ES2475815T3 - Inhibidores macroc�clicos de la serina proteasa de la hepatitis C - Google Patents

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ES2475815T3 ES12160849.1T ES12160849T ES2475815T3 ES 2475815 T3 ES2475815 T3 ES 2475815T3 ES 12160849 T ES12160849 T ES 12160849T ES 2475815 T3 ES2475815 T3 ES 2475815T3
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Sable H. Wagaw
Ken Engstrom
Tim Grieme
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Jianzhang Mei
Keith F. Mcdaniel
Hui-Ju Chen
Jason P. Shanley
Dale J. Kempf
David J. Grampovnik
Ying Sun
Dong Liu
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Abstract

Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

Description

Inhibidores macroc�clicos de la serina proteasa de la hepatitis C
Campo técnico
La presente invención se relaciona con nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y que son útiles en el tratamiento de las infecciones por el VHC. Más particularmente, La presente invención se refiere a algunos compuestos macroc�clicos para uso en el tratamiento de una infección por el VHC en un sujeto.
Antecedentes de la invención
El VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B, y constituye un problema de salud pública cada vez más grave tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en vías de desarrollo. Se calcula que el virus infecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo, superando al número de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) casi en un múltiplo de cinco. Los pacientes infectados con el VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados por infecciones crónicas, presentan un elevado riesgo de desarrollar cirrosis hepática, posterior carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal. El VHC es la causa más prevalente de cáncer hepatocelular y de que los pacientes requieran trasplantes de hígado en el mundo occidental.
Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapéuticos anti-VHC, que incluyen, aunque sin limitación, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la replicaci�n en el huésped, el alto índice de incidencia de desarrollo de mutantes resistentes a fármacos por parte del virus y la falta de sistemas de cultivos infecciosos reproducibles y de modelos en pequeños animales para la replicaci�n y la patog�nesis del VHC. En una mayoría de los casos, dado el curso leve de la infección y la compleja biología del hígado, se ha de dar una cuidadosa consideración a los fármacos antiv�ricos, que es probable que tengan efectos colaterales significativos.
El documento WO 2004/093798 describe compuestos macroc�clicos que tienen un grupo quinoxalinilo como un sustituyente del núcleo macroc�clico. Estos compuestos inhiben la actividad serina proteasa, especialmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C (VHC).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: N-((2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16 a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi )-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a -carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida,
o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carb oxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin o-14a-carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilo xi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14 a-carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un
5 sujeto.
Descripci�n detallada de la invención
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos macroc�clicos para uso en el tratamiento de una infección
10 por hepatitis C en un sujeto que necesite dicha terapia con dichos compuestos macroc�clicos. Los compuestos de la presente invención interfieren con el ciclo vital del virus de la hepatitis C y son útiles como agentes antiv�ricos. La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en el presente documento, o sales, ésteres o prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo o excipiente farmac�uticamente aceptable.
15 En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o fórmula I’:
20 o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde:
J est� ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-,-C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-o -N(R3)-;
25 A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, o carboc�clico opcionalmente sustituido; cada R1 se ha seleccionado independientemente de
(i)
halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4,-SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3) S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4,-C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii)
arilo opcionalmente sustituido;
(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; 35 (iv) heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(vi)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido; o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N;
40 G es -E-R5; donde E est� ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-,-N(R3)C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1, o 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido,
45 contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; carboc�clico opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo
50 cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L est� ausente o se ha seleccionado entre alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados
5 de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; donde A, R1, R' y/o R" se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo; j = 0, 1, 2, 3, o 4; k= 0, 1, 2, o 3;
10 m = 0, 1, o 2;
representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono, donde si Y es N, entonces R' es heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
o
donde si Y es -G(R")-, entonces R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada anillo est� opcionalmente sustituido; siempre de dicho compuesto no sea
25 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-diox o-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato de terc-butilo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad 30 terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o I', o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo o excipiente farmac�uticamente aceptable.
En un aspecto, la divulgación proporciona un método para tratar una infección v�rica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o I', o una sal, éster o 35 prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’:
o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde: J est� ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno
5 opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, o carboc�clico opcionalmente sustituido;
10 Cada R1 se selecciona independientemente entre
(i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3) S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii) arilo opcionalmente sustituido; 15 (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;
(iv)
heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(vi)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido,
contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; 20 G es -E-R5;
donde E est� ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)-C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1, o 2;
25 R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; carboc�clico opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo
30 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L est� ausente o se ha seleccionado entre alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente
35 sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; donde A, R1, R' y/o R" se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo; j = 0, 1, 2, 3, o 4; k= 0, 1, 2, o 3;
40 m = 0, 1, o 2;
representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono (es decir,
significa donde si Y es N, entonces R' es heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
o
donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido;
15 siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-diox o-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato de terc-butilo.
20 Se entiende que las realizaciones de la divulgación que se discuten a continuación con respecto a las selecciones de variables preferidas pueden ser tomadas solas o en combinación con una o más de las otras realizaciones, o selecciones de variables preferidas, de la divulgación, como si cada combinación estuviese explícitamente enumerada en el presente documento.
25 En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es CR", y R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un arilo opcionalmente sustituido o un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco
30 farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es CR", y R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo.
De manera alternativa o adicional, k= 3, j=1 y L est� ausente.
35 De manera alternativa o adicional, R' y R", y los átomos a los que est�n unidos, forman un arilo que est� sustituido por (R2)x, donde cada R2se selecciona de forma independiente entre H, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3) S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo
40 opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; y x es 0, 1, 2, 3, o 4.
De manera alternativa o adicional, R1 est� ausente (es decir, n=0) o es halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3) S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o
45 -N(R3)C(O)R4.
De manera alternativa o adicional, R' y R", y los átomos a los que est�n unidos, forman un arilo que est� sustituido por (R2)x, donde cada R2 est� independientemente ausente (es decir, x=0) o es halógeno.
50 De manera alternativa o adicional, R1 est� ausente (es decir, n=0) o es halógeno.
De manera alternativa o adicional, E es -NH-, -NHS(Op)-, o -NH(CO)S(Op)-, y p es 2.
De manera alternativa o adicional, E es -NHS(Op)-, y p es 2.
De manera alternativa o adicional, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido
o tienilo opcionalmente sustituido, preferiblemente ciclopropilo o tienilo.
De manera alternativa o adicional, J es -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, o -S(O2)-. Preferentemente, J es -C(O)-.
De manera alternativa o adicional, m es 1.
De manera alternativa o adicional, cada R3es hidrógeno.
De manera alternativa o adicional, A es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En una realización adicional, A se selecciona entre
Preferentemente, A es un 5-metil-pirazin-2-ilo.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es CR", y R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido. El resto de variables son como se han definido anteriormente, incluyendo las realizaciones alternativas o preferidas, como se ha repetido en el presente documento.
La divulgación también presenta un compuesto de fórmula I o fórmula I’ (preferiblemente de fórmula I), o una sal, éster
o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es CR", y R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, preferiblemente fenilo, que est� opcionalmente sustituido con uno o dos R2; k= 0, j = 0, m = 1, n = 0, 1, 2, 3 o 4, y L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y est� opcionalmente sustituido con uno o más R7 (preferiblemente butileno); J es -C(O)-u -O-C(O)-(preferiblemente -C(O)-); A es alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, carboc�clico C3-C10, arilo, heteroarilo o heteroc�clico que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, y A est� opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(O2)-; R5 es alquilo CrC6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, carboc�clico C3-C10 (preferiblemente ciclopropilo), heteroarilo (preferiblemente tienilo) o heteroc�clico que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, y R5 est� opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, carboc�clico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7, o heteroc�clico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7, donde cada R6 y R7 es independientemente seleccionado en cada caso entre halógeno, hidroxi, amino, --CF3, -CN, -N3, -NO2, alquilo -CrC6 (preferiblemente metilo), alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6,
o haloalquinilo C2-C6, preferiblemente, R1 y R2 est�n ausentes en cada caso); y R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada caso entre hidrógeno, -alquilo C1-C6,
alquenilo C2-6, o alquinilo C2-C6 y R3 es preferiblemente hidrógeno.
La divulgación presenta adicionalmente un compuesto de fórmula I o fórmula I’ (preferiblemente de fórmula I), o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es CR", R’ y R", tomados junto con los
5 átomos de carbono a los que est�n unidos, forman un anillo de fenilo opcionalmente substituido con uno o más R2; k= 3, j = 1, m = 1, n = 0,1, 2, 3, o 4, y L est� ausente; J es -C(O)-u -O-C(O)-; A es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carboc�clico o heteroc�clico C5-C6 que comprende de 5 a 6 átomos de anillo, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(O2)-; R5 es carboc�clico o heteroarilo C3-C6, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R7;
10 en una realización, R5 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R7; preferiblemente, R5 es ciclopropilo; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, -N3, --CF3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo
15 C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, o haloalquenilo C2-C6; R3 es hidrógeno; y cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, o haloalquinilo C2-C6; R6 y R7 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, --CF3, -CN, -N3, -NO2, alquilo C1-C6 (preferiblemente metilo), alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, o haloalquenilo C2-C6;
20 A puede, por ejemplo, se selecciona entre los siguientes grupos, cada grupo est� opcionalmente sustituido con uno o más R6:
25 En otro aspecto más, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R' es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
e Y es N.
En otro aspecto más, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco
farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R' es un heteroc�clico opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido, comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
e Y es N. Preferentemente, R' es un heteroc�clico bic�clico condensado o heteroarilo bic�clico condensado. De manera alternativa o adicional, R' est� opcionalmente sustituido con uno o más R2, y preferiblemente con un alquilo o arilo. 5 El resto de variables son como se han definido anteriormente, incluyendo las realizaciones alternativas o preferidas.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco del mismo farmac�uticamente aceptable, donde R' es heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente 10 sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
15 e Y es N; donde k=3, j=1 y L est� ausente.
Preferentemente, el compuesto tiene la fórmula I.
De manera alternativa o adicional, m es 1.
20 De manera alternativa o adicional, cada R3es hidrógeno.
De manera alternativa o adicional, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno.
25 De manera alternativa o adicional, E es -NHS(Op)-, y p es 2.
De manera alternativa o adicional, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido
30 o tienilo opcionalmente sustituido, y preferiblemente ciclopropilo o tienilo.
De manera alternativa o adicional, J es -C(O)-.
De manera alternativa o adicional, A es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos
35 seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido. En una realización adicional, A se selecciona entre En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o I’, o una sal, éster o prof�rmaco del mismo farmac�uticamente aceptable, donde Y es N, y R’ es
y est� opcionalmente sustituido; siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo
10 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcar bamato de terc-butilo.
La divulgación también presenta un compuesto de fórmula I o fórmula I’ (preferiblemente de fórmula I), o una sal, éster
o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es N, y R’ es 15
y est� opcionalmente sustituido con uno o más R2; k= 0, j = 0, m = 1, n = 0,1, 2, 3, o 4, y L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y est� opcionalmente
20 sustituido con uno o más R7; J es -C(O)-u -O-C(O)-; A es alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, carboc�clico C3-C10, arilo, heteroarilo, o heteroc�clico que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, y A est� opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(O2)-; R5 es alquilo (C1-C6), alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, carboc�clico C3-C10, arilo, heteroarilo,
o heteroc�clico que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, y R5 est� opcionalmente sustituido con uno o más R7;
25 cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4,-C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, carboc�clico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7, o heteroc�clico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7, donde cada R6 y R7 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3,-N3, -NO2, alquilo
30 C-C, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, o haloalquenilo C2-C6; y R3 o R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada caso entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, o haloalquinilo C2-C6; siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1
,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarb amato de terc-butilo.
La divulgación presenta adicionalmente un compuesto de fórmula I o fórmula I’ (preferiblemente de fórmula I), o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es N, y R’ es
y est� opcionalmente sustituido con uno o más R2;
k= 0, j = 0, m = 1, n = 0,1, 2, 3, o 4, y L es alquileno C3-C6, alquenileno C3-C6 o alquinileno C3-C6 y est� opcionalmente sustituido con uno o más halo; J es -C(O)-u -O-C(O)-; A es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carboc�clico o heteroc�clico C3-C10 que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es-E-R5, E es -NHS(O2)-; R5 es carboc�clico o heteroarilo C3-C10, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, carboc�clico C3-C10 eventualmente substituido con uno o más R7, o heteroc�clico de 5 a 10 átomos de anillo y eventualmente substituido con uno o más R7, donde cada R6 y R7 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, o haloalquenilo C2-C6; R3 es hidrógeno; y cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, o haloalquinilo C2-C6; siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarb amato de terc-butilo.
Adem�s, la divulgación presenta un compuesto de fórmula I o fórmula I’ (preferiblemente de fórmula I), o una sal, éster
o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde Y es N, y R’ es
y est� opcionalmente sustituido con uno o más R2;
k= 3, j = 1, m = 1, n = 0,1, 2, 3, o 4, y L est� ausente; J es -C(O)-u -O-C(O)-; A es carboc�clico o heteroc�clico C5-C6 que comprende de 5 a 6 átomos de anillo, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(O2)-; R5 es carboc�clico o heteroarilo C3-C6, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada R1 y R2 es independientemente seleccionado entre halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4,-C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, o haloalquenilo C2-C6; R3 es hidrógeno; y cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-C6y R6 y R7 son como se han definido anteriormente; siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-diox o-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato de terc-butilo.
En una realización, R5 se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más R7. Preferiblemente, R5 es ciclopropilo, A puede, por ejemplo,
se puede seleccionar entre los grupos siguientes, y est� opcionalmente sustituido con uno o más R6:
Los compuestos representativos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos:
(1)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(2)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(isonicotinamido)-5 ,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(3)
2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido )-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(4)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentade cin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(5)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazina-2carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(6)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida;
(7)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcar bamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diaza ciclopentadecin-6-il)tiazol-4-carboxamida;
(8)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(9)
(2R,6S, 13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida;
(10)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1H-pira zol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo[e]pirrolo[1,2-a][1,4 ]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(11)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenzamid o)-5,16-dioxo-1,2,3,S,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(12)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrlo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilc arbamato de terc-butilo;
(13)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dio xo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(14)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazina-2-ca rboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(15)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(16)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazo l-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(17)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo6-(pirimidina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(18)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dio xo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(19)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo(1,2a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(20)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(21)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol -3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(22)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pir azol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(23)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-di-oxo-6-(pirimi dina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]dia zaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(24)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(25)
(2R,6S, 13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopen tadecino-14a-carboxamida;
(26)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciclopen tadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(27)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(28)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(29)
(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonyt)-6-(5-metilpirazina-2-carbaxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(30)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantidin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,1 0,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin6-il)tiazol-5-carboxamida;
(31)
(2R,6S, 13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadec ino-14a-carboxamida;
(32)
(2R,6S,13aS,14aR,6aS,Z)-N-(ciclopropilsutfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)-1, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a -carboxamida;
(33)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropysulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida;
(34)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(35)
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenanantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(36)
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(37)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluarofenantridin-6iloxi)-5,16-diaxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(38)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(39)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopr opa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(40)
(2R,65,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(41)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopro pa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(42)
(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-carbaxamido)-5,1 16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(43)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(cicloproylulfonilcarbamoil)-5-(2-fluoro fenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrocylopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(44)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(9-fluoro fenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(45)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(8-fluoro fenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopenta-decin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(46)
(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropil sulfonil)-9-(isonicotinamido)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrol o[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1a-carboxamida;
(47)
(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropil sulfonil)-9-(5-metil-pirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrocicl opropa[e]pirro-lo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1a-carboxamida;
(48)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopr opa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(49)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2,9-difluoro fenantridin-6-iloxi)3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(50)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2,10-difluoro fenantridin-6-iloxi)3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidro
ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(51)
(1aR,3aS,5R,9S, 16aR,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(3-(naftalen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(52)
(1aR,3aS,5R,95,16aR,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(3-(naftalen-1-il)quinoxalin-2-iloxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(53)
(1aR,3aS,5R,9S, 16aR,Z)-5-(3-( 1H-indol-5-il)quinoxalin-2-iloxi)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadeca hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(54)
(1aR,3aS,5R,9S, 16aR,Z)-5-(3-( 1H-indol-6-il)quinoxalin-2-iloxi)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentad ecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(55)
(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-(3-(quinolin-3-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,1a,2,3, 3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(56)
(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)quinoxalin-2-iloxi)-1a-(ciclopropilsulfonil-carbamoil)-3,8-dio xo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butilo;
(57)
((1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropil sulfonil)-9-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrocicl opropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1a-carboxamida; y
(58)
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4iloxi)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin9-ilcarbamato de terc-butilo; y
(59)
(2R,65,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o I' descrito en el presente documento, o en las realizaciones antes descritas, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo o excipiente farmac�uticamente aceptable.
De acuerdo con otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden contener además uno o más de otros agentes anti-VHC. Los ejemplos de anti-VHC incluyen, pero no se limitan a, α-interfer�n; β-interfer�n; α-interfer�n pegilado; lambda-interfer�n pegilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inhibidores de la polimerasa del VHC, tales como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 o GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inhibidores de la entrada del VHC, de la helicasa o del sitio interno de entrada al ribosoma; u otros inhibidores de la replicaci�n del VHC, tales como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para más detalles, véanse S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discos, 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); y US2002/0037998 (2002).
De acuerdo una realización adicional, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden contener además otro inhibidor de las proteasas del VHC, tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, o IDX316.
En otras realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que además contiene interfer�n pegilado, otro agente antiv�rico, antibacteriano, antif�ngico o anticanceroso, o un inmunomodulador, y/o que además contiene un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de la divulgación para la fabricación de un agente para su uso en la prevención o tratamiento de una infección v�rica.
La invención proporciona un compuesto de la divulgación para la fabricación de un agente para su uso en la prevención o tratamiento de una infección por hepatitis C. La presente divulgación también contempla el uso de un solvato (por ejemplo, hidrato) de un compuesto de la divulgación para fabricar composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar la infección por hepatitis C. Tal como se usa en el presente documento, "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas o
inorg�nicas. Esta asociación física con frecuencia incluye uniones de hidrógeno. En determinados casos, el solvato es capaz de ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvato en la red cristalina del sólido cristalino.
En otra realización, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran con ritonavir, ya sea simultánea o secuencialmente. En determinadas realizaciones, se administra un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la misma composición que el ritonavir. En otra realización, se administra un compuesto o una composición farmacéutica del mismo descrita en el presente documento en una composición diferente que el ritonavir.
De acuerdo con otra realización más, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden además incluir inhibidor(es) de otros objetivos en el ciclo vital del VHC, incluyendo, pero sin limitación, helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina, y el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I’ descrito en el presente documento, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos, para uso en el tratamiento de una infección v�rica en un sujeto, por administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
De acuerdo una realización adicional, la presente divulgación incluye compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención, para uso en el tratamiento de las infecciones por hepatitis C en un sujeto que necesite dicho tratamiento mediante administración a dicho sujeto de una cantidad v�ricamente efectiva anti-VHC o de una cantidad inhibitoria de dicho compuesto o composición.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación incluye un compuesto o una composición farmacéutica de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de las infecciones por hepatitis C en un sujeto que necesite dicho tratamiento mediante administración a dicho sujeto de dicho compuesto o composición.
La presente invención se dirige a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste de:
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-ilcarboxamida; N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metiloxazol-3-carboxamida; (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadeci no-14a-carboxamida; N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il )tiazol-5-carboxamida; (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida; (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
Los compuestos para uso pueden administrarse adicionalmente junto con un agente terapéutico adicional, incluyendo otro agente antiv�rico o un agente anti-VHC como se ha descrito anteriormente. El agente adicional puede ser coadministrado (tal como administrado concurrentemente o administrado secuencialmente) con un compuesto (una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable del mismo) o una composición farmacéutica descritos en el presente documento. El/los agente(s) adicional(es) y un compuesto (o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable del mismo) descritos en el presente documento pueden ser formulados en la misma composición, o en diferentes composiciones, pero coadministrados concurrente o secuencialmente.
Tambi�n se describe en el presente documento la etapa de identificación de que el sujeto tiene necesidad de tratamiento para la infección por hepatitis C.
La identificación puede ser por medios subjetivos (por ejemplo, determinación por un profesional de la salud) u objetiva (por ejemplo, prueba diagnóstica). En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto o una composición farmacéutica descritos en el presente documento para uso en la inhibición de la replicaci�n del virus de la hepatitis C, mediante la puesta en contacto un virus de la hepatitis C con una cantidad efectiva de dicho compuesto o una composición. En otras realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto o composición como se ha descrito anteriormente, que además incluye la administración de un agente anti-virus de la hepatitis C adicional. Como ejemplos de agentes anti-virus de la hepatitis C, se incluyen, pero no se limitan a, α-interfer�n; β-interfer�n; α-interfer�n pegilado; lambda-interfer�n pegilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inhibidores de la polimerasa del VHC, tales como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 o GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inhibidores de la entrada del VHC, de la helicasa o del sitio interno de entrada al ribosoma; u otros inhibidores de la replicaci�n del VHC, tales como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para más detalles, véanse S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discos., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); y US2002/0037998 (2002). Preferiblemente, un compuesto o composición farmacéutica descritos en el presente documento se puede administrar simultáneamente con, o usarse junto con, interfer�n pegilado (por ejemplo, interfer�n alfa-2a o 2b pegilado) y ribavirina. También se puede usar ritonavir u otro inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa para aumentar la farmacocin�tica del compuesto de descrito en el presente documento. El paciente en tratamiento est� preferiblemente infectado con el genotipo 1 del VHC (por ejemplo, genotipo 1a o 1b). También se puede tratar a pacientes infectados con otros genotipos del VHC, tales como los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6, con un compuesto o una composición farmacéutica descritos en el presente documento. En otra realización, la divulgación proporciona un compuesto o composición como se ha descrito anteriormente, que además incluye la administración de otro inhibidor de las proteasas del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la helicasa del VHC, o un inhibidor del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES), tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, interfer�n pegilado, otro agente antiv�rico, antibacteriano, antif�ngico o anticanceroso, o un inmunomodulador, y/o que además contiene un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa es ritonavir. Una realización adicional de la presente divulgación incluye los compuestos de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de muestras biológicas por contacto de las muestras biológicas con dichos compuestos.
A�n otro aspecto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento empleando cualquiera de los medios sintéticos descritos en el presente documento.
Definiciones
A continuación, se enumeran definiciones de diversos términos empleados para describir esta invención y la divulgación. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que se limite de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor. El número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo puede ser indicado mediante el sufijo "Cx-Cy", donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.
El prefijo "halo" indica que el substituyente al que se une el prefijo est� substituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, "haloalquilo" significa un substituyente alquilo donde al menos un radical hidrógeno est� substituido con un radical halógeno.
Si un elemento de unión en una estructura representada est� "ausente", entonces el elemento de la izquierda en la estructura representada est� directamente unido al elemento de la derecha en la estructura representada. Por ejemplo, si se representa una estructura química como X-L-Y, donde L est� ausente, entonces la estructura química es X-Y.
El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" o "alquilo C1-C8" contiene de uno a seis, o de uno a ocho, átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, η-butilo, terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, radicales octilo y similares.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, representa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo C2-C6" o "alquenilo C1-C8" contiene de dos a seis, o de dos a ocho átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, representa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquinilo C2-C6" o "alquinilo C1-C8" contiene de dos a seis, o de dos a ocho, átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarbilo saturada lineal o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos representativos de alquileno, se incluyen, pero no se limitan a, -CH2-,-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Un grupo alquenileno típicamente contiene de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluso más típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos no limitantes de grupos alquenileno, se incluyen -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, -O=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C^C-CH(CHg)-, y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.
El término "cicloalquilo" representa un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carboc�clico saturado monoc�clico o polic�clico. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, y biciclo[2.2.2]octilo y similares.
Los términos "carbociclo" o "carboc�clico" o "carbociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero hetero�tomos en los átomos del anillo y típicamente de 3 a 18 carbonos en los átomos del anillo. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un solo anillo, o dos o más anillos condensados, o anillos con puentes o espiroanillos. Un carbociclilo puede incluir, por ejemplo, de 3 a 14 miembros del anillo (es decir, carboc�clico C3-C14, tal como cicloalquilo C3-C14), de 3 a 10 miembros del anillo (es decir, carboc�clico C3-C10, tal como cicloalquilo C3-C10), de 3 a 8 miembros del anillo (es decir, carboc�clico C3-C8, tal como cicloalquilo C3-C8), o de 3 a 6 miembros del anillo (es decir, carboc�clico C3-C6, tal como cicloalquilo C3-C6). Un carbociclilo substituido puede tener una geometría cis o trans. Los ejemplos representativos de grupos carboc�clico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidronaftalenilo, octahidroindenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), decalinilo, y norpinanilo y similares. Un grupo carbociclilo puede unirse al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo.
El término "arilo" se refiere a un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 carbonos en los átomos del anillo. Los ejemplos no limitantes de arilos incluyen, naftalenilo, antracenilo, e indenilo y similares. Un grupo arilo puede conectarse al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un resto alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y similares.
El término "heteroarilo" significa un heterociclilo aromático que típicamente contiene de 5 a 18 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos fusionados. Como ejemplos no limitativos de heteroarilos de cinco miembros, se incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, y 1,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Como ejemplos no limitativos de heteroarilos de seis miembros, se incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2,4-, y 1,2,3-triazinilo. Como ejemplos no limitativos de heteroarilos de anillos fusionados de 6/5 miembros, se incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo. Como ejemplos no limitativos de heteroarilos de anillos fusionados de 6/6 miembros, se incluyen quinilinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo).
El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" se refiere a un resto alquilo unido a un anillo de heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático de 3, 4, 5, 5, 6 o 7 miembros o un sistema fusionado de grupos bi-o tric�clicos, donde (i) cada anillo contiene entre uno y tres hetero�tomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno (ii) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 doble enlace y cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (iii) los hetero�tomos de nitrógeno y azufre pueden estar eventualmente oxidados, (iv) el hetero�tomo de nitrógeno puede estar eventualmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos anteriores puede fusionarse con un anillo de benceno. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no
se limitan a, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo y similares.
Los términos "heteroc�clico" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo", parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que típicamente contiene de 3 a 18 átomos de anillo, donde al menos uno de los átomos del anillo es un hetero�tomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), seleccion�ndose independientemente el resto de los átomos entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterociclilo puede unirse al resto molecular parental por medio de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno substituible en el grupo, siempre que se produzca como resultado una molécula estable. Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un solo anillo, que contiene típicamente de 3 a 14 átomos de anillo, de 3 a 8 miembros del anillo, de 3 a 6 miembros del anillo, o de 5 a 6 miembros del anillo. Como ejemplos no limitativos de heteroc�clicos de un solo anillo, se incluyen furanilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, isoxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, o diazepinilo. Un heterociclilo puede también incluir, sin limitación, dos o más anillos fusionados entre s�, tales como,
por ejemplo, naftiridinilo, tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o piridopirimidinilo. Un heterociclilo puede incluir uno o más átomos de azufre como miembros del anillo; y, en algunos casos, l/los átomo(s) de azufre est�(n) oxidado(s) a SO o SO2. El/los hetero�tomo(s) de nitrógeno puede(n) o no estar cuaternizado(s), y puede(n) o no oxidarse a N-óxido. Además, el/los hetero�tomo(s) de nitrógeno puede(n) o no estar N-protegido(s).
Los términos "eventualmente substituido", "alquilo eventualmente substituido", "alquenilo eventualmente substituido", "alquinilo eventualmente substituido", "carboc�clico eventualmente substituido", "arilo eventualmente substituido", "heteroarilo eventualmente substituido", "heteroc�clico eventualmente substituido" y cualquier otro grupo eventualmente substituido, tal como se usan en el presente documento, se refieren a grupos que est�n substituidos o sin substituir por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno sobre los mismos con sustituyentes, que incluyen, pero sin limitación:
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, thiooxo, -NO2, -CN, --CF3, n3, -NH2, amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH-heteroc�clico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heteroc�clico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-cicloalquilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONHcicloalquilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-cicloalquilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2 -cicloalquilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-cicloalquilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-cicloalquilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH--alquenilo, -NHC(NH)NHalquenilo, -NHC(NH)NH-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-cicloalquilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, S(O)-heterocicloalquilo-SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH alquenilo, -SO2NH-alquinilo, -SO2NH-cicloalquilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-cicloalquilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carboc�clico, -heteroc�clico, polialxoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heterflarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltiometilo.
Se entender� que los arilos, heteroarilos, carboc�clicos, heteroc�clicos, alquilos, similares se pueden sustituir adicionalmente.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sujeto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un mamífero. Un sujeto, por lo tanto, se refiere a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayas, y similares. Preferiblemente, el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un humano, el sujeto puede ser un paciente o un humano sano.
El término "grupo activador de hidroxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico l�bil que se sabe en la técnica que activa a un grupo hidroxi, de tal forma que partir� durante los procedimientos sintéticos, tal como en una reacción de substitución o de eliminación. Los ejemplos de grupos activador de hidroxi incluyen, pero sin limitación, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El término "grupo saliente" o "LG", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo que salga en el curso de una reacción química que involucre al grupo, e incluye, aunque sin limitación, grupos halógeno, brosilato, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término "hidroxi protegido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos benzo�lo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
El término "grupo protector de hidroxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico l�bil que se sabe en la técnica que protege a un grupo hidroxi frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), se puede eliminar selectivamente el grupo protector de hidroxi tal como se describe en el presente documento. Se describen grupos protectores de hidroxi tal como se conocen en la técnica, en general, en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsiletilo, 1,1-dinaetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetil(tritilo), tetrahidrofurfurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y similares. Son grupos protectores de hidroxi preferidos para la presente invención acetilo (Ac o -C(O)CH3), benzoilo (Bz o -C(O)C6H5), y trimetilsililo (TMS o -Si(CH3)3).
El término "grupo protector de amino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico l�bil que se sabe en la técnica que protege a un grupo amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), se puede eliminar selectivamente el grupo protector de amino tal como se describe en el presente documento. Se describen grupos protectores de amino tal como se conocen en la técnica, en general, en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3� Edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
El término "amino protegido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protector de amino como se ha definido anteriormente.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tienen la estructura -N(RaRb), donde Ra y Rb son independiente H o alquilo.
El término "acilo" incluye restos derivados de ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácidos carbox�licos, ácidos carb�micos, ácidos carbónicos, ácidos sulf�nicos, y ácidos fosforosos. Los ejemplos incluyen carbonilos alif�ticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alif�ticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alif�ticos, fosfatos aromáticos y fosfatos alif�ticos. Los ejemplos de carbonilos alif�ticos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxiacetilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmac�uticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de los compuestos formados mediante el procedimiento de la presente invención que son adecuadas, dentro del alcance del juicio m�dico fundado, para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y est� en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmac�uticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col. describen sales farmac�uticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado por reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales farmac�uticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido no tóxicas, o sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido fosf�rico, ácido sulfúrico y ácido percl�rico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido mal�ico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
succ�nico o ácido mal�nico, o utilizando otros métodos empleados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmac�uticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, carforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Como sales de metales alcalinos o alcalinot�rreos representativas, se incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, o magnesio, y similares. Otras sales farmac�uticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y arilsulfonato.
Tal como se usa en el presente documento, el término "éster farmac�uticamente aceptable" se refiere a ésteres de los compuestos formados mediante el procedimiento de la presente divulgación que se hidrolizan in vivo, y se incluyen los que se destruyen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Como grupos éster adecuados, se incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carbox�licos alif�ticos farmac�uticamente aceptables, en particular ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en donde cada resto alquilo
o alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Como ejemplos de ésteres particulares, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "prof�rmacos farmac�uticamente aceptables" se refiere a aquellos prof�rmacos de los compuestos formados mediante el procedimiento de la presente divulgación que son adecuados, dentro del alcance del juicio m�dico fundado, para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y est� en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para el uso previsto, as� como las formas de ion híbrido,
cuando sea posible, de los compuestos de la presente divulgación. "Prof�rmaco", tal como se utiliza en el presente documento, significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) para dar como resultado cualquier compuesto designado mediante las fórmulas de la presente divulgación. Se conocen en la técnica varias formas de prof�rmacos adecuados, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y col., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y col., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, y col., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y sig. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002). Esta divulgación también abarca composiciones farmacéuticas que contienen prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la divulgación y prof�rmacos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la divulgación para uso en el tratamiento de infecciones v�ricas mediante la administración de dichos prof�rmacos farmac�uticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación
que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carbox�lico libres se pueden convertir en prof�rmacos. Los prof�rmacos incluyen compuestos donde un resto de amino�cido, o una cadena de polip�ptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres
o cuatro) restos de amino�cidos est�n unida covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carbox�lico libres de los compuestos de la invención. Los restos de amino�cidos incluyen pero no se limitan a los 20 amino�cidos de origen natural habitualmente designados mediante los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hydroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobut�rico, citrulina, homociste�na, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se abarcan tipos de prof�rmacos adicionales. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivatizar como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen pero no se limitan a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiliximetiloxi carbonilos, como se detalla en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Los prof�rmacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también est�n incluidos, ya que se trata de prof�rmacos de carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se abarca la derivatizaci�n de grupos hidroxi como �teres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a las funcionalidades éter, amina ácido carbox�lico, o donde el grupo acilo es un éster de amino�cido como se ha descrito anteriormente. Prof�rmacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se puede derivatizar como amidas, sulfonamidas, o fosfonamidas. Todos estos restos de prof�rmaco pueden incluir grupos que incluyen pero no se limitan a, las funcionalidades éter, amina y ácido carbox�lico.
Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta divulgación son sólo las que dan lugar a la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que tienen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente divulgación formulado junto con uno o más soportes farmac�uticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, el término "soporte farmac�uticamente aceptable" significa un rellenante, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo sólido, semis�lido o líquido, inerte y no tóxico. Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación pueden ser administradas a humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, intraperitoneal, típica (como mediante polvos, pomadas, o gotas), por vía bucal, o como pulverización oral o nasa.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y el�xires farmac�uticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcohol u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, isopropil alcohol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol benc�lico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, polisorbato, dimetilformamida, aceites, en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), mono o diglic�ridos, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbit�n, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, antioxidantes, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes. La forma líquida de dosificación puede también estar encapsulada en una cápsula de gelatina, donde un compuesto descrito en el presente documento puede estar disuelto en un soporte farmac�uticamente aceptable que contenga, por ejemplo, uno o más agentes solubilizantes (por ejemplo, polisorbato 80 y mono y diglic�ridos), y otros excipientes adecuados (por ejemplo, un antioxidante, tal como palmitato de ascorbilo,
o un agente edulcorante o saborizante).
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, se pueden formular como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, USP y disolución isot�nica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles
se utilizan de forma convencional como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono-o diglic�ridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tales como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.
Con objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es a menudo deseable ralentizar la absorción del fármaco tras inyección subcutánea o intramuscular. Se puede conseguir esto mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se consigue una absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. La presente divulgación también contempla formas de liberación inmediata.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, as� como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos ent�ricos, revestimientos para el control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas sólidas de dosificación, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, substancias adicionales aparte de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la preparación de tabletas y otras ayudas para la preparación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también comprenden agentes tamponantes.
Las formas farmacéuticas para administración típica o transd�rmica de un compuesto descrito en el presente documento de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. Se mezcla el principio activo en condiciones estériles con un soporte farmac�uticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. También se contemplan formulaciones oft�lmicas, gotas éticas, ungüentos oculares, polvos y soluciones dentro del alcance de esta divulgación.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de los compuestos activos descritos en el presente documento, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido sil�cico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y los pulverizadores pueden contener, además de los compuestos descritos en el presente documento, excipientes tales como lactosa, talco, ácido sil�cico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transd�rmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden ser preparadas disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada disponiendo de una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polim�rico.
De acuerdo con los compuestos para uso en el tratamiento de la presente invención, las infecciones v�ricas son tratadas o prevenidas en un sujeto, tal como un humano u otro animal, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (o una de sus sales farmac�uticamente aceptables), en cantidades tales y durante un tiempo tal como sea necesario para conseguir el resultado deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención, tal como se usa en el presente documento, significa una cantidad suficiente del compuesto como para reducir la carga v�rica en un sujeto y/o reducir los síntomas del VHC del sujeto. Como es bien entendido en las técnicas m�dicas, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención presentar� una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento m�dico.
Actividad antiv�rica
Una cantidad o dosis inhibitoria de los compuestos descritos en el presente documento puede variar entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, alternativamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg. Las cantidades o dosis inhibitorias variarán también dependiendo de la vía de administración, as� como de la posibilidad de coutilizaci�n con otros agentes.
De acuerdo con la presente invención, las infecciones v�ricas son tratadas o prevenidas en un sujeto, tal como un humano o un mamífero inferior, administrando al sujeto una cantidad v�ricamente efectiva anti-hepatitis C o una cantidad inhibitoria de un compuesto para su uso en la presente invención, en cantidades tales y durante un tiempo tal como sea necesario para conseguir el resultado deseado. La presente divulgación también se refiere al tratamiento de muestras biológicas con una cantidad inhibitoria de un compuesto o composición de la presente divulgación en cantidades tales y durante un tiempo tal como sea necesario para conseguir el resultado deseado.
El término "cantidad v�ricamente efectiva anti-hepatitis C" de un compuesto descrito en el presente documento, tal como se usa en el presente documento, significa una cantidad suficiente del compuesto como para reducir la carga v�rica en una muestra biológica o en un sujeto. Como es bien sabido en la técnica m�dica, una cantidad v�ricamente efectiva anti-hepatitis C" de un compuesto descrito en el presente documento tendr�
una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento m�dico.
El término "cantidad inhibitoria" de un compuesto descrito en el presente documento significa una cantidad suficiente como para reducir la carga v�rica de la hepatitis C en una muestra biológica o un sujeto. Se entiende que, cuando dicha cantidad inhibitoria de un compuesto del presente documento es administrada a un sujeto, presentar� una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento m�dico según lo determine un m�dico. El término "muestra(s) biológica(s)", tal como se usa en el presente documento, significa una substancia de origen biológico destinada a administración a un sujeto. Como ejemplos de muestras biológicas, se incluyen, pero no se limitan a, sangre y componentes de la misma, tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de células sanguíneas y similares; órganos, tales como ri��n, hígado, corazón, pulmón, y similares; esperma y óvulos; médula ósea y sus componentes;
o células madre. De esta manera, otra realización de la presente divulgación es un composición farmacéutica de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de una muestra biológica por contacto de dicha muestra biológica con dicho compuesto o composición.
Al mejorar la afección de un sujeto, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta divulgación, si fuera necesario. Posteriormente, el modo y frecuencia de la administración, o ambos, se pueden reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la mejoría de la afección cuando se han aliviado los síntomas al nivel deseado, o el tratamiento debe cesar. El sujeto puede, sin embargo, necesitar un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo al producirse cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Deber� entenderse, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento ser� decidido por el m�dico a cargo dentro del alcance del juicio m�dico fundado. La dosis inhibitoria específica para cualquier paciente particular depender� de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se est� tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreci�n del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado; y factores análogos bien conocidos en la técnica m�dica.
