KR20120044316A - 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents

매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 매크로사이클릭 화합물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

매크로사이클릭 Ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제{Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors}
관련 출원
본 출원은 2008년 9월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/191,725호 및 2009년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/209,689호의 이익을 주장한다. 상기 언급된 특허 출원의 명세서는 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 활성을 갖고 HCV 감염의 치료에 유용한 신규한 매크로사이클에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 매크로사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
HCV는 비-A, 비-B 간염의 주요 원인이고, 선진국 및 개발도상국 둘 다에서 점점 심각해지는 공중 보건 문제이다. 상기 바이러스는 전세계적으로 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 감염된 개체수의 거의 5배가 넘는 200,000,000명을 감염시키는 것으로 추정된다. HCV 감염 환자는, 만성 감염에 걸린 개체의 높은 비율로 인해, 간경변, 후속 간세포 암종 및 말기 간질환으로 발병될 위험이 높다. HCV는 서구에서 간세포암의 가장 우세한 원인이고, 간 이식이 필요한 환자를 발생시킨다.
항-HCV 치료제의 개발에 대한 주요 장벽은, 이로써 제한되지는 않지만, 바이러스의 지속성, 숙주에서 복제하는 동안 바이러스의 유전적 다양성, 약물 저항성을 갖는 돌연변이를 발달시키는 바이러스의 높은 발생률 및 HCV 복제 및 병인에 대한 재현성 있는 감염 배양 시스템 및 작은 동물 모델의 부족을 포함한다. 감염의 온건한 진행 및 간의 복잡한 생물학이 주어지는 대부분의 경우에, 항바이러스 약물이 주의 깊게 고려되어야 하고, 이들은 유의한 부작용을 가질 수 있다.
본 발명은 항바이러스 약물, 특히 항-HCV 치료제를 개발하는데 있어서 유의한 부작용을 최소로 하면서도 상기한 제반 문제점들, 예컨대 바이러스의 지속성, 숙주에서 복제시 바이러스가 유전적으로 다양해질 수 있는 점, 약물 저항성을 갖는 돌연변이를 발달시킬 수 있는 점 등을 해결하기 위해 제안된 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 매크로사이클릭 화합물 및 C형 간염 감염의 치료가 필요한 환자에서 상기 매크로사이클릭 화합물을 사용한 C형 간염 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 수명 주기를 방해하고 항바이러스제로 유용하다. 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00001
화학식 I'
Figure pat00002
위의 화학식 I 및 I'에서,
J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 -N(R3)-이고;
A는 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
각각의 R1은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 또는 -N(R3)C(O)R4;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭 또는
(vi) 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
G는 -E-R5이고;
여기서, E는 존재하지 않거나, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)- 또는 -C(O)N(R3)S(Op)-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 H; 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 수소로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 N 또는 -C(R")-이고;
여기서, A, R1, R' 및/또는 R"는 함께 환을 형성할 수 있고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure pat00003
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고,
여기서, Y가 N인 경우, R'는 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00004
또는
Figure pat00005
가 아니고;
Y가 -C(R")-인 경우, R' 및 R"는 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 상기 각각의 환은 임의로 치환되고;
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물를 투여함을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하면, 치료 대상체에서 유의한 부작용을 최소로 하면서도 제반 문제점들, 예컨대 바이러스의 지속성, 숙주에서 복제시 바이러스가 유전적으로 다양해질 수 있는 점, 약물 저항성을 갖는 돌연변이를 발달시킬 수 있는 점 등을 극복할 수 있기 때문에, 바이러스 감염, 특히 C형 간염 바이러스 감염을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00006
화학식 I'
Figure pat00007

위의 화학식 I 및 I'에서,
J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 -N(R3)-이고;
A는 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
각각의 R1은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 또는 -N(R3)C(O)R4;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭 또는
(vi) 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
G는 -E-R5이고;
여기서, E는 존재하지 않거나, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)- 또는 -C(O)N(R3)S(Op)-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 H; 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 수소로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;
Y는 N 또는 -C(R")-이고;
여기서, A, R1, R' 및/또는 R"는 함께 환을 형성할 수 있고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure pat00008
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고(즉,
Figure pat00009
는
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
를 의미한다),
여기서, Y가 N인 경우, R'는 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00012
또는
Figure pat00013
가 아니고;
Y가 -C(R")-인 경우, R' 및 R"는 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 상기 각각의 환은 임의로 치환되고;
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
바람직한 다양한 선택에 관해 하기 논의된 본 발명의 양태는 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 양태 또는 바람직한 다양한 선택과 조합으로 수행될 수 있고, 각각의 조합은 명백하게 본원에 열거된 바와 같이 이해된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 Y가 CR"이고, R' 및 R"가 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 환인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Y가 CR"이고, R' 및 R"가 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 임의로 치환된 아릴 환, 바람직하게는 페닐인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
대안적으로 또는 추가로, k는 3이고, j는 1이고, L은 존재하지 않는다.
대안적으로 또는 추가로, R' 및 R", 및 이들이 각각 결합된 원자들은 (R2)x로 치환된 아릴을 형성하고, 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 또는 -N(R3)C(O)R4; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 및 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
대안적으로 또는 추가로, R1은 존재하지 않거나(즉, n=0), 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 또는 -N(R3)C(O)R4이다.
대안적으로 또는 추가로, R' 및 R", 및 이들이 각각 결합된 원자들은 (R2)x로 치환된 아릴을 형성하고, 여기서, 각각의 R2는 독립적으로 존재하지 않거나(즉, x=0), 할로겐이다.
대안적으로 또는 추가로, R1은 존재하지 않거나(즉, n=0), 할로겐이다.
대안적으로 또는 추가로, E는 -NH-, -NHS(Op)- 또는 -NH(CO)S(Op)-이고, p는 2이다.
대안적으로 또는 추가로, E는 -NHS(Op)-이고, p는 2이다.
대안적으로 또는 추가로, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R5는 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 임의로 치환된 티에닐, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 티에닐이다.
대안적으로 또는 추가로, J는 -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)- 또는 -S(O2)-이다. 바람직하게는, J는 -C(O)-이다.
대안적으로 또는 추가로, m은 1이다.
대안적으로 또는 추가로, 각각의 R3은 H이다.
대안적으로 또는 추가로, A는 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C3-C12 헤테로사이클로알킬이다. 추가의 양태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pat00014
바람직하게는, A는 5-메틸-피라진-2-일이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Y가 CR"이고, R' 및 R"가 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 임의로 치환된 헤테로아릴 환을 형성하는 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다. 나머지 변수는 대안적이거나 바람직한 양태를 포함하여 상기 정의된 바와 같고, 본원에 반복된 것과 같다.
본 발명은 또한
Y가 CR"이고, R' 및 R"가 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환, 바람직하게는 페닐을 형성하고;
k가 0이고, j가 0이고, m이 1이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L이 하나 이상의 R7(바람직하게는 부틸렌)로 임의로 치환된 C3-C6알킬렌, C3-C6알케닐렌 또는 C3-C6알키닐렌이고;
J가 -C(O)- 또는 -O-C(O)-(바람직하게는 -C(O)-)이고;
A가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, A는 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
G가 -E-R5이고, E는 -NHS(O2)-이고; R5는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10카보사이클릭(바람직하게는 사이클로프로필), 헤테로아릴(바람직하게는 티에닐) 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, R5는 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C3-C10카보사이클릭, 및 5 내지 10개의 환 원자를 포함하고 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 각각의 경우에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C1-C6알킬(바람직하게는 메틸), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고(바람직하게는, R1 및 R2는 각각의 예에서 존재하지 않는다);
R3 및 R4가 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택되고, R3은 바람직하게는 수소인, 화학식 I 또는 I'(바람직하게는 화학식 I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로
Y가 CR"이고, R' 및 R"가 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 하나 이상의 R2로 임의로 치환된 페닐이고;
k가 3이고, j가 1이고, m이 1이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L이 존재하지 않고;
J가 -C(O)- 또는 -O-C(O)-이고;
A가 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C5-C6카보사이클릭 또는 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
G는 -E-R5이고, E는 -NHS(O2)-이고; R5는 C3-C6카보사이클릭 또는 헤테로아릴이고, 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고; 하나의 양태에서, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고; 바람직하게는, R5는 사이클로프로필이고;
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -N3, -CF3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고;
R3이 수소이고; 각각의 R4가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로 각각의 경우에서 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -C1-C6알킬(바람직하게는 메틸), C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고;
A가, 예를 들면, 다음 그룹으로부터 선택될 수 있고, 각각의 그룹은 하나 이상의 R6으로 임의로 치환된다:
Figure pat00015
화학식 I 또는 I'의 화합물(바람직하게는 화학식 I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 특징으로 한다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은
R'가 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00016
또는
Figure pat00017
가 아니고;
Y가 N인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은
R'가 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00018
또는
Figure pat00019
가 아니고;
Y가 N인 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다. 바람직하게는, R'는 임의로 치환된 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 대안적으로 또는 추가로, R'는 하나 이상의 R2, 바람직하게는 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된다.
나머지 변수는 바람직하고 대안적인 양태를 포함하여 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R'가 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00020
또는
Figure pat00021
가 아니고;
Y가 N이고; 여기서, k는 3이고, j는 1이고, L이 존재하지 않는 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
바람직하게는, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
대안적으로 또는 추가로, m은 1이다.
대안적으로 또는 추가로, 각각의 R3은 H이다.
대안적으로 또는 추가로, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
대안적으로 또는 추가로, E는 -NHS(Op)-이고, p는 2이다.
대안적으로 또는 추가로, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R5는 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 임의로 치환된 티에닐이고, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 티에닐이다.
대안적으로 또는 추가로, J는 -C(O)-이다.
