經取代之Cl-C3烷氧基 、Ci-C3胺基烷基及經取代之Cl-C3胺基烷基組成的組群； RG係選自H' 烷基及經取代之烷基組成的 組群； R6係選自Η、C!-C3烷基及CVC4 C02烷基組成的組群； Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN'c^Ce烷基、經取代之C!-C6烷基、C3-C8 環烷基、經取代之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 -81- 200404548 so2CF3、OR11及nrUr12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、CrG烷基、經取代 之C!-C6烷基、c3-c8環烷基、經取代之c3-c8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1G組成的組群； R 係選自C 1 - C 3院基及經取代之c ! - C 3烷基組成的組 群；

   或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   kCH3 D CH3 R11及R12分別係選自Η、Κ6烷基、經取代之€ι-(：6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原

   子之以碳爲主之雑環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯基 及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式π具有結構式：

   其特徵在於： R1’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； -82- 200404548 R2係選自甲基、乙基、二氟甲基組成的組群； _ 或 R「及R2'共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及Rv係選自C!-C4烷基組成的組群， 以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 24·如申請專利範圍第23項之用途，其中於式I中R3爲Η 以及Q 1爲S ;或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代 謝物或前驅藥。 φ 25·如申請專利範圍第1、17、20或23項中任一項之用途， 其特徵在於該式I化合物係選自下列化合物組成的組群： 6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚哄- 2-硫酮，4-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H·苯并[d][l，3] 噚哄-6-基）噻吩-2-甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二 氫-2H-苯并[d][l，3]噚阱-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲 基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-苯并[d][l，3]噚畊-6-基）-苯甲 腈，6-(3-氯苯基）-4 -甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2· 硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚 畊-6-基）-4-甲基噻吩-2-甲腈，2-氰基-5-(4,4·二甲基-2-硫酮基·1，4-二氫- 2Η-苯并噚哄-6-基）-1Η-吡咯-1-羧酸第三 丁酯，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2Η-3，1-苯并噚 哄-6-基）-1Η -吡咯-2-甲腈，[6-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2Η-3，；!-苯并噚D井-6-基）-吡啶-2-基]乙腈，5-(4,4-二 甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2Η-3，1-苯并噚畊-6-基）-卜甲基 -83- 200404548

   -1 Η -吡咯-2 -甲腈，5 - ( 4，4 -二甲基-2 -硫酮基-1，4 -二氫-2H-3，1-苯并曙哄-6 -基）-1Η -口比略-2-甲薩硫薩胺’ 5-(4,4_ 二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-苯并[d][l，3]Pf畊-6-基） 噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-1-乙基-1H -吡咯-2-甲腈，4-(1，2 -二氫- 2-硫酮基螺[4H-3,卜苯并噚畊-4, 1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲 腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫苯并噚口井 -6 -基）-2 -氟苯甲腈，6-(5-溴吡啶-3-基）-4,4 -二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氯-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3,卜苯并噚畊-2·硫酮，6-(3-溴-5-甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4 -二氫- 2H-3,卜苯并噚畊-2-硫 酮，6-(3_溴-5-三氟甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚阱-2-硫酮，3-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚哄-4，1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4·二甲基 -2 -硫嗣基-1，4 - 一^氣- 2Η-3，1-本并曙哄-6-基）-5-甲基本甲 腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并 噚畊-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫 苯并噚哄-6-基）間苯二甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1， 4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-2-呋喃甲腈，4,4 -二乙基 -6-(3-硝基苯基）-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氯苯基）-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫醒’ 4-丙讎基- 6- (3-氣本基）-4 -甲基-1，4 - 一^氣- 2H-3， 1-苯并噚哄-2-硫酮，3-氯-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基）苯甲腈，6-(3,5二氟苯基）- -84- 200404548 4.4- 二甲基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(3-氟 -5-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄 -2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并 噚畊-6-基）-5-甲氧基苯甲腈，6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基 -1,4 -二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-2-硫酮，6-[3 -氟- 5- (三氟甲 基）苯基]-4,4 - 一·甲基-1，4 - 一^氣- 2H-3，1-苯并曙哄-2-硫醒

   ，6-(2 -氟苯基）-4,4 -二甲基-1,4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚畊 -2-硫酮，6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3,；!-苯并噚畊-2-硫酮，6-(4-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2Η·3，1-苯并噚畊-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-4-氟苯甲腈，6-(2,3-二氟苯 基）-4,4 -二甲基-1，4 -二氫-2 Η - 3，1 -苯并噚畊-2 -硫酮，3 -(8 -漠-4,4 - __>甲基-2-硫嗣基-1，4 - 一氯- 2Η-3，1-苯并曙口井 -6 -基）-5 -氟苯甲腈，4,4 -二甲基- 6- (3 -硝基苯基）-1，4 -二 氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氟苯基）-4,4-二乙基 -1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-甲氧基苯基）-

   4.4- 二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(2-氯 苯基）-4,4 -二甲基-1，4 -二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，4-苄基- 6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫- 2H-3，1-苯并噚 哄-2-硫酮，6-(3-溴-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3,1-苯并噚阱-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫 -2H-3，1-本并曙P井-6-基）瞳吩-2-甲勝’ 3-氣- 5- (8 -裁- 4,4-—•甲基-2-硫酬基-1，4 - 一►氣-2H-3，1-本并曙哄-6-基）本甲 腈，3-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3J-苯并噚哄-4，1-環己 -85 - 200404548 烷;l· 6 -基）苯甲腈，5 - ( 1，2 -二氫-2 -硫酮基螺[4 Η - 3 5 1 -苯并 噚哄_4,1-環己烷]-6 -基）-4 -甲基-2-噻吩甲腈，5-(1，2 -二 氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚阱-4,1-環己烷]-6-基）-2-_吩甲臆’ 6-(3-氯-4-氟苯基）-4,4-一甲基-1，4 - 一氣-2H-3，1-苯并曙哄-2-硫酮，5-(4,4 - 一甲基-2-硫酬基-1，4 -一氫 -2H-3,1-苯并噚畊-6-基）-4-丙基噻吩-2-甲腈，4-(4,4-二 、甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，；!-苯并噚哄-6-基）-2-呋喃 甲腈，4-丁基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚阱-6-基）噻吩-2-甲腈，6-(3-溴苯基）-4,4-二甲基 -1,4-二氫- 2H-3,1-苯并噚哄-2-硫酮以及2-(4,4-二甲基 -2 -硫酬基-1，4 - 一^氯- 2H-3，1-本并曙哄-6-基）睡吩-3-甲勝 ，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前 驅藥。 2 6 .如申請專利範圍第1、1 7、2 0或2 3項中任一項之用途， 其特徵在於該式I化合物爲5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚哄-6-基）-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈或 其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 2 7.如申請專利範圍第1、17、20或23項中任一項之用途， 其特徵在於該式11化合物係選自下列化合物組成的組群 :5-(4 -乙基-4-甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫- 2H-3，；! -苯并噚阱 -6 -基）-1-甲基-1Η-Π比略-2-甲腈，5-(4,4-二乙基-2-硫酮基 -1，4-二氫-211-3，1-苯并噚哄-6-基）-卜甲基_1^1-吡略-2-甲 腈，卜甲基-5 - (2 -硫酮基-1，2 -二氫螺[3，1 -苯并噚哄-4，1 ’ -環丁烷]-6 -基）-lH -吡咯-2-甲腈，1-甲基- 5- (2 -硫酮基-1， -86- 200404548

   -4,4-貳（三氟甲基）-1，4-二氫-21^3，1-苯并噚畊-6-基）-11 吡略-2 -甲腈及其前驅樂、代謝物或其醫藥上可接受之鹽。 2 8 . —種供用於誘導避孕或激素補充治療之醫藥套件組，該 套件組包含一種式I化合物或式U化合物以及至少一種 選擇性雌激素受體調節劑， 其中式I爲：

   其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C ! - C 6烷基、經取代之C ! - C 6烷基、c 2 - C 6烯基、經取代 之C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - C 8 垣fcnc基、經取代之c 3 - C 8壤院基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇Ra 及 NRbCORa ; 或R1與R2稠合而形成—個選自a)、b)及c)組成的組 群之環，其中該環選擇性經以1至3個選自Η及C ! - C 3 烷基組成的組群之取代基取代； -87- 200404548 a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳 雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自〇、s及N之雜原子之3至8 員螺環系環； R A係選自Η、C〗-C 3烷基、經取代之c ! - C 3烷基、芳基 、經取代之芳基、C ! - C 3烷氧基、經取代之c ! - C 3烷氧基 、胺基、CrC3胺基烷基及經取代之Cl-C3胺基烷基組成的 組群； RB係選自H、烷基及經取代之Cl-C3烷基組成的 組群； R3係選自Η、OH、NH2、CrQ烷基、經取代之CrQ 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取代 之炔基及C Ο Re組成的組群； Rc係選自Η、C〗-C4烷基、經取代之Ci-C4烷基、芳基 、經取代之芳基、Ci-Ce烷氧基、經取代之Ci-C*烷氧基 、胺基烷基及經取代之Ci-CU胺基烷基組成的組群； R4係選自Η、鹵原子' CN、N〇2、Ci-G烷基、經取代 之Cl_C6烷基、Κ6烷氧基、經取代之烷氧基、 胺基烷基及經取代之胺基院基組成的組群； R5係選自（i)及（ϋ)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   -88- 200404548 X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Ci_C3烷基 '經取代之Cl-C3烷基、Cl-C3烷氧基、經取代之d_C3 烷氧基、C,-C3硫烷基、經取代之Ci_c3硫烷基、c「c3 胺基院基、經取代之CrC3胺基烷基、n〇2、Cl-c3全氟 《兀基經取代之C 1 - C3全氣I兀基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含〗至 3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、〇c〇rE 及 nrec〇rd ; R係選自Η、C 1 - C 3院基、經取代之c】-c 3院基、芳基 、經取代之方基、C】-C 3院氧基、經取代之[! _ c 3院氧基 、Ci-C3胺基烷基及經取代之Cl-C：3胺基烷基組成的組群； RE係選自H、Ci-C3烷基及經取代之Cl-C3烷基組成的 組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CrCs院氧 基、經取代之CrC3烷氧基、C^CU烷基、經取代之Cl-C4 院基、C 1 - C3硫院基及經取代之C ! - C3硫院基組成的組群 之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、s、SO、S02& NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有— 或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、_原子、 CN、N〇2、C1-C4院基、經取代之C1-C4院基、Ci-C3院 氧基、經取代之C 1 - C 3院氧基、C 1 - C 3胺基院基及經取代 之CrC3胺基烷基、CrC3全氟烷基、經取代之Cl-C3全 赢院基、主鍵含1至3個雜原子Z 5或ό員以碳爲主之 -89- 200404548 ^ > 雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或6員 以碳爲主之雜環系環、C!-C3硫烷基、經取代之Cl_C3硫 k 基、C0RF、及 nrgc〇rf; RF係選自Η、烷基、經取代之Ci-Cs烷基、芳基 、經取代之芳基、C ! - C 3烷氧基、經取代之C】-C 3烷氧基 ' C”C3胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的組群； C5 R係選自Η、c ! - c 3烷基及經取代之C ! - C 3烷基組成的 組群； R係运自Η、c 1 - c 3院基及c 1 - C 4 C 0 2院基組成的組群； Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN'Ci-Cs烷基、經取代之c「c6烷基、c3-c8 環院基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S〇2CF3、OR11及NRmr12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、C ! -C6烷基、經取代 之C ! - C 6院基、C 3 - C 8環烷基、經取代之c 3 - C 8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1G組成的組群； R1G係選自C^C：3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式： -90- 200404548

   R11及R12分別係選自Η、（：】-(：6烷基、經取代之 C 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至 之以碳爲主之雜运系运、經取代之主鍵含1至 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基 及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式II爲： Λ C 個雜原 子 個雜原 磺醯基

   II

   其中： R 1 ’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R 1及R2共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及係選自C丨-C4烷基組成的組群， 以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥。 -91- 200404548 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   200404548 發.明I利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號： ※申請日期：户，t、>〇 奈1 pc分類 壹、發明名稱：（中文/英文） 用於治療激素關連症狀之含有環狀硫代胺甲酸酯衍生物之醫藥餌合物 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CYCLOTHIOCAR^AMate DERIVATIVES in treatment of hormone-related conditions 貳、申請人：（共1人) 姓名或名稱：（中文/英文） 惠氏公司/Wyeth 代表人：（中文/英文） 依岡 E.貝格/Egon E. Berg 住居所或營業所地址：（中文/英文） 美國紐澤西洲07940曼迪森5吉拉德農場 Five Giralda Farms，Madison，New Jersey 07940, USA 國籍：（中文/英文） 美國/USA 參、發明人：（共7人） 姓名：（中文/英文） 1.安德魯芬桑/Andrew Fensome 2·蓋瑞 S·格魯伯/Gary S. Grubb 3·黛安娜黛柏拉哈里森/Diane Deborah Harrison 4·理察克來格溫克/Richard Craig Winneker 5·張普文/Puwen Zhang 6·傑佛瑞蔻帝斯肯/Jeffrey Curtis Kern 7·尤金安東尼泰瑞芬寇/Eugene Anthony Terefenko φ 0404548 竹〆 拾、申請專利範圍： 丨 第9 2 1 1 6 9 8 9號「用於治療激素關連症狀之含有環狀硫代 胺甲酸酯衍生物之醫藥組合物」專利案 (92年9月修正） 1. 一種作爲誘導避孕用藥物之醫藥組合物，其包含式I 化合物或式II化合物或其互變異構物組合至少一種選 擇性雌激素受體調節劑，其特徵在於： 式I具有結構式：

   I

   其中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C ! _ C 6院基、經取代之c丨-C6院基、C 2 - C 6嫌基、經取代 之c 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之c 2 - C 6炔基、c 3 - C 8 環院基、經取代之C3 - C 8環院基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇ra 及 nrbcora ; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、…及c)組成的組 群之環’其中該環未取代或經以1至3個選自Η及Cl_ C3烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳- -59- 200404548 碳雙鍵；以及 C)主鏈含有1至3個選自0、s及N之雜原子之3至 8員螺環系環； RA係選自11、（：1-(：3烷基、經取代之（：1<3烷基、芳 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之Cl-C3烷 氧基、胺基、C「C3胺基烷基及經取代之〇\-0：3胺基烷基 組成的組群； RB係選自Η、CVC3烷基及經取代之cvc3烷基組成 的組群； R3係選自Η、OH、NH2、CVC6烷基、經取代之CVC6 烷基、c3-c6烯基、經取代之c3-c6烯基、炔基、經取 代之炔基及CORe組成的組群； Rc係選自Η、CrC4烷基、經取代之C「C4烷基、芳 基、經取代之芳基、C「C4烷氧基、經取代之烷 氧基、C「C4胺基烷基及經取代之C「C4胺基烷基組成的 組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、C「C6烷基、經取 代之CVC,烷基、c「c6烷氧基、經取代之cvc6烷氧基 、c「c6胺基烷基及經取代之c「c6胺基烷基組成的組 群； R5係選自（0及（ii)組成的組群·· (i)經取代之苯環具有結構式：

   ：f00404548 X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、c! - C 3院基 、經取代之C 1 - C 3院基、C i - c 3院氧基、經取代之c i - C 3 烷氧基、CVC3硫烷基、經取代之cvc3硫烷基、Ci_c3 胺基烷基、經取代之CVC3胺基烷基、n〇2、Cl-C3全氟 烷基、經取代之全氟烷基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、cord、 OCORD 及 NRECORD ; RD係選自Η、CVC3烷基、經取代之Ci-c3烷基、芳 基、經取代之芳基、C「C3烷氧基、經取代之Cl-C3烷 氧基、胺基烷基及經取代之匚^匕胺基烷基組成的 組群； RE係選自Η、CVC3烷基及經取代之Cl-c3烷基組成 的組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、Ci-C^院 氧基、經取代之CVC3烷氧基、cvc4烷基、經取代之Ci-C4 烷基、C i - C 3硫烷基及經取代之C i - C 3硫烷基組成的組 群之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、S02及 NR0之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、CN、N02、CVC4烷基、經取代之c「c4烷基、cvc3 -61- 200404548 院氧基、經取代之c i - C 3烷氧基、c i _ C 3胺基烷基及經 取代之cvc：3胺基烷基、Ci_c3全氟烷基、經取代之c「 C3全氣院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、Ci_c3硫烷基、經取代之Cl_ C 3 硫火兀基、c Ο R F、及 N R G C 〇 R F ; RF係選自Η、CVC3烷基、經取代之Cl_c3烷基、芳 基、經取代之芳基、Ci_C3烷氧基、經取代之Cl-C3烷 氧基、C「C3胺基烷基及經取代之〇1_(：3胺基烷基組成的 組群； R°係選自Η、C「C3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成 的組群； R6係選自Η、CVC3烷基及Cl-C4 C02烷基組成的組群 ， Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN、C「C6烷基、經取代之C「C6烷基、C3-C8 環院基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S02CF3、OR11及NRHR12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、C「C6烷基、經取代 之C「c6烷基、C3-C8環烷基、經取代之（：3-0：8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 -62- 200404548 碳爲主之雜環系環、N02、CN及CO/1。組成的組群； R1Q係選自CrC3烷基及經取代之c「C3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   〇

   R11及R12分別係選自Η、C i - C 6烷基、經取代之C 1 - C 6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式π具有結構式：

   其特徵在於： R1’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 及R2’共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及Rv係選自Crq烷基組成的組群， 或式I及/或式II之醫藥上可接受之鹽、互變異構物、 -63- 200404548 代謝物或前驅藥。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式I化合 ' 物或式II化合物及該選擇性雌激素受體調節劑係於單一 組成物之形式輸送。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式I化合 物或式II化合物及該選擇性雌激素受體調節劑係於分開 形式輸送。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物，其 中該選擇性雌激素受體調節劑係選自EM-800、EM-652、 · 拉洛西芬（raloxifene)鹽酸鹽、亞卓西芬（arzoxifene)、 拉梭法西芬（lasofoxifene)、卓拉西芬（droloxifene)、衣 多西芬（idoxifene)、樂吾美樂西芬（levormeloxifene)、 仙克門（centchroman)、拿佛西丁（naf0Xidene)、塔莫西 芬（tamoxifen)檸檬酸鹽、4_羥基-塔莫西芬檸檬酸鹽、卡 羅米芬（clomiphene)檸檬酸鹽、妥米芬（toremifene)檸檬 酸鹽、皮奔多西芬（pipend〇xifene)及貝茲多西芬 (bazedoxifene)組成的組群。 · 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物，其 中該式Ϊ化合物或式II化合物係以毫克至10〇毫克 之每日劑量輸送。 6·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於包含每 曰輸送該式I化合物或式π化合物經歷丨日至2 1日時間 之療程中，其中該療程爲每月重複一次之一週期。 7·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該選擇性雌 -64- 激素受體調節劑係以Ο · 2毫克至i 5 0毫克之每曰劑量輸 送。 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式I : R1係選自η、cvc6烷基、經取代之cvc6烷基、c3-C8環烷基、經取代之C3_C8環烷基、芳基、經取代之芳 基、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 C〇RA 及 NRBCORA ; R2係選自Η、c「c6烷基、經取代之c「c6烷基、CV 丨烯基、經取代之CVC6烯基、c3-c8環烷基、經取代 之C 3 - C 8環烷基、芳基、經取代之芳基、主鏈含1至3 個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含i至 3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇RA及NRBCORA ; RA係選自Η、C「C3烷基、經取代之Ci-c3烷基、芳 基、經取代之芳基、C i - C 3院氧基、經取代之c i - C 3院 氧基、C「c3胺基烷基及經取代之（^-〇3胺基烷基組成的 組群； R5係選自（iii)及（iv)組成的組群： (iii)經取代之苯環，其中： X係選自鹵原子、C N、C i - C 3烷基、經取代之c 1 - C 3 烷基、CVC3烷氧基、經取代之cvc3烷氧基、〇^43硫 烷基、經取代之硫烷基、C「C3胺基烷基、經取 代之CVC3胺基烷基、N〇2、CVC3全氟烷基、主鏈含1 至3個雜原子之5員以碳爲主之雜環系環、cord、〇c〇Rd -65- W0404548 及NRECORD組成的組群；以及 (iv)5員或6員環，其中該一或二個個別取代基係選 自Η、鹵原子、CN、N02、CVC3烷基及〇Vc3烷氧基組 成的組群； R7係選自CN、C「C6烷基、經取代之C「C6烷基、c3_C 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環及 S02CF3。 9 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中式ζ中： R1及R2各自分別選自C「C3烷基及經取代之κ3院 基組成的組群； 或R1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； ❿ R3係選自Η、0H、NH2、CVC6烷基、經取代之 烷基、及CORC組成的組群； Re係選自Η、Ci-C*烷基及Cl-C4烷氧基組成的組群 R4係選自Η、鹵原子、no2、c「c3烷基、及經取代 之Crq烷基組成的組群； R5爲經取代之苯環具有結構式：

   -66- J00404548 X係選自鹵原子、CN、CrCs^Tt；氧基、CrC^院基、 、全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5員以碳 爲主之雜環系環、以及C 1 - C 3硫烷基組成的組群。 1 0 ·如申請專利範圍第8項之醫樂組合物’其中式I中： R1及R2各自分別選自C「C3烷基及經取代之cVq院 基組成的組群； 或R1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、C「C6烷基、經取代之c「c 烷基、及CORC組成的組群； Rc係選自Η、C「C4烷基及C「C4烷氧基組成的組群 j R4係選自Η、鹵原子、N02、CVC3烷基、及經取代 之烷基組成的組群； R5爲5員環具有結構式：

   U係選自〇、s及NR5 ; X’係選自鹵原子、CN、（：「0：3烷氧基、CVC3烷基、N02 、全氟烷基、主鏈含丨至3個雜原子之5員以碳 爲主之雜環系環、以及Cl-C3硫烷基組成的組群； Y’係選自Η、鹵原子、CN、N02、C「C3烷氧基、C「 C4院基及C「C3硫烷基組成的組群。 1 1 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中式〗中： -67- ^00404548 R1及R2各自分別選自c「C3烷基及經取代之cvc3院 基組成的組群； 或R1與R2稠合而形成以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環； R3係選自Η、OH、NH2、C「C6烷基、經取代之C「c 烷基、及CORc組成的組群； 係選自11、€1-€4烷基及（：1-€4烷氧基組成的組群 R4係選自Η、鹵原子、N02、CVC3烷基、及經取代 之cvq烷基組成的組群； R5爲6員環具有結構式：

   χ1係選自N及CX2組成的組群； χ2自選自鹵原子、CN及Ν02組成的組群。 1 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式I中， R3爲Η以及Q1爲S。 1 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式I中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 烷基、經取代之Cl-C6烷基、C2-C6烯基、經取代 之c 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - C 8 環院基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 '主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環以及經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環。 -68- 200404548 1 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式i中： R 1與R2稠合而形成一個以碳爲主之3至6員飽和螺環 系環。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式I中： R1與R2稠合而形成一個含一或多個碳-碳雙鍵之以碳爲 主之3至6員螺環系環。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中於式I中： R1與R2稠合而形成一個主鏈含有1至3個雜原子之3 至6員螺環系環。 1 7 · —種作爲激素補充治療用藥物之用途醫藥組合物，其 包含式II化合物或其互變異構物組合至少一種選擇性 雌激素受體調節劑，其特徵在於： 式I具有結構式：

   其中： R 1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 CVC6烷基、經取代之烷基、C2-C6烯基、經取代 之C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基、cvc8 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORA -69- 200404548 及 NRBCORA ; 或…與R2稠合而形成一個選自a)、…及c)組成的組 群之環，其中該環未取代或經以〗至3個選自H及Ci_ c3烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8貝螺環系環其具有一或多個碳_ 碳雙鍵；以及 〇主鏈含有1至3個選自〇、之雜原子之3至 8員螺環系環； R A係選自Η、C ! - C3院基、經取代之c i _ c 3院基、芳 基、經取代之芳基、C ! - C 3烷氧基、經取代之c i - c 3烷 氧基、胺基、C , - C 3胺基垸基及經取代之c i - C 3胺基院基 組成的組群； RB係選自H、CVC3烷基及經取代之（^-^烷基組成 的組群； R3係選自H、OH、NH2、C「C6烷基、經取代之C「C6 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取 代之炔基及CORe組成的組群； Rc係選自Η、CVC4烷基、經取代之CVC4烷基、芳 基、經取代之芳基、C「C4烷氧基、經取代之〇「(：4院 氧基、C「C4胺基烷基及經取代之〇^-04胺基烷基組成的 組群； R4係選自H、鹵原子、CN、N02、CVq烷基、經取 代之C ! - C 6烷基、C i - C 6烷氧基、經取代之c「C 6院氧基 -70- 200404548 、c 1 - C6胺基烷基及經取代之C i - C 6胺基烷基組成的組 群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Ci_C3院基 、經取代之CVC3烷基、C「C3烷氧基、經取代之Cl-c3 烷氧基、CVC3硫烷基、經取代之（VC3硫院基、Ci-C3 胺基院基、經取代之c i - C 3胺基院基、Ν Ο 2、C ! - C 3全氟 院基、經取代之C i - C 3全氟院基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6貝以碳爲主之雑環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、 OCORd 及 NRECORD ; RD係選自Η、CVC3烷基、經取代之Ci_c3烷基、芳 基、經取代之芳基、Ci-Cs烷氧基、經取代之Cl-C3烷 氧基、Ci-Cs胺基烷基及經取代之（：「(：3胺基烷基組成的 組群； RE係選自Η、CVC3烷基及經取代之cvc3烷基組成 的組群； Y及z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、C「C3烷 氧基、經取代之烷氧基、CVC4烷基、經取代之Cl-C4 烷基、硫烷基及經取代之C「C3硫烷基組成的組 -71- 200404548 群之取代基；以及 (1〇其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、S02及 、 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、CN、no2、CVC4烷基、經取代之Cl-C4烷基、C「C3 院氧基、經取代之烷氧基、Cl_c3胺基烷基及經 取代之C「C3胺基烷基、Cl-C3全氟烷基、經取代之C「 C3全氟院基、主鏈含丨至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 鲁 6員以碳爲主之雜環系環、c i - C 3硫烷基、經取代之C i -C3 硫垸基、CORF、及 nrgC0Rf; RF係選自Η、C i - C 3烷基、經取代之C 1 - C 3烷基、芳 基、經取代之芳基、（VC3院氧基〜經取代之^-^烷 氧基、C^-C^胺基烷基及經取代之Cl_c3胺基烷基組成的 組群； R係运自Η、C i - C 3院基及經取代之C i - C 3院基組成 的組群； 籲 R6係選自Η、c「c3烷基及CVC4 co2烷基組成的組群 Q1係選自s、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN'cvq烷基、經取代之CVC6烷基、c3-c8 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 -72- 200404548 S02CF3、〇1111及 NRllR12 組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自H、烷基、經取代 之C「C6烷基、環烷基、經取代之c3_Cs環烷基、 方基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N〇2、CN及c〇2RlQ組成的組群； Rl°係選自Cl-C3烷基及經取代之C「C3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   R11及R12分別係選自Η、c「c6烷基、經取代之Cl-C6 院基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式II具有結構式：

   其特徵在於： R1'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 200404548 R2’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 - R1'及共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3’係選自烷基組成的組群， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 〇 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中該激素補充 治療係於更年期前後、更年期或更年期後。 1 9♦如申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中於式ϊ中R3 φ 爲H以及Q1爲S;或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物 、代謝物或前驅藥。 20· —種作爲治療癌症用藥物之醫藥組合物，其包含式I 化合物或式II化合物或其互變異構物組合至少一種選 擇性雌激素受體調節劑，其特徵在於·· 式1具有結構式：

   其中： R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C^C6院基、經取代之Cl-C6烷基、c2-c6烯基、經取代 之C 2 - C 6烯基、c 2 _ c 6炔基、經取代之c 2 _ c 6炔基、c 3 - C 8 環院基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 -74- 200404548 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、c〇Ra 及 NRBCORA ; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、…及c)組成的組 群之環，其中該環未取代或經以1至3個選自Η及Ci-C3烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳_ 碳雙鍵；以及 · c) 主鏈含有1至3個選自〇、S及n之雜原子之3至 8員螺環系環； R A係選自Η、C i - C 3烷基、經取代之C i _ C 3烷基、芳 基、經取代之芳基、C , - C 3烷氧基、經取代之c 1 _ C 3烷 氧基、胺基、胺基烷基及經取代之c「c3胺基烷基 組成的組群； RB係選自Η、CVC3烷基及經取代之Cl-C3烷基組成 的組群； β R3係選自Η、OH、NH2、CrC6烷基、經取代之C「C6 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取 代之炔基及C Ο Re組成的組群； Rc係選自η、cvq烷基、經取代之CVC4烷基、芳 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之C「C4烷 氧基、胺基烷基及經取代之C「C4胺基烷基組成的 組群； -75- 200404548 R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、C「C6烷基、經取 代之CVC6烷基、Cl-C6烷氧基、經取代之Cl-C6烷氧基 、C「C6胺基烷基及經取代之Ci-q胺基烷基組成的組 群； R5係選自⑴及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、（^-C;烷基 、經取代之CVC3烷基、C「C3烷氧基、經取代之Cl_c3 烷氧基、CVC3硫烷基、經取代之C/C3硫烷基、CVC3 胺基烷基、經取代之c「c3胺基烷基、N02、cv-c3全氟 烷基、經取代之全氟烷基、主鏈含i至3個雜原 子之5或6貝以碳爲主之雑環系環、經取代之主鍵含1 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、COrd、 OCORD 及 NRECORD ; RD係選自Η、c「c3烷基、經取代之cvc3烷基、芳 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之Cl_c3烷 氧基、c「c3胺基烷基及經取代之c「c3胺基烷基組成的 組群； RE係選自Η、cvc3烷基及經取代之cvc3烷基組成 的組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、Ci-Cs院 -76- 200404548 氧基、經取代之cvc3烷氧基、烷基、經取代之〇ν(：4 烷基、硫烷基及經取代之硫烷基組成的組 ’ 群之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、s、SO、302及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、CN、N02、CVC4烷基、經取代之cvc4烷基、C「C3 烷氧基、經取代之烷氧基、胺基烷基及經 取代之C i - C 3胺基烷基、c i - C 3全氟烷基、經取代之C ! - φ c3全氟烷基、主鏈含丨至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含丨至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、c i - C 3硫烷基、經取代之C i -c3 硫院基、C0RF、及 NRGC0RF; RF係選自Η、CVC3烷基、經取代之Ci_c3烷基、芳 基、經取代之芳基、C「C3烷氧基、經取代之c「c3烷 氧基、C「C3胺基院基及經取代之〇1_〇3胺基烷基組成的 組群； Φ Rc係選自Η、CVc3烷基及經取代之Cl_c3烷基組成 的組群； R6係選自H、CVC3烷基及Ci_c4C〇2烷基組成的組群 Q1係選自S、NR7及cr8R9組成的組群； R7係選自CN、C「c6烷基、經取代之Cl-C6烷基、C3-C8 環院基、經取代之C3-cs環烷基、芳基、經取代之芳基 -77- 200404548 、其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 、 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 - S〇2CF3、OR11及Nrhr12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、C「C6烷基、經取代 之eve,院基、c3-c8環烷基、經取代之（：3_〇:8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1Q組成的組群； R1Q係選自cvc3烷基及經取代之Ci-C3烷基組成的組 · 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   〇 R及R 12分別係選自Η、c i - c 6烷基、經取代之c i - c 6 烷基、方基、經取代之芳基、其主鏈含丨至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式II具有結構式：

   •78- 200404548 其特徵在於： R1'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； ’ R2’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R1’及R2’共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3'係選自（：厂〇：4烷基組成的組群， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 〇 2 1 .如申請專利範圍第2 〇項之醫藥組合物，其中該癌症係選 鲁 自卵巢癌、乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、結腸癌及攝護 腺癌組成的組群。 2 2 .如申請專利範圍第 2 0項之醫藥組合物，其中於式I中 R3爲Η以及qi.爲s ;或其醫藥上可接受之鹽、互變異構 物、代謝物或前驅藥。 2 3 · —種作爲治療機能異常性出血、子宮平滑肌瘤、子宮 內膜異位及/或多囊性卵巢症候群用藥物之醫藥組合物 ’其包曰式1化合物或式Π化合物或其互變異構物組合肇 至少一種選擇件雌遵 _ Υ敷素驽體調節劑，其特徵在於： 式1具有結構式：

   其中： -79- 200404548 R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 C「C6烷基、經取代之C「C6烷基、C2-C6烯基、經取代 之c2-c6烯基、C2-C6炔基、經取代之c2-c6炔基、cvc8 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、Cora 及 nrbcora ; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及C)組成的組 群之環，其中該環未取代或經以1至3個選自Η及C^-C3烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8員螺環系環其具有一或多個碳-碳雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及N之雜原子之3至 8員螺環系環； RA係選自Η、CVC3烷基、經取代之CVC3烷基、芳 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之烷 氧基、胺基、C「C3胺基烷基及經取代之（^-^胺基烷基 組成的組群； RB係選自H、0「03烷基及經取代之（^-^烷基組成 的組群； R3係選自H、OH、NH2、CrC6烷基、經取代之Crq 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取 代之炔基及CORe組成的組群； 200404548 RC係選自Η、C「C4烷基、經取代之C「C4烷基、芳 基、經取代之芳基、Cl-C4烷氧基、經取代之c「c4烷 _ ' crC4胺基烷基及經取代之（^-^胺基烷基組成的 組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CVC6烷基、經取 代之cvc6烷基、Cl-C6烷氧基、經取代之Cl-c6烷氧基 、胺基烷基及經取代之Cl-c6胺基烷基組成的組 群； R5係選自⑴及（ii)組成的組群： ⑩ (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Ci-Cs烷基 、經取代之CVC3烷基、C「C3烷氧基、經取代之Cl-C3 院氧基、C ! - C 3硫院基、經取代之C ! - C 3硫院基、C i - C 3 月女基丨兀基、經取代之C i - C 3胺基烷基、N 〇 2、C i - C 3全氟 院基、經取代之C^-C：3全氟院基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇Rd、 OCORd 及 NRECORD ; R D係選自Η、C i - C 3院基、經取代之c i _ c 3院基、芳 基、經取代之方基、Ci_C3院氧基、經取代之c^_c3院 氧基、Cl-C：3胺基院基及經取代之（^-(^胺基烷基組成的 -81- 200404548 組群； RE係選自Η、Ci_c3烷基及經取代之Cl-C3烷基組成 的組群； Y及Z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CVC3烷 氧基、經取代之cvc3烷氧基、c「c4烷基、經取代之CVC4 烷基、Ci-Cs硫烷基及經取代之C「C3硫烷基組成的組 群之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、S、SO、302及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、cn、no2、cvc4烷基、經取代之cvc4烷基、cvq 烷氧基、經取代之C「C3烷氧基、胺基烷基及經 取代之胺基烷基、Ci_C3*氟烷基、經取代之Cl_ C3全氟烷基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、c t - C 3硫烷基、經取代之C i -匸3硫院基、COR/、及nrgc〇rf; RF係選自η、cvc3烷基、經取代之Cl-C3烷基、芳 基、經取代之芳基、Cl-C3烷氧基、經取代之C^-Cs烷 ' C「C3胺基烷基及經取代之（^ — ^胺基烷基組成的 組群； RC3係選自H、c「c3烷基及經取代之c「c3烷基組成 的組群； R6係選自H、cvc3烷基及Cl-C4C02烷基組成的組群 -82- ^404548 Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自cn、cvc6烷基、經取代之c「c6烷基、c3-c8 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S02CF3、OR11及NRHR12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自η、c「c6烷基、經取代 之Ci-q烷基、c3-c8環烷基、經取代之〇3-〇:8環烷基、 芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1Q組成的組群； R1()係選自c「c3烷基及經取代之Ci-C〗烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   R11及R12分別係選自Η、（VC6烷基、經取代之（^-〇：6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式π具有結構式： -83- 200404548

   其特徵在於： 係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R2'係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群 或 R1’及R”共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3·係選自Cl-C4烷基組成的組群， 以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥 〇 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中於式I中 R3爲Η以及Q1爲S;或其醫藥上可接受之鹽、互變異構 物、代謝物或前驅藥。 2 5 ·如申請專利範圍第1、1 7、2 0或2 3項中任一項之醫藥組 合物，其特徵在於該式I化合物係選自下列化合物組成 的組群： 6-(3-氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][l，3]噚畊- 2-硫酮，4-(4,4 -二甲基-2-硫酮基-1，4 -二氫-2H -苯并[d][l，3] 噚阱-6-基）噻吩-2-甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噚畊-6-基）-5-氟苯甲腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-苯并[(1][1，3]^1辱哄-6-基）- -84- 200404548 苯甲腈，6-(3-氯苯基）-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚 畊-2-硫酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并曙哄-6-基）-4 -甲基瞎吩-2-甲膳’ 2 -気基- 5- (4，4 -—. 甲基-2-硫醒基-1，4 - 一氣- 2H -本并曙哄-6-基）-lH-P比咯-1-羧酸第三丁酯，5-(4,4·二甲基-2-硫酮基-1,4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-1Η-吡咯-2-甲腈，[6-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱-6-基）-吡啶-2-基]乙 腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊 • -甲基-1H-吡咯-2-甲腈，5·(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1，4-二氫- 2Η-3，1-苯并噚畊-6-基）-1Η-吡咯-2-甲醯硫 醯胺，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2Η-苯并[d][l，3] 噚畊-6-基）噻吩-3-甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-.一氣- 2H-3，1-本并卩哄-6 -基）-1 -乙塞-1 Η - Pf比略-2 -甲膳’ 4-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4Η·3，1·苯并噚阱- 4，1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-2-氟苯甲腈，6-(5-溴吡啶-3-基 )一4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氯-5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫·2Η-3，1-苯并噚畊- 2-硫酮，6-(3-溴-5-甲基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2Η-3，1_苯并嘴哄-2-硫酬’ 6-(3 -漠-5-二氣甲基苯基）-4,4 - 一. 甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，3-(1，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚畊-4,1-環己烷]-6-基）-5-氟苯甲 腈，3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚阱-6-基）-5-甲基苯甲腈，6-(3,5-二氯苯基）-4,4-二甲基-1，4- -85- 200404548

   _^氣- 2H-3，1-苯并曙哄-2-硫醒’ 5-(4,4 - 一甲基-2-硫醒 基-1，4-二氫- 2H-3,1-苯并噚畊-6-基）間苯二甲腈，5-(4,4-—^甲基-2-硫丽基-1，4 - —^氣- 2H-3，1-本并曙哄-6-基）-2-咲 喃甲腈，4,4-二乙基-6-(3-硝基苯基）-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3-氯苯基）-4-甲基-4-苯基-1，4-二 氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，4 -丙烯基- 6- (3 -氯苯基）-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，3-氯-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）苯甲 腈，6-(3,5 二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并 口琴哄-2-硫酬’ 6-(3 -氣-5-甲氧基苯基）-4,4 - 一甲基_1，4_ 二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，3-(4,4-二甲基-2-硫酮 基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-5-甲氧基苯甲腈， 6-(3-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚阱- 2-硫酮，6-[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]-4,4-二甲基-1，4-二氫 -2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(2-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(3,4-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚哄-2-硫酮，6-(4-氟 苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮， 3-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-211-3，1-苯并噚畊-6-基）-4-氟苯甲腈，6-(2,3-二氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二 氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，3-(8-溴-4,4-二甲基-2-硫 酮基-1，4-二氫- 2Η-3，1·苯并噚畊-6-基）-5-氟苯甲腈，4,4-二甲基- 6-(3-硝基苯基）-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫 嗣 ’ 6-(3 -赢苯基）-4,4 - 一 乙基-1，4 - 一^^-2Η-3，1-苯并曙 -86- 200404548 哄-2-硫酮，6-(3-甲氧基苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，6-(2-氯苯基）-4,4-二甲基-1，4-二 氫-2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮，4-苄基-6-(3-氯苯基）-4,4-—甲基-1，4 - 一·氣- 2H-3，1-本并曙P井-2-硫醒’ 6-(3 -漠- 5-氟苯基）-4,4-二甲基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫酮 ，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-6-基）噻吩-2-甲腈，3-氟-5-(8-氟-4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）苯甲腈，3-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚畊- 4,1-環己烷]-6-基）苯甲腈， 5- (1，2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚畊- 4，1-環己烷]- 6- 基）-4-甲基-2-噻吩甲腈，5-(1,2-二氫-2-硫酮基螺[4H-3，1-苯并噚畊-4，1-環己烷]-6-基）-2-噻吩甲腈，6-(3-氯-4-氟苯基）-4,4-二申基-1，4-二氫- 2H-3，1-苯并噚畊-2-硫 酮，5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊 -6 -基）-4-丙基瞎吩-2-甲膳’ 4-(4,4 - 一甲基-2-硫嗣基-1，4 _ 二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）-2-呋喃甲腈，4-丁基-5-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-215-3，1-苯并噚哄-6-基） 噻吩-2-甲腈，6-(3-溴苯基）-4,4-二甲基-1,4-二氫-2H-3，卜苯并噚畊-2-硫酮以及2-(4,4-二甲基-2-硫酮基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噚畊-6-基）噻吩-3-甲腈，或其醫藥上 可接受之鹽、互變異構物、代謝物、或前驅藥。 2 6 ·如申請專利範圍第1、1 7、2 0或2 3項中任一項之醫藥 組合物，其特徵在於該式I化合物爲5-(4，4-二甲基-2-硫國基- 一^氣- 2H-3，1-本并曙哄-6-基）-1-甲基-1H-口比 -87- 200404548 略甲腈或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝 物或前驅藥。 2 7 ·如申請專利範圍第1、1 7、2 〇或2 3項中任一項之醫藥 組合物，其特徵在於該式Π化合物係選自下列化合物 組成的組群：5-(4-乙基-4-甲基-2-硫酮基-i，4-二氫-2H-3，1_苯并噚哄-^基卜^甲基-1H_吡咯_2_甲腈，5-(4,4_二 乙基-2-硫酮基_;ι，4-二氫一^^^苯并噚哄_6_基卜丨_甲基 -1H-耻略-2-甲腈，丨_甲基_5_(2-硫酮基-υ-二氫螺[n· 苯并噚哄-4，1’-環丁烷卜吡咯-2_甲腈，丨_甲基一 5-(2_硫酮基-1，2 -二氫螺[^，丨―苯并噚畊^，；^環己烷卜6_ 基略-2-甲腈，丨·甲基_5_(2_硫酮基二氫螺 [3，1-苯并噚哄-4，1’-環戊烷ρ6_基）_1H-吡咯-2_甲腈、l 甲基- 5- (2-硫酮基-4,4-戴（三氟甲基）_1，4-二氫_211-3，1、苯 并噚畊_6_基）-1Η-吡咯_2_甲腈及其前驅藥、代謝物或其醫 藥上可接受之鹽。 2 8 · —種用於誘導避孕或激素補充治療之醫藥套組，該套粗 包含一種式I化合物或式Π化合物以及至少一種選擇性 雌激素受體調節劑， 其中式I爲：