La dosis inhibitoria diaria total de los compuestos descritos en el presente documento administrada a un sujeto en una sola dosis o en dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más, normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En una realización, los regímenes de tratamiento según la presente divulgación comprenden la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg del/de los compuesto(s) descritos en el presente documento al día en dosis únicas o múltiples. En otra realización, el régimen de tratamiento comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 6000 mg del/de los compuesto(s) descritos en el presente documento al día en dosis únicas o múltiples, ya sea con o sin un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa, tal como ritonavir. La dosis diaria adecuada para el inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa coadministrado (por ejemplo, ritonavir) puede variar, sin limitación, de 10 a 200 mg. Preferiblemente, se administra un compuesto(s) de la presente divulgación, o una combinación de un compuesto(s) de la divulgación y ritonavir, una vez al día o dos veces al día para conseguir la cantidad de la dosis diaria deseada. Los compuestos descritos en el presente documento. Por ejemplo, cuando se usa sin ritonavir, un compuesto descrito en el presente documento puede ser administrado a un paciente dos veces al día con una dosis diaria total de 4.000, 4200, 4400, 4600, 4.800 o 5.000 mg. En otro ejemplo, cuando se usa en combinación con ritonavir, un compuesto de la presente invención puede ser administrado a un paciente dos veces al día con una dosis diaria total de 200, 400, 600
o 800 mg, donde la cantidad de ritonavir puede ser 25, 50 o 100 mg por administración.
M�todos sintéticos
Los compuestos y procedimientos de la presente divulgación ser�n mejor comprendidos en relación a los siguientes esquemas sintéticos, que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos del presente documento.
Las definiciones de variables en las estructuras de los esquemas del presente documento son acordes a las de posiciones correspondientes en las fórmulas descritas en el presente documento.
Esquema 1
El Esquema 1 describe la síntesis de diversos compuestos descritos en el presente documento. Se desplazó el
5 material de partida en los grupos salientes por reacción con un nucle�filo para obtener un macrociclo substituido con un nucle�filo. La hidrólisis básica del éster para dar el ácido fue seguida del acoplamiento de un derivado de sulfonamida. A continuación, el nitrógeno protegido se desprotegi� y se sustituyó por otro grupo.
En un aspecto, la divulgación proporciona un método para producir un compuesto de fórmula I, que comprende la 10 etapa de reacción de un compuesto de fórmula II:
donde,
15 J est� ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(P)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido,
20 arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, o carboc�clico opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E est� ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)-C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1, o 2;
25 R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; carboc�clico opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; Cada R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente:
30 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido;
o hidrógeno; L est� ausente o se ha seleccionado entre alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; j = 0, 1, 2, 3, o 4; k= 0, 1, 2, o 3; m = 0, 1, o 2; n es 0, 1, 2, 3, o 4; y
representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; y LG es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula III:
donde:
Cada R1 se selecciona independientemente entre 15
(i)
halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O)2-R4, -N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii)
arilo opcionalmente sustituido;
(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; 20 (iv) heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(vi)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N;
25 Cada R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido;
o hidrógeno; Y es N o -C(R");
30 donde si Y es N, entonces R' es heterociclo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
adicionalmente siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,
40 13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6 ,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; donde si Y es -C(R"), entonces R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada anillo est� opcionalmente sustituido; donde A, R1, R' y/o R" se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo; para producir de esta manera un compuesto de fórmula I o I'.
Un compuesto de fórmula I se puede preparar también de acuerdo al procedimiento representado gráficamente en el esquema 2, donde A, J, L, G, Y, R' R1, R3, n, m, j, y k han sido definidos anteriormente, y
y donde Q es halógeno o un grupo saliente, PG y PGN son cada uno independientemente un grupo protector de amino, 10 y PGC es un grupo protector de ácido carbox�lico. El compuesto (b) puede ser preparado por reacción de
con un agente halogenante, tal como POCl3. Como ejemplos no limitativos de grupo protector de amino, se incluyen
15 alcoxi C1-C6 carbonilo (por ejemplo, (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo o Boc), carboxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, benzoilo, o tosilo u otras sulfonamidas adecuadas. Como ejemplos no limitativos de grupo protector de ácido carbox�lico, se incluyen alquilo C1-C6(por ejemplo, terc-butilo, metilo o etilo, bencilo, o sililo, todos los cuales protegen restos de ácido carbox�lico en forma de ésteres.
Esquema 2
5 En la etapa 1, el compuesto (a) reacciona con el compuesto (b) para formar el compuesto (c), donde la reacción puede ser llevada a cabo, como ejemplo no limitativo, en presencia de terc-but�xido de sodio o terc-but�xido de potasio. Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo en ausencia de cloruro de lantano. También preferiblemente, el rendimiento de esta reacción es de al menos el 50%. Más preferiblemente, el rendimiento de la reacción es de al menos el 60%, 70%, u 80%. Muy preferiblemente, el rendimiento de la reacción es de al menos el 90% o 95%. El PG
10 preferido es alcoxi C1-C6 carbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo o Boc.
El compuesto (c) puede entonces reaccionar con el compuesto (d), o una sal del mismo, tal como una sal de TsOH, para formar el compuesto (e) (etapa 2), seguido de desprotecci�n del grupo amino para crear el compuesto (f) o una sal del mismo (por ejemplo, sal de HCl) (etapa 3). El PGC preferido incluye, pero no se limita a, alquilo C1-C6, tal como 15 etilo. El compuesto (f) puede luego reaccionar con el compuesto (g) para formar el compuesto (h) (etapa 4), cuyo amino es posteriormente protegido para formar el compuesto (i) (etapa 5) y que es luego sometido a metátesis de cierre de anillo para formar el compuesto (j) (etapa 6). El PGN preferido incluye, pero no se limita a, alcoxi C1-C6 carbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo o Boc. Los procedimientos generales para la metátesis de cierre de anillo (MCA) son bien conocidos en la técnica. Los procedimientos preferidos conllevan el uso de catalizadores de metales
20 de transición, tales como los descritos en la Patente EE.UU. N� 6.921.753 y en la Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. N� 20070043180. Como ejemplos no limitativos de catalizadores adecuados, se incluyen el Catalizador-1B de Zhan
donde Mes es 2,4,6-trimetilfenilo; también conocido como Zhan-B) y el Catalizador-1C de Zhan,
donde Cy es ciclohexilo), ambos comercializados por Zannan Pharma, Ltd. (Shangh�i, China). La desprotecci�n del resto amino en el compuesto (j) da lugar al compuesto (k) (o su base libre) (etapa 7). En ciertos casos, el compuesto
(h) puede sufrir directamente la reacción de metátesis de cierre de anillo para producir el compuesto (k) (o su base libre), sin las etapas de protección y desprotecci�n de amino.
Se puede desproteger entonces el resto ácido carbox�lico del compuesto (k) para formar el compuesto (l) (etapa 8), que reacciona con el compuesto (m) para formar el compuesto (n) (etapa 9). G en el compuesto (m) se define como -E-R5, donde E y R5 han sido definidos con anterioridad.
Un compuesto de fórmula I', tal como se describe en el presente documento, se pueden preparar de forma análoga de acuerdo con el esquema 2.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y dan lugar, por lo tanto, a enanti�meros, diastere�meros, y otras formas estereoisom�ricas que se puedan definir, en función de su estereoqu�mica absoluta, como (R)-o (S)-, o como (D)-o (L)-para amino�cidos. La presente divulgación pretende incluir todos esos posibles isómeros, as� como sus formas rac�micas y �pticamente puras. Se pueden preparar isómeros ópticos a partir de sus respectivos precursores �pticamente activos por los procedimientos antes descritos, o por resolución de las mezclas rac�micas. Se puede llevar a cabo la resolución en presencia de un agente de resolución, por cromatograf�a o por cristalización repetida, o por alguna combinación de estas técnicas, que son conocidas para los expertos en este campo. Se pueden encontrar más detalles en cuanto a resoluciones en Jacques, y col., Enantiomers. Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olef�nicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique otra cosa, est� previsto que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, también se pretende incluir todas las formas tautom�ricas. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparezca en el presente documento es seleccionada sólo por razones de conveniencia y no se pretende designar con ella una configuración particular, a menos que el texto as� lo estipule; de este modo, un doble enlace carbono-carbono representado arbitrariamente en el presente documento como trans puede ser cis, frans, o una mezcla de ambos en cualquier proporción.
Los compuestos sintetizados pueden ser separados de una mezcla de reacción y luego purificados por un método tal como cromatograf�a en columna, cromatograf�a líquida de alta presión, o recristalizaci�n. Como puede apreciar el experto en la materia, otros métodos de síntesis de los compuestos de las presentes fórmulas ser�n evidentes para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas pueden ser realizadas en una secuencia alterna o por orden para obtener los compuestos deseados. Además, los solventes, temperaturas, tiempos de reacción, etc. descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos, y alguien con conocimientos ordinarios en la técnica reconocer� que una variación de las condiciones de reacción puede producir los productos macroc�clicos con puentes deseados descritos en el presente documento. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodolog�as de grupos protectores (protección y desprotecci�n) útiles para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento incluyen son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2� Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser modificados uniendo diversas funcionalidades por cualquier medio sintético descrito en el presente documento para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetraci�n biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, del sistema nervioso central), las que aumentan la disponibilidad oral, las que aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, las que alteran el metabolismo y las que alteran la velocidad de excreci�n.
La lectura de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en el presente documento incluye las definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La lectura de una realización para una variable en el presente documento incluye esa realización como cualquier realización única o en combinación con cualesquiera otras realizaciones o porciones de las mismas.
Ejemplos
Se comprenderán mejor los compuestos y procedimientos descritos en el presente documento en relación a los siguientes ejemplos, que pretenden ser meramente ilustrativos. Los siguientes ejemplos pueden ser preparados según el Esquema 1 o el Esquema 2 descritos anteriormente. Diversos cambios y modificaciones en las realizaciones divulgadas ser�n obvios para los expertos en la técnica, y dichos cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos descritos en el presente documento. En lo sucesivo, solamente los ejemplos 25, 27, 28, 29, 30, 32, 36, 49, 50, 51, 53 y 56 forman parte de la invención. Los ejemplos diferentes a los mencionados anteriormente en el presente documento no forman parte de la invención y se proporcionan con fines comparativos.
Ejemplo 1 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta decin-6-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 1a. (2S,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,1 6a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin14a-carboxilato de etilo
Se agit� una solución de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopro pa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo y DABCO en tolueno a temperatura ambiente (ta). Se a�adi� a esta solución una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo en tolueno. Tras completarse la adición, se apagó la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso al 10% y se agit� la mezcla durante 15 min. Se a�adi� tetrahidrofurano y se lav� la mezcla con HCl 0,5 M, agua y luego cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtr� y se evapor� a presión reducida, y se secó para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 1b.
6-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa decahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (1b)
A una disolución del compuesto 1a (15,0 g, 21,0 mmol) en NMP (55 ml), se le a�adi� 3-cloroquinoxalin-2-ol (4,56 g, 25,3 mmol), seguido de Cs2CO3 (17,1 g, 52,6 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 70�C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta temperatura ambiente, y se repartió después entre acetato de etilo (300 ml) y HCl 1N (100 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con salmuera (100 ml), y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentr� a presión reducida, para obtener el producto bruto en forma de sólido. Se purificó el sólido por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título en forma de sólido (6,2 g., rendimiento del 45%); MS(ESI): m/z = 656,3 [M+H].
Ejemplo 1c.
6-(terc-Butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(3-fenilquinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa decahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (1c)
Se añadieron a un recipiente de microondas el producto de 1b (700 mg, 1,07 mmoles), 2-(tributilstannil)benzo[d]tiazol (905 mg, 2,13 mmoles, paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (113 mg, 11 mmol) y dioxano (5 ml). Se evacu� el recipiente y se introdujo nitrógeno, lo que se repitió dos veces. La mezcla reaccion� en un reactor de microondas a 110 grados C durante 1 h. Se diluyó la reacción con MeCN y se lav� 3 veces con hexano. Se diluyó la reacción con MeCN y se lav� 3 veces con hexano. Se evapor� la capa del MeCN y se purificó por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de CHCl3-EtOAc), para obtener el compuesto del título (692 mg, rendimiento del 86%). MS(ESI): m/z = 755,2 [M+H].
5 Ejemplo 1d.
�cido (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox
10 �lico (1d)
A una solución del producto del Ejemplo 1c (692 mg, 0,95 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml)/etanol (2,5 ml)/agua (2,5 ml), se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (154 mg, 3,7 mmoles). Se calentó la mezcla resultante hasta 50�C durante una hora y se enfri� hasta la temperatura ambiente. Se elimin� la mayor parte de los solventes orgánicos a
15 presión reducida, se a�adi� EtOAc (100 ml) y se lav� luego con HCl 1N (30 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con salmuera (20 ml), se sec�n con MgSO4 anhidro, y se concentr� a presión reducida, para obtener 666 mg del producto 1d.
Ejemplo 1f.
20 A una solución del producto del Ejemplo 1d (666 mg, 0,92 mmol) en 1,2-diclorometano (9 ml), se le a�adi� 1,1-carbonilimidazol (246 mg, 1,52 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a 40 grados C durante 2 horas. Se a�adi� entonces a la solución anterior la ciclopropanosulfonamida (184 mg, 1,52 mmol), seguida de DBU (0,23 ml, 1,52 mmol). Se agit� la mezcla resultante a 40 grados C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml)
25 y se lav� con HCl 1N (20 ml) y luego cloruro de sodio saturado (20 ml). Se separ� la capa orgánica, se sec�n con MgSO4 anhidro, se filtr�, y se concentr� a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de CHCl3-EtOAc), para obtener el compuesto del título (322 mg, rendimiento del 38%). MS (ESI): m/z = 830,0 [M+H].
