TR201809771T4 - Makrosiklik hepatit c serin proteaz inhibitörleri. - Google Patents

Makrosiklik hepatit c serin proteaz inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809771T4
TR201809771T4 TR2018/09771T TR201809771T TR201809771T4 TR 201809771 T4 TR201809771 T4 TR 201809771T4 TR 2018/09771 T TR2018/09771 T TR 2018/09771T TR 201809771 T TR201809771 T TR 201809771T TR 201809771 T4 TR201809771 T4 TR 201809771T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
hexadecahydrocyclopropa
diazacyclopentadecin
yloxy
acid
Prior art date
Application number
TR2018/09771T
Other languages
English (en)
Inventor
F Mcdaniel Keith
Ku Yiyin
Sun Or Yat
H Wagaw Sable
Engstrom Ken
Grieme Tim
Sheikh Ahmad
Mei Jianzhang
Chen Hui-Ju
P Shanley Jason
J Kempf Dale
J Grampovnik David
Gai Yonghua
Sun Ying
Liu Dong
Original Assignee
Abbvie Ireland Unlimited Co
Enanta Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42005677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809771(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Ireland Unlimited Co, Enanta Pharm Inc filed Critical Abbvie Ireland Unlimited Co
Publication of TR201809771T4 publication Critical patent/TR201809771T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, yeni makrosiklik bileşiklerin ve bunların kullanım yöntemleri ile ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca, mevcut buluşun bileşimlerini veya farmasötik olarak kabul edilebilir taşıyıcı veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, esterleri veya önilaçlarını içeren farmasötik bileşimler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME MAKROSIKLIK HEPATIT C SERIN PROTEAZ INHIBITÖRLERI ILGILI BASVURULAR Bu basvuru, 11 Eylül 20087de basvurusu yapilan U.S. provizyonel patent basvuru patent basvuru Ser. No. 61/209,689“un rüçhan hakkini talep eder.
TEKNIK SAHA Mevcut bulus, HCV enfeksiyonlarinin tedavisinde kullanima yönelik hepatit C virüsüne (HCV) karsi aktiviteye sahip yeni makrosikllerin saha ile ilgilidir. Daha özellikle bulus, bir makrosiklik bilesigi içeren bilesimler ile ve HCVnin tedavi yöntemlerinde kullanima yönelik söz konusu bilesik ile ilgilidir.
BULUSUN ALTYAPISI HCV, non-A, non-B hepatitin baslica nedenidir ve gelismis ve gelisen dünyada giderek artan ciddi bir halk sagligi sorunudur. Virüsün, insan immünyetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte olan kisilerin sayisi neredeyse bes kati geçerek dünya çapinda 200 milyondan fazla insana bulastigi tahmin edilir. Kronik enfeksiyonlara maruz kalan kisilerin yüksek yüzdesinden dolayi HCV enfekte hastalar, karaciger sirozu, akabinde hepatosellüler karsinomu ve terminal karaciger hastaliginin gelismesi açisindan yüksek risk altindadir. HCV, hepatosellüler kanserin en yaygin nedeni ve bati dünyasinda hastalarin karaciger nakline gerek duymalarinin Bunlar ile sinirli olmaksizin virüse direnç, konakçida replikasyon sirasinda Virüs çesitliligi, ilaca dirençli mutantlar gelistiren virüsün yüksek vaka orani ve HCV replikasyonuna ve patogenezine yönelik tekrar üretilebilir bulasici kültür 02022-P-0001 sistemleri ve küçük hayvan modelleri yetmezligini içeren anti-HCV terapötiklerin gelistirilmesinde önemli ölçüde engeller vardir. Durumlarin çogunlugunda enfeksiyonun yavas gidisati ve karacigerin kompleks biyolojisi göz önünde bulunduruldugunda, önemli yan etkilere sahip olmasi muhtemel olan antiviral ilaçlara dikkat edilmesi gerekir. uygulamaya yönelik kinoksalinil makrosiklik serin proteaz inhibitörlerini içeren farmasötik bilesimleri açiklar.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir birinci düzenlemeye göre mevcut bulus, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi saglar: karboksamid0)-5, 16-di0ks0-2- (fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; veya (b) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD8l, NSSA sikloIilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir. 02022-P-0001 Bir ikinci düzenlemeye göre mevcut bulus, asagidakileri içeren, bir öznede HCV enfeksiyonunu tedavi etmede kullanima yönelik farmasötik bir bilesimi saglar: karboksamid0)-5, l6-di0kso-2- (fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [l,4]diazasik10pentadesin-14a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan ve bunun fannasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; (g) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD81, NSSA, siklofilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI 515I \ 02022-P-0001 Bulus tarafindan kapsanan bilesik, asagidaki bilesiklerdir: metilpirazin-Z-karboksamid0)-5,16-di0kso-2- (fenantridin-ö- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] Mevcut tarifname, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde yukarida açiklandigi üzere bulus tarafindan kapsanan bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bir bilesimi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar. Daha özellikle bir birinci düzenlemeye göre mevcut bulus, asagidakileri içeren farmasötik bir bilesimi saglar: karboksamid0)-5,16-di0kso-2- (fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; (b) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD8l, NSSA siklofilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir. 02022-P-0001 Ayrica bir ikinci düzenlemeye göre mevcut bulus, asagidakileri içeren, bir öznede HCV enfeksiyonunu tedavi etmede kullanima yönelik farmasötik bir bilesimi karboksamid0)-5,16-di0kso-2- (fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; (b) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD81, NSSA, siklofilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir.
Tercih edilen düzenlemelere göre mevcut bulusun birinci ve ikinci düzenlemesinin farmasötik bilesimleri ayrica, anti-HCV ajanlarindan bir veya daha fazlasini içerebilir. Anti-HCV ajanlarin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, a-interferon; ß-interferon; pegile interferon-oi; pegile interferon- lambda; ribavirin; viramidin; R-5158; nitazoksanid; amantadin; Debi0-025, NIM- helikaz veya iç ribozomal giris yeri inhibitörleri; veya GS-9l32, ACH-1095, AP- 02022-P-0001 Daha fazla detay için bakiniz S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., Tercih edilen ilave bir düzenlemeye göre mevcut bulusun birinci ve ikinci düzenlemenin farmasötik bilesimleri ayrica, telaprevir, boseprevir, ITMN-l91, Tercih edilen diger düzenlemelerde bulus, pegile interferon, bir diger anti-viral, anti-bakteriyel, anti-fungal veya anti-kanser ajani veya bir immün modülatörü içeren ve/veya ayrica bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü içeren farmasötik bir bilesimi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglar. Belirli düzenlemelerde sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir.
Bir diger açida bulus, viral enfeksiyonunu önlemeye veya tedavi etmeye yönelik bir ajan olarak kullanima yönelik bulusun bilesigini saglar. Bir diger açida mevcut tarifname, hepatit C enfeksiyonunu önlemeye veya tedavi etmeye yönelik bir ajan olarak imal etmek üzere bulusun bilesiginin kullanimi ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, hepatit C enfeksiyonunu önlemeye veya tedavi etmeye yönelik farmasötik bilesimleri imal etmek üzere bulusun bilesiginin bir solvatinin (örnegin hidrat) kullanimini tasarlar. Burada kullanildigi üzere “solvat”, organik veya inorganik bir veya daha fazla solvent molekülü ile bulusun bilesiginin fiziksel birlestirilmesine refere eder. Bu fiziksel birlestirme siklikla hidrojen baglanmasini içerir. Belirli örneklerde solvat, örnegin bir veya daha fazla solvat molekülü, kristalin katinin kristal kafesine dahil edildiginde izolasyon yetenegine sahiptir.
Bulusun bilesikleri veya farmasötik bilesimleri, es zamanli olarak veya dizisel 02022-P-0001 olarak ritonavir ile uygulanir. Belirli düzenleinelerde bulusun bir bilesigi veya farmasötik bir bilesimi, ritonavir ile ayni bilesim içinde uygulanir. Bir diger düzenlemede bulusun bir bilesigi veya bunun farmasötik bir bilesiini, ritonavirden farkli bir bilesim içinde uygulanir.
Bulusa göre mevcut bulusun farmasötik bilesimleri ayrica, bunlar ile sinirli olmaksizin helikaz, polimeraz, metalloproteinaz, CD81, NSSA, siklofilin ve iç ribozom giris yeri (IRES) dahil olmak üzere HCV yasam döngüsünde diger hedeflerin inhibitörünü içerebilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, yukarida açiklandigi üzere bir diger antiviral ajan veya bir anti-HCV ajani dahil olmak üzere bir ilave terapötik ajanin uygulanmasini ayrica içerebilen yöntemlerde kullanima yöneliktir. Ilave ajan, mevcut bulusun bilesigi (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) veya farmasötik bir bilesimi ile birlikte uygulanabilir (örnegin es zamanli uygulanabilir veya dizisel olarak uygulanabilir). Mevcut bulusun ilave ajani ve bilesigi (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), ayni bilesim içinde veya farkli bilesimler içinde formüle edilebilir ancak es zamanli veya dizisel olarak birlikte uygulanabilir. Yöntemler burada ayrica, öznenin hepatit C enfeksiyonuna yönelik tedaviye ihtiyaci oldugunu tanimlama adimini içerebilir.
Tanimlama, öznel (Örnegin saglik kurulusu belirleme) veya nesnel (örnegin diyagnostik test) araçlar yoluyla olabilir.
Mevcut bulus, tedavi edilen hastanin tercihen, HCV genotip-l (örnegin genotip la veya lb) ile enfekte oldugu yöntemlerde kullanima yöneliktir. Genotipler 2, 3, 4, veya 6 gibi diger HCV genotipleri ile enfekte hastalar ayrica, mevcut bulusun bilesigi veya farmasötik bir bilesimi ile tedavi edilebilir.
Mevcut tarifnamenin bir ilave düzenlemesi, mevcut bulusun bilesikleri ile biyolojik numuneler temas ederek biyolojik numunelerin muamele edilmesi yöntemlerini içerir. 02022-P-0001 Mevcut tarifnamenin bir diger açisi, burada betimlenen sentetik araçlardan herhangi biri kullanilarak burada betimlenen bilesiklerdcn herhangi birinin Tanimlar Bu sekilde kapsanan mevcut tarifname ve bulusu açiklamak üzere kullanilan çesitli terimlerin tanimlari asagida listelenir. Bu tanimlar, ayri olarak veya büyük bir grubun parçasi olarak, aksi spesifik örneklerde belirtilmedikçe bu tarifname ve istemler boyunca kullanildiklari üzere terimlere yönelik geçerlidir. Bir hidrokarbil sübstitüentinde karbon atomlarinin sayisi, "CX-Cy," ön eki ile gösterilebilir, burada x, sübstitüent içindeki karbon atomlarinin minimum ve y maksimum sayisidir. daha fazla halojen radikalleri ile sübstitüe edildigini gösterir. Örnegin “haloalkil”, bir alkil sübstitüentini ifade eder, burada en az bir hidrojen radikali, bir halojen radikali ile degistirilir.
Gösterilen bir yapida bir baglama elemanin “eksik” olmasi halinde akabinde gösterilen yapida sol eleman, gösterilen yapidaki sag elemana dogrudan baglanir. Örnegin kimyasal bir yapinin, X-L-Y olarak gösterilmesi halinde, burada L eksiktir, akabinde kimyasal yapi X-Yadir.
Burada kullanildigi üzere “alkil” terimi, 1 ila 20 karbon atomunu tipik olarak içeren doymus, düz veya dalli Zincirli bir hidrokarbon radikaline refere eder. Örnegin “Cl-C6 alkil” veya “Cl-C8 alkil”, sirasiyla bir ila alti veya bir ila sekiz karbon atomunu içerir. Alkil radikallerinin örnekler bunlar ile sinirli olmaksizin, metil, etil, propil, izopropil, n-bütil, tert-bütil, neopentil, n-heksil, heptil, oktil radikalleri ve benzerlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “alkenil” terimi, bir veya daha fazla çift bagi ve tipik 02022-P-0001 olarak 2 ila 20 karbon atomunu içeren düz veya dalli Zincirli bir hidrokarbon radikalini ifade eder. Örnegin “Cz-C6 alkenil” veya “Cz-C8 alkenil”, sirasiyla iki ila alti veya iki ila sekiz karbon atoinunu içerir. Alkenil gruplari bunlar ile sinirli olmaksizin örnegin, etenil, propenil, bütenil, l-metil-2-büten-l-il, heptenil, oktenil ve benzerlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “alkinil” terimi, bir veya daha fazla üçlü bagi ve tipik olarak 2 ila 20 karbon atomunu içeren düz veya dalli Zincirli bir hidrokarbon radikalini ifade eder. Örnegin “Cz-C6 alkinil” veya “Cz-C8 alkinil”, sirasiyla iki ila alti veya iki ila sekiz karbon atomunu içerir. Temsili alkinil gruplari bunlar ile sinirli olmaksizin Örnegin etinil, l-propinil, l-bütinil, heptinil, oktinil ve benzerlerini içerir. karbon atomu ve daha tipik olarak 1 ila 6 karbon atomunu içeren düz veya dalli doymus bir hidrokarbil zincirinden türetilen iki degerli bir gruba refere eder.