대안적으로 또는 추가로, A는 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C1-C8 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C3-C12 헤테로사이클로알킬이다. 추가의 양태에서, A는
Figure pat00022
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Y가 N이고, R'가
Figure pat00023
또는
Figure pat00024
이고, 임의로 치환된 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공하고,
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
본 발명은 또한
Y가 N이고, R'가
Figure pat00025
또는
Figure pat00026
이고, 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고;
k가 0이고, j가 0이고, m이 1이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L이 C3-C6알킬렌, C3-C6알케닐렌 또는 C3-C6알키닐렌이고, 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
J가 -C(O)- 또는 -O-C(O)-이고;
A가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, A가 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
G가 -E-R5이고, E가 -NHS(O2)-이고; R5가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10카보사이클릭, 아릴, 헤테로아릴 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, R5가 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C3-C10카보사이클릭 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하고 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3,-N3, -NO2, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고; R3 또는 R4는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택된 화학식 I 또는 화학식 I'(바람직하게는 화학식 I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 특징으로 하고,
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
본 발명은 추가로
Y가 N이고, R'가
Figure pat00027
또는
Figure pat00028
이고, 하나 이상의 R2로 임의로 치환되고;
k가 0이고, j가 0이고, m이 1이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L이 C3-C6알킬렌, C3-C6알케닐렌 또는 C3-C6알키닐렌이고, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되고;
J가 -C(O)- 또는 -O-C(O)-이고; A가 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10카보사이클릭 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
G가 -E-R5이고, E가 -NHS(O2)-이고; R5가 C3-C10카보사이클릭 또는 헤테로아릴이고, 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C3-C10카보사이클릭 또는 5 내지 10개의 환 원자를 포함하고 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고; R3은 수소이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택되는, 화학식 I 또는 화학식 I'(바람직하게는 화학식 I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공하고,
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
추가로, 본 발명은
Y가 N이고, R'가
Figure pat00029
또는
Figure pat00030
이고, 하나 이상의 R2로 치환되고;
k가 3이고, j가 1이고, m이 1이고, n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L이 존재하지 않고;
J가 -C(O)- 또는 -O-C(O)-이고; A가 C5-C6카보사이클릭 또는 5 내지 6개의 환 원자를 포함하는 헤테로사이클릭이고, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환되고;
G가 -E-R5이고, E가 -NHS(O2)-이고; R5가 C3-C6카보사이클릭 또는 헤테로아릴이고, 하나 이상의 R7로 임의로 치환되고;
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되고;
R3이 수소이고; 각각의 R4가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택되고, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 또는 화학식 I'(바람직하게는 화학식 I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 특징으로 하고,
단, 상기 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니다.
하나의 양태에서, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 R7로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R5는 사이클로프로필이다. A는, 예를 들면, 다음 그룹으로부터 선택될 수 있고, 하나 이상의 R6으로 임의로 치환될 수 있다:
Figure pat00031
대표적인 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, 다음 화합물을 포함한다:
(1) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(2) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(이소니코틴아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(3) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(4) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
(5) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(6) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)이속사졸-5-카복스아미드;
(7) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)티아졸-4-카복스아미드;
(8) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(9) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(10) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(11) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(3-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(12) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(13) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
(14) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(15) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(16) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(17) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(18) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(19) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
(20) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(21) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(22) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(23) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(24) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(25) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피라진-2-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(26) 사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(27) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(28) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드;
(29) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(30) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)티아졸-5-카복스아미드;
(31) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(32) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피리다진-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(33) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(34) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(35) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(36) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(37) 사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(38) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(39) 3급-부틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(40) 사이클로펜틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(41) 3급-부틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-14a-(티오펜-2-일설포닐카바모일)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(42) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드;
(43) 사이클로펜틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(44) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(9-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(45) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(8-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(46) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-9-(이소니코틴아미도)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-1a-카복스아미드;
(47) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-9-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-1a-카복스아미드;
(48) 사이클로펜틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트;
(49) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(50) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(2,10-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(51) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(3-(나프탈렌-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(52) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5-(3-(나프탈렌-1-일)퀴녹살린-2-일옥시)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(53) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1H-인돌-5-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(54) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1H-인돌-6-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(55) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-5-(3-(퀴놀린-3-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(56) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(57) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-9-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-1a-카복스아미드;
(58) 3급-부틸(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-5-(티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-일옥시)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-9-일카바메이트;
(59) 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(3,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원 또는 상기 기재된 양태에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항-HCV 제제를 추가로 함유할 수 있다. 항-HCV 제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, α-인터페론; β-인터페론; 페길화된 인터페론-α; 페길화된 인터페론-람다; 리바비린; 비라미딘; R-5158; 니타족사니드; 아만타딘; Debio-025, NIM-811; HCV 폴리머라제 억제제, 예를 들면, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 또는 GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; HCV 엔트리, 헬리카제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트 억제제; 또는 다른 HCV 복제 억제제, 예를 들면, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689 또는 AZD2836을 포함한다. 추가의 설명은 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev . Drug Discov ., 1, 867-881(2002)]; 제WO 00/59929호(2000); 제WO 99/07733호(1999); 제WO 00/09543호(2000); 제WO 99/50230호(1999); 제US 5861297호(1999) 및 제US 2002/0037998호(2002)를 참조한다.
추가의 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 HCV 프로테아제 억제제, 예를 들면, 텔라프레비르, 보세프레비르, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 또는 IDX316을 추가로 함유할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 페길화된 인터페론, 또 다른 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제 또는 항암제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하고/거나 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제는 리토나비르이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염의 예방용 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 C형 간염 감염 예방용 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 C형 간염 감염 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 본 발명의 화합물의 용매화물(예: 수화물)의 용도를 예상한다. 본원에 사용된 "용매화물"은 하나 이상의 유기 또는 무기 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 분리가 가능하고, 예를 들면, 하나 이상의 용매화물 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 도입되는 경우 분리가 가능하다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 리토나비르와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 리토나비르와 동일한 조성물로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 리토나비르와 상이한 조성물로 투여된다.
또한 또 다른 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제, CD81, NS5A, 사이클로필린 및 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES)를 포함하는 HCV 수명 주기에서 다른 표적의 억제제(들)를 추가로 포함할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I'의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에 따라, 상기 대상체에게 항-HCV 바이러스 유효량 또는 억제량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 상기 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 상기 기재된 바와 같은 또 다른 항바이러스제 또는 항-HCV 제제를 포함하는 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 제제는 본 발명의 화합물(약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭) 또는 약제학적 조성물을 공투여할 수 있다(예를 들면, 동시에 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있다). 추가의 제제(들) 및 본 발명의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭)은 동일한 조성물 또는 동시에 또는 순차적으로 공투여되는 상이한 조성물로 제형화될 수 있다. 본원의 방법은 C형 간염 감염의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 확인은 주관적(예: 건강 관리 제공자 결정) 또는 객관적(예: 진단 시험) 수단에 의할 수 있다.
하나의 측면에서, C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공하고, 당해 방법은 C형 간염 바이러스를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 추가의 항-C형 간염 바이러스제를 투여함을 추가로 포함하는, 상기 기재된 방법을 제공한다. 항-C형 간염 바이러스제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, α-인터페론; β-인터페론; 페길화된 인터페론-α; 페길화된 인터페론-람다; 리바비린; 비라미딘; R-5158; 니타족사니드; 아만타딘; Debio-025, NIM-811; HCV 폴러머라제 억제제, 예를 들면, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 또는 GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; HCV 엔트리, 헬리카제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트 억제제; 또는 다른 HCV 복제 억제제, 예를 들면, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689 또는 AZD2836을 포함한다. 추가의 설명은 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev . Drug Discov ., 1, 867-881(2002)]; 제WO 00/59929호(2000); 제WO 99/07733호(1999); 제WO 00/09543호(2000); 제WO 99/50230호(1999); 제US 5861297호(1999) 및 제US 2002/0037998호(2002)를 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 페길화된 인터페론(예: 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 2b) 및 리바비린과 함께 투여하거나 이와 배합하여 사용한다. 또한 리토나비르 또는 또 다른 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제는 본 발명의 화합물의 약동학을 증강시키는데 사용될 수 있다. 치료되는 환자는 바람직하게는 HCV 유전자형-1(예: 유전자형 1a 또는 1b)로 감염된다. 다른 HCV 유전자형, 예를 들면, 유전자형 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염된 환자를 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또 다른 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리케이스 억제제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES) 억제제, 예를 들면, 텔라프레비르, 보세프레비르, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, 페길화된 인터페론, 또 다른 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제 또는 항암제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하고/하거나 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함하는, 상기 기재된 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제는 리토나비르이다.
본 발명의 추가의 양태는 생물학적 샘플과 본 발명의 화합물을 접촉시켜 생물학적 샘플을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또한 또 다른 측면은 본원에 기재된 임의의 합성 수단을 사용하는 본원에 기재된 임의의 화합물의 제조 방법이다.
정의
본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 특정한 예로 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 부분으로서 본 명세서 및 청구항을 통해 사용된 용어에 적용한다. 하이드로카빌 치환체에서 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"로 지시될 수 있고, 여기서, x는 치환체에서 탄소 원자의 최소 수이고, y는 치환체에서 탄소 원자의 최대 수이다.
접두사 "할로"는 당해 접두사가 부착된 치환체가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환됨을 지시한다. 예를 들면, "할로알킬"은 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 교체된 알킬 치환체를 의미한다.
묘사된 구조에서 연결 원이 "존재하지 않는" 경우, 묘사된 구조에서 왼쪽 원이 묘사된 구조에서 오른쪽 원에 직접적으로 연결된다. 예를 들면, 화학 구조가 X-L-Y로서 묘사되고, L이 존재하지 않는 경우, 화학 구조는 X-Y이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 전형적으로 함유하는 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-C8 알킬"은 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 라디칼의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-C8 알케닐"은 각각 2 내지 6개 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-C8 알키닐"은 각각 2 내지 6개 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자, 매우 보다 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 하이드로카빌 쇄로부터 유도된 이가 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 이가 불포화 하이드로카빌 그룹을 나타낸다. 알케닐렌 그룹은 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자, 매우 보다 전형적으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐렌 그룹의 비제한적 예는 -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- 및 -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "알키닐렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 이가 불포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 대표적인 알키닐렌 그룹은 예의 방식으로 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)- 및 -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 유도된 일가 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"은 0개의 헤테로원자 환 원자 및 전형적으로 3 내지 18개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된(예: "사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(예: "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알키닐") 또는 완전하게 불포화된(예: "아릴") 환 시스템을 나타낸다. 카보사이클릴은, 제한 없이, 단일 환 또는 2개 이상의 융합된 환 또는 브릿지 또는 스피로 환일 수 있다. 카보사이클릴은, 예를 들면, 3 내지 14개의 환 원(즉, C3-C14카보사이클릴, 예를 들면, C3-C14사이클로알킬), 3 내지 10개의 환 원(즉, C3-C10카보사이클릴, 예를 들면, C3-C10사이클로알킬), 3 내지 8개의 환 원(즉, C3-C8카보사이클릴, 예를 들면, C3-C8사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 환 원(즉, C3-C6카보사이클릴, 예를 들면, C3-C6사이클로알킬)를 함유할 수 있다. 치환된 카보사이클릴은 시스 또는 트랜스 기하학적 배열을 가질 수 있다. 카보사이클릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 아다만틸, 데카하이드로-나프탈레닐, 옥타하이드로-인데닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 이소인데닐, 바이사이클로데카닐, 안트라세닐, 페난트렌, 벤조나프테닐(또한, "페날레닐"로도 알려짐), 데칼리닐, 노르피나닐 등을 포함한다. 카보사이클릴 그룹은 그룹의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릴을 나타낸다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 등을 포함한다. 아릴 그룹은 당해 그룹의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 환에 부착된 알킬 잔기를 나타낸다. 아르알킬의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 18개의 환 원자를 전형적으로 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환 또는 2개 이상의 융합된 환일 수 있다. 5원 헤테로아릴의 비제한적인 예는 이미다졸릴; 푸라닐; 티오페닐(또는 티에닐 또는 티오푸라닐); 피라졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 및 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 피리다지닐 및 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐을 포함한다. 6/5원 융합된 환 헤테로아릴의 비제한적인 예는 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐 및 안트라닐릴을 포함한다. 6/6원 융합된 환 헤테로아릴의 비제한적인 예는 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐 및 벤족사지닐(신놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다)을 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 환에 부착된 알킬 잔기를 나타낸다. 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 (i) 각각의 환이 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 5원 환이 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6원 환이 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (iv) 임의의 상기 환이 벤젠 환에 융합될 수 있는, 비-방향족 3, 4, 5, 6 또는 7원 환 또는 바이- 또는 트리-사이클릭 그룹 융합된 시스템을 나타낸다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 환 원자가 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 전형적으로 3 내지 18개의 환 원자를 함유하는 포화된(예: "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 불포화된(예: "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알키닐") 또는 완전하게 불포화된(예: "헤테로아릴") 환 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹은 안정한 분자를 형성하는 한, 그룹에서 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 전형적으로 3 내지 14개의 환 원자, 3 내지 8개의 환 원자, 3 내지 6개의 환 원자 또는 5 내지 6개의 환 원자를 함유하는 단일 환일 수 있다. 단일 환의 비제한적인 예는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 이속사지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 또는 디아제피닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 또한, 제한 없이, 함께 융합된 2개 이상의 환, 예를 들면, 나프티리디닐, 티아졸피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리미도피리미디닐 또는 피리도피리미디닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 환 원으로서 하나 이상의 황 원자를 포함할 수 있고, 일부 경우에 황 원자(들)는 SO 또는 SO2로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 헤테로원자(들)는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고, N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 추가로, 질소 헤테로원자(들)는 N-보호되거나 N-보호되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 카보사이클릭", "임의로 치환된 아릴", " 임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로사이클릭" 및 임의의 다른 임의로 치환된 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만,
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, 보호된 하이드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릭,
-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬,
-CONH2, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,
-OCO2-알킬, -OCO2-알케닐, -OCO2-알키닐, -OCO2-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-알킬, -NHCO2-알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬-SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, -NHSO2-알키닐, -NHSO2-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3, -알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -사이클로알킬, -카보사이클릭, -헤테로사이클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬 또는 메틸티오메틸을 포함하는 치환체에 의한 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 교체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 그룹을 나타낸다.
아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 알킬 등이 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 의미한다. 따라서 대상체는, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그 등을 나타낸다. 바람직하게는 대상체는 사람이다. 대상체가 사람인 경우, 대상체는 환자 또는 건강한 사람일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시 활성화 그룹"은 하이드록시 그룹을 활성화시켜 합성 과정 동안, 예를 들면, 치환 또는 제거 반응 동안 출발하는 당해 분야에 알려진 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 하이드록시 활성화 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 그룹 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "이탈 그룹" 또는 "LG"는 그룹과 관련된 화학 반응의 과정 동안 이탈하는 임의의 그룹을 나타내고, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들면, 할로겐, 브로실레이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트 및 포스포네이트 그룹를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타내고, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 메톡시메틸 그룹을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 하이드록시 그룹을 보호하는 당해 분야에 알려진 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹은 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 알려진 하이드록시 보호 그룹은 일반적으로 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질디페닐메틸, 트리페닐메틸(트리틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH3), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C6H5), 및 트리메틸실릴(TMS 또는 -Si(CH3)3)이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노 보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하는 당해 분야에 알려진 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호 그룹은 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 알려진 아미노 보호 그룹은 일반적으로 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 아미노 보호 그룹으로 보호된 아미노 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 구조식 -N(RaRb)의 그룹을 나타내고, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
용어 "아실"은, 이로써 제한되지는 않지만, 카복실산, 카밤산, 카본산, 설폰산 및 인산을 포함하는 산으로부터 유도된 잔기를 포함한다. 예는 지방족 카보닐, 방향족 카보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카보닐의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-하이드록시 아세틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당한, 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 이들 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에 상세히 기재되어 있다. 염은 본 발명의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조하거나 적합한 유기 산과의 유리 염기 관능기와 반응하여 개별적으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비독성 산 부가 염 또는 무기 산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성된 아미노 그룹의 염을 포함하거나, 당해 분야에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은, 이로써 제한되지는 않지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온(counterion), 예를 들면, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 나타내고, 사람 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알켄디오산으로부터 유도된 것들을 포함하고, 여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고, 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 이들 프로드럭, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"은 대사작용 수단(예를 들면, 가수분해)에 의해 생체 내에서 전환될 수 있어 본 발명의 화학식으로 묘사된 임의의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭은, 예를 들면, 문헌[참조: Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 바와 같이, 당해 분야에 알려져 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 투여하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 프로드럭로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예: 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미도 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실릭 산 그룹에 공유적으로 결합하는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 이로써 제한되지는 않지만, 통상적으로 3개의 문자 기호로 설계된 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 프로드럭의 추가의 유형이 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실 그룹은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도될 수 있다. 유리 하이드록시 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 문헌[참조: Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15]에 기재된 바와 같이, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틴옥시 카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유도될 수 있다. 또한 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 프로드럭이 포함되고, 하이드록시 그룹의 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르가 포함된다. 아실 그룹이, 이로써 제한되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하는 그룹으로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 그룹이 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도가 또한 포함된다. 당해 유형의 프로드럭은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로부터 유도될 수 있다. 모든 이들 프로드럭 잔기는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하는 그룹을 도입할 수 있다.
본 발명에 의해 나타낸 치환체 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 갖고, 본원에 설명된 목적(예: 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 투여)을 위해 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 본래 형태를 유지하는 화합물을 나타낸다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복막내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 드롭제로), 구강내로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물, 알코올 또는 기타 용매, 안정화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 모노- 또는 디-글리세리드, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 항산화제, 감미제, 향미제 및 향료제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물이, 예를 들면, 하나 이상의 용해제(예: 폴리소르베이트 80, 모노글리세리드 및 디글리세리드) 및 기타 적합한 부형제(예: 항산화제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트, 감미제 또는 향미제)를 함유하는 약제학적으로 허용되는 담체에 용해될 수 있는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
주사 제형, 예를 들면, 살균 주사 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 비자극성 고정유를 사용할 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사제 제조에 사용한다.
약물 효과를 연장하기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 목적된다. 이는 불량한 수용성의 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 그 다음, 약물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 좌우되고, 차례로, 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해하거나 현탁함으로써 달성된다. 즉시 방출 형태는 또한 본 발명에 의해 달성된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 신체 온도에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합됨으로써 제조할 수 있는 좌제이다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 알약 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 슈크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 현재 일반 관행으로는 불활성 희석제 이외의 추가의 성분, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 살균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 드롭제, 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들면, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 제형은 적절한 매질 중에 화합물을 용해하거나 분산함으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산함으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭)을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써, 바이러스 감염은 대상체, 예를 들면, 사람 또는 또 다른 동물에서 치료되거나 예방된다. 본원에서 사용되는 용어, 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 대상체의 바이러스 적재를 감소시키고/거나 대상체의 HCV 증상을 감소시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임이 의료 분야에서 잘 이해된다.
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 용량은 약 0.1mg/Kg 내지 약 500mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50mg/Kg의 범위일 수 있다. 억제량 및 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 제제와 공동 사용의 가능성에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 대상체에게 항-C형 간염 바이러스 유효량 또는 억제량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써, 바이러스 감염은 대상체, 예를 들면, 사람 또는 하등 동물에서 치료되거나 예방된다. 본 발명의 추가의 방법은 억제량의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 생물학적 샘플을 치료하는 것이다.
본원에 사용되는 용어, 본 발명의 화합물의 "항-C형 간염 바이러스 유효량"은 생물학적 샘플 또는 대상체의 바이러스 적재를 감소시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스 유효량은 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임이 의료 분야에서 이해된다.
용어, 본 발명의 화합물의 "억제량"은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 C형 간염 바이러스의 양을 감소시키는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 상기 억제량이 대상체에게 투여되는 경우, 전문의에 의해 결정된 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임의 의료 분야에서 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플(들)"은 대상체에게 투여됨이 의도되는 생물학적 기원의 물질을 의미한다. 생물학적 샘플의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 혈액 및 이의 구성분, 예를 들면, 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 모집단 등; 기관, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 구성분; 또는 줄기 세포를 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 상기 생물학적 샘플을 억제량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써 생물학적 샘플을 치료하는 방법이다.
대상체의 상태를 개선하기 위하여, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여 용량 및 빈도 또는 이들 둘 다를, 증상의 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 완화되어 치료를 중단하여야 하는 경우, 개선된 상태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 대상체는 질병 증상의 임의의 재발시 장기간 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 주치의에 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 특정한 억제 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용되는 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정한 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 이와 같은 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
대상체에게 단일 또는 분리된 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 억제량은 예를 들면, 0.01 내지 50mg/체중kg, 보다 일반적으로는 0.1 내지 25mg/체중kg의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 이러한 양 또는 일일 용량을 구성하는 이의 약수를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 치료 계획은 단일 또는 다중 용량으로 1일 당 본 발명의 화합물(들) 약 10mg 내지 약 1000mg을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 치료 계획은 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제, 예를 들면, 리토나비르와 함께 또는 이들이 없이 단일 또는 다중 용량으로 1일 당 본 발명의 화합물(들) 약 25mg 내지 약 6000mg으로 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 공투여된 시토크롬 P450 모노옥시제나제 억제제(예: 리토나비르)에 대한 적합한 일일 용량은, 제한 없이, 10 내지 200mg의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들) 또는 본 발명의 화합물(들) 및 리토나비르의 병용물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되어 목적되는 일일 용량에 달성한다. 예를 들면, 리토나비르 없이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 또는 5000mg의 총 일일 용량으로 1일 2회 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 리토나비르와 병용물로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 200, 400, 600 또는 800mg의 총 일일 용량으로 1일 1 또는 2회 환자에게 투여될 수 있고, 이 때 리토나비르의 양은 투여 당 25, 50 또는 100mg일 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 다음 합성 반응식과 연관되어 보다 잘 이해될 것이다.
본원의 반응식에서 구조의 변수의 정의는 본원에 기재된 화학식에서 상응하는 위치의 정의와 동일하다.
[반응식 1]
Figure pat00032
반응식 1은 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 기재한다. 출발 물질은 친핵체와의 반응에 의해 이탈 그룹에서 교체되어 친핵체 치환된 매크로사이클을 제공하였다. 에스테르의 산으로의 기본적인 가수분해 후, 설폰아미드 유도체의 커플링을 수행하였다. 그 다음, 보호된 질소를 탈보호시키고, 또 다른 그룹으로 치환하였다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I 또는 I'의을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 II
Figure pat00033
위의 화학식 II에서,
J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)- 또는 -N(R3)-이고;
A는 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
G는 -E-R5이고;
여기서, E는 존재하지 않거나; 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)- 또는 -C(O)N(R3)S(Op)-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5는 H; 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 각각의 경우에서 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 수소로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌로부터 선택되고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure pat00034
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 이중 결합이고;
LG는 이탈 그룹이다.
화학식 III
Figure pat00035
위의 화학식 III에서,
각각의 R1은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O)2-R4, -N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4 또는 -N(R3)C(O)R4;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭 또는
(vi) 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 각각의 경우에서 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭 또는 수소로부터 선택되고;
Y는 N 또는 C(R")이고;
여기서, Y가 N인 경우, R'가 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고, 2개 이상의 융합된 환을 포함하며, R'는
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
가 아니고;
추가로, 단, 상기 화학식 I의 화합물은 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트가 아니고;
Y가 -C(R")-인 경우, R' 및 R"는 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 각각의 상기 환은 임의로 치환되고;
여기서, A, R1, R' 및/또는 R"는 함께 환을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서, A, J, L, G, Y, R' R1, R3, n, m, j 및 k는 상기 정의된 바와 같고,
Figure pat00038
는
Figure pat00039
이고, Q는 할로겐 또는 이탈 그룹이고, PG 및 PGN은 각각 독립적으로 아미노 보호 그룹이고, PGC는 카복실산 보호 그룹이다. 화합물(b)는
Figure pat00040
와 할로겐화제, 예를 들면, POCl3를 반응시켜 제조할 수 있다. 아미노 보호 그룹의 비제한적인 예는 C1-C6알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐 또는 Boc), 카복시벤질, p-메톡시벤질 카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시페닐, 벤조일 또는 토실 또는 다른 적합한 설폰아미드를 포함한다. 카복실산 보호 그룹의 비제한적인 예는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, 메틸 또는 에틸), 벤질 또는 실릴, 또는 에스테르 형태에서 카복실산 잔기를 보호하는 모든 것을 포함한다.
[반응식 2]
Figure pat00041
단계 1에서, 화합물(a)은 화합물(b)와 반응하여 화합물(c)를 형성하고, 여기서, 반응은, 비제한적인 예로서, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 란탄 클로라이드의 부재하에 수행된다. 또한 바람직하게는, 당해 반응의 수율은 50% 이상이다. 보다 바람직하게는, 반응의 수율은 60%, 70% 또는 80% 이상이다. 매우 바람직하게는, 반응의 수율은 90% 또는 95% 이상이다. 바람직한 PG는 C1-C6알콕시카보닐, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 또는 Boc이다.
그 다음, 화합물(c)를 화합물(d) 또는 이의 염, 예를 들면, TsOH 염과 반응시켜 화합물(e)를 형성할 수 있고(단계 2), 그 다음 아미노 그룹을 탈보호하여 화합물(f) 또는 이의 염(예: HCl 염)을 형성할 수 있다(단계 3). 바람직한 PGC는, 이로써 제한되지는 않지만, C1-C6알킬, 예를 들면, 에틸을 포함한다. 그 다음, 화합물(f)를 화합물(g)와 반응시켜 화합물(h)를 형성할 수 있고(단계 4), 이를 후속적으로 아미노-보호시켜 화합물(i)를 형성한 다음(단계 5), 폐환 복분해시켜 화합물(j)을 형성한다(단계 6). 바람직한 PGN는, 이로써 제한되지는 않지만, C1-C6알콕시카보닐, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 또는 Boc를 포함한다. 폐환 복분해(ring-closing metathesis: RCM)를 위한 일반적인 과정은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 과정은 전이 금속 촉매, 예를 들면, 미국 특허 제6,921,753호 및 미국 특허 출원 공보 제20070043180호에 기재된 것들의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 비제한적인 예는 잔 촉매(Zhan Catalyst)-1B(
Figure pat00042
; 여기서, Mes는 2,4,6-트리메틸페닐이고; 이는 Zhan-B로도 알려짐) 및 잔 촉매-1C(
Figure pat00043
; 여기서, Cy는 사이클로헥실이다)를 포함하고, 상기 둘 다는 잔난 파르마 리미티드(Zannan Pharma, Ltd., Shanghai, China)로부터 구입할 수 있다. 화합물(j)의 아미노 잔기의 탈보호는 화합물(k)(또는 이의 유리 염기)를 야기한다(단계 7). 특정 경우에, 화합물(h)은 아미노 보호 및 탈보호 단계 없이 직접적으로 폐환 복분해 반응으로 화합물(k)(또는 이의 유리 염기)를 제조한다.
그 다음, 화합물(k)의 카복실산 잔기를 탈보호시켜 화합물(l)을 형성할 수 있고(단계 8), 이를 화합물(m)과 반응시켜 화합물(n)을 형성한다(단계 9). 화합물(m)의 G는 -E-R5로서 정의되고, 여기서, E 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 화학식 I'의 화합물은 반응식 2에 따라 유사하게 제조할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 에난티오머, 디아스테레오머 및 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학적 용어로 정의될 수 있는 기타 입체이성체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 이성체 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함함을 의미한다. 광학 이성체는 상기 기재된 과정 또는 라세미체 혼합물의 분리(resolution)에 의해 이의 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 제조될 수 있다. 분리능은 분리제의 존재하에 크로마토그래피, 반복된 결정화, 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 대한 추가의 설명은 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하고, 달리 기재되지 않는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하학 이성체를 둘 다 포함함이 의도된다. 또한, 모든 토오토머 형태가 또한 포함됨이 의도된다. 본원에 나타낸 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 오직 편의를 위해 선택되며, 내용이 그렇게 기재되지 않는 한, 특정 배열을 지정하는 것으로 의도되지 않고, 따라서 본원에 임의로 트랜스로 기재된 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 이들 둘 다의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법으로 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계는 대안적인 순서로 또는 목적하는 화합물을 수득하는 순서로 수행될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 용매, 온도, 반응 기간 등은 설명의 목적이고, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 목적하는 브릿징된 매크로사이클릭 생성물의 제조할 수 있는 반응 조건의 변화를 인식할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들면, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속판에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 합성 수단을 통해 선택적인 생물학적 특성을 증강시키는 다양한 관능기를 부착함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 알려져 있고, 제공된 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변경하고, 배출율을 변경시키는 것들을 포함한다.
본원의 변수의 임의의 정의에서 화학 그룹의 목록의 상술은 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합에서 이러한 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 양태의 상술은 임의의 단일 양태 또는 임의의 다른 양태 또는 이의 부분과의 조합으로서의 양태를 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이고, 이는 오직 설명하기 위해 의도되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예는 상기 기재된 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 제한 없이, 화학적 구조에 관한 것들, 치환체, 유도체, 제형 및/또는 본 발명의 방법에 관한 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.
실시예 1. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 1a. (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
톨루엔 중의 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 및 DABCO 용액을 실온에서(rt) 교반하였다. 당해 용액에 톨루엔 중의 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드 용액을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨으로 켄칭시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 가하고, 혼합물을 0.5M HCl, 물로 세척한 다음, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1b.
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(1b)
NMP(55㎖) 중의 화합물(1a)(15.0g, 21.0mmol) 용액에 3-클로로퀴녹살린-2-올(4.56g, 25.3mmol)을 가한 다음, Cs2CO3(17.1g, 52.6mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트(300㎖)와 1N HCl(100㎖)에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고 조악한 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 실리카 겔(EtOAc-헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.2g, 45% 수율). MS(ESI): m/z = 656.3 [M+H]
실시예 1c.
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-2-(3-페닐퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(1c)
마이크로웨이브 용기에 1b로부터의 생성물(700mg. 1.07mmole), 2-(트리부틸스타닐)벤조[d]티아졸(905mg, 2.13mmole), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)(113mg, .11mmole) 및 디옥산(5㎖)을 가하였다. 용기를 비우고, 질소를 도입하고, 이를 2회 반복하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 MeCN로 희석하고, 헥산으로 3회 세척하였다. MeCN 층을 증발시키고, 실리카 겔(CHCl3-EtOAc 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(692mg, 86% 수율). MS(ESI): m/z = 755.2 [M+H].
실시예 1d.
(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(1d)
테트라하이드로푸란(5㎖)/에탄올(2.5㎖)/물(2.5㎖) 중의 실시예 1c의 생성물(692mg, 0.95mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(154mg, 3.7mmole)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 대부분 제거하고, EtOAc(100㎖)를 가한 다음, 1N HCl(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 생성물(1d) 666mg을 수득하였다.
실시예 1f.
1,2-디클로로에탄(9㎖) 중의 실시예 1d의 생성물(666mg, 0.92mmol) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(246mg, 1.52mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액에 사이클로프로판설폰아미드(184mg, 1.52mmol)를 가한 다음, DBU(0.23ml, 1.52mmol)를 가한다. 수득된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 1N HCl(20㎖)로 세척한 다음, 포화 염화나트륨(20㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔(CHCl3/EtOAc 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(322mg, 38% 수율). MS(ESI): m/z = 830.0 [M+H].
실시예 1은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘(transient replicon) 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 1은 또한 사람 간 마이크로솜(human liver microsome: HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 2. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(이소니코틴아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 2a.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
EtOAc(3㎖) 중의 실시예 1의 생성물(320mg, 0.39mmol) 현탁액에 디옥산(1.9㎖, 7.7mmol) 중의 4M HCl 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드, 염산(295mg, 정량 수율)을 수득하였다.
실시예 2b.
디클로로메탄(0.5㎖) 중의 실시예 2a(28mg, 0.037mmol) 용액에 이소니코틴산(5.0mg, 0.040mmol), HATU(16.7mg, 0.044mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.021㎖, 0.12mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 835.0 [M+H].
실시예 2는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 3은 이소니코틴산을 2-플루오로벤조산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 851.9 [M+H].
실시예 3은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 29는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드
실시예 4는 이소니코틴산을 5-메틸이속사졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 838.9 [M+H].
실시예 4는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 4는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 5는 이소니코틴산을 5-메틸피라진-2-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 849.9 [M+H].
실시예 5는 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 5는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 6. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)이속사졸-5-카복스아미드
실시예 6은 이소니코틴산을 이속사졸-5-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 824.9 [M+H].
실시예 6은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 6은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 7. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)티아졸-4-카복스아미드
실시예 7은 이소니코틴산을 티아졸-4-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 840.9 [M+H].
실시예 7은 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 7은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 8. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 8은 이소니코틴산을 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 838.0 [M+H].
실시예 8은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 50 내지 100nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 8은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 9. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 9는 이소니코틴산을 피리미딘-4-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 835.9[M+H].
실시예 9는 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 9는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 10. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 10은 이소니코틴산을 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 852.0[M+H].
실시예 11. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(3-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 11은 이소니코틴산을 3-플루오로벤조일 클로라이드로 교체하여 실시예 2의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 838.0 [M+H].
실시예 11은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 11은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 12. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 12a. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트.
40℃에서 교반된 아세트산(80㎖) 중의 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(9H-플루오렌-9-일리덴아미노옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트(20.0g, 26.8mmol)에 아연 분진(10.52g, 166mmol)을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 모액을 물, 1N HCl 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 그 다음, 여과물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(12a)을 수득하였다(14.8g, 97% 수율).
실시예 12b. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-클로로퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트.
디메틸포름아미드(175㎖) 중의 화합물(12a)(10.0g, 17.6mmol), 탄산세슘(17.2, 52.8mmol) 및 2,3-디클로로퀴녹살린(3.50g, 17.6mmol) 용액을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 2,3-디클로로퀴녹살린(0.70g, 3.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트(300㎖) 및 1N HCl(100㎖)에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 실리카 겔(EtOAc-헥산 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.7g, 37% 수율); MS(ESI): m/z = 731.1 [M+H].
실시예 12c.
마이크로웨이브 용기에 12b로부터의 생성물(0.40g, 0.547mmole), 벤조푸란-2-일트리부틸스탄난(0.245g, 0.602mmole), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(50mg, 0.055mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-2,4,8-트리옥사-6-페닐-6-포스파-아다만탄(32mg, 0.11mmol), 중탄산나트륨(46mg, 0.547mmol) 및 디옥산(3㎖)을 가하였다. 용기를 비우고, 질소 도입하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 세척한 다음, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 헥산으로 세척한 다음(5회), 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(CHCl3-EtOAc 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(386mg, 87% 수율). MS(ESI): m/z = 813.0 [M+H].
실시예 12는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 12는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 13. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드.
실시예 13a.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물(0.386g, 0.475mmol)을 디옥산(2.4㎖) 중의 에틸 아세테이트(2.4㎖) 및 4N HCl의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.338mg, 100% 수율).
실시예 13b.
디클로로메탄(0.5㎖) 중의 실시예 13a의 생성물(30mg, 0.040mmol), 5-메틸이속사졸-3-카복실산(5.1mg, 0.040mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(15.6mg, 0.12mmol) 및 HATU(18.3mg, 0.048mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(14mg, 42% 수율).
MS(ESI): m/z = 822.0[M+H].
실시예 13은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 14. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 14는 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 5-메틸피라진-2-카복실산으로 교체하여 실시예 13의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 833.0 [M+H].
실시예 14는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 50 내지 100nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 14는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 15. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 15는 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 13의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 821.1 [M+H].
실시예 15는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 15는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 16. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 16은 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 13의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 835.0 [M+H].
실시예 16은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 16은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 17. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조푸란-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 17은 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 피리미딘-4-카복실산으로 교체하여 실시예 13의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 818.9 [M+H].
실시예 17은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 18. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 18을 벤조푸란-2-일트리부틸스탄난을 벤조[b]티오펜-2-일트리부틸스탄난으로 교체하여 실시예 12의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 829.1 [M+H].
실시예 18은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 50 내지 100nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 19. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드
실시예 19a.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 하이드로클로라이드
실시예 18의 생성물(0.296g, 0.357mmol)을 디옥산(1.7㎖) 중의 에틸 아세테이트(1.7㎖) 및 4N HCl의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.262mg, 96% 수율).
실시예 19b.
디클로로메탄(0.5㎖) 중의 실시예 19a의 생성물(30mg, 0.039mmol), 5-메틸이속사졸-3-카복실산(5.0mg, 0.039 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(15.2mg, 0.118mmol) 및 HATU(17.9mg, 0.047mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(18mg, 53% 수율). MS(ESI): m/z = 837.9[M+H].
실시예 19는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 20. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 20는 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 5-메틸피라진-2-카복실산으로 교체하여 실시에 19의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 848.7 [M+H].
실시예 20은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 50 내지 100nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 21은 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시에 19의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 836.9 [M+H].
실시예 21은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 21은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 22. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 22는 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시에 19의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 851.0 [M+H].
실시예 22는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 22는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 23. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[b]티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 23은 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 피리미딘-4-카복실산으로 교체하여 실시에 19의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 835.1 [M+H].
실시예 23은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 50 내지 100nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 23은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 24. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 24a.
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
톨루엔(88㎖) 중의 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(22.1g, 44.8mmol) 및 DABCO(8.5g, 76.7mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 당해 용액에 톨루엔(44㎖) 중의 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(17.2g, 67.2mmol) 용액을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨(110㎖)으로 켄칭시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(44㎖)을 가하고, 혼합물을 0.5M HCl, 물로 세척한 다음, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하고(27.7g, 87% 수율), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 24b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
NMP(100㎖) 중의 실시예 24a의 화합물(11.0g, 15.4mmol) 용액에 페난트리딘-6(5H)-온(3.15g, 16.2mmol)을 가한 다음, Cs2CO3(7.53g, 23.1mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(250㎖) 및 5% 수성 중탄산나트륨 용액(200㎖)에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 5% 수성 중탄산나트륨 용액(200㎖)으로 세척한 다음, 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압하에 농축하여 조악한 생성물을 고체로서 수득하였다. 그 다음, 고체를 메틸 t-부틸 에테르(200㎖) 중에 용해시키고, 수득된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 목적하는 생성물이 함유된 여과물을 감압하에 농축하여 생성물(24b) 7.95g을 고체로서 수득하였다. MS-DCI/NH3: 671(M+H) +.
실시예 24c
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(24c)
테트라하이드로푸란(40㎖)/에탄올(40㎖) 중의 실시예 24b의 생성물(7.8g, 11.6mmol) 용액에 수성 수산화리튬 용액(H2O 40㎖ 중의 수산화리튬 0.84g)을 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 감압하에 대부분 제거하고, 수득된 잔여물을 10% 시트르산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 추가로 진공 오븐에서 45℃에서 18시간 동안 건조시켜 생성물(24c) 7.5g을 담황색 고체로서 수득하였다. MS-DCI/NH3: 643(M+H) +.
실시예 24d.
3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
DMF(80㎖) 중의 실시예 24c의 생성물(7.46g, 11.6mmol) 용액에 1,1'-카보밀디이미다졸(5.64g, 34.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 용액에 사이클로프로판설폰아미드(4.21g, 34.8mmol)를 가한 다음, DBU(5.73㎖, 36.0mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(200㎖), 10% 수성 시트르산 용액(200㎖) 및 포화 수성 염화나트륨(50㎖)을 가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨(100㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 구배) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.40g, 74% 수율). MS(ESI): m/z = 746.1 [M+H].
실시예 24는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피라진-2-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 25a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 하이드로클로라이드
아세토니트릴(5㎖) 중의 실시예 24의 생성물(0.35g, 0.47mmol) 현탁액에 디옥산(0.6㎖, 2.4mmol) 중의 HCl 4M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.32g, 정량 수율).
실시예 25b.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피라진-2-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
디메틸포름아미드(5㎖) 중의 실시예 25a(320mg, 0.47mmol) 용액에 피라진카복실산(0.065g, 0.52mmol), HATU(214mg, 0.56mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.2㎖, 1.18mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에서 분배하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화로 정제하여 목적하는 생성물(155mg, 44% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 752.0 [M+H].
실시예 25는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 25는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 26. 사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 26a
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
실시예 24a의 화합물을 화합물(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트로 교체하여 실시예 24b의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 26a을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(DCI/NH3): m/z = 683.0 [M+H]
실시예 26b
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산
화합물(24b)을 화합물(26a)로 교체하여 실시예 24c의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 26b을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(DCI/NH3): m/z = 655.0 [M+H].
실시예 26c.
사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
화합물(24c)을 화합물(26b)로 교체하여 실시예 24의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 26의 표제 화합물을 제조하였다.
MS(DCI/NH3): m/z = 758.0 [M+H].
실시예 26은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 27. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 27은 2-피라진카복실산을 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 754.2 [M+H].
실시예 27은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 250 내지 1000nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 27은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 28. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드
2-피라진카복실산을 5-메틸이속사졸-3-카복실산으로 교체하여 실시에 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 28을 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 755.1 [M+H].
실시예 28은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 28은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 200 내지 300ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 29. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 5-메틸피라진-2-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 29를 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 766.1 [M+H].
실시예 29는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 20 내지 50nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 29는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 30. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)티아졸-5-카복스아미드
2-피라진카복실산을 티아졸-5-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 30을 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 757.1 [M+H].
실시예 30은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 30은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 200 내지 300ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 31. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 2-플루오로벤조산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 31을 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 768.1 [M+H].
실시예 31은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 31은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 150 내지 200ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피리다진-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 피리다진-4-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 32를 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 752.1 [M+H].
실시예 32는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 32는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 피리미딘-4-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 33을 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 752.1 [M+H].
실시예 33은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 33은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 200 내지 300ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 34. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 34를 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 754.2 [M+H].
실시예 34는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 34는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 35. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로판산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 35를 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 732.2 [M+H].
실시예 35는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값을 제공하였다. 실시예 35는 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100 내지 150ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
2-피라진카복실산을 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 25의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 36을 제조하였다. 조악한 물질을 아세토니트릴/물/TFA로 용리되는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ESI): m/z = 768.1 [M+H].
실시예 36은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 25 내지 50nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3nM 미만의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 36은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 100ul/min/mg 미만의 안정성을 나타내었다.
실시예 37. 사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 37a.
5'-플루오로-2'-니트로비페닐-2-카복실레이트
마이크로웨이브 용기에 2-(메톡시카보닐)페닐보론산(63.4mg, 0.352mmol), 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠(77mg, 0.35mmol), 디아세톡시팔라듐(0.93mg, 4.1μmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(3.47mg, 8.45μmol)을 가하였다. 에탄올(1760㎕) 및 탄산나트륨(176㎕, 0.352mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 박막 크로마토그래피(용리액: 9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 5'-플루오로-2'-니트로비페닐-2-카복실레이트(37a, 54.8mg, 0.199mmol, 56.6% 수율)를 수득하였다.
실시예 37b.
2-플루오로-5-하이드록시페난트리딘-6(5H)-온
메탄올(9㎖) 중의 실시예 37a의 생성물(메틸 5'-플루오로-2'-니트로비페닐-2-카복실레이트, 56.79mg, 0.206mmol) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐(15.6mg, 0.015mmol)을 가하였다. 플라스크에 수소 벌룬을 설치하고, 수소로 3회 탈기화시켰다. 반응 혼합물을 교반하고, 디메틸포름아미드로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2-플루오로-5-하이드록시페난트리딘-6(5H)-온(37b, 46.36mg, 0.202mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
실시예 37c.
2-플루오로페난트리딘-6(5H)-온
실시예 37b의 생성물(2-플루오로-5-하이드록시페난트리딘-6(5H)-온, 46.4mg, 0.202mmol), 아세트산(3㎖) 및 아연(99mg, 1.517mmol)을 환류하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디메틸포름아미드로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 황갈색 고체(100mg)를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄/디메틸포름아미드(2/1, 50㎖) 및 탄산나트륨(10㎖)에서 분배하였다. 유기 층을 물(2 x 10ml)로 세척하고, 농축시켜 2-플루오로페난트리딘-6(5H)-온(37c, 38.2mg, 88% 수율)을 수득하였다.
실시예 37d.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
1a를 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트로 치환하고, 페난트리딘-6(5H)-온을 2-플루오로페난트리딘-6(5H)-온(80c)으로 대체하여 실시예 37b의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 37d를 제조하여 표제 화합물을 48% 수율로 수득하였다.
실시예 37e.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(사이클로펜틸옥시카보닐아미노)-2-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산
실시예 24b의 생성물을 실시예 37d의 생성물로 대체하여 실시예 67c의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 37e를 제조하였다.
실시예 37f.
사이클로펜틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 24c의 생성물을 실시예 37e의 생성물로 대체하여 실시예 24의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 37의 화합물을 제조하였다(14.6mg, 78% 수율).
MS(ESI): m/z = 776.1 [M+H].
실시예 37은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 38. 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 38a.
메틸 5,5'-디플루오로-2'-니트로비페닐-2-카복실레이트
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠(185.16mg, 0.842mmol)에 Pd2dba3(23.12mg, 0.025mmol) 및 구리 분말(271mg, 4.26mmol)을 가하였다. 디메틸설폭사이드(2.3㎖) 및 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(0.122㎖, 0.842mmol)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켜 황색 오일(279.8mg)을 수득하였다. 당해 오일을 정제 없이 실시예 38b의 제조에 사용하였다.
실시예 38b.
2,9-디플루오로-5-하이드록시페난트리딘-6(5H)-온
실시예 38a의 생성물(279.8mg)에 메탄올(7.5㎖) 및 탄소 상 10% 팔라듐(76mg, 0.071mmol)을 가하였다. 플라스크에 수소 벌룬을 설치하고, 혼합물을 수소로 3회 탈기시키고 역-충전하였다. 혼합물을 수소하에 16시간 동안 교반하고, 디메틸포름아미드로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 적색 고체를 수득하였다. 당해 물질을 디클로로메탄/헥산(9/1)으로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물(실시예 38b, 43.15mg, 0.175mmol, 정량 수율)을 수득하였다.
실시예 38c.
2,9-디플루오로페난트리딘-6(5H)-온
실시예 80b의 생성물을 실시예 38b의 생성물로 대체하여 실시예 37c의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 38c를 제조하였다.
실시예 38d.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
페난트리딘-6(5H)-온을 실시예 38c의 생성물로 대체하여 실시예 24c의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 38d를 제조하였다.
실시예 38e.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산
실시예 24b의 생성물을 실시예 38d의 생성물로 대체하여 실시예 24c의 제조에 사용된 방법에 따라 실시예 38e를 제조하였다.
실시예 38f.
3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(2,9-디플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 24c의 생성물을 실시예 38e의 생성물로 대체하여 실시에 24의 제조에 사용된 방법에 따라 실시에 38을 제조하였다.
MS(ESI): m/z = 782.1 [M+H].
실시예 38은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 25 내지 50nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 2.5 내지 5.0nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다. 실시예 38은 또한 사람 간 마이크로솜(HLM) 안정성 검정을 사용하여 시험된 경우, 200 내지 300ul/min/mg의 안정성을 나타내었다.
실시예 39. 3급-부틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
아르곤 탈기된 에탄올(0.8㎖)을 4㎖들이 압력 용기에서 실시예 24의 생성물(79.1mg, 0.106mmol) 및 크랩트리(Crabtree) 촉매(3.45mg, 4.24μmol)(4mole%)에 가하였다. 용기에 아르곤을 3회 살포한 다음, 수소(50psi)로 가압하였다. 혼합물을 50℃에서 수소 하에 가열하고, 4.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴(1% TFA)/물 구배로 용리되는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(70.41mg, 0.094mmol, 89% 수율).
MS(ESI): m/z = 748.2 [M+H].
실시예 39는 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값, 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 10 내지 25nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 A156T 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값, 1b-N 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1nM 미만의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168E 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 3 내지 20nM의 EC50 값, 1a-H77 배경에서 D168V 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 50 내지 250nM의 EC50 값 및 1a-H77 배경에서 R155K 변이에 의한 일시적 레플리콘 검정에서 1 내지 10nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 40. 사이클로펜틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
실시예 24의 생성물을 실시예 26의 생성물로 교체하여 실시예 39의 제조의 사용된 방법에 따라 실시예 40을 제조하였다.
MS(ESI): m/z = 760.2 [M+H].
실시예 40은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10nM 미만의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 0.5nM 미만의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 41. 3급-부틸(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-14a-(티오펜-2-일설포닐카바모일)옥타데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
사이클로프로판설폰아미드를 티오펜-2-설폰아미드로 교체하여 실시예 24의 제조의 사용된 방법에 따라 실시예 41을 제조하였다.
MS(ESI): m/z = 788.0 [M+H].
실시예 41은 HCV 유전자형 3a로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 10 내지 25nM의 IC50 값, 5% FBS의 존재하에 1a-H77 레플리콘 검정에서 5 내지 10nM의 EC50 값 및 5% FBS의 존재하에 1b-Con1 레플리콘 검정에서 0.5 내지 2.5nM의 EC50 값을 제공하였다.
실시예 42. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 42a.
(S)-2-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)논-8-엔산
Boc-2(S)-아미노-논-8-엔 산 디사이클로헥실아민 염을 이소프로필 아세테이트에 현탁시키고, 시트르산 수용액으로 수 회 세척한 다음, 물로 1회 세척할 수 있다. 농축시킨 다음, 이소프로필 아세테이트로 재희석시킨 세척된 생성물을 HCl과 반응시켜 2(S)-아미노-논-8-엔 산 HCl 염을 제조할 수 있다. 2-메틸피리미딘-5-카복실산, N,N'-디석신이미딜 카보네이트 및 N,N-디메틸아미노피리딘을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 용해시키고, 교반할 수 있다. 2(S)-아미노-논-8-엔 산 HCl 염을 순차적으로 가한 다음, 트리에틸아민을 가하고, 교반하여 실시예 42a의 표제 화합물을 제조하고, 이를 HCl를 가한 후, 물을 가해 이를 결정화시킬 수 있다.
실시예 42b.
(1R,2S)-에틸-1-((2S,4R)-N-(3급-부톡시카보닐)-1-((S)-2-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트
(2S,4R)-N-Boc-4-하이드록시프롤린을 2-클로로-3-(티오펜-2-일)퀴녹살린과 NMP 중에서 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 반응시켜 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복실산을 수득할 수 있다. 그 다음, 메틸 3급 부틸 에테르(MTBE) 및 물을 가할 수 있다. 수성 층을 분리하고, 세척한 다음, HCl을 가한 다음, MTBE로 추출한다. 추출된 생성물을 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 HATU(CAS # 148893-10-1)와 혼합한 다음, 디메틸포름아미드(DMF) 및 톨루엔 중의 (1R,2S)-에틸-1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 토실레이트 염과 반응시킬 수 있다. 반응으로 (2S,4R)-3급-부틸 2-((1R,2S)-1-(에톡시카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하고, 이를 MTBE로 추출하고, HCl로 세척하고, 추가로 추출하고 세척하고 건조시키고 2-프로판올 중에 용해시킬 수 있다.
HCl을 2-프로판올 용액에 가해 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 제조할 수 있고, 이를 NaOH로 중화시켜 결정화시킬 수 있다.
(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트, 실시예 42a의 표제 화합물, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 혼합하고, DMF 중에서 수 시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸에틸렌 디아민을 가할 수 있다. 반응으로 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 제조하고, 이를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 수성 H3PO4로 추출한 다음, 수성 K2HPO4로 추출할 수 있다. 생성물을 디-3급-부틸디카보네이트와 디메틸아미노피리딘의 존재하에 반응시키고, 시트르산 용액과 염화나트륨 용액의 혼합물로 추출하여 실시예 42b의 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 42c.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸-6-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 하이드로클로라이드
실시예 42b의 생성물을 Zhan-B 촉매의 존재하에 톨루엔 중에서 폐환 복분해시켜 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-3급-부틸 14a-에틸 6-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-테트라데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a,15(1H)-디카복실레이트를 제조할 수 있다. 반응 후, 촉매를 이미다졸로 켄칭시킬 수 있다.
톨루엔 중의 폐환 생성물을 아세토니트릴로 용매 변경시킨 다음, 디옥산 중의 염화수소를 가하고, 가열하여 실시예 42c의 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 42d.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 42c의 분리된 생성물을 테트라하이드로푸란, 물 및 LiOH?H2O과 혼합한 다음, 가열하고 교반할 수 있다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 H3PO4, 수성 NaCl 및 2-메틸 테트라하이드로푸란을 가하고, 유기 층을 분리하고, 세척하고, 여과할 수 있다. MeCN을 농축된 유기 층에 가하고, 가열하고, 냉각한 다음, 디에틸아민을 가한다. 슬러리를 가열하고, 냉각시켜 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-메틸피리미딘-5-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 디에틸아민 염을 형성하고, 이를 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다.
디에틸아민 염을 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란 및 수성 H3PO4와 혼합할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaCl로 세척한 다음, 농축하고/거나 정제한다. 생성물을 순차적으로 NMP와 혼합한 다음, 카보닐디이미다졸(CDI)을 가한 다음, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 가할 수 있다. 사이클로프로필설폰아미드를 후속적으로 가할 수 있다. 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반한다. 그 다음, 이소프로필 아세테이트를 가한 다음, 수성 KH2PO4를 가한 다음, 수성 H3PO4를 가할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 정제하여 실시예 42d의 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 43. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-3-메틸이속사졸-5-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 43a에서 3-메틸이속사졸-5-카복실산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 43을 제조하여 (S)-2-(3-메틸이속사졸-5-카복스아미도)논-8-엔산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 43을 제조한다.
실시예 44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 44a에서 5-메틸이속사졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 44을 제조하여 (S)-2-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 44을 제조한다.
실시예 45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(3-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 45a에서 3-플루오로벤조산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 45을 제조하여 (S)-2-(3-플루오로벤즈아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 45을 제조한다.
실시예 46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-6-(피리미딘-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 46a에서 피리미딘-4-카복실산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 46을 제조하여 (S)-2-(피리미딘-4-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 46을 제조한다.
실시예 47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)이속사졸-5-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 47a에서 이속사졸-5-카복실산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 47을 제조하여 (S)-2-(이속사졸-5-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 47을 제조한다.
실시예 48. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 42a의 2-메틸피리미딘-5-카복실산을 실시예 48a에서 5-메틸피라진-2-카복실산으로 교체하여 실시예 42의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 48을 제조하여 (S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계를 실시예 42와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 48을 제조한다.
실시예 49. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49a.
(S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-엔 산.
Boc-2(S)-아미노-논-8-엔 산 디사이클로헥실아민 염을 이소프로필 아세테이트 중에 현탁시키고, 시트르산 수용액으로 수 회 세척한 다음, 물로 1회 세척할 수 있다. 농축시킨 다음, 이소프로필 아세테이트 중에 재희석한 세척된 생성물을 HCl과 반응시켜 2(S)-아미노-논-8-엔 산 HCl 염을 제조할 수 있다. 5-메틸-2-피라진카복실산, N,N'-디석신이미딜 카보네이트 및 N,N-디메틸아미노피리딘을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 용해시키고, 교반할 수 있다. 2(S)-아미노-논-8-엔 산 HCl 염을 후속적으로 가한 다음, 트리에틸아민을 가하고, 교반하여 실시예 49a의 표제 화합물을 수득하고, HCl을 가한 다음, 물을 가하여 이를 결정화시킬 수 있다.
실시예 49b.
(1R,2S)-에틸-1-((2S,4R)-N-(3급-부톡시카보닐)-1-((S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트
(2S,4R)-N-Boc-4-하이드록시프롤린을 6-클로로페난트리딘과 NMP 중에서 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 반응시켜 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복실산을 제조할 수 있다. 그 다음, 메틸 3급 부틸 에테르(MTBE) 및 물을 가할 수 있다. 수성 층을 분리하고, 세척한 다음, HCl을 가한 다음, MTBE로 추출한다. 추출된 생성물을 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 HATU(CAS # 148893-10-1)와 혼합한 다음, 디메틸포름아미드(DMF) 및 톨루엔 중의 (1R,2S)-에틸-1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 토실레이트 염와 반응시킬 수 있다. 반응으로 (2S,4R)-3급-부틸 2-((1R,2S)-1-(에톡시카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하고, 이를 MTBE로 추출하고 HCl로 세척하고, 추가로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 2-프로판올에 용해시킬 수 있다.
HCl을 2-프로판올 용액에 가해 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 제조하고, NaOH로 중화시켜 이를 결정화시킬 수 있다.
(1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트, 실시예 49a의 표제 화합물, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 혼합하고, DMF 중에 교반한 다음, N,N-디메틸에틸렌 디아민을 가할 수 있다. 반응으로 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 제조하고, 이를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 수성 H3PO4로 추출한 다음, 수성 K2HPO4로 추출할 수 있다. 생성물을 디-3급-부틸디카보네이트와 디메틸아미노피리딘의 존재하에 반응시킨 다음, 시트르산 용액과 염화나트륨 용액의 혼합물로 추출하여 실시예 49b의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 49c.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 하이드로클로라이드
실시예 49b의 생성물을 Zhan-B 촉매의 존재하에 톨루엔 중에서 폐환 복분해하여 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-3급-부틸 14a-에틸 6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-테트라데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a,15(1H)-디카복실레이트를 제조할 수 있다. 촉매는 반응 후 이미다졸로 켄칭시킬 수 있다.
톨루엔 중의 폐환 생성물은 아세토니트릴로 용매-변경한 다음, 디옥산 중의 염화수소를 가하고, 가열하여 실시예 49c의 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49d.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49c의 분리된 생성물을 테트라하이드로푸란, 물 및 LiOH?H2O과 혼합한 다음, 가열하고, 교반할 수 있다. 반응 혼합물을 그 후 냉각시키고, 수성 H3PO4, 수성 NaCl 및 2-메틸 테트라하이드로푸란을 가하고, 유기 층을 분리하고, 세척하고, 여과할 수 있다. MeCN을 농축된 유기 층에 가하고, 가열하고, 냉각시킨 다음, 디에틸아민을 가한다. 슬러리를 가열하고, 냉각시켜 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 디에틸아민 염을 수득하고, 이를 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다.
디에틸아민 염을 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란 및 수성 H3PO4과 혼합할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaCl로 세척한 다음, 농축하고/거나 정제한다. 생성물을 후속적으로 NMP와 혼합한 다음, 카보닐디이미다졸(CDI)을 가한 다음, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 가할 수 있다. 사이클로프로필설폰아미드를 후속적으로 가할 수 있다. 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반한다. 이소프로필 아세테이트를 가한 다음, 수성 KH2PO4를 가하고, 그 다음, 수성 H3PO4를 가할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 정제하여 실시예 49d의 표제 화합물을 수득할 수 있다. 분리된 생성물을 추가로 이소프로필 아세테이트에 용해시킬 수 있고, 그 다음, 용액을 에탄올로 희석한다. 물을 수득된 용액에 각각의 첨가 후 탈-과-포화(de-super-saturation)가 확실하도록 충분한 시간을 두고 나누어 가하는 방식으로 가할 수 있다. 물 첨가가 종료된 직후 3원 용매 시스템은 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 물 용매 시스템의 부분적인 불혼화성으로 인해 2상이 된다. 슬러리를 수 시간 동안 교반할 수 있고, 그 다음, 고체를 여과를 통해 분리하고 건조시켜 표제 화합물의 결정질 수화물을 제조한다.
실시예 50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49a의 5-메틸피라진-2-카복실산을 실시예 50a에서 -(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 49의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 50을 제조하여 (S)-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계는 실시예 49와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 50을 제조한다.
실시예 51. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49a의 5-메틸피라진-2-카복실산을 실시예 51a에서 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로 교체하여 실시예 49의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 51을 제조하여 (S)-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계는 실시예 49와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 51을 제조한다.
실시예 52. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49a의 5-메틸피라진-2-카복실산을 실시예 52a에서 2-플루오로벤조산으로 교체하여 실시예 49의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 52을 제조하여 (S)-2-(2-플루오로벤즈아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계는 실시예 49와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 52을 제조한다.
실시예 53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피라진-2-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드
실시예 49a의 5-메틸피라진-2-카복실산을 실시예 53a에서 피라진 카복실산으로 교체하여 실시예 49의 제조에 기재된 방법에 따라 실시예 53을 제조하여 (S)-2-(피라진-2-카복스아미도)논-8-엔 산을 수득할 수 있다. 모든 후속적인 단계는 실시예 49와 유사한 방식으로 진행하여 실시예 53을 제조한다.
실시예 54 3급-부틸(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트
테트라하이드로푸란(12㎖) 중의 5-브로모티아졸-4-카복실산 메틸 에스테르(0.521g, 2.35mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.514g, 2.35mmol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(0.060g, 0.094mmol) 및 탄산나트륨(2M 수용액 1.17㎖)의 혼합물을 질소하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(120㎖) 및 디메틸포름아미드(40㎖)로 희석하고, 물(20㎖)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공 여과로 분리하여 표제 화합물(0.251mg, 53% 수율, 티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4(5H)-온)을 수득하였다.
실시예 55
사이클릭 펩티드 전구체의 합성
Figure pat00044
DMF 15㎖ 중의 Boc-L-2-아미노-8-논엔 산(42a)(1.36g, 5 mol) 및 시중에서 구입할 수 있는 cis-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(42b)(1.09g, 6mmol) 용액에 DIEA(4㎖, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석한 다음, 각각 5% 시트르산 2x 20㎖, 물 2x20㎖, 1M NaHCO3 4x20㎖ 및 염수 2x10㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 디펩티드(42c)(1.91g, 95.8%)를 수득하고, 이를 HPLC(체류 시간 = 8.9분, 30-70%, 90%B) 및 MS(실측치 421.37, M+Na+)로 확인하였다.
디펩티드(42c)(1.91g)를 디옥산 15㎖ 및 1N LiOH 수용액 15㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 가수분해 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc 100㎖로 추출한 다음, 각각 물 2x20㎖ 및 염수 2x20㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 제거하여 유리 카복실산 화합물(42d)(1.79g, 97%)을 수득하고, 이를 다음 단계 합성에서 추가의 정제가 필요없이 사용하였다.
DMF 5㎖ 중의 상기로부터 수득한 유리 산(1.77, 4.64mmol) 용액에 D-β-비닐 사이클로프로판 아미노 산 에틸 에스테르(0.95g, 5mmol), DIEA(4㎖, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 가하였다. 0℃에서 5시간 동안 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 80㎖로 희석한 다음, 각각 5% 시트르산 2x 20㎖, 물 2x20㎖, 1M NaHCO3 4x20㎖ 및 염수 2x10㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에거 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔여물을 상이한 비율의 헥산:EtOAc을 용리 상(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)으로 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 선형 트리펩티드(42e)를 용리 용매(1.59g, 65.4%) 제거 후 오일로서 분리하고, HPLC(체류 시간 = 11.43분) 및 MS(실측치 544.84, M+Na+)으로 확인하였다.
무수 DCM 200㎖ 중의 선형 트리펩티드(42e)(1.51g, 2.89mmol) 용액을 발포 N2로 탈산소화시켰다. 그 다음, 호베이다(Hoveyda)의 1세대 촉매(5mol% 당량)를 고체로서 가하였다. 반응을 N2 대기하에 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 상이한 비율의 헥산:EtOAc을 용리 상(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)으로 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 사이클릭 펩티드 전구체를 용리 용매(1.24g, 87%)의 제거 후 백색 고체로서 분리하고, HPLC(체류 시간 = 7.84분, 30-70%, 90%B) 및 MS(실측치 516.28, M+Na+)로 확인하였다.
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트
Figure pat00045
톨루엔(88㎖) 중의 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(22.1g, 44.8mmol) 및 DABCO(8.5g, 76.7mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 당해 용액에 톨루엔(44㎖) 중의 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(17.2g, 67.2mmol) 용액을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨(110㎖)으로 켄칭시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(44㎖)을 가하고, 혼합물을 0.5M HCl, 물로 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물(27.7g, 87% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 56
정제된 NS3 프로테아제 효소에 의한 억제 효능의 측정
유전자형 1, 2, 3 또는 4로 나타낸 분리물로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제의 활성을 하기 펩티드 기질의 개열로 측정하였다.
Figure pat00046

기질을 플루오르 및 형광 소광물질로 라벨링하였다. 개열은 소광물질의 방출 및 형광성의 증가를 야기하였다. NS3 프로테아제를 150mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT 중에서 0.01% 도데실 말토시드와 함께 또는 없이 30분 또는 300분 동안 일련의 억제제 희석물과 배양하였다. 기질을 5uM 농도로 가하여 반응을 개시하고, 형광성을 2분 간격으로 30분 동안 측정하였다. 효소 농도는 세정제 없이 10 내지 100nM 범위이거나, 세정제의 존재하에 10배 낮았다. 기질 펩티드를 EDANS 및 DABCYL(여기 355nm, 방출 485nm) 또는 TAMRA 및 QSY(여기 544nm, 방출 590nm)로 라벨링하였다. 일반적인 IC50 측정에 있어서, 100μM, 200μM 또는 2mM의 개시 농도로 출발하는 3배 일련의 희석물을 사용하였다. 효소 농도와 비슷하거나 이보다 낮은 Ki 값을 갖는 화합물에 있어서, 0 내지 100nM 억제제 범위를 포함하는 억제제의 24개의 희석물로 밀접 결합 계산 형식을 사용하였다. Ki 값을 하기 수학식에 따라 밀접 결합 검정 형식을 사용하여 계산하였다.
V = A{[(K + I - E)2 + 4KE])1/2 -(K + I - E)}
위의 수학식에서,
I는 총 억제제 농도이고,
E는 활성 효소 농도이고,
K는 명백한 Ki 값이고,
A는 [kcat)S/2][Km =(S)]이다.
레플리콘 세포주
2개의 아게놈 레플리콘 세포주, 즉 유전자형 1a로부터 유도된 것 및 유전자형 1b로부터 유도된 것을 세포 배양에서 화합물 특성화를 위해 사용하였다. 두 레플리콘 구조는 둘 다 바르텐슐라거(Bartenschlager)와 동료들에 의해 기재된 것[참조: Lohmann et al., Science(1999) 285(5424):110-113]과 필수적으로 유사한 비시스트론형 아게놈 레플리콘이었다. 유전자형 1a 레플리콘 구조는 HCV(1a-H77)의 H77 스트레인으로부터 유도된 NS3-NS5B 코딩 영역을 함유한다[참조: Blight et al., J Virol(2003) 77(5):3181-3190]. 구조의 제1 시스트론은 반딧불이 루시페라제 리포터 및 네오마이신 포스포트랜스페라제(Neo) 선택성 마커에 융합된 HCV 1a-H77 코어 유전자의 처음 36개의 뉴클레오티드로 이루어졌다. 루시페라제 및 Neo 코딩 영역을 FMDV 2a 프로테아제로 분리하였다. 제2 시스트론은 적응 변이 NS3에서 E1202G, NS4A에서 K1691R, 및 NS5A에서 K2040R 및 S2204I가 첨가된 1a-H77로부터 유도된 NS3-NS5B 코딩 영역을 함유한다. 1b-Con-1 레플리콘 구조는 5' 및 3' NTRs 및 NS3-NS5B 코딩 영역이 1b-Con-1 스트레인[참조: Blight et al., Science(2000) 290(5498):1972-1974]으로부터 유도되고, 적응 변이가 NS3에서 E1202G 및 T1280I, 및 NS5A에서 S2204I인 것만 제외하고 1a-H77 레플리콘와 동일하였다.
레플리콘 화합물 시험
레플리콘 세포주를 100IU/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신(Invitrogen), 200mg/ml G418(Invitrogen) 및 10%(v/v) 소태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코 개질 이글스 배지(DMEM)에서 유지하였다. 레플리콘 함유 세포를 5% FBS를 함유하는 DMEM 100㎕에서 웰 당 세포 5000개의 농도로 96웰 플레이트에 접종하였다. 다음 날, 화합물을 먼저 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하여 일련의 8개의 반-로그 희석물 중에 억제제 200x 스톡을 제조하였다. 그 다음, 희석물을 5% FBS를 함유하는 배지에서 100배 희석하였다. 억제제가 있는 배지 100㎕를 5% FBS를 갖는 DMEM 100㎕를 이미 함유하는 밤새 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 가하였다. 억제제 효능에 대한 단백질 결합 효과가 평가된 건정에서, 밤새 세포 배양 플레이트로부터의 배지를 40% 사람 혈장(Innovative Research), 5% FBS 및 화합물을 함유하는 DMEM 200㎕로 교체하였다. 세포를 조직 배양 배양기에서 4일 동안 성장시켰다. 레플리콘에 대한 화합물의 억제 효과를 루시페라제 또는 HCV RNA 수치를 측정하여 결정하였다. 루시페라제 검정을 제조사의 지시에 따라 루시페라제 검정 시스템 키트(Promega)를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 세포 배양 배지를 제거하고, 웰을 포스페이트 완충 염수 200㎕로 세척하였다. 각각의 웰에 패시브 라이시스 버퍼(Passive Lysis buffer)(Promega, WI)를 가하고, 플레이트를 세포 용해를 차단하고 30분 동안 배양하였다. 루시페린 용액(50㎕, Promega)을 가하고, 루시페라제 활성을 빅터 II 루미노미터(Victor II luminometer)(Perkin-Elmer)로 측정하였다. HCV RNA 수치를 측정하기 위하여, 셀스디렉트 키드(CellsDirect kit)(Invitrogen)를 사용하여 RNA 추출을 수행하고, HCV RNA 카피수를 수퍼스크립트 III 플래티늄 1-단계 qRT-PCR 시스템(SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR system)(Invitrogen) 및 HCV 5' 비번역된 영역에 특이적인 프라이머를 사용하여 측정하였다. 세포독성을 다음 3-[4,5-디메티티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT) 색도계 검정으로 측정하였다. 레플리콘 세포를 96웰 플레이트(4000 세포/웰)에 넣고, 다음 날 화합물 회석물을 활성 검정으로서 가하고, 세포를 억제제의 존재하에 4일 동안 성장시켰다. MTT 용액을 5% FBS를 함유하는 DMEM 중에 희석하고, 용액 60㎕를 세포에 가하였다. 4시간 후, 30㎕ SDS(0.02N HCl 중의 20%)를 가해 세포를 용해시켰다. 플레이트를 밤새 배양하고, 570nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 화합물의 EC50 및 TD50를 측정하기 위하여, 루시페라제, RNA 억제 및 MTT 데이타를 그래패드 프리즘 4 소프트웨어(GraphPad Prism 4 software)(수학식: S자형 용량-반응 - 변수 기울기)를 사용하여 분석하였다.
일시적 레플리콘에서의 변이
내성 선택 연구에서 검출된 변이를 유전자형 1a-H77 및 1b-N를 기반으로 하는 야생형 일시적 레플리콘 구조로 도입하였다. 두 레플리콘은 둘 다 상기 기재된 것들과 유사한 반딧불이 루시페라제 리포터를 함유하는 비시스트론형 아게놈 구조이지만, 이들은 Neo 선택성 마커를 함유하지 않으며, 따라서 오직 일시적 레플리콘 검정에만 적합하였다. 일시적 검정을 위한 1a-H77 레플리콘은 제2 시스트롬에서 NS5B를 통해 NS2를 함유하는 안정한 세포주에서 레플리콘과 상이하였다. 1b-N 스트레인 레플리콘은 적응 변이 NS3에서 E1202G 및 NS5A에서 S2204I와 함께 제2 시스트론에서 NS5B를 통해 NS3을 함유하였다. 변이생성은 스트라타진 퀵체인지(Stratagene QuikChange) XL II 사이트-지시된 변이생성 키트를 사용하여 수행하였다. 변이 서열을 확인하고, 플라스미드를 Xba I 제한 효소로 선형화시키고, 시험관 내 전사 반응을 위한 주형으로 사용하여 일시적 형질감염을 위한 변이 레플리콘 RNA를 제조하였다. 시험관 내 전사를 T7 메가스크립트(Megascript) 키트(Ambion)를 사용하여 수행하였다.
일시적 레플리콘 형질감염을 문헌[참조: Mo et al. (Antimicrob Agents Chemother(2005) 49(10):4305-4314)]에 기재된 바를 살짝 변형하여 필수적으로 수행하였다. 주형 RNA 15㎍을 0.2cm 큐벳에서 용적 200㎕로 3×106 세포를 전기천공하는데 사용하였다. 일시적 형질감염을 위해 사용한 세포는 레플리콘-함유 세포를 IFN(Mo et al., 상기 문헌)로 경화함으로써 수득된 Huh7 세포이었다. 전기천공은 2개의 수동 펄스를 사용하여 480V 및 25μF에서 진 펄서 II(Gene Pulser II)(Bio-Rad, CA)로 수행하였다. 형질감염된 세포를 7.5×104세포/㎖로 희석하고, 96 웰 플레이트에 5% FBS 및 100IU/ml 페니실린, 100mg/ml 스트렙토마이신(Invitrogen)을 함유하는 DMEM 중에 웰 당 세포 7.5×103로 놓았다. 형질감염 4시간 후, 플레이트 1개를 루시페라제 측정을 위하여 수확하고, 당해 플레이트를 제공하여 번역된 투입 RNA의 양을 측정하고, 이에 따라 형질감염 효능을 측정하였다. 남아있는 플레이트에, DMSO 중의 시험 화합물의 일련의 희석물을 가하고(DMSO 최종 농도 0.5%), 플레이트를 4일 동안 배양하였다.
본 발명의 화합물의 실시예를 항-HCV 활성에 대해 시험하였다. 시험된 다수의 화합물은 다양한 HCV 유전자형을 나타내는 HCV 프로테아제에 대한 생화학적 검정에서 탁월한 활성, 40% 사람 혈장의 부재하에 또는 존재하에 1a-H77 및 1b-con1 HCV에 대한 활성을 포함한 표준 HCV 레플리콘 검정에서 뛰어난 활성 및/또는 다수의 상이한 HCV 유전자 배경에서 내약성 변이에 대한 일시적 레플리콘 검정에서 탁월한 활성을 포함하는 예기치 않은 항-HCV 활성을 나타내었다.
본 명세서 전체에 기재된 모든 참조(참조 문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 공계류중인 특허 출원)의 내용은 본원에서 이의 전문이 참조로서 본원에 명백하게 도입된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 알려진 의미를 따른다.
당해 분야의 숙련가들은 본원에 기재된 본 발명의 특정한 양태의 다수의 등가물을 인식하거나 일반적인 실험만을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구항에 의해 포함됨을 의도한다.

Claims (7)

  1. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피라진-2-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)티아졸-5-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-6-(피리다진-4-카복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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