JP5534533B2 - 大環状c型肝炎セリンプロテアーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な大環状化合物、および前記大環状化合物を用いて、C型肝炎感染の治療を必要とする対象におけるC型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明の化合物は、C型肝炎の生活環に干渉し、抗ウイルス薬として有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
Jは、存在しない、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、−C(O)−、−O−C(O)−、−N(R3)−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR4)−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(R3)−であり;
Aは、それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環であり;
各R1は、独立に、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−SOR4、−SO2R4、−N(R3)S(O2)−R4、−N(R3)S(O2)NR3R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4または−N(R3)C(O)R4;
(ii)置換されていてもよいアリール;
(iii)置換されていてもよいヘテロアリール;
(iv)置換されていてもよい複素環;
(v)置換されていてもよい炭素環;または
(vi)それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル
から選択され、
Gは、−E−R5であり;
Eは、存在しない;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン;または−O−、−S−、−N(R3)−、−N(R3)S(Op)−、−N(R3)C(O)−、−N(R3)C(O)S(Op)−、−OS(Op)−、−C(O)S(Op)−もしくは−C(O)N(R3)S(Op)−であり;
pは、0、1または2であり、
R5は、H;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、出現するごとに、
それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよい複素環;置換されていてもよい炭素環;または水素から選択され;
Lは、存在しない、またはそれぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいアルキニレンから選択され;
Yは、Nまたは−C(R”)−であり;
A、R1、R’および/またはR”は、一緒になって環を形成することができ;
j=0、1、2、3または4であり;
k=0、1、2または3であり;
m=0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
YがNであれば、R’は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい炭素環であり、2つ以上の縮合環を含み、R’は、
Yが−C(R”)−であれば、R’およびR”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成する。]
但し、前記化合物は、tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメートではない。
Jは、存在しない、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、−C(O)−、−O−C(O)−、−N(R3)−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR4)−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(R3)−であり;
Aは、それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環であり;
各R1は、独立に、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−SOR4、−SO2R4、−N(R3)S(O2)−R4、−N(R3)S(O2)NR3R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4または−N(R3)C(O)R4;
(ii)置換されていてもよいアリール;
(iii)置換されていてもよいヘテロアリール;
(iv)置換されていてもよい複素環;
(v)置換されていてもよい炭素環;または
(vi)それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル
から選択され、
Gは、−E−R5であり;
Eは、存在しない;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン;または−O−、−S−、−N(R3)−、−N(R3)S(Op)−、−N(R3)C(O)−、−N(R3)C(O)S(Op)−、−OS(Op)−、−C(O)S(Op)−もしくは−C(O)N(R3)S(Op)−であり;
pは、0、1または2であり、
R5は、H;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、出現するごとに、
それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよい複素環;置換されていてもよい炭素環;または水素から選択され;
Lは、存在しない、またはそれぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいアルキニレンから選択され;
Yは、Nまたは−C(R”)−であり;
A、R1、R’および/またはR”は、一緒になって環を形成することができ;
j=0、1、2、3または4であり;
k=0、1、2または3であり;
m=0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
YがNであれば、R’は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい炭素環であり、2つ以上の縮合環を含み、R’は、
Yが−C(R”)−であれば、R’およびR”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成する。]
但し、前記化合物は、tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメートではない。
k=0、j=0、m=1、n=0、1、2、3または4であり、Lは、C3−C6アルキレン、C3−C6アルケニレンまたはC3−C6アルキニレンであり、1つ以上のR7(好ましくはブチレン)で場合によって置換されており;
Jは、−C(O)−または−O−C(O)−(好ましくは−C(O)−)であり;
Aは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10炭素環、アリール、ヘテロアリール、または5から10個の環原子を含む複素環であり、Aは、1つ以上のR6で場合によって置換されており;
Gは−E−R5であり、Eは−NHS(O2)−であり;R5は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10炭素環(好ましくはシクロプロピル)、ヘテロアリール(好ましくはチエニル)、または5から10個の環原子を含む複素環であり、R5は、1つ以上のR7で場合によって置換されており;
各R1およびR2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−S(O)R4、−S(O2)R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4、−N(R3)C(O)R4、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニル、C2−C6ハロアルキニル、1つ以上のR7で置換されていてもよいC3−C10炭素環、または5から10個の環原子を含み、1つ以上のR7で置換されていてもよい複素環から選択され;
各R6およびR7は、独立に、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CF3、−CN、−N3、−NO2、−C1−C6アルキル(好ましくはメチル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択され(好ましくは、R1およびR2は、それぞれの場合において存在しない。);
R3およびR4は、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから選択され、R3は、好ましくは水素である。)。
k=3、j=1、m=1、n=0、1、2、3または4であり、Lは、存在せず;
Jは、−C(O)−または−O−C(O)−であり;
Aは、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C5−C6炭素環、または5から6個の環原子を含む複素環であり、1つ以上のR6で場合によって置換されており;
Gは−E−R5であり、Eは−NHS(O2)−であり;R5は、C3−C6炭素環またはヘテロアリールであり、1つ以上のR7で場合によって置換されており;一実施形態において、R5は、それぞれが1つ以上のR7で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはイミダゾリルから選択され;好ましくは、R5はシクロプロピルであり;
各R1およびR2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−N3、−CF3、−NO2、−OR4、−SR4、−S(O)R4、−S(O2)R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4、−N(R3)C(O)R4、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択され;
R3は水素であり;各R4は、独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから選択され;
R6およびR7は、独立に、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CF3、−CN、−N3、−NO2、−C1−C6アルキル(好ましくはメチル)、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択される。)。
k=0、j=0、m=1、n=0、1、2、3または4であり、Lは、C3−C6アルキレン、C3−C6アルケニレンまたはC3−C6アルキニレンであり、1つ以上のR7で場合によって置換されており;
Jは、−C(O)−または−O−C(O)−であり;
Aは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10炭素環、アリール、ヘテロアリール、または5から10個の環原子を含む複素環であり、Aは、1つ以上のR6で場合によって置換されており;
Gは−E−R5であり、Eは−NHS(O2)−であり;R5は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10炭素環、アリール、ヘテロアリール、または5から10個の環原子を含む複素環であり、R5は、1つ以上のR7で場合によって置換されており;
各R1およびR2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−S(O)R4、−S(O2)R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4、−N(R3)C(O)R4、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニル、C2−C6ハロアルキニル、1つ以上のR7で置換されていてもよいC3−C10炭素環、または5から10個の環原子を含み、1つ以上のR7で置換されていてもよい複素環から選択され;
各R6およびR7は、独立に、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択され;R3またはR4は、それぞれ独立に、出現するごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから選択され、但し、前記化合物は、tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメートではない。
k=0、j=0、m=1、n=0、1、2、3または4であり、Lは、C3−C6アルキレン、C3−C6アルケニレンまたはC3−C6アルキニレンであり、1つ以上のハロで場合によって置換されており;
Jは、−C(O)−または−O−C(O)−であり;Aは、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−C10炭素環、または5から10個の環原子を含む複素環であり、1つ以上のR6で場合によって置換されており;
Gは−E−R5であり、Eは−NHS(O2)−であり;R5は、C3−C10炭素環またはヘテロアリールであり、1つ以上のR7で場合によって置換されており;
各R1およびR2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−S(O)R4、−S(O2)R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4、−N(R3)C(O)R4、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニル、C2−C6ハロアルキニル、1つ以上のR7で置換されていてもよいC3−C10炭素環、または5から10個の環原子を含み、1つ以上のR7で置換されていてもよい複素環から選択され;
各R6およびR7は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択され;R3は水素であり;各R4は、独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから選択され、但し、前記化合物は、tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメートではない。
k=3、j=1、m=1、n=0、1、2、3または4であり、Lは、存在せず;Jは、−C(O)−または−O−C(O)−であり;Aは、C5−C6炭素環、または5から6個の環原子を含む複素環であり、1つ以上のR6で場合によって置換されており;
Gは−E−R5であり、Eは−NHS(O2)−であり;R5は、C3−C6炭素環またはヘテロアリールであり、1つ以上のR7で場合によって置換されており;
各R1およびR2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−S(O)R4、−S(O2)R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4、−N(R3)C(O)R4、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択され;
R3は水素であり;各R4は、独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルまたはC2−C6アルキニルから選択され、R6およびR7は、以上に定義した通りであり、但し、前記化合物は、tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメートではない。
(1)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(2)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(イソニコチンアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(3)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14aカルボキサミド;
(4)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(5)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(6)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド;
(7)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(8)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(9)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(10)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(11)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(3−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(12)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(13)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(14)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(15)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(16)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(17)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(18)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(19)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(20)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(21)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(22)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(23)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(24)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(25)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピラジン−2−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(26)シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(27)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(28)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(29)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(30)N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)チアゾール−5−カルボキサミド;
(31)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(32)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピリダジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(33)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(34)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(35)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(36)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(37)シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(38)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(39)tert−ブチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(40)シクロペンチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(41)tert−ブチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−14a−(チオフェン−2−イルスルホニルカルバモイル)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(42)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド;
(43)シクロペンチル(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(44)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(9−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(45)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(8−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(46)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−9−(イソニコチンアミド)−3,8−ジオキソ−
1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−1a−カルボキサミド;
(47)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−9−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−1a−カルボキサミド;
(48)シクロペンチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート;
(49)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(50)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(2,10−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(51)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(3−(ナフタレン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(52)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5−(3−(ナフタレン−1−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(53)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(1H−インドール−5−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(54)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(1H−インドール−6−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(55)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−3,8−ジオキソ−5−(3−(キノリン−3−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(56)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;
(57)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)−5−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−9−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−3,8−ジオキソ−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−1a−カルボキサミド;および
(58)tert−ブチル(1aR,3aS,5R,9 S,16aS,Z)−1a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−3,8−ジオキソ−5−(チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−イルオキシ)−1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−9−イルカルバメート;および
(59)tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(3,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート。
本発明を説明するのに使用されている様々な用語の定義を以下で列記する。これらの定義は、個々にまたはより大きいグループの一部として、特定の場合において他に限定する場合を除いて、本明細書および請求項全体を通じて用いられている用語に適用される。ヒドロカルビル置換基における炭素原子の数を、xが置換基における炭素原子の最小数であり、yが最大数である接頭辞「Cx−Cy」で示すことができる。
−OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護アミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NHアルキニル、―NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−シクロアルキル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクロアルキル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−シクロアルキル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクロアルキル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−シクロアルキル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクロアルキル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−シクロアルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクロアルキル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−シクロアルキル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−シクロアルキル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−シクロアルキル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−シクロアルキル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−シクロアルキル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクロアルキル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−シクロアルキル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクロアルキル−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−シクロアルキル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクロアルキル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−シクロアルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクロアルキル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−シクロアルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容できる担体とともに処方された本発明の化合物の治療有効量を含む。本明細書に用いられているように、「薬学的に許容できる担体」という用語は、無毒性の不活性な固体、半固体または液体充填材、希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の製剤助剤を指す。本発明の医薬組成物をヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、(粉剤、軟膏剤または滴剤による。)局部投与、頬投与、または経口もしくは鼻内スプレーとして投与することができる。
本発明の化合物の阻害量または投与量は、約0.1mg/Kgから約500mg/Kg、あるいは約1から約50mg/Kgの範囲である。阻害量または投与量は、投与経路ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じても異なる。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を図解する以下の合成スキームを参照するとより良く理解される。
Jは、存在しない、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、−C(O)−、−O−C(O)−、−N(R3)−C(O)−、−C(S)−、−C(=NR4)−、−S(O)−、−S(O2)−または−N(R3)−であり;
Aは、それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環であり;
Gは、−E−R5であり;
Eは、存在しない;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン;または−O−、−S−、−N(R3)−、−N(R3)S(Op)−、−N(R3)C(O)−、−N(R3)C(O)S(Op)−、−OS(Op)−、−C(O)S(Op)−もしくは−C(O)N(R3)S(Op)−であり;
pは、0、1または2であり、
R5は、H;それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
各R3およびR4は、独立に、出現するごとに、
それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよい複素環;置換されていてもよい炭素環;または水素から選択され;
Lは、存在しない、またはそれぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいアルキニレンから選択され;
j=0、1、2、3または4であり;
k=0、1、2または3であり;
m=0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R1は、独立に、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−CN、−CF3、−N3、−NO2、−OR4、−SR4、−SOR4、−SO2R4、−N(R3)S(O2)−R4、−N(R3)(SO2)NR3R4、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR3R4または−N(R3)C(O)R4;
(ii)置換されていてもよいアリール;
(iii)置換されていてもよいヘテロアリール;
(iv)置換されていてもよい複素環;
(v)置換されていてもよい炭素環;または
(vi)それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル
から選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立に、出現するごとに、
それぞれO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいヘテロアリール;置換されていてもよい複素環;置換されていてもよい炭素環;または水素から選択され;
Yは、NまたはC(R”)であり;
YがNであれば、R’は、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい炭素環であり、2つ以上の縮合環を含み、R’は、
Yが−C(R”)−であれば、R’およびR”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
A、R1、R’および/またはR”は、一緒になって環を形成することができる。]の化合物とを反応させることによって式IまたはI’の化合物を製造する工程を含む式Iの化合物の製造方法を提供する。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル2−(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレートおよびDABCOのトルエン中溶液を室温(rt)で撹拌した。この溶液に、4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリドのトルエン中溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフランを加え、混合物を0.5MのHCl、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、乾燥させて、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−クロロキノキサリン−2−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート(lb)
化合物1a(15.0g、21.0mmol)のNMP(55ml)中溶液に、3−クロロキノキサリン−2−オール(4.56g、25.3mmol)を加え、続いてCs2CO3(17.1g、52.6mmol)を加えた。得られた混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(300ml)と1NのHCl(100ml)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を固体として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン濃度勾配)により固体を精製して、標題化合物を固体として得た(6.2g、収率45%);MS(ESI):m/z=656.3[M+H]。
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−2−(3−フェニルキノキサリン−2−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート(1c)
マイクロ波容器に、1bからの生成物(700mg、1.07mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[d]チアゾール(905mg、2.13mmol)、パラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)(113mg、0.11mmol)およびジオキサン(5ml)を加えた。容器を脱気して窒素を導入し、これを2回繰り返した。混合物をマイクロ波反応器中110℃で1時間反応させた。反応物をMeCNで希釈し、ヘキサンで3回洗浄した。MeCN層を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CHCl3−EtOAc濃度勾配)により精製して、標題化合物を得た(692mg、収率86%)。MS(ESI):m/z=755.2[M+H]。
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボン酸(1d)
実施例1cの生成物(692mg、0.95mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)/エタノール(2.5ml)/水(2.5ml)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(154mg、3.7mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に1時間加熱し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で殆ど除去し、EtOAc(100ml)を加え、次いで1NのHCl(30ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物1dを666mg得た。
実施例1dの生成物(666mg、0.92mmol)の1,2−ジクロロエタン(9ml)中溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(246mg、1.52mmol)を加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。次いで上記溶液に、シクロプロパンスルホンアミド(184mg、1.52mmol)を加え、続いてDBU(0.23ml、1.52mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、1NのHCl(20ml)で次いで飽和塩化ナトリウム(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CHCl3/EtOAc濃度勾配)により残渣を精製して、標題化合物を得た(322mg、収率38%)。MS(ESI):m/z=830.0[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(イソニコチンアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−アミノ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例1の生成物(320mg、0.39mmol)のEtOAc(3mL)中懸濁液に、HClのジオキサン中4M溶液(1.9mL、7.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体を真空下で乾燥させて、(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)−6−アミノ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、塩酸塩(295mg、定量的収率)を得た。
実施例2a(28mg、0.037mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、イソニコチン酸(5.0mg、0.040mmol)、HATU(16.7mg、0.044mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.021mL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、蒸発させた。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸を2−フルオロ安息香酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例3を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
イソニコチン酸を5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例4を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸を5−メチルピラジン−2−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例5を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド
イソニコチン酸をイソオキサゾール−5−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例6を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=824.9[M+H]。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
イソニコチン酸をチアゾール−4−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例7を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=840.9[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸を1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例8を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=838.0[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸をピリミジン−4−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例9を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=835.9[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸を1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸に代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例10を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=852.0[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(3−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
イソニコチン酸を3−フルオロベンゾイルクロリドに代え、実施例2の調製に利用した手順に従って実施例11を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。MS(ESI):m/z=838.0[M+H]。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(9H−フルオレン−9−イリデンアミノオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート(20.0g、26.8mmol)の酢酸(80ml)中溶液に、40℃で撹拌しながら、亜鉛粉末(10.52g、166mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈し、セライトを通して濾過した。母液を水、1NのHCl、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。次いで濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物12aを得た(14.8g、収率97%)。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−クロロキノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
化合物12a(10.0g、17.6mmol)、炭酸セシウム(17.2、52.8mmol)、および2,3−ジクロロキノキサリン(3.50g、17.6mmol)のジメチルホルムアミド(175ml)中溶液を70℃に18時間加熱した。さらに2,3−ジクロロキノキサリン(0.70g、3.5mmol)を加え、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(300ml)と1NのHCl(100ml)との間で分配した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を固体として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン濃度勾配)により固体を精製して、標題化合物を固体として得た(4.7g、収率37%);MS(ESI):m/z=731.1[M+H]。
マイクロ波容器に、12bからの生成物(0.40g、0.547mmol)、ベンゾフラン−2−イルトリブチルスタンナン(0.245g、0.602mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(50mg、0.055mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−フェニル−6−ホスファ−アダマンタン(32mg、0.11mmol)、炭酸水素ナトリウム(46mg、0.547mmol)およびジオキサン(3mL)を加えた。容器を脱気して窒素を導入した。混合物をマイクロ波反応器中110℃で1時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。セライトを通して混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで(5回)洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CHCl3−EtOAc濃度勾配)により残渣を精製して、標題化合物を得た(386mg、収率87%)。MS(ESI):m/z=813.0[M+H]。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−アミノ−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド塩酸塩
実施例12の生成物(0.386g、0.475mmol)を、酢酸エチル(2.4mL)とジオキサン中4NのHCl(2.4mL)との混合物に溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た(0.338mg、収率100%)。
実施例13aの生成物(30mg、0.040mmol)、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(5.1mg、0.040mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(15.6mg、0.12mmol)、およびHATU(18.3mg、0.048mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで蒸発させた。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た(14mg、収率42%)。MS(ESI):m/z=822.0[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を5−メチルピラジン−2−カルボン酸に代え、実施例13の調製に利用した手順に従って実施例14を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例13の調製に利用した手順に従って実施例15を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例13の調製に利用した手順に従って実施例16を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾフラン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸をピリミジン−4−カルボン酸に代え、実施例13の調製に利用した手順に従って実施例17を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
ベンゾフラン−2−イルトリブチルスタンナンをベンゾ[b]チオフェン−2−イルトリブチルスタンナンに代え、実施例12の調製に利用した手順に従って実施例18を調製した。ヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−アミノ−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド塩酸塩
実施例18の生成物(0.296g、0.357mmol)を、酢酸エチル(1.7mL)とジオキサン中4NのHCl(1.7mL)との混合物に溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た(0.262mg、収率96%)。
実施例19aの生成物(30mg、0.039mmol)、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸(5.0mg、0.039mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(15.2mg、0.118mmol)、およびHATU(17.9mg、0.047mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで蒸発させた。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た(18mg、収率53%)。MS(ESI):m/z=837.9[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を5−メチルピラジン−2−カルボン酸に代え、実施例19の調製に利用した手順に従って実施例20を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例19の調製に利用した手順に従って実施例21を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸を1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例19の調製に利用した手順に従って実施例22を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸をピリミジン−4−カルボン酸に代え、実施例19の調製に利用した手順に従って実施例23を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル2−(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート(22.1g、44.8mmol)およびDABCO(8.5g、76.7mmol)のトルエン(88mL)中溶液を室温で撹拌した。この溶液に、4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(17.2g、67.2mmol)のトルエン(44mL)中溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液(110mL)でクエンチし、混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン(44mL)を加え、混合物を0.5MのHCl、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、乾燥させて、標題化合物を得(27.7g、収率87%)、これをさらには精製せずに使用した。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
実施例24aの化合物(11.0g、15.4mmol)のNMP(100ml)中溶液に、フェナントリジン−6(5H)−オン(3.15g、16.2mmol)を、続いてCs2CO3(7.53g、23.1mmol)を加えた。得られた混合物を55℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(250ml)と5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)との間で分配した。有機層を分離し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)で続いてブライン(150ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を固体として得た。次いで固体をメチルt−ブチルエーテル(200ml)に溶解し、得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、濾過した。所望の生成物を含む濾液を減圧下で濃縮して、生成物24b(7.95g)を固体として得た;MS−DCI/NH3:671(M+H)+。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボン酸(24c)
実施例24bの生成物(7.8g、11.6mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)/エタノール(40ml)中溶液に、水酸化リチウム水溶液(H2O40ml中水酸化リチウム0.84g)を加えた。得られた混合物を50℃に2時間加熱し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で殆ど除去し、得られた残渣を10%クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(200ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色固体を得、これを真空乾燥機中45℃で18時間さらに乾燥させて、生成物24c(7.5g)を薄黄色固体として得た;MS−DCI/NH3:643(M+H)+。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
実施例24cの生成物(7.46g、11.6mmol)のDMF(80ml)中溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.64g、34.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いで上記溶液に、シクロプロパンスルホンアミド(4.21g、34.8mmol)を、続いてDBU(5.73ml、36.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(200ml)、10%クエン酸水溶液(200ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)を加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配)により残渣を精製して、標題化合物を白色固体として得た(6.40g、収率74%)。MS(ESI):m/z=746.1[M+H]。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピラジン−2−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−アミノ−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド塩酸塩
実施例24の生成物(0.35g、0.47mmol)のアセトニトリル(5mL)中懸濁液に、HClのジオキサン中4M溶液(0.6mL、2.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体を真空乾燥させて、標題化合物を得た(0.32g、定量的収率)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピラジン−2−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例25a(320mg、0.47mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、ピラジンカルボン酸(0.065g、0.52mmol)、HATU(214mg、0.56mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.18mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで5%炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより精製して、所望の生成物(155mg、収率44%)を灰白色固体として得た。
シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
実施例24aの化合物を化合物(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル2−(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ)−6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレートに代え、実施例24bの調製に利用した手順に従って実施例26aを調製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボン酸
化合物24bを化合物26aに代え、実施例24cの調製に利用した手順に従って実施例26bを調製した。
シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
化合物24cを化合物26bに代え、実施例24の調製に利用した手順に従って実施例26の標題化合物を調製した。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例27を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例28を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を5−メチルピラジン−2−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例29を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸をチアゾール−5−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例30を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を2−フルオロ安息香酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例31を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピリダジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸をピリダジン−4−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例32を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸をピリミジン−4−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例33を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例34を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例35を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
2−ピラジンカルボン酸を1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例25の調製に利用した手順に従って実施例36を調製した。アセトニトリル/水/TFAで溶離する逆相クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、標題化合物を得た。
シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
5’−フルオロ−2’−ニトロビフェニル−2−カルボキシレート
マイクロ波容器に、2−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(63.4mg、0.352mmol)、2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(77mg、0.35mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.93mg、4.1μmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(3.47mg、8.45μmol)を加えた。エタノール(1760μl)および炭酸ナトリウム(176μl、0.352mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃で30分間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:9:1ヘキサン/酢酸エチル)により残渣を精製して、メチル5’−フルオロ−2’−ニトロビフェニル−2−カルボキシレートを得た(37a、54.8mg、0.199mmol、収率56.6%)。
2−フルオロ−5−ヒドロキシフェナントリジン−6(5H)−オン
実施例37aの生成物(メチル5’−フルオロ−2’−ニトロビフェニル−2−カルボキシレート、56.79mg、0.206mmol)のメタノール(9mL)中溶液に、炭素担持10%パラジウム(15.6mg、0.015mmol)を加えた。フラスコに水素の風船を装着し、水素で3回脱気した。反応混合物を撹拌し、ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、2−フルオロ−5−ヒドロキシフェナントリジン−6(5H)−オンを得た(37b、46.36mg、0.202mmol、収率98%)。
2−フルオロフェナントリジン−6(5H)−オン
実施例37bの生成物(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェナントリジン−6(5H)−オン、46.4mg、0.202mmol)、酢酸(3mL)、および亜鉛(99mg、1.517mmol)の混合物を、1時間130℃で加熱還流させた。混合物をジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色固体を得た(100mg)。固体をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(2/1、50mL)と炭酸ナトリウム(10ml)との間で分配した。有機層を水(2×10ml)で洗浄し、濃縮して、2−フルオロフェナントリジン−6(5H)−オンを得た(37c、38.2mg、収率88%)。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
1aを(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル2−(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ)−6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレートに置き換え、フェナントリジン−6(5H)−オンを2−フルオロフェナントリジン−6(5H)−オン(80c)に置き換えて、実施例37bの調製に使用した手順に従って実施例37dを調製し、標題化合物を収率48%で得た。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボン酸
実施例24bの生成物を実施例37dの生成物に置き換え、実施例67cの調製に使用した手順に従って実施例37eを調製した。
シクロペンチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2−フルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
実施例24cの生成物を実施例37eの生成物に置き換え、実施例24の調製に使用した手順に従って実施例37の化合物を調製した(14.6mg、収率78%)。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
メチル5,5’−ジフルオロ−2’−ニトロビフェニル−2−カルボキシレート
2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(185.16mg、0.842mmol)に、Pd2dba3(23.12mg、0.025mmol)および銅粉(271mg、4.26mmol)を加えた。ジメチルスルホキシド(2.3ml)およびメチル2−ブロモ−4−フルオロベンゾエート(0.122ml、0.842mmol)を加え、混合物を100℃で2時間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)させ、濃縮して、黄色油を得た(279.8mg)。この油を精製せずに実施例38bの調製に使用した。
2,9−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェナントリジン−6(5H)−オン
実施例38aの生成物(279.8mg)に、メタノール(7.5mL)および炭素担持10%パラジウム(76mg、0.071mmol)を加えた。フラスコに水素の風船を装着し、混合物を脱気し、水素で3回逆充填した。混合物を水素下16時間撹拌し、ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して赤色固体を得た。この物質をジクロロメタン/ヘキサン(9/1)で摩砕し、濾過して、標題化合物を得た(実施例38b、43.15mg、0.175mmol、定量的収率)。
2,9−ジフルオロフェナントリジン−6(5H)−オン
実施例80bの生成物を実施例38bの生成物に置き換え、実施例37cの調製に使用した手順に従って実施例38cを調製した。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
フェナントリジン−6(5H)−オンを実施例38cの生成物に置き換え、実施例24cの調製に使用した手順に従って実施例38dを調製した。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボン酸
実施例24bの生成物を実施例38dの生成物に置き換え、実施例24cの調製に使用した手順に従って実施例38eを調製した。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(2,9−ジフルオロフェナントリジン−6−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
実施例24cの生成物を実施例38eの生成物に置き換え、実施例24の調製に使用した手順に従って実施例38を調製した。
tert−ブチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
アルゴンで脱気したエタノール(0.8ml)を、4mLの耐圧瓶中で実施例24の生成物(79.1mg、0.106mmol)およびCrabtree触媒(3.45mg、4.24μmol)(4mol%)に加えた。容器をアルゴンで3回スパージし、次いで水素(50psi)で加圧した。混合物を水素下50℃に加熱し、50℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル(1%TFA)/水濃度勾配で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(70.41mg、0.094mmol、収率89%)。
シクロペンチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
実施例24の生成物を実施例26の生成物に代え、実施例39の調製に利用した手順に従って実施例40を調製した。
tert−ブチル(2R,6S,13aR,14aR,16aS)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−14a−(チオフェン−2−イルスルホニルカルバモイル)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
シクロプロパンスルホンアミドをチオフェン−2−スルホンアミドに代え、実施例24の調製に利用した手順に従って実施例41を調製した。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
(S)−2−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)ノン−8−エン酸
Boc−2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸イソプロピルに懸濁し、クエン酸水溶液で数回、次いで水で1回洗浄できる。洗浄した生成物を濃縮し、次いで酢酸イソプロピルで再度希釈し、HClと反応させて、2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸HCl塩を得ることができる。2−メチルピリミジン−5−カルボン酸、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート、およびN,N−ジメチルアミノピリジンをN−メチル−2−ピロリドン(NMP)に溶解し、撹拌できる。その後2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸HCl塩を、続いてトリエチルアミンを加え、撹拌して、実施例42aの標題化合物を得、これはHClを続いて水を加えることにより結晶化できる。
(1R,2S)−エチル−1−((2S,4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1−((S)−2−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)ノン−8−エノイル)−4−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレート
(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンをナトリウムt−ブトキシドの存在下でNMP中の2−クロロ−3−(チオフェン−2−イル)キノキサリンと反応させて、(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸を得ることができる。次いでメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)および水を加えることができる。水層を分離し、洗浄し、次いでHClを加え、続いてMTBEで抽出する。抽出された生成物をジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)およびHATU(CAS番号148893−10−1)と混合し、次いでジメチルホルムアミド(DMF)およびトルエン中の(1R,2S)−エチル−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレートトシレート塩と反応させることができる。反応により(2S,4R)−tert−ブチル2−((1R,2S)−1−(エトキシカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られ、これをMTBEで抽出し、HClで洗浄し、さらに抽出し、洗浄し、乾燥させ、2−プロパノールに溶解することができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル−6−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート塩酸塩
実施例42bの生成物を、トルエン中Zhan−B触媒の存在下で閉環メタセシスして、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−15−tert−ブチル14a−エチル6−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l4,14a,16,16a−テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a,15(1H)−ジカルボキシレートを得ることができる。反応後に触媒をイミダゾールでクエンチできる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
単離した実施例42cの生成物を、テトラヒドロフラン、水およびLiOH・H2Oと混合し、次いで加熱し、撹拌できる。反応混合物を後に冷却し、H3PO4水溶液、NaCl水溶液および2−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を分離し、洗浄し、濾過できる。MeCNを濃縮した有機層に加え、加熱し、冷却し、次いでジエチルアミンを加える。スラリー液を加熱し、冷却して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(2−メチルピリミジン−5−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレートジエチルアミン塩を得、これをさらに洗浄し、乾燥できる。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例43aにおける3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例43を調製し、(S)−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例43を得ることができる。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例44aにおける5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例44を調製し、(S)−2−(5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例44を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(3−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例45aにおける3−フルオロ安息香酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例45を調製し、(S)−2−(3−フルオロベンズアミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例45を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(ピリミジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例46aにおけるピリミジン−4−カルボン酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例46を調製し、(S)−2−(ピリミジン−4−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例46を得ることができる。
N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)イソオキサゾール−5−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例47aにおけるイソオキサゾール−5−カルボン酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例47を調製し、(S)−2−(イソオキサゾール−5−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例47を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−2−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例42aからの2−メチルピリミジン−5−カルボン酸を実施例48aにおける5−メチルピラジン−2−カルボン酸に代え、実施例42の調製に記載した手順に従って実施例48を調製し、(S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例42と同様の方法で行い、実施例48を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
(S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノン−8−エン酸
Boc−2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸イソプロピルに懸濁し、クエン酸水溶液で数回、次いで水で1回洗浄できる。洗浄した生成物を濃縮し、次いで酢酸イソプロピルで再度希釈し、HClと反応させて、2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸HCl塩を得ることができる。5−メチル−2−ピラジンカルボン酸、N,N’−ジスクシンイミジルカルボネート、およびN,N−ジメチルアミノピリジンをN−メチル−2−ピロリドン(NMP)に溶解し、撹拌できる。その後2(S)−アミノ−ノン−8−エン酸HCl塩を、続いてトリエチルアミンを加え、撹拌して、実施例49aの標題化合物を得、これはHClを続いて水を加えることにより結晶化できる。
(1R,2S)−エチル−1−((2S,4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1−((S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノン−8−エノイル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレート
(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンをナトリウムt−ブトキシドの存在下でNMP中の6−クロロフェナントリジンと反応させて、(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸を得ることができる。次いでメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)および水を加えることができる。水層を分離し、洗浄し、次いでHClを加え、続いてMTBEで抽出する。抽出された生成物をジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)およびHATU(CAS番号148893−10−1)と混合し、次いでジメチルホルムアミド(DMF)およびトルエン中の(1R,2S)−エチル−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレートトシレート塩と反応させることができる。反応により(2S,4R)−tert−ブチル2−((1R,2S)−1−(エトキシカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られ、これをMTBEで抽出し、HClで洗浄し、さらに抽出し、洗浄し、乾燥させ、2−プロパノールに溶解することができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート塩酸塩
実施例49bの生成物を、トルエン中のZhan−B触媒の存在下で閉環メタセシスして、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−15−tert−ブチル14a−エチル6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a−テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a,15(1H)−ジカルボキシレートを得ることができる。反応後に触媒をイミダゾールでクエンチできる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
単離した実施例49cの生成物を、テトラヒドロフラン、水およびLiOH・H2Oと混合し、次いで加熱し、撹拌できる。反応混合物を後に冷却し、H3PO4水溶液、NaCl水溶液および2−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を分離し、洗浄し、濾過できる。MeCNを濃縮した有機層に加え、加熱し、冷却し、次いでジエチルアミンを加える。スラリー液を加熱し、冷却して、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレートジエチルアミン塩を得、これをさらに洗浄し、乾燥できる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例49aからの5−メチルピラジン−2−カルボン酸を実施例50aにおける−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例49の調製に記載した手順に従って実施例50を調製し、(S)−2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例49と同様の方法で行い、実施例50を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例49aからの5−メチルピラジン−2−カルボン酸を実施例51aにおける5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸に代え、実施例49の調製に記載した手順に従って実施例51を調製し、(S)−2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例49と同様の方法で行い、実施例51を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−フルオロベンズアミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例49aからの5−メチルピラジン−2−カルボン酸を実施例52aにおける2−フルオロ安息香酸に代え、実施例49の調製に記載した手順に従って実施例52を調製し、(S)−2−(2−フルオロベンズアミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例49と同様の方法で行い、実施例52を得ることができる。
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピラジン−2−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド
実施例49aからの5−メチルピラジン−2−カルボン酸を実施例53aにおけるピラジンカルボン酸に代え、実施例49の調製に記載した手順に従って実施例53を調製し、(S)−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)ノン−8−エン酸を得ることができる。引き続く全ての工程は実施例49と同様の方法で行い、実施例53を得ることができる。
tert−ブチル(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(チアゾロ[4,5−c]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イルカルバメート
5−ブロモチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(0.521g、2.35mmol)、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.514g、2.35mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(0.060g、0.094mmol)、および炭酸ナトリウム(2M水溶液1.17mL)のテトラヒドロフラン(12mL)中混合物を、窒素下室温で48時間撹拌した。次いで反応混合物を50℃でさらに16時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(120mL)およびジメチルホルムアミド(40mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。得られた固体を真空濾過により単離して、標題化合物を得た(0.251mg、収率53%、チアゾロ[4,5−c]キノリン−4(5H)−オン)。
環状ペプチド前駆体の合成
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル2−(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシレート
精製NS3プロテアーゼ酵素での阻害能の測定
遺伝子型1、2、3または4に相当する分離物から誘導された組換え型HCV NS3プロテアーゼの活性を、以下のペプチド基質を開裂させることにより測定した。
V=A{[(K+I−E)2+4KE])1/2−(K+I−E)}、式中I=全阻害薬濃度、E=活性酵素濃度、K=見かけのKi値およびA=[kcat]S/2][Km=(S)]。
2つのサブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型1aから誘導されたものおよび遺伝子型1bから誘導されたものを細胞培養における化合物特性決定に使用した。両レプリコン構造体は、Bartenschlagerおよび共同研究者(Lohmannら、Science(1999)285(5424):110−113頁)によって記載されているものと実質的に同様のビシストロンサブゲノムレプリコンであった。遺伝子型1aレプリコン構造体は、HCVのH77系(1a−H77)から誘導されたNS3−NS5Bコード化領域を含んでいた(Blightら、J Virol(2003)77(5):3181−3190頁)。該構造体の第1のシストロンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択マーカーに融合されたHCV1a−H77コア遺伝子の第1の36ヌクレオチドからなっていた。ルシフェラーゼとNeoコード化領域は、FMDV2aプロテアーゼによって分離した。第2のシストロンは、適応突然変異NS3中E1202G、NS4A中K1691RならびにNS5A中K2040RおよびS2204Iの付加により1a−H77から誘導されたNS3−NS5Bコード化領域を含んでいた。1b−Con−1レプリコン構造体は、5’および3’NTRおよびNS3−NS5Bコード化領域を1b−Con−1系から誘導し(Blightら、Science(2000)290(5498):1972−1974頁)、適応突然変異が、NS3中E1202GおよびT1280IならびにNS5A中S2204Iであった点を除いては、1a−H77レプリコンと同一であった。
100IU/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン(インビトロゲン)、200mg/mlのG418(Invitrogen社)および10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ改変イーグル培地中にレプリコン細胞系を維持した。レプリコン含有細胞を、5%のFBSを含む100μlのDMEM中1ウェル当たり5000個の細胞の濃度で96ウェルプレートに播いた。翌日、最初に化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈して、一連の8つの半対数希釈率の阻害薬の200倍原液を生成した。次いで、該希釈系列を、5%FBSを含む培地で100倍に希釈した。5%FBSとともに100μlのDMEMを既に含む終夜細胞培養プレートの各ウェルに、阻害薬を含む100マイクロリットルの培地を添加した。阻害薬の効力に対するタンパク質結合の影響を評価したアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地を、40%のヒト血漿(Innovative Research社)+5%FBSならびに化合物を含む200μlのDMEMと取り換えた。細胞を組織培養インキュベータ中で4日間成長させた。ルシフェラーゼまたはHCVRNAのレベルを測定することによって、レプリコンに対する化合物の阻害効果を測定した。ルシフェラーゼアッセイシステムキット(Promega社)を製造元の説明書に従って使用して、ルシフェラーゼアッセイを実施した。簡潔に、細胞培地を除去し、ウェルを200μlのリン酸緩衝食塩水で洗浄した。各ウェルに受動的溶解バッファー(Promega社、ウィスコンシン州)を添加し、プレートを揺動させながら30分間温置して、細胞を溶解させた。ルシフェラーゼ溶液(50μl、Promega社)を添加し、ルシフェラーゼ活性をビクターIIルミノメータ(Perkin−Elmer社)で測定した。HCVRNAレベルを測定するために、CellsDirectキット(Invitrogen社)を使用してRNA抽出を実施し、SuperScriptIIIプラチナワンステップqRT−PCRシステム(Invitrogen社)およびHCV5’の非翻訳領域に特異的なプライマーを使用してHCVRNAコピー数を測定した。細胞毒性を以下のような3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物(MTT)比色アッセイによって測定した。レプリコン細胞を96ウェルプレートに播き(1ウェル当たり4000個の細胞)、翌日、活性アッセイのように化合物希釈物を添加し、細胞を阻害薬の存在下で4日間成長させた。5%FBSを含むDMEMでMTT溶液を希釈し、該溶液の60μlを細胞に添加した。4時間後、30μlのSDS(0.02NのHCl中20%)を添加することによって細胞を溶解させた。プレートを終夜温置し、570nmにおける光学密度を測定した。化合物のEC50およびTD50を測定するために、GraphPadプリズム4ソフトウェア(等式:S字形投与量応答−変数勾配)を使用して、ルシフェラーゼ、RNA阻害およびMTTデータを解析した。
抵抗選択試験で検出された突然変異を、遺伝子型1a−H77および1b−Nに基づく野生型過渡レプリコン構造体に導入した。両レプリコンは、上記のものと同様のホタルルシフェラーゼレポーターを含むビシストロンサブゲノム構造体であったが、それらは、Neo選択マーカーを含まなかったため、過渡複製アッセイにのみに好適であった。過渡アッセイについての1a−H77レプリコンは、さらに、第2のシストロンにNS2からNS5Bを含んでいた点で安定な細胞系におけるレプリコンと異なる。1b−N系レプリコンは、第2のシストロンにNS3からNS5Bを含み、適応突然変異は、NS3中E1202GおよびNS5A中S2204Iであった。ストラタジーンQuikChangeXLII部位指向突然変異誘発キットを使用して突然変異誘発を行った。突然変異株の配列を確認し、プラスミドをXbaI制限酵素で線形化し、インビトロ転写反応のための鋳型として使用して、過渡形質移入のための突然変異レプリコンRNAを製造した。T7メガスクリプトキット(Ambion社)を用いてインビトロ転写を実施した。
Claims (7)
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピラジン−2−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:N−((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)チアゾール−5−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−6−(ピリダジン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 対象におけるHCV感染の治療薬を製造するための化合物:(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、又はその薬学的に許容できる塩の使用。
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