   其中： -88- 200404548 R1及R2分別爲選自下列組成的組群之取代基：Η、 cvq烷基、經取代之C「C6烷基、C2-C6烯基、經取代 之C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基、經取代之C 2 - C 6炔基、C 3 - C 8 環烷基、經取代之C3-C8環烷基、芳基、經取代之芳基 、主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經取 代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、CORA 及 NRBCORA ; 或R1與R2稠合而形成一個選自a)、b)及c)組成的組 群之環，其中該環未取代或經以1至3個選自Η及 C3烷基組成的組群之取代基取代； a) 以碳爲主之3至8員飽和螺環系環； b) 以碳爲主之3至8貝螺環系壤其具有一^或多個碳· 碳雙鍵；以及 c) 主鏈含有1至3個選自0、S及N之雜原子之3至 8員螺環系環； RA係選自Η、CVC3烷基、經取代之CVC3烷基、芳 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之c「C3烷 氧基、胺基、胺基烷基及經取代之胺基烷基 組成的組群； RB係選自Η、C「C3烷基及經取代之C「C3烷基組成 的組群； R3係選自Η、OH、NH2、C「C6烷基、經取代之Cl-C6 烷基、C3-C6烯基、經取代之C3-C6烯基、炔基、經取 代之炔基及CORe組成的組群； RM系選自Η、C「C4烷基、經取代之C「C4烷基、芳 -89- 200404548 基、經取代之芳基、烷氧基、經取代之烷 氧基、〇^-〇:4胺基烷基及經取代之胺基烷基組成的 組群； R4係選自Η、鹵原子、CN、N02、CVC6烷基、經取 代之CVC6烷基、CVC6烷氧基、經取代之cvc6烷氧基 、〇^-0：6胺基烷基及經取代之C「C6胺基烷基組成的組 群； R5係選自（i)及（ii)組成的組群： (i)經取代之苯環具有結構式：

   X係選自下列組成的組群：鹵原子、CN、Ci_C3院基 、經取代之CVC3烷基、CVC3烷氧基、經取代之Cl-c3 院氧基、eves硫院基、經取代之Ci_c3硫烷基、Ci_c3 胺基烷基、經取代之c「C3胺基烷基、N〇2、Ci_c3全氯 太兀基、經取代之C^-C3全院基、主鏈含1至3個雜原 子之5或6員以碳爲主之雜環系環、經取代之主鍵含i 至3個雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環、c〇rD、 ocord 及 nrecord ; RM系選自Η、c「c3烷基、經取代之烷基、芳 基、經取代之芳基、CVC3烷氧基、經取代之 氧基、CVC3胺基《完基及經取代之Ci-Cd$基烷基組成的 組群； -90- 200404548 RE係選自Η、CVC3烷基及經取代之c「c3烷基組成 的組群； Y及z分別爲選自H、鹵原子、CN、N02、CVC3烷 氧基、經取代之CVC3烷氧基、CVC4烷基、經取代之Cl-C4 烷基、硫烷基及經取代之Ci-q硫烷基組成的組 群之取代基；以及 (ii)其主鏈含有1、2或3個選自0、s、S0、S02及 NR6之雜原子之5或6員以碳爲主之雜環系環，且具有 一或二個取代基個別係選自下列組成的組群：Η、鹵原 子、CN、N02、CVC4烷基、經取代之Cl-C4烷基、CVC3 烷氧基、經取代之烷氧基、C「C3胺基烷基及經 取代之cvc3胺基烷基、cvc3全氟烷基、經取代之CV c3全氟院基、主鏈含1至3個雜原子之5或6員以碳爲 主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之5或 6員以碳爲主之雜環系環、Ci_c3硫烷基、經取代之Cl-C3 硫烷基、CORF、及 NRGCORF; RF係選自Η、c i _ C 3烷基、經取代之c i - C 3烷基、芳 基、經取代之芳基、Ci-q烷氧基、經取代之C「C3烷 氧基、胺基烷基及經取代之（^-。胺基烷基組成的 組群； 係選自H、CVC3烷基及經取代之（^-(^烷基組成 的組群； R6係選自H、cvc3烷基及（：1-〇4〇〇2烷基組成的組群 -91- 200404548 Q1係選自S、NR7及CR8R9組成的組群； R7係選自CN、cvc6烷基、經取代之c「c6烷基、c3-c8 · 環烷基、經取代之c3-c8環烷基、芳基、經取代之芳基 '其主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、經 取代之主鏈含1至3個雜原子之以碳爲主之雜環系環、 S02CF3、OR11及NRHR12組成的組群； R8及R9分別爲取代基係選自Η、c i-c6烷基、經取代 之c ! - C 6烷基、C 3 - C 8環烷基、經取代之C 3 - C 8環烷基、 方基、經取代之芳基、其主鏈含1至3個雜原子之以碳 馨 爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1至3個雜原子之以 碳爲主之雜環系環、N02、CN及C02R1Q組成的組群； R1()係選自c^c：3烷基及經取代之c「c3烷基組成的組 群； 或CR8R9包含一個6員環具有結構式：

   0

   n Rl2分別係選自H、C>-C6烷基、經取代之Cl-C6 烷基、芳基、經取代之芳基、其主鏈含1M3個雜原子 之以碳爲主之雜環系環、經取代之主鏈含1S3個雜原 子之以碳爲主之雜環系環、醯基、經取代之醯基、磺醯 基及經取代之磺醯基組成的組群； 以及式π爲： -92-

   200404548 π 其中： R1’係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； R〃係選自甲基、乙基、三氟甲基組成的組群； 或 R1’及R2’共同結合形成一個含3至7個碳原子之螺碳 環；以及R3’係選自烷基組成的組群， 以及 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、代謝物或前驅藥

   -93-