Alkilenin temsili örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, -CH2-, - CHZCH2-, - CH2CH2CH2-, -CHzCHzCHzCHz- VB -CH2CH(CH3)CH2-Syi içerir. bagina sahip iki degerli doymamis bir hidrokarbil grubuna refere eder. Bir alkenilen grubu tipik olarak, 2 ila 20 karbon atomu, daha tipik olarak 2 ila 8 karbon atomu ve daha tipik olarak 2 ila 6 karbon atomunu içerir. Alkenilen gruplarinin sinirlayici olmayan örnekleri, -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, - bagina sahip iki degerli doymamis bir hidrokarbil grubuna refere eder. Temsili alkinilen gruplari örnek yoluyla, -C=C-, -C=C-CH2-, -CEC-CHz-CH2-, -CH2- CEC-CH2-, -CEC-CH(CH3)- ve -CHz-CEC-CH(CH2CH3)-”yi içerir. 02022-P-0001 bilesikten türetilen tek degerli bir grubu ifade eder. Sikloalkil örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, bisiklo [2.2.1] heptil ve bisiklo [2.2.2] oktil ve benzerlerini içerir. halkali atom ve tipik olarak 3 ila 18 karbon halkali atomlari içeren doymus (örnegin “sikloalkil”), kismen doymus (örnegin “sikloalkenil” veya “sikloalkinil”) veya tamamen doymamis (örnegin “aril”) halkali sisteme refere eder. Bir karbosiklil sinirlama olmaksizin, tek bir halkali veya iki veya daha fazla kaynasik halkali veya köprülü veya spiro halkali olabilir. Bir karbosiklil örnegin, 3 ila 14 halkali elemanlar (diger bir deyisle C3-C14sikloalkil gibi C3-C14karbosiklil), 3 ila halkali elemanlar (diger bir deyisle C3-Cmsikloalkil gibi C3-Ci0karbosiklil), 3 ila 8 halkali elemanlar (diger bir deyisle C3-Cgsik10alkil gibi C3-C6karbosiklil) veya 3 ila 6 halkali elemanlari (diger bir deyisle C3-C6sikloalkil gibi C3- Cökarbosiklil) içerebilir. Bir sübstitüe karbosiklil, cis veya trans geometriye sahip olabilir. Karbosiklil gruplarinin temsili örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, siklooktil, siklopentenil, siklopentadienil, sikloheksadienil, adamantil, dekahidro-naftalenil, oktahidro-indenil, sikloheksenil, fenil, naftil, fluorenil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidro- naftil, indenil, izoindenil, bisiklodekanil, antrasenil, fenantren, benzonaftenil ("fenalenil" olarak ayrica bilinir), dekalinil ve norpinanil ve benzerlerini içerir. Bir karbosiklil grubu, grubun sübstitüe edilebilir herhangi bir karbon atoinu araciligiyla parent moleküler kisma takilabilir. refere eder. Arillerin sinirlayici olmayan örnekleri, fenil, naftalenil, antrasenil ve indenil ve benzerlerini içerir. Bir aril grubu, grubun sübstitüe edilebilir herhangi bir karbon atomu araciligiyla parent moleküler kisma baglanabilir. 02022-P-0001 refere eder. Aralkilin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin benzil, fenetil ve benzerlerini içerir. heterosiklile refere eder. Bir heteroaril, tek bir halkali veya iki veya daha fazla kaynasik halkali olabilir. Bes üyeli heteroarillerin sinirlayici olmayan örnekleri, imidazolil; ûiranil; tiyofenil (veya tiyenil veya tiofuranil); pirazolil; oksazolil; içerir. Alti üyeli heteroarillerin sinirlayici olmayan örnekleri, piridinil; pirazinil; kaynasik halkali heteroarillerin sinirlayici olmayan örnekleri, benzotiyofuranil, izobenzotiyofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, purinil ve antranilili içerir. 6/6 üyeli kaynasik halkali heteroarillerin sinirlayici olmayan örnekleri, kinolinil; izokinolinil; ve benzoksazinili (sinolinil ve kinazolinil dahil) içerir. alkil kalintisina refere eder. Örnekler bunlar ile sinirli olmaksizin piridinilmetil, pirimidiletil ve benzerlerini içerir. veya bir bi- veya tri-siklik grup kaynasik sisteme refere eder, burada (i) her bir halka, bagimsiz olarak oksijen, sülfür ve nitrojenden seçilen bir ile üç arasinda heteroatomlari içerir, (ii) her bir 5 üyeli halka, 0 ila 1 çift baga sahiptir ve her bir 6 üyeli halka, 0 ila 2 çift baga sahiptir, (iii) nitrojen ve sülfür heteroatomlari istege bagli olarak oksitlenebilir, (iv) nitroj en heteroatomu istege bagli olarak kuaternize edilebilir ve (iv) yukaridaki halkalardan herhangi biri, bir benzen halkasina kaynastirilabilir. Temsili heterosikloalkil gruplari bunlar ile sinirli olmaksizin piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiyazolidinil, izotiazolidinil ve tetrahidrofuril ve benzerlerini içerir. 02022-P-0001 18 halkali atomu içeren doymus (örnegin “heterosikloalkil”), kismen doymamis (örnegin “heterosikloalkenil” veya “heterosikloalkinil”) veya tamamen doymamis (örnegin “heteroaril”) bir halkali sisteme refere eder, burada halkali atomlarindan en az biri, karbon, nitrojen, oksijen ve sülfürden bagimsiz olarak seçilen geriye kalan halkali atomlar ile bir heteroatomdur (diger bir deyisle nitrojen, oksijen veya sülii'ir). Bir heterosiklil grubu, stabil bir molekülün ortaya çikmasi kosuluyla grupta herhangi bir sübstitüe edilebilir karbon veya nitrojen atomu vasitasiyla parent moleküler kisma baglanabilir. Bir heterosiklil sinirlama olmaksizin, tipik olarak 3 ila 14 halkali atom, 3 ila 8 halkali atom, 3 ila 6 halkali atom veya 5 ila 6 halkali atomu içeren tek bir halkali olabilir. Tek halkali heterosiklillerin sinirlayici olmayan örnekleri, furanil, dihidrofuranil, pirolil, izopirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, izoimidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, ditiolil, oksatiolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, oksatiyazolil, oksadiazol, pirazil, dihidropiranil, piridinil, piperidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, triazinil, izoksazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil, oksadiazinil, morfolinil, azepinil, oksepinil, tiyepinil veya diazepinili içerir. Bir heterosiklil ayrica sinirlama olmaksizin örnegin naftiridinil, tiyazolpirimidinil, tiyenopirimidinil, pirimidopirimidinil veya piridopirimidinil gibi birbirine kaynasik iki veya daha fazla halkayi içerebilir. Bir heterosiklil, halkali eleman olarak bir veya daha fazla süliîir atomu(lari) içerebilir; ve bazi durumlarda sülfür atomu, SO veya SOg*ye oksitlenir. Bir heterosiklil içinde nitrojen heteroatomu(lari), kuatemize edilebilir veya edilemez ve N-okside oksitlenebilir veya oksitlenemez. Ek olarak nitrojen heteroatomu(lar1), N- Burada kullanildigi üzere “istege bagli olarak sübstitüe , istege bagli olarak sübstitüe alkil”, “istege bagli olarak sübstitüe , istege bagli olarak sübstitüe alkenil”, “istege bagli olarak sübstitüe alkinil”, “istege bagli olarak sübstitüe karbosiklik”, “istege bagli olarak sübstitüe aril”, “istege bagli olarak sübstitüe 02022-P-0001 heteroaril”, “istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik” ve diger herhangi bir istege bagli olarak sübstitüe grup terimleri, bunlar ile sinirli olmaksizin asagidakiler dahil olmak üzere sübstitüentler ile bunun üzerinde hidrojen atomlarindan biri, ikisi veya üçü veya daha fazlasinin bagimsiz degistirilmesi yoluyla sübstitüe edilen veya edilmeyen gruplara refere eder: -OH, korumali hidroksi, alkoksi, okso, tiookso, -NHZ, korumali amino, -NH alkil, -NH alkenil, -Nl-l alkinil, -Nl-l sikloalkil, -NH -aril, -NH -heteroaril, -NH -heterosiklik, -dialkilamino, - diarilamino, -diheteroarilamino, -O- alkil, -O- alkenil, -O- alkinil, -O- sikloalkil, -O-aril, -O-heteroaril, -O- heterosiklik, -C(O)- alkil, -C(O)- alkenil, -C(O)- alkinil, -C(O)- sikloalkil, -C(O)-aril, - C(O)-heter0aril, -C(O)-heterosikloalkil, -CONHz, -CONH- alkil, -CONH- alkenil, -CONH- alkinil, -CONH- sikloalkil, -CONH-aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterosikloalkil, -OCOz- alkil, -OCOZ- alkenil, -OCOg- alkinil, -OCOZ- sikloalkil, -OCOz- aril, -OCOg-heteroaril, -OCOg-heterosikloalkil, -OCONHz, -OCONH- alkil, - OCONH- alkenil, -OCONH- alkinil, -OCONH- sikloalkil, - OCONH- aril, - OCONH- heteroaril, -OCONH- heterosikloalkil, -NHC(O)- alkil, -NHC(O)- alkenil, -NHC(O)- alkinil, -NHC(O)-sikloalkil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)-heteroaril, -NHC(O)-heterosikloalkil, - NHCOg- alkil, -NHCOZ- alkenil, -NHCOz- alkinil, -NHCOZ -sikloalkil, -NHCOZ- aril, -NHCOZ- heteroaril, -NHC02- heterosikloalkil, -NHC(O)NH2, - NHC(O)NH-alkil, -NHC(O)NH- alkenil, -NHC(O)NH- alkenil, - NHC(O)NH- sikloalkil, - NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH-heteroaril, - NHC(O)NH-heterosikloalkil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alkil, - NHC(S)NII- alkenil, -NHC(S)NH- alkinil, - NHC(S)NH- sikloalkil, - NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NH-heterosikloalkil, - 02022-P-0001 NHC(NH)NH- alkenil, -NHC(NH)NH- sikloalkil, -NHC(NH)NH-aril, - NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH-heterosikloalkil, -NHC(NH)- alkil, - NHC(NH)- alkenil, -NHC(NH)- alkenil, -NHC(NH)- sikloalkil, - NHC(NH)-aril, - NHC(NH)-heteroaril, -NHC(NH)-heter0sikloalkil, sikloalkil, -C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH- heterosikloalkil, -S(O)- alkil, - S(O)- alkenil, - S(O)- alkinil, - S(O)- sikloalkil, - S(O)-aril, - S(O)-heteroaril, - S(O)-heterosikloalkil-SozNH2, -SOZNH- alkil, -SOZNH- alkenil, -SOZNH- alkinil, -SOzNH- sikloalkil, -SOZNH- aril, -SOZNH- heteroaril, -SOzNH-heterosikloalkil, -NHSOz- alkil, -NHSOZ- alkenil, - NHSOZ- alkinil, -NHSOz- sikloalkil, - NHSOz-aril, -NHSOg-heteroaril, -NHSOg-heterosikloalkil, -CHZNHZ, -CH2802CH3, -alkil, -alkenil, -alkinil, -aril, -arilalkil, - heteroaril, -heteroarilalkil, -heterosikloalkil, -sikloalkil, -karbosiklik, - heterosiklik, polialkoksialkil, polialkoksi, -metoksimetoksi, - metoksietoksi, -SH, -S- alkil, -S- alkenil, -S- alkinil, -S- sikloalkil, -S-aril, -S-heteroaril, -S-heterosikloalkil veya metiltiyometil.
Ariller, heteroariller, karbosiklikler, heterosiklikler, alkiller ve benzerlerinin ayrica sübstitüe edilebildigi anlasilir.
Burada kullanildigi üzere “halo” ve “halojen” terimleri, florin, klorin, bromin ve iyodinden seçilen bir atoma refere eder.
Burada kullanildigi üzere “özne” terimi bir memeliye refere eder. Bir özne bu nedenle örnegin köpekler, kediler, atlar, inekler, domuzlar, gine domuzlari ve benzerlerine refere eder. Tercihen özne bir insandir. Özne bir insan oldugunda özne, hasta bir veya saglikli bir insan olabilir.
Burada kullanildigi üzere “hidroksi aktive edici grup” terimi, bir sübstitüsyon 02022-P-0001 veya eliminasyon reaksiyonlari gibi sentetik prosedürler sirasinda ayrilacagi sekilde bir hidroksi grubunu aktive etmek üzere teknikte bilinen dayaniksiz kimyasal bir kisma refere eder. Hidroksi aktive edici grubun örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin mesilat, tosilat, triflat, p-nitrobenzoat, fosfonat ve benzerlerini Burada kullanildigi üzere “ayrilan grup” veya “LG” terimi, grubu içeren kimyasal bir reaksiyon sürecinde ayrilan ve bunlar ile sinirli olmaksizin örnegin halojen, brosilat, mesilat, tosilat, triflat, p-nitrobenzoat, fosfonat gruplarini içeren herhangi bir gruba refere eder.
Burada kullanildigi üzere “korumali hidroksi” terimi, örnegin benzoil, asetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoksimetil gruplari dahil olmak üzere yukarida tanimlandigi üzere bir hidroksi koruyucu grup ile korunan bir hidroksi grubuna Burada kullanildigi üzere “hidroksi koruyucu grup” terimi, sentetik prosedürler sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi bir hidroksi grubunu korumak üzere teknikte bilinen dayaniksiz kimyasal bir kisma refere eder. Söz konusu sentetik prosedürden sonra burada açiklandigi üzere hidroksi koruyucu grup selektif olarak ortadan kaldirilabilir. Bilindigi üzere hidroksi koruyucu gruplar, T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley grubun örnekleri, benziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4- bromobenziloksikarbonil, 4-met0ksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, tert- bütoksikarbonil, izopropoksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2- trikloroetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarb0nil, 2-furfuriloksikarb0nil, alliloksikarbonil, asetil, formil, kloroasetil, tritloroasetil, metoksiasetil, fenoksiasetil, benzoil, metil, t-bütil, 2,2,2-triklor0etil, 2-trimetilsilil etil, 1,1- dimetil-Z-propenil, 3-metil-3-butenil, allil, benzil, para-metoksibenzildifenilmetil, trifenilmetil(tritil), tetrahidrofuril, metoksimetil, inetilthiometil, benziloksimetil, 02022-P-0001 2,2,2-trieh10r0etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, methanesülfonil, para- tolüensülfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil ve benzerlerini içerir.
Mevcut tarifnameye yönelik tercih edilen hidroksi koruyucu gruplari, asetil (Ac veya -C(O)CH3), benzoil (B2 veya -C(O)C6H5) ve trimetilsilildir (TMS veya - Burada kullanildigi üzere “amino koruyucu grup” terimi, sentetik prosedürler sirasinda istenmeyen reaksiyonlara karsi bir amino grubunu korumak üzere teknikte bilinen dayaniksiz kimyasal bir kisma refere eder. Söz konusu sentetik prosedürden sonra burada açiklandigi üzere amino koruyucu grup selektif olarak ortadan kaldirilabilir. Bilindigi üzere amino koruyucu gruplar, T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley gruplarinin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, t-bütoksikarbonil, 9- Iluorenilmetoksikarbonil, benziloksikarbonil ve benzerlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “korumali amino” terimi, yukarida tanimlandigi üzere bir amino koruyucu grup ile korunan bir amino grubuna refere eder.
Rh, H veya alkilden bagimsizdir. karbonik asitler, sülfonik asitler ve fosfor asitleri dahil olmak üzere asitlerden türetilen kalintilari içerir. Örnekler, alifatik karboniller, aromatik karboniller, alifatik sülfoniller, aromatik sülfiniller, alifatik sülfiniller, aromatik fosfatlar ve alifatik fosfatlari içerir. Alifatik karbonillerin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin asetil, propiyonil, 2-Ilor0asetil, bütiril, 2-hidroksi asetil ve benzerlerini Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir tuz” terimi, saglikli 02022-P-0001 tibbi degerlendirme kapsami dahilinde uygun olmayan toksisite, kasinti, alerjik yanit ve benzeri olmaksizin insanlarin ve alt hayvanlarin dokulari ile temas halinde kullanima yönelik uygun olan ve makul bir fayda/risk orani ile orantili olan, mevcut bulusun prosesi ile olusturulan bilesiklerin bu tozlarina refere eder.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar teknikte iyi bilinir. Örnegin S. M. Berge, vd., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19,da (1977) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari detayli sekilde açiklar. Tuzlar, bulusun bilesiklerinin nihai izolasyonu ve saflastirilmasi sirasinda in sim veya uygun organik asit ile serbest baz islevini reakte ederek ayri sekilde hazirlanabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, toksik olmayan asit ilave tuzlar veya hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve perklorik asit gibi inorganik asitler ile veya asetik asit, maleik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit veya malonik asit gibi organik asitler ile veya iyon degisimi gibi teknikte kullanilan diger yöntemler kullanilarak olusturulan bir amino grubunun tuzlarini içerir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar bunlar ile sinirli olmaksizin, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensülfonat, benzoat, bisülfat, borat, bütirat, kamptorat, kamforsülfonat, sitrat, siklopentanepropiyonat, diglükonat, dodesilsülfat, etansülfonat, format, fumarat, glukoheptonat, gliserofosfat, glukonat, hemisülfat, heptanoat, heksanoat, hidroiyodid, 2-hidroksi-etansülfonat, laktobiyonat, laktat, laurat, lauril sülfat, malat, maleat, malonat, metansülfonat, 2-naftalensülfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persülfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfat, tartrat, tiyosiyanat, p-tolüensülfonat, undekanoat, valerat tuzlari ve benzerlerini içerir. Temsili alkali veya alkalin toprak metal tuzlari, sodyum, lityum, potasyum, kalsiyum veya magnezyum tuzlari ve benzerlerini içerir. Ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar uygun oldugunda, toksik olmayan amonyum, kuaterner amonyum ve halojenür, hidroksit, karboksilat, sülfat, fosfat, nitrat, 1 ila 6 karbon atomuna sahip alkil, sülfonat ve aril sülfonat gibi karsi iyonlar kullanilarak olusturulan amin katyonlarini içerir. 02022-P-0001 Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir ester” terimi, i'n vivo hidrolize olan ve parent bilesigi veya bunun bir tuzunu birakmak üzere insan vücudunda halihazirda parçalananlari içeren, mevcut tarifnamenin bilesiklerinin esterlerine refere eder. Uygun ester gruplari örnegin, farinasötik olarak kabul edilebilir alifatik karboksilik asitler, özellikle alkanoik, alkenoik, sikloalkanoik ve alkandioik asitlerden türetilenleri içerir, burada her bir alkil veya alkenil kisim avantajli olarak, 6”dan fazla karbon atoma sahip degildir. Belirli esterlerin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, formalar, asetatlar, propiyonatlar, bütiratlar, akrilatlar ve etilsüksinatlari içerir.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir önilaçlar” terimi, saglikli tibbi degerlendirme kapsami dahilinde uygun olmayan toksisite, kasinti, alerjik yanit ve benzeri ile insanlarin ve alt hayvanlarin dokulari ile temas halinde kullanima yönelik uygun olan, makul bir fayda/risk orani ile orantili ve mümkün oldugunda mevcut tarifnamenin bilesiklerinin hedeflenen kullanimlarinin yani sira zwitteriyonik formlarina yönelik etkili olan mevcut tarifnamenin bilesiklerinin bu önilaçlarina refere eder. Burada kullanildigi üzere “önilaç”, mevcut tarifnamenin formülleri ile betimlenen herhangi bir bilesigi saglamak üzere metabolik araçlar ile (örnegin hidroliz yoluyla) in vivo dönüstürülebilir olan bir bilesigi ifade eder. Önilaçlarin çesitli formlari, örnegin Bundgaard, (ed), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, vd. (ed), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, vd., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, vd., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1- (1988); Higuchi ve Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); ve Bernard Testa & Joachim Mayer, Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002) içinde tartisildigi üzere teknikte 02022-P-0001 Bu bulus ile öngörülen sübstitüentlerin ve degiskenlerin kombinasyonlari sadece, stabil bilesiklerin formasyonu ile sonuçlananlardir. Burada kullanildigi üzere burada detaylandirilan amaçlara (örnegin bir Özneye terapötik veya profilaktik uygulama) yönelik kullanisli olacak sekilde yeterli bir süre zarfi boyunca bilesigin bütünlügünü koruyan bilesiklere refere eder.
Farmasötik Bilesimler Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar ile birlikte formüle edilen mevcut bulusun bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içerir. Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” terimi, toksik olinayan, atil kati, yari kati veya likit bir dolgu maddesi, seyrelti, kapsülleyici materyal veya herhangi bir türden forrnülasyon yardimci maddeyi ifade eder. Bu bulusun farmasötik bilesimleri, oral olarak, rektal olarak, parenteral olarak, intrasistemal olarak, intravajinal olarak, intraperitoneal olarak, topikal olarak (tozlar, merhemler veya damlalar yoluyla gibi) veya oral veya nazal bir sprey olarak insanlara ve diger hayvanlara uygulanabilir.
Oral uygulamaya yönelik likit dozaj formlari, farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyon, mikroemülsiyonlar, solüsyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve iksirleri içerir. Aktif bilesiklere ek olarak likit dozaj formlari, örnegin su, alkol veya diger solventler, çözücü ajanlar ve etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-bütilen glikol, polisorbat, dimetilformamid, yaglar (özellikle pamuk tohumu, yer fistigi, misir, tohum, zeytin, kastor ve susam yaglari), mono veya di-gliseritler, gliserol, tetrahidrofurfuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitanin yagli asit esterleri ve bunlarin karisimlari gibi teknikte yaygin olarak kullanilan atil seyreltileri içerebilir. Atil seyreltilerin yani sira oral bilesimler ayrica, islatma ajanlari, emülsiyonlastirici ve süspanse edici ajanlar, antioksidanlar, tatlandiricilar, aroma 02022-P-0001 verici ve koku verici ajanlar gibi adjuvanlari içerebilir. Likit dozaj formu ayrica, jelatin bir kapsül halinde kapsüllenebilir, burada mevcut bulusun bilesigi, örnegin bir veya daha fazla çözücü ajanlar (örnegin polisorbat 80 ve mono ve digliseritler) ve diger uygun eksipiyanlari (örnegin askorbil parmitat gibi antioksidanlar veya bir tatlandirici veya aroma verisi ajan) içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içinde çözünebilir.
Enjekte edilebilir preparatlar örnegin steril enjekte edilebilir aköz veya oleajinöz süspansiyonlar, uygun dagitma veya islatma ajanlari ve süspanse etme ajanlari kullanilarak bilinen teknige göre formüle edilebilir. Steril enjekte edilebilir preparatlar ayrica, örnegin 1,3-bütanediyol içinde bir solüsyon olarak, toksik olmayan paranteral olarak kabul edilebilir bir seyrelti veya solvent içinde steril bir enjekte edilebilir solüsyon, süspansiyon veya emülsiyon olabilir. Kullanilabilen kabul edilebilir araçlar ve solventler arasinda su, Ringer solüsyonu, U.S.P. ve izotonik sodyum klorid solüsyonu vardir. Ek olarak steril, sabit yaglar klasik olarak bir solvent veya süspanse etme ortami olarak kullanilir. Bu amaca yönelik olarak, sentetik mono- veya digliseridler dahil olmak üzere herhangi bir ince sabit yag kullanilabilir. Ek olarak oleik asit gibi yagli asitler, enjekte edilebilir maddelerin hazirlanmasinda kullanilir.
Ilacin etkisini uzatmak amaciyla, subkütanöz veya intramüsküler enjeksiyondan ilacin absorpsiyonunu yavaslatmak siklikla istenebilir. Bu, düsük su çözülebilirligine sahip kristalin veya biçimsiz materyalin bir likit süspansiyonunun kullanimi yoluyla saglanabilir. Ilacin absorpsiyon orani akabinde, çözünme oranina baglidir, bu dolayisiyla kristal boyutuna ve kristalin formuna baglidir. Alternatif olarak parenteral olarak uygulanan bir ilaç formunun gecikmeli absorpsiyonu, bir yag aracinda ilacin çözünmesi veya süspanse edilmesi yoluyla saglanir. Çabuk salimli formlar ayrica, mevcut bulus ile tasarlanir.
Rektal veya vajinal uygulamaya yönelik bilesimler tercihen, ambiyant sicakliginda kati ancak oda sicakliginda likit olan ve bu nedenle rektum veya 02022-P-0001 vajinal kavitede eritilebilen ve aktif bilesigi salabilen kakao yagi, polietilen glikol veya bir supozituvar vaks gibi kasindirici olmayan uygun eksipiyanlar veya tasiyicilar ile bu bulusun bilesiklerinin karistirilmasi yoluyla hazirlanabilen supozituvarlardir.
Benzer bir türden kati bilesimler ayrica, laktoz veya süt sekerinin yani sira yüksek moleküler agirlikli polietilen glikoller ve benzerleri gibi eksipiyanlarlar kullanilarak yumusak ve sert dolgulu jelatin kapsüller halinde dolgu maddeleri olarak kullanilabilir.
Aktif bilesikler ayrica, yukarida belirtildigi üzere bir veya daha fazla eksipiyan ile mikro kapsüllü formda olabilir.
Tabletler, drajeler, kapsüller, haplar ve granüller olan kati dozaj formlari, enterik kaplamalar, salinimi kontrol eden kaplamalar ve farmasötik formüle etme tekniginde iyi bilinen diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile hazirlanabilir. Bu tür kati dozaj formlarinda aktif bilesik, sukroz, laktoz veya nisasta gibi en az bir atil seyrelti ile karistirilabilir. Bu tür dozaj formlar ayrica, normal uygulamada oldugu gibi, atil seyreltilerden farkli ilave maddeleri, örnegin tabletleme yaglayicilari ve magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz gibi diger tabletleme yardimcilarini içerebilir. Kapsüller, tabletler ve ilaçlarin durumunda dozaj formlari ayrica tamponlama ajanlarini içerebilir.
Bu bulusun bilesiginin optik veya transdermal uygulanmasina yönelik dozaj formlari, merhemler, macunlar, kremler, losyonlar, jeller, tozlar, solüsyonlar, Spreyler, inhalanlar veya yamalari içerir. Aktif bilesen, gerektigi zaman bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve herhangi bir koruyucu veya tampon ile steril kosullar altinda karistirilir. Oftalmik formülasyon, kulak damlalari, göz merhemleri, tozlar ve solüsyonlar ayrica, bu bulusun kapsami dahilinde oldugu gibi tasarlanir. 02022-P-0001 Merhemler, macunlar, kremler ve jeller bu bulusun aktif bir bilesigine ek olarak, hayvansal ve bitkisel kati yaglar, sivi yaglar, vakslar, parafinler, nisasta, kitre, selüloz türevleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve Çinko oksit gibi eksipiyanlari veya bunlarin karisimlarini içerebilir.
Tozlar ve Spreyler, bu bulusun bilesiklerine ek olarak laktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamid tozu gibi eksipiyanlari veya bu maddelerin karisimlarini içerebilir. Spreyler ek olarak, kloroflorohidrokarbonlar gibi klasik püskürtücüleri içerebilir.
Transdermal yamalar, vücuda bir bilesigin kontrollü dagitimini saglamanin ilave avantajina sahiptir. Bu tür dozaj formlari, uygun ortamda bilesigin çözünmesi veya dagitilmasi yoluyla yapilabilir. Absorpsiyon arttiricilar ayrica, cilt boyunca bilesigin akisini arttirmak üzere kullanilabilir. Hiz, bir hizi kontrol eden membranin saglanmasi ve bir polimer matriks veya jel içinde bilesigin dagitilmasi yoluyla kontrol edilebilir.
Mevcut bulusa göre bulusun farmasötik bilesimi, tedavi yöntemlerinde kullanima yöneliktir; Viral enfeksiyonlar, istenen sonucu saglamak üzere gerekli oldugu kadar miktarda ve süre boyunca bulusun bilesiginin (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) terapötik olarak etkili bir miktarinin özneye uygulanmasi yoluyla, bir insan veya bir diger hayvan gibi bir öznede tedavi edilir veya önlenir. Burada kullanildigi üzere bulusun bilesiginin “terapötik olarak etkili miktari” terimi, bir öznede viral yükü azaltmak veya öznenin HCV semptomlarini azaltmak amaciyla bilesigin yeterli bir miktarini ifade eder. Tibbi tekniklerde iyi anlasilacagi üzere bu bulusun bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari etkili bir miktari, tibbi herhangi bir tedaviye uygulanabilir makul bir fayda/risk oraninda olacaktir. 02022-P-0001 Antiviral Aktivite Mevcut bulusun bilesiklerinin inhibitör bir miktari veya dozu, yaklasik 0.1 mg/Kg ila yaklasik 500 mg/Kg, alternatif olarak yaklasik 1 ila yaklasik 50 mg/Kg arasinda degisebilir. Inhibitör miktarlar veya dozlar ayrica, uygula yolunun yani sira diger ajanlar ile birlikte kullanim olasiligina bagli olarak degisiklik gösterecektir.
Mevcut tarifnamenin tedavi yöntemlerine göre viral enfeksiyonlar, istenen sonucu saglamak üzere gerekli oldugu kadar miktarda ve süre boyunca mevcut tarifnamenin bir bilesiginin viral olarak etkili bir anti-hepatit C miktarini veya inhibitör bir miktarinin özneye uygulanmasi yoluyla bir insan veya alt memeli gibi bir öznede tedavi edilir veya önlenir. Mevcut tarifnamenin ilave bir yöntemi, istenen sonucu saglamak üzere gerekli oldugu kadar miktarda ve süre boyunca mevcut bulusun bilesiminin bir bilesiginin inhibitör bir miktari ile biyolojik numunelerin tedavisidir.
Burada kullanildigi üzere bulusun bilesiginin “viral olarak etkili anti-hepatit C miktari” terimi, biyolojik bir numunede veya bir öznede viral yükü azaltmak amaciyla bilesigin yeterli bir miktarini ifade eder. Tibbi tekniklerde iyi anlasilacagi üzere bu bulusun bilesiginin viral olarak etkili bir anti-hepatit C miktari, tibbi herhangi bir tedaviye uygulanabilir makul bir fayda/risk oraninda olacaktir.
Mevcut bulusun bilesiginin “inhibitör miktari” terimi, biyolojik bir numunede veya bir Öznede hepatit C viral yükü azaltmak üzere yeterli bir miktari ifade eder.
Mevcut bulusun bilesiginin söz konusu inhibitör miktari bir özneye uygulandiginda bunun, bir doktor tarafindan belirlendigi üzere tibbi herhangi bir tedaviye uygulanabilir makul bir fayda/risk oraninda olacagi anlasilir. Burada kullanildigi üzere “biyolojik numune(ler)” terimi, bir özneye uygulama için hedeflenen biyolojik kökenin bir maddesini ifade eder. Biyolojik numunelerin 02022-P-0001 örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin, kan ve plazma, platletler, kan hücrelerinin alt popülasyonlari ve benzeri gibi bilesenleri; böbrek, karaciger ve benzeri gibi organlari; sperin ve yuinurtalari; kemik iligi ve bunun bilesenlerini; veya kök hücreleri içerir. Dolayisiyla mevcut tarifnamenin bir diger açisi, mevcut bulusun bir bilesiginin veya farmasötik bilesiminin inhibitör bir miktari ile söz konusu biyolojik numunenin temas ettirilmesi yoluyla biyolojik bir numunenin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir.
Bir öznenin durumunun iyilesmesi üzerine bu bulusun bilesiginin, bilesiminin veya kombinasyonunun bir idame dozu gerekli olmasi halinde uygulanabilir.
Akabinde uygulamanin dozaji veya sikligi veya ikisi, semptomlar istenen düzeye hafifletildiginde gelisen durumun korundugu bir düzeye kadar semptomlarin bir islevi olarak azaltilabilir, tedaviye son verilmelidir. Özne bunun ile birlikte, hastalik semptomlarinin herhangi bir tekrari üzerine uzun vadede aralikli tedaviye gerek duyabilir.
Bunun ile birlikte mevcut bulusun bilesiklerinin ve bilesimlerinin toplam günlük kullaniminin, saglikli tibbi degerlendirme kapsami dahilinde katilan doktor tarafindan karar verilecegi anlasilacaktir. Belirli herhangi bir hastanin spesifik inhibitör dozu, tedavi edilen bozukluk ve bozuklugun siddeti; kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi; kullanilan spesifik bilesim; hastanin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenmesi; uygulama süresi, uygulama yolu ve kullanilan spesifik bilesigin salgilanma orani; tedavi süreci; kullanilan spesifik bilesik ile kombinasyon halinde veya bunun ile birlikte kullanilan ilaçlar; ve tibbi teknikte iyi bilinen benzer etkenler dahil olmak üzere çesitli etkenlere bagli olacaktir.
Tek olarak veya bölünmüs doz halinde bir özneye uygulanan bu bulusun bilesiklerinin toplam günlük inhibitör dozu örnegin 0.01 ila 50 mg/kg vücut agirligi veya daha genel olarak 0.1 ila 25 mg/kg vücut agirligi arasinda olabilir.
Tek doz bilesimler, günlük dozu olusturmak üzere bu tür miktarlari veya bunun as katlarini içerebilir. Bir düzenlemede, mevcut tarifnameye göre tedavi rejimleri, 02022-P-0001 tek olarak veya çoklu dozlar halinde günlük bu bulusun yaklasik 10 mg ila yaklasik 1000 mg bilesiginin bu tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içerir. Bir diger düzenlemede tedavi rejimi, ritonavir gibi bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü ile veya olmaksizin tek olarak veya çoklu dozlar halinde günlük bu bulusun yaklasik 25 mg ila yaklasik 6000 mg bilesiginin bu tür tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içerir. Birlikte uygulanan sitokrom P450 monooksigenez inhibitörüne (örnegin ritonavir) yönelik uygun günlük doz sinirlama olmaksizin 10 ila 200 mg arasinda degisebilir. Tercihen mevcut bulusun bilesigi veya bulusun bilesiginin ve ritonavirin kombinasyonu, istenen günlük doz miktarini saglamak üzere günde bir kez veya günde iki kez uygulanir. Örnegin ritonavir olmaksizin kullanildiginda mevcut bulusun bilesigi, iki kez bir hastaya uygulanabilir. Örnegin ritonavir ile kombinasyon halinde günlük bir doz ile günde bir veya iki kez bir hastaya uygulanabilir, burada ritonavir miktari, uygulama basina 25, 50 veya 100 mg olabilir.
Sentetik Yöntemler Mevcut tarifnamenin bilesikleri ve prosesleri, araciligiyla bulusun bilesigi dahil olmak üzere mevcut tarifnamenin bilesiklerinin hazirlanabildigi yönteinleri gösteren asagidaki sentetik semalar ile baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir.
Burada semalardaki yapilarda degiskenlerin tanimlari, burada betimlenen formüllerde karsilik gelen pozisyonlardaki tanimlar ile oranlidir. 02022-P-0001 ("1, ii :tozunu: 0 :4 J c' 2-_, i 0. li ' H '1 N.. w-fuiivruai - " 5' n 1)( A., I _E ›, nur 7 i\I-*“ *3 .'FV. uon -ij 'ptt -1 L _- r i _I ' PO n 34) i ' ,N ix ~ : 1)(:0I 1 M): \ A., Sema 1, mevcut tarifnamenin çesitli bilesiklerinin sentezini açiklar. Baslangiç materyalinin, bir nükleofil sübstitüeli makrosikl saglamak üzere bir nükleofil ile reaksiyon yoluyla ayrilan gruplarda yeri degistirilmistir. Esterin aside baz hidrolizi, bir sülfonamid türevinin birlestirilmesini takip etmistir. Korumali nitrojenin akabinde korumasi kaldirilmistir ve bir diger grup ile sübstitüe edilmistir.
Bir açida mevcut tarifname, formülün (ll) bir bilesiginin reakte edilmesi adimini içererek formülün (1) bir bilesiginin üretilmesine yönelik bir yöntemi saglar: (11); 02022-P-0001 J yok, istege bagli olarak sübstitüe alkilen, istege bagli olarak sübstitüe alkenilen, istege bagli olarak sübstitüe alkinilen, -C(O)-, -O-C(O)-, - N(R3)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)-, -S(02)- veya -N(R3)-,dir; A, istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe alkinil, her biri, 0, S veya N°den seçilen 0, l, 2 veya 3 heteroatomu içerir; istege bagli olarak sübstitüe aril, istege bagli olarak sübstitüe arilalkil, istege bagli olarak sübstitüe alkoksi, istege bagli olarak sübstitüe heteroaril, istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik veya istege bagli olarak sübstitüe karbosikliktir; G, -E-R5°tir; burada E yok; istege bagli olarak sübstitüe alkilen; istege bagli olarak sübstitüe alkenilen, istege bagli olarak sübstitüe alkinilen, her biri 0, S veya N,de seçilen 0, 1, 2 veya 3 heteroatomu içerir; veya -O-, -S-, -N(R3)-, veya -C(O)N(R3)S(Op)-'dir; p 0, 1 veya 27dir.
R5, H; istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe alkinil, her biri 0, S veya Nlden seçilen 0, l, 2 veya 3 heteroatomu içerir; istege bagli olarak sübstitüe karbosiklik, istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik, istege bagli olarak sübstitüe aril veya istege bagli olarak sübstitüe heteroarildir; Her bir R3 ve R4; her bir vakada takip edenlerden bagimsiz olarak seçilir: istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe alkinil, her biri 0, S veya N'den seçilen 0, 1, 2 veya 3 heteroatomu içerir; istege bagli olarak sübstitüe aril; istege bagli olarak sübstitüe heteroaril; istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik; istege bagli olarak sübstitüe karbosiklik; veya hidrojen; L yoktur veya istege bagli olarak sübstitüe alkilen, istege bagli olarak sübstitüe alkenilen veya istege bagli olarak alkinilenden seçilir, her biri 0, S veya N”den seçilen 0, l, 2 veya 3 heteroatomu içerir; 02022-P-0001 n 0, l, 2, 3 veya 4”tür; ve bir karbon-karbon tekli veya çift bagi belirtir; ve LG, ayrilan bir gruptur; Formülün (III) bir bilesigi ile: (111); Her bir R1 bagimsiz olarak asagidakilerden seçilir (i) halojen, hidroksi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NOz, -OR4, -SR4, - (ii) istege bagli olarak sübstitüe aril; (iii) istege bagli olarak sübstitüe heteroaril; (iv) istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik; (v) istege bagli olarak sübstitüe karbosiklik; veya (vi) istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe alkenil veya istege bagli olarak alkinil, her biri 0, S veya Nsden seçilen 0, 1, 2 veya 3 heteroatomu içerir; R3 ve R4,ün her biri, her bir vakada takip edenlerden bagimsiz olarak seçilir: istege bagli olarak sübstitüe alkil, istege bagli olarak sübstitüe alkenil veya istege bagli olarak sübstitüe alkinil, her biri 0, S veya N7den seçilen O, 1, 2 veya 3 heteroatomu içerir; istege bagli olarak sübstitüe aril; istege bagli olarak sübstitüe heteroaril; istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik; istege bagli olarak sübstitüe karbosiklik; veya hidrojen; 02022-P-0001 Y, N veya C(R")”dir; burada Y9nin N olmasi halinde akabinde R' istege bagli olarak sübstitüe heterosiklik, istege bagli olarak sübstitüe heteroaril, istege bagli olarak sübstitüe aril veya istege bagli olarak sübstitüe karbosikliktir ve iki veya daha fazla karbosiklik halkayi içerir ve burada R', ayrica söz konusu il)kuinoksalin-2-iloksi)-14a-(siklopropilsülfonilkarbamoil)-5,16-diokso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirolo[1 ,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat olmamasi kosuluyla degildir; burada Y7nin -C(R")- olmasi halinde akabinde baglandiklari karbon atomu ile birlikte alinan R' ve R", bir aril veya heteroarili olusturur, her bir söz konusu halka istege bagli olarak sübstitüe edilir; burada A, R1, R' ve/veya R", bir halkayi olustur üzere; bu sekilde formülün (1 veya I') bir bilesigini üretmek üzere birlikte alinabilir.
Formülün (I) bir bilesigi ayrica, Sema 2'de gösterilen prosese göre hazirlanabilir, burada A, J, L, G, Y, R' R1, R3, n, m,j ve k yukarida tanimlanir ve ve burada Q, halojen veya ayrilan bir gruptur, PG ve PGN”nin her biri bagimsiz olarak, bir amino koruyucu gruptur ve PGC, bir karboksilik asit koruyucu gruptur.
Bilesik (b), POCl3 gibi bir halojenleme ajani ile 02022-P-0001 reakte edilerek hazirlanabilir. Amino koruyucu grubun sinirlayici olmayan örnekleri, Ci-Cöalkoksikarbonil (örnegin tert-bütoksikarbonil veya Boc), karboksibenzil, p-metoksibenzil karbonil, 9-florenilmetiloksikarbonil, benzil, p- metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, p-metoksifenil, benzoil veya tosil veya diger uygun sülfonamidleri içerir. Karboksilik asit koruyucu grubun sinirlayici olmayan örnekleri, Ci-Cöalkil (örnegin, tert-bütil, metil veya etil), benzil veya silili içerir, bunlarin hepsi, esterler formunda karboksilik asit kisimlarini korurlar. 9 v /~ 3 R' 9“ / “V“ (R-.i- hîg i`lik/`U puf' &VIN `o f. `i V" 11"” 9 Il / O pa - . i , ,en/@Ups- (a) A DÖN-Ya ':Ci" 2 "G 0 L) 1:› o m 0 6 'rh 'I CLC!- 1 I 0 . A Â`J N (2` n 1 '1 i ' "'-›* *om* R 0 ~ J O .Nv/y 7/ .' V \ "Tr 'o pay 73”'i +1` -' '.
L 1 ` : #4»N` ` 0 "f m "ir kaç..! 5 o \ R r- rNj V R A/KJ" KN TG“o "ci 9 ~ .V ""'ia 0%`- RS 0 `N~' Q L ve R; 0 ` 1 Y` .R 92.1 3 ,› x'i (R'irI `î' 'x' *:1* `5 o i 02022-P-0001 Adimda (1) bilesik (a), bilesigi (c) olusturmak üzere bilesik (b) ile reaksiyona girer, burada reaksiyon, sodyum tert-bütoksit veya potasyum tert-bütoksidin varliginda sinirlayici olmayan bir örnek olarak gerçeklestirilebilir. Tercihen reaksiyon, lantan kloridin yoklugunda gerçeklestirilir. Ayrica tercihen bu reaksiyonun verimi en az %50°dir. Daha tercihen bu reaksiyonun verimi en az Cöalkoksikarbonildir.
Bilesik (c) akabinde, bilesigi (e) olusturmak üzere bilesik ((1) veya TsOH tuzu gibi bunun bir tuzu ile reakte edilebilir (adim (2)) akabinde bilesigi (f) veya bunun bir tuzunu (örnegin HCl tuzu) olusturmak üzere amino grubunun koruinasi kaldirilir (adim (3)). Tercih edilen PGC bunlar ile sinirli olmaksizin etil gibi Ci-Cöalkili içerir. Bilesik (f) akabinde, bilesigi (h) olusturmak üzere bilesik (g) ile reakte edilebilir (adim (4)), bu akabinde bilesigi olusturmak üzere (i) amino ile korunur (adim (5)) ve akabinde bilesigi olusturmak üzere (j) halka kapatma metatezine tabi tutulan (adim (6)). Tercih edilen PGN bunlar ile sinirli olmaksizin tert- bütoksikarbonil veya Boc gibi Ci-Cöalkoksikarbonili içerir. Halka kapatma metatezine (RCM) yönelik genel prosesler teknikte iyi bilinir. Tercih edilen prosesler, U.S. Patent No. 6,921,753 ve U.S. Patent Basvuru Yayin No.
Uygun katalizörlerin sinirlayici olmayan örnekleri, Zhan Catalyst-lBayi ( burada Mes, 2,4,6-trimetilfenildir; ayrica Zhan-B olarak bilinir) ve Zhan Catalyst- 1C'yi ( 02022-P-0001 burada Cy, sikloheksil) içerir, bunlarin ikisi, Zannan Pharma, Ltd. (Sangay, Çin) tarafindan ticari olarak mevcuttur. Bilesik (j) içinde amino kisminin korumasinin kaldirilmasi, bilesige (k) (veya serbest bazi) yol açar (adim (7)). Belirli durumlarda bilesik (h) dogrudan, amino koruma ve koruma kaldirma adimlari olmaksizin bilesigi (k) (veya serbest bazi) olusturmak üzere halka kapatma metatezi reaksiyonu geçirebilir.
Bilesik (k) içinde karboksilik asit kisminin akabinde, bilesigi (I) olusturmak üzere korumasi kaldirilabilir (adim (8)), bu, bilesigi (n) olusturmak üzere bilesik (m) ile reaksiyona girer (adim (9)). Bilesik (m) içindeki G, -E-R5 olarak tanimlanir, burada E ve R5 yukarida tanimlanir.
Burada açiklandigi üzere formülün (l') bir bilesigi, Sema 27ye göre benzer sekilde hazirlanabilir.
Burada açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla asimetrik merkezi içerir ve dolayisiyla, amino asitlere yönelik (R)- veya (8)- olarak veya (D)- veya (L)- olarak mutlak stereokimya bakimindan tanimlanabilen enantiomerler, diastereoinerler ve diger stereoizomerik forrnlara sebep olabilir. Mevcut bulusun, bu tür olasi tüm izomerlerin yani sira bunlarin rasemik ve istege bagli olarak saf formlarini içermesi hedeflenir. Optik izomerler, yukarida açiklanan prosedürler ile veya rasemik karisiinlarin çözünmesi yoluyla ilgili optik olarak aktif öncüllerinden hazirlanabilir. Çözünme, bir çözücü ajanin varliginda, kromatografi yoluyla veya tekrar eden kristalizasyon veya teknikte uzman kisiler tarafindan bilinen bu tekniklerin bazi kombinasyonlari ile gerçeklestirilebilir. Çözünmeler ile ilgili diger detaylar, Jacques, vd., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) içinde bulunabilir. Burada açiklanan bilesikler, olefînik çift 02022-P-0001 baglari ve geometrik asimetriye sahip diger merkezleri içerir ve aksi belirtilmedikçe bilesiklerin, E ve Z geometrik izomerleri içermesi hedeflenir.
Benzer sekilde tüm totomerik formlarin ayrica dahil edilmesi hedetlenir. Burada görülen herhangi bir karbon-karbon çift bagin konfigürasyonu, sadece kolaylik için seçilir ve bunun, metin bunu belirtmedikçe belirli bir konfigürasyonu tanimlamasi hedeflenmez; dolayisiyla burada istege bagli olarak trans olarak gösterilen bir karbon-karbon çift bagi, trans veya herhangi bir oranda ikisinin bir karisimi olabilir.
Sentezlenen bilesikler, bir reaksiyon karisimindan ayrilabilir ve ayrica, kolon kromatografisi, yüksek basinçli likit kromatografisi veya yeniden kristallenine gibi bir yöntem yoluyla saflastirilabilir. Uzman kisi tarafindan anlasilabildigi üzere burada forrnüllerin bilesiklerinin sentezleninesine yönelik diger yöntemler, teknikte uzman kisilere belirgin olacaktir. Ek olarak çesitli sentetik adimlar, istenen bilesikleri saglamak üzere degisimli bir dizi veya sira halinde gerçeklestirilebilir. Ek olarak burada betimlenen solventler, sicakliklar, reaksiyon süreleri, Vb. sadece gösterim amaçlarina yöneliktir ve teknikte uzman kisi, reaksiyon kosullarinin varyasyonunun, mevcut tarifnamenin istenen köprülü makrosiklik ürünlerini üretebildigini anlayacaktir. Burada açiklanan bilesiklerin sentezlenmesinde sentetik kimya dönüsümleri ve koruma grup metodolojileri (koruma ve korumayi kaldirma) teknikte bilinir ve örnegin, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene ve P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser ve M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); ve L. Paquette, ed., Ensiklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) ve bunun sonraki basimlarinda açiklananlar gibilerini içerir.
Bu tarifnamenin bilesikleri, selektif biyolojik özellikleri gelistirmek üzere burada betimlenen herhangi bir sentetik araç vasitasiyla çesitli islevlerin eklenmesi yoluyla modifiye edilebilir. Bu tür modifikasyonlar teknikte bilinir ve belirli 02022-P-0001 biyolojik bir sisteme (örnegin kan, lenf sistemi, merkezi sinir sistemi) biyolojik nüfuzu arttiran, oral kullanilabilirligi arttiran, enjeksiyon yoluyla uygulamaya olanak saglamak üzere çözünebilirligi arttiran, metabolizmayi degistiren ve salgilama oranini degistiren modifikasyonlari içerir.
Burada bir degiskenin herhangi bir taniminda bir kimyasal grup listesinin aktarilmasi, herhangi bir tek grup veya listelenen gruplarin kombinasyonu olarak bu degiskenin tanimlarini içerir. Burada bir degiskene yönelik bir düzenlemenin aktarilmasi, herhangi bir tek düzenleme olarak veya diger düzenlemeler veya bunlarin kisimlari ile kombinasyon halinde bu düzenlemeyi içerir. Örnekler Mevcut tarifnamenin bilesikleri ve prosesleri, sadece bir gösterim olarak ve bulusun kapsamini sinirlamamasi hedeflenen asagidaki örnekler ile baglantili olarak daha iyi anlasilacaktir. Asagidaki örnekler, yukarida açiklandigi üzere Sema 1 veya Sema 2,ye göre hazirlanabilir. Örnek 29, mevcut bulus ile kapsanirken geriye kalan örnekler karsilastirmalardir veya ayrica, örnek 29,a sentetik yol üzerinde uygun ara ürünleri gösterir. Açiklanan düzenlemelere çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacaktir ve sinirlama olmaksizin bulusun kimyasal yapilari, sübstitüentleri, türevleri, formülasyonlari ve/veya yöntemleri ile ilgili olanlar dahil olmak üzere bu tür degisiklikler ve modifikasyonlar, ekli isteinlerin kapsamindan ayrilmaksizin yapilabilir. Örnek 1. tert-bütil (2R,GS,l3aS,14aR,l6aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiyazol-2- il)kinoksalin-Z-iloksi)-l4a-(siklopropilsülfonilkarbamoil)-5,16- diokso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4 ]diazasiklopentadesin-6- ilkarbamat 02022-P-0001 Örnek la. (ZS,6S,l3aS,l4aR,16aS,Z)-etil 2-(4-bromofenilsülfonil0ksi)-6-(tert- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1 ,Z-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksilat ve DABCO solüsyonu, oda sicakliginda (It) harmanlanmistir. Bu solüsyona, tolüen içinde bir 4-br0m0benzen-1-sülfonil klorit solüsyonu eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi, %10 aköz sodyum karbonat ile söndürülmüstür ve karisim, 15 dakika harmanlanmistir.
Tetrahidrofuran eklenmistir ve karisim, 0.5 M HCI, su ve akabinde doymus aköz sodyum klorit ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir ve basliktaki bilesigi saglamak üzere kurutulmustur. (3-k10rokuinoksalin-2-iloksi)-5,1 6-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksilat (1 b) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 18 saat 70°C”ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde etil asetat (300 ml) ile 1 N HCI (100 ml) arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su ( 100 m1) ile yikanmistir, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bir kati olarak ham ürünü elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir.
Kati, bir kati olarak basliktaki bilesigi (62 g., %45 verim) elde etmek üzere silika 02022-P-0001 jel (EtOAc-heksan gradyani) üzerinde kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir; MS(ESl): m/Z : 656.3 [M+H] Örnek lc. (2R,6S,13aR,14aR, löaS,Z)-etil 6-(tert-büt0ksikarbonilamin0)- aI [1,4]diazasiklopentadesin-14a-karb0ksilat(1 c) Bir mikrodalga kabina, lb (700 mg. 1.07 mmol), 2-(tribütilstanil)benzo[d]tiyazol dioksandan (5 ml.) ürün eklenmistir. Kap bosaltilmistir ve nitrojen uygulanmistir, bu durum iki kez tekrar edilmistir. Karisim, 1 saat 1 10 C derecede bir mikrodalga reaktörü içinde reakte edilmistir. Reaksiyon, MeCN ile seyreltilmistir ve 3 kez heksan ile yikanmistir. MeCN katmani buharlastirilmistir ve basliktaki bilesigi üzerinde kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. MS(ESI): m/z= 755.2 2-i10ksi)-6-(tert-bütoksikarbonilamin0)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilik asit(1d) Tetrahidrofuran (5 ml) / etanol (2.5 ml) / su (2.5 ml.) içinde bir Örnek lc”in (692 mg, 0.95 mmol) ürün solüsyonuna, lityum hidroksit monohidrat (154 mg., 3.7 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, bir saat 50°C°ye isitilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Organik solventler, azaltilmis basinç altinda çogunlukla çikarilmistir, EtOAc (100 ml.) eklenmistir ve akabinde 1 N HC] (30 m1.) ile yikanmistir. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su (20 ml) ile yikanmistir, 02022-P-0001 anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve 666 mg ürün 1d,yi saglamak üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Örnek If. saat 40 C derecede harmanlanmistir. Yukaridaki solüsyona akabinde siklopropansülfonainid ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 1 saat 40 C derecede harmanlanmistir.
Reaksiyon karisimi, EtOAc (100 ml) ile seyreltilmistir ve 1 N HCl (20 m1.) akabinde doymus sodyum klorit (20 ml) ile yikaninistir. Organik katman ayrilmistir, anhidröz MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi (322 mg, %38 verim) elde etmek üzere silika jel (CHC13 /EtOAe gradyani) üzerinde kolon kromatografisi yoluyla sailastirilmistir. MS (ESI): m/z = 830.0 [M+H]. Örnek 2. (2R,6S,l3aS,l4aR,l6aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiyazol-2-il)kiiinoksalin-Z- iloksi)-N-(siklopr0pilsülfonil)-6-(izonik0tinamid0)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid il)kuin0ksalin-2-il0ksi)-N-(siklopropilsülfonil)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid EtOAc (3 mL) içinde bir Örnek 1°in (320 mg, 0.39 mmol) ürün süspansiyonuna, dioksan ( içinde bir 4 M HCl solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon 02022-P-0001 karisimi, 20 saat oda sicakliginda harmanlanmistir. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir ve ortaya çikan kati, (2R,6S,13aR,14aR, 16aS,Z)-6- amino-2-(3-(benzo [d]tiyazol-2-il)kuinoksalin-2-iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamidi (Hidroklorik Asit) (295 mg, kantitatif verim) saglamak üzere vakum altinda kurutulmustur. Örnek 2b.
Diklorometan ( solüsyonuna, izonikotinik asit ( ve diizopropiletilamin ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat 25 °C°de harmanlanmistir ve buharlastirilmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 835.0 [M+H]. iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(2-H0r0benzamid0)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 3, 2-f10r0benzoik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2”nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z : 851.9 [M+H]. 02022-P-0001 il)kuinoksalin-Z-iloksi)-14a-(siklopropilsülfonilkarbamoil)-5,16-di0ks0- heksadekahidrosiktopropa [e] pirr0t0[ 1 ,Z-a] [1 ,4] diazasiklopentadesin-6-il)-5- metilizoksazol-3-karb0ksamid Örnek 4, 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2°nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 838.9 [M+H]. iloksi)-N-(sik10pr0pilsülfonil)-6-(5-metilpirazin-2-karboksamid0)-5,l 6- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 5, 5-metilpirazin-Z-karboksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2'nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z : 849.9 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-G- il)izoksazol-5-karh0ksamid 02022-P-0001 Örnek 6, izoksazol-S-karboksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2”nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z = 824.9 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- il)tiyazol-4-karb0ksamid Örnek 7, tiyazol-4-karboksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z = 840.9 [M+H]. iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(l-metil-lH-pirazol-3-karb0ksamid0)-5,16- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 8, l-metil-lH-pirazol-3-karb0ksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2°nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z = 838.0 [M+H]. 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 9, pirimidin-4-karboksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2'nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z = 835.9[M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 10, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karb0ksilik asit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/Z : 852.0[M+H]. 2-iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(3-florobenzamid0)-5,16-di0ks0- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 11, 3-flor0benzoil klorit ile izonikotinik asit degistirilerek Örnek 2,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. 02022-P-0001 Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z : 838.0 [M+H]. heksadekahîdrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesîn-G- ilkarbamat (siklopropilsü[fonilkarbam0il)-2-hidr0ksi-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [1,41diazasiklopentadesin-6- ilkarbamat. 40 °C,de karistirilarak asetik asit (80 ml) içinde bir tert-bütil (2R,6S,13aS,l4aR, l6aS,Z)-2-(9H-fluoren-9-ilideneaminooksi)-14a-(siklopr0pilsülfonilkarbamoil)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-ö-ilkarbamat Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi, 1 saat 40 °C”de harmanlanmistir. Karisim akabinde oda sicakligina sogutulmustur, tolüen ile seyreltilmistir ve Celite araciligiyla filtrelenmistir. Ana sivi, su, 1 N HCl ve doymus aköz sodyum klorit ile yikanmistir, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve filtrelenmistir. Filtrat akabinde, basliktaki bilesik 12a°y1 (14.8 g, 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-6- ilkarbamat. 3.5 mmol) kismi eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 18 saat 70°C'de harmanlanmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde etil asetat ( arasinda bölünmüstür. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su (100 m1) ile yikanmistir, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bir kati olarak ham ürünü elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kati, bir kati olarak basliktaki bilesigi (4.7 g., %37 verim) elde etmek üzere silika jel (EtOAc-heksan gradyani) üzerinde kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir; MS(ES1): m/z = 731.1 [M+H]. Örnek 12c.
Bir mikrodalga kabina, 12b”nin (0.40 g 0.547 mmol) ürünü, benzofuran-Z- iltribütilstannan (0.245 g., 0.602 mmol), tris(dibenzilideneaseton)dipaladyum(0) mL) eklenmistir. Kap bosaltilmistir ve nitrojen uygulanmistir. Karisim, 1 saat 110 C derecede bir mikrodalga reaktörü içinde reakte edilmistir. Reaksiyon karisimi, etil asetat ile seyreltilmistir, 1 N HCl akabinde doymus aköz sodyum klorit ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Karisim, Celite araciligiyla filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir.
Kalinti, asetonitril içinde çözünmüstür ve heksan (bes kez) ile yikanmistir ve akabinde azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, basliktaki bilesigi üzerinde kolon kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. MS(ESI):m/z= 813.0 02022-P-0001 iloksi)-14a-(siklopr0pilsülfonilkarbamoil)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]-5- metilizoksazol-3-karb0ksamid. il)kuinoksalin-Z-iloksi)-N-(siklopr0pilsülfonil)-5,1 6-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[elpirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-142- karboksamid hidroklorit ( ve 4 N HCl karisimi içinde çözünmüstür ve bir saat oda sicakliginda harmanlanmistir. Karisim akabinde, basliktaki bilesigi (0.338 mg, %100 verim) saglamak üzere azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir. Örnek 13b.
Diklorometan ( ürünü, 5- metilizoksazol-3-karboksilik asit (5.1 mg, 0.040 mmol), N-etil-N- izopropilpropan-Z-amin ( karisimi, bir saat oda sicakliginda harmanlanmistir ve akabinde buharlastirilmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi (14 mg, %42 verim) saglamistir. MS (ESI): m/z = 822.0[M+H]. iloksi)-N-(siklopr0pilsülfonil)-6-(5-metilpirazin-2-karboksamid0)-5,16- 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 14, 5-metilpirazin-2-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek l3°ün hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saIlastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 833.0 [M+H]. iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(1-metil-1H-pirazoI-3-karb0ksamid0)-5,16- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1 ,Z-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 15, l-metil-lH-piraz01-3-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek 13`ün hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir. MS (ESI): m/z = 821.1 [M+H]. iloksi)-N-(sikl0pr0piIsülfonil)-6-(1,S-dimetil-lH-pirazol-3-karb0ksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 16, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3- karboksilik asit degistirilerek Örnek l3iün hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi 02022-P-0001 saglamistir.
MS (ESI): m/Z : 835.0 [M+H]. il0ksi)-N-(siklopropilsülfonil)-5,1 6-di0kso-6-(pirimidin-4-karb0ksamid0)- heksadekahîdrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesîn-14a- karboksamid Örnek 17, pirimidin-4-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek l3sün hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografî vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/Z = 818.9 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa [e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat Örnek 18, benzo[b]tiyofen-Z-iltribütilstannan ile benzofuran-Z-iltribütilstannan degistirilerek Örnek 12,nin hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Heksan/etil asetat (l:2) ile ayristirilarak silika jel kromatografisi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 829.1 [M+H]. 02022-P-0001 il)kuinoksalin-Z-iloksi)-14a-(siklopropilsülfonilkarbamoil)-5,16-di0ks0- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]-5- metilizoksazol-3-karb0ksamid il)kuinoksalin-2-iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[elpirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-142- karboksamid hidroklorit ( ve 4 N HCl karisimi içinde çözünmüstür ve bir saat oda sicakliginda harmanlanmistir. Karisim akabinde, basliktaki bilesigi (0.262 mg, %96 verim) saglamak üzere azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir. Örnek 19b.
Diklorometan ( ürünü, 5- metilizoksazol-3-karboksilik asit (5.0 mg, 0.039 mmol), N-etil-N- izopropilpropan-Z-amin ( karisimi, bir saat oda sicakliginda harmanlanmistir ve akabinde buharlastirilmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi (18 mg, %53 verim) saglamistir. MS (ESI): m/z = 837.9[M+H]. 2-iloksi)-N-(sik10propilsülfonil)-6-(5-metilpirazin-Z-karboksamid0)-5,1 6- 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 20, 5-metilpirazin-Z-karboksilik asit ile 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek l9°un hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saIlastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 848.7 [M+H]. 2-iloksi)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(1-metiI-lH-pirazol-3-karb0ksamid0)-5,16- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1 ,Z-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 21, l-metil-lH-piraz01-3-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek 19`un hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 836.9 [M+H]. 2-il0ksi)-N-(sik10propilsülfonil)-6-(1,S-dimetil-l H-pirazol-3-karb0ksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 22, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karb0ksilik asit ile 5-metilizoksazol-3- karboksilik asit degistirilerek Örnek l9iun hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi 02022-P-0001 saglamistir.
MS (ESI): m/Z : 851.0 [M+H]. heksadekahîdrosiklopropa[elpirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesîn-14a- karboksamid Örnek 23, pirimidin-4-karb0ksi1ik asit ile 5-metilizoksaZOI-3-karboksilik asit degistirilerek Örnek l9°un hazirlanmasina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografî vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/Z = 835.1 [M+H]. (siklopropilsülf0nîlkarbam0il)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa [e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat (tert-bütoksikarbonilamin0)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat bütoksikarbonilamino)-2-hidr0ksi-5 ,16-diokso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[l,2-a][1,4]diazasik10pentadesin-l4a- 02022-P-0001 karboksilat ( solüsyonu, oda sicakliginda harinanlanmistir. Bu solüsyona, tolüen (44 mL) içinde bir 4- bromobenzen-l-sülfonil klorit 17.2 g, 67.2 ininol) solüsyonu eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi, %10 aköz sodyum karbonat ( ile söndürülmüstür ve karisim 15 dakika harmanlanmistir. Tetrahidrofuran (44 mL) eklenmistir ve karisim, 0.5 M HCl, su ve akabinde doymus aköz sodyum klorit ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir ve ayrica satlastirma olmaksizin kullanilan basliktaki bilesigi (27.7 g, %87 verim) saglamak üzere kurutulmustur. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]0[1,Z-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat 23.1 mmol) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, dört saat 55°C1ye isitilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve akabinde etil asetat (250 m1) ile % 5 aköz sodyum bikarbonat solüsyonu (200 ml) arasinda bölünmüstür.
Organik katman ayrilmistir, % 5 aköz sodyum bikarbonat solüsyonu (200 ml) akabinde tuzlu su (150 ml) ile yikanmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve bir kati olarak ham ürünü elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kati, akabinde metil t-bütil eter (200 ml) içinde çözünmüstür, ortaya çikan süspansiyon 1 saat oda sicakliginda hannanlanmistir ve filtrelenmistir. Istenen ürünü içeren filtrat, bir kati olarak 7.95 g ürün 24b°yi elde etmek üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir; MS-DCI / NH3: +. 02022-P-0001 heksadekahidr0siklopr0pa[e]pirr0|0[1 ,Z-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilik asit (24c) mmol) ürün solüsyonuna, bir aköz lityum hidroksit solüsyonu (40 ml HZO içinde 0.84 g lityum hidroksit) eklenmistir. Ortaya çikan karisim, iki saat 50°C,ye isitilmistir ve oda sicakligina sogutulmustur. Organik solventler, azaltilmis basinç altinda çogunlukla çikarilmistir ve ortaya çikan kalinti, 10 % sitrik asit aköz solüsyonu ile asitlenmistir ve etil asetat (200 m1) ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, tuzlu su (200 ml) ile yikanmistir, anhidröz NaZSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve açik sari bir kati olarak 7.5 g ürün 24c9yi saglamak üzere 18 saat 45°C”de bir vakum firini içinde ayrica kurutulan açik sari bir katiyi vermek üzere azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir; MS-DCI / NH3: +. (siklopropilsülf0nilkarbam0il)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat karbomildiimidazol (5.64 g, 34.8 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 6 saat oda sicakliginda harmanlanmistir. Yukaridaki solüsyona akabinde, siklopropansülfonamid ( eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 14 saat oda sicakliginda harmanlanmistir.
Reaksiyon karisimina, EtOAc (200 ml),10 % aköz sitrik asit solüsyonu (200 ml) ve doymus aköz sodyum klorit (50 m1) eklenmistir. Organik katman ayrilmistir, doymus aköz sodyum klorit (100 ml) ile yikanmistir, anhidröz Na2$O4 üzerinde 02022-P-0001 kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir.
Kalinti, beyaz bir kati olarak kolon basliktaki bilesigi (640 g, %74 verim) elde etmek üzere silika jel (etil asetat / heptan gradyani) üzerinde kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. MS (ESI): m/z = 746.] [M+H]. (fen antridin-6-iloksi)-6-(pirazin-Z-karboksamid0)- karboksamid heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,Z-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid hidroklorit Asetonitril (5 mL) içinde bir Örnek 24”ün (0.35 g, 0.47 mmol) ürünün süspansiyonuna, dioksan ( içinde bir 4 M HCl solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 4 saat oda sicakliginda harmanlanmistir. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir ve ortaya çikan kati, basliktaki bilesigi (0.32 g, kantitatif verim) saglamak üzere vakum altinda kurutulmustur. (fenantridin-6-iloksi)-6-(pirazin-2-karboksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Dimetilformamid (5 mL) içinde bir Örnek 25a (320 mg, 0.47 mmol) solüsyonuna, pirazinkarboksilik asit ( ve diizopropiletilamin ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat 02022-P-0001 °C,de harmanlanmistir ve akabinde %5 aköz sodyum bikarbonat ile etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Kalinti, kirik beyaz bir kati olarak istenen ürünü (155 mg, %44 verim) vermek üzere etil asetat / heksandan kristalizasyon yoluyla saflastirilmistir. MS (ESI): m/z = 752.0 [M+H]. (siklopropilsülfonilkarbam0il)-5,16-di0ks0-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[elpirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-6- ilkarbamat heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[ l ,2-a] [ l ,4]diazasiklopentadesin- 1 4a- karboksilat ile Örnek 24a,nin bilesigi degistirilerek Örnek 24b,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksilik asit Örnek 26b, basliktaki bilesigi saglamak üzere bilesik 2621 ile bilesik 24b 02022-P-0001 degistirilerek Örnek 24c,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
MS (DCI/NHg): m/z = 655.0 [M+H]. Örnek 26c. heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-ö-ilkarbamat Örnek 267nin basliktaki bilesigi, basliktaki bilesigi saglamak üzere bilesik 26b ile bilesik 240 degistirilerek Örnek 24`ün hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlaninistir. pirazol-3-karb0ksamid0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa [e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 27, 5-metil-lH-pirazol-3-karb0ksilik asit ile 2-pirazinkarboksilik asit degistirilerek Örnek 25”in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün satlastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESD: m/z = 754.2 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö-il)-5- metilizoksazol-3-karb0ksamid 02022-P-0001 Örnek 28, 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25”in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografisi vasitasiyla ham ürünün saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 755.1 [M+H]. metilpirazin-Z-karboksamîd0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin -6-i10ksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 29, 5-metilpirazin-2-karb0ksilik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25”in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla hani materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 766.1 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]0 [1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-ö- il)tiyazol-5-karb0ksamid Örnek 30, tiyazol-S-karboksilik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25,in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitri'l/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin satlastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z : 757.1 [M+H]. 02022-P-0001 Horobenzamid0)-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]0 [1,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l 4a- karboksamid Örnek 31, 2-florobenzoik asit ile 2-pirazinkarboksilik asit degistirilerek Örnek 257in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/Z = 768.1 [M+H]. (fenantridin-6-iloksi)-6-(piridazin-4-karboksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 32, piridazin-4-karb0ksi1ik asit ile 2-pirazinkarb0ksi1ik asit degistirilerek Örnek 25“in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z : 752.1 [M+H]. (fenantridin-6-i10ksi)-6-(pirimidin-4-karboksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e] pirrolo [1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid 02022-P-0001 Örnek 33, pirimidin-4-karb0ksilik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25,in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir.
Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 752.1 [M+H]. pirazol-3-karb0ksamid0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[elpirrolo [1,2-a] I1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 34, l-metil-1H-pirazol-3-karb0ksilik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25”in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 754.2 [M+H]. metilpropanamid0)-5,l6-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 35, 2-hidr0ksi-2-metilpr0pan0ik asit ile 2-pirazinkarb0ksilik asit degistirilerek Örnek 25sin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin sailastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z : 732.2 [M+H]. 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 36, ,5-dimetil-lH-pirazol-3-karboksilik asit ile 2-pirazinkarboksilik asit degistirilerek Örnek 25°in hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir, 1. Asetonitril/su/TFA ile ayristirilarak ters faz kromatografi vasitasiyla ham materyalin saflastirilmasi, basliktaki bilesigi saglamistir.
MS (ESI): m/z = 768.1 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-G- ilkarbamat Örnek 372. 5'-F10r0-2'-nitrobifenil-Z-karboksilat mmol), 2-brom0-4-floro-l-nitrobenzen (77 mg, 0.35 mmol), diasetoksipaladyum mmol) eklenmistir ve karisim, 30 dakika 110 °C`de bir mikrodalga reaktörü içinde reakte edilmistir. Reaksiyon karisimi, diklorometan ile seyreltilmistir, anhidröz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kalinti, metil 5'-Iloro-Z'-nitrobifenil-2-karboksilati (3731, 54.8 mg, 0.199 mmol, % 56.6 verim) saglamak üzere preparatif ince katman kromatografisi (elüant: 9:1 heksan/etil asetat) yoluyla saflastirilmistir. 02022-P-0001 Örnek 37b. 2-floro-5-hidroksifenantridin-6(5H)-0n Metanol (9 mL) içinde bir Örnek 37a`nin ürünü (metil 5'-floro-2'-nitrobifenil-2- üzerinde %10 paladyum eklenmistir. Sise, bir hidrojen balonu ile donatilmistir ve hidrojen ile üç kez gazindan arindirilmistir. Reaksiyon karisimi, harmanlanmistir, dimetilformamid ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Filtrat, 2-Iloro-5- saglamak üzere konsantre edilmistir. Örnek 37c. 2-Flor0fenantridin-6(5H)-0n °C°de reIlüks altinda isitilmistir. Karisim, dimetilforrnamid ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir ve filtrat, taba rengi bir katiyi (100 mg) vermek üzere konsantre edilmistir. Kati, diklorometan/dimetilformamid (2/1, 50 mL) ile sodyum karbonat (10 ml) arasinda bölünmüstür. Organik katman, su (2 x 10ml) ile yikanmistir ve 2- edilinistir. 2-(2-flor0fenantridin-6-iloksi)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat Örnek 37d, %48 verimde basliktaki bilesigi saglamak üzere la ile (siklopentiloksikarbonilamin0)-5,16-di0kso- 02022-P-0001 heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat sübstitüe edilerek ve fenantridin-6(5H)-0n ile 2-flor0fenantridin- 6(5H)-0n (800) sübstitüe edilerek Örnek 37b,nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir Ilorofenantridin-ö-iloksi)-5,16-di0kso- karboksilik asit Örnek 37e, Örnek 24b”nin ürünü ile Örnek 37d7nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 67clnin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. (siklopropilsü[fonîlkarbam0il)-2-(2-f10rofenantridin-6-iloksi)-5,16-diokso- heksadekahidrosiklopropa [e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbama Örnek 37,nin bilesigi, Örnek 24elnin ürünü ile Örnek 37e,nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 24lün hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir (14.6 mg, %78 verim).
MS (ESD: m/z = 776.1 [M+H]. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat 02022-P-0001 Örnek 383. Metil 5,5'-diflor0-2'-nitrobifenil-Z-karboksilat karisim, 2 saat 100 °Csde iyice harmanlanmistir. Karisim oda sicakligina sogutulmustur, etil asetat (20 ml) ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Filtrat, su ile yikanmistir ve kurutulmustur (anhidröz NaZSO4) ve sari bir yagi vermek (279.8 mg) üzere konsantre edilmistir. Bu yag, Örnek 38b,nin hazirlanmasina yönelik saflastirma olmaksizin kullanilmistir. metanol ( ve %10 paladyum eklenmistir. Sise, bir hidrojen balonu ile donatilmistir ve karisim gazindan arindirilmistir ve üç kez hidrojen ile geri doldurulmustur. Karisim, 16 saat hidrojen altinda harmanlanmistir, dimetilformamid ile seyreltilmistir ve filtrelenmistir. Filtrat, kirmizi bir katiyi vermek üzere konsantre edilmistir. Bu materyal, diklorometan/heksan (9/ 1) ile toz kantitatif verim) saglamak üzere filtrelenmistir. Örnek 38c. 2,9-Difl0r0fenantridin-6(5H)-0n Örnek 38c, Örnek 80b7nin ürünü ile Örnek 38b°nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 37c”nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. 02022-P-0001 (2,9-diflor0fenantridin-6-iloksi)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-l 4a- karboksilat Örnek 38d, fenantridin-6(5H)-on ile Örnek 38c”nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 24canin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. diflorofenantridin-6-i10ksi)-5,1 6-di0ks0- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a] [1 ,41diazasiklopentadesin-l4a- karboksilik asit Örnek 38e, Örnek 38d,nin ürünü ile Örnek 24b°nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 240“nin hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. (siklopropilsülfonilkarbam0il)-2-(2,9-diflorofenantridin-6-iloksi)-5,16-dioks0- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,Z-a][1,4]diazasiklopentadesin-6- ilkarbamat Örnek 38, Örnek 24e`nin ürünü ile Örnek 38e7nin ürünü sübstitüe edilerek Örnek 24,ün hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. MS (ESI): m/z : 782.1 [M+H]. 02022-P-0001 (siklopropilsülfonilkarbam0il)-5,16-di0kso-Z-(fenantridin-G- iloksi)0ktadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1 ,2-a] [1 ,4]diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat Argon gazi arindirilmis etanol (0.8 ml), 4 mL”lik basinçli bir sise içinde Örnek ymol) (% 4 mole) eklenmistir. Kap, argon ile üç kez dagitilmistir ve akabinde hidrojen (50 psi) ile basinçlanmistir. Karisim, hidrojen altinda 50 °C9ye isitilmistir ve 50 °C”de 4.5 saat harmanlanmistir.
Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve beyaz bir kati (70.41 mg, 0.094 mmol, gradyani ile ayristirilarak ters faz kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. MS (ESI): m/Z = 748.2 [M+H]. (siklopropilsülf0nilkarbam0il)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6- iloksi)0ktadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-ö- ilkarbamat Örnek 40, Örnek 26”nm ürünü ile Örnek 24,ün ürünü degistirilerek Örnek 39,un hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. MS (ESI): m/Z = 760.2 [M+H]. iloksi)-14a-(tiy0fen-2- ilsülfonilkarbamoil)0ktadekahidrosiklopropale]pirrolo[1,2- a] [1,4]diazasiklopentadesin-6-ilkarbamat 02022-P-0001 Örnek 41, tiyofen-Z-sülfonamid ile siklopropansülfonamid degistirilerek Örnek 24”ün hazirlanisina yönelik olarak kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. MS (ESI): m/z = 788.0 [M+H]. metilpirimidin-S-karboksamid0)-5,16-di0ks0-2-(3-(benzo [dltiyazol-Z- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 423. (S)-2-(2-metilpirimidin-S-karboksamid0)n0n-8-en0ik asit.