30 Ejemplo 2. (2R,6S,13RS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzolditiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)--6-(isonicotinami do)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaci clopentadecino-14a-carboxamida
35 Ejemplo 2a.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-Amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carb oxamida
40 A una suspensión del producto del Ejemplo 1 (320 mg, 0,39 mmol) en EtOAc (3 ml), se le a�adi� una solución 4M de HCl en dioxano (1,9 ml, 7,7 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se evapor� el solvente a presión reducida y se secó el sólido resultante a vacío, para obtener (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,
45 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carb oxamida, ácido clorhídrico (295 mg, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 2b.
50 A una disolución del ejemplo 2a (28 mg, 0,037 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se a�adi� ácido isonicot�nico (5,0 mg, 0,040 mmol), HATU (16,7 mg, 0,044 mmol) y diisopropiletilamina (0,021 ml, 0,12 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a 25�C durante 2 h y se evapor�. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].
55 Ejemplo 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenza mino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diaza ciclopentadecino-14a-carboxamida
60 Se prepar� el Ejemplo 3 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido 2-fluorobenzoico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 851,9 [M+H].
Ejemplo 4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida
5 Se prepar� el Ejemplo 4 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 838,9 [M+H].
10 Ejemplo 5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino -2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
15 Se prepar� el Ejemplo 5 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido 5-metilpirazina-2-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 849,9 [M+H].
20 Ejemplo 6. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida
25 Se prepar� el Ejemplo 6 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido isoxazol-5-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 824,9 [M+H].
30 Ejemplo 7. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)tiazol-4-carboxamida
35 Se prepar� el Ejemplo 7 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido tiazol-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 840,9 [M+H].
Ejemplo 8.
40 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pira zolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 8 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido
45 isonicot�nico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H].
Ejemplo 9. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(piri
50 midino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 9 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido pirimidina-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida
55 eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835,9 [M+H].
Ejemplo 10. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1Hpirazolo-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirr
60 olo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 10 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 852,0 [M+H].
Ejemplo 11. 6-(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenz amido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diaz aciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 11 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando el ácido isonicot�nico con cloruro de 3-fluorobenzo�lo. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H].
Ejemplo 12. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dio xo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadeci n-6-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 12a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-hidroxi-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.
A una solución de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(9H-fluoren-9-ilidenoaminooxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7 ,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo (20,0 g, 26,8 mmol) en ácido acético (80 ml) agitando a 40�C, se le a�adi� polvo de zinc (10,52 g, 166 mmol). Tras completarse la adición, se agit� la mezcla de reacción a 40�C durante 1 hora. Se enfri� entonces la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se filtr� a través de Celite. Se lav� el licor madre con agua, HCl 1 N, y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtr�. Se evapor� luego el filtrado a presión reducida, para obtener el compuesto del título 12a (14,8 g, rendimiento del 97%).
Ejemplo 12b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-Cloroquinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.
Una solución del compuesto 12a (10,0 g, 17,6 mmol), carbonato de cesio (17,2, 52,8 mmol), 2,3-dicloroquinoxalina (3,50 g, 17,6 mmol) en dimetilformamida (175 ml) hasta 70�C durante 18 horas. Se a�adi� una porción adicional de 2,3-dicloroquinoxalina (0,70 g, 3,5 mmol) y se agit� la mezcla de reacción a 70�C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfri� hasta temperatura ambiente, y se repartió después entre acetato de etilo (300 ml) y HCl 1N (100 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con salmuera (100 ml), y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentr� a presión reducida, para obtener el producto bruto en forma de sólido. Se purificó el sólido por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc-hexano), para obtener el compuesto del título en forma de sólido (4,7 g, rendimiento del 37%); MS(ESI): m/z = 731,1 [M+H].
Ejemplo 12c.
Se añadieron a un recipiente de microondas el producto de 12b (0,40 g, 0,547 mmoles), benzofuran-2-iltributilestannano (0,245 g, 0,602 mmoles, tris(dibencilidenacetono)dipaladio (0) (50 mg, 0.055 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosfaadamantano (32 mg, 0,11 mmol), bicarbonato de sodio (46 mg), 0,547 mmol) y dioxano (3 ml). Se evacu� el recipiente y se introdujo nitrógeno. La mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 110 grados C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lav� con HCl 1N, seguido de cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtr� la mezcla a través de Celite y se evapor� a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetonitrilo y se lav� con hexano (cinco veces) y se evapor� después a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de CHCl3-EtOAc), para obtener el compuesto del título (386 mg, rendimiento del 87%). MS(ESI): m/z = 813,0 [M+H].
Ejemplo 13. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta decin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida.
Ejemplo 13a.
clorhidrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5 ,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxa mida
Se disolvió el producto del Ejemplo 12 (0,386 g, 0,475 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (2,4 ml) y HCl 4N en dioxano (2,4 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante una hora. Se evapor� entonces la mezcla a presión reducida, para obtener el compuesto del título (0,338 mg, rendimiento del 100%).
Ejemplo 13b.
A una mezcla del producto del Ejemplo 13a (30 mg, 0,040 mmol), ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico (5,1 mg, 0,040 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,6 mg, 0,12 mmol), y HATU (18,3 mg, 0,048 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente durante una hora y se evapor� después. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 42%). MS (ESI): m/z = 822,0 [M+H].
Ejemplo 14, (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxo)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 14 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 5-metilpirazino-2-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 833,0 [M+H].
Ejemplo 25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol o-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 15 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 821,1 [M+H].
Ejemplo 16. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pir azolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 16 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].
Ejemplo 17. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimi dino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]d iazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 17 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido pirimidino-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 818,9 [M+H].
Ejemplo 18. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo
Se prepar� el Ejemplo 18 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 12, reemplazando el benzofuran-2-iltributilestannano con benzo[b]tiofen-2-iltributilestannano. La purificación del material bruto por cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2) dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 829,1 [M+H].
Ejemplo 19. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclope ntadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida
Ejemplo 19a.
Clorhidrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)5,16-dioxo-1,2,3 5 ,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbo xamida
Se disolvió el producto del Ejemplo 18 (0,296 g, 0,357 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (1,7 ml) y HCl 4N en dioxano (1,7 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante una hora. Se evapor� entonces la mezcla a presión
10 reducida, para obtener el compuesto del título (0,262 mg, rendimiento del 96%).
Ejemplo 19b.
A una mezcla del producto del Ejemplo 19a (30 mg, 0,039 mmol), ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico (5,0 mg, 0,039
15 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,2 mg, 0,118 mmol), y HATU (17,9 mg, 0,047 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente durante una hora y se evapor� después. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 53%). MS (ESI): m/z = 837,9 [M+H].
20 Ejemplo 20. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino -2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
25 Se prepar� el Ejemplo 20 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 5-metilpirazina-2-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 848,7 [M+H].
30 Ejemplo 21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pira zolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
35 Se prepar� el Ejemplo 21 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 836,9 [M+H].
40 Ejemplo 22. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1Hpirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirr olo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
45 Se prepar� el Ejemplo 22 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 851,0 [M+H].
50 Ejemplo 23. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(piri midino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
55 Se prepar� el Ejemplo 23 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando el ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico con ácido pirimidina-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835,1 [M+H].
60 Ejemplo 24. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-2-(fenantridin-6 -iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta decin-6-ilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 24a.
2-(4-Bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexad ecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Una solución de 6-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa decahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (22,1 g, 44,8 mmol) y DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) en tolueno (88 ml) a temperatura ambiente. Se a�adi� a esta solución una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) en tolueno (44 ml). Tras completarse la adición, se apagó la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso al 10% (110 ml) y se agit� la mezcla durante 15 min. Se a�adi� tetrahidrofurano (44 ml) y se lav� la mezcla con HCl 0,5M, agua, y luego cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtr�, y se evapor� a presión reducida, y se secó para obtener el compuesto del título (27,7 g, rendimiento del 87%), que fue usado sin mayor purificación.
Ejemplo 24b
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-6-(terc-Butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-he xadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 24a (11,0 g, 15,4 mmol) en NMP (100 ml), se le a�adi� fenantridina-6(5H-ona (3,15 g, 16,2 mmol), seguido de Cs2CO3 (7,53 g, 23,1 mmol), Se calentó la mezcla resultante hasta 55�C durante cuatro horas. Se enfri� la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se repartió después entre acetato de etilo (250 ml) y solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (200 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (200 ml), seguida de solución salina (150 ml), se secó sobre sulfato de sádico anhidro, y se concentr� a presión reducida, para obtener el producto bruto en forma de sólido. Se disolvió entonces el sólido en metil t-butil éter (200 ml), se agit� la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtr�. El filtrado contenía el producto deseado y se concentr� a presión reducida, para obtener 7,95 g de producto 24b en forma de sólido; MS-DCI/NH3: 671 (M+H)+.
Ejemplo 24c
(2R,6S, 13aS, 14aR, ácido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 4,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox�lico (24c)
A una solución del producto del Ejemplo 24b (7,8 g, 11,6 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml)/etanol (40 ml), se le a�adi� una solución acuosa de hidróxido de litio (0,84 g de hidróxido de litio en 40 ml de H2O). Se calentó la mezcla resultante hasta 50�C durante dos horas y se enfri� hasta la temperatura ambiente. Se elimin� la mayor parte de los solventes orgánicos a presión reducida y se acidific� el residuo resultante con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con salmuera (200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtr� y se concentr� a presión reducida, para dar un sólido amarillo claro, que fue aún secado en un horno de vacío a 45�C durante 18 h, para obtener 7,5 g de producto 24c como un sólido amarillo claro; MS-DCI / NH3: 643 (M+H)+.
Ejemplo 24d,
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución del producto del Ejemplo 24c (7,46 g, 11,6 mmol) en DMF (80 ml), se le a�adi� 1,1’-carbonildiimidazol (5,64 g, 34,8 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se a�adi� entonces a la anterior solución ciclopropanosulfonamida (4,21 g, 34,8 mmol), seguida de DBU (5,73 ml, 36,0 mmol). Se agit� la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción EtOAc (200 ml), solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml). Se separ� la capa orgánica, se lav� con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtr�, y se concentr� a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatograf�a en columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (6,40 g, rendimiento del 74%). MS (ESI): m/z = 746,1 [M+H].
Ejemplo 25.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido) -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin o-14a-carboxamida
Ejemplo 25a
(2R,6S, 13aS, 14aR, Clorhidrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
A una suspensión del producto del Ejemplo 24 (0,35 g, 0,47 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se le a�adi� una solución 4M de HCl en dioxano (0,6 ml, 2,4 mmol), Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se evapor� el solvente a presión reducida y se secó el sólido resultante a vacío, para obtener el compuesto del título (0,32 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 25b.
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentad ecino-14a-carboxamida
A una disolución del ejemplo 25a (320 mg, 0,47 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se a�adi� ácido isonicot�nico (0,065 g, 0,52 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,18 mmol), Se agit� la mezcla de reacción a 25�C durante 2 h y se repartió luego entre bicarbonato de sodio acuoso al 5% y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtr� y se evapor�. Se purificó el residuo por cristalización con acetato de etilo/hexano, para obtener el producto deseado (155 mg, rendimiento del 44%) como un sólido de color blanco hueso. MS (ESI): m/z = 752,0 [M+H].
Ejemplo 26. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-2-(fenantridin-6 -iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta decin-6-ilcarbamato de ciclopentilo
Ejemplo 26a
6-(Ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadec ahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Se prepar� el Ejemplo 26a según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24b, reemplazando el compuesto del Ejemplo 24a con el compuesto 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hex adecahidrociclopropa[e]pirrolo[ 1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo, para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z = 683,0 [M+H]
Ejemplo 26b
�cido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox�lico
Se prepar� el Ejemplo 26b según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, reemplazando el compuesto 24b con el compuesto 26a, para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z = 655,0 [M+H].
Ejemplo 26c.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,1 3a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo
Se prepar� el compuesto del título del Ejemplo 26 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, reemplazando el compuesto 24c con el compuesto 26b, para obtener el compuesto del título. MS (DCI/NH3): m/z = 758,0 [M+H].
Ejemplo 27. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantri din-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclop entadecino-14a-carboxamida;
Se prepar� el Ejemplo 27 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de
fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].
Ejemplo 28. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecin-6-il)5-metilisoxazol-3-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 28 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinocarbox�lico con ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 755,1 [M+H].
Ejemplo 29. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 29 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 5-metilpirazina-2-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 766,1 [M+H].
Ejemplo 30. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6--il)tiazol-5carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 30 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinocarbox�lico con ácido tiazolo-5-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 757,1 [M+H].
Ejemplo 31. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14 a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 31 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 2-fluorobenzoico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].
Ejemplo 32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazina-4-carboxamid o)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadeci no-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 32 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido piridazino-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].
Ejemplo 33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxamid o)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadeci no-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 33 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido pirimidina-4-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].
Ejemplo 34. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantri din-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclop
entadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 34 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de 5 fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].
