JP4869063B2 - インターロイキン−6関連疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明はまた、IL-6関連疾患の治療のためのIL-6アンタゴニストの使用における作用増強のための、免疫抑制剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
本発明はまた、IL-6アンタゴニストによるIL-6関連疾患の治療の際のアレルギー反応の予防又は軽減のための、免疫抑制剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
本発明は更に、IL-6関連疾患の治療の際のアレルギー反応の予防又は軽減のための、高用量のIL-6アンタゴニストを含んで成る医薬組成物を提供する。
ここで血中薬物(抗IL-6R抗体MTXなど)濃度を示す投与量とは、同等の治療効果を有する投与量を意味し、たとえば静脈内注射、皮下注射などの投与方法の違いによる血中濃度の推移の違いがある場合でも治療効果が同等である場合には、血中薬物(抗IL-6R抗体MTXなど)濃度を示す投与量ということとする。
急性、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患:
腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、小児慢性関節炎、または全身型若年性特発性関節炎、血管炎、川崎病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、シェーグレン症候群、成人スチル病
腫瘍性疾患:
多発性骨髄腫、キャッスルマン病、悪性リンパ腫、腎癌、
感染症:
HIV感染症、EBV感染症
悪液質:
悪液質
その他:
プラズマサイトーシス、高イムノグロブリン症、貧血
などがあげられ、好ましくは、
慢性関節リウマチ、プラズマサイトーシス、高イムノグロブリン症、貧血、腎炎、悪液質、多発性骨髄腫、キャッスルマン病、メサンギュウム増殖性腎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、膵炎、乾癬、小児慢性関節炎、または全身型若年性突発性関節炎である。
前記免疫抑制剤としては、抗リウマチ薬、副腎皮質ホルモン剤なども含み、例えば以下のような薬剤があげられる。
A.免疫抑制剤、抗リウマチ薬、副腎皮質ホルモン剤
また、抗IL-6R抗体の高投与量とは、IL-6関連疾患の治療に有効な最低投与量と同等か又はそれ以上の投与量でアレルギー反応を予防または軽減しうる投与量を意味し、例えばリウマチ治療において、4週間隔で点滴静脈内投与する場合には4mg/kg以上の投与量、好ましくは6〜16mg/kg、さらに好ましくは6〜10mg/kgがあげられる。
IL-6アンタゴニストは、IL-6の生化学的活性を阻害する物質である。IL-6アンタゴニストは、好ましくはIL-6、IL-6R又はgp130のいずれかの結合に対する阻害作用を有する物質である。IL-6アンタゴニストとしては、抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体、抗gp130抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6R改変体、あるいはIL-6又はIL-6Rの部分ペプチド、ならびにこれらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられる。
抗IL-6抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、IL-6を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
IL-6の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
IL-6受容体蛋白質は、細胞膜上に発現しているものと細胞膜より離脱しているもの(可溶性IL-6受容体)(Yasukawa, K. et al., J. Biochem. (1990) 108, 673-676)との二種類がある。可溶性IL-6受容体抗体は細胞膜に結合しているIL-6受容体の実質的に細胞外領域から構成されており、細胞膜貫通領域あるいは細胞膜貫通領域と細胞内領域が欠損している点で膜結合型IL-6受容体と異なっている。IL-6受容体蛋白質は、本発明で用いられる抗IL-6受容体抗体の作製の感作抗原として使用されうる限り、いずれのIL-6受容体を使用してもよい。
ヒトIL-6受容体をコードするcDNAを含むプラスミドpIBIBSF2R を含有する大腸菌(E.coli)は、平成元年(1989年)1 月9 日付で独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(茨城県つくば市東1 丁目1 番地1中央第6)に、HB101-pIBIBSF2R として、受託番号FERM BP-2232としてブダペスト条約に基づき国際寄託されている。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4 抗体(US 5571513)B-S12 抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130 は、欧州特許出願公開番号EP 411946 に開示されたgp130 遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は、皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS (Phosphate-Buffered Saline )や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4-21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG )、センダイウィルス(HVJ )等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマからモノクローナル抗体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法にしたがい培養し、その培養上清として得る方法、あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用される。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適しており、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適している。
本発明で使用される抗体を製造するには、後述のように抗体遺伝子を発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。
キメラ抗体は、前記のようにして得た抗体V 領域をコードするDNA をヒト抗体C 領域をコードするDNA と連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 125023 、国際特許出願公開番号WO 92-19759 参照)。この既知の方法を用いて、本発明に有用なキメラ抗体を得ることができる。
ヒト型化抗体は、再構成(reshaped)ヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、例えばマウス抗体の相補性決定領域(CDR)をヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている(欧州特許出願公開番号EP 125023 、国際特許出願公開番号WO 92-19759 参照)。
キメラ抗体、ヒト型化抗体には、ヒト抗体C 領域が使用される。ヒト抗体C 領域としては、 Cγが挙げられ、例えば、 Cγ1 、 Cγ2 、 Cγ3 又は Cγ4 を使用することができる。また、抗体又はその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C 領域を修飾してもよい。
本発明に使用されるヒト型化抗体の好ましい具体例としては、ヒト型化PM-1抗体が挙げられる(国際特許出願公開番号WO 92-19759 参照)。
例えば、SV 40 プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushima らの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
本発明で使用される抗体の製造のために、任意の産生系を使用することができる。抗体製造のための産生系は、in vitroおよびin vivo の産生系がある。in vitroの産生系としては、真核細胞を使用する産生系や原核細胞を使用する産生系が挙げられる。
これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM 、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清(FCS )等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivo にて抗体を産生してもよい。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
本発明で使用される抗体は、本発明に好適に使用され得るかぎり、抗体の断片やその修飾物であってよい。例えば、抗体の断片としては、Fab 、F(ab')2 、Fv又はH 鎖とL 鎖のFvを適当なリンカーで連結させたシングルチェインFv(scFv)が挙げられる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
本発明で使用されるIL-6改変体は、IL-6受容体との結合活性を有し、且つIL-6の生物学的活性を伝達しない物質である。即ち、IL-6改変体はIL-6受容体に対しIL-6と競合的に結合するが、IL-6の生物学的活性を伝達しないため、IL-6によるシグナル伝達を遮断する。
本発明で使用されるIL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、各々IL-6受容体あるいはIL-6との結合活性を有し、且つIL-6の生物学的活性を伝達しない物質である。即ち、IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドはIL-6受容体又はIL-6に結合し、これらを捕捉することによりIL-6のIL-6受容体への結合を特異的に阻害する。その結果、IL-6の生物学的活性を伝達しないため、IL-6によるシグナル伝達を遮断する。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、IL-6又はIL-6受容体のアミノ酸配列において、IL-6とIL-6受容体との結合に係わる領域を特定し、その一部又は全部のアミノ酸配列を通常知られる方法、例えば遺伝子工学的手法又はペプチド合成法により作製することができる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドをペプチド合成法により作製するには、ペプチド合成において通常用いられている方法、例えば固相合成法又は液相合成法を用いることができる。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US 5210075に開示されている。
実施例1.
MRAは、サイトカインであるインターロイキン−6の機能を阻害するIgG1サブクラスの組換えヒト化抗ヒトインターロイキン−6レセプターモノクローナル抗体である。日本及びヨーロッパにおける先の研究において、MRAは関節リウマチの治療において有望であり、安全であることが示されている。
対象:アメリカリウマチ学会(ACR)の1987年分類基準で関節リウマチと診断され、最低6ヶ月間、少なくとも12.5mg/週のメトトレキセート(MTX)で効果が不十分または症状の再燃した(MTX投与で安全性に問題のある症例については10mg/週で可)罹患歴6ヶ月以上の活動性を有する関節リウマチ患者
試験デザイン:中央登録法による無作為割付二重盲検並行群間比較試験
用法用量: MRA 0mg/kg(プラセボ)+MTX、2mg/kg+MTX、4mg/kg+MTX、8mg/kg+MTX, 2mg/kg+MTXプラセボ、4mg/kg+MTXプラセボあるいは8mg/kg+MTXプラセボの7群。治験薬(MRAまたはプラセボ)は4週間隔で点滴静脈内投与する。メトトレキセート(10-25mg/週)またはMTXプラセボは1週間に1回経口投与する。
ACR改善基準:下記7項目の内,腫脹関節数および疼痛関節数が20%以上改善し,かつ,残り5項目中3項目で20%以上の改善が認められた症例をACR基準20%以上改善ありとする。50%および70%改善は上記の20%改善部分がそれぞれ50%,70%改善した患者をさす。
(2)疼痛関節数
(3)患者による疼痛評価
(4)患者による全般評価
(5)医師による全般評価
(6)患者による日常生活動作の評価(MHAQ)
(7)CRPまたはESR
平均腫脹関節数は、ベースラインにおいて、すべての処理群にわたって近似していた。
7処理群すべてにおいて、暴露時間の増加と共にベースラインからの腫脹関節数の累積的減少が存在した。MRA 8mg/kg投与群における腫脹関節数の減少の平均は、MTX投与群における減少に比べて統計時に有意であった(p=0.001)。16週において、MRA 8mg/kg投与群とMTX投与群との間の差(95% CI)の平均は、−2.31(−4.07、−0.55)であった。MTX単独治療群間に統計的に有意な直線的投与量相関関係が存在した(p<0.001)。MRA 8mg/kg+MTX 投与群における腫脹関節数の減少の平均値は、MTX投与群における減少に比べて統計的に有意であった(p<0.001)。MRA 8mg/kg+MTX 投与群とMTX投与群との間の差(96% CI)の平均は、−3.62(−5.39、−1.84)であった。MRT併用治療群との間に統計的に有意な直線的投与量相互関係が存在した(p=0.004)。
若干の患者の好中球数に一過性の僅かな低下が生じた。疾患の活動性に関するパラメータ、即ちCRP、ESRの低下、HBの上昇が用量依存的かつ、臨床的に有意な変化が、認められた。
注入反応は、薬剤投与の24時間以内に生ずる有害事象として定義される。各処理群における注入反応を経験した患者の数が、MRAでは逆の用量反応性を示す可能性が示唆された。
抗−MRA抗体
抗−MRA抗体の生成を試験した。8 mg/kg処理群(単独投与またはMTXとの併用)において生成しなかった。MRA単独投与群に比べてMTX併用群におうて出現数は少なかった。
MRA単独療法及びMTXと併用したMRAにおいて、明瞭な用量反応性が認められ、その関節リウマチに対する有効性が確認された。また、MRAは単独投与およびMTXとの併用投与において安全性が確認された。
Yamasakiらの方法(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)に従い得られたIL-6受容体をコードするcDNAを含むプラスミドpBSF2R.236を用いて、PCR 法により可溶性IL-6受容体を作成した。プラスミドpBSF2R.236を制限酵素Sph I で消化して、IL-6受容体cDNAを得、これをmp18(Amersham製)に挿入した。IL-6受容体cDNAにストップコドンを導入するようにデザインした合成オリゴプライマーを用いて、インビトロミュータジェネシスシステム(Amersham製)により、PCR 法でIL-6受容体cDNAに変異を導入した。この操作によりストップコドンがアミノ酸345 の位置に導入され、可溶性IL-6受容体をコードするcDNAが得られた。
10μgの組換型IL-6(Hirano, T. et al., Immunol. Lett. (1988) 17, 41 )をフロイント完全アジュバントとともにBALB/cマウスを免疫し、血清中に抗IL-6抗体が検出できるまで一週間毎にこれを続けた。局部のリンパ節から免疫細胞を摘出し、ポリエチレングリコール1500を用いてミエローマ細胞株P3U1と融合させた。ハイブリドーマをHAT 培養液を用いるOiらの方法(Selective Methods in Cellular Immunology, W.H.Freeman and Co., San Francisco, 351, 1980 )に従って選択し、抗ヒトIL-6抗体を産生するハイブリドーマを樹立した。
その結果、MH166 抗体はIL-6により誘導されるMH60.BSF2 細胞の 3H チミジンの取込みを容量依存的に阻害した。このことより、MH166 抗体はIL-6の活性を中和することが明らかとなった。
Hirataらの方法(Hirata, Y. et al. J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906 )により作成した抗IL-6受容体抗体MT18をCNBrにより活性化させたセファロース4B(Pharmacia Fine Chemicals製, Piscataway, NJ)と添付の処方にしたがって結合させ、IL-6受容体(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)を精製した。ヒトミエローマ細胞株U266を1%ジギトニン(Wako Chemicals製),10mMトリエタノールアミン(pH 7.8)および1.5M NaClを含む1mM p-パラアミノフェニルメタンスルフォニルフルオライドハイドロクロリド(Wako Chemicals製)(ジギトニン緩衝液)で可溶化し、セファロース4Bビーズと結合させたMT18抗体と混合した。その後、ビーズをジギトニン緩衝液で6 回洗浄し、免疫するための部分精製IL-6受容体とした。
その結果、ハイブリドーマPM-1が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
Saito, T. et al., J. Immunol. (1991) 147, 168-173 に記載の方法により、マウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体を調製した。
マウス可溶性IL-6受容体を産生するCHO 細胞を10%FCSを含むIMDM培養液で培養し、その培養上清から抗マウスIL-6受容体抗体RS12(上記Saito, T. et al 参照)をAffigel 10ゲル(Biorad製)に固定したアフィニティーカラムを用いてマウス可溶性IL-6受容体を精製した。
したがって、ハイブリドーマMR16-1(FERM BP-5875)が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
Claims (40)
- 抗−インターロイキン−6レセプター抗体(IL-6R抗体)と免疫抑制剤であるメトトレキセート(MTX)とを含んで成る、関節リウマチの治療用医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体が、IL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体が、ヒトIL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体が、マウスIL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体が、組換え型抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト抗IL-6Rモノクローナル抗体がPM-1抗体である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記マウスIL-6Rモノクローナル抗体がMR16-1抗体である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体がIL-6Rに対するキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト型抗体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の、医薬組成物。
- 前記IL-6Rに対するヒト型化抗体がヒト化PM-1抗体である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、0.02〜150mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、0.5〜30mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、2〜8mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 高用量の抗IL-6R抗体を含んで成る医薬組成物であって、抗IL-6R抗体の投与量が、4mg/kg/4週以上又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、6〜16mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、6〜10mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記MTXの投与量が、1〜100mg/body/週である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記MTXの投与量が、4〜50mg/body/週である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記MTXの投与量が、7.5〜25mg/body/週である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体と前記免疫抑制剤とを同時投与するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗IL-6R抗体と前記免疫抑制剤とを時間を隔てて投与するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メトトレキセートを一定期間投与しても症状を有する関節リウマチの治療用医薬組成物の製造のための、抗−インターロイキン−6レセプター抗体(IL-6R抗体)と免疫抑制剤であるメトトレキセート(MTX)との使用。
- 前記抗IL-6R抗体が、IL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項21に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体が、ヒトIL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項21又は22に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体が、マウスIL-6Rに対するモノクローナル抗体である、請求項21又は22に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体が、組換え型抗体である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の使用。
- 前記ヒト抗LI-6Rモノクローナル抗体がPM-1抗体である、請求項23に記載の使用。
- 前記マウス抗IL-6Rモノクローナル抗体がMR16-1抗体である、請求項24に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体がIL-6Rに対するキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト型抗体である、請求項21〜27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記IL-6Rに対するヒト化抗体がヒト化PM-1抗体である、請求項28に記載の使用。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、0.02〜150mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項21〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、0.5〜30mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項30に記載の使用。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、2〜8mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項31に記載の使用。
- 高用量の抗IL-6R抗体を含んで成る医薬組成物の製造のための使用であって、抗IL-6R抗体の投与量が、4mg/kg/4週以上又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項21〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、6〜16mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項33に記載の使用。
- 抗IL-6R抗体の投与量が、6〜10mg/kg/4週又はこれと同等の血中抗IL-6R抗体濃度を示す投与量である、請求項34に記載の使用。
- 前記MTXの投与量が、1〜100mg/body/週である、請求項21〜35のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MTXの投与量が、4〜50mg/body/週である、請求項36に記載の使用。
- 前記MTXの投与量が、7.5〜25mg/body/週である、請求項37に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体と前記免疫抑制剤とを同時投与するための、請求項21〜38のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗IL-6R抗体と前記免疫抑制剤とを時間を隔てて投与するための、請求項21〜38のいずれか1項に記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016014065A (ja) * | 2003-04-28 | 2016-01-28 | 中外製薬株式会社 | インターロイキン−6関連疾患の治療方法 |
US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
EP0791359A4 (en) * | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICINE AGAINST IL-6 PRODUCTION IN DISEASES |
DE69839992D1 (de) | 1997-03-21 | 2008-10-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vorbeugende- oder Heilmittel zur Behandlung von Multipler Sklerose, mit antagonistischen anti-IL6-Rezeptor Antikörpern als Wirkstoff |
PL201461B1 (pl) | 1998-03-17 | 2009-04-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Czynnik zapobiegający lub terapeutyczny do leczenia zapalenia jelita, zawierający antagonistę IL-6 jako składnik aktywny |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
EP3192528A1 (en) | 2002-02-14 | 2017-07-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer |
NZ546557A (en) | 2003-10-17 | 2010-01-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for mesothelioma comprising interleukin-6 |
AR048210A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
US8398980B2 (en) | 2004-03-24 | 2013-03-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleuken-6 receptor |
JP4911894B2 (ja) * | 2004-12-01 | 2012-04-04 | アサマ化成株式会社 | 関節リウマチを予防するための経口投与用組成物 |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
PE20061324A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-01-15 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos |
AU2006300234B2 (en) * | 2005-10-14 | 2013-01-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation |
KR101239051B1 (ko) * | 2005-10-21 | 2013-03-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 심장질환 치료제 |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
TW200803894A (en) * | 2005-11-25 | 2008-01-16 | Univ Keio | Prostate cancer therapeutic agents |
CN104189907A (zh) * | 2006-01-27 | 2014-12-10 | 学校法人庆应义塾 | 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药 |
EP4001409A1 (en) | 2006-03-31 | 2022-05-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
EP2025346B1 (en) | 2006-04-07 | 2016-08-10 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
MY159787A (en) | 2006-06-02 | 2017-01-31 | Regeneron Pharma | High affinity antibodies to human il-6 receptor |
US20080015465A1 (en) * | 2006-06-15 | 2008-01-17 | Scuderi Gaetano J | Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord |
WO2008019061A2 (en) | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Vaccinex, Inc. | Anti-il-6 monoclonal antibodies and uses thereof |
MX2009007830A (es) * | 2007-01-23 | 2009-10-07 | Univ Shinshu | Inhibidor de rechazo cronico. |
WO2008144763A2 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to il-6 and use thereof |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
US20090238825A1 (en) * | 2007-05-21 | 2009-09-24 | Kovacevich Brian R | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
AU2008254578B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-06-06 | Alderbio Holdings Llc | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US7906117B2 (en) * | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
US7709215B2 (en) | 2007-06-01 | 2010-05-04 | Cytonics Corporation | Method for diagnosing and treating acute joint injury |
MX2009013410A (es) | 2007-06-08 | 2010-03-22 | Biogen Idec Inc | Biomarcadores para predecir capacidad de respuesta anti-tnf o sin capacidad de respuesta. |
WO2009014263A1 (ja) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Osaka University | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤 |
BRPI0817250A2 (pt) | 2007-09-26 | 2014-06-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo anti-receptor da il-6. |
DK2202245T3 (en) | 2007-09-26 | 2016-11-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | A method of modifying an antibody isoelectric point VIA amino acid substitution in CDR |
KR102467302B1 (ko) | 2007-09-26 | 2022-11-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
CN101815532B (zh) * | 2007-10-02 | 2012-08-15 | 中外制药株式会社 | 以白细胞介素6受体抑制剂为有效成分的移植物抗宿主病治疗剂 |
RS57021B1 (sr) * | 2007-11-07 | 2018-05-31 | Genentech Inc | Il-22 za upotrebu u tretiranju mikrobnih poremećaja |
MY177564A (en) | 2007-12-05 | 2020-09-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-nr10 antibody and use thereof |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
EP3521311A1 (en) | 2008-04-11 | 2019-08-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
DK2297202T3 (en) | 2008-05-13 | 2016-03-21 | Novimmune Sa | ANTI-IL-6 / IL-6R ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
US10717781B2 (en) | 2008-06-05 | 2020-07-21 | National Cancer Center | Neuroinvasion inhibitor |
US8188235B2 (en) | 2008-06-18 | 2012-05-29 | Pfizer Inc. | Antibodies to IL-6 and their uses |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US9452227B2 (en) * | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US8323649B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US20120071634A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody Constant Region Variant |
US9228017B2 (en) | 2009-03-19 | 2016-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
RU2011151069A (ru) | 2009-05-15 | 2013-06-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Анти-axl антитело |
US10150808B2 (en) | 2009-09-24 | 2018-12-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
AU2010311567B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-03-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for the production of a glycosylated immunoglobulin |
EP2504030A4 (en) | 2009-11-24 | 2013-06-26 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
JO3417B1 (ar) * | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
TWI505838B (zh) | 2010-01-20 | 2015-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stabilized antibody solution containing |
EP2543730B1 (en) | 2010-03-04 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
ES2932398T3 (es) | 2010-05-28 | 2023-01-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Potenciador de la respuesta de las células T antitumorales |
RU2013126477A (ru) | 2010-11-08 | 2014-12-20 | Дженентек, Инк. | Вводимые подкожно антитела против рецептора il-6 |
US9334331B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
ES2847891T3 (es) * | 2010-11-23 | 2021-08-04 | Vitaeris Inc | Anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la mucositis oral |
CA2819356C (en) | 2010-11-30 | 2023-01-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
SG10201609665PA (en) | 2011-02-25 | 2017-01-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | FcɣRIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY |
PL2683395T3 (pl) * | 2011-03-11 | 2019-04-30 | Assist Publique Hopitaux De Paris | Zastosowanie małych dawek il-2 do leczenia cukrzycy typu 1 |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
WO2013047748A1 (ja) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 中外製薬株式会社 | 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子 |
US9943594B2 (en) * | 2011-10-11 | 2018-04-17 | Sanofi Biotechnology | Methods for the treatment of rheumatoid arthritis |
TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
LT4019041T (lt) | 2012-07-13 | 2023-04-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Toksiškumo, atsirandančio dėl car receptorių priešnavikinio aktyvumo, suvaldymas |
WO2014042251A1 (ja) * | 2012-09-13 | 2014-03-20 | 中外製薬株式会社 | 遺伝子ノックイン非ヒト動物 |
JP6456356B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | IL−22ポリペプチド及びIL−22Fc融合タンパク質並びに使用方法 |
JP6442404B2 (ja) | 2013-06-11 | 2018-12-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症(rrms)患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
MX363403B (es) | 2013-07-04 | 2019-03-22 | Hoffmann La Roche | Inmumoensayo con interferencia suprimida para la deteccion de anticuerpos anti-farmacos en muestras de suero. |
RU2758952C1 (ru) | 2013-09-27 | 2021-11-03 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения полипептидного гетеромультимера |
US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
US11299528B2 (en) * | 2014-03-11 | 2022-04-12 | D&D Pharmatech Inc. | Long acting TRAIL receptor agonists for treatment of autoimmune diseases |
CN104004059B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-03-30 | 周越 | 一种关于白介素-33抑制剂多肽及其应用 |
CN104004061B (zh) * | 2014-06-23 | 2016-03-02 | 南通普悦生物医药有限公司 | 白介素-33抑制剂多肽及其应用 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
ES2899894T3 (es) | 2014-12-19 | 2022-03-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-C5 y métodos de uso |
NZ730607A (en) | 2014-12-19 | 2022-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use |
EA201791754A1 (ru) | 2015-02-05 | 2019-01-31 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
BR112017014067B1 (pt) | 2015-02-27 | 2021-01-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6 |
JP7082484B2 (ja) | 2015-04-01 | 2022-06-08 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
JP6875683B2 (ja) | 2015-05-19 | 2021-05-26 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 多発性硬化症(ms)患者の新規治療適用判断方法 |
KR20180034672A (ko) | 2015-08-18 | 2018-04-04 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체 |
CN108601819B (zh) | 2015-12-17 | 2022-03-15 | 约翰霍普金斯大学 | 用死亡受体激动剂改善系统性硬化症 |
JP7141336B2 (ja) | 2015-12-25 | 2022-09-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ミオスタチン抗体および使用方法 |
KR20180091918A (ko) | 2015-12-28 | 2018-08-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Fc 영역 함유 폴리펩타이드의 정제를 효율화하기 위한 방법 |
US11484591B2 (en) | 2016-02-22 | 2022-11-01 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
MX2018010988A (es) | 2016-03-14 | 2019-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Farmaco terapeutico que induce lesion celular para usarse en terapia de cancer. |
KR102508650B1 (ko) | 2016-04-07 | 2023-03-13 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 사멸 수용체 작용제로써 췌장암 및 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
CN109689099B (zh) | 2016-08-05 | 2023-02-28 | 中外制药株式会社 | 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物 |
RU2656160C2 (ru) | 2016-08-17 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способный связываться с рецептором интерлейкина-6 человека |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
CN110603057A (zh) | 2017-03-17 | 2019-12-20 | 俄亥俄州创新基金会 | 用于递送化学预防剂的纳米颗粒 |
WO2018203545A1 (ja) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Il-6及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
KR20200047606A (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-07 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | Il-6r 항체와 이의 항원 결합 단편 및 의학적 용도 |
JP2021518343A (ja) | 2018-03-15 | 2021-08-02 | 中外製薬株式会社 | ジカウイルスに対して交差反応性を有する抗デングウイルス抗体および使用方法 |
KR20210122810A (ko) | 2019-01-31 | 2021-10-12 | 사노피 바이오테크놀로지 | 청소년 특발성 관절염을 치료하기 위한 항 il-6 수용체 항체 |
WO2020201362A2 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
AU2020290484A1 (en) | 2019-06-12 | 2021-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified dosage of subcutaneous tocilizumab for rheumatoid arthritis |
WO2021164107A1 (zh) * | 2020-02-19 | 2021-08-26 | 中国科学技术大学 | Il-6受体抗体的新用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5210075A (en) * | 1990-02-16 | 1993-05-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Interleukin 6 antagonist peptides |
WO1997010338A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Chiron Corporation | Improved interleukin-6 receptor antagonist |
WO1999064070A1 (en) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of sepsis |
Family Cites Families (125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55106216A (en) | 1979-02-09 | 1980-08-14 | Hitachi Chem Co Ltd | Preparation of amino resin |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JP2598666B2 (ja) * | 1987-10-19 | 1997-04-09 | 忠三 岸本 | 抗ヒトbcdfモノクローナル抗体 |
US5171840A (en) | 1988-01-22 | 1992-12-15 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US6428979B1 (en) | 1988-01-22 | 2002-08-06 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
US5126250A (en) | 1988-09-28 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Method for the reduction of heterogeneity of monoclonal antibodies |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JP2914672B2 (ja) | 1989-01-17 | 1999-07-05 | 中外製薬株式会社 | Bsf▲下2▼アンタゴニスト |
US5216128A (en) | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
DE69029015T2 (de) | 1989-07-20 | 1998-01-22 | Tadamitsu Kishimoto | Antikörper gegen menschlichen Interleukin-6-Rezeptor |
JP2898064B2 (ja) | 1989-08-03 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | ヒトgp130蛋白質 |
JPH03155795A (ja) | 1989-11-13 | 1991-07-03 | Chuzo Kishimoto | マウス・インターロイキン―6レセプター蛋白質 |
JP2898040B2 (ja) | 1990-01-26 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | gp130蛋白質に対する抗体 |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
RU2139351C1 (ru) | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
JPH05227970A (ja) | 1992-02-19 | 1993-09-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン−6受容体に対する再構成ヒト抗体 |
EP0605522B1 (en) | 1991-09-23 | 1999-06-23 | Medical Research Council | Methods for the production of humanized antibodies |
WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
US5766886A (en) * | 1991-12-13 | 1998-06-16 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
FR2694767B1 (fr) | 1992-08-13 | 1994-10-21 | Innotherapie Lab Sa | Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications. |
US6270766B1 (en) * | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
JPH06319396A (ja) | 1993-05-07 | 1994-11-22 | Japan Tobacco Inc | 抗ウイルス抗体を産生する植物及びその作出方法 |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5888510A (en) * | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
JPH07188056A (ja) | 1993-07-21 | 1995-07-25 | Chuzo Kishimoto | インターロイキン6リセプター抗体を有効成分とする骨吸収抑制剤 |
US5417972A (en) | 1993-08-02 | 1995-05-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM |
EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
JPH07324097A (ja) | 1994-05-30 | 1995-12-12 | Daicel Chem Ind Ltd | インターロイキン6拮抗剤、及びペプチド類または医薬として許容されるその塩類 |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
JP3630453B2 (ja) | 1994-09-30 | 2005-03-16 | 中外製薬株式会社 | Il−6レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤 |
DK0783893T3 (da) | 1994-10-07 | 2012-05-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inhibering af unormal vækst af synovial-celler under anvendelse af il-6-antagonist som aktiv bestanddel |
EP0791359A4 (en) * | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICINE AGAINST IL-6 PRODUCTION IN DISEASES |
IT1274350B (it) | 1994-12-06 | 1997-07-17 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antagonisti di interleuchina-6(il-6) che consistono di forme solubili del ricettore alfa di il-6, mutate nell'interfaccia che si lega a gp 130 |
IT1274782B (it) | 1994-12-14 | 1997-07-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodo per selezionare superagonisti, antagonisti e superantagonisti di ormoni del cui complesso recettoriale fa parte gp 130 |
JP4079461B2 (ja) | 1994-12-29 | 2008-04-23 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤 |
ES2264135T3 (es) | 1995-02-13 | 2006-12-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibidor de la descomposicion de proteinas musculares que contienen anticuerpos frente al receptor de il-6. |
AU5332196A (en) | 1995-03-31 | 1996-10-16 | Henrik Georg Bohr | Method for protein folding |
FR2733250B1 (fr) | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Diaclone | