CN102405229A - 作为甲状旁腺激素(pth)受体激动剂的短链肽 - Google Patents
作为甲状旁腺激素(pth)受体激动剂的短链肽 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102405229A CN102405229A CN2010800175792A CN201080017579A CN102405229A CN 102405229 A CN102405229 A CN 102405229A CN 2010800175792 A CN2010800175792 A CN 2010800175792A CN 201080017579 A CN201080017579 A CN 201080017579A CN 102405229 A CN102405229 A CN 102405229A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aib
- phe
- nle
- eiq
- har
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 165
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 107
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 73
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 63
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 52
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title description 64
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 108
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 104
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 36
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 36
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 24
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 His (H) Chemical compound 0.000 claims description 21
- WEWMIQSBLMNNMQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2,6-difluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=C(F)C=CC=C1F WEWMIQSBLMNNMQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 16
- MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2-fluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1F MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 15
- XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-phenylpentanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XOQZTHUXZWQXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 12
- 102100032256 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Human genes 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 11
- GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 10
- 101710180613 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 10
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVAJOGCZNRWTRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCCC1=CC=CC=C1 MVAJOGCZNRWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 claims description 6
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 5
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N L-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 4
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- LKZQHZQXROBVOO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCC[C@](C)(N)C(O)=O LKZQHZQXROBVOO-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- VZSTVUJXUYNIOQ-UHFFFAOYSA-N alpha-amino-gamma-cyanobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC#N VZSTVUJXUYNIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 claims 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 27
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 17
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 abstract description 3
- 102100036352 Protein disulfide-isomerase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 abstract description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 81
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 50
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 15
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 6
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010053339 parathyroid hormone (1-11) Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 3
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 0 CC(*)(Cc1cc2ccccc2[n]1)N Chemical compound CC(*)(Cc1cc2ccccc2[n]1)N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000589873 Homo sapiens Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(C[C@@](N)(C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZTTWHZHBPDYSQB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LKRMSSDDHQZQHJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-2-methylpentanoic acid Chemical group OC(=O)[C@](N)(C)CCCN=C(N)N LKRMSSDDHQZQHJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KKWOBMDHVBWFRT-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl 2-amino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-[2-[[(4-methylphenyl)-phenylmethyl]amino]-2-oxoethoxy]phenyl]acetate Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC)C(C1=CC=C(OCC(=O)NC(C2=CC=C(C=C2)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)(N)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 KKWOBMDHVBWFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)N Chemical compound CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)N HYOWVAAEQCNGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVXKTIBRNXBIF-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(OC)ccc1-c1ccc(CC(C(O)=O)N)cc1 Chemical compound CCc1cc(OC)ccc1-c1ccc(CC(C(O)=O)N)cc1 WLVXKTIBRNXBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZKOERKWAPZRT-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(OC)ccc1-c1ccc(CC(C)(C(O)=O)N)cc1 Chemical compound CCc1cc(OC)ccc1-c1ccc(CC(C)(C(O)=O)N)cc1 URZKOERKWAPZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027294 Menkes' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 101710149426 Parathyroid hormone 2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030869 Parathyroid hormone 2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100031555 Rattus norvegicus Pth1r gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005799 fluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N parathar acetate Chemical group CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N triethanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CCO HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了新型短链肽，其主要作为甲状旁腺激素(PTH/PTH-I)受体激动剂发挥作用。这些短链肽显示出对蛋白水解切割的稳定性增加。发现大多数短链肽在大鼠血浆中稳定长达24小时(体外)，显示对GIT酶(例如胃蛋白酶)和胃酸性pH值以及对肝微粒体的稳定性(体外)增加。由于代谢稳定性增加，除了胃肠外施用途径之外，一些短链肽还可以通过口服施用途径递送，以用于治疗/预防甲状旁腺机能减退症和以骨量减少为特征的疾病(例如骨质疏松症、绝经后骨质疏松症)以及用于刺激骨修复。A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B。
Description
技术领域
本发明涉及作为PTH受体激动剂的通式(I)的短链肽、其可药用盐以及含有它们的药物组合物。
A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B
(I)
本发明还涉及制备通式(I)化合物、其可药用盐和含有它们的药物组合物的方法。
背景技术
骨质疏松症是一种骨骼疾患，其特征是骨量减少、骨矿物质密度(bonemineral density，BMD)降低、骨强度降低并且与骨折风险增加有关(LaneJ.M.等，Clin.Orthop.Relat.Res.，372，2000，139-150)。骨质疏松性骨折最常发生于椎骨、臀部或者股骨颈。由于疼痛、长期不能活动和难以康复，这些骨折严重影响生活质量。骨包含几种不同的细胞类型。成骨细胞(骨形成)由细胞周围的胞外环境中存在的矿物质沉积成新骨。破骨细胞(骨流失)清除旧骨，将骨内汇集的矿物质释放回胞外基质中。新骨沉积和旧骨被清除之间的适当平衡赋予骨极其有益的性质。当骨再吸收的速率大于骨形成的速率时会发生骨质疏松(Seeman E.等，N.Engl.J.Med.，354(21)，2006，2250-2261)。因为雌激素能够中断破骨细胞的生存周期，所以绝经后的雌激素缺乏是女性骨质疏松最常见的原因。发生骨质疏松症的其他主要的风险因素包括：钙摄入量低、维生素D缺乏、I型糖尿病、类风湿性关节炎、长期服用例如抗痉挛药和皮质类固醇药物以及男性中睾酮水平低(Cole Z.A.等，Curr.Rheumatol.Rep.，10(2)，2008，92-96；Harvey，N.等，Curr.Rheumatol.Rep.，5(1)，2003，75-81)。
患有骨质疏松症的患者可以从设计为促进骨折修复的新疗法或者设计为预防或减少与疾病相关之骨折的疗法中获益(Lindsay R.，Lancet，341(8848)，1993，801-805)。目前，尽管利用雌激素、雷洛昔芬(雌激素受体调节剂)、降钙素和双膦酸盐药物(依替膦酸盐、阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐)治疗疾病并且通过其减少骨再吸收的作用取得了不同程度的成功(Recker R.R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1993，76(1)，14-16)，但是仍然不能有效地治愈骨质疏松症。
天然的人甲状旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)是84个氨基酸的多肽，其通过直接作用于骨和肾脏而作为人体内钙动态平衡的最重要的调节因子发挥作用(Kronenberg H.M.，Bringhurst F.R.，Nussbaum S.R.，Jüppner H.，Abou-Samra A.B.，In Handbook of ExperimentalPharmacology，Mundy，G.R.和Martin，T.J.，(eds)，第185-201页，Springer-Verlag，Heidelberg(1993))。PTH的合成和从甲状旁腺的释放主要由血清钙水平控制；低水平刺激而高水平抑制激素的合成和释放。反过来，PHT通过直接或间接地促进钙进入血液而保持血清钙水平。PTH通过帮助肾脏合成维生素D的活性形式来促进胃肠道中钙的净吸收。PTH通过刺激破骨细胞(骨再吸收细胞)分化来间接地促进骨中钙再吸收。通过胃肠外途径施用，PTH有效地增加骨质疏松症患者的骨矿物质密度(BMD)、骨强度并且降低骨质疏松症患者中新的骨质疏松性骨折的发生率(Greenspan S.L.等，Ann.Intern.Med.，146(5)，2007，326-339；Neer R.M.等，N.Engl.J.Med.，344，2001，1434-1441)。
PTH主要通过其与细胞表面PTH受体相互作用来发挥所有这些作用，所述PTH受体在大量组织中表达，在肾脏、骨和生长板软骨细胞中表达量最多(Lanske B.等，Crit.Rev.Eukaryot.Gene Expr.，8，1998，297-320)。PTH受体在一级结构上与多种结合肽激素(例如分泌素、降钙素和胰高血糖素)的其他受体同源；同时，这些受体形成被称为G蛋白偶联受体(GPCR)家族B的独特家族(Kolakowski L.F.，ReceptorChannels，2，1994，1-7)。GPCR包含100-160个残基的胞外N末端结构域和C末端尾部，所述胞外N末端结构域通过间隔环与七次跨膜α-螺旋的近膜结构域(J-结构域)相连(Donnelly D.，FEBS Letts.，409，1997，431-436)。B类GPCR被中等大小(通常30-40个氨基酸)的内源肽配体活化(Hoare，S.R.J.，Drug.Discovery Today，10，2005，423-427)。已经发现了肽配体与B类GPCR相互作用的一般机制，其被称为“两结构域”模型。肽的C末端部分与受体的N-结构域结合，使配体与受体牢固结合，而配体N末端区与J-结构域结合，这种相互作用使受体活化并且激活胞内的信号转导(Ji T.H.等，J.Biol.Chem.，273，1988，17299-17302；Hjorth，S.A.等，Regulatory Peptides，64，1996，70)。
PTH以nM级的亲和力与PTH受体结合；被配体占据的受体通过涉及介导性异三聚体GTP结合蛋白(G蛋白)的机制将信号穿过细胞膜传导至胞内效应酶。由PTH受体响应于PTH肽而活化的主要胞内效应酶是腺苷酸环化酶(AC)(Goltzman D.，J.Bone Miner.Res.，15(3)，2000，605-608)。因此，PTH诱导第二信使环状单磷酸腺苷(cAMP)增加，所述cAMP调节骨重塑过程中尚未充分表征的下游细胞进程(Juppner H.等，Science，254，1991，1024-1026)。已经描述了该受体的其他信号转导途径，例如胞内钙水平的提高、磷脂酶C依赖性和非依赖性的蛋白激酶C活化。由于PTH能够调节血液中钙和磷酸盐的水平并且显示强的合成代谢(骨形成)作用，因而甲状旁腺激素及其衍生物代表着治疗骨质疏松症的潜在治疗剂(Slovik D.M.等，J.Bone Miner.Res.，1，1986，377-381；Dempster D.W.等，Endocr.Rev.，14，1993，690-709)。
合成的PTH(1-34)在大多数基于细胞的测定系统中显示出全部的生物活性，其对于动物中的骨量具有强的合成代谢作用，并且最近已经显示其减少患有骨质疏松症之绝经后女性骨折的风险。在绝经后女性的人体试验中，每日皮下注射低剂量的PTH(1-34)显示能够引起脊柱和股骨颈中明显的骨形成并且使椎骨骨折的发生率显著降低(Neer R.M.等，N.Engl.J.Med.，344，2001，1434-1441；Dempster D.W.等，Endocr.Rev.，14，1993，690-709)。这些临床数据表明PTH是针对治疗骨质疏松症所测试的最有效药剂之一。商品名称为Forteo(Eli Lilly)的醋酸特立帕肽形式的PTH(1-34)已被批准用于治疗骨质疏松症。
PTH衍生物包括具有氨基酸替换的多肽或者相对于全长分子的截短多肽。已经对N和C末端截短形式的PTH(1-34)进行了研究。此外，还已经研究了经截短多肽内部的氨基酸替换(Azurani A.等，J.Biol.Chem.，271，1996，14931-14936)。已知PTH肽15-34结构域中的残基对与受体结合的亲和力十分重要，而PTH肽N末端的第1-14个氨基酸负责受体活化(Naussbaum S.R.等，J.Biol.Chem.，255，1980，10183-10187；Gardella T.J.等，Endocrinology，132，1993，2024-2030；Takasu H.等，Biochemistry，38，1999，13453-13460；Hoare S.R.J.等，J.Biol.Chem.，276，2001，7741-7753；Luck M.D.等，Molecular Endocrinology，13，1999，670-680)。截短的PTH(1-34)衍生物，例如环化的PTH(1-17)、PTH(1-28)和PTH(1-31)，在大多数测定系统中具有活性，并且促进骨形成(Whitfield J.F.等，J.Bone Miner.Res.，12，1997，1246-1252；WO 2007/130113 A2；WO2008/068487；Whitefild J.F.等，Calcif.Tissue Int.，56，1995，227-231；Rixon R.H.等，J.Bone Miner.Res.，9，1994，1179-1189；Whitfield J.F.等，Trends Pharmacol.Sci.，16，1995，372-386；Whitfield J.F.等，Calcif.Tissue Int.，58，1996，81-87)。但是这些肽仍然太大，不能有效地进行非胃肠外递送。发现甚至更小的PTH激动剂将是骨质疏松症新治疗剂开发尝试中的重要进展。
遗憾的是，由于PTH肽的分子量大，其治疗应用受到局限，因为其合成在技术上有难度，因而价格昂贵且唯一可能的施用形式是注射途径。此外，PTH对蛋白酶攻击高度易感，并且由于其稳定性低而必须储存于低温下。除了这些技术限制之外，钙的瞬时移动限制了其耐受性，高钙血症和毒物学数据特别是癌症发生研究中的不利结果(剂量和治疗持续时间依赖性骨肉瘤的风险增加)也使得对PTH(1-34)的使用十分谨慎(Vahle J.L.，Toxicol.Pathos.，32(4)，2004，426-438；Whitfiel J.F.，MedscapeWomens Health，6(5)，2001，7；Kuijpers G.，BMJ，324(7335)，2002，435-436)。另一方面，在动物模型中已经证明PTH的低分子量肽，例如由前14个或11个氨基酸组成的肽(PTH(1-14)和PTH(1-11))，是无活性的或者显示出极低的生物学活性(Tregear G.W.等，Endocrinology，93，1973，1349-1353；Gardella T.J.等，J.Biol.Chem.，266，1991，13141-13146)。
因此，在过去二十年间，研究集中于开发具有改进之生物学谱的低分子量的PTH衍生肽，优选口服、可生物利用、具有蛋白酶抗性、易于合成且表现出较大的安全指数的PTH衍生肽。最近发现，低分子量肽的活性可以通过在特定位点引入使螺旋稳定的非天然氨基酸而得以提高。例如，PTH(1-11)类似物([Ala3，Gln10，Arg11]-PTH(1-11)、[Ala3，Gln10，Har11]-PTH(1-11)和[Aib1，3；Gln10；Har11]-PTH(1-11))和PTH(1-14)类似物(例如[AC5C1，Aib3，Gln10，Har11，Ala12，Trp14]PTH(1-14))刺激产生nM级的cAMP(WO 03/009804；WO 04/093902)。进行了几项研究，以找到具有PTH样活性的低分子量肽(Reidhaar-olson J.F.等，Mol.Cell.Endocrinology.，160，2000，135-147；Shimizu M.等，J.Biol.Chem.，275，2000，21836-21843；Shimizu M.等，Endocrinology，142，2001，3068-3074；Shimizu N.等，J.Biol.Chem.，276，2001，49003-49012；WO 03/009804)。尽管含有少至11个氨基酸的短类似物(PTH肽前1-11个残基的衍生物，Seq.ID.No.2)能够低效地活化PTH受体(体外)(WO 04/067021)，但是这些类似物在动物模型(体内)中的骨合成代谢活性还未有报道。总而言之，不能仅利用对PTH受体cAMP信号转导途径的激动剂活性(体外)来预测对骨合成代谢的体内活性。
在本研究中，我们出乎意料地发现利用非天然氨基酸对PTH(1-34)肽的N末端序列(前1-14或1-15个残基，Seq.ID.No.3和4)进行同源替换(衍生物)得以鉴定出新型短链肽，其具有强效的PTH受体激动剂活性，更具体地具有不同选择性程度的PTH-1受体激动剂活性。为了增强作用持续时间和对蛋白水解酶的稳定性，我们利用非天然氨基酸对短链肽进行了位点特异性修饰，成功地鉴定出代谢稳定且高效的短链肽。一些短链肽甚至显示口服途径施用的生物可利用性，同时保持PTH-1受体激动剂活性。
下面显示的PTH(1-34)序列比对表示一级结构关系：
PTH(1-34)：1SVSEIQLMHNLGKH14LNSMERVEWLRKKLQDVHNF34(Seq.IDNo：1).
PTH(1-11)：1SVSEIQLMHNL11(Seq.ID No：2)
PTH(1-14)：1SVSEIQLMHNLGKH14(Seq.ID No：3)
PTH(1-15)：1SVSEIQLMHNLGKHL15(Seq.ID No：4)
氨基酸的单字母缩写可以在Zubay，G.，Biochemistry第2版，1988，MacMillan Publishing，New York，第33页中找到。
现有技术
已经报道了一系列构象限制的甲状旁腺激素肽(PTH)类似物和衍生物，其具有通式Xaa1-Xaa11和/或Xaa1-Xaa14，其中Xaa1-Xaa11和/或Xaa1-Xaa14表示PTH肽的前1-11和/或1-14个N末端残基(SVSEIQLMHNL，Seq.ID No.2和SVSEIQLMHNLGKH，Seq.ID No.3)，其具有一些类似物，其中Xaa1和Xaa3表示Aib或者AC5C，Xaa8表示Nle，Xaa10表示Q，Xaa11表示Har，Xaa12表示Ala以及Xaa14表示W(WO 03/009804A2；US 2006/7153951B2；US 2007/0117157A1；US 2007/0203071 A1；US 2006/0019902 A1；US 2007/0161569 A1；US 2007/0111946 A1；Gardella T.J.等，J.Biol.Chem.2000，275，21836-21843；Gardella T.J.等，Endocrinology，2001，142，3068-3074；Gardella T.J.等，J.Biol.Chem.，2001，52，49003-49012)。最近，一些文献还报道了一些非肽的PTH激动剂，但是均没有发现其具有在体内动物模型中的潜力(US 2007/0099940 A1；WO 2005/077918 A1)。
发明概要
本发明描述了作为PTH受体激动剂的一组新型短链肽，其对PTH/PTH-1受体具有不同程度的亲和力，可以用于治疗骨质疏松症。这些短链肽由下面给出的通式(I)所定义。本发明的短链肽可以用于治疗或预防甲状旁腺机能减退症和以骨量减少或骨质流失为特征的疾病(例如骨质疏松症、绝经后骨质疏松症)以及用于刺激骨修复。
本发明提供了式(I)的新型短链肽，其主要作为PTH/PTH-1受体激动剂发挥作用。这些短链肽显示对蛋白水解酶的代谢稳定性增加。发现大部分短链肽在大鼠血浆中稳定长达24小时(体外)，显示对GIT酶(例如胃蛋白酶)和胃酸性pH值以及对肝微粒体的稳定性增加(体外)。由于代谢稳定性增加，除了胃肠外施用途径以外，这些短链肽中的一些还可以通过口服施用途径递送。
优选的实施方案
本发明的优选实施方案将提供通式(I)的新型短链肽、参与其合成的新型中间物、其可药用盐和含有它们或其混合物的适用于治疗/缓解/调节骨病症的药物组合物。
在另一个优选的实施方案中，提供了含有通式(I)短链肽、其可药用盐、溶剂化物及其混合物的药物组合物，其具有可药用载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和其生产中通常使用的其他介质。
在又一个优选的实施方案中，提供了本发明的新型短链肽用于刺激新骨形成以及治疗和/或预防骨质疏松症和相关骨病症的用途，其通过对有此治疗需要的哺乳动物施用治疗有效且无毒量的式(I)短链肽或其可药用组合物来实现。
所使用的缩写
本文实施例中和其它处使用下面的缩写：
Abu(CN)＝2-氨基-4-氰基丁酸，
Aib＝α-氨基-异丁酸，
Ala＝丙氨酸，
α-Me-APPA＝2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸
α-Me-Bip(OMe)＝α-甲基化Bip(OMe)，
αMe-Har＝α-甲基-Har，
αMe-K＝α-甲基-Lys，
αMe-M＝α-甲基-Met，
αMe-Nle＝α-甲基-正亮氨酸，
αMe-Pro＝α-甲基-脯氨酸，
α-Me-Phe＝α-甲基-苯丙氨酸，
α-Me-2F-Phe＝α-甲基-2-氟苯丙氨酸，
α-Me-2，6-F-Phe＝α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸，
αMe-R＝α-甲基-精氨酸，
αMe-Trp＝α-甲基-色氨酸，
αMe-Val＝α-甲基-缬氨酸，
AC3C＝1-氨基环丙烷羧酸，
AC5C＝1-氨基-环戊烷羧酸，
AC6C＝1-氨基-环己烷羧酸，
ACN＝乙腈，
APPA＝2-氨基-5-苯基戊酸，
Arg＝精氨酸，
Arg(NO2)＝精氨酸(硝基)，
Asp＝天冬氨酸，
Asn＝天冬酰胺，
Bn＝苄基，
Boc＝叔丁基羰基，
Bip(OMe)＝2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸，
But＝O-叔丁基，
cAMP＝腺苷3’，5’-环状单磷酸，
Cit＝瓜氨酸，
DCM＝二氯甲烷，
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，
DIPCDI＝二异丙基碳二亚胺，
DIPEA＝二异丙基乙胺，
Et＝乙基，
Et2O＝乙醚
EtMet＝乙硫氨酸，
Fmoc＝芴甲氧羰基，
2F-Phe＝2-氟苯丙氨酸，
g＝克，
Gly＝甘氨酸，
Glu＝谷氨酸，
Gln＝谷氨酰胺，
Ile＝异亮氨酸，
h＝小时，
His＝组氨酸，
Har＝高精氨酸，
HoCit＝高瓜氨酸，
HoGlu＝高谷氨酸，
HoLeu＝高亮氨酸，
HOBt＝1-羟基苯并三唑，
HOAt＝7-氮杂-羟基苯并三唑，
HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸铵，
HPLC＝高效液相色谱，
K(生物素)＝赖氨酸(生物素)，
K(NO2)＝赖氨酸(硝基)，
L＝升，
LC/MS＝液相色谱/质谱，
Lys＝赖氨酸，
Me＝甲基，
Met＝甲硫氨酸，
Min＝分钟，
mL＝毫升，
μl＝微升，
mg＝毫克，
mmol＝毫摩尔，
MS＝质谱，
Nva＝正缬氨酸，
Nle＝正亮氨酸，
(Nme)M＝N-甲基-Met，
(Nme)Nle＝N-甲基-Nle，
(Nme)K＝N-甲基-Lys，
(Nme)R＝N-甲基-Arg，
(Nme)Har＝N-甲基-Har，
Orn＝鸟氨酸，
Orn(NO2)＝鸟氨酸(硝基)，
po＝经口服施用，
Phe＝苯丙氨酸，
PTH＝甲状旁腺激素，
PTH-1r激动剂＝甲状旁腺激素受体激动剂，
PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸
Pyr＝焦谷氨酸，
Pro＝脯氨酸，
sc＝皮下施用，
SPPS＝固相肽合成，
SMet＝硒代甲硫氨酸，
TMS＝三甲基甲硅烷基，
TIPS＝三异丙基硅烷，
TFA＝三氟乙酸，
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸铵，
Trt＝三苯甲基，
Trp＝色氨酸，
Val＝缬氨酸，
WR＝Wistar大鼠
附图简述
图1：大鼠PTH-1R测定(激动活性，通过所释放的cAMP的量测定)中PTH(1-34)(图A)和Seq.ID NO.111(图B)的体外DRC和EC50测定
图2：在短链肽基于Fmoc之固相肽合成(SPPS)中使用的正交保护氨基酸的实例。
图3：用Seq.ID NO.111在OVX雌性大鼠中进行的体内DRC研究(图A：血清Ca2+水平的增加％；图B：血清PO4水平的减少％)。
图4：利用Seq.ID NO.111和PTH(1-34)治疗6周后OVX大鼠生化参数和股骨重量的变化。
图5：利用Seq.ID NO.111治疗6周后OVX大鼠股骨的组织切片。
图6：利用Seq.ID NO.111治疗6周后OVX大鼠胫骨的组织切片。
图7：利用Seq.ID NO.111治疗6周后OVX大鼠腰椎的组织切片。
发明详述
根据本发明，公开了具有结构式(I)的合成短链肽，其显示PTH-1受体激动剂活性。这些短链肽显示出对蛋白水解切割的代谢稳定性增加，因为发现大部分短链肽在大鼠血浆中稳定长达24小时(体外)，显示对GIT酶(例如胃蛋白酶)和胃酸性pH值以及对肝微粒体的稳定性增加(体外)。由于代谢稳定性增加，这些短链肽中的一些还可以通过口服施用途径递送，用于治疗/预防甲状旁腺机能减退症和以骨量减少为特征的疾病(例如骨质疏松症、绝经后骨质疏松症)以及用于刺激骨修复。
因此，本发明公开了作为PTH受体激动剂的新型短链肽，其具有下面的结构(I)
A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B
(I)
其中，
“A”表示基团-NH-R1或R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或者任选地被取代的直链或支链(C1-18)烷基链，或者合适的氨基酸，例如焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、α-甲基-脯氨酸(αMe-P)、Val(V)、N-甲基-缬氨酸(NMe-V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)、Lys(乙酰基)；R3选自任选地被取代的直链或支链(C1-18)烷基链、(C1-6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基；
在一个优选的实施方案中，所述芳基选自苯基、萘基、茚满基、芴基或联苯基；所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基；所述芳基烷基表示所述芳基与说明书中其它处定义的烷基相连的基团。
“B”表示-COOR2、-CONHR2或CH2OR2，其中R2表示H或合适的氨基酸，例如Val(V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)、Lys(乙酰基)等；
Z1、Z3和Z12中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ser(S)、α-甲基-丝氨酸(αMe-S)、Val(V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Pro(P)、α-甲基-脯氨酸(αMe-P)、Gly(G)、Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)；Z2表示Val(V)或αMe-Val(αMe-V)；
Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Glu(E)、高谷氨酸(HoGlu)、2-氨基-4-氰基丁酸(Abu(CN))、Asp(D)、Asn(N)、Gln(Q)、Aib；
Z5、Z7和Z9中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle(正亮氨酸)、Nva(正缬氨酸)、HoLeu(高亮氨酸)、Abu(CN)、His(H)、Phe(F)，如下所示的α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)；
Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、N-甲基-Met((NMe)M)、α-甲基-Met(αMe-M)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Leu、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)、α-甲基-正亮氨酸(αMe-Nle)、Nva、HoLeu、乙硫氨酸(EtMet)、硒代甲硫氨酸(SMet)、Val；
Z11和Z13可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、Pro(P)、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、赖氨酸(硝基)(K(NO2))、精氨酸(R)、精氨酸(硝基)(Arg(NO2))、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、鸟氨酸(硝基)(Orn(NO2))、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、Phe(F)、α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)；
Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、αMe-Trp、α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)如下所示：
Z15可以存在或不存在。当存在时Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组；
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)经修饰的PTH类似物，其中“A”表示基团-NH-R1或R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或者合适的氨基酸，例如焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、Val(V)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R3选自任选地被取代的直链或支链(C1-18)烷基链，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中“B”表示-COOR2、-CONHR2，其中R2表示H或合适的氨基酸，例如Val(V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Lys(生物素)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z1、Z3和Z12中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z2表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含Val(V)的组，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的又一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含Glu(E)和Gln(Q)的组，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z5、Z7和Z9中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(高亮氨酸)、His(H)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、α-甲基-Met(αMe-M)、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z11和Z13中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、K(NO2)、精氨酸(R)、Arg(NO2)、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、Orn(NO2)、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)，所有其他符号如前面所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中Z15存在且表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组，所有其他符号如前面所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明公开了式(I)经修饰的PTH类似物，其中“A”表示基团-NH-R1或R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或合适的氨基酸，例如焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、Val(V)；R3选自任选地被取代的直链或支链(C1-18)烷基链；“B”表示-COOR2、-CONHR2，其中R2如前面所定义；Z1、Z3和Z12中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)；Z2表示Val(V)；Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Glu(E)、Gln(Q)、Aib；Z5、Z7和Z9可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(高亮氨酸)、His(H)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、α-甲基-Met(αMe-M)、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)；Z11和Z13可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、K(NO2)、精氨酸(R)、Arg(NO2)、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、Orn(NO2)、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；当存在时，Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组。
上面定义之任意基团的取代基可选自羟基、氧代基(oxo)、卤素、硫代基(thio)、硝基、氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
术语“天然氨基酸”表示天然存在的所有20种氨基酸。
术语“非天然氨基酸”优选表示用相应的D-氨基酸替换L-氨基酸，例用D-Ala替换L-Ala等，或者通过以下途径对L或D氨基酸和氨基烷基酸进行合适的修饰：
-α-烷基化，例如用α-甲基Ala(Aib)取代Ala，用α-甲基Met替换Met。-氨基酸侧链的取代，例如用卤素、(C1-C3)烷基、芳基取代芳香氨基酸侧链，更具体地用卤代Phe替换Phe。
说明书中任何部分使用的各种基团和取代基描述于下面段落中。
本文中单独使用或者与其他基团联合使用的术语“烷基”表示含有1至18个碳的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十八烷基等。
本文中单独使用或者与其他基团联合使用的术语“环烷基”表示含有3至7个碳的基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
除非另外说明，否则本文中单独使用或者作为另一种基团的一部分使用的术语“氨基酸”包括但不限于氨基和羧基连接至同一碳(称为“α”碳)上。
“α”碳上的绝对“S”构型通常被称为“L”或天然构型。“α”碳上的“R”构型通常被称为“D”氨基酸。在两个“α-取代基”(例如氢或甲基)相同的情况下，氨基酸是Gly或Aib并且不是手性的。
尽管已经就短链肽对本发明进行了主要的示例说明，但还应当理解的是，残基间的肽连接可以被非肽键替换，前提是保留模拟PTH激动剂活性的能力。本领域技术人员将知晓这样的合适的修饰，例如形成硫代酰胺键、对酰胺键进行N-甲基化等。
包含氨基酸保守性置换的序列也在本发明的范围内，前提是保留生物学活性。
应当清楚地理解的是，本发明的化合物包括酰胺肽和非酰胺肽以及肽类似物，其包括但不限于下面的化合物：
a)一个或多个氨基酸被其相应的D-氨基酸替换的化合物。本领域技术人员将知晓可以通过标准方法来合成逆反(retro-inverso)氨基酸序列，参见例如Chorev M.，Acc.Chem.Res.，26，1993，266-273；
b)拟肽化合物，其中肽键被更能抵抗代谢降解的结构替换。参见例如OlsonG.L.，等J.Med.Chem.，36(21)，1993，3039-3049和
c)其中单个氨基酸被类似结构替换的化合物，例如Ala被Aib替换，Met被α-Me-Met替换。
大体上，使用这种替代性结构可提供显著更长的体内半衰期，因为其在生理条件下更能抵抗降解或者提高生物利用度。
在整个说明书中，对于天然氨基酸使用常规的单字母和三字母代码，对于其他非天然氨基酸使用一般可接受的三字母代码，例如Har(高精氨酸)、Nle(正亮氨酸)、α-氨基-异丁酸(Aib)。
术语“PTH受体调节剂或激动剂”是指作用于PTH-1和/或PTH-2受体以改变其调节下游信号转导事件(例如cAMP的产生)之能力的化合物。受体调节剂的实例包括激动剂、部分激动剂、反向激动剂(inverseagonist)和别构增强剂(allosteric potentiator)。
根据本发明，本文中描述的分离的合成短链肽主要作为PTH受体激动剂发挥作用。这些合成的短链肽在1-1000nM浓度范围内时在UMR-106细胞中显示出理想的体外PTH受体激动剂活性。通过评估受试化合物释放的cAMP的量来评价PTH受体激动剂活性。当在OVX大鼠模型中进行体内测试时，所制备的短链肽中的一些显示BMD和/或骨强度增加，因而使其成为用于治疗和预防骨质疏松症的理想的治疗候选物。这些新类型的短链肽可以通过口服或其他非介入性途径或胃肠外途径施用。
本发明提供了式(I)短链肽的药物组合物以及这种短链肽的使用方法，所述药物组合物中单独或联合使用这种短链肽。具体地，本发明提供了包含治疗有效量之式(I)短链肽的药物组合物，所述短链肽单独使用或者与可药用载体联合使用。进一步提供了治疗或延缓骨质疏松症(特别是原发性骨质疏松症、内分泌性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、遗传性和先天性形式的骨质疏松症)发展或发病的方法，其中可以对有此需要的哺乳动物(例如人)和患者施用治疗有效量的式(I)短链肽或其组合。
短链肽的制备
可以使用肽合成领域技术人员熟知的几种合成途径来制备本发明的短链肽。可以利用下面描述的方法以及肽合成领域技术人员已知的常规技术或者本领域技术人员理解的其变化形式来合成式(I)的短链肽，所述短链肽中所有符号如前面所定义。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。
可以利用液相(优选利用Boc化学法；M.Bodansky，A.Bodansky，“The practice of peptide synthesis”，Springer-Verlag，Berlim，1984；E.Gross，J.Meinhofer，“The peptide synthesis，analysis，biology”，Vol.1，Academic Press，London，1979)和/或固相技术(例如G.Barany和R.B.Merrifield，″The peptides：Analysis，synthesis，Biology″；Volume 2-″Special methods in peptide synthesis，Part A″，pp.3-284，E.Gross和J.Meienhofer，Eds.，Academic Press，New York，1980以及J.M.Stewart和J.D.Young，″Solid-phase peptide synthesis″2nd Ed.，Pierce chemical Co.，Rockford，Il，1984中描述的那些)的合适变化形式通过化学合成来制备本文中描述的短链肽。
制备本发明之短链肽的优选策略是基于利用基于Fmoc的SPPS法，其中使用Fmoc(9-芴基甲氧羰基)基团临时性保护α-氨基，如果存在氨基酸侧链，则联合使用酸敏感保护基团(例如叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基(But)、三苯甲基(Trt)基团(图2))临时性保护氨基酸侧链(参见例如E.Atherton和R.C.Sheppard，″The Fluorenylmethoxycarbonyl aminoprotecting group″，in″The peptides：Analysis，synthesis，Biology″；Volume 9-″Special methods in peptide synthesis，Part C″，pp.1-38，S.Undenfriend和J.Meienhofer，Eds.，Academic Press，San Diego，1987)。
可以以逐步方式在不溶性聚合物支持物(树脂)上从肽的C末端开始合成短链肽。在一个实施方案中，通过形成酰胺键、酯键或者醚键使肽的C末端氨基酸挂在树脂上，起始合成。这允许最终释放C末端分别为酰胺、羧酸或醇的所得肽。
在基于Fmoc的SPPS中，需要对C末端氨基酸和合成中使用的所有其他氨基酸的α-氨基和侧链功能基(如果存在)进行区别保护(正交保护)，从而在合成过程中可以利用合适的碱(例如20％哌啶溶液)选择性地除去α-氨基保护基，而无需将肽从树脂上过早切下或者使侧链保护基(一般用酸敏感保护基进行保护)脱保护。
通过将氨基酸的羧基活化成为活性酯并使其与树脂N末端所挂氨基酸之未封闭α-氨基反应来进行氨基酸的偶联。每次偶联和脱保护后，用过量的溶剂(例如DMF、DCM和乙醚)对肽基-树脂进行清洗。重复α-氨基脱保护和偶联的顺序操作，直至合成期望的肽序列(方案1)。然后利用合适的切割混合物(通常在合适的清除剂存在下，以限制侧链反应)从树脂上切下肽，与此同时侧链官能团脱保护。通过反相HPLC对得到的肽进行最终纯化。
利用市售交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem，San Diego，CA)合成需要作为最终肽之前体的肽基-树脂。本发明中优选使用Fmoc-PAL-PEG-PS树脂、4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧基乙酰基-对甲基二苯甲胺树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)、2-氯-三苯甲基氯树脂或对苄氧基苄醇树脂(HMP树脂)，C末端氨基酸可以已经与其连接或者不与其连接。如果没有连接C末端氨基酸，则其连接可以通过经Fmoc保护之氨基酸的HOBt活性酯基来实现，所述经Fmoc保护的氨基酸通过其与DIPCDI反应形成。在2-氯-三苯甲基树脂的情况下，利用DIPEA实现经Fmoc保护的第一氨基酸的偶联。对于下一个氨基酸的组装而言，利用10-20％哌啶溶液对肽基树脂的N末端保护进行选择性脱保护。每次偶联和脱保护后，通过用DMF、DCM和醚清洗来除去过量的氨基酸和偶联试剂。随后氨基酸的偶联可以利用分别由DIPCDI/HOBt或IPCDI/HOAT产生的HOBt或HOAT活性酯来实现。在偶联困难特别是在偶联疏水性氨基酸或侧链保护庞大的氨基酸的一些情况下，可以联合利用高效偶联剂(例如HBTU、PyBOP或TBTU)与添加剂(例如DIPEA)来实现完全偶联。
可以通过利用Fmoc/叔丁基保护策略，使用分批式或者连续流动肽合成仪器(例如CS-Bio或AAPPTEC肽合成仪)进行本文中所述之短链肽的合成。利用本领域已知的一种或多种方法将存在于不同位点的非市售非天然氨基酸整合到肽链中。在一种方法中，利用合适的文献方法在溶液中制备经Fmoc保护的非天然氨基酸。例如，利用经改良的文献方法(Betsbrugge J.V.等，Tetrahedron，54，1988，1753-1762)从高对映体纯度的L-焦谷氨酸制备了上面描述的经Fmoc保护的APPA类似物。
利用不对称斯特雷克合成法(Strecker synthesis)(Boesten，W.H.J.等，Org.Lett.，3(8)，2001，1121-1124；Cativiela C.，Diaz-de-villegas M.D.，Tetrahedran Asymmetry，9，1988，3517-3599)制备经Fmoc保护的α-甲基化氨基酸。接着将得到的衍生物用于肽的逐步合成中。或者，利用有机合成化学方法将所需非天然氨基酸直接构建到树脂上并构建直链肽。
可以利用文献(King D.S.等，Int.J.Peptide Protein Res.，1990，36，255-266)中描述之任何标准切割方法的合适变化形式对各个短链肽的肽基-树脂前体进行切割和脱保护。用于本发明的一种优选方法是在存在水并且TIPS作为清除剂的情况下使用TFA切割混合物。通常使肽基-树脂在TFA/水/TIPS(95∶2.5∶2.5)中于室温下孵育1.5-4小时。接着将切割下来的树脂过滤除去，在减压下使TFA溶液浓缩或干燥。将得到的粗肽沉淀或者用Et2O清洗，或者直接再溶解于DMF或50％乙酸水溶液中，用于通过制备型HPLC进行纯化。
可以通过利用制备型HPLC进行纯化来获得具有期望纯度的短链肽。将粗肽溶液注入半制备柱(Luna 10μ；C18；100A°；尺寸为250×50mm)中，并用水中的ACN线性梯度进行洗脱，洗脱液均用0.1％TFA进行缓冲，流速为40mL/分钟，通过PDA检测仪在220nm下进行流动监测。经纯化之短链肽的结构可以通过电喷雾质谱(ES-MS)分析来证实。
经制备型HPLC纯化后，用TFA作为反离子(counter ion)将所制备的所有肽作为三氟乙酸盐分离。但是，将一些肽通过使其通过合适的离子交换树脂床(优选通过阴离子交换树脂Dowex SBR P(Cl)或等价的碱性阴离子交换树脂)而进行脱盐。在一些情况下，通过流经合适的离子交换树脂并用稀乙酸缓冲液进行洗脱，用乙酸盐离子替换TFA反离子。对于肽盐酸盐的制备来说，在生产的最后阶段，用4M HCl处理所选的肽和乙酸盐。使得到的溶液通过过滤膜(0.2μm)过滤并随后冷冻干燥，以产生白色至灰白色的盐酸盐。依照在本领域技术人员范围内的类似技术和/或这种适宜的修改，制备本发明之短链肽的其他合适的可药用盐。
利用SPPS法制备短链肽的一般方法：
将短链肽组装到树脂上：
使足量(50-100mg)的Fmoc-PAL-PEG-PS树脂或Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(载样量：0.5-0.6mmol/g)在DMF(1-10mL/100mg树脂)中膨胀2-10分钟。通过使树脂与DMF(10-30mL/100mg树脂)中的10-30％哌啶一起孵育10-30分钟而除去树脂上的Fmoc基团。过滤脱保护的树脂，并用过量的DMF、DCM和醚(50mL×4)进行清洗。使经清洗的树脂在氮气环境下在新蒸馏的DMF(1mL/100mg树脂)中孵育5分钟。将用DMF中的HOBt(1-3当量)和DIPCDI(1-2当量)预活化的0.5M经Fmoc保护的第一氨基酸溶液(1-3当量)加入到树脂中，接着将树脂在氮气环境下振荡1-3小时。利用茚三酮定性测试来监测偶联的完成情况。第一氨基酸偶联后，用DMF、DCM和乙醚(50mL×4)对树脂进行清洗。对于下一个氨基酸的偶联，首先，利用10-20％哌啶溶液使与树脂偶联之第一氨基酸上的Fmoc保护基脱保护，随后利用合适的偶联剂如上所述将经Fmoc保护的第二氨基酸偶联。
按照上述通用方案1所述，重复进行脱保护、清洗、偶联和清洗的循环，直至将期望的肽链组装到树脂上。最终，如上所述通过用20％哌啶进行处理使经Fmoc保护的肽基-树脂脱保护，并用DMF、DCM和乙醚(50mL×4)清洗肽基-树脂。使含有期望肽的树脂在氮气压下干燥10-15分钟并进行切割/脱保护。
利用上述方案以及在本领域技术人员范围内的其适当变化形式，用Fmoc-SPPS法制备了本发明中设计的短链肽。最终，利用在下一部分中描述的方案对结合短链肽的树脂进行切割和脱保护、纯化以及表征。肽序列ID.NO.18：H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2之自动固相合成的代表性实施例
利用Fmoc固相肽合成(SPPS)法利用自动CS-Bio 536PepSynthesiserTM组装直链短链肽H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-PAL-PEG-PS(方案2)。将Fmoc氨基酸和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)一起装于小瓶中，并置于合成仪的氨基酸模块中。
将二异丙基乙胺(DIPEA；0.9M)和DMF的储备液在干燥氮气氛下储存于试剂瓶中。在真空中用P2O5将Fmoc-PAL-PEG-PS树脂(0.38mmol/g；1g)干燥(1小时)，并在新蒸馏的DMF(5mL)中使其膨胀。膨胀的树脂是浆液形式，将其装入玻璃柱中并置于合成仪中。所有的合成循环都是在5mL/分钟的流速下进行的(表1)。将树脂用新蒸馏的DMF清洗10分钟。Fmoc基团的脱保护用DMF中的20％哌啶进行10分钟，并通过在304nm下对柱流出物进行UV检测来监测脱保护过程。
表1.固相肽合成的自动循环
通过3次辅助清洗循环和1次蒸馏之DMF的清洗循环除去过量的哌啶，其中每个循环进行15分钟。用Fmoc-氨基酸(4当量)处理氨基，在DIPEA(8当量)存在下用TBTU(3.9当量)进行预活化并再循环120分钟。通过4次辅助清洗循环和蒸馏之DMF的清洗循环从柱和环中除去过量的氨基酸和可溶性副产物，其中每个循环进行10分钟。此外，重复进行合成循环(脱保护、清洗、酰化和清洗)，以将线性肽完全组装。用DMF中的20％哌啶进行15分钟的最后脱保护循环，以除去末端Fmoc基团，随后进行清洗循环(10×4分钟)。使完成的肽-树脂通过烧结玻璃过滤器过滤，依次用DMF、DCM、甲醇、DMF和乙醚(各100mL)清洗3次。在真空中用P2O5使肽-树脂干燥(2小时)并储存在-20℃。
进行茚三酮树脂测试，以检查结合肽之树脂的N末端游离氨基。溶液和树脂珠中出现蓝紫色着色表明结合肽的树脂上存在游离的氨基，并认为是阳性测试。
进行小规模切割，以估测结合肽之树脂的纯度。将经干燥的肽-树脂(约10-mg)用TFA、水和三异丙基硅烷的混合物(95∶2.5∶2.5，体积/体积，1mL)于室温处理90分钟，不时地温和晃动。将树脂过滤，用纯TFA(1mL)充分清洗，并在减压下使全部滤液蒸发。将残留的TFA与乙醚(2mL)共沸3次。将所得残留物重悬于蒸馏水(2mL)中，并用乙醚(3mL)对水层进行3次萃取。将水层分离并冷冻干燥，得到粗肽H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2。将冻干的肽H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2溶解于0.1％TFA水溶液(约1mg/1mL)中，通过分析型RP-HPLC分析其纯度并通过电喷雾离子化质谱(ESI-MS)对其进行表征。纯度百分比：90％(粗肽)。ESI-MS：H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2的计算值：1790(M+)、1812(M+Na+)和1828(M+K+)；实测值(m/z)：1790(M+)、1812(M+Na+)和1828(M+K+)。
利用上面的方法和在本领域技术人员范围内的其合适的变化形式，用Fmoc-SPPS法制备了本发明中设计的短链肽。此外，利用下面的方案对结合短链肽的树脂进行切割和脱保护、纯化以及表征。
切割和脱保护：
通过用TFA切割混合物进行如下处理，将期望的短链肽从其各自的肽基-树脂中切下并脱保护。方法如下：将TFA/水/三异丙硅酸溶液(95∶2.5∶2.5)(10mL/100mg的肽基-树脂)加入到肽基-树脂中，并使混合物保持于室温下，不时地搅拌。将树脂过滤，用切割混合物进行清洗，并使合并的滤液蒸发至干。将所得残留物溶于10mL水中，用醚对水层进行3次萃取(每次20mL)，并最终将水层冷冻干燥。如下通过制备型HPLC对冷冻干燥后获得的粗肽进行纯化：
粗短链肽的制备型HPLC纯化：
在Shimadzu LC-8A液相色谱仪上进行制备型HPLC。将溶解在DMF或水中的粗肽溶液注入半制备柱(Luna 10μ；C18；100A°；尺寸250×50mm)中，并用水中的ACN进行线性梯度洗脱，洗脱液均用0.1％TFA进行缓冲，流速为15-50mL/分钟，并用PDA检测仪在220nm下对流出物进行监测。使用典型梯度为20％至70％并用0.1％TFA缓冲的水-ACN混合物，洗脱进行50分钟，每分钟梯度变化1％。以每级分10-20mL收集洗脱下的期望产物，并通过使各HPLC级分冻干而获得无定形白色粉末形式的纯短链肽。
经纯化之短链肽的HPLC分析
通过如上所述的制备型HPLC进行纯化后，利用Shimadzu LC-10AD分析型HPLC系统对每个肽进行分析。对于短链肽的分析型HPLC分析，使用Luna 5μ；C18；100A°、尺寸为250×4.6mm的柱以及0.1％TFA和ACN缓冲液的线性梯度，并利用PDA检测仪在220nm下获得色谱图。
通过质谱进行表征
通过电喷雾离子化质谱(ESI-MS)以流动注射或LC/MS模式对每个肽进行表征。在所有分析中使用三重四极质谱仪API-3000(MDS-SCIES，Canada)的阳离子和阴离子电喷雾模式。在单位分辨率下运行之四极质谱仪的质量范围中获得全扫描数据。在所有情况下，实验测得的分子量在计算出的单同位素分子量的0.5道尔顿内。利用Analyst1.4.1软件对质谱进行定量。
利用本文中描述的合成方法以及其他公知技术及其合适的变化形式，制备了下面的新型短链肽[表2(i-xix)]。该列表显示了可根据本发明制备的不同组的短链肽，并且预计至少包括这些短链肽的显而易见的变化形式。但是，这种公开不应当视为以任何方式构成对本发明范围的限制。在表2(i-xix)中，列出了本发明的新短链肽以及其相应的序列号(Seq.ID.NO.)。
表2(i)：所制备的短链肽列表
表2(ii)：所制备的短链肽列表
表2(iii)：所制备的短链肽列表
表2(iv)：所制备的短链肽列表
表2(v)：所制备的短链肽列表
表2(vi)：所制备的短链肽列表
表2(vii)：所制备的短链肽列表
表2(viii)：所制备的短链肽列表
表2(ix)：所制备的短链肽列表
表2(x)：所制备的短链肽列表
表2(xi)：所制备的短链肽列表
表2(xii)：所制备的短链肽列表
表2(xiii)：所制备的短链肽列表
表2(xiv)：所制备的短链肽列表
表2(xv)：所制备的短链肽列表
表2(xvi)：所制备的短链肽列表
表2(xvii)：所制备的短链肽列表
表2(xviii)：所制备的短链肽列表
表2(xix)：所制备的短链肽列表
新型短链肽的体外和体内研究：
对如上所述制备的短链肽进行了以下测试：
a)体外大鼠PTH-1R激动剂活性(UMR-106细胞中环化AMP的测定)；
b)人血浆、模拟胃液、肠液和肝微粒体中肽的稳定性(离体)；和
c)在OVX大鼠模型中测试体内抗骨质疏松活性。
a)体外大鼠PTH-1R激动剂活性(UMR-106细胞中环化AMP的测定)：
PTHR是一种GPCR，PTHR激动剂与其结合并通过信号转导使腺苷酸环化酶活化，提高胞内cAMP的水平。为了监测新化合物的激动剂活性，特别地，UMR-106大鼠骨肉瘤细胞(来源于ATCC)内源表达大鼠PTHR。用不同浓度的受试化合物处理PTH-1R，并测定所释放的cAMP的量。UMR-106细胞培养于含有10％胎牛血清(FBS)和1×青霉素/链霉素的DMEM营养培养基(Sigma)中。将培养细胞在添加有10％FBS的DMEM培养基中以每孔5×104个细胞的密度铺板于96孔组织培养板中，并在效力测定前培养2天。测定当天，用吸管小心地移除生长培养基，并用200μl PBS清洗细胞一次，在90μl反应培养基(基础DMEM培养基、低葡萄糖、0.1％BSA(Sigma)和1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma))中于37℃孵育30分钟，接着用在90μl反应培养基中的10μl受试化合物(浓度为1、10和100nM)处理，并于室温孵育30分钟。吸出培养基，加入60μl裂解缓冲液、酶供体(enzyme donor，ED)底物试剂和cAMP抗体试剂，并将板在室温下孵育1小时。进一步加入酶受体(enzymeacceptor，EA)试剂(40μl)，并于室温孵育2小时后利用Top Count L-MaxLuminometer读取荧光值(每孔读取20秒)。由cAMP标准曲线确定所释放cAMP的量。以对照(介质∶水)百分比计算数据并表示为平均值±SD。代表性肽的体外PTH-1受体激动剂活性列于表3中。通过非线性回归曲线拟合(S形曲线剂量)对数据进行分析，以确定所选受试化合物的EC50(Carter P.H.等，PNAS，2007，104(16)，6846-6851；Merritt B.S.，J.Cellular Physiology，2005，152(3)，520-528；Reid I.R.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，253，1987，E45-E50)。
b)人血浆、模拟胃液、肠液和肝微粒体中肽的稳定性(离体)：
将不同的短链肽(终浓度2μM)与混合人血浆(7.5μL)或模拟胃液(pH 1.5；HCl、NaCl和胃蛋白酶的混合物)或模拟肠液(pH 7.5)或人肝微粒体一起孵育0、2、4、6、12和24小时(37℃；50mM三乙醇胺-HCl缓冲液；pH值7.8)。在预实验中选择人血浆/模拟胃液/模拟肠液/人肝微粒体的浓度，以在1小时内使大约50％的PTH(1-34)降解，因而使得能够在24小时期间观察到时间依赖性降解。通过加入TFA/H2O(15mL，10％(体积/体积))使反应终止。接着将反应产物加入Vydac C18分析柱(4.6×250mm)中并从完整短链肽中分离出主要降解片段。用TFA/H2O以1mL/分钟的流速使柱平衡。利用70％乙腈/H2O中的0.1％(体积/体积)TFA，使洗脱溶剂中乙腈的浓度在10分钟内从0％升高至28％，并在30分钟内从28％升高至42％。ESI-MS分析前，利用UV检测仪在206nm下监测吸光度并手动收集峰值。测量受试肽的曲线下面积，并对24小时期间每个时间点的其代谢物和降解百分比进行计算。人血浆、模拟胃液、肠液和肝微粒体中所选肽的稳定性研究结果(体外)列于表4中。
c)在OVX大鼠模型中测试体内抗骨质疏松活性：
利用去卵巢(OVX)大鼠研究受试化合物(短链肽)的体内抗骨质疏松活性。由于缺乏卵巢激素，OVX大鼠患上骨质减少。早在OVX后14天时开始就可以检测出骨质减少，其后100天中加重并随后稳定(Wronski T.J.等，Calcif.Tissue Int.，43(3)，1988，179-183)。在OVX动物中评估合成代谢治疗(anabolic therapy)对骨标志物和组织形态之影响的详细研究方案：
使用10至11周龄的老龄雌性Wistar大鼠(150-200g)。将动物安置于具有可控温度(23°±3℃)、光照(12∶12小时光-暗循环)和相对湿度(55±10％)的室内单独的通风笼中。动物可以随意获得标准鼠粮和水。进行该研究中使用动物的方案已通过国际动物伦理委员会(InstitutionalAnimal Ethics Committee，IAEC)的审查和批准。
用苦味酸对动物进行标记以作标识，并在开始研究前使其适应实验室条件2天。对于诱导骨质疏松症而言，大鼠在麻醉状态下切除双侧卵巢。对于卵巢切除术而言，在动物腰区附近背侧部位切口。其后切除卵巢，并在除去卵巢前用结扎线绑扎动脉，以防止血液流失。接着用结扎线缝合切口。
进行双侧卵巢切除术后，使动物静息4周。接着基于体重将其分成不同的组(n＝9)。组中包含未经处理的对照、作为标准的PTH和一或两组受试化合物(短链肽)。处理持续进行6周。处理的最后一天时，将动物置于代谢笼中过夜并禁食，以收集尿液。第二天，最后一次给药后24小时收集血液，并处死动物。对尿液和血清中生化参数和骨转换参数的变化(血清钙水平增加，磷酸盐、酸性磷酸酶和TRAP水平降低)进行评估。处死后，除去完整的股骨和胫骨并清除附着的组织、肌肉和腱，称重并收集于甲醛盐水(10％甲醛溶液)中。切下腰椎(L5)，小心地清洗并收集于甲醛盐水中。其后对股骨、胫骨和腰椎-5(L5)进行处理，以进行组织形态评估(Zhang L.等，Tohoku J Exp Med.，1998，186(2)，131-41；Tanizawa T.等，Toxicol Lett.，1998，102，399-403)。所选肽使血清钙水平增加和磷酸盐水平降低的结果(与PTH相比的变化％)列于表5中。
PTH(1-34)(图A)和Seq.ID NO.111(图B)的体外DRC研究(大鼠PTH-1R测定中)数据(EC50)以代表性图显示于图1中。通过口服施用途径用不同剂量(0.1/0.2/0.3/0.5mg/kg，po)的Seq.ID NO.111((AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe))处理OVX雌性Wistar大鼠6周后的体内DRC研究数据以代表性图显示于图3中(图A：血清Ca2+水平的增加％；图B：血清PO4水平的减少％)。图4表示用Seq.ID NO.111和PTH(1-34)处理6周后OVX大鼠中生化参数和股骨重量的变化。图5、6和7表示用Seq.ID NO.111处理6周后OVX大鼠中股骨、胫骨和腰椎的组织切片。
用途：
在一个优选的实施方案中，本发明提供了制备作为PTH-1受体激动剂而发挥作用的短链肽的方法，所述短链肽在UMR-106细胞中具有不同程度的亲和力(1-1000nM浓度)。通过估测由受试化合物释放的cAMP的量来评估PTH-1受体激动剂活性(体外)。在OVX小鼠/大鼠模型(体内)中，一些短链肽显示提高骨生长参数，因而使其成为治疗和预防骨质疏松症的理想治疗候选物。
本发明的新型短链肽显示对多种蛋白水解酶的稳定性增加，并且由于稳定性增加和链长度短，所述短链肽还可以通过口服施用途径以及其他借入性和非介入性施用途径来递送。
本发明的新型短链肽可以通过与公知的适宜赋形剂联用而配制成合适的可药用组合物。
通过使用常规技术提供药物组合物。优选地，组合物为含有有效量之活性成分的单位剂量形式，所述活性成分即本发明式(I)的短链肽，其单独使用或联合使用。可以通过已知方法使式(I)化合物与合适的赋形剂相联合来制备药物组合物，所述合适的赋形剂包括选自合适的稀释剂、稳定剂、缓冲剂等本领域已知的合适赋形剂。
药物组合物及其单位剂量形式中的活性成分(即根据本发明的式(I)短链肽)的量可以根据具体的应用方法、具体短链肽的效力和期望浓度进行广泛改变或调整。通常活性成分的量在组合物重量的0.5％至90％之间的范围内。
因此，本发明的短链肽可施用于动物(优选人)，以治疗多种症状和病症，包括但不限于治疗或预防骨质疏松症，例如原发性骨质疏松症、内分泌性骨质疏松症(甲状腺机能亢进症、甲状旁腺机能亢进症、库欣综合征(Cushing’s syndrome)、肢端肥大症、I型糖尿病、肾上腺功能不全)、遗传性和先天性形式的骨质疏松症(成骨不全、高胱氨酸尿症、门克斯综合征(Menkes’syndrome)和赖-戴综合征(Riley-Day syndrome))、营养和胃肠道病症、血液病症/恶性肿瘤(多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病、血友病、地中海贫血症)、由于不活动导致的骨质疏松症、慢性阻塞性肺病或类风湿性病症(类风湿性关节炎、脊椎炎)、导致骨流失的骨髓炎或感染性骨损伤。
由实体瘤和血液恶性肿瘤引起的高钙血症、先天性高钙血症和与甲状腺机能亢进症和肾功能病症有关的高钙血症。手术后由施用类固醇诱发的骨质减少、以及与小肠和大肠有关的骨质减少以及与慢性肝脏和肾脏疾病有关的骨质减少。与外伤有关的骨坏死或骨细胞死亡或者与戈谢病(Gaucher’s disease)有关的非外伤性坏死、镰状细胞贫血、系统性红斑狼疮和其他情形。牙周骨流失、溶骨性骨转移、骨折愈合和过度增生性皮肤疾病(例如银屑病)。
Claims (22)
1.一种具有式(I)序列的分离的短链肽，包括其互变异构体、溶剂化物，
A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B
(I)
其中，
“A”表示基团-NH-R1或R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或者任选取代的直链或支链(C1-18)烷基链，或者合适的氨基酸，例如焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、α-甲基-脯氨酸(αMe-P)、Val(V)、N-甲基-缬氨酸(NMe-V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)、Lys(乙酰基)；R3选自直链或支链(C1-18)烷基链、(C1-6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基或者芳烷基基团，这些基团中的每个进一步被合适的的取代基取代；
“B”表示-COOR2、-CONHR2或CH2OR2，其中R2表示H或者选自Val(V)、O-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)和Lys(乙酰基)的合适氨基酸；Z1、Z3和Z12中的每一个可以相同或不同，且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ser(S)、α-甲基-丝氨酸(αMe-S)、Val(V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Pro(P)、α-甲基-脯氨酸(αMe-P)、Gly(G)、Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)；Z2表示Val(V)或αMe-Val(αMe-V)；Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或者不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Glu(E)、高谷氨酸(HoGlu)、2-氨基-4-氰基丁酸(Abu(CN))、Asp(D)、Asn(N)、Gln(Q)、Aib；Z5、Z7和Z9中的每个可以相同或者不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle(正亮氨酸)、Nva(正缬氨酸)、HoLeu(高亮氨酸)、Abu(CN)、His(H)、Phe(F)、α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或者α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)；
Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、N-甲基-Met((NMe)M)、α-甲基-Met(αMe-M)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)、Leu、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)、α-甲基-正亮氨酸(αMe-Nle)、Nva、HoLeu、乙硫氨酸(EtMet)、硒代甲硫氨酸(SMet)、Val；
Z11和Z13可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、Pro(P)、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、赖氨酸(硝基)(K(NO2))、精氨酸(R)、精氨酸(硝基)(Arg(NO2))、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、鸟氨酸(硝基)(Orn(NO2))、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、Phe(F)、α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或者α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)；
Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、αMe-Trp、α-甲基-苯丙氨酸(-α-Me-Phe-)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)或2-氟苯丙氨酸(-2F-Phe-)；
Z15存在或不存在，当存在时Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中“A”表示基团-NH-R1或者R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或者选自焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)和Val(V)的合适氨基酸。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R3选自进一步被取代的直链或支链(C1-18)烷基链。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中“B”表示-COOR2、-CONHR2，其中R2表示H或者选自Val(V)、α-甲基-缬氨酸(αMe-V)或Lys(生物素)的合适氨基酸。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z1、Z3和Z12中的每个可以相同或者不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z2表示Val(V)。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含Glu(E)、Gln(Q)或Aib的组。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z5、Z7和Z9中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(高亮氨酸)、His(H)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)。
9.式(I)化合物，其中Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、α-甲基-Met(αMe-M)、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z11和Z13中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、K(NO2)、精氨酸(R)、Arg(NO2)、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、Orn(NO2)、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)或α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述芳基选自苯基、萘基、茚满基、芴基或联苯基。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述取代基当存在时选自羟基、氧代基、卤素、硫代基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
16.如权利要求1所述的式(I)化合物，
A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B
(I)
其中“A”表示基团-NH-R1或R3-CO-NH-，其中R1表示氢、生物素或者选自焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、Val(V)的合适氨基酸；R3选自任选地被取代的直链或支链(C1-18)烷基链；“B”表示-COOR2、-CONHR2，其中R2如权利要求1中所定义；Z1、Z3和Z12中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ala(A)、α-氨基-异丁酸(Aib)、1-氨基-环丙烷羧酸(AC3C)、1-氨基-环戊烷羧酸(AC5C)、1-氨基-环己烷羧酸(AC6C)；Z2表示Val(V)；Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Glu(E)、Gln(Q)、Aib；Z5、Z7和Z9可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle、HoLeu(高亮氨酸)、His(H)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、α-甲基-Met(αMe-M)、Nle、N-甲基-Nle((NMe)Nle)；Z11和Z13可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、αMe-Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸-生物素(K(生物素))、K(NO2)、精氨酸(R)、Arg(NO2)、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、Orn(NO2)、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’-乙基-4’-甲氧基-联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α-甲基化Bip(OMe)[αMe-Bip(OMe)]、α-甲基-2-氟苯丙氨酸(-α-Me-2F-Phe-)、α-甲基-2，6-二氟苯丙氨酸(-α-Me-2，6-F-Phe-)；当存在时Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2-氨基-5-苯基戊酸(APPA)或2-氨基-2-甲基-5-苯基戊酸(α-Me-APPA)的组。
17.式(I)化合物，选自
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQL-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC6C)-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC6C)-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-H-(Abu(CN))-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-M-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-M-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-M-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-K(Biotin)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-H-(Abu(CN))-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-K(Biotin)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-he)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(αMe-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)M-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)M-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)Nle-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)M-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-(NMe)Nle-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-AK-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(Biotin)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)6-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har(NO2)-A-(NMe)K-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-(NMe)M-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQL-(NMe)Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-(NMe)M-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-(NMe)Nle-HQ-Har-A-K(-CO-(CH2)8-CH3)-(Bip(OMe))；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQLMHQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC5C-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2，6-F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC3C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
(AC5C)-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(B ip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)′
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-AR-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-A-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-R-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Cit-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-Aib-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2，6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2，6-F-Phe)-(Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Bip(OMe))-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(Bip(OMe))-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
V-Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
(NMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-2FPhe)-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
Aib-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
V-(AC3C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
V-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-M)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)；
(αMe-V)-(AC5C)-V-Aib-EIQL-(αMe-Nle)-HQ-Har-A-Har-(αMe-Trp)-(αMe-APPA)。
18.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物和合适的可药用赋形剂。
19.如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其药物组合物，其用作PTH-1受体激动剂。如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药物组合物，其用于治疗或延缓骨质疏松症的发展或发病，特别是原发性骨质疏松症、内分泌性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、遗传性和先天性形式的骨质疏松症。
20.一种预防或治疗疾病的方法，所述疾病由原发性骨质疏松症、内分泌性骨质疏松症、遗传性和先天性形式的骨质疏松症、由于不活动引起的骨质疏松症、慢性阻塞性肺病或类风湿性病症(类风湿性关节炎、脊椎炎)、导致骨流失并发症的骨髓炎或感染性骨病变引起，所述方法包括对有此需要的患者施用有效、无毒量的如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物。
21.一种用于治疗/减少如前述权利要求中任一项所述的任何疾病病症的医学方法，其包括对有此需要的患者施用如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物以及可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
22.前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物、其药物组合物和含有它们的药物作为适于治疗如前述权利要求中任一项所述疾病之药物的用途。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1095/MUM/2009 | 2009-04-24 | ||
| IN1095MU2009 | 2009-04-24 | ||
| IN225MU2010 | 2010-01-28 | ||
| IN225/MUM/2010 | 2010-01-28 | ||
| PCT/IN2010/000264 WO2010128521A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-04-26 | Short-chain peptides as parathyroid hormone (pth) receptor agonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102405229A true CN102405229A (zh) | 2012-04-04 |
Family
ID=43050579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800175792A Pending CN102405229A (zh) | 2009-04-24 | 2010-04-26 | 作为甲状旁腺激素(pth)受体激动剂的短链肽 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8383581B2 (zh) |
| EP (1) | EP2421893A2 (zh) |
| JP (1) | JP5744844B2 (zh) |
| KR (1) | KR101451470B1 (zh) |
| CN (1) | CN102405229A (zh) |
| AU (1) | AU2010245642A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI1008103A2 (zh) |
| CA (1) | CA2757874C (zh) |
| EA (1) | EA022212B1 (zh) |
| IL (1) | IL215625A (zh) |
| MX (1) | MX2011010968A (zh) |
| NZ (1) | NZ595437A (zh) |
| SG (1) | SG174532A1 (zh) |
| WO (1) | WO2010128521A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201107078B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928487A (en) * | 1974-11-27 | 1975-12-23 | Standard Oil Co | Alkylation process utilizing hydrofluoric acid with a minor amount of fluorosulfuric acid |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| EA201390988A1 (ru) | 2010-12-30 | 2014-04-30 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. | Фенантридиновые макроциклические ингибиторы сериновой протеазы вируса гепатита c |
| WO2012120532A2 (en) | 2011-02-02 | 2012-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Cyclic short chain peptides |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2024187241A1 (en) * | 2023-03-16 | 2024-09-19 | The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health | Stapled peptides |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003009804A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| WO2004067021A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Gardella Thomas J | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs with lactam bridges |
| US20070111946A1 (en) * | 1998-10-22 | 2007-05-17 | Gardella Thomas J | Bioactive peptides and peptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001023521A2 (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| EP1222208B1 (en) * | 1999-09-29 | 2008-10-29 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| AU2002951372A0 (en) | 2002-09-13 | 2002-09-26 | St Vincent's Institute Of Medical Research | Parathyroid hormone-like polypeptides |
| EP1610813A4 (en) | 2003-03-19 | 2009-07-01 | Gen Hospital Corp | PARATHYROIDAL HORMONES CONFORMALLY CONFORMALLY CONSTRAINED WITH PROPELLER STABILIZERS $ G (A) |
| EP1653985A4 (en) | 2003-07-17 | 2009-08-05 | Gen Hospital Corp | CONSTRAINTS CONTAINING CONTAINING HORMONE PARATHYROID (PTH) ANALOGUES |
| JP2007522215A (ja) | 2004-02-11 | 2007-08-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｐｔｈアゴニスト |
| EP1713815A4 (en) | 2004-02-11 | 2009-03-11 | Smithkline Beecham Corp | PTH AGONISTS |
| ITMI20041440A1 (it) | 2004-07-19 | 2004-10-19 | Abiogen Pharma Spa | Peptidi analoghi del pth-1-11 |
| US20070099831A1 (en) | 2005-09-06 | 2007-05-03 | Paul Morley | Parathyroid hormone analogues and methods of use |
| EP1961765A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| AU2008282805B2 (en) * | 2007-08-01 | 2014-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Screening methods using G-protein coupled receptors and related compositions |
-
2010
- 2010-04-26 NZ NZ595437A patent/NZ595437A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 US US13/259,706 patent/US8383581B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-26 EA EA201171292A patent/EA022212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 MX MX2011010968A patent/MX2011010968A/es active IP Right Grant
- 2010-04-26 KR KR1020117026057A patent/KR101451470B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 EP EP10747683.0A patent/EP2421893A2/en not_active Withdrawn
- 2010-04-26 SG SG2011068863A patent/SG174532A1/en unknown
- 2010-04-26 JP JP2012506651A patent/JP5744844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-26 CN CN2010800175792A patent/CN102405229A/zh active Pending
- 2010-04-26 CA CA2757874A patent/CA2757874C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-26 BR BRPI1008103A patent/BRPI1008103A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-26 AU AU2010245642A patent/AU2010245642A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-26 WO PCT/IN2010/000264 patent/WO2010128521A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-09-28 ZA ZA2011/07078A patent/ZA201107078B/en unknown
- 2011-10-09 IL IL215625A patent/IL215625A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070111946A1 (en) * | 1998-10-22 | 2007-05-17 | Gardella Thomas J | Bioactive peptides and peptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) |
| WO2003009804A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| WO2004067021A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Gardella Thomas J | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs with lactam bridges |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101451470B1 (ko) | 2014-10-15 |
| AU2010245642A1 (en) | 2011-10-27 |
| ZA201107078B (en) | 2014-03-26 |
| EP2421893A2 (en) | 2012-02-29 |
| EA022212B1 (ru) | 2015-11-30 |
| BRPI1008103A2 (pt) | 2016-05-03 |
| WO2010128521A3 (en) | 2011-03-10 |
| CA2757874A1 (en) | 2010-11-11 |
| MX2011010968A (es) | 2012-01-19 |
| JP5744844B2 (ja) | 2015-07-08 |
| WO2010128521A2 (en) | 2010-11-11 |
| EA201171292A1 (ru) | 2012-05-30 |
| US20120108496A1 (en) | 2012-05-03 |
| KR20120034606A (ko) | 2012-04-12 |
| JP2012524775A (ja) | 2012-10-18 |
| IL215625A0 (en) | 2012-01-31 |
| NZ595437A (en) | 2014-03-28 |
| CA2757874C (en) | 2016-02-16 |
| US8383581B2 (en) | 2013-02-26 |
| IL215625A (en) | 2016-12-29 |
| SG174532A1 (en) | 2011-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0173478B1 (ko) | 부갑상선 호르몬 길항물질 | |
| CN102405229A (zh) | 作为甲状旁腺激素(pth)受体激动剂的短链肽 | |
| US6472505B1 (en) | Peptide parathyroid hormone analogs | |
| US5955425A (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| Llinares et al. | Syntheses and biological activities of potent bombesin receptor antagonists | |
| US6541450B1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| FI104253B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten nonapeptidibombesiiniantagonistien valmistamiseksi | |
| CZ20003798A3 (cs) | Způsob výroby cyklických peptidů vázaných k polymernímu nosiči | |
| AU723728B2 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| JP2002530430A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼ阻害用の医薬組成物 | |
| JP4334480B2 (ja) | α−ヘリックス安定化剤を用いる高次構造的に制約された副甲状腺ホルモン | |
| JP2007535466A (ja) | ラクタム架橋を有する、コンホメーションが制限された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）アナログ | |
| JPH0684400B2 (ja) | 新規な生長ホルモン遊離ペプチド | |
| EP0773958A1 (en) | PTH OR PTHrP ANTAGONISTS | |
| HUT69708A (en) | Process for producing parathormon fragments and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5698672A (en) | Synthetic calcitonin mimetics | |
| WO2012120532A2 (en) | Cyclic short chain peptides | |
| JPH07316195A (ja) | 新規なＰＴＨｒＰ関連ペプチド及びその用途 | |
| SK3893A3 (en) | Bombesine antagonists | |
| Fragiadaki et al. | Synthesis and biological evaluation of oxytocin analogues containing l-α-t-butylglycine [Gly (But)] in positions 8 or 9 | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| EP1352912A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| Azay et al. | Syntheses and biological activities of potent bombesin receptor antagonists | |
| WO1998043995A1 (fr) | Nouveaux complexes anti-vih et compositions medicamenteuses | |
| CA2599885A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1168863 Country of ref document: HK |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120404 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1168863 Country of ref document: HK |