Boc-2(,S)-amino-n0n-8-eoik asit disikloheksilamin tuzu, izopropil asetat içinde süspanse edilebilir, birkaç kez bir aköz sitrik asit solüsyonu ile ve akabinde bir kez su ile yikanabilir. Yikanan, konsantre edilen ve akabinde izopropil asetat içinden yeniden seyreltilen ürün, 2(S)-amino-non-8-eoik asit HCl tuzunu üretmek üzere HCI ile reakte edilebilir. 2-Metilpirimidin-S-karboksilik asit, N,N'- disüksinimidil karbonat ve N,N-dimetilaminopiridin, N-metil-2-pirrolidon (NMP) içinde çözünebilir ve harmanlanabilir. Daha sonra 2(S)-Amin0-n0n-8-eoik asit HC] tuzu, akabinde trietilainin eklenir ve HCI akabinde su eklenerek kristallenebilen Örnek 42a”nin basliktaki bilesigini üretmek üzere harmanlanir. Örnek 42b. (1 R,ZS)-etil-1-((ZS,4R)-N-(tert-bütoksikarbonil)-l -((S)-2-(2- metilpirimidin-S-karboksamid0)n0n-8-en0il)-4-(3-(benzo[d]tiyazol-2- il)kuinoksalin-Z-iloksi)pirr01idin-2-karb0ksamid0)-2- vinilsiklopropankarboksilat (ZS,4R)-N-Boc-4-hidroksiprolin, (ZS,4R)-1-(tert-büt0ksikarbonil)-4-(3- (benzo[d]tiyazol-2-il)kuinoksalin-2-i10ksi)pirrolidin-Z-karboksilik asidi üretmek üzere sodyum t-bütoksidin varliginda NMP içinde 2-klor0-3-(tiy0fen-2- il)kuin0ksalin ile reakte edilebilir. Metil tersiyer bütil eter (MTBE) ve su akabinde 02022-P-0001 eklenebilir. Aköz katman ayrilir, yikanir ve akabinde HC] eklenir akabinde MTBE ile özütlenir. Özütlenen ürün diizopropiletilamin (DIPEA) ve HATU (CAS # ve tolüen içinde (1R,ZS)-etil-1-amin0-2-vinilsiklopropankarboksilat tosilat tuzu ile reakte edilebilir. Reaksiyon, MTBE ile özütlenebilen ve HCI ile yikanabilen, ayrica özütlenebilen, yikanabilen, kurutulabilen ve 2-pr0pan01 içinde çözünebilen (3-(benzo[d]tiyazol-2-il)kuinoksalin-2-iloksi)pirr01idin-1-karboksilati üretir.
HCl, NaOH ile nötrlestirilerek kristalize edilebilen (lR,ZS)-etill-((ZS,4R)-4-(3- (benzo[d]tiyazol-Z-il)kuinoksalin-2-iloksi)pirr01idin-2-karb0ksamid0)-2- Vinilsiklopropankarboksilati üretmek üzere 2-pr0panol solüsyonuna eklenebilir. 2-karboksamid0)-2-vinilsiklopropankarboksilat, Örnek 42a'nin basliktaki bilesigi, N-hidroksi-S-norbornen-Z,3-dikarboksimid ve N-(3-dimetilaminopropiD-N'- etilkarbodiimid hidroklorit karistirilabilir ve saatlerce DMF içinde harmanlanabilir, akabinde N,N-dimeti1etilen diamin eklenebilir. Reaksiyon, izopropil asetat içinde çözünebilen ve aköz H3PO4 ile özütlenebilen ve akabinde aköz K2HPO4 ile özütlenebilen (lR,ZS)-etil 1-((ZS,4R)-l-((S)-2-(2- metilpirimidin-S-karboksamido )n0n-8-en0il)-4-(3-(benzo[d]tiyazol-2- il)kuin0ksa1in-2-iloksi)pirrolidin-2-karboksamido)-2-vinilsiklopropankarboksilati üretir. Ürün, dimetilaminopiridin varliginda di-tert-bütildikarbonat ile reakte edilebilir akabinde Örnek 42b”nin basliktaki bilesigini üretmek üzere bir sitrik asit solüsyonunun ve bir sodyum klorit solüsyonunun bir karisimi ile özütlenebilir. karboksamid0)-5,16-di0ks0-2-(3 -(benzo [d]tiyazol-2-il)kuinoksalin-Z-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksilat hidroklorit 02022-P-0001 metilpirimidin-S-karboksamid0)-5,16-di0kso-2-(3-(benzo[d]tiyazol-2- tetradekahidrosiklopropa[e]pirr010[l ,2-a] [l,4]diazasiklopentadesin-14a,l5 (lH)- dikarboksilati üretmek üzere tolüen içinde Zhan-B katalizörü varliginda halka kapatma metatezine tabi tutulabilir. Katalizör, reaksiyondan sonra imidazol ile söndürülebilir.
Tolüen içinde halka kapali ürün, asetonitrile degistirilebilir akabinde dioksan içinde hidrojen klorit eklenebilir ve Ömek 4207nin basliktaki bilesigini üretmek üzere isitilabilir. metilpirimidin-S-karboksamid0)-5,16-di0ks0-2-(3 -(benzo [d]tiyazol-2- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 420inin izole ürünü, tetrahidrofuran, su ve LiOH'H2O ile karistirilabilir ve akabinde isitilabilir ve harmanlanabilir. Reaksiyon karisimi daha sonra sogutulabilir, aköz H3PO4, aköz NaCl ve 2-metil tetrahidrofuran ile eklenebilir ve organik katman ayrilir, yikanir ve filtrelenir. MeCN, konsantre organik katmana eklenir, isitilir ve sogutulur ve akabinde dietilamin eklenir. Sulu karisim, ayrica heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksilat dietilamin tuzu olusturmak üzere isitilir ve sogutulur.
Dietilamin tuz, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran ve aköz H3PO4 ile karistirilabilir. Organik katman ayrilir, aköz NaCl ile yikanir ve akabinde 02022-P-0001 konsantre edilir ve/veya saflastirilir. Ürün akabinde NMP ile karistirilabilir akabinde karbonildiimidazol (CDI) ve akabinde l,8-diazabisiklo[5.4.0]undec-7- ene (DBU) eklenebilir. Siklopropilsülfonamid akabinde eklenebilir. Reaksiyon karisimi saatlerce harmanlanir. Akabinde izopropil asetat, akabinde aköz KH2P04 ve akabinde aköz H3PO4 eklenebilir. Organik katman, Örnek 42d”nin basliktaki bilesigini üretmek üzere izole edilebilir, yikanabilir ve saflastirilabilir. il)kuin0ksalin-Z-i10ksi)-14a-(siklopropilsülfonilkarbamoil)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-6-il)-3- metilizoksazol-S-karboksamid Örnek 43, (S)-2-(3-metilizoksazol-5-karboksamid0)n0n-8-en0ik asidi üretmek üzere Örnek 43aldaki 3-metilizoksazol-S-karboksilik asit ile Örnek 42a3dan 2- metilpirimidin-5-karboksilik asit degistirilerek Örnek 42°nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 43`ü üretmek üzere Örnek 427ye benzer bir sekilde ilerlemelidir. il)kuinoksalin-Z-iloksi)-14a-(siklopropilsüIfonilkarbamoil)-5,16-di0kso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1 ,2-a] [1 ,4] diazasiklopentadesin-G-îl)-5- metilizoksazol-3-karb0ksamid üzere Örnek 44a”daki 5-metilizoksazol-3-karboksilik asit ile Örnek 42a”dan 2- metilpirimidin-S-karboksilik asit degistirilerek Örnek 427nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 44,ü üretmek üzere Örnek 429ye benzer bir sekilde ilerlemelidir. 02022-P-0001 pirrolo [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l 4a-karb0ksamid Örnek 45, (S)-2-(3-florobenzamido)n0n-8-en0ik asidi üretmek üzere Örnek 45 a`daki 3-tlor0benzoik asit ile Örnek 42a7dan 2-metilpirimidin-5-karboksilik asit degistirilerek Örnek 42”nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 45,i üretmek üzere Örnek 42°ye benzer bir sekilde ilerlemelidir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 46, (S)-2-(pirimidin-4-karboksamid0)non-8-enoik asidi üretmek üzere Örnek 46a7daki pirimidin-4-karb0ksilik asit ile Örnek 42asdan 2-metilpirimidin-5- karboksilik asit degistirilerek Örnek 42”nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 467yi üretmek üzere Örnek 42”ye benzer bir sekilde ilerlemelidir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-G- il)izoksazol-5-karb0ksamid Örnek 47, (S)-2-(izoksazol-5-karboksamido)n0n-8-en0ik asidi üretmek üzere Örnek 47a”daki izoksazol-S-karboksilik asit ile Örnek 42a°dan 2-metilpirimidin- 02022-P-0001 -karb0ksi1ik asit degistirilerek Örnek 42”nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 47”yi üretmek üzere Örnek 42Sye benzer bir sekilde ilerlemelidir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 48, (8)-2-(5-inetilpirazin-2--karboksamid0)n0n-8-enoik asidi üretmek üzere Örnek 48a7daki 5-metilpirazin-Z-karboksilik asit ile Örnek 42a,dan 2- metilpirimidin-5-karboksilik asit degistirilerek Örnek 423nin hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 48”i üretmek üzere Örnek 42`ye benzer bir sekilde ilerlemelidir. metilpirazin-Z-karboksamid0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 4%. (S)-2-(5-metilpirazin-Z-karboksamid0)n0n-8-enoik asit.
Boc-2(S)-amin0-non-8-e0ik asit disikloheksilamin tuzu, izopropil asetat içinde süspanse edilebilir, birkaç kez bir aköz sitrik asit solüsyonu ve akabinde bir kez su ile yikanabilir. Yikanan, konsantre edilen ve akabinde izopropil asetat içinden yeniden seyreltilen ürün, 2(S)-amin0-non-8-e0ik asit HCl tuzunu üretmek üzere HCI ile reakte edilebilir. 5-Metil-2-pirazinkarb0ksilik asit, N,N'-disüksinimidil karbonat ve N,N-dimetilaminopiridin, N-metil-Z-pirrolidon (NMP) içinde çözünebilir ve harmanlanabilir. Akabinde 2(S)-Amin0-non-8-e0ik asit HCl tuzu 02022-P-0001 akabinde trietilamin eklenir ve HCl akabinde su eklenerek kristalize edilebilen Örnek 49a,nin basliktaki bilesigini üretmek üzere harmanlanir. Örnek 49b. (lR,ZS)-etil-1-((ZS,4R)-N-(tert-büt0ksikarbonil)-1-((S)-2-(5- metilpirazin-Z-karboksamid0)n0n-8-en0il)-4-(fei1antridin-6-iloksi)pirrolidin- 2-karboksamid0)-2-Vinilsiklopropankarboksilat (2S,4R)-N-Boc-4-hidroksiprolin, (2S,4R)-1-(tert-büt0ksikarboni1)-4-(fenantridin- 6-iloksi)pirrolidin-2-karboksilik asidi üretmek üzere sodyum t-bütoksidin varliginda NMP içinde 6-klor0fenantridin ile reakte edilebilir. Metil tersiyer bütil eter (MTBE) ve su akabinde eklenebilir. Aköz katman ayrilir, yikanir ve akabinde HC] eklenir akabinde MTBE ile özütlenir. Özütlenen ürün, diizopropiletilamin (DIPEA) ve HATU (CAS # 148893-10-1) ile karistirilabilir ve akabinde dimetilformide (DMF) ve tolüen içinde (lR,2$)-etil-l-amin0-2- vinilsiklopropankarboksilat tosilat tuzu ile reakte edilebilir. Reaksiyon, MTBE ile özütlenebilen ve HCI ile yikanabilen, ayrica özütlenebilen, yikanabilen, kurutulabilen ve 2-propanol içinde çözünebilen (28,4R)-tert-bütil 2-((1R,ZS)-1- (etoksikarbonil)-2-vinilsiklopropilkarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloksi)pirrolidin-1- karboksilati üretir.
HCl, NaOH ile nötrlestirilerek kristalize edilebilen (IR,ZS)-etill-((ZS,4R)-4- (fenantridin-6-iloksi)pirrolidin-Z-karboksamid0)-2-Vinilsiklopropankarboksilati üretmek üzere 2-pr0panol solüsyonuna eklenebilir. vinilsiklopropankarboksilat, Örnek 49a,nin basliktaki bilesigi, N-hidroksi-S- norbomen-2,3-dikarboksimid ve N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorit karistirilabilir ve içinde DMF harmanlanmistir akabinde N,N- dimetiletilen diamin eklenebilir. Reaksiyon, izopropil asetat içinde çözünebilen ve aköz H3PO4 ile özütlenebilen ve akabinde aköz K2HPO4 ile özütlenebilen 02022-P-0001 (fenantridin-ö-iloksi)pirrolidin-2-karboksamid0)-2-Vinilsiklopropankarboksilati üretir. Ürün, dimetilaminopiridinin varliginda di-tert-bütildikarbonat ile reakte edilebilir akabinde Örnek 49b°nin basliktaki bilesigini üretmek üzere bir sitrik asit solüsyonu ve bir sodyum klorit solüsyonunun bir karisimi ile özütlenir. karboksamid0)-5,16-di0kso-Z-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksilat hidroklorit metilpirazin-Z-karboksamido)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- a][1,4]diazasiklopentadesin-14a,15(1H)-dikarboksilati üretmek üzere tolüen içinde Zhan-B katalizörünün varliginda halka kapatma metatezine tabi tutulabilir.
Katalizör, reaksiyondan sonra imidazol ile söndürülebilir.
Tolüen içinde halka kapali ürün, asetonitrile degistirilebilir akabinde dioksan içinde hidrojen klorit eklenebilir ve Ömek 49C”nin basliktaki bilesigini üretmek üzere isitilabilir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo [1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksamid Örnek 49canin izole ürünü, tetrahidrofuran, su ve LiOH'HZO ile karistirilabilir ve akabinde isitilabilir ve harmanlanabilir. Reaksiyon karisimi daha sonra sogutulabilir, aköz H3PO4, aköz NaCl ve 2-metil tetrahidrofuran ile eklenebilir ve 02022-P-0001 organik katman ayrilir, yikanir ve Iiltrelenir. MeCN konsantre organik katmana eklenir, isitilir ve sogutulur ve akabinde dietilamin eklenir. Sulu karisim, ayrica yikanabilen ve kurutulabilen (2R,6S,l3aS,l4aR,l6aS,Z)-6-(5-Metilpirazin-2- karboksamid0)-5, l6-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)- isitilir ve sogutulur.
Dietilamin tuz, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran ve aköz H3PO4 ile karistirilabilir. Organik katman ayrilir, aköz NaCI ile yikanir ve akabinde konsantre edilir ve/veya saflastirilir. Ürün akabinde NMP ile karistirilabilir akabinde karbonildiimidazol (CDI) ve akabinde l,8-diazabisiklo[5.4.0]undec-7- ene (DBU) eklenebilir. Siklopropilsülfonamid akabinde eklenebilir. Reaksiyon karisimi saatlerce harmanlanir. Akabinde izopropil asetat, akabinde aköz KH2P04 ve akabinde aköz H3PO4 eklenebilir. Organik katman, Örnek 49d”nin basliktaki bilesigini üretmek üzere izole edilebilir, yikanabilir ve saflastirilabilir. Izole ürün, ayrica izopropil asetat içinde çözünebilir ve akabinde solüsyon, etanol ile seyreltilir. Su, asiri doyma giderimini saglamak üzere her bir eklemeden sonra yeterli tutma süreleri ile parçalar halinde ortaya çikan solüsyona eklenebilir. Su ilavesi, izopropil asetat, etanol, su solvent sistemininin kismen karismazligindan dolayi üçlü solvent sistemi bi-fazik hale gelir gelmez sonlandirilir. Sulu karisim saatlerce harmanlanabilir ve akabinde kati, basliktaki bilesigin kristalin hidratini üretmek üzere filtreleme ve kurutma vasitasiyla izole edilir. 1H-pirazol-3-karboksamid0)-5,l6-di0ks0-2-(fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksamid 02022-P-0001 Örnek 50, (S)-2-(l,5-dimetil-lH-pirazol-3--karboksamido)n0n-8-en0ik asidi üretmek üzere Örnek 50a°daki -(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilik asit ile Örnek 49a,dan 5-metilpirazin-Z-karboksilik asit degistirilerek Örnek 49,un hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 50`yi üretmek üzere Örnek 49°a benzer bir sekilde ilerlemelidir. pirazol-3-karb0ksamid0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[elpirrolo[1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-142- karboksamid Örnek 51, (S)-2-(5-metil-lH-pirazol-3-karboksamido)non-8-enoik asidi üretmek üzere Örnek Sla,daki 5-metil-lH-pirazol-3-karboksilik asit ile Örnek 49a”dan 5- metilpirazin-2-karboksilik asit degistirilerek Örnek 497un hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek Slsi üretmek üzere Örnek 49°un benzer bir sekilde ilerlemelidir.
Ilorobenzamido)-5,16-di0ks0-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a] [1,4]diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 52, (S)-2-(2-f10r0benzamido)non-8-en0ik asidi üretmek üzere Örnek 52a,daki 2-florobenzoik asit ile Örnek 49a”dan 5-metilpirazin-Z-karboksilik asit degistirilerek Ömek 49°un hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 527yi üretmek üzere Örnek 49°un benzer bir sekilde ilerlemelidir. 02022-P-0001 (fen antridin-6-iloksi)-6-(pirazin-Z-karboksamid0)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr0]0 [1 ,Z-a] [1 ,4] diazasiklopentadesin-l4a- karboksamid Örnek 53, (S)-2-(pirazin-2-karboksamido)non-8-enoik asidi üretmek üzere Örnek 53aadaki pirazin karboksilik asit ile Örnek 49a“dan 5-metilpirazin-2-karboksilik asit degistirilerek Örnek 49,un hazirlanisina yönelik açiklanan prosedüre göre hazirlanabilir. Sonraki tüm adimlar, Örnek 53'ü üretmek üzere Örnek 497un benzer bir sekilde ilerlemelidir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-G- ilkarbamat Tetrahidrofuran (12 mL) içinde bir 5-br0m0tiyazol-4-karb0ksilik asit metil ester mmol) ve sodyum karbonat (2M aköz solüsyoniun karisimi, 48 saat oda sicakliginda nitrojen altinda harmanlanmistir. Reaksiyon karisimi akabinde, ilave 16 saat 50 °C”de isitilmistir. Reaksiyon karisimi akabinde oda sicakligina sogutulmustur, dikorometan ( ile seyreltilmistir ve su (20 mL) ile yikanmistir. Ortaya çikan kati, basliktaki bilesigi filtreleme yoluyla izole edilmistir. 02022-P-0001 Siklik peptit öncülünün sentezi Bee/MH * H DIEA î OM** l / OMe _ › BMN' \ 42" 421› oda sicakligi. 3 saat Hoveyda Kataliiörü/ DIEA RefMlüks 4-12/ saat/ BocH %051 Bocnj: p-dzoksan olarak mevcut cis-L-hidroksiprolin metil ester 42b (1.09g, 6 mmol) solüsyonuna, DIEA (4 ml, 4es.) ve HATU (4g, 2es) eklenmistir. Birlesme, 1 saatlik bir süreçte 0 °C”de gerçeklestirilmistir. Reaksiyon karisimi 100 mL EtOAc ile seyreltilmistir tuzlu su 2xlO ml ile yikanmistir. Organik faz, anhidröz NaZSO4 üzerinde kurutulmustur ve akabinde HPLC (Alikonma süresi = 8.9 dakika, %30-70, %90B) saglayarak buharlastirilmistir. çözünmüstür ve hidroliz reaksiyonu, 4 saat oda sicakliginda gerçeklestirilmistir.
Reaksiyon karisimi, %5 sitrik asit ile asitlenmistir ve 100 mL EtOAc ile özütlenmistir ve akabinde sirasiyla su 2x20 ml ve tuzlu su 2x20 ml ile yikanmistir. 02022-P-0001 Organik faz, anhidröz Na2S04 üzerinde kurutulmustur ve akabinde ayrica saflastirmaya yönelik ihtiyaç olmaksizin sonraki adim sentezi için kullanilan serbest karboksilik asit bilesik 42d`yi(1.79g, %97) saglayarak vakum içinde Çikarilmistir. ml DMF içinde bir yukarida elde edilen serbest asit solüsyonuna (1.77, 4.64 mmol), D-ß-vinil siklopropan amino asit etil ester (0.95g, 5 mmol), DIEA (4 ml, 4es.) ve HATU (4g, 2es) eklenmistir. Birlesme, 5 saatlik bir süreçte 0 °C,de gerçeklestirilmistir. Reaksiyon karisimi, 80 mL EtOAc ile seyreltilmistir ve tuzlu su 2x10 ml ile yikanmistir. Organik faz, anhidröz Na2804 üzerinde kurutulmustur ve akabinde buharlastirilmistir. Kalinti, elüzyon solventleri olarak jel flas kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Lineer tripeptit 42e, HPLC (Alikonma süresi = 11.43 dakika) ve MS (bulunan 544.84, M+Na+) yoluyla tanimlanan elüzyon solventlerinin (1.59g, %654) giderilmesinden sonra bir yag olarak izole edilmistir. solüsyonu, N2 köpürtülerek oksijeninden arindirilinistir. Hoveyda 1. jenerasyon katalizör (%5 mol es.) akabinde kati olarak eklenmistir. Reaksiyon, 12 saat Nz atmosfer altinda reflükse edilmistir. Solvent buharlastirilmistir ve kalinti, elüzyon solventleri olarak farkli oranlarda heksanszEtOAc kullanilarak (9:1-›5:l-›3:1-›1:l-›l:2-›l:5) silika jel flas kromatografisi yoluyla saflastirilmistir. Siklik peptit öncülü, HPLC (Alikonma süresi = 7.84 dakika, %30- 70, %90B) ve MS (bulunan 516.28, M+Na+) yoluyla tanimlanan elüzyon solventlerinin çikarilmasindan sonra beyaz bir toz olarak izole edilmistir. heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010 [1,2-a] [1,4] diazasiklopentadesin-14a- karboksilat 02022-P-0001 XÂÃIISEIEM M *ci *tâ/sigmaz bütoksikarbonilamin0)-2-hidr0ksi-5,16-diokso- heksadekahidrosiklopropa[e]pirr010[1,2-a][1,4]diazasiklopentadesin-14a- karboksilat ( solüsyonu, oda sicakliginda harmanlanmistir. Bu solüsyona, tolüen (44 mL) içinde bir 4- bromobenzen-l-sülfonil klorit 17.2 g, 67.2 mmol) solüsyonu eklenmistir. Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi, %10 aköz sodyum karbonat ( ile söndürülmüstür ve karisim 15 dakika harmanlanmistir. Tetrahidroûiran (44 mL) eklenmistir ve karisim, 0.5 M HCl, su ve akabinde doymus aköz sodyum klorit ile yikanmistir. Organik katman, anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve azaltilmis basinç altinda buharlastirilmistir ve ayrica saflastirma olmaksizin kullanilan basliktaki bilesigi (27.7 g, %87 verim) saglamak üzere kurutulmustur. 02022-P-0001 Sallastirilan NS3 proteaz enzimi ile inhibisyon olasilik ölçümü Genotipler 1, 2, 3 veya 47ü te4msil eden izolatlardan türetilen rekombinant HCV NS3 proteazlarin aktivitesi, asagidaki peptit alt tabakasinin klevaji ile ölçülür: Ac-Asp Glu Aîp Giu Guru/99"( Ser Lîs m2 Alt tabaka, bir fluor ve bir floresan söndürücü ile etiketlenir. Klevaj, söndürücünün salimi ve floresan içinde bir artis ile sonuçlanir. NS3 proteazi, 30 dakika veya 300 dakika %00] dodesil maltosit ile veya olmaksizin 150 mM NaCl, %10 Gliserol, 5 mM DTT olarak inhibitörün bir seyrelti dizisi ile inkübe edilir. Alt tabaka, reaksiyonu baslatinak üzere 5 uM`lik bir konsantrasyonda eklenir ve Iloresan, 30 dakika boyunca 2 dakikalik araliklarda ölçülür. Enzim konsantrasyonlari, deterjanin yoklugunda 10 ila 100 nM arasinda degisir veya deterjanin varliginda 10 kat daha düsüktür. Alt tabaka peptitleri, EDANS ve DABCYL (uyarim 355 nm, emisyon 485 nm) veya TAMRA ve QSY (uyarim 544 nm, emisyon 590 nm) ile etiketlenir. Rutin ICSO belirlemesine yönelik olarak, 100 uM, 200 uM veya 2 mM olan ilk konsantrasyonlar ile baslayarak 3 kat seri seyreltme kullanilir. Enzim konsantrasyonuna yaklasan veya bundan daha düsük Ki degerlerine sahip bilesiklere yönelik olarak bir siki baglama hesaplama formati, 0 ila 100 nM inhibitör araligini kapsayan inhibitörün 24 seyreltisi ile kullanilir.
Ki degerleri, asagidaki denkleme göre siki baglama analiz formati kullanilarak hesaplanir: burada 1 = toplam inhibitör konsantrasyonu, E 2 aktif enzim konsantrasyonu, K : belirgin Ki degeri ve A = [kcat)S/2][Km = (S)]. 02022-P-0001 Replikon hücre hatlari Iki alt genomik replikon hücre hatti, hücre kültürü içinde bilesik karakterizasyonuna yönelik olarak kullanilabilir: biri genotip la”dan tüertilir ve biri genotip 1b°den türetilir. Iki replikon yapisi, Bartenschlager ve arkadaslari olarak benzer bisistronik alt genomik replikonlardir. Genotip la replikon yapisi, türetilen NS3-NS5B kodlama bölgesini içerir. Yapinin birinci sistronu, bir atesböcegi lusiferaz raportörüne ve bir neomisin fosfotransferaz (Neo) seçilebilir markörüne kaynasik HCV 1a-H77 çekirdek geninin birinci 36 nükleotidinden olusur. Lusiferaz ve Neo kodlama bölgeleri, FMDV 2a proteaz ile ayrilir. Ikinci 822041 olmak üzere uyarlanir mutasyonlarin eklenmesi ile la-H779den türetilen NS3-NSSB kodlama bölgesini içerir. lb-Con-l replikon yapisi, 5' ve 3' NTRler ve NS3-NSSB kodlama bölgesinin, lb-Con-l sustan türetilebilmesi (Blight et al., özdestir.
Replikon bilesik testi Replikon hücre hatlari, , Dulbecco modifiyeli Eagles ortami (DMEM) içinde muhafaza edilebilir. Replikon içeren hücreler, %5 PES içeren 100 ul DMEM içinden göz basina 5000 hücrelik bir yogunlukta 96 gözlü plakalar içine tohumlanabilir. Sonraki gün bilesik, bir dizi 8 yari-[oglu seyreltiler içinde inhibitörlerin bir 200X stokunu olusturmak üzere dimetil sülfoksit (DMSO) içinde ilk olarak seyreltilebilir. Seyreltme serileri akabinde, %5 PES içeren ortamda 100 kat seyreltilebilir. Inhibitör ile ortamin yüz mikrolitresi, %5 PES ile lOO ul DMEM”yi halihazirda içeren bir gecelik hücre 02022-P-0001 kültür plakasinin her bir gözüne eklenebilir. Inhibitör gücü üzerinde protein baglama etkisinin degerlendirildigi analizlerde bir gecelik hücre kültür plakalarindan ortam, %40 insan plazmasi (Innovative Research) arti %5 FBS*sinin yani sira bilesigi içeren 200 yil DMEM ile degistirilebilir. Hücreler, doku kültür inkübatörleri içinde 4 gün büyütülebilir. Replikonlara karsi bilesiklerin inhibitör etkileri, lusiferaz düzeyi veya HCV RNA ölçülerek belirlenebilir. Lusiferaz analizi, imalatçinin talimatlari takip edilerek bir Lusiferaz Analiz Sistem kiti (Promega) kullanilarak gerçeklestirilebilir. Kisaca hücre kültür ortami, çikarilir ve 200 pl fosfat tamponlu tuzlu su ile yikanir. Her bir göze Pasif Lizis tamponu (Promega, WI) eklenir ve plakalar, hücreleri parçalamak üzere çalkalama ile 30 dakika inkübe edilir. Lusiferin solüsyonu (50 pl, Promega) eklenir ve lusiferaz aktivitesi, bir Victor ll luminoölçer (Perkin-Elmer) ile ölçülür.
HCV RNA düzeylerini belirlemek üzere RNa özütlemeleri, CellsDirect kit (Invitrogen) kullanilarak gerçeklestirilebilir ve HCV RNA kopya sayisi, SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR sistemi (Invitrogen) ve HCV 5' çevrilmemis bölgeye spesifik primerler kullanilarak ölçülebilir. Sitotoksisite, takip eden sekilde 3-[ kolorimetrik analiz ile belirlenebilir. Replikon hücreleri, 96 hücreli plakalara (göz basina 4000 hücre) plakalanir, ertesi gün bilesik seyreltileri, aktivite analizinde oldugu gibi eklenir ve hücreler, 4 gün inhibitörlerin varliginda büyütülür. MTT solüsyonu, %5 F BS içeren DMEM içinde seyreltilir ve 60 pl solüsyon, hücrelere eklenir. 4 saat sonra hücreler, 30 El u] SDS (0.02 N HCl içinde %20) eklenerek çözünür. Plakalar, bir gece inkübe edilir ve optik yogunluk, 570nmsde ölçülebilir.
Bilesiklerin EC50 ve TD50”sini belirlemek üzere RNA inhibisyonu ve MTT verisi, GraphPad Prism 4 yazilimi kullanilarak analiz edilebilir (denklem, kivrimli doz- yanit - degisken egim).
Geçici replikonlar içinde mutantlar Direnç seçim çalismalarinda saptanan mutasyonlar, genotipler 1a-H77 ve lb-Nsye bagli olarak dogal sus geçici replikon yapilarina uygulanabilir. Replikonlar, 02022-P-0001 yukarida açiklananlara benzer bir atesböcegi lusiferaz raportörünü içeren bisistronik alt genomik yapilardir ancak bunlar, bir Neo seçilebilir markörü içermez ve bu nedenle sadece geçici replikasyon analizlerine yönelik uygundur.
Geçici analizlere yönelik la-H77 replikon ayrica, bunun, ikinci sistron içinde NSSB boyunca NS2°yi içermesi bakimindan stabil hücre hattindaki replikondan uyarlanir mutasyonlar ile ikinci sistron içinde NSSB boyunca NS3”ü içerir.
Mutagenez, Stratagene QuikChange XL II yer yönlendirmeli mutagenez kiti kullanilarak gerçeklestirilebilir. Mutantlarin dizileri dogrulanabilir ve plazmitler, XbaI sinirlama enzimi ile linearize edilebilir ve geçici transfeksiyonlara yönelik mutant replikon RNA”y1 yapmak üzere in vitro transkripsiyon reaksiyonlari için geçici olarak kullanilabilir. In vitro transkripsiyon, T7 Megascript kit (Ambion) ile gerçeklestirilebilir.
Geçici replikon transfeksiyonlari, az miktarda modifikasyon ile esas olarak M0 açiklandigi üzere gerçeklestirilebilir. Sablon RNA7nin on bes mikrogrami, 0.2 emilik bir küvet içinde 200 ulalik bir hacimde 3><106 hücreyi elektropore etmek üzere kullanilabilir. Geçici transfeksiyonlara yönelik olarak kullanilan hücreler, hücreleri olabilir. Elektropore etme, iki manüel darbe kullanilarak 480V ve ulvde bir Gen Darbeleyici (Bio-Rad, CA) ile yapilabilir. Transfekte hücreler, streptomisin (Invitrogen) ile DMEM içinde göz basina 7.5><103 hücrede 96 gözlü plakalara plakalanabilir. Transfeksiyondan dört saat sonra bir plaka, lusiferaz ölçümü için toplanir; bu plaka, çevrilebilen girdi RNA miktarinin ve dolayisiyla transfeksiyon veriminin bir ölçümünü saglayabilir. Geriye kalan plakalara DMSO içinde test bilesik seri seyreltileri eklenebilir (%0. 5 DMSO nihai konsantrasyon) ve plakalar 4 gün inkübe edilir. 02022-P-0001 Mevcut tarifnamenin örnek niteligindeki bilesikleri, anti-HCV aktivitelerine yönelik olarak test edilmistir. Test edilen bilesiklerin çogu, çesitli HCV genotiplerini temsil eden HCV proteazlarina karsi biyokimyasal analizlerde kusursuz aktiviteler, %40 insan plazmasinin yoklugunda veya varliginda la-H77 ve lb-conl HCV suslarina karsi aktivite dahil standart HCV replikon analizlerindeki üstün aktiviteler ve/veya birçok HCV genetik arkaplanda ilaca dirençli mutantlara karsi geçici replikon analizlerindeki kusursuz aktiviteler dahil olmak üzere beklenmeyen anti-HCV aktiviteleri göstermistir.
Aksi belirtilmedikçe burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, teknikte uzan kisi tarafindan yangin olarak bilinen anlamlara uyar.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Farmasötik bir bilesim olup, özelligi asagidaki unsurlari içermesidir: (2R,6S,l 3aS, l 4aR, l 6aS,Z)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(5-metilpirazin-Z- karboksamid0)-5,16-di0kso-2-(fenantridin-6-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirolo[ l ,2-a] [1,4] diazasiklopentadekin- 1 4a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunu farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; veya (b) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD81, NSSA siklofilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü içerir; ve sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir. istem 1,in farmasötik bilesimi olup, özelligi farmasötik bilesimin, bir kati dozaj formu olarak formüle edilmesidir. Istein 2inin farinasötik bilesimi olup, özelligi kati dozaj formunun bir tablet olmasidir. Bir öznede HCV enfeksiyonunda kullanima yönelik fannasötik bir bilesim olup, özelligi asagidaki unsurlari içennesidir: (ZR, 68, l3aS, l4aR, 16aS, Z)-N-(siklopropilsülfonil)-6-(5-metilpirazin-Z- karboksamido)-5 ,16-diokso-2- (fenantridin-ö-iloksi)- heksadekahidrosiklopropa[e]pirrolo[ l ,2-a] [ l ,4]diazasiklopentadesin- 1 4a- karboksamid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve (a) bir antiviral ajan veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; veya (b) bir sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; antiviral ajan, helikaz, polimeraz, metaloproteaz, CD81, NSSA, Siklofilin ve iç ribozom giris yerinden olusan gruptan seçilen HCV yasam döngüsünde bir hedefin bir veya daha fazla inhibitörünü içerir; ve sitokrom P450 monooksigenez inhibitörü, ritovanirdir. . Istem 4”ün farmasötik bilesimi olup, özelligi farmasötik bilesimin, bir kati dozaj formu olarak formüle edilmesidir. . Istem 5,in farmasötik bilesimi olup, özelligi kati dozaj formunun bir tablet olmasidir. . Istemler 4-6”dan herhangi birinin farmasötik bilesimi olup, özelligi HCV genotip 1”in tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
TR2018/09771T 2008-09-11 2009-09-10 Makrosiklik hepatit c serin proteaz inhibitörleri. TR201809771T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19172508P 2008-09-11 2008-09-11
US20968909P 2009-03-10 2009-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809771T4 true TR201809771T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=42005677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09771T TR201809771T4 (tr) 2008-09-11 2009-09-10 Makrosiklik hepatit c serin proteaz inhibitörleri.

Country Status (41)

Country Link
US (3) US8420596B2 (tr)
EP (5) EP2805726B1 (tr)
JP (4) JP5259537B2 (tr)
KR (3) KR101379365B1 (tr)
CN (3) CN103896950A (tr)
AR (3) AR073568A1 (tr)
AU (1) AU2009292182B2 (tr)
BR (2) BR122012005261A8 (tr)
CA (1) CA2736895C (tr)
CL (2) CL2011000512A1 (tr)
CO (1) CO6341565A2 (tr)
CR (1) CR20140180A (tr)
CY (6) CY1115137T1 (tr)
DK (5) DK2468286T3 (tr)
DO (1) DOP2011000077A (tr)
EA (2) EA020580B1 (tr)
EC (2) ECSP11010879A (tr)
ES (5) ES2459390T3 (tr)
GT (2) GT201100056AA (tr)
HK (4) HK1159515A1 (tr)
HR (5) HRP20140494T1 (tr)
HU (2) HUE039478T2 (tr)
IL (2) IL218441A (tr)
LT (2) LT2805726T (tr)
LU (1) LU92667I2 (tr)
MX (1) MX2011002486A (tr)
MY (1) MY159820A (tr)
NL (1) NL300730I1 (tr)
NO (1) NO2015014I1 (tr)
NZ (2) NZ592170A (tr)
PA (1) PA8842201A1 (tr)
PE (3) PE20110704A1 (tr)
PL (5) PL2805726T3 (tr)
PT (5) PT2805726T (tr)
SG (1) SG179414A1 (tr)
SI (5) SI2805726T1 (tr)
TR (1) TR201809771T4 (tr)
TW (3) TWI450723B (tr)
UY (3) UY32099A (tr)
WO (1) WO2010030359A2 (tr)
ZA (2) ZA201101558B (tr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8937150B2 (en) * 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
JP5717768B2 (ja) * 2010-03-10 2015-05-13 アッヴィ・バハマズ・リミテッド 固体組成物
CA2822556A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN103380132B (zh) * 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US9044480B1 (en) * 2011-03-03 2015-06-02 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP2014530195A (ja) * 2011-09-16 2014-11-17 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを治療するための方法
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2527544T1 (es) * 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2802595B1 (en) 2012-01-11 2016-01-06 AbbVie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
JP2015522022A (ja) 2012-06-27 2015-08-03 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖの処置に使用するためのａｂｔ−４５０およびリトナビルおよび例えばａｂｔ−０７２および／またはａｂｔ−３３３の併用処置
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
MX2015000535A (es) * 2012-07-12 2015-05-11 Abbvie Inc Formas cristalinas de un inhibidor de vhc.
TW201408669A (zh) 2012-08-08 2014-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP2016505011A (ja) * 2013-01-10 2016-02-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎の治療用の大環状ベンゾフランおよびアザベンゾフラン化合物
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
SG11201507223TA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Gilead Sciences Inc Macrocyclic and bicyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2916912A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
US20150175612A1 (en) * 2013-12-04 2015-06-25 Abbvie Inc. Crystal forms
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US20150209403A1 (en) 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
US20160074462A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Method of Treating HCV
US10113152B1 (en) 2014-10-03 2018-10-30 Abbvie Inc. Variant polypeptides capable of aminating aliphatic alpha keto acids
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
WO2016075583A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Glaxosmithkline Intelle Ctual Property (No.2) Limited Long acting pharmaceutical compositions for hepatitis c
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
AU2016297024B2 (en) 2015-07-22 2021-03-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
MX2019009059A (es) 2017-02-01 2019-09-16 Abbvie Inc Procesos enzimaticos para la preparacion de acido (±)-2-(difluorometil)-1-(alcoxicarbonil)-ciclopropancarboxilico y +acido (±)-2-(vinil)-1-(alcoxicarbonil)-ciclopropancarboxilico.
CN107383021A (zh) * 2017-08-01 2017-11-24 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药帕利普韦的制备方法
MX2021011144A (es) 2019-03-18 2022-01-18 Enanta Pharm Inc Derivados de las benzodiazepinas como inhibidores del vsr.
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
CN111378007B (zh) * 2020-05-08 2022-04-12 杭州濡湜生物科技有限公司 一种采用第二代Hoveyda-Grubbs催化剂制备帕利普韦的方法
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
US11922331B2 (en) 2020-08-26 2024-03-05 Northrop Grumman Systems Corporation Machine-learning-based predictive ice detection
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
US11945830B2 (en) 2021-02-26 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds

Family Cites Families (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
US5861297A (en) 1996-09-27 1999-01-19 Merck & Co., Inc. Detergent-free hepatitis C protease
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
EP1066247B1 (en) 1998-03-31 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
CA2390349A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
EP1261611A2 (en) 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
FR2821272B1 (fr) 2001-02-23 2004-12-17 Synt Em Composes constitues d'une molecule analgesique liee a un vecteur capable de vectoriser ladite molecule a travers la barriere hematoencephalique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003025563A1 (en) 2001-09-16 2003-03-27 Chemometec A/S Method and a system for detecting and optionally isolating a rare event particle
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003299519A1 (en) 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
WO2003099316A1 (en) 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
US20030232386A1 (en) 2002-06-17 2003-12-18 Shah Dinesh O. Assay conjugate and uses thereof
WO2004002405A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP2007524576A (ja) * 2003-02-07 2007-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
UY28240A1 (es) 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
JP2006522017A (ja) 2003-04-02 2006-09-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターのための医薬組成物
CN1771257A (zh) 2003-04-10 2006-05-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法
US7148347B2 (en) 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7173004B2 (en) 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
CA2522561C (en) * 2003-04-18 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
UY28323A1 (es) 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7112601B2 (en) 2003-09-11 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl heterocycles for treating hepatitis C virus
PE20050431A1 (es) 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
FR2863268B1 (fr) 2003-12-09 2006-02-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments
WO2005058821A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
JP4769200B2 (ja) 2004-01-28 2011-09-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遷移金属副生成物を含む反応溶液から遷移金属を除去する方法
WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
CA2556917C (en) 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JP5156374B2 (ja) 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
DE102004033312A1 (de) 2004-07-08 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7375218B2 (en) 2004-09-17 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors
CA2578428A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process in supercritical fluid
ATE533473T1 (de) 2004-09-24 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue klasse von surfuctantähnlichen materialien mit vitamin-e-tpgs und wasserlöslichem polymer
WO2007001406A2 (en) * 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
EP1824816A4 (en) 2004-10-14 2008-01-02 Wuxi Pharma Tech Co Ltd A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF NONTRACEMIC, LOW-CHAINED alpha-AMINO-ACID DERIVATIVES
WO2006043145A1 (en) 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1863833T3 (pl) 2005-03-08 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych
US20080188494A1 (en) 2005-04-25 2008-08-07 Basf Aktiengesellschaft Use Of 5-Alkyl-6-Phenylalkyl-7-Aminoazolopyrimidines, Novel Azolopyrimidines, Processes For Their Preparation And Compositions Comprising Them
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006128455A2 (en) 2005-05-25 2006-12-07 2Curex Aps Compounds modifying apoptosis
CA2611145A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
WO2006130554A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
JP5160415B2 (ja) 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
CN102643175B (zh) 2005-07-04 2014-12-10 赞南科技(上海)有限公司 钌络合物配体、钌络合物、固载钌络合物催化剂及其制备方法和用途
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
EP1910378B1 (en) 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
BRPI0614205A2 (pt) 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
ES2364426T3 (es) 2005-09-09 2011-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos.
US7399758B2 (en) 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7456165B2 (en) 2006-02-08 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
US20070287664A1 (en) 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
WO2007130592A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Crawford Ted C Head cap for a wrench head, wrench and method utilizing the same
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7521443B2 (en) 2006-05-17 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7456166B2 (en) 2006-05-17 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521441B2 (en) 2006-05-22 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521442B2 (en) 2006-05-25 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US7452876B2 (en) 2006-06-08 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
BRPI0714343A2 (pt) 2006-07-13 2013-03-19 Achillion Pharmaceuticals Inc peptÍdeos de 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicaÇço viral
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035271A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AU2007300378A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Coley Pharmaceutical Gmbh Compositions of TLR ligands and antivirals
EP2084182B1 (en) 2006-10-03 2013-08-28 Cadila Healthcare Limited Antidiabetic compounds
US20120220520A1 (en) 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
WO2008051514A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
TW200827364A (en) 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2008070733A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Phenomix Corporation Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
AU2008205116A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Phenomix Corporation Macrocyclic hepatitis C protease inhibitors
US7541351B2 (en) 2007-01-11 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
RU2481340C2 (ru) 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
MX2009008541A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Fenilcarbamatos macrociclicos que inhiben el virus de hepatitis c.
WO2008098368A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hepatitis c ns3 protease
EA200901101A1 (ru) 2007-02-20 2010-04-30 Новартис Аг Макроциклические соединения в качестве ингибиторов протеазы ns3 вгс
CA2679377A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
WO2008114006A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
ATE490961T1 (de) 2007-04-24 2010-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren für hcv-proteasehemmerzwischenprodukt
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
KR101596524B1 (ko) 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
AR067180A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
JP5433573B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2009053828A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. P3 hydroxyamino macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090111757A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8426360B2 (en) 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
KR20100108341A (ko) 2007-11-20 2010-10-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 시클로프로필 융합된 인돌로벤즈아제핀 ｈｃｖ ｎｓ5ｂ 억제제
US8030307B2 (en) 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
WO2009073713A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
BRPI0820733A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Hoffmann La Roche Processo para a preparação de macrociclo
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AU2008340261C1 (en) 2007-12-21 2015-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
NZ586231A (en) 2007-12-21 2012-12-21 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US20100081713A1 (en) 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2011519943A (ja) 2008-05-09 2011-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大環状分子の調製方法
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009149377A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Zymogenetics, Llc Use of pegylated type iii interferons for the treatment of hepatitis c
UY31950A (es) 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
KR101647520B1 (ko) 2008-08-07 2016-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 거대환식 화합물의 제조 방법
US8765667B2 (en) 2008-08-20 2014-07-01 Michael Eissenstat HCV protease inhibitors
NZ621143A (en) 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2687526A1 (en) 2008-09-16 2014-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
MY152824A (en) 2008-09-17 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin.
US8603737B2 (en) 2008-09-19 2013-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods for identifying HCV protease inhibitors
JP2012502925A (ja) 2008-09-23 2012-02-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI480272B (zh) 2008-10-09 2015-04-11 Anadys Pharmaceuticals Inc 藉由５，６－二氫－１ｈ－吡啶－２－酮與一或多種其他抗病毒化合物的組合物抑制ｃ型肝炎病毒的方法
EP2364159A4 (en) 2008-10-23 2012-06-13 Concert Pharmaceuticals Inc DETERIORIC MACROCYCLIC INHIBITORS OF NS3 VIRAL PROTEASE
US8296141B2 (en) * 2008-11-19 2012-10-23 At&T Intellectual Property I, L.P. System and method for discriminative pronunciation modeling for voice search
US8445430B2 (en) 2008-11-20 2013-05-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis C virus
CA2738732A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제
EP2393493A4 (en) 2009-01-30 2013-07-17 Glaxosmithkline Llc LINKS
EP2413955A4 (en) 2009-04-01 2012-12-26 Amylin Pharmaceuticals Inc AGONIST COMPOUNDS OF GLP-1 RECEPTORS HAVING CONFORMATIONAL CONSTRAINTS AT THEIR N-TERMINAL END
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CN102405229A (zh) 2009-04-24 2012-04-04 卡迪拉保健有限公司 作为甲状旁腺激素(pth)受体激动剂的短链肽
US20100297079A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
EP2432318A4 (en) 2009-05-22 2012-11-21 Sequoia Pharmaceuticals Inc NS3 PROTEASE INHIBITORS OF BIPACROCYCLIC HEPATITIS C VIRUS
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20110020272A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Ulrich Schubert Combination therapy for treating hepatitis viral infection
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
SI2477980T1 (sl) 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
WO2011063501A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
JP2013511562A (ja) 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US20110178107A1 (en) 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2468285A1 (en) 2012-06-27
HK1171184A1 (en) 2013-03-22
EA201170434A1 (ru) 2011-10-31
IL218441A (en) 2015-09-24
BRPI0918724A2 (pt) 2013-06-18
BR122012005261A2 (pt) 2015-07-14
CN103896950A (zh) 2014-07-02
HRP20140494T1 (hr) 2014-07-04
KR20140056195A (ko) 2014-05-09
MX2011002486A (es) 2011-04-26
CA2736895C (en) 2016-02-09
NO2015014I2 (no) 2015-04-22
TW201231064A (en) 2012-08-01
HK1170936A1 (en) 2013-03-15
EP2340029B1 (en) 2014-03-05
HRP20140492T1 (hr) 2014-09-12
US20100144608A1 (en) 2010-06-10
EP2468287B1 (en) 2014-04-23
HK1159515A1 (en) 2012-08-03
ZA201101558B (en) 2018-11-28
PT2468285E (pt) 2015-02-04
EP2468287A1 (en) 2012-06-27
UY32099A (es) 2010-04-30
CY1115202T1 (el) 2017-04-26
PL2468285T3 (pl) 2015-03-31
PT2468286E (pt) 2014-07-15
IL234969A0 (en) 2014-11-30
CR20140180A (es) 2014-06-03
JP2013163680A (ja) 2013-08-22
KR101379365B1 (ko) 2014-03-31
CY1115379T1 (el) 2017-01-04
JP5801342B2 (ja) 2015-10-28
US8420596B2 (en) 2013-04-16
NL300730I2 (tr) 2016-01-07
CY1120780T1 (el) 2019-12-11
LU92667I2 (fr) 2015-11-24
HK1170937A1 (zh) 2013-03-15
PT2805726T (pt) 2018-07-23
SI2805726T1 (sl) 2018-09-28
AR086181A2 (es) 2013-11-27
NZ592170A (en) 2013-02-22
TWI450723B (zh) 2014-09-01
ES2525922T3 (es) 2015-01-02
DK2468287T3 (da) 2014-07-28
CN101775017A (zh) 2010-07-14
PL2340029T3 (pl) 2014-12-31
KR20120044316A (ko) 2012-05-07
WO2010030359A3 (en) 2010-05-27
JP5259537B2 (ja) 2013-08-07
JP2012136546A (ja) 2012-07-19
SI2340029T1 (sl) 2014-08-29
ES2475163T3 (es) 2014-07-10
EP2468286B1 (en) 2014-04-23
US20120196792A1 (en) 2012-08-02
ES2459390T3 (es) 2014-05-09
HRP20140493T1 (hr) 2014-07-18
KR101487726B1 (ko) 2015-01-29
EA022891B1 (ru) 2016-03-31
HRP20141169T1 (hr) 2015-02-13
HUS1500020I1 (hu) 2018-12-28
MY159820A (en) 2017-02-15
NL300730I1 (tr) 2016-01-07
EP2805726B1 (en) 2018-05-02
CN102641271A (zh) 2012-08-22
AU2009292182A1 (en) 2010-03-18
BRPI0918724B1 (pt) 2019-12-03
JP2013227314A (ja) 2013-11-07
TW201417826A (zh) 2014-05-16
CY2015014I2 (el) 2016-08-31
CY1115844T1 (el) 2017-01-25
EP2340029A2 (en) 2011-07-06
PE20140961A1 (es) 2014-08-24
GT201100056BA (es) 2015-04-22
EP2468286A1 (en) 2012-06-27
CO6341565A2 (es) 2011-11-21
DK2468286T3 (da) 2014-07-28
SI2468286T1 (sl) 2014-08-29
EA020580B1 (ru) 2014-12-30
UY33981A (es) 2013-10-31
HRP20181075T1 (hr) 2018-09-07
PT2468287E (pt) 2014-07-15
WO2010030359A8 (en) 2011-05-12
ECSP12011947A (es) 2012-07-31
CL2012001495A1 (es) 2013-07-12
IL218441A0 (en) 2012-04-30
JP5534533B2 (ja) 2014-07-02
CY1115137T1 (el) 2016-04-13
CN102641271B (zh) 2013-12-25
TW201023875A (en) 2010-07-01
DK2340029T3 (da) 2014-06-10
WO2010030359A2 (en) 2010-03-18
PA8842201A1 (es) 2010-04-21
SI2468287T1 (sl) 2014-08-29
US8642538B2 (en) 2014-02-04
NZ605550A (en) 2014-06-27
TWI510245B (zh) 2015-12-01
BRPI0918724B8 (pt) 2021-05-25
ES2677644T3 (es) 2018-08-06
CN101775017B (zh) 2014-04-30
HUE039478T2 (hu) 2019-01-28
PL2805726T3 (pl) 2018-11-30
EP2340029A4 (en) 2012-06-13
EA201200390A1 (ru) 2012-12-28
AU2009292182B2 (en) 2013-06-06
PL2468286T3 (pl) 2014-09-30
US20140148573A1 (en) 2014-05-29
ES2475815T3 (es) 2014-07-11
PE20121312A1 (es) 2012-10-28
ZA201200950B (en) 2013-09-25
DK2468285T3 (en) 2015-01-19
SG179414A1 (en) 2012-04-27
AR093924A2 (es) 2015-06-24
BRPI0918724A8 (pt) 2017-10-03
US9309279B2 (en) 2016-04-12
NO2015014I1 (no) 2015-05-04
TWI429449B (zh) 2014-03-11
LTC2340029I2 (lt) 2016-12-27
SI2468285T1 (sl) 2015-01-30
AR073568A1 (es) 2010-11-17
DOP2011000077A (es) 2011-04-30
LT2805726T (lt) 2018-08-10
DK2805726T3 (en) 2018-07-30
GT201100056AA (es) 2014-09-26
CY2015014I1 (el) 2016-08-31
EP2805726A1 (en) 2014-11-26
UY35259A (es) 2015-08-31
EP2468285B1 (en) 2014-10-15
BR122012005261A8 (pt) 2017-09-19
CL2011000512A1 (es) 2011-06-17
PT2340029E (pt) 2014-05-13
ECSP11010879A (es) 2011-04-29
JP2010065035A (ja) 2010-03-25
JP5902123B2 (ja) 2016-04-13
CA2736895A1 (en) 2010-03-18
PL2468287T3 (pl) 2014-09-30
KR20100031092A (ko) 2010-03-19
PE20110704A1 (es) 2011-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809771T4 (tr) Makrosiklik hepatit c serin proteaz inhibitörleri.
CA2821340A1 (en) Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2576564A2 (en) Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2658859A2 (en) Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AU2013205039B2 (en) Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors