PT2468285E

PT2468285E - Inibidores macrocíclicos de serina-protease de hepatite c

Info

Publication number: PT2468285E
Application number: PT121607790T
Authority: PT
Original assignee: Enanta Pharm Inc; Abbvie Bahamas Ltd
Priority date: 2008-09-11
Filing date: 2009-09-10
Publication date: 2015-02-04
Also published as: KR20100031092A; JP2010065035A; JP2013163680A; JP2013227314A; DOP2011000077A; US8642538B2; HRP20140494T1; EA201170434A1; HRP20140493T1; PE20121312A1; BR122012005261A8; PT2468286E; PE20140961A1; KR101487726B1; ZA201101558B; CY1115137T1; NL300730I1; EP2340029A4; UY35259A; WO2010030359A2

Description

DESCRIÇÃO

"Inibidores macrocíclicos de serina-protease de hepatite C" CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos macrociclos possuindo actividade contra o vírus da hepatite C (HCV) e úteis no tratamento de infecções pelo HCV. Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos macrocíclicos para uso no tratamento de infecção de HCV num indivíduo e composições contendo esses compostos para uso no tratamento de infecção de HCV num indivíduo.

ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO 0 HCV é a principal causa de hepatite não-A, não-B e é um problema de saúde pública cada vez mais grave tanto no mundo desenvolvido como no mundo em desenvolvimento. Está estimado que o vírus infecta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo, ultrapassando o número de indivíduos infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em quase cinco vezes. Os pacientes infectados pelo HCV, devido à elevada percentagem de indivíduos afectados com infecções crónicas, correm um risco elevado de desenvolver cirrose do fígado, carcinoma hepatocelular subsequente e doença hepática terminal. O HCV é a causa mais prevalecente de cancro hepatocelular e causa dos pacientes requererem transplantações de fígado no mundo ocidental.

Existem barreiras consideráveis ao desenvolvimento de terapêuticas anti-HCV, que incluem, mas não se lhes limitam, a persistência do vírus, a diversidade genética do vírus durante a replicação no hospedeiro, a elevada taxa de incidência do vírus a desenvolver mutantes resistentes aos fármacos, e a falta de sistemas de cultura infecciosa reprodutíveis e modelos animais pequenos para replicação do HCV e patogénese. Na maioria dos casos, dado o decurso ligeiro da infecção e a complexa biologia do fígado, tem que ser dada consideração cuidadosa aos fármacos antivirais, que têm probabilidade de ter efeitos secundários significativos. São conhecidos de WO 2004/093798 inibidores quinoxalinilo macrocíclicos de serina-protease de hepatite C e processos para a sua preparação. Estes compostos são úteis para o tratamento de uma infecção por HCV. WO 2007/001406 divulga compostos macrociclicos contendo porções arilo ou heteroarilo integrados no esqueleto macrociclico úteis para o tratamento de infecção virai, em particular hepatite C e SARS. WO 2007/014926 divulga inibidores quinolilo macrociclicos de HCV que são úteis para o tratamento de uma infecção por HCV. EP 2222161 Al, que foi apresentado em 3 de Dezembro de 2008, e reivindica prioridade de US60/992,584 apresentado em 5 de Dezembro de 2007, divulga inibidores quinoxalinilo macrociclicos de serina-protease de hepatite C e seus intermediários.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos macrociclicos para uso no tratamento de uma infecção de hepatite C num indivíduo com necessidade dessa terapia com os referidos compostos macrociclicos. Os compostos da presente invenção interferem com o ciclo de vida do vírus da hepatite C e são úteis como agentes antivirais. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um transportador ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de infecção por HCV num indivíduo.

Num aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I ou fórmula I':

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de infecção por HCV num indivíduo, em que: J é -C(0)-, ou -0-C (0); A é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, ou carbociclo C3-C10, e A está opcionalmente substituído com um ou mais R6;

Cada um de Ri e R2 é independentemente seleccionado entre (i) halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, 0R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR3R4, —C— (0) — 0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4 ou -N (R3) C (0) r4; (ii) heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7; (iii) carbociclo C3-Cio opcionalmente substituído com um ou mais R7; ou (iv) alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6; G é -E-R5; em que E é -NHS (O2) R5 é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-Cio, heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, ou heteroarilo, e cada Rs está opcionalmente substituído com um ou mais R7; R3 e R4 são, cada um independentemente, seleccionados em cada ocorrência entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; L é alquileno C3-C6, alcenileno C3-C6 ou alcinileno C3-C6 e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; j = 0; k = 0; m = 1; néO, 1, 2, 3 ou 4; e denota uma ligação carbono-carbono simples ou dupla, Y é -C(R"), R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel arilo ou heteroarilo, que está opcionalmente substituído com um ou mais R2; cada um de R6 e R7 é independentemente seleccionado em cada ocorrência entre halogéneo, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6.

Noutro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou I' , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um transportador ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de infecção por HCV num indivíduo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A divulgação proporciona um composto de fórmula I ou I':

ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, na qual: J está ausente, é aquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído, alcinileno opcionalmente substituído, -C(0)-, -0-C(0)-, - N(R3) -c (0)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(0)-, - S (02) -, ou -N (r3) A é alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S, ou N; arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ou carbociclo opcionalmente substituído;

Cada Ri é seleccionado independentemente de entre (i) halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -sr4, -S0R4, - S02R4, -N(R3) S (02)-R4, -N (R3) S (02) NR3R4, NR3R4, -C(0)0R4, - C(0)R4, -C(0)NR3R4, ou -N (R3) C (0) R4; (ii) arilo opcionalmente substituído; (iii) heteroarilo opcionalmente substituído; (iv) heterociclo opcionalmente substituído; (v) carbociclo opcionalmente substituído; ou (vi) alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionado de entre 0, S, ou N; G é -E-R5; na qual E está ausente; é aquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído, alcinileno opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionado de entre 0, S, ou N; ou -0-, -S-, N(R3)-, -N(R3) S (Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C (0) S (Op)-,-os (Op)-, -C (0) S (Op) -, ou -C (0)N(R3) S (Op)-; p é 0, 1, ou 2; R5 é H; alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S, ou N; carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído; R3 e R4 são seleccionados em cada ocorrência independentemente do seguinte: alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionado de entre 0, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterociclo opcionalmente substituído; carbociclo opcionalmente substituído; ou hidrogénio; L está ausente ou é seleccionado de entre aquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído ou alcinileno opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S, ou N; Y é N ou -C(R")-; na qual A, Ri, R' e/ou R" podem ser tomados em conjunto para formar um anel; j = 0, 1, 2, 3, ou 4; k= 0, 1, 2, ou 3; m=0, 1, ou 2; néO, 1, 2, 3, ou 4; e significa uma ligação carbono-carbono simples ou dupla (i.e.,

significa

em que se Y é N, então R' é heterociclo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou carbociclo opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e onde R' não é

ou

em que se Y é -C(R")-, então R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel arilo ou heteroarilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído; desde que o referido composto não seja (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.

Entende-se que as concretizações da invenção ou da divulgação discutidas adiante em relação às selecções de variáveis preferidas podem ser tomadas isoladamente ou em combinação com uma ou mais das outras concretizações, ou selecções de variáveis preferidas, da invenção, ou da divulgação como se cada combinação estivesse explicitamente aqui listada.

Num aspecto, a divulgação apresenta um composto de fórmula I ou 1' ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é CR", e R' e R", tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído.

Noutro aspecto, a divulgação proporciona um composto de fórmula I ou I', ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel arilo opcionalmente substituído, preferivelmente fenilo.

Alternativamente ou adicionalmente, k=3, j=l e L está ausente.

Alternativamente ou adicionalmente, R' e R", e os átomos aos quais cada um está ligado, formam um arilo que está substituído por (R2)x, em que cada R2 é seleccionado independentemente de entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (02)-R4, N(R3) S(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, ou N(R3)C(0)R4; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterociclo opcionalmente substituído; carbociclo opcionalmente substituído; ou alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, cada um contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, ou N; e x é 0, 1, 2, 3, ou 4 .

Alternativamente ou adicionalmente, Ri está ausente (i.e., n=0) ou é halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, - OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (02) -R4, -N(R3) S(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, ou -N (R3) C (O) R4.

Alternativamente ou adicionalmente, R' e R", e os átomos aos quais cada um está ligado, formam um arilo que está substituído por (R3)x, em que cada R2 está independentemente ausente (i.e., x=0) ou é halogéneo.

Alternativamente ou adicionalmente, Ri está ausente (i.e., n=0) ou é halogéneo.

Alternativamente ou adicionalmente, E é -NH-, -NHS(0P) -, ou -NH (CO) S (0P)-, e p é 2.

Alternativamente ou adicionalmente, E é -NHS(0P)-, e p é 2 .

Alternativamente ou adicionalmente, R5 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou imidazolilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído. Numa outra concretização, R5 é ciclopropilo opcionalmente substituído ou tienilo opcionalmente substituído, preferivelmente ciclopropilo ou tienilo.

Alternativamente ou adicionalmente, J é -C(O)-, -O-C(O)-, —C(S)—, —C(=NR4) —, -S(O)-, ou — S(O2) —. Preferivelmente, J é c(O)

Alternativamente ou adicionalmente, m é 1.

Alternativamente ou adicionalmente, cada R3 é H.

Alternativamente ou adicionalmente, A é -alquilo Ci-Cs opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído, -alcóxi Ci-Cs opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído, ou -heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído. Numa outra concretização, A é seleccionado de entre

Preferivelmente, A é um 5-metil-pirazin-2-ilo.

Ainda num outro aspecto, a divulgação proporciona um composto de fórmula I ou I', ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heteroarilo opcionalmente substituído. As restantes variáveis são definidas como acima, incluindo as concretizações alternativas ou preferidas, como se aqui repetidas. A invenção configura um composto de fórmula I ou I ' (preferivelmente de fórmula I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de infecção por HCV num indivíduo, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel arilo ou heteroarilo, preferivelmente fenilo, que está opcionalmente substituído com um ou mais R2; k=0, j = 0, m=l, n=0, 1, 2, 3 ou 4, e L é alquileno C3-C6, alcenileno C3-C6 ou alcinileno C3-C6 e está opcionalmente substituído com um ou mais R7 (preferivelmente butileno); significa uma ligação carbono-carbono simples ou dupla; J é -C(0)- ou -0-C (0)- (preferivelmente -C(0)-); A é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10, arilo, heteroarilo ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, e A está opcionalmente substituído com um ou mais R6; G é -E-R5, E é -NHS (O2) R5 é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10 (preferivelmente ciclopropilo), heteroarilo (preferivelmente tienilo) ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, e R5 está opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada um de Ri e R2 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, 0R4, — SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3 R4, —N (R3) C (0) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, haloalcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10 opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7, em que cada um de R6 e R? é independentemente seleccionado em cada ocorrência entre halogéneo, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6 (preferivelmente metilo) , alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6 (e, preferivelmente, Ri e R2 estão ausentes em cada caso); e R3 e R4 são, cada um independentemente, seleccionados em cada ocorrência entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6 e R3 é preferivelmente hidrogénio. A invenção apresenta ainda um composto de fórmula I ou I' (preferivelmente fórmula I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma infecção por HCV num indivíduo, em que Y é CR", R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R2; J é -C(0)- ou -0-C (0)-; A é alquilo Ci-Cõ, arilo, heteroarilo, carbociclo C5-C6 ou heterociclo compreendendo 5 a 6 átomos de anel, e está opcionalmente substituído com um ou mais Re; G é -E-R5, E é -NHS(C>2)-; R5 é carbociclo C3-C6 ou heteroarilo, e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; numa concretização, R5 é seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo ou imidazolilo, cada um estando opcionalmente substituído com um ou mais R7; preferivelmente, Rs é ciclopropilo; cada um de Ri e R2 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -N3, -CF3, -NO2, 0R4, — SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3 R4, -N (R3) C (0) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6; R3 é hidrogénio; e cada R4 é independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; R6 e R7 são independentemente seleccionados em cada ocorrência entre halogéneo, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6 (preferivelmente metilo) , alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6; A pode ser, por exemplo, seleccionado entre os seguintes grupos, estando cada grupo opcionalmente substituído com um ou mais R6:

Num outro aspecto, a divulgação proporciona um composto de fórmula I ou I', ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que R' é heterociclo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou carbociclo opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é

ou

e Y é N.

Ainda noutro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I ou I', ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que R' é um heterociclo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é

'ou

e Y é N. Preferivelmente, R' é um heterociclo bicíclico fundido opcionalmente substituído ou heteroarilo bicíclico fundido. Alternativamente ou adicionalmente, R' é um opcionalmente substituído com um ou mais R2, e preferivelmente com um alquilo ou arilo.

As restantes variáveis são definidas como acima, incluindo nas concretizações preferidas e alternativas.

Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I ou 1' ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que R' é heterociclo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou carbociclo opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não éoue Y é N; em que k=3, j=l e L está ausente.

Preferivelmente, o composto tem fórmula I.

Alternativamente ou adicionalmente, m é 1.

Alternativamente ou adicionalmente, cada R3 é H.

Alternativamente ou adicionalmente, Ri e R2 são independentemente hidrogénio ou halogéneo.

Alternativamente ou adicionalmente, E é -NHS(0P)-, e p é 2 .

Alternativamente ou adicionalmente, R5 é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou imidazolilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído. Numa outra concretização, R5 é ciclopropilo opcionalmente substituído ou tienilo opcionalmente substituído, e preferivelmente ciclopropilo ou tienilo.

Alternativamente ou adicionalmente, J é -C(0)-.

Alternativamente ou adicionalmente, A é -alquilo Ci-Cs opcionalmente substituído, contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído, -alcoxi C1-C8 opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, - cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído, ou -heterocicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído. Numa outra concretização, A é seleccionado entre

Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I ou 1' ou um seu sal, éster ou pró-fármaco f armaceut icamente aceitáveis, em que Y é N, e R' é

ou

’e está opcionalmente substituído; desde que o referido composto não seja (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]-tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarba-moil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16 a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopenta-decin-6-ilcarbamato de terc-butilo. A invenção também configura um composto de fórmula I ou fórmula 1' (preferivelmente fórmula I), ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é N, e R' é

3u

’e está opcionalmente substituído com um ou mais R2; k=0, j = 0, m=l, n=0,l, 2, 3, ou 4, e L é aquileno C3-C6, alcenileno C3-C6 ou alcinileno C3-C6 e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; J é —C (0) — ou -0-C(0)-; A é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10, arilo, heteroarilo, ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, e A está opcionalmente substituído com um ou mais R6; G é—E—R5, E é -NHS (O2) -; R5 é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10, arilo, heteroarilo, ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, e R5 está opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada Ri e R2 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, - C(0)NR3R4, N (R3) C (0) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, haloalcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10 opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7, em que cada Fd e R7 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3,-N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, ou haloalcinilo C2-C6; e R3 ou R4 são cada um seleccionado em cada ocorrência de entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, ou alcinilo C2-C6; desde que o referido composto não seja (2R, 6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,'7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo. A invenção ainda configura um composto de fórmula I ou fórmula 1' (preferivelmente fórmula I), ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é N, e R' é

I su ’e está opcionalmente substituído com um ou mais R2; k=0, j = 0, m=l, n=0,l, 2, 3, ou 4, e L é aquileno C3-C6, alcenileno C3-C6 ou alcinileno C3-C6 e está opcionalmente substituído com um ou mais halo; J é —C (O) — ou -O-C(O)-; A é alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo C3-C10 ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, e está opcionalmente substituído com um ou mais R6; G é -E-R5, E é -NHS (O2) -; R5 é carbociclo C3-C10 ou heteroarilo, e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada Ri e R2 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, - CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, - C(0)NR3R4, - N (R3) C (O) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, haloalcinilo C2-C6, carbociclo C3-C10 opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7, em que cada R6 e R7 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, ou haloalcinilo C2-C6; R3 é hidrogénio; e cada R4 é independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, ou alcinilo C2-C6; desde que o referido composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[ 1,2—a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.

Além disso, a invenção configura um composto de fórmula I ou fórmula 1' (preferivelmente fórmula I), ou um seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, em que Y é N, e R' é

'ou

e está opcionalmente substituído com um ou mais R2; k=3, j=l, m=l, n=0,l, 2, 3, ou 4, e L está ausente; J é C (O) - ou -O-C(O)-; A é carbociclo C5-C6 ou um heterociclo compreendendo 5 a 6 átomos de anel, e está opcionalmente substituído com um ou mais R6; G é -E-R5, E é -NHS(C>2)-; R5 é carbociclo C3-C6 ou heteroarilo, e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada Ri e R2 são independentemente seleccionados entre halogéneo, hidroxi, amino, - CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C (O) R4,-C (O) NR3R4, N (R3) C (O) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6, ou haloalcinilo C2-C6; R3 é hidrogénio; e cada R4 é independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, ou alcinilo C2-C6 e R6 e R7 são definidos como acima; desde que o referido composto não seja (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin- 2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,]4a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclo-propa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo.

Numa concretização, Rs é seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou imidazolilo, cada um dos quais está opcionalmente substituído com um ou mais R7. Preferivelmente, Rs é ciclopropilo. A pode ser, por exemplo, seleccionado entre os seguintes grupos e opcionalmente substituído com um ou mais R6:

Os compostos representativos da invenção incluem, mas não se lhes limitando, os seguintes compostos: (24) (2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] — diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (26) (2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] — diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (33) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro- ciclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (34) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (35) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-I,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (37) (2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5, 6,7,8,9, 10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]-diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (38) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7, 8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadeca-hidrociclopropa[e]-pir-rolo [ 1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (39) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (40) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (41) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;

Noutro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou I' de acordo com a invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um transportador ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de infecção por HCV num indivíduo.

De acordo com outra concretização, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter um ou mais outros agentes anti-HCV. Os exemplos de agentes anti-HCV incluem, mas não se lhes limitando, -interferão; -interferão; interferão- peguilado; interfic-lambda peguilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inibidores de polimerase de HCV tais como R7128, RI 62 6, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 ou GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inibidores dos locais de entrada do HCV, helicase ou locais de entrada de ribossomas; ou outros inibidores da replicação do HCV tais como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para detalhes adicionais veja-se S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status e Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); e US2002/0037998 (2002).

De acordo com uma concretização adicional, as composições farmacêuticas da presente invenção podem adicionalmente conter outro inibidor de protease de HCV, tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 ou IDX316.

Em outras concretizações, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente interferão peguilado, outro agente antiviral, antibacteriano, antifúngico ou anticanceroso, ou um imunomodulador, e/ou compreendendo adicionalmente um inibidor da citocromo P450-mono-oxigenase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em determinadas concretizações, o inibidor da citocromo P450-mono-oxigenase é ritonavir.

Noutro aspecto, a divulgação proporciona a utilização de um composto da divulgação para o fabrico de um agente para prevenção ou tratamento de infecção virai. Noutro aspecto, a invenção proporciona um composto da invenção para uso no tratamento de infecção de hepatite C. A presente divulgação também contempla a utilização de um solvato (e.g., hidrato) de um composto da divulgação para o fabrico de composições farmacêuticas para prevenção ou tratamento de infecção de hepatite C. Como aqui se utiliza, "solvato" refere-se à associação física de um composto da divulgação com uma ou mais moléculas de solvente, seja orgânico ou inorgânico. Esta associação física inclui frequentemente pontes de hidrogénio. Em determinadas circunstâncias o solvato é susceptível de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvato são incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino.

Numa outra concretização, os compostos ou composições farmacêuticas da invenção são administrados com ritonavir, quer simultânea quer sequencialmente. Em certas concretizações, um composto ou uma composição farmacêutica da invenção é administrado(a) na mesma composição que o ritonavir. Noutra concretização, um composto ou uma sua composição farmacêutica da invenção é administrado(a) numa composição diferente do ritonavir.

De acordo com ainda outra concretização, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda compreender inibidor(es) de outros alvos no ciclo de vida do HCV, incluindo, mas não se lhes limitando, helicase, polimerase, metaloprotease, CD81, NS5A, ciclofilina e locais internos de entrada do ribossoma (IRES).

Num aspecto, a divulgação proporciona um composto de fórmula I ou 1' aqui descrito, ou seu sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que os compreende, para uso no tratamento de uma infecção virai num indivíduo, por administração do indivíduo de uma quantidade terapeuticamente efectiva do referido composto ou composição. A presente invenção inclui um composto de fórmula I ou I' ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica da invenção, para uso no tratamento de infecções de hepatite C num indivíduo necessitado desse tratamento por administração ao referido indivíduo de uma quantidade antiviral eficaz para o HCV ou de uma quantidade inibitória, do referido composto ou referida composição farmacêutica da presente invenção.

De acordo com outra concretização, a presente invenção inclui um composto de fórmula I ou I ' ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica da invenção, para uso no tratamento de infecções de hepatite C num indivíduo necessitado desse tratamento por administração ao referido indivíduo do referido composto ou referida composição farmacêutica da presente invenção. Os compostos para uso podem ainda ser administrados com um agente terapêutico adicional, incluindo outro agente antiviral ou um agente anti-HCV como aqui descrito acima. 0 agente adicional pode ser coadministrado (tal como administrado simultaneamente ou administrado sequencialmente) com um composto (um seu sal farmaceuticamente aceitável) ou uma composição farmacêutica da presente invenção. 0(s) agente (s) adicional (ais) e um composto (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) da presente invenção podem ser formulados na mesma composição, ou em composições diferentes mas coadministradas simultânea ou sequencialmente. A etapa de identificação de que o indivíduo tem necessidade de tratamento para infecção de hepatite C é também aqui divulgada. A identificação pode ser por meios subjectivos (e.g., determinação pelo prestador de cuidados de saúde) ou objectivos (e.g., teste de diagnóstico).

Num aspecto, a invenção proporciona um composto ou composição da invenção para uso na inibição da replicação do vírus da hepatite C, por contacto de um vírus da hepatite C com uma quantidade eficaz do referido composto ou composição farmacêutica da invenção.

Noutra concretização, a invenção proporciona um composto ou composição farmacêutica da invenção para uso como descrito acima, adicionalmente compreendendo a administração de um agente anti-vírus da hepatite C adicional. Os exemplos de agentes anti-vírus da hepatite C incluem, mas não se lhes limitando, -interferão; -interferão; interferão- peguilad< interferão-lambda peguilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inibidores da polimerase de HCV tais como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7 851, PF-0 0 8 6 8 554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 ou GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inibidores da entrada de HCV, da helicase ou dos locais internos de entrada do ribossoma; ou outros inibidores da replicação do HCV tais como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para detalhes adicionais veja-se S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status e Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); e US2002/0037998 (2002). Preferivelmente, um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção são co-administrados com, ou utilizados em combinação com, interferão peguilado (e.g., interferão alfa-2a ou 2b peguilados) e ribavirina. O ritonavir ou outro inibidor de citocromo P450-mono-oxigenase podem também ser utilizados para melhorar a farmacocinética do composto da presente invenção. O paciente que está a ser tratado está preferivelmente infectado com HCV do genótipo-1 (e.g., genótipo la ou lb) . Os pacientes infectados com outros genótipos de HCV, tais como os genótipos 2, 3, 4, 5 ou 6, podem também ser tratados com um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção.

Noutra concretização, a invenção proporciona um composto ou composição farmacêutica da invenção para uso como descrito acima, adicionalmente compreendendo a administração de outro inibidor de protease de HCV, um inibidor de polimerase de HCV, um inibidor de helicase de HCV ou um inibidor dos locais internos de entrada do ribossoma (IRES), tais como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, interferão peguilado, outro agente antiviral, antibacteriano, antifúngico ou anticanceroso, ou um imunomodulador, e/ou compreendendo ainda um inibidor de citocromo P450-mono-oxigenase ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em determinadas concretizações, o inibidor de citocromo P450-mono-oxigenase é ritonavir.

Uma concretização adicional da presente invenção inclui compostos da presente invenção para uso no tratamento de amostras biológicas por contacto das amostras biológicas com os referidos compostos.

Ainda um outro aspecto da presente divulgação consiste num processo de produção de quaisquer dos compostos aqui delineados empregando quaisquer dos meios de síntese aqui delineados.

Definições São enumeradas adiante definições de vários termos e expressões utilizados para descrever esta invenção e divulgação. Estas definições aplicam-se aos termos conforme são utilizados nesta descrição e reivindicações, a menos que de outro modo limitado em casos específicos, quer individualmente quer como parte de um grupo maior. 0 número de átomos de carbono num substituinte hidrocarbilo pode ser indicado pelo sufixo "Cx Cy", onde x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. 0 prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado está substituído com um ou mais radicais de halogéneo independentemente seleccionados. Por exemplo, "haloalquilo" significa um substituinte alquilo em que pelo menos um radical de hidrogénio está substituído por um radical de halogéneo.

Se um elemento de ligação na estrutura representada está "ausente", então o elemento da esquerda na estrutura representada está directamente ligado ao elemento da direita na estrutura representada. Por exemplo, se uma estrutura química é representada por X-L-Y em que L está ausente, então a estrutura química é X-Y. 0 termo "alquilo", como aqui se utiliza, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, contendo tipicamente de 1 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "alquilo Οι-Οδ" ou "alquilo Ci-Cs" contém de um a seis, ou de um a oito, átomos de carbono, respecivamente. Os exemplos de radicais alquilo incluem, mas não se lhes limitando, radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, octilo e semelhantes. O termo "alcenilo", como aqui se utiliza, denota um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono.

Por exemplo, "alcenilo C2-C6" ou "alcenilo C2-C8" contém de dois a seis, ou dois a oito, átomos de carbono, respectivamente. Os grupos alcenilo incluem, mas não se lhes limitando, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, heptenilo, octenilo e semelhantes. 0 termo "alcinilo", como aqui se utiliza, denota um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente de 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "alcinilo C2-C6" ou "alcinilo C2-C8" contém de dois a seis, ou dois a oito, átomos de carbono, respectivamente. Os grupos alcinilo representativos incluem, mas não se lhes limitando, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo e semelhantes. O termo "alquileno" refere-se a um grupo bivalente derivado de uma cadeia hidrocarbilo saturada linear ou ramificada contendo tipicamente 1 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 1 a 8 átomos de carbono e ainda mais tipicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquileno incluem, mas não se lhes limitando, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH (CH3) CH2-. O termo "alcenileno" refere-se a um grupo hidrocarbilo insaturado bivalente que pode ser linear ou ramificado e que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Um grupo alcenileno contém tipicamente 2 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono e ainda mais tipicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes de grupos alcenileno incluem -C(H)=C(H)-, -C(H)=C (H)-CH2-, -C (H) =C (H) -CH2-CH2- -CH2-C (H) =C (H) -CH2-, -C(H)=C(H)-CH (CH3)-e -CH2-C (H) =C (H) -CH (CH2CH3) -. O termo "alcinileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado bivalente que pode ser linear ou ramificado e que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os exemplos representativos de grupos alcinileno incluem, a título de exemplo, -C C-, -C £-£Η -C C-£fEH2-, -CH2-C C-£H , -C C-CH (0)H- e -CH2-C C-CH (0BH3) - . O termo "cicloalquilo" denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado, monocíclico ou policíclico. Os exemplos de cicloalquilo incluem, mas não se lhes limitando, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo e biciclo[2.2.2]octilo e similares.

Os termos "carbociclo" ou "carbocíclico" ou "carbocíclico" referem-se a um sistema de anel saturado (e.g., "cicloalquilo"), parcialmente saturado (e.g., "cicloalcenilo" ou "cicloalcinilo") ou completamente insaturado (e.g., "arilo") contendo zero heteroátomos como átomos de anel e tipicamente de 3 a 18 átomos de carbono de anel. Um carbocíclico pode ser, sem limitação, um anel simples ou dois ou mais anéis fundidos, ou anéis em ponte ou espiro. Um carbocíclico pode conter de 3 a 14 membros do anel (i.e., carbocíclico C3-C14, tal como cicloalquilo C3-C14) , de 3 a 10 membros do anel (i.e., carbocíclico C3-C10, tal como cicloalquilo C3-C10) , de 3 a 8 membros do anel (i.e., carbocíclico C3-C8, tal como cicloalquilo C3-C8) , ou de 3 a 6 membros do anel (i.e., carbocíclico C3-C6, tal como cicloalquilo C3-C6) . Um carbocíclico substituído pode ter geometria cis ou trans. Os exemplos representativos de grupos carbocíclico incluem, mas não se lhes limitando, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclo-hexadienilo, adamantilo, deca-hidronaftalenilo, octa-hidro-indenilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (também conhecido como "fenalenilo") , decalinilo e norpinanilo e similares. Um grupo carbocíclico pode estar ligado à porção molecular progenitora através de qualquer átomo de carbono substituível do grupo. O termo "arilo" refere-se a um carbocíclico aromático contendo de 6 a 14 átomos de carbono no anel. Os exemplos não limitantes de arilos incluem fenilo, naftalenilo, antracenilo e indenilo e similares. Um grupo arilo pode estar ligado à porção molecular progenitora através de qualquer átomo de carbono substituível do grupo. O termo "aralquilo" ou "arilalquilo" refere-se a um resíduo alquilo ligado a um anel arilo. Exemplos de aralquilo incluem, mas não lhes estando limitados, benzilo, fenetilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" significa um heterociclilo aromático tipicamente contendo de 5 a 18 átomos de anel. Um heteroarilo pode ser um anel simples, ou dois ou mais anéis fundidos. Os exemplos não limitantes de heteroarilos de cinco membros incluem imidazolilo; furanilo; tiofenilo (ou tienilo ou tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- e 1,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Os exemplos não limitantes de heteroarilos de seis membros incluem piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; e 1,3,5-, 1,2,4-, e 1,2,3-triazinilo. Os exemplos não limitantes de heteroarilos de anéis fundidos de 6/5 membros incluem benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo e antranililo. Os exemplos não limitantes de heteroarilos de anéis fundidos de 6/6 membros incluem quinolinilo; isoquinolinilo; e benzoxazinilo (incluindo cinolinilo e quinazolinilo). 0 termo "heteroaralquilo" ou "heteroarilalquilo" refere-se a um resíduo alquilo ligado a um anel heteroarilo. Exemplos incluem, mas não lhes estando limitados, piridinilmetilo, pirimidiniletilo e semelhantes. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um anel não aromático de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou a um sistema fundido de grupos bi- ou tri-cíclicos, onde (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, (ii) cada anel de 5 membros possui 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6 membros possui 0 a 2 ligações duplas, (iii) os heteroátomos de azoto e enxofre podem opcionalmente estar oxidados, (iv) o heteroátomo de azoto pode opcionalmente estar quaternizado, e (iv) qualquer dos anéis anteriores pode estar fundido com um anel benzeno. Os grupos heterocicloalquilo representativos incluem, mas não se lhes limitando, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo e tetra-hidrofurilo e similares.

Os termos "heterocíclico" ou "heterociclo" ou "heterociclilo" referem-se a um sistema de anel saturado (e.g., "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (e.g., "heterocicloalcenilo" ou "heterocicloalcinilo") ou completamente insaturado (e.g., "heteroarilo") tipicamente contendo de 3 a 18 átomos de anel, onde pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (i.e., azoto, oxigénio ou enxofre), sendo os restantes átomos de anel independentemente seleccionados do grupo que consiste em carbono, azoto, oxigénio e enxofre. Um grupo heterociclilo pode estar ligado à porção molecular progenitora através de qualquer átomo de carbono ou azoto substituíveis no grupo, desde que resulte uma molécula estável. Um heterociclilo pode ser, sem limitação, um anel simples, que tipicamente contém de 3 a 14 átomos de anel, de 3 a 8 átomos de anel, de 3 a 6 átomos de anel, ou de 5 a 6 átomos de anel. Os exemplos não limitantes de heterociclilos de anel simples incluem furanilo, di-hidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, di-hidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, isoxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo ou diazepinilo. Um heterociclilo pode também incluir, sem limitação, dois ou mais anéis mutuamente fundidos, tais como, por exemplo, naftiridinilo, tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo ou piridopirimidinilo. Um heterociclilo pode compreender um ou mais átomos de enxofre como membros do anel; e em alguns casos, o(s) átomo (s) de enxofre está(estão) oxidado(s) a SO ou SO2. 0(s) heteroátomo (s) de azoto num heterociclilo pode(m), ou não, estar quaternizado (s), e pode(m) ou não, estar oxidado (s) a N-óxido. Em adição, o(s) heteroátomo(s) de azoto pode(m), ou não, estar N-protegidos.

As expressões "opcionalmente substituído", "alquilo opcionalmente substituído", "opcionalmente substituído" alcenilo opcionalmente substituído", "alcinilo opcionalmente substituído", "carbociclo opcionalmente substituído", "arilo opcionalmente substituído", "heteroarilo opcionalmente substituído", "heterociclo opcionalmente substituído", e qualquer outro grupo opcionalmente substituído, como aqui se utilizam, referem-se a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogénio que possuem por substituintes incluindo, mas não se lhes limitando -F,-Cl,-Br,-I, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -NO2, -CN, CF3, N3, -NH2, amino protegido, -NH alquilo, -NH alcenilo, NH alcinilo, -NH cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquiloamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino, -O-alquilo, -O-alcenilo, -O-alcinilo, -O-cicloalquilo, O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(0)-alquilo, -C(0)-alcenilo, -C(0)-alcinilo, C(0)cicloalquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C (0)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alcenilo, -CONH-alcinilo, CONH-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -0C02-alquilo, -0C02-alcenilo, -0C02-alcinilo, -OCO2- cicloalquilo, -0C02-arilo, -0C02-heteroarilo, -OCO2- heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo,-0C0NH- alcenilo, -OCONH-alcinilo, -OCONH-cicloalquilo, -0C0NH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)-alquilo, -NHC(0)-alcenilo, -NHC (0)-alcinilo, NHC(0)-cicloalquilo, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-heterocicloalquilo, -NHCO2- alquilo, -NHCO2- alcenilo, -NHC02-alcinilo, -NHC02-cicloalquilo, -NHC02-arilo, NHC02heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alquilo, -NHC(0)NH-alcenilo, NHC(0)NH-alcenilo, -NHC(0)NH-cicloalquilo, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC (S)NH-alcenilo, -NHC(S)NH-alcinilo, -NHC(S)NH-cicloalquilo, -NHC (S)NH-arilo, NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH—alcenilo, NHC(NH)NH-alcenilo, -NHC(NH)NH-cicloalquilo, -NHC(NH)NH- arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclo- alquilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alcenilo, -NHC(NH)-alcenilo, -NHC(NH)-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC (NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alcenilo, -C(NH)NH-alcinilo, C(NH)NH-cicloalquilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-hetero-arilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo, -S(0)-alcenilo, -S(0)-alcinilo, -S(0)-cicloalquilo, -S (0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)-heterocicloalquilo -SO2NH2, -S02NH-alquilo, -S02NH-alcenilo, S02NH-alcinilo, -SCqNH-cicloalquilo, -S02NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-alcenilo, - NHS02-alcinilo, -NHSO2-cicloalquilo, -NHS02-arilo, -NHSCQ-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -alquilo, -alcenilo, -alcinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbociclico, heterociclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S- alquilo, -S-alcenilo, -S-alcinilo, -S-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, ou metiltiometilo.

Entende-se que os arilos, heteroarilos, carbociclicos, heterociclicos, alquilos, e semelhantes podem ainda estar substituídos.

Os termos "halo" e "halogéneo", como aqui se utilizam, referem-se a um átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "indivíduo", como aqui se utiliza, refere-se a um mamífero. Um indivíduo refere-se portanto a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos-da-índia, e similares. Preferivelmente, o indivíduo é um ser humano. Quando o indivíduo é um ser humano, o indivíduo pode ser um paciente ou um ser humano saudável. A expressão "grupo que activa hidroxi", como aqui se utiliza, refere-se a uma porção química lábil que se sabe na especialidade que activa um grupo hidroxi de modo que este irá sair durante procedimentos de síntese tais como em reacções de substituição ou de eliminação. Os exemplos de grupos que activam hidroxi incluem, mas não se lhes limitando, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato e similares. A expressão "grupo rejeitado" ou "LG" (do inglês "leaving group") , como aqui se utilizam, referem-se a qualquer grupo que sai no decorrer de uma reacção química que envolve o grupo e incluem, mas não se lhes limitam, halogéneo, grupos brosilato, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por exemplo. A expressão "hidroxi protegido", como aqui se utiliza, refere-se a um grupo hidroxi protegido com um grupo protector de hidroxi, como definido acima, incluindo grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por exemplo. A expressão "grupo protector de hidroxi", como aqui se utiliza, refere-se a uma porção química lábil que se sabe na especialidade que protege um grupo hidroxi contra reacções indesejadas durante procedimentos de síntese. Após o(s) referido (s) procedimento(s) de síntese, o grupo protector de hidroxi como aqui descrito, pode ser selectivamente removido. Os grupos protectores de hidroxi como se conhecem na especialidade estão descritos genericamente em T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Os exemplos de grupos protectores de hidroxi incluem benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1, l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, benzilo, para-metoxibenzildifenilmetilo, trifenilmetil(tritilo), tetra-hidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, metanossulfonilo, para-toluenossulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo e similares. Os grupos protectores de hidroxi preferidos para a presente invenção são acetilo (Ac ou -C(0)CH3), benzoilo (Bz ou -0(0)06¾) e trimetilsililo (TMS ou -Si (CH3) 3) . A expressão "grupo protector de amino", como aqui se utiliza, refere-se a uma porção química lábil que se sabe na especialidade que protege um grupo amino contra reacções indesejadas durante procedimentos de síntese. Após o(s) referido(s) procedimento(s) de síntese o grupo protector de amino como aqui descrito pode ser selectivamente removido. Os grupos protectores de amino como conhecidos na especialidade estão descritos genericamente em T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Os exemplos de grupos protectores de amino incluem, mas não se lhes limitando, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, e similares. A expressão "amino protegido", como aqui se utiliza, refere-se a um grupo amino protegido com um grupo protector de amino como definido acima. 0 termo "alquilamino" refere-se a um grupo possuindo a estrutura -N (RaRb) , em que Ra e Rb são independentemente H ou alquilo. 0 termo "acilo" inclui resíduos derivados de ácidos, incluindo mas não limitados a ácidos carboxílicos, ácidos carbámico, ácidos carbónicos, ácidos sulfónicos, e ácidos fosforosos. Exemplos incluem carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbonilos alifáticos incluem, mas não lhes estão limitados, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxi acetilo, e semelhantes.

Como aqui se utiliza, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais dos compostos formados pelo processo da presente divulgação que são, no âmbito da avaliação médica ponderada, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares, e estão comensurados com uma razão risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, S.M. Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou separadamente por reacção da função base livre com um ácido orgânico adequado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se lhes limitando, sais de adição de ácido não tóxicos, ou sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico ou utilizando outros métodos utilizados na especialidade tais como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se lhes limitando, os sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio ou magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, catiões de amónio, amónio quaternário e amina, não tóxicos, formados utilizando contra-iões tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e arilsulfonato.

Como aqui se utiliza, a expressão "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente divulgação que hidrolisam in vivo e incluem os que se dissociam prontamente no corpo humano para deixar o composto progenitor ou um seu sal. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxilicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente os ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada porção alquilo ou alcenilo, vantajosamente, não tem mais do que 6 átomos de carbono. Os exemplos de ésteres particulares incluem, mas não se lhes limitando, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. A expressão "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como aqui se utiliza, refere-se aos pró-fármacos dos compostos formados pelo processo da presente divulgação que são, no âmbito de avaliação médica ponderada, adequados para uso em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores com toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes devida, comensurável com uma razão beneficio/risco razoável, e eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriónicas, quando possível, dos compostos aqui descritos. "Pró-fármaco", como aqui usado significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (e.g. por hidrólise) para dar qualquer composto delineado pelas fórmulas I e I'. Várias formas de pró-fármacos são conhecidos na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et ai. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et ai., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et ai., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .

Esta divulgação também engloba composições farmacêuticas contendo pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da divulgação e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da divulgação para uso no tratamento de infecções virais através da administração dos referidos pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, compostos da divulgação possuindo grupos amino livre, amido, hidroxi ou carboxilicos podem ser convertidos em pró-fármacos. Pró- fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipéptido de dois ou mais (e.g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido é covalentemente ligada através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino livre, hidroxi ou ácido carboxílico de compostos da invenção. Os resíduos de aminoácido incluem mas não estão limitados aos 20 aminoácidos naturais, comummente designados pelos símbolos de três letras e inclui também 4-hidroxiprolina, hidroxiisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Estão também englobados tipos adicionais de pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxilo livres podem ser transformados em derivados amidas ou alquilésteres. Grupos hidroxi livres podem ser transformados em derivados usando grupos incluindo mas não se lhes limitando hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxi carbonilos, como mostrado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Pró-fármacos carbamato de grupos hidroxi e amino estão também incluídos, bem como pró-fármacos carbonato, ésteres sulfonato e ésteres sulfato de grupos hidroxi. Está também incluída a formação de derivados de grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metilo e (aciloxi)etilo em que o grupo acilo pode ser um alquil-éster, opcionalmente substituído com grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acilo é um éster de aminoácido como descrito acima. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também formar derivados amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções pró-fármaco podem incorporar grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

As combinações de substituintes e variáveis consideradas na presente invenção e divulgação são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui se utiliza, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir o fabrico e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para serem úteis para os propósitos aqui detalhados (e.g., administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

Composições farmacêuticas

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção formulada conjuntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui se utiliza, a expressão "transportador farmaceuticamente aceitável" significa um enchimento, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo, inertes, não tóxicos, sólidos, semi-sólidos ou líquidos. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, rectal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como através de pós, unguentos ou gotas), bucal, ou sob a forma de um spray oral ou nasal.

As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos activos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes normalmente utilizados na especialidade tais como, por exemplo, água, álcool ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1' , 3-butilenoglicol, polissorbato, dimetilformamida, óleos (em particular, os óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, rícino e sésamo), mono- ou di-glicéridos, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e suas misturas. Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, antioxidantes, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. A forma de dosagem líquida pode também ser encapsulada numa cápsula de gelatina, em que um composto da presente invenção pode estar dissolvido num transportador farmaceuticamente aceitável contendo, por exemplo, um ou mais agentes solubilizantes (e.g., polissorbato 80 e mono- e di-glicéridos), e outros excipientes adequados (e.g., um antioxidante tal como palmitato de ascorbilo, ou um agente edulcorante ou aromatizante).

As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril injectável pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, sob a forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, a solução de Ringer, e a solução de cloreto de sódio U.S.P. e isotónica. Em adição, convencionalmente são empregues óleos fixos estéreis, como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser empregue qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Em adição, são utilizados na preparação de injectáveis ácidos gordos tais como ácido oleico.

De forma a prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável retardar a absorção do fármaco a partir da injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através da utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender da dimensão dos cristais e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma do fármaco administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do fármaco num veiculo oleoso. As formas de libertação imediata estão também contempladas na presente invenção.

As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos da presente invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e portanto derretem no recto ou na cavidade vaginal e libertam o composto activo.

Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregues na forma de enchimentos em cápsulas de gelatina moles e duras utilizando excipientes como lactose ou açúcar lácteo assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.

Os compostos activos podem também estar na forma micro-encapsulada com um ou mais excipientes como feito notar acima.

As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos controladores da libertação e outros revestimentos bem conhecidos na especialidade da formulação farmacêutica. Nestas formas de dosagem sólidas o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais para além de diluentes inertes, e.g., lubrificantes para formação de comprimidos e outros auxiliares de formação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes.

As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem unguentos, pomadas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. 0 componente activo é misturado sob condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme possa ser requerido. Formulações oftálmicas, gotas ópticas, unguentos oculares, pós e soluções estão também contemplados dentro do âmbito da presente invenção.

Os unguentos, pomadas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto activo da presente invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, goma adragante, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas. Pós e sprays podem conter, em adição aos compostos da presente invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propulsores comuns tais como clorofluoro-hidrocarbonetos.

Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar a entrega controlada de um composto ao corpo. Estas formas de dosagem podem ser preparadas por dissolução ou dispensa do composto no meio correcto. Potenciadores da absorção podem também ser utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A velocidade pode ser controlada quer proporcionando uma membrana de controlo da velocidade ou dispersando o composto numa matriz polimérica ou num gel.

De acordo com os compostos para uso no tratamento da presente invenção, as infecções virais são tratadas ou prevenidas num indivíduo, tal como um ser humano ou outro animal, por administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), em quantidades e durante um tempo tais quanto necessários para conseguir o resultado desejado. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção, como aqui se utiliza, significa uma quantidade do composto suficiente para diminuir a carga virai num indivíduo e/ou diminuir os sintomas devidos ao HCV do indivíduo. Como será bem entendido nas artes médicas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção terá uma razão risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico.

Actividade Antiviral

Uma quantidade ou dose inibitória dos compostos para uso da presente invenção pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, alternativamente de cerca de 1 a cerca de 50 mg/kg. As quantidades ou doses inibitórias irão também variar dependendo da via de administração, assim como da possibilidade de co-utilização com outros agentes.

De acordo com a presente invenção, as infecções virais são tratadas ou prevenidas num indivíduo, tal como um ser humano ou um mamífero inferior, por administração ao indivíduo de uma quantidade viralmente eficaz anti-hepatite C ou uma quantidade inibitória de um composto para uso da presente invenção, em quantidades e durante um tempo tais quanto necessários para conseguir o resultado desejado. A presente invenção também se refere a compostos ou composições da invenção para uso no tratamento de amostras biológicas com uma quantidade inibitória de um composto ou composição da presente invenção em quantidades e durante um tempo tais quanto necessários para conseguir o resultado desejado. A expressão "quantidade viralmente eficaz anti-hepatite C" de um composto para uso da invenção, como aqui se utiliza, significa uma quantidade do composto suficiente para diminuir a carga virai numa amostra biológica ou num indivíduo. Como bem se entende nas artes médicas, uma quantidade viralmente eficaz anti-hepatite C de um composto da presente invenção terá uma razão risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. A expressão "quantidade inibitória" de um composto para uso da presente invenção significa uma quantidade suficiente para diminuir a carga virai da hepatite C numa amostra biológica ou num indivíduo. Entenda-se que quando a referida quantidade inibitória de um composto para uso da presente invenção é administrada a um indivíduo terá uma razão risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico como determinado por um médico. A expressão "amostra(s) biológica(s)", como aqui se utiliza, significa uma substância de origem biológica destinada a administração a um indivíduo. Os exemplos de amostras biológicas incluem, mas não se lhes limitando, sangue e seus componentes tais como plasma, plaquetas, subpopulações de células sanguíneas e similares; órgãos tais como os rins, o fígado, o coração, os pulmões, e similares; esperma e ovários; medula óssea e seus componentes; ou células estaminais. Assim, outra concretização da presente invenção é um composto ou composição da presente invenção para uso no tratamento de uma amostra biológica por contacto da referida amostra biológica com uma quantidade inibitória do referido composto ou composição farmacêutica.

Após a melhoria de uma condição de um indivíduo, pode ser administrada uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação para uso da presente invenção, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, para um nivel ao qual a condição melhorada é mantida. Quando os sintomas foram aliviados para o nivel desejado, o tratamento deverá parar. 0 indivíduo pode, contudo, requerer tratamento intermitente numa base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença.

Será entendido, contudo, que a utilização diária total dos compostos e composições para uso da presente invenção será decidida pelo médico assistente no âmbito da avaliação médica ponderada. A dose inibitória específica para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a desordem a tratar e a gravidade da desordem; a actividade do composto específico empregue; a composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração, e a velocidade de excreção do composto específico empregue; a duração do tratamento; os fármacos utilizados em combinação ou em simultâneo com o composto específico empregue; e factores similares bem conhecidos nas artes médicas. A dose inibitória diária total dos compostos para uso da presente invenção administrada a um indivíduo em doses únicas ou em doses divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal ou mais usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos que perfaçam a dose diária. Numa concretização, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente necessitado desse tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do(s) composto(s) para uso da presente invenção por dia em doses únicas ou múltiplas. Noutra concretização, o regime de tratamento compreende a administração a um paciente necessitado desse tratamento de cerca de 25 mg a cerca de 6000 mg de um composto (s) para uso da presente invenção por dia em doses únicas ou múltiplas, com ou sem um inibidor de citocromo P450-mono-oxigenase tal como ritonavir. A dose diária adequada para o inibidor de citocromo P450-mono-oxigenase co-administrado (e.g., ritonavir) pode variar, sem limitação, de 10 a 200 mg. Preferivelmente, um composto(s) para uso da presente invenção, ou uma combinação de um composto(s) da invenção e ritonavir, são administrados uma vez ou duas vezes por dia para atingir a quantidade de dose diária desejada. Por exemplo, quando utilizado sem ritonavir, um composto para uso da presente invenção pode ser administrado a um paciente duas vezes por dia com uma dose diária total de 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 ou 5000 mg. Noutro caso, quando utilizado em combinação com ritonavir, um composto para uso da presente invenção pode ser administrado a um paciente uma ou duas vezes por dia com uma dose diária total de 200, 400, 600 ou 800 mg, onde a quantidade de ritonavir pode ser de 25, 50 ou 100 mg por administração. Métodos de Síntese

Os compostos e processos descritos aqui serão mais bem entendidos com ligação aos seguintes esquemas de síntese que ilustram os métodos através dos quais os compostos descritos aqui podem ser preparados.

As definições das variáveis nas estruturas nos esquemas estão comensuradas com as das posições correspondentes nas fórmulas aqui delineadas.

O Esquema 1 descreve a síntese de vários compostos da invenção. O material de partida foi substituído nos grupos rejeitados por reacção com um nucleófilo para proporcionar um macrociclo substituído com nucleófilo. Seguiu-se a hidrólise básica do éster no ácido por acoplamento de um derivado de sulfonamida. 0 azoto protegido foi então desprotegido e substituído com outro grupo.

Num aspecto, a divulgação proporciona um método de produção de um composto de fórmula I, compreendendo o passo de reacção de um composto de fórmula II:

em que, J está ausente, é alquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído, alcinileno opcionalmente substituído, —C (0) —, —0—C (0) —, -N (R3) -C (0)-, -C(S)-, C(=NR4)-, —S (0) —, -S (02) -, ou -N (R3) A é alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S, ou N; arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, ou carbociclo opcionalmente substituído; G é -E-Rs; em que E está ausente; é alquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído, alcinileno opcionalmente substituído, contendo cada 0,1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, S, ou N; ou -0-, -S-, -N (R3)-, N (R3) S (0p) -, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(0P)-, -0S(0p)-, C(0)S(0p)-, ou -C(0)N(R3)S(0p)-; p é 0, 1, ou 2; R5 é H; alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada 0,1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre 0,S, ou N; carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído;

Cada R3 e R( é independentemente selecionado em cada ocorrência de entre os seguintes: alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterociclo opcionalmente substituído; carbociclo opcionalmente substituído; ou hidrogénio; L está ausente ou é seleccionado de entre alquileno opcionalmente substituído, alcenileno opcionalmente substituído ou alcinileno opcionalmente substituído, contendo cada 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, ou N; j = 0, 1, 2, 3, ou 4; k = 0, 1, 2, ou 3; m = 0, 1, ou 2; néO, 1, 2, 3, ou 4; e simboliza uma ligação carbono-carbono simples ou dupla; e LG é um grupo rejeitado; com um composto de fórmula III:

(III); em que: cada Ri é independentemente seleccionado de entre (i) halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, - SR4, -SOR4,-SO2R4, -N (R3) S (O) 2-R4, -N(R3) (S02)NR3R4, - NR3R4, -C (O) OR4,-C (O) R4, -C(0)NR3R4, ou -N (R3) C (O) r4; (ii) arilo opcionalmente substituído; (iii) heteroarilo opcionalmente substituído; (iv) heterociclo opcionalmente substituído; (v) carbociclo opcionalmente substituído; ou (vi) alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído, ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados entre 0, S, ou N; R3 e R4 são, cada um, seleccionados independentemente em cada ocorrência entre os seguintes: alquilo opcionalmente substituído, alcenilo opcionalmente substituído ou alcinilo opcionalmente substituído, contendo cada um 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, ou N; arilo opcionalmente substituído; heteroarilo opcionalmente substituído; heterociclo opcionalmente substituído; carbociclo opcionalmente substituído; ou hidrogénio; Y é N ou C(R"); em que se Y é N, então R' é heterociclo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou carbociclo opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é

ou

ainda, desde que o referido composto não seja (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsul-fonilcarbamoil)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[l,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de terc-butilo; em que se Y é -C(R")-/· então R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel arilo ou heteroarilo, estando cada referido anel opcionalmente substituído; em que A, Ri, R' e/ou R" podem ser tomados em conjunto para formar um anel; para desse modo produzir um composto de fórmula I ou I'.

Um composto de fórmula I pode também ser preparado de acordo com o processo representado no Esquema 2, em que A, J,

3, n, m, j e k estão aqui definidos acima, e é e em que Q é halogéneo ou um grupo rejeitado, PG e PGn são, cada um independentemente, um grupo protector de amino, e PGc é um grupo protector de ácido c

Composto (b) pode ser preparado por reacção de

com um agente de halogenação tal como POCI3. Exemplos não limitantes do grupo protector de amino incluem alcoxicarbonilo C1-C6 (e.g., terc-butoxicarbonilo ou Boc), carboxibenzilo, p-metoxibenzilcarbonilo, 9-fluorenilmetiloxi-carbonilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, p-metoxifenilo, benzoílo ou tosilo ou outras sulfonamidas adequadas. Os exemplos não limitantes do grupo protector de ácido carboxílico incluem alquilo C1-C6 (e.g., terc-butilo, metilo ou etilo), benzilo ou sililo, em que todos protegem porções ácido carboxílico na forma de ésteres.

Esquema 2

No passo 1, o composto (a) reage com o composto (b) para formar o composto (c) , em que a reacção pode ser conduzida, a título de exemplo não limitante, na presença de terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio. Preferivelmente, a reacção é conduzida na ausência de cloreto de lantânio. Também preferivelmente, o rendimento desta reacção é de pelo menos 50%. Mais preferivelmente, o rendimento da reacção é de pelo menos 60%, 70% ou 80%. Muito preferivelmente, o rendimento da reacção é de pelo menos 90% ou 95%. O PG preferido é alcoxicarbonilo Ci-Cô, tal como terc-butoxicarbonilo ou Boc. O composto (c) pode então ser feito reagir com o composto (d), ou um seu sal tal como sal de TsOH, para formar o composto (e) (passo 2) , seguido por desprotecção do grupo amino para criar o composto (f) ou um seu sal (e.g., sal de HC1) (passo 3). 0 PGc preferido inclui, mas não se lhe limita, alquilo C1-C6 tal como etilo. 0 Composto (f) pode então ser feito reagir com o composto (g) para formar o composto (h) (passo 4), que é subsequentemente protegido no amino para formar o composto (i) (passo 5) e depois é submetido a metátese de fecho do anel para formar o composto (j) (passo 6). 0 PGn preferido inclui, mas não se lhe limita, alcoxicarbonilo C1-C6, tal como terc-butoxicarbonilo ou Boc. São bem conhecidos na especialidade processos gerais para a metátese de fecho do anel (RCM, do inglês "Ring-Closing Methatesis") . Os processos preferidos envolvem a utilização de catalisadores de metal de transição, tais como os descritos na Patente U.S. 6,921,753 e na Publicação do Pedido de Patente U.S. N.2 20070043180. Os exemplos não limitantes de catalisadores adequados incluem o Catalisador Zhan 1B (

onde Mes é 2,4,6-trimetilfenilo; também conhecido como Zhan-B) e o Catalisador Zhan 1C (

onde Cy é ciclo-hexilo), ambos comercialmente disponíveis de Zannan Pharma, Ltd. (Shanghai, China). A desprotecção da porção amino no composto (j) conduz ao composto (k) (ou sua base livre) (passo 7) . Em certos casos, o composto (h) pode sofrer directamente a reacção de metátese de fecho do anel para produzir o composto (k) (ou sua base livre) , sem os passos de protecção e desprotecção de amino. A porção ácido carboxílico no composto (k) pode então ser desprotegida para formar o composto (1) (passo 8), que reage com o composto (m) para formar o composto (n) (passo 9). G no composto (m) é definido como -E-R5, em que E e R5 estão aqui definidos acima.

Um composto de fórmula I', como aqui descrito, pode ser similarmente preparado de acordo com o Esquema 2.

Os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e assim podem originar enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S)-, ou como (D)- ou (L) - para os aminoácidos. A presente invenção e divulgação pretendem incluir todos estes possíveis isómeros, assim como as suas formas racémicas e opticamente puras. Os isómeros ópticos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores opticamente activos através dos procedimentos aqui descritos, ou por resolução das misturas racémicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente resolvente, por cromatografia ou por cristalização repetida ou através de uma combinação destas técnicas, que são conhecidas dos peritos na especialidade. Outros detalhes acerca das resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, e Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) . Quando os compostos aqui descritos contêm duplas ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado em contrário, entenda-se que os compostos incluem ambos os isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, pretendem-se também incluídas todas as formas tautoméricas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aqui surja é seleccionada apenas por conveniência e não se pretende que designe uma configuração particular a menos que o texto assim o afirme; assim, uma ligação dupla carbono-carbono representada aqui arbitrariamente como trans pode ser cis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção.

Os compostos sintetizados podem ser separados a partir de uma mistura reaccional e adicionalmente purificados através de um método tal como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Como pode ser notado pelo técnico especialista, métodos adicionais de síntese dos compostos com as presentes fórmulas serão evidentes para as pessoas competentes na matéria. Adicionalmente, os vários passos de síntese podem ser realizados numa sequência ou por uma ordem alternativas para originar os compostos desejados. Em adição, os solventes, temperaturas, durações de reacções, etc. aqui delineados são-no apenas para fins de ilustração e uma pessoa competente na matéria reconhecerá que a variação das condições de reacção pode produzir os produtos macrocíclicos em ponte desejados aqui descritos. As metodologias de transformações químicas de síntese e protecção de grupos (protecção e desprotecção) úteis na síntese dos compostos aqui descritos são conhecidas na especialidade e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), e suas subsequentes edições .

Os compostos aqui descritos podem ser modificados por ligação de várias funcionalidades através de quaisquer meios de síntese aqui delineados para melhorar as propriedades biológicas selectivas. Estas modificações são conhecidas na especialidade e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica num determinado sistema biológico (e.g., sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injecção, alteraram o metabolismo e alteraram a velocidade de excreção.

Uma citação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição aqui de uma variável inclui definições dessa variável na forma de qualquer grupo individual ou combinação de grupos enumerados. Uma referência feita aqui de uma concretização para uma variável inclui essa concretização na forma de qualquer concretização individual ou em combinação com quaisquer outras suas concretizações ou porções.

Exemplos

Os compostos e processos aqui descritos serão mais bem entendidos em ligação aos seguintes exemplos, que se pretendem uma ilustração apenas. Os exemplos seguintes podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 ou o Esquema 2 como descrito acima. Várias alterações e modificações às concretizações divulgadas serão evidentes para os peritos na especialidade e essas alterações e modificações incluem, sem limitação, as que se referem às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos aqui descritos.

No que se segue, apenas os Exemplos 24-30, 32-41, 49-51, 53 e 56 são parte da invenção. Os outros Exemplos, diferentes dos mencionados acima, não são parte da invenção e são fornecidos para fins de comparação.

Exemplo 1. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5.16- dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa-deca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decin-6-ilcarbamato de terc-butilo

Exemplo la. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)- 5.16- dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo

Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi- 5.16- dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2 — a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2 S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo e DABCO em tolueno foi agitada à temperatura ambiente (ta). A esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-1-Sulfonilo em tolueno. Depois de completa a adição, a reacção foi extinta com carbonato de sódio aquoso a 10% e a mistura foi agitada durante 15 min. Adicionou-se tetra-hidrofurano e lavou-se a mistura com HC1 0,5 M, água, e depois com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e seca para proporcionar o composto em título.

Exemplo lb. 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)- 5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (lb) A uma solução do composto la (15,0 g, 21,0 mmol) em NMP (55 ml) foi adicionado 3-cloroquinoxalin-2-ol (4,56 g, 25,3 mmol) seguido por CS2CO3 (17,1 g, 52,6 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e depois foi submetida a partição entre acetato de etilo (300 ml) e HC1 1 N (100 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto sob a forma de um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de EtOAc-hexano) para obter o composto em título sob a forma de um sólido (6,2 g, rendimento de 45%); MS(ESI): m/z = 656,3 [M+H]

Exemplo lc. 6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(3-fenilquinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (lc)

Num recipiente para micro-ondas adicionou-se o produto de lb (700 mg, 1,07 mmol), 2-(tributilestanil)benzo[d]tiazole (905 mg, 2,13 mmol), paládio-tetraquis(trifenilfosfina) (113 mg, 0,11 mmol) e dioxano (5 ml). O recipiente foi evacuado e foi-lhe introduzido azoto, o que se repetiu duas vezes. A mistura foi feita reagir num reactor de micro-ondas a 110 graus C durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com MeCN e lavada 3 vezes com hexano. A camada de MeCN foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de CHCl3-EtOAc) para obter o composto em título (692 mg, rendimento de 86%). MS(ESI): m/z = 755,2 [M+H].

Exemplo Id. Ácido (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)- quinoxalin-2-iloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hid.ro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-car-boxílico (ld) A uma solução do produto do Exemplo lc (692 mg, 0,95 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) / etanol (2,5 ml) / água (2,5 ml) adicionou-se mono-hidrato de hidróxido de lítio (154 mg, 3,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante uma hora e arrefecida à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram na sua maioria removidos sob pressão reduzida, adicionou-se EtOAc (100 ml) e depois lavou-se com HC1 1 N (30 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre MgS04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 666 mg do produto ld.

Exemplo lf. A uma solução do produto do Exemplo ld (666 mg, 0,92 mmol) em 1,2-dicloroetano (9 ml) adicionou-se 1,1'- carbonildiimidazole (246 mg, 1,52 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 40 graus C durante 2 horas. À solução anterior foi então adicionada a ciclopropanossulfonamida (184 mg, 1,52 mmol) seguida por DBU (0,23 ml, 1,52 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 40 graus C durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com HC1 1 N (20 ml) , e depois cloreto de sódio saturado (20 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de CHCÍ3/EtOAc) para obter o composto em título (322 mg, rendimento de 38%). MS (ESI): m/z = 830,0 [M+H].

Exemplo 2. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(isonicotina-mido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida

Exemplo 2a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-l,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa-[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida A uma suspensão do produto do Exemplo 1 (320 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (3 mL) adicionou-se uma solução 4 M de HC1 em dioxano (1,9 mL, 7,7 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob vácuo para proporcionar (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)guinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil) -5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida, Ácido Clorídrico (295 mg, rendimento guant.).

Exemplo 2b. A uma solução do produto do Exemplo 2a (28 mg, 0,037 mmol) em diclorometano (0,5 mL) adicionou-se ácido isonicotínico (5,0 mg, 0,040 mmol), HATU (16,7 mg, 0,044 mmol) e diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 25°C durante 2 h e foi evaporada. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].

Exemplo 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluoroben-zamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 3 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do

Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotínico por ácido 2-fluorobenzóico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/ água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 851,9 [M+H].

Exemplo 4. N—((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)—2—(3—(benzo[d]tiazol—2— il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-5, 16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida 0 composto do Exemplo 4 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotínico por ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 838,9 [M+H].

Exemplo 5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diaza-ciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 5 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotínico por ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 849,9 [M+H].

Exemplo 6. N-((2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazolo-5-carboxamida 0 composto do Exemplo 6 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotínico por ácido isoxazolo-5- carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 824,9 [M+H].

Exemplo 7. N—((2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)—2—(3—(benzo[d]tiazol—2— il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazolo-4-carboxamida 0 composto do Exemplo 7 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotinico por ácido tiazolo-4- carboxilico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 840,9 [M+H].

Exemplo 8. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 8 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotinico por ácido 1-metil-lH- pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H].

Exemplo 9.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pi-rimidino-4-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadeca-hidrociclo-propa [e]pirrolo [1,2-a] [1, 4]diazaciclo-pentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 9 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotinico por ácido pirimidino-4-carboxilico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 835,9[M+H].

Exemplo 10.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-lH-pirazolo-4-carboxamido)-5,16-dioxo-l, 2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 10 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotinico por ácido 1,3-dimetil-lH-pirazolo-4-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 852,0 [M+H].

Exemplo 11. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluoroben-zamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo-pentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 11 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotinico por cloreto de 3-fluorobenzoilo. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 838,0 [M+H].

Exemplo 12 . (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo

Exemplo 12a. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsul- fonilcarbamoíl)-2-hidroxi-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo-[1,2-a] [1, 4]diazaciclopenta-decin-6-il-carbamato de terc-butilo. A uma solução de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(9H-fluoren-9-ilidenoamino-oxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoí1)-5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo (20,0 g, 26,8 mmol) em ácido acético (80 ml), com agitação a 40°C, adicionou-se pó de zinco (10,52 g, 166 mmol). Depois de completa a adição, a mistura reaccional foi agitada a 40°C durante 1 hora. A mistura foi depois arrefecida à temperatura ambiente, diluída com tolueno, e filtrada através de Celite. Lavaram-se as águas-mães com água, HC1 1 N e cloreto de sódio aquoso saturado, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtraram-se. O filtrado foi então evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em título 12a (14,8 g, rendimento de 97%).

Exemplo 12b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-cloroquinoxalin-2- iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoí1)-5,16-dioxo-l,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de terc-butilo.

Uma solução do composto 12a (10,0 g, 17,6 mmol), carbonato de césio (17,2, 52,8 mmol) e 2,3-dicloroquinoxalina (3,50 g, 17,6 mmol) em dimet ilf ormamida (175 ml) foi aquecida a 70°C durante 18 horas. Adicionou-se uma porção adicional de 2,3-dicloroquinoxalina (0,70 g, 3,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e depois foi submetida a partição entre acetato de etilo (300 ml) e HC1 1 N (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto sob a forma de um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de EtOAc-hexano) para obter o composto em título sob a forma de um sólido (4,7 g, rendimento de 37%); MS (ESI): m/z = 731,1 [M+H] .

Exemplo 12c.

Num recipiente para micro-ondas adicionou-se o produto de 12b (0,40 g, 0,547 mmol), benzofuran-2-iltributilestanho (0,245 g, 0,602 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (50 mg, 0,055 mmol), 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosfa-adamantano (32 mg, 0,11 mmol), bicarbonato de sódio (46 mg, 0,547 mmol) e dioxano (3 mL). O recipiente foi evacuado e foi-lhe introduzido azoto. A mistura foi feita reagir num reactor de micro-ondas a 110 graus C durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com HC1 1 N seguido de cloreto de sódio aquoso saturado, e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada através de Celite e foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo e foi lavado com hexano (cinco vezes) e depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de CHCÍ3-EtOAc) para obter o composto em título (386 mg, rendimento de 87%). MS(ESI): m/z = 813,0 [M+H].

Exemplo 13.N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-5,16-dioxo-1,2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida.

Exemplo 13a. cloridrato de (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O produto do Exemplo 12 (0,386 g, 0,475 mmol) foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo (2,4 mL) e HC1 4 N em dioxano (2,4 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi então evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em título (0,338 mg, rendimento de 100%).

Exemplo 13b.

Uma mistura do produto do Exemplo 13a (30 mg, 0,040 mmol), ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico (5,1 mg, 0,040 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,6 mg, 0,12 mmol) e HATU (18,3 mg, 0,048 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois foi evaporada. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo (14 mg, rendimento de 42%) . MS (ESI) : m/z = 822,0 [M+H].

Exemplo 14.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 14 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 833,0 [M+H].

Exemplo 15.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-l, 2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 15 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por ácido 1-metil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 821,1 [M+H].

Exemplo 16. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 16 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por 1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 835,0 [M+H].

Exemplo 17.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)-quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidino-4-carboxamido) -1,2,3, 5, 6,7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa [e] pirrolo [1,2-a] [1,4] diaza-ciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 17 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por pirimidino-4-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI) : m/z = 818,9 [M+H] .

Exemplo 18. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa-deca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decin-6-ilcarbamato de terc-butilo 0 composto do Exemplo 18 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 12, substituindo o benzofuran-2-iltributilestanho por benzo[b]tiofen-2-iltributilestanho. A purificação do material em bruto através de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etilo (1:2) proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 829,1 [M+H].

Exemplo 19. N-((2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida

Exemplo 19a. cloridrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[b]-tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 produto do Exemplo 18 (0,296 g, 0,357 mmol) foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo (1,7 mL) e HC1 4 N em dioxano (1,7 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi então evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em título (0,262 mg, rendimento de 96%) .

Exemplo 19b.

Uma mistura do produto do Exemplo 19a (30 mg, 0,039 mmol), ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico (5,0 mg, 0,039 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,2 mg, 0,118 mmol) e HATU (17,9 mg, 0,047 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois foi evaporada. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título (18 mg, rendimento de 53%) . MS (ESI) : m/z = 837,9 [M+H].

Exemplo 20.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 20 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 848,7 [M+H].

Exemplo 21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a]- [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 21 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxilico por ácido 1-metil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 836,9 [M+H].

Exemplo 22. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-l, 2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 22 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxilico por ácido 1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em titulo. MS (ESI): m/z = 851,0 [M+H].

Exemplo 23.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidino-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]-diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 23 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico por ácido pirimidino-4-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 835,1 [M+H].

Exemplo 24. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pir-rolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de terc-butilo

Exemplo 24a. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo

Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2 — a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etilo (22,1 g, 44,8 mmol) e DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) em tolueno (88 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-l-Sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) em tolueno (44 mL). Depois de completa a adição, a reacção foi extinta com carbonato de sódio aquoso a 10% (110 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. Adicionou-se tetra-hidrofurano (44 mL) e lavou-se a mistura com HC1 0,5 M, água, e depois cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e seca para proporcionar o composto em título (27,7 g, rendimento de 87%), que se utilizou sem outra purificação.

Exemplo 24b 6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo A uma solução do composto do Exemplo 24a (11,0 g, 15,4 mmol) em NMP (100 ml) adicionou-se fenantridin-6(5H)-ona (3,15 g, 16,2 mmol) seguida de CS2CO3 (7,53 g, 23,1 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 55°C durante quatro horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e depois foi submetida a partição entre acetato de etilo (250 ml) e solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (200 ml) seguida por salmoura (150 ml), foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto em bruto sob a forma de um sólido. O sólido foi então dissolvido em éter t-butilmetilico (200 ml), a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada. O filtrado continha o produto desejado e foi concentrado sob pressão reduzida para obter 7,95 g do produto 24b sob a forma de um sólido; MS-DCI / NH3: 671 (M+H)+.

Exemplo 24c Ácido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxílico (24c) A uma solução do produto do Exemplo 24b (7,8 g, 11,6 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) /etanol (40 ml) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de litio (0,84 g de hidróxido de litio em 40 ml de H2O) . A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante duas horas e foi arrefecida à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos na sua maioria sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi acidificado com solução aquosa a 10% de ácido cítrico e foi extractado com acetato de etilo (200 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para originar um sólido amarelo claro, que foi adicionalmente seco num forno de vácuo a 45°C durante 18 h para produzir 7,5 g do produto 24c sob a forma de um sólido amarelo claro; MS-DCI / NH3: 643 (M+H)+.

Exemplo 24d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1.4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo A uma solução do produto do Exemplo 24c (7,46 g, 11,6 mmol) em DMF (80 ml) adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (5,64 g, 34,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. À solução anterior foi então adicionada ciclopropanossulfonamida (4,21 g, 34,8 mmol) seguida por DBU (5,73 ml, 36,0 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. À mistura reaccional adicionou-se EtOAc (200 ml) , solução aquosa a 10% de ácido cítrico (200 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente de acetato de etilo / heptano) para obter o composto em título sob a forma de um sólido branco (6,40 g, rendimento de 74%). MS (ESI): m/z = 746,1 [M+H].

Exemplo 25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida

Exemplo 25a cloridrato de (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciclopropilsulfonil) -5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-4a-carboxamida A uma suspensão do produto do Exemplo 24 (0,35 g, 0,47 mmol) em acetonitrilo (5 mL) adicionou-se uma solução 4 M de HC1 em dioxano (0,6 mL, 2,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob vácuo para proporcionar o composto em título (0,32 g, rendimento quant.).

Exemplo 25b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida A uma solução do composto do Exemplo 25a (320 mg, 0,47 mmol) em dimetilformamida (5 mL) adicionou-se ácido pirazinocarboxílico (0,065 g, 0,52 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) e diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,18 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 25°C durante 2 h e depois foi submetida a partição entre bicarbonato de sódio aquoso a 5% e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cristalização a partir de acetato de etilo / hexano para originar o produto desejado (155 mg, rendimento de 44%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 752,0 [M+H].

Exemplo 26. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pir-rolo[1,2-a] [1,4] diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de ciclo-pentilo

Exemplo 26a 6-(Ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo O composto do Exemplo 26a foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24b, substituindo o composto do Exemplo 24a pelo composto 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16, 16a-hexadeca-hidrociclopropa[ejpirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo, para proporcionar o composto em título. MS (DCI/NHs) : m/z = 683, 0 [M+H]

Exemplo 26b Ácido (2R,6S,13a,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1.4] diazaciclopentadecino-14a-carboxílico 0 composto do Exemplo 26b foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24c, substituindo o composto 24b pelo composto 26a, para proporcionar o composto em título. MS (DCI/NH3) : m/z = 655, 0 [M+H] .

Exemplo 26c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1.4] diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo 0 composto em título no Exemplo 26 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24, substituindo o composto 24c pelo composto 26b, para proporcionar o composto em título. MS (DCI/NH3) : m/z = 758,0 [M+H].

Exemplo 27.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 27 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 5-metil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].

Exemplo 28.N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropil- sulfonilcarbamoíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida 0 composto do Exemplo 28 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 755,1 [M+H].

Exemplo 29.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 29 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 766,1 [M+H].

Exemplo 30.N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropil sulf onilcarbamoil) -5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-tiazolo-5-carboxamida 0 composto do Exemplo 30 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido tiazolo-5-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 757,1 [M+H].

Exemplo 31. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 31 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 2-fluorobenzóico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].

Exemplo 32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazino-4-carboxami-do)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 32 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido piridazino-4-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].

Exemplo 33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidino-4-carboxami-do)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 33 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido pirimidino-4-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 752,1 [M+H].

Exemplo 34.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(l-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 34 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 1-metil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 754,2 [M+H].

Exemplo 35.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 35 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 732,2 [M+H].

Exemplo 36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenan-tridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo-pentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 36 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 25, substituindo ácido 2-pirazinocarboxílico pelo ácido 1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxílico. A purificação do material em bruto através de cromatografia de fase inversa eluindo com acetonitrilo/água/TFA proporcionou o composto em título. MS (ESI): m/z = 768,1 [M+H].

Exemplo 37.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa-[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de ciclopentilo

Exemplo 37a. 5'-Fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato

Num recipiente para micro-ondas adicionou-se ácido 2-(metoxicarbonil)fenilborónico (63,4 mg, 0,352 mmol), 2-bromo-4-fluoro-l-nitrobenzeno (77 mg, 0,35 mmol), diacetoxipaládio (0,93 mg, 4,1 pmol) e diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3,47 mg, 8,45 pmol). Adicionaram-se etanol (1760 μΐ) e carbonato de sódio (176 μΐ, 0,352 mmol) e a mistura foi feita reagir num reactor de micro-ondas a 100°C durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (eluente: hexano/acetato de etilo 9:1) para proporcionar 5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo (37a, 54,8 mg, 0,199 mmol, rendimento de 56,6%).

Exemplo 37b. 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona A uma solução do produto do Exemplo 37a (5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo, 56,79 mg, 0,206 mmol) em metanol (9 mL) adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (15,6 mg, 0,015 mmol) . Equipou-se o balão com um balão de hidrogénio e desgaseificou-se três vezes com hidrogénio. A mistura reaccional foi agitada, diluída com dimetilformamida, e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona (37b, 46,36 mg, 0,202 mmol, rendimento de 98%).

Exemplo 37c. 2-Fluorofenantridin-6(5H)-ona

Uma mistura do produto do Exemplo 37b (2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona, 46,4 mg, 0,202 mmol), ácido acético (3 mL) e zinco (99 mg, 1,517 mmol) foi aquecida sob refluxo a 130°C durante 1 h. A mistura foi diluída com dimetilformamida e filtrada, e o filtrado foi concentrado para originar um sólido bronzeado (100 mg) . O sólido foi submetido a partição entre diclorometano/dimetilformamida (2/1, 50 mL) e carbonato de sódio (10 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 ml) e concentrada para proporcionar 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (37c, 38,2 mg, rendimento de 88%) .

Exemplo 37d. 6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo O composto do Exemplo 37d foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 37b, substituindo por 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-β ίοι clopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[ejpirrolo[1,2 — a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS, 14aR,16aS,Z)-etilo o composto la, e substituindo por 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (80c) a fenantridin-6(5H)-ona, para proporcionar o composto em titulo com rendimento de 48%.

Exemplo 37e. Ácido (2R,6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxílico O composto do Exemplo 37e foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 67c, substituindo pelo produto do Exemplo 37d o produto do Exemplo 24b.

Exemplo 37f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo 0 composto do Exemplo 37 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24, substituindo pelo produto do Exemplo 37e o produto do Exemplo 24c (14,6 mg, rendimento de 78%). MS (ESI): m/z = 776,1 [M+H].

Exemplo 38. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcar-bamato de terc-butilo

Exemplo 38a. 5,5'-difluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo A 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno (185,16 mg, 0,842 mmol) adicionou-se Pd2dba3 (23,12 mg, 0,025 mmol) e pó de cobre (271 mg, 4,26 mmol). Adicionaram-se dimetilsulfóxido (2,3 ml) e 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (0,122 ml, 0,842 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente a 100°C durante 2 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (20 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com água e seco (Na2SC>4 anidro) e concentrou-se para originar um óleo amarelo (279,8 mg). Este óleo foi utilizado sem purificação para a preparação do composto do Exemplo 38b.

Exemplo 38b. 2.9- Difluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona

Ao produto do Exemplo 38a (279,8 mg) adicionou-se metanol (7,5 mL) e paládio sobre carbono a 10% (76 mg, 0,071 mmol) .

Equipou-se o balão com um balão de hidrogénio e a mistura foi desgaseifiçada e novamente cheia com hidrogénio três vezes. A mistura foi agitada sob hidrogénio durante 16 h, diluída com dimetilformamida e filtrada. O filtrado foi concentrado para originar um sólido vermelho. Este material foi triturado em diclorometano/hexano (9/1) e filtrado para proporcionar o composto em título (Exemplo 38b, 43,15 mg, 0,175 mmol, rendimento quantitativo).

Exemplo 38c. 2.9- Difluorofenantridin-6(5H)-ona O composto do Exemplo 38c foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 37c, substituindo pelo produto do Exemplo 38b o produto do Exemplo 80b.

Exemplo 38d. 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,5,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo 0 composto do Exemplo 38d foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24c, substituindo pelo produto do Exemplo 38c a fenantridino-6 (5H) -ona .

Exemplo 38e. Ácido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxílico 0 composto do Exemplo 38e foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24c, substituindo pelo produto do Exemplo 38d o produto do Exemplo 24b.

Exemplo 38f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo 0 composto do Exemplo 38 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24, substituindo pelo produto do Exemplo 38e o produto do Exemplo 24c. MS (ESI): m/z = 782,1 [M+H].

Exemplo 39. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de terc-butilo

Adicionou-se etanol desgaseifiçado com árgon (0,8 ml) ao produto do Exemplo 24 (79,1 mg, 0,106 mmol) e Catalisador de

Crabtree (3,45 mg, 4,24 ymol) (4% em moles) numa vasilha de pressão de 4 mL. A vasilha foi aspergida três vezes com árgon e depois foi pressurizada com hidrogénio (50 psi) . A mistura foi aquecida a 50°C sob hidrogénio e agitou-se durante 4,5 h a 5 0 0 C . A mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase inversa, eluindo com um gradiente de acetonitrilo (TFA a l%)/água para proporcionar o composto em título sob a forma de um sólido branco (70,41 mg, 0,094 mmol, rendimento de 89%). MS (ESI): m/z = 748,2 [M+H].

Exemplo 40. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il-carbamato de ciclopentilo O composto do Exemplo 40 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 39, substituindo o produto do Exemplo 24 pelo produto do Exemplo 26. MS (ESI): m/z = 760,2 [M+H].

Exemplo 41. (2R, 6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoíl)octadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo O composto do Exemplo 41 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto do Exemplo 24, substituindo a ciclopropanossulfonamida por tiofeno-2-Sulfonamida. MS (ESI): m/z = 788,0 [M+H].

Exemplo 42.(2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]-tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]-diazaciclopentadecino-14a-carboxamida

Exemplo 42a. Ácido (S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enóico. 0 sal de diciclo-hexilamina de ácido Boc-2(S)-amino-non- 8-eóico pode ser suspenso em acetato de isopropilo, lavado várias vezes com uma solução aquosa de ácido cítrico e depois uma vez com água. 0 produto lavado, concentrado e depois novamente diluido em acetato de isopropilo, pode ser feito reagir com HC1 para produzir o sal de HC1 de ácido 2 (S)~ amino-non-8-eóico. Ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico, carbonato de N,N'-dissuccinimidilo e N,N-dimetilaminopiridina, podem ser dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (NMP) e agitados. 0 sal de HC1 de ácido 2(S)-amino-non-8-eóico é subsequentemente adicionado, seguido por trietilamina, e agitou-se para produzir o composto em título no Exemplo 42a, que pode ser cristalizado por adição de HC1 seguido de água.

Exemplo 42b. 1- ((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoíl)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin- 2- iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropano-carboxilato de (IR,2S)-etilo A (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina pode ser feita reagir com 2-cloro-3-(tiofen-2-il)quinoxalina em NMP, na presença de t-butóxido de sódio, para produzir ácido (2 S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil )-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-pirrolidino-2-carboxílico. Podem ser adicionados éter terc-butilmetílico (MTBE) e água. A camada aquosa é separada, lavada e depois é adicionado HC1, seguindo-se a extracção com MTBE. 0 produto extraído pode ser misturado com diisopropiletilamina (DIPEA) e HATU (N.2 CAS 148893-10-1), e depois é feito reagir com sal tosilato de (IR, 2S) -etil-l-amino-2- vinilciclopropanocarboxilato em dimetilformida (DMF) e tolueno. A reacção produz 2-((IR,2S)-1-(etoxicarbonil)-2- vinilciclopropilcarbamoíl)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-l-carboxilato de (2 S,4R)-terc-butilo, que pode ser extraído com MTBE e lavado com HC1, adicionalmente extraído, lavado, seco e dissolvido em 2-propanol.

Pode ser adicionado HC1 à solução em 2-propanol para produzir 1-((2S, 4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, que pode ser cristalizado por neutralização com NaOH. Ο 1— ((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi) -pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, o composto em título no Exemplo 42a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, podem ser misturados e agitados em DMF durante horas, seguindo-se a adição de N,N-dimetiletilenodiamina. A reacção produz 1-( (2S,4R)-1-((S)-2-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)non-8-enoíl)-4-(3-(benzo[d]-tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, que pode ser dissolvido em acetato de isopropilo e extraído com H3PO4 aquoso, e depois extraído com K2HPO4 aquoso. 0 produto pode ser feito reagir com di-terc-butildicarbonato na presença de dimetilaminopiridina, seguindo-se extracção com uma mistura de uma solução de ácido cítrico e uma solução de cloreto de sódio, para produzir o composto em título no Exemplo 42b.

Exemplo 42c. cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etil-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il) quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato 0 produto do Exemplo 42b pode ser submetido a metátese de fecho do anel na presença de catalisador Zhan-B em tolueno para produzir 6-(2-metilpirimidino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-2,3,5,6,7, 8, 9, 10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[ 1,2—a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-15-terc-butil-14a-etilo. O catalisador pode ser extinto com imidazole após a reacção. 0 produto de anel fechado em tolueno pode ser mudado de solvente para acetonitrilo, seguindo-se a adição de cloreto de hidrogénio em dioxano e aquecimento para produzir o composto em título no Exemplo 42c.

Exemplo 4 2d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-metil-pirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16, 16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][[1,4]diazaciclo-pentadecino-14a-carboxamida 0 produto isolado do Exemplo 42c pode ser misturado com tetra-hidrofurano, água e LiOH-IHhO, e depois aquecido e agitado. A mistura reaccional pode ser mais tarde arrefecida, é-lhe adicionado H3PO4 aquoso, NaCl aquoso e 2-metiltetra-hidrofurano, e a camada orgânica é separada, lavada e filtrada. Adiciona-se MeCN à camada orgânica concentrada, aquece-se e arrefece-se, e depois adiciona-se dietilamina. A pasta é aquecida e arrefecida para formar sal (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-metilpirimidino-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de dietilamina, que pode ser adicionalmente lavado e seco. O sal de dietilamina pode ser misturado com tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e H3PO4 aquoso. A camada orgânica é separada, lavada com NaCl aquoso, e depois é concentrada e/ou purificada. O produto pode ser subsequentemente misturado com NMP, seguindo-se a adição de carbonildiimidazole (CDI) e depois 1,8-diazabiciclo-[ 5.4.0]undec-7-eno (DBU) . Subsequentemente adiciona-se ciclopropilsulfonamida. A mistura reaccional é agitada durante horas. Pode então ser adicionado acetato de isopropilo, seguido de KH2PO4 aquoso e depois H3PO4 aquoso. A camada orgânica pode ser isolada, lavada e purificada para produzir o composto em titulo no Exemplo 42d.

Exemplo 43. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-3-metilisoxazolo-5-carboxamida O composto do Exemplo 43 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do

Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido 3-metilisoxazolo-5- carboxílico do Exemplo 43a para produzir ácido (S)-2-(3- metilisoxazolo-5-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 43.

Exemplo 44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazolo-3-carboxamida 0 composto do Exemplo 44 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido 5-metilisoxazolo-3-carboxílico do Exemplo 44a para produzir o ácido (S)-2-(5-metilisoxazolo-3-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 44.

Exemplo 45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluoro-benzamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo-pentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 45 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido 3-fluorobenzóico do Exemplo 45a para produzir o ácido (S)-2-(3-fluorobenzamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 45.

Exemplo 46. (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidino-4-carboxamido) -1, 2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadeca-hidrociclopropa [e] pirrolo [1, 2-a] [1, 4]diaza-ciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 4 6 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido pirimidino-4-carboxílico do Exemplo 46a para produzir o ácido (S)-2-(pirimidino-4-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 46.

Exemplo 47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazolo-5-carboxamida 0 composto do Exemplo 47 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido isoxazolo-5-carboxílico do Exemplo 47a para produzir o ácido (S)-2-(isoxazolo-5-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 47.

Exemplo 48. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pi-razino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 48 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico do Exemplo 42a pelo ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico do Exemplo 48a para produzir o ácido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 42 para produzir o composto do Exemplo 48.

Exemplo 49. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida

Exemplo 4 9a. Ácido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enóico. 0 sal de diciclo-hexilamina do ácido Boc-2(S)-amino-non-8-eóico pode ser suspenso em acetato de isopropilo, lavado várias vezes com uma solução aquosa de ácido cítrico e depois uma vez com água. 0 produto lavado, concentrado e depois novamente diluído em acetato de isopropilo, pode ser feito reagir com HC1 para produzir o sal de HC1 do ácido 2 (S)~ amino-non-8-eóico. Ácido 5-metil-2-pirazinocarboxílico, carbonato de N,N'-dissuccinimidilo e N,N-dimetilaminopiridina, podem ser dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (NMP) e agitados. 0 sal de HC1 do ácido 2(S)-amino-non-8-eóico é subsequentemente adicionado, seguido de trietilamina, e agitado para produzir o composto em título no Exemplo 49a, que pode ser cristalizado por adição de HC1 seguido de água.

Exemplo 4 9b. 1- ((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazino- 2- carboxamido)non-8-enoyl)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina pode ser feita reagir com 6-clorofenantridina em NMP, na presença de t-butóxido de sódio, para produzir ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxílico. Podem então ser adicionados éter terc-butilmetílico (MTBE) e água. A camada aquosa é separada, lavada, e depois é adicionado HC1, seguindo-se extracção com MTBE. 0 produto extraído pode ser misturado com diisopropiletilamina (DIPEA) e HATU (N.2 CAS 148893-10-1), e depois feito reagir com sal tosilato de (IR,2S)-etil-l-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato em dimetilformida (DMF) e tolueno. A reacção produz 2-((IR,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoí1)-4-(fenantridin-6- iloxi)pirrolidino-l-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo, que pode ser extraído com MTBE e lavado com HC1, adicionalmente extraído, lavado, seco e dissolvido em 2-propanol.

Pode ser adicionado HC1 à solução em 2-propanol para produzir o 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, que pode ser cristalizado por neutralização com NaOH. 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, o composto em título no Exemplo 49a, N-hidroxi-5-norboneno-2,3-dicarboximida e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, podem ser misturados e agitados em DMF, seguindo-se a adição de N,N-dimetiletilenodiamina. A reacção produz 1—((2S,4R)—1—((S)— 2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoíl)-4-(fenan-tridin-6-iloxi)pirrolidino-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (IR,2S)-etilo, que pode ser dissolvido em acetato de isopropilo e extraído com H3PO4 aquoso, e depois extraído com K2HPO4 aquoso. 0 produto pode ser feito reagir com di-terc-butildicarbonato na presença de dimetilaminopiridina, seguindo-se extracção com uma mistura de uma solução de ácido cítrico e uma solução de cloreto de sódio, para produzir o composto em título no Exemplo 49b.

Exemplo 49c. cloridrato de (2R, 6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil-6-(5-metil-pirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato 0 produto do Exemplo 49b pode ser submetido a metátese de fecho do anel na presença de catalisador Zhan-B em tolueno para produzir 6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclo-pentadecino-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R,6S,13aS,14aR, 16aS,Z)-15-terc-butilo e 14a-etilo. O catalisador pode ser extinto com imidazole após a reacção. 0 produto de anel fechado em tolueno pode ser trocado de solvente para acetonitrilo, seguindo-se a adição de cloreto de hidrogénio em dioxano e aquecimento para produzir o composto em título no Exemplo 49c.

Exemplo 4 9d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-pirazino-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hid.ro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 produto isolado do Exemplo 49c pode ser misturado com tetra-hidrofurano, água e LiOH-IHhO, e depois aquecido e agitado. A mistura reaccional pode ser mais tarde arrefecida, adiciona-se-lhe H3PO4 aquoso, NaCl aquoso e 2-metiltetra-hidrofurano, e a camada orgânica é separada, lavada e filtrada. Adiciona-se MeCN à camada orgânica concentrada, aquece-se e arrefece-se, e depois adiciona-se dietilamina. A pasta é aquecida e arrefecida para formar o sal de dietilamina de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(5-metilpirazino-2-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]— diazaciclopentadecino-14a-carboxilato, que pode ser adicionalmente lavado e seco. 0 sal de dietilamina pode ser misturado com tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e H3PO4 aquoso. A camada orgânica é separada, lavada com NaCl aquoso, e depois é concentrada e/ou purificada. O produto pode ser subsequentemente misturado com NMP, seguindo-se a adição de carbonildiimidazole (CDI) e depois 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU) . Pode ser subsequentemente adicionada ciclopropilsulfonamida. A mistura reaccional é agitada durante horas. Pode ser então adicionado acetato de isopropilo, seguido de KH2PO4 aquoso e depois H3PO4 aquoso. A camada orgânica pode ser isolada, lavada e purificada para produzir o composto em título no Exemplo 49d. O produto isolado pode ser adicionalmente dissolvido em acetato de isopropilo e depois a solução é diluída com etanol. Pode ser adicionada água à solução resultante em porções com intervalos adequados após cada adição para assegurar a des-supersaturação. A adição de água é terminada logo que o sistema ternário de solventes se torna bifásico devido à imiscibilidade parcial do sistema de solventes de acetato de isopropilo, etanol e água. A pasta pode ser agitada durante horas e depois o sólido é isolado através de filtração e secagem para produzir o hidrato cristalino do composto em titulo.

Exemplo 50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenan-tridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 50 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico do Exemplo 49a pelo ácido -(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxílico do Exemplo 50a para produzir o ácido (S)-2-(1,5-dimetil-lH-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 49 para produzir o composto do Exemplo 50.

Exemplo 51. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(5-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantri-din-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexa-deca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta-decino-14a-carboxamida O composto do Exemplo 51 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico do Exemplo 49a pelo ácido 5-metil-lH-pirazolo-3-carboxílico do Exemplo 51a para produzir o ácido (S)-2-(5-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 49 para produzir o composto do Exemplo 51.

Exemplo 52. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbo-xamida 0 composto do Exemplo 52 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico do Exemplo 49a pelo ácido 2-fluorobenzóico do Exemplo 52a para produzir o ácido (S)-2-(2-fluorobenzamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 49 para produzir o composto do Exemplo 52.

Exemplo 53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida 0 composto do Exemplo 53 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazino-2-carboxílico do Exemplo 49a pelo ácido pirazinocarboxílico do Exemplo 53a para produzir o ácido (S)-2-(pirazino-2-carboxamido)non-8-enóico. Todos os passos subsequentes deverão prosseguir de uma maneira similar ao Exemplo 49 para produzir o composto do Exemplo 53.

Exemplo 54.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonil-carbamoíl)-5,16-dioxo-2-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-iloxi)-1,2, 3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo

Uma mistura de éster metilico do ácido 5-bromotiazolo-4-carboxílico (0,521 g, 2,35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,514 g, 2,35 mmol), cloreto de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferrocenopaládio (0,060 g, 0,094 mmol) e carbonato de sódio (1,17 mL de solução aquosa 2M) em tetra-hidrofurano (12 mL) , foi agitada sob azoto à ta durante 48 h. A mistura reaccional foi então aquecida a 50°C durante mais 16 h. A mistura reaccional foi então arrefecida à ta, diluída com diclorometano (120 mL) e dimetilformamida (40 mL) e lavada com água (20 mL). O sólido resultante foi isolado por filtração sob vácuo para proporcionar o composto em título (0,251 mg, rendimento de 53%, tiazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona).

Exemplo 55 Síntese do precursor peptídico cíclico

A uma solução de ácido Boc-L-2-amino-8-nonenóico 42a (1,36 g, 5 mol) e do éster metílico de cis-L-hidroxiprolina 42b comercialmente disponível (1,09 g, 6 mmol) em 15 ml de DMF, adicionou-se DIEA (4 ml, 4 eq.) e HATU (4 g, 2 eq) . O acoplamento foi realizado a 0°C ao longo de um período de 1 hora. A mistura reaccional foi diluída com 100 mL de EtOAc, seguindo-se lavagem com ácido cítrico a 5%, 2x 20 ml, água 2x 20 ml, NaHCCb 1M, 4x 20 ml e salmoura, 2x 10 ml, respectivamente. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e depois foi evaporada, produzindo o dipéptido 42c (1,91 g, 95,8%) que foi identificado por HPLC (Tempo de retenção = 8,9 min, 30-70%, 90% de B) , e MS (determinado: 421,37, M+Na+) . 0 dipéptido 42c (1,91 g) foi dissolvido em 15 mL de dioxano e 15 mL de solução aquosa 1 N de LiOH e a reacção de hidrólise foi realizada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi acidificada por ácido cítrico a 5% e extractada com 100 mL de EtOAc, seguindo-se lavagem com água, 2x 20 ml, e salmoura 2x 20 ml, respectivamente. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 anidro e depois foi removida sob vácuo, originando o composto ácido carboxílico livre 42d (1,79 g, 97%), que foi utilizado no passo de síntese seguinte sem necessidade de outra purificação. A uma solução do ácido livre obtido acima (1,77, 4,64 mmol) em 5 ml de DMF, adicionaram-se éster etílico do D-vinilciclopropanoaminoácido (0,95 g, 5 mmol), DIEA (4 ml, 4 eq.) e HATU (4 g, 2 eq). O acoplamento foi realizado a 0°C ao longo de um período de 5 horas. A mistura reaccional foi diluída com 80 mL de EtOAc, e seguiu-se a lavagem com ácido cítrico a 5%, 2x 20 ml, água, 2x 20 ml, NaHC03 1M, 4x 20 ml e salmoura 2x 10 ml,

respectivamente. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e depois evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel utilizando diferentes razões de hexanos: EtOAc como fase de eluição (5:1 3:1 1:1 1:2 1:5). O tripéptido linear 42e foi isolado sob a forma de um óleo após remoção dos solventes de eluição (1,59 g, 65,4%), e foi identificado por HPLC (Tempo de retenção = 11,43 min) e MS (determinado 544,84, M+Na+) .

Uma solução do tripéptido linear 42e (1,51 g, 2,89 mmol) em 200 ml de DCM seca foi desoxigenada por borbulhamento de N2.

Foi então adicionado catalisador de Hoveyda da Ia geração (5% eq. mol.) na forma sólida. A mistura reaccional foi mantida em refluxo sob atmosfera de N2 durante 12 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel utilizando diferentes razões de hexanos:EtOAc como fase de eluição (9:1 5:1 3:1 1:1 1:2 1:5) . O precurs peptídico cíclico foi isolado sob a forma de um pó branco após remoção dos solventes de eluição (1,24 g, 87%), e foi identificado por HPLC (Tempo de retenção = 7,84 min, 30-70%, 90% de B), e MS (determinado: 516,28, M+Na+) . 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo

Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5, 16-dioxo-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2—a] [1,4]diazacidopentadecino-14 a-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR,16aS,Z)-etilo (22,1 g, 44,8 mmol) e DABCO (8,5 g, 76,7 mmol) em tolueno (88 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-l-Sulfonilo (17,2 g, 67,2 mmol) em tolueno (44 mL). Depois de completa a adição, a mistura reaccional foi extinta com carbonato de sódio aquoso a 10% (110 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. Adicionou-se tetra-hidrofurano (44 mL) e a mistura foi lavada com HC1 0,5 M, água, e depois cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e seca para proporcionar o composto em título (27,7 g, rendimento de 87%), que foi utilizado sem outra purificação.

Exemplo 56

Medição da potência de inibição com enzima protease NS3 purificada A actividade de proteases NS3 de HCV recombinantes derivadas de isolados que representam os genótipos 1, 2, 3 ou 4, é medida por clivagem do seguinte substrato peptídico:

0 substrato é marcado com um flúor e um extintor de fluorescência. A clivagem resulta na libertação do extintor e num aumento da fluorescência. A protease NS3 é incubada com uma série de diluições de inibidor em NaCl 150 mM, Glicerol a 10%, DTT 5 mM, com ou sem dodecilmaltósido a 0,01% durante 30 minutos ou 300 minutos. O substrato é adicionado numa concentração de 5 uM para iniciar a reacção, e a fluorescência é medida com intervalos de 2 minutos durante 30 minutos. As concentrações da enzima variam de 10 a 100 nM na ausência de detergente, ou 10 vezes menos na presença de detergente. Os péptidos substrato são marcados com EDANS e DABCYL (excitação a 355 nm, emissão a 485 nm) ou TAMRA e QSY (excitação a 544 nm, emissão a 590 nm). Para a determinação de rotina de IC50, utilizam-se diluições em série de 3 vezes começando com concentrações iniciais de 100 μΜ, 200 μΜ ou 2 mM. Para compostos com valores de K± que se aproximam ou são inferiores à concentração da enzima, utiliza-se um formato de cálculo de ligação forte, com 24 diluições de inibidor cobrindo uma gama de 0 a 100 nM de inibidor. Os valores de K± são calculados utilizando o formato do ensaio de ligação forte, de acordo com a equação seguinte: V - A{[{K + I - E)2 + 4KE])iq - (K+ I - E)J, onde I - concentração total de inibidor, E = concentração de enzima activa, K = valor de K± aparente e A = [kcat)S/2] [Km = (S) ] .

Linhas celulares com replicão

Podem ser utilizadas duas linhas celulares com replicão subgenómicas para a caracterização dos compostos em cultura celular: uma derivada do genótipo la e uma derivada do genótipo lb. Ambas as construções de replicão são replicões subgenómicos bicistrónicos essencialmente similares aos descritos por Bartenschlager e colaboradores (Lohmann et al. , Science (1999) 285(5424):110-113). A construção de replicão do genótipo la contém a região de codificação NS3-NS5B derivada da estirpe H77 de HCV (la-H77) (Blight et al., J Virol (2003) 77(5):3181-3190). O primeiro cistrão da construção consiste nos primeiros 36 nucleótidos do gene nuclear la-H77 de HCV fundido com um repórter de luciferase de pirilampo e um marcador seleccionável neomicina-fosfotransferase (Neo). As regiões de codificação de Neo e luciferase estão separadas pela protease FMDV 2a. 0 segundo cistrão contém a região de codificação NS3-NS5B derivada de la-H77 com a adição das mutações adaptativas E1202G em NS3, K1691R em NS4A, e K2040R e S2204I em NS5A. A construção de replicão lb-Con-1 é idêntica ao replicão la-H77, excepto que as NTR a 5' e 3' e a região de codificação NS3-NS5B podem ser derivadas da estirpe lb-Con-1 (Blight et ai., Science (2000) 290(5498):1972-1974), e as mutações adaptativas são E1202G e T1280I em NS3 e S2204I em NS5A.

Teste dos compostos com replicões

As linhas celulares com replicão podem ser mantidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 100 UI/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) e 10% (v/v) de soro bovino fetal (FBS). As células contendo o replicão podem ser semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 5000 células por poço em 100 μΐ de DMEM contendo 5% de FBS. No dia seguinte, o composto pode ser inicialmente diluído em dimetilsulfóxido (DMSO) para gerar uma reserva a 200x do inibidor numa série de 8 diluições semi-logarítmicas. A série de diluições pode então ser diluída 100 vezes com o meio que contém 5% de FBS. Cem microlitros de meio com o inibidor podem ser adicionados a cada poço da placa de cultura celular de uma noite já contendo 100 μΐ de DMEM com 5% de FBS. Em ensaios em que é determinado o efeito de ligação da proteína sobre a potência do inibidor, o meio das placas de cultura celular de uma noite pode ser substituído por 200 μΐ de DMEM contendo 40% de plasma humano (Innovative Research) mais 5% de FBS, assim como composto. As células podem ser crescidas durante 4 dias em incubadoras de cultura de tecidos. Os efeitos inibitórios dos compostos contra os replicões podem ser determinados medindo o nível de luciferase ou de ARN de HCV. O ensaio com luciferase pode ser conduzido utilizando um kit Luciferase Assay System (Promega) seguindo as instruções do fabricante. Resumidamente, o meio de cultura celular é removido e os poços são lavados com 200 μΐ de solução salina tamponada com fosfato. A cada poço é adicionado tampão de lise Passive Lysis (Promega, WI) e as placas são incubadas durante 30 min com revolução para lisar as células. Adiciona-se solução de luciferina (50 μΐ, Promega), e mede-se a actividade da luciferase com um luminómetro Victou II (Perkin-Elmer). Para determinar os níveis de ARN de HCV, as extracções de ARN podem ser realizadas utilizando o kit CellsDirect (Invitrogen), e o número de cópias de ARN de HCV de pode ser medido utilizando o sistema Superscript III Platinum One-Step qRT-PCR (Invitrogen) e iniciadores específicos para a região não traduzida a 5' de HCV. A citotoxicidade pode ser determinada através do ensaio colorimétrico com brometo de 3-[4,5-dimetitiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio (MTT), como se segue. As células com replicão são plaqueadas em placas de 96 poços (4000 células por poço), no dia seguinte são adicionadas as diluições de composto como no ensaio à actividade, e as células são crescidas na presença dos inibidores durante 4 dias. A solução de MTT é diluída em DMEM contendo 5% de FBS e adicionam-se 60 μΐ da solução às células. Após 4 h, as células são solubilizadas pela adição de 30 μΐ de SDS (20% em HC1 0,02 N) . As placas são incubadas durante a noite e a densidade óptica pode ser medida a 570 nm. Para determinar as ECso e TD50 dos compostos, podem ser analisados os dados de luciferase, inibição de ARN e MTT utilizando o software GraphPad Prism 4 (equação: dose-resposta sigmóide -declive variável).

Mutantes em replicões transientes

As mutações detectadas em estudos de selecção por resistência podem ser introduzidas em construções de replicão transientes de tipo selvagem com base nos genótipos la-H77 e lb-N. Ambos os replicões são construções subgenómicas bicistrónicas contendo um repórter de luciferase de pirilampo similar aos descritos acima, mas não contêm um marcador Neo seleccionável e são portanto apenas adequados para ensaios de replicação transientes. O replicão de la-H77 para ensaios transientes difere ainda do replicão na linha celular estável por conter NS2 a NS5B no segundo cistrão. O replicão da estirpe lb-N contém NS3 a NS5B no segundo cistrão, com as mutações adaptativas E1202G em NS3 e S2204I em NS5A. A mutagénese pode ser realizada utilizando o kit de mutagénese dirigida ao local QuikChange XL II da Stratagene. As sequências dos mutantes podem ser confirmadas, os plasmídeos podem ser linearizados com a enzima de restrição Xba I e utilizados como molde para as reacções de transcrição in vitro para preparar o ARN de replicão mutante para as transfecções transientes. A transcrição in vitro pode ser realizada com o kit T7 Megascript (Ambion).

As transfecções dos replicões transientes podem ser realizadas essencialmente como descrito por Mo et al. (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49(10):4305-4314) com ligeiras modificações. Podem ser utilizados quinze microgramas de ARN molde para a electroporação de 3*106 células num volume de 200 μΐ numa cuvete de 0,2 cm. As células utilizadas para as transfecções transientes podem ser células Huh7 obtidas por cura de células contendo replicão com IFN (Mo et al., supra). A electroporação pode ser realizada com um Gene Pulser II (Bio-Rad, CA) a 480V e 25pF, utilizando dois pulsos manuais. As células transfectadas podem ser diluídas para 7,5*104 células/ml e plaqueadas em placas de 96 poços a 7,5*103 células por poço em DMEM com 5% de FBS e 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen). Quatro horas após a transfecção, uma placa é colhida para a medição da luciferase; esta placa pode proporcionar uma medida da quantidade de ARN introduzido que pode ser traduzido, e assim da eficiência da transfecção. Para as placas restantes, podem ser adicionadas diluições em série do composto de teste em DMSO (concentração final de 0,5% em DMSO), e as placas são incubadas durante 4 dias.

Os compostos exemplificativos descritos aqui foram testados quanto às suas actividades anti-HCV. Muitos dos compostos testados apresentaram actividades anti-HCV inesperadas, incluindo excelentes actividades em ensaios bioquímicos contra proteases de HCV que representam vários genótipos de HCV, superiores actividades em ensaios de replicões de HCV padrão incluindo actividade contra as estirpes de HCV la-H77 e lb-conl na ausência ou na presença de plasma humano a 40%, e/ou excelentes actividades em ensaios de replicões transientes contra mutantes resistentes a fármacos em vários fundos genéticos de HCV diferentes. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados estão de acordo com o significado vulgarmente conhecido por uma pessoa competente na matéria.

Lisboa, 2015-01-13

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I ou I':

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de infecção de HCV num indivíduo, em que: J é -C (0)- ou -0-C(0); A é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, ou carbociclo C3-C10, e A está opcionalmente substituído com um ou mais Rs; Cada um de Ri e R2 é independentemente seleccionado entre (i) halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, 0R4, — SR4, -SOR4, -SO2R4, -NR3R4, —C (0) —0— R4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4 ou -N (R3) C (0) R4; (ii) heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7; (iii) carbociclo C3-Cio opcionalmente substituído com um ou mais R7; ou (iv) alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6; G é -E-Rs; em que E é -NHS (O2) Rs é alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, carbociclo C3-Cio, heterociclo compreendendo 5 a 10 átomos de anel, ou heteroarilo, e cada Rs está opcionalmente substituído com um ou mais R7; R.3 e R4 são, cada um independentemente, seleccionados em cada ocorrência entre hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6; L é alquileno C3-C6, alcenileno C3-C6 ou alcinileno C3-C6 e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; j = 0; k = 0; m = 1; néO, 1, 2, 3 ou 4; e denota uma ligação carbono-carbono simples ou dupla, Y é -C(R"), R' e R", tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel arilo ou heteroarilo, que está opcionalmente substituído com um ou mais R2; cada um de R6 e R7 é independentemente seleccionado em cada ocorrência entre halogéneo, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -NO2, -alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6.
2. Composto para uso da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Y é -C(R")-/· e R' e R", tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um fenilo opcionalmente substituído com um ou mais R2; A é alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo C5-C6 ou heterociclo compreendendo 5 a 6 átomos de anel, e está opcionalmente substituído com um ou mais R6; R5 é carbociclo C3-C6 ou heteroarilo, e está opcionalmente substituído com um ou mais R7; cada um de Ri e R2 é independentemente seleccionado entre halogéneo, hidroxi, amino, -CN, -N3, -CF3, -NO2, OR4, — SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)0R4, -C(0)R4, -C(0)NR3 R4, —N (R3) C (O) R4, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcenilo C2-C6 ou haloalcinilo C2-C6; - (CH2) j-L- (CH2) k- é - (CH2) 4-; e R3 é hidrogénio.
3. Composto para uso da reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Rs é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo ou imidazolilo, cada um estando opcionalmente substituído com um ou mais R7.
4. Composto para uso da reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R' e R", em conjunto formam um arilo opcionalmente substituído.
5. Composto para uso da reivindicação 1, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitáveis, seleccionado entre os seguintes: (24) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarba- moí1)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (26) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarba-moíl)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[ejpirrolo[1,2-a] [1,4]-diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (33) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16, 16a-hexadeca-hidro-ciclopropa[e]-pirrolo[l,2-a] [1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (34) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-lH-pirazolo-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (35) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carboxamida; (37) (2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoíl)- 2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]pirrolo-[ 1,2—a] [1,4]-diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (38) (2R, 6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-l,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadeca-hidrociclopropa[e]-pir-rolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (39) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo; (40) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5.16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadeca-hidrociclopropa[e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (41) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadeca-hidrociclo-propa[e]pirrolo[l,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butilo;
6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um transportador ou um excipiente farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de infecção de HCV num indivíduo.
7. Composto para uso da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado de entre os seguintes grupos, estando cada grupo opcionalmente substituído com um ou mais R6:

Lisboa, 2015-01-13