Ejemplo 35. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6 10 -iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta decino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 35 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico. La purificación del material bruto por cromatograf�a de 15 fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 732,2 [M+H].
Ejemplo 36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fen 20 antridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaci clopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 36 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando el ácido 2-pirazinacarbox�lico con ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbox�lico. La purificación del material bruto por 25 cromatograf�a de fase invertida eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA dio el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].
Ejemplo 37. 2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6 30 ,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarba mato de ciclopentilo
Ejemplo 37a.
35 5’-Fluoro-2’-nitrobifenil-2-carboxilato
Se añadieron a un recipiente de microondas ácido 2-(metoxicarbonil)fenilbor�nico (63,4 mg, 0,352 mmol), 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (77 mg, 0,35 mmol), diacetoxipaladio (0,93 mg, 4,1 μmol) y diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3,47 mg, 8,45 mmol). Se añadieron etanol (1.760 μl) y carbonato de sodio
40 (176 μl, 0,352 mmol) y se hizo que la mezcla reaccionara en un reactor de microondas a 100�C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtr�, y se concentr� a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatograf�a preparatoria en capa fina (eluyente: hexano/acetato de etilo 9:1), para obtener 5’-fluoro-2’-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo (37a, 54,8 mg, 0,199 mmol, rendimiento del 56,6 %).
45 Ejemplo 37b.
2-Fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona
A una solución del producto del Ejemplo 37a (5’-fluoro-2’-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo, 56,79 mg, 0,206 mmol)
50 en metanol (9 ml), se le a�adi� paladio al 10% sobre carbono (15,6 mg, 0,015 mmol). Se equip� el matraz con un bal�n de hidrógeno y se desgasific� tres veces con hidrógeno. La mezcla de reacción se agit�, se diluyó con dimetilformamida, y se filtr�. Se concentr� el filtrado para obtener 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona (37b, 46,36 mg, 0,202 mmol, rendimiento del 98 %).
55 Ejemplo 37c.
2-Fluorofenantridin-6(5H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 37b (2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona, 46,4 mg, 0,202 mmol), ácido
60 acético (3 ml), y cinc (99 mg, 1,517 mmol) a reflujo a 130�C durante 1 h. Se diluyó la mezcla con dimetilformamida y se filtr�, y se concentr� el filtrado, para obtener un sólido de color canela (100 mg). Se repartió el sólido entre diclorometano/dimetilformamida (2/1, 50 ml) y carbonato de sodio (10 ml). Se lav� la capa orgánica con agua (2 x 10 ml) y se concentr�, para obtener 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (37c, 38,2 mg, rendimiento del 88%).
Ejemplo 37d.
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-6-(Ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,2,8,9,-5,16,13a,14,14a,15,16 ,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[-1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Se prepar� el Ejemplo 37d según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 37b, sustituyendo (2S,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-Bromofenilsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16
,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo por 1a, y substituyendo con 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona fenantridin-6(5H)-ona, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 48%.
(80c) de por
Ejemplo 37e.
�cido
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,1 0,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox�lico
Se prepar� el Ejemplo 37e según el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 67c, substituyendo con el producto del Ejemplo 37d el producto del Ejemplo 24b.
Ejemplo 37f.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9 ,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo
Se prepar� el compuesto del Ejemplo 37 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, sustituyendo el producto del Ejemplo 37e por el producto del Ejemplo 24c (14,6 mg, rendimiento del 78%). MS (ESI): m/z = 776,1 [M+H].
Ejemplo 38 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilc arbamato de terc-butilo
Ejemplo 38a.
5,5’-Difluoro-2’-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo
A 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno (185,16 mg, 0.842 mmol) se a�adi� Pd2dba3 (23,12 mg, 0,025 mmol) y polvo de cobre (271 mg, 4,26 mmol). Se añadieron sulf�xido de dimetilo (2,3 ml) y 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (0,122 ml, 0,842 mmol) y se agit� la mezcla vigorosamente a 100�C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfri� hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se filtr�. Se lav� el filtrado con agua y se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentr�, para obtener un aceite amarillo (279,8 mg). Se utilizó este aceite sin purificación para la preparación del Ejemplo 38b.
Ejemplo 38b.
2,9-Difluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona
Se añadieron al producto del Ejemplo 38a (279,8 mg) metanol (7,5 ml) y paladio al 10% sobre carbono (76 mg, 0,071 mmol). Se equip� el matraz con un bal�n de hidrógeno y se desgasific� la mezcla y se retrollen� con hidrógeno tres veces. Se agit� la mezcla bajo hidrógeno durante 16 h, se diluyó con dimetilformamida y se filtr�. Se concentr� el filtrado, para obtener un sólido rojo. Se tritur� este material con diclorometano/hexano (9/1) y se filtr�, para obtener el compuesto del título (Ejemplo 38b, 43,15. mg, 0,175 mmol, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 38c.
2,9-Difluorofenantridin-6(5H)-ona
Se prepar� el Ejemplo 38c según el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 37c, substituyendo con el producto del Ejemplo 38b el producto del Ejemplo 80b.
Ejemplo 38d.
6-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,9,3,5,6,7,8,9,-5,16,13a,14,14a,15,16,16 a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[-1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Se prepar� el Ejemplo 38d según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, sustituyendo el producto del Ejemplo 38c por fenantridin-6(5H)-ona.
Ejemplo 38e.
�cido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox�lico
Se prepar� el Ejemplo 38e según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, sustituyendo el producto del Ejemplo 38d por el producto del Ejemplo 24b.
Ejemplo 38f.
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
Se prepar� el Ejemplo 38 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, sustituyendo el producto del Ejemplo 38e por el producto del Ejemplo 24c. MS (ESI): m/z = 782,1 [M+H].
Ejemplo 39. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrocicl opropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo
Se a�adi� etanol desgasificado con argón (0,8 ml) al producto del Ejemplo 24 (79,1 mg, 0,106 mmol) y catalizador de Crabtree (3,45 mg, 4,24 μmol) (4% molar) en una botella de presión de 4 ml. Se roci� el recipiente tres veces con argón y se presuriz� después con hidrógeno (50 psi). Se calentó la mezcla hasta 50�C bajo hidrógeno y se agit� durante 4,5 h a 50 �C. Se concentr� la mezcla de reacción y se purificó por cromatograf�a de fase invertida, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo(1% TFA)/agua, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (70,41 mg, 0,094 mmol, rendimiento del 89 %). MS (ESI): m/z = 748,2 [M+H].
Ejemplo 40. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrocicl opropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo
Se prepar� el Ejemplo 40 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 39, sustituyendo el producto del Ejemplo 24 por el producto del Ejemplo 26. MS (ESI): m/z = 760,2 [M+H].
Ejemplo 41. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-Dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclo propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo
Se prepar� el Ejemplo 41 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, reemplazando la ciclopropanosulfonamida con tiofeno-2-sulfonamida. MS (ESI): m/z = 788,0 [M+H].
Ejemplo 42. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[ d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Ejemplo 42a.
�cido (S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoico
Se puede suspender la sal de diciclohexilamina del ácido Boc-2(S)-aminonon-8-eoico en acetato de isopropilo y lavarla varias veces con una solución acuosa de ácido cítrico y luego una vez con agua. El producto lavado, concentrado y luego diluido de nuevo en acetato de isopropilo, puede reaccionar con HCl para producir la sal HCl del ácido 2(S)-aminonon-8-eoico. Se pueden disolver ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico, carbonato de N,N’-disuccinimidilo y
N,N-dimetilaminopiridina en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y agitarlos. Se añade a continuación sal HCl del ácido 2(S)-aminonon-8-eoico, seguida de trietilamina, y se agita, para producir el compuesto del título del Ejemplo 42a, que puede ser cristalizado añadiendo HCl, seguido de agua.
Ejemplo 42b.
(1R,2S)-Etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoil)4-(3-(benzo[d]ti azol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato
Se puede hacer reaccionar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina con 2-cloro-3-(tiofen-2-il)quinoxalina en NMP, en presencia de t-but�xido de sodio, para producir ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carbox�lico. Se pueden añadir entonces metil terc-butil éter (MTBE) y agua. Se separ� la capa acuosa, se lava, y se le añade luego HCl, seguido de extracción con MTBE. Se puede mezclar el producto extraído con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 148893-10-1), y hacerlo reaccionar después con sal tosilato de (1R,2S)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato en dimetilformamida (DMF) y tolueno. La reacción produce 2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-1-carboxil ato de (2S,4R)-terc-butilo, que puede ser extraído con MTBE y se lava con HCl, se vuelve a extraer, se lava, se seca, y se disuelve en 2-propanol.
Se puede añadir HCl a la solución de 2-propanol para producir 1-((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R,2S)-etilo, que puede ser cristalizado neutralizando con NaOH.
Se pueden mezclar 1-((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R,2S)-etilo, el compuesto del título del Ejemplo 42a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida y agitarlos en DMF durante horas, seguido de adición de N,N-dimetiletilendiamina. La reacción produce 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidin o-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R,2S)-etilo, que puede disolverse en acetato de isopropilo y extraerse con H3PO4, y extraerse después con K2HPO4. El producto puede reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extracción con una mezcla de una solución de ácido cítrico y una solución de cloruro de sodio, para producir el compuesto del título del Ejemplo 42b.
Ejemplo 42c.
Clorhidrato de -6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Se puede someter el producto del Ejemplo 42b a metátesis de cierre de anillo en presencia de catalizador Zhan-B en tolueno, para producir 6-(2-metilpirimidino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-terc-butil-14a-etilo. Se puede inactivar el catalizador con imidazol tras la reacción.
Se puede cambiar el solvente del producto de anillo cerrado de tolueno a acetonitrilo, seguido de adición de cloruro de hidrógeno en dioxano y calentamiento, para producir el compuesto del título del Ejemplo 42c.
Ejemplo 42d.
(2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-il oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida
Se puede mezclar el producto aislado del Ejemplo 42c con tetrahidrofurano, agua y LiOHH2O, y calentar y agitar después. Se puede enfriar posteriormente la mezcla de reacción, añadirle solución acuosa de H3PO4, NaCl acuoso y 2-metiltetrahidrofurano, y se separa la capa orgánica, se lava y se filtra. Se añade MeCN a la capa orgánica concentrada, se calienta y se enfría, y se añade entonces dietilamina. Se calienta la suspensión y se enfría para formar la sal de dietilamina del (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)
6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,1 4,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato, que puede ser
adem�s lavada y secada.
Se puede mezclar la sal de dietilamina con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y H3PO4 acuoso. Se separa la capa orgánica, se lava con disolución acuosa de NaCl, y se concentra y/o purifica después. Se puede mezclar a continuación el producto con NMP, seguido de adición de carbonildiimidazol (CDI) y luego 1,8-diazabiciclo[5,4,0]andes
7-eno (DBU). Se puede añadir después ciclopropilsulfonamida. Se agita la mezcla de reacción durante horas. Se puede añadir entonces acetato de isopropilo, seguido de KH2PO4 acuoso y luego H3PO4 acuoso. Se puede aislar, lavar y purificar la capa orgánica, para producir el compuesto del título del Ejemplo 42d.
Ejemplo 43. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)-3-metilisoxazolo-3-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 43 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido 3-metilisoxazolo-5-carbox�lico en el Ejemplo 43a, para producir ácido (S)-2-(3-metilisoxazolo-5-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 43.
Ejemplo 44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 44 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido 5-metilisoxazolo-3-carbox�lico en el Ejemplo 44a, para producir ácido (S)-2-(5-metilisoxazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 44.
Ejemplo 45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenza mido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diaza ciclopentadecino-14a-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 45 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido 3-fluorobenzoico en el Ejemplo 45a, para producir ácido (S)-2-(3-fluorobenzamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 45.
Ejemplo 46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(piri midino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 46 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido pirimidina-4-carbox�lico en el Ejemplo 46a para producir ácido (S)-2-(pirimidina-4-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 46.
Ejemplo 47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,1 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 47 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido isoxazolo-5-carbox�lico en el Ejemplo 47a, para producir ácido (S)-2-(isoxazolo-5-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 47.
Ejemplo 48.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino -2-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 48 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando el ácido 2-metilpirimidino-5-carbox�lico del Ejemplo 42a con ácido 5-metilipirazino-2-carbox�lico en el Ejemplo 48a, para producir ácido (S)-2-(5-metilipirazina-2-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 42, para producir el Ejemplo 48.
Ejemplo 49. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida
Ejemplo 49a.
�cido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoico
Se puede suspender la sal de diciclohexilamina del ácido Boc-2(S)-aminonon-8-eoico en acetato de isopropilo y lavarla varias veces con una solución acuosa de ácido cítrico y luego una vez con agua. El producto lavado, concentrado y luego diluido de nuevo en acetato de isopropilo, puede reaccionar con HCl para producir la sal HCl del ácido 2(S)-aminonon-8-eoico. Se pueden disolver ácido 5-metil-2-pirazinocarbox�lico, carbonato de N,N’-disuccinimidilo y N,N-dimetilaminopiridina en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y agitar. Se añade a continuación sal HCl del ácido 2(S)-aminonon-8-eoico, seguida de trietilamina, y se agita, para producir el compuesto del título del Ejemplo 49a, que puede ser cristalizado añadiendo HCl, seguido de agua.
Ejemplo 49b.
(1R,2S)-Etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoil)4-(fenantridin-6-il oxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato se puede hacer reaccionar con 6-clorofenantridina en NMP, en presencia de t-but�xido de sodio, para producir ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carbox�lico. Se pueden añadir entonces metil terc-butil éter (MTBE) y agua. Se separ� la capa acuosa, se lava, y se le añade luego HCl, seguido de extracción con MTBE. Se puede mezclar el producto extraído con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 48893-10-1), y hacerlo reaccionar después con sal tosilato de (1R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo en dimetilformamida (DMF) y tolueno. La reacción produce 2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo, que puede ser extraído con MTBE y se lava con HCl, se vuelve a extraer, se lava, se seca, y se disuelve en 2-propanol.
Se puede añadir HCl a la solución de 2-propanol para producir 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R,2S)-etilo, que puede ser cristalizado neutralizando con NaOH.
Se pueden mezclar 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R,2S)-etilo, el compuesto del título del Ejemplo 49a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida y agitar en DMF, seguido de adición de N,N-dimetiletilendiamina. La reacción produce 1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin o-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R, 2S)etilo, que puede disolverse en acetato de isopropilo y extraerse con H3PO4, y extraerse después con K2HPO4. El producto puede reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extracción con una mezcla de una solución de ácido cítrico y una solución de cloruro de sodio, para producir el compuesto del título del Ejemplo 49b.
Ejemplo 49c.
Clorhidrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10 ,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato
Se puede someter el producto del Ejemplo 49b a metátesis de cierre de anillo en presencia de catalizador Zhan-B en tolueno, para producir 6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradecah idrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-terc-butil-14a-etilo. Se puede inactivar el catalizador con imidazol tras la reacción.
Se puede cambiar el solvente del producto de anillo cerrado de tolueno a acetonitrilo, seguido de adición de cloruro de hidrógeno en dioxano y calentamiento, para producir el compuesto del título del Ejemplo 49c.
Ejemplo 49d.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi) -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida
Se puede mezclar el producto aislado del Ejemplo 49c con tetrahidrofurano, agua y LiOHH2O, y calentar y agitar después. Se puede enfriar posteriormente la mezcla de reacción, añadirle solución acuosa de H3PO4, NaCl acuoso y 2-metiltetrahidrofurano, y se separa la capa orgánica, se lava y se filtra. Se añade MeCN a la capa orgánica concentrada, se calienta y se enfría, y se añade entonces dietilamina. Se calienta la suspensión y se enfría para formar la sal de dietilamina del (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)6-(5-metilpirimidino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[-1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato, que puede ser además lavada y secada.
Se puede mezclar la sal de dietilamina con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y H3PO4 acuoso. Se separa la capa orgánica, se lava con disolución acuosa de NaCl, y se concentra y/o purifica después. Se puede mezclar a continuación el producto con NMP, seguido de adición de carbonildiimidazol (CDI) y luego 1,8-diazabiciclo[5,4,0]andes-7-eno (DBU). Se puede añadir después ciclopropilsulfonamida. Se agita la mezcla de reacción durante horas. Se puede añadir entonces acetato de isopropilo, seguido de KH2PO4 acuoso y luego H3PO4 acuoso. Se puede aislar, lavar y purificar la capa orgánica, para producir el compuesto del título del Ejemplo 49d. Se puede volver a disolver el producto aislado en acetato de isopropilo, y luego se diluye la solución con etanol. Se puede añadir agua a la solución resultante por porciones con tiempos de espera adecuados después de cada adición para asegurar la desobresaturaci�n. La adición de agua finaliza justo cuando el sistema solvente ternario se vuelve bifásico debido a la inmiscibilidad parcial del sistema solvente de acetato de isopropilo, etanol y agua. Se puede agitar la suspensión durante horas y se aísla luego el sólido por filtración y secado, para producir el hidrato cristalino del compuesto del título.
Ejemplo 50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fen antridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaci clopentadecino-14a-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 50 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-metilpirazino-2-carbox�lico del Ejemplo 49a con ácido 1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carbox�lico en el Ejemplo 50a, para producir ácido (S)-2-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 49, para producir el Ejemplo 50.
Ejemplo 51. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantri din-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclop entadecino-14a-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 51 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-metilpirazino-2-carbox�lico del Ejemplo 49a con ácido 5-metil-1H-pirazolo-3-carbox�lico en el Ejemplo 51 a, para producir ácido (S)-2-(5-metil-1H-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 49, para producir el Ejemplo 51.
Ejemplo 52. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14 a-carboxamida
Se puede preparar el Ejemplo 52 según el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-metilpirazino-2-carbox�lico del Ejemplo 49a con ácido 2-fluorobenzoico en el Ejemplo 52a, para producir ácido (S)-2-(2-fluorobenzamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 49, para producir el Ejemplo 52.
Ejemplo 53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido) -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin o-14a-carboxamida
Se prepar� el Ejemplo 53 según el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando el ácido 5-metilpirazino-2-carbox�lico del Ejemplo 49a con ácido pirazinacarbox�lico en el Ejemplo 53a para producir ácido (S)-2-(pirazina-2-carboxamido)non-8-enoico. Todas las etapas posteriores deberían proceder de un modo similar al Ejemplo 49, para producir el Ejemplo 53.
Ejemplo 54. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-iloxi)-1,2,3, 5 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcar bamato de terc-butilo
Se agit� una mezcla de éster met�lico del ácido 5-bromotiazolo-4-carbox�lico (0,521 g, 2,35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,514 g, 2,35 mmol), cloruro de 1,1’-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno 10 paladio (0,060 g, 0,094 mmol), y carbonato de sodio (1,17 ml de una solución acuosa 2M) en tetrahidrofurano (12 ml) bajo nitrógeno a ta durante 48 h. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 50�C durante un período adicional de 16
h. Se enfri� luego la mezcla de reacción hasta la ta, se diluyó con diclorometano (120 ml) y dimetilformamida (40 ml) y se lav� con agua (20 ml). Se aisl� el sólido resultante por filtración a vacío, para obtener el compuesto del título (0,251 mg, rendimiento del 53%, tiazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona).
Ejemplo 55
S�ntesis del precursor pept�dico cíclico
A una solución de ácido Boc-L-2-amino-8-nonenoico 42a (1,36 g, 5 mol) y el éster met�lico de cis-L-hidroxiprolina comercial 42b (1,09 g, 6 mmol) en 15 ml DMF, se añadieron DIEA (4 ml, 4 eq.) y HATU (4 g, 2 eq). Se realizó la copulaci�n a 0�C a lo largo de un período de 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de EtOAc, seguido de
25 lavado con ácido cítrico al 5%, 2x 20 ml, agua 2x20 ml, NaHCO3 1 M 4x20 ml y salmuera 2x10 ml, respectivamente. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evapor� después, para obtener el dip�ptido 42c (1,91 g, 95,8%) que se identificó por HPLC (Tiempo de retención = 8,9 min., 30-70%, 90%B), y MS (encontrado 421,37, M+Na+).
Se disolvió el dip�ptido 42c (1,91 g) en 15 ml de dioxano y 15 ml de solución acuosa 1N de LiOH y se llev� a cabo la
30 reacción de hidrólisis a temperatura ambiente durante 4 horas. Se acidific� la mezcla de reacción con ácido cítrico al 5% y se extrajo con 100 ml de EtOAc, seguido de lavado con agua 2x20 ml, y salmuera 2x20 ml, respectivamente. Se secó la fase orgánica con Na2SO4 anhidro y se elimin� después a vacío, para obtener el compuesto ácido carbox�lico
libre 42d (1,79 g, 97%), que fue usado para la siguiente síntesis por etapas sin necesidad de mayor purificación.
A una solución del ácido libre obtenido anteriormente (1,77, 4,64 mmol) en 5 ml DMF, se le añadieron éster etílico del amino�cido D-β-vinilciclopropano (0,95 g, 5 mmol), DIEA (4 ml, 4 eq.) y HATU (4 g, 2eq). Se realizó la copulaci�n a 0�C 5 a lo largo de un período de 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 80 ml de EtOAc, seguido de lavado con ácido cítrico al 5%, 2x 20 ml, agua 2x20 ml, NaHCO3 1 M 4x20 ml y salmuera 2x10 ml, respectivamente. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evapor� después. Se purificó el residuo por cromatograf�a instantánea en gel de sílice usando diferentes razones de hexanos:EtOAc como fase de eluci�n (5:13:11:11:21:5). Se aisl� el trip�ptido lineal 42e como un aceite tras la eliminación de los solventes de eluci�n (1,59 g, 65,4%), se identificó por HPLC (Tiempo de
10 retención = 11,43 min.) y MS (encontrado 544,84, M+Na+).
Se desoxigen� una solución del trip�ptido lineal 42e (1,51g, 2,89 mmol) en 200 ml de DCM seco por burbujeo de N2. Se a�adi� entonces catalizador de 1� generación de Hoveyda (5% eq. mol.) en forma sólida. Se sometió la reacción a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 12 horas. Se evapor� el solvente y se purificó el residuo por cromatograf�a
15 instantánea en gel de sílice usando diferentes razones de hexanos:EtOAc como fase de eluci�n (9:35:13:11:11:21:5). Se aisl� el p�ptido cíclico precursor como un polvo blanco tras la eliminación de los solventes de eluci�n (1,24 g, 87%), que se identificó por HPLC (Tiempo de retención = 7,84 min., 30-70%, 90%B), y MS (encontrado 516,28, M+Na+).
2-(4-Bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexad 20 ecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo
Una solución de
25 6-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopro pa[e]pirrolo[1,2-a]1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (22,1 g, 44,8 mmol) y DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) en tolueno (88 ml) a temperatura ambiente. Se a�adi� a esta solución una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) en tolueno (44 ml). Tras completarse la adición, se apagó la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso al 10% (110 ml) y se agit� la mezcla durante 15 min. Se a�adi�
30 tetrahidrofurano (44 ml) y se lav� la mezcla con HCl 0,5M, agua, y luego cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtr�, y se evapor� a presión reducida, y se secó para obtener el compuesto del título (27,7 g, rendimiento del 87%), que fue usado sin mayor purificación.
Ejemplo 56
Medici�n de la potencia de inhibición con enzima proteasa NS3 purificada
Se mide la actividad de proteasas NS3 de VHC recombinantes derivadas de aislados que representan los genotipos 1, 2, 3 � 4 por escisión del siguiente substrato pept�dico:
Se marca el substrato con un flúor y un apagador de fluorescencia. La escisión da lugar a la liberación del apagador y a un aumento de la fluorescencia. Se incuba proteasa NS3 con una serie de dilución de inhibidor en NaCl 150 mM, 45 glicerol al 10%, DTT 5 mM, con o sin dodecilmalt�sido al 0,01%, durante 30 minutos o 300 minutos. Se añade substrato a una concentración de 5 μM para iniciar la reacción, y se mide la fluorescencia a intervalos de 2 minutos durante 30 minutos. Las concentraciones de enzima van de 10 a 100 nM en ausencia de detergente, o 10 veces menos
en presencia de detergente. Se marcan los p�ptidos substrato con EDANS y DABCYL (excitación 355 nm, emisión 485 nm) o TAMRA y QSY (excitación 544 nm, emisión 590 nm). Para la determinación rutinaria de la CI50, se usan diluciones seriadas de razón 3 partiendo de concentraciones iniciales de 100 μM, 200 mM, o 2 mM. Para compuestos con valores de Ki que se aproximan o son inferiores a la concentración de enzima, se usa un formato de cálculo de unión estrecha, con 24 diluciones de inhibidor que cubren un rango de 0 a 100 nM de inhibidor. Se calculan los valores de Ki usando el formato de ensayo de unión estrecha, según la siguiente ecuación:
V = A{[(K + I -E)2 + 4KE])1/2 -(K + I -E)}, donde I = concentración de inhibidor total, E = concentración de enzima activa, K = valor de K aparente y A = [Kcat)S/2][Km = (S)].
L�neas celulares de replicones
Se pueden usar dos líneas celulares de replicones subgen�micos para la caracterización de los compuestos en cultivo celular: una derivada del genotipo 1a y una derivada del genotipo 1b. Ambas construcciones de replic�n son replicones subgen�micos bicistr�nicos esencialmente similares a los descritos por Bartenschlager y colaboradores (Lohmann y col., Science (1999) 285(5424): 110-113). La construcción de replic�n de genotipo 1 a contiene la región codificante de NS3-NS5B derivada de la cepa H77 del VHC (1a-H77) (Blight y col., J Virol (2003) 77(5):3181-3190). El primer cistr�n de la construcción consiste en los primeros 36 nucleótidos del gen del núcleo 1a-H77 del VHC fusionados a un informador de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Las regiones codificantes de luciferasa y Neo est�n separadas por la proteasa FMDV 2a. El segundo cistr�n contiene la región codificante de NS3-NS5B derivada de 1a-H77 con la adición de mutaciones adaptativas E1202G en NS3, K1691R en NS4A y K2040R y S22041 en NS5A. La construcción del replic�n 1b-Con-1 es idéntica al replic�n 1a-H77, excepto por el hecho de que las NTR 5’ y 3’ y la región codificante de NS3-NS5B pueden derivar de la cepa 1b-Con-1 (Blight y col., Science (2000) 290(5498):1972-1974), y las mutaciones adaptativas son E1202G y T1280I en NS3 y S2204I en NS5A.
Ensayo de compuestos sobre los replicones
Se pueden mantener las líneas celulares de replicones en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 100 UI/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) y un 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS). Se pueden sembrar las células que contienen replicones en placas de 96 pocillos a una densidad de 5.000 células por pocillo en 100 μl de DMEM que contiene un 5% de FBS. Al día siguiente, se puede diluir inicialmente el compuesto en sulf�xido de dimetilo (DMSO) para generar un stock 200x del inhibidor en una serie de 8 diluciones semi-log. Se puede diluir entonces la serie de dilución 100 veces en el medio que contiene un 5% de FBS. Se pueden añadir 100 μl de medio con el inhibidor a cada pocillo de la placa de cultivo celular de una noche que ya contiene 100 μl de DMEM con un 5% de FBS. En ensayos en los que se valora el efecto de la unión de proteína sobre la potencia del inhibidor, se puede reemplazar el medio de las placas de cultivo celular de una noche con 200 μl de DMEM que contiene un 40% de plasma humano (Innovative Research) más un 5% de FBS, as� como compuesto. Se pueden cultivar las células durante 4 días en incubadoras de cultivo de tejidos. Se pueden determinar los efectos inhibitorios de los compuestos contra los replicones midiendo el nivel de luciferasa o de ARN del VHC. Se puede realizar el ensayo de luciferasa usando un kit Luciferase Assay System (Promega) según las instrucciones del fabricante. Para explicarlo brevemente, se retira el medio de cultivo celular y se lavan los pocillos con 200 μl de solución salina tamponada con fosfatos. Se añade a cada pocillo tampón Passive Lysis (Promega, WI) y se incuban las placas durante 30 min. con balanceo para lisar las células. Se añade solución de luciferina (50 μl, Promega) y se mide la actividad de la luciferasa con un lumin�metro Victor II (Perkin-Elmer). Para determinar los niveles de ARN del VHC, se pueden realizar extracciones de ARN usando el kit CellsDirect (Invitrogen), y se puede medir el número de copias de ARN del VHC usando el sistema SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR (Invitrogen) y cebadores específicos para la región no traducida 5’ del VHC. Se puede determinar la citotoxicidad mediante el ensayo colorim�trico del bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) como sigue. Se plaquean células de replicones en placas de 96 pocillos (4.000 células por pocillo), se añaden al día siguiente diluciones de los compuestos como en el ensayo de actividad, y se cultivan las células en presencia de los inhibidores durante 4 días. Se diluye la solución de MTT en DMEM que contiene un 5% de FBS y se añaden 60 μl de la solución a las células. Después de 4 h, se solubilizan las células por adición de 30 μl de SDS (20% en HCl 0,02N). Se incuban las placas durante la noche y se puede medir la densidad óptica a 570 nm. Para determinar la CE50 y la DT50 de los compuestos, se pueden analizar los datos de la luciferasa, de la inhibición del ARN y del MTT usando el programa GraphPad Prism 4 (ecuación: dosis-respuesta sigmoidal -pendiente variable).
Mutantes en replicones transitorios
Se pueden introducir mutaciones detectadas en estudios de selección de resistencia en construcciones de replicones transitorios de tipo salvaje basadas en los genotipos 1a-H77 y 1b-N. Ambos replicones son construcciones subgen�micas bicistr�nicas que contienen un informador de luciferasa de luciérnaga similar a los antes descritos, pero no contienen un marcador seleccionable de Neo y son, por lo tanto, sólo adecuadas para ensayos de replicaci�n transitoria. El replic�n 1a-H77 para ensayos transitorios difiere además del replic�n en la línea celular estable por contener NS2 a NS5B en el segundo cistr�n. El replic�n de la cepa 1b-N contiene NS3 a NS5B en el segundo cistr�n,
con mutaciones adaptativas E1202G en NS3 y S22041 en NS5A. Se puede llevar a cabo la mutag�nesis usando el kit de mutag�nesis dirigida a sitio Stratagene QuikChange XL II. Se pueden confirmar las secuencias de los mutantes y se pueden linealizar los pl�smidos con enzima de restricción Xba I y usarlos como plantilla para las reacciones de transcripción in vitro para producir ARN de replicones mutantes para las transfecciones transitorias. Se puede realizar la transcripción in vitro con el kit T7 Megascript (Ambion).
Se pueden llevar a cabo las transfecciones de replicones transitorios esencialmente como describen Mo y col. (Antimicrob. Agents Chemother. (2005), 49(10):4305-4314) con ligeras modificaciones. Se pueden usar 15 μg de ARN plantilla para electroporar 3x106 células en un volumen de 200 μl en una cubeta de 0,2 cm. Las células usadas para las transfecciones transitorias pueden ser células Huh7 obtenidas curando células que contienen replicones con IFN (Mo y col., supra). Se puede realizar la electroporaci�n con un Gene Pulser II (Bio-Rad, CA) a 480V y 25 μF, usando dos pulsos manuales. Se pueden diluir las células transfectadas a 7,5x104 células/ml y sembrarlas en placas de 96 pocillos a 7,5x103 células por pocillo en DMEM con un 5% de FBS y 100 UI/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen). A las cuatro horas de la transfecci�n, se recoge una placa para la medición de la luciferasa; esta placa puede proporcionar una medida de la cantidad de ARN de entrada que puede ser traducido, y por lo tanto de la eficacia de la transfecci�n. Se pueden añadir a las placas restantes diluciones seriadas de los compuestos de ensayo en DMSO (concentración final de DMSO 0,5%), y se incuban las placas durante 4 días.
Los compuestos ilustrativos descritos en el presente documento, en cuanto a sus actividades anti-VHC. Muchos de los compuestos estudiados mostraron actividades anti-VHC inesperadas, incluyendo excelentes actividades en ensayos bioquímicos frente a proteasas del VHC que representan diversos genotipos del VHC, actividades superiores en ensayos de replicones del VHC estándar, incluyendo la actividad frente a las cepas del VHC 1a-H77 y 1b-con1 en ausencia o en presencia de un 40% de plasma humano, y/o excelentes actividades en ensayos de replicones transitorios frente a mutantes resistentes a fármacos en una serie de diferentes fondos genéticos del VHC.
Salvo que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento guardan conformidad con el significado comúnmente conocido para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica.
La presente divulgación se define adicionalmente por las siguientes realizaciones: 1. Un compuesto de fórmula I o I’:
o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde:
J est� ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-,-C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, o carboc�clico opcionalmente sustituido;
Cada R1 se selecciona independientemente entre
(i)
halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4,-SO2R4, -N(R3)S(O)2-R4, -N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)-O-R4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii)
arilo opcionalmente sustituido;
(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;
(iv) heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(vi)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N;
G es -E-R5; donde E est� ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)-C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1, o 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; carboc�clico opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L est� ausente o se ha seleccionado entre alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; donde A, R1, R' y/o R" se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo; j = 0, 1, 2, 3, o 4; k= 0, 1, 2, o 3; m = 0, 1,
o 2; n es 0, 1, 2, 3, o 4; y representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono, donde si Y es N, entonces R' es un heteroc�clico opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada anillo est� opcionalmente sustituido; siempre de dicho compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarb amato de terc-butilo.
2.
El compuesto del punto 1, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R’ es H, Y es N, y donde k=3, j=1 y L est� ausente.
3.
El compuesto del punto 2, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R1 es hidrógeno o halógeno, E es NHS(O)-o -NHS(O2)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido.
4.
El compuesto del punto 2, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde J es -C(O)-y A es alquilo -CrC8 opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido.
5.
El compuesto del punto 1, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde si Y es -C(R")-, y R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada anillo est� opcionalmente sustituido, y donde k=3, j=1 y L est� ausente.
6.
El compuesto del punto 5, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R1 es hidrógeno o halógeno; E es -NHS(O)-o-NHS(O2)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido.
7.
El compuesto del punto 5, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde J es -C(O)-y A es alquilo -CrC8 opcionalmente sustituido, que contiene 0,1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido.
8.
El compuesto del punto 5, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R' y R" juntos forman un arilo opcionalmente sustituido.
9.
El compuesto del punto 5, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R' y R", y los átomos a los que est�n unidos, forman un arilo que est� sustituido por (R2)x, en la que cada R2 se ha seleccionado independientemente de
(i)
halógeno, hidroxi, amino, -CN, --CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHS(O2)-R4, -NHS(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii)
arilo opcionalmente sustituido;
(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;
(iv)
heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(iv)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0,1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N;
y x es 0, 1, 2, 3, o 4.
10.
El compuesto del punto 5, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, donde R1 es hidrógeno o halógeno; E es -NHS(O)-o -NHS(O2)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los mismos est� opcionalmente sustituido.
11.
Un compuesto del punto 1, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre lo siguiente:
(2)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(isonicotinamido)-5 ,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(3)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamid o)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo pentadecino-14a-carboxamida;
(4)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentade cin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida;
(5)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-dimetil-1H-piraz ol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(6)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentade cin-6-il)-5-metilisoxazolo-5-carboxamida;
(7)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentade cin-6-il)-5-metilisoxazolo-5-carboxamida;
(8)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-dimetil-1H-piraz ol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; .
(9)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimid ino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diaz aciclopentadecino-14a-carboxamida;
(10)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1H-pira zol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo[e]pirrolo[1,2-a][1,4 ]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(11)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenzamid o)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo pentadecino-14a-carboxamida;
(12)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il carbamato de terc-butilo;
(13)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dio xo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida;
(14)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazina-2-ca rboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]d iazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(15)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida;
(16)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxo)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5dimetil-1H-pirazol-.3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclo[e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; y
(17)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(Benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidino -4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaci clopentadecino-14a-carboxamida.
12. Un compuesto del punto 1, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre lo siguiente:
(24)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(25)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a -carboxamida;
(26)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(27)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentad ecino-14a-carboxamida;
(28)
N-((2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,1 6,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][-,]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida;
(29)
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxaz olo-3-carboxamida;
(30)
N-((2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,1 6,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][-,]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida;
(31)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5 ,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carb oxamida;
(32)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazino-4-carboxamido)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida;
(33)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida;
(34)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentad ecino-14a-carboxamida;
(35)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadeci no-14a-carboxamida;
(36)
(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6
,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbo xamida;
(37)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo;
(38)
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5 ,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarba mato de terc-butilo;
(39)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopr opa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
(40)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopr opa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; y
(41)
(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopro pa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.
13. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del punto 1
o una sal, éster o prof�rmaco del mismo farmac�uticamente aceptable, junto con un vehículo o excipiente farmac�uticamente aceptable.
14.
Un método para tratar una infección v�rica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del punto 1 o una sal, éster o prof�rmaco del mismo farmac�uticamente aceptable.
15.
Un método para producir un compuesto de fórmula I, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable de los mismos, que comprende la etapa de reacción de un compuesto de fórmula II:
donde,
J est� ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, o carboc�clico opcionalmente sustituido; G es -E-R5; donde E est� ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)-C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1, o 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; carboc�clico opcionalmente sustituido, hetec�clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; Cada R3 se ha seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0,1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L est� ausente o se ha seleccionado entre alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados
de O, S, o N; j = 0, 1, 2, 3, o 4; k= 0, 1, 2, o 3; m = 0, 1, o Z; y
5 representa un enlace sencillo o un doble enlace carbono-carbono; y LG es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula III: 10
donde:
15 Cada R1 se selecciona independientemente entre
(i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3,-N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O)2-R4, -N(R3) S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4,-C(O)R4, -C(O)NR3R4, o -N(R3)C(O)R4;
(ii) arilo opcionalmente sustituido; 20 (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido;
(iv)
heteroc�clico opcionalmente sustituido;
(v)
carboc�clico opcionalmente sustituido; o
(vi)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1,2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N;
25 R3 y R4 se han seleccionado independientemente cada uno de ellos en cada ocurrencia entre lo siguiente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 hetero�tomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroc�clico opcionalmente sustituido; carboc�clico opcionalmente sustituido; o
30 hidrógeno; n es 0, 1, 2, 3, o4; Y es N o CR"; donde A, R1, R' y/o R" se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo; donde si Y es N, entonces R' es un heteroc�clico opcionalmente sustituido o carboc�clico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos condensados, y donde R' no es
donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R'' junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo de arilo un anillo de heteroarilo, cada anillo est� opcionalmente sustituido; siempre de dicho compuesto no sea
40 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-diox o-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6 -ilcarbamato de terc-butilo; para producir de esta manera un compuesto de fórmula I.
16. Un método para preparar un compuesto del punto 1, o una sal, éster o prof�rmaco farmac�uticamente aceptable 45 de los mismos, que comprende desproteger
para formar
que a continuación se hace reaccionar con H-G para formar dicho compuesto, donde PGN es un grupo protector de amino y PGC es un grupo protector de ácido carbox�lico.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  2. 2.
    Un compuesto: N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-c arboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  3. 3.
    Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi) -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  4. 4.
    Un compuesto: N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida , o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  5. 5.Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  6. 6.
    Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridi n-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadec ino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
  7. 7.
    Un compuesto: (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-1 4a-carboxamida, o una de sus sales farmac�uticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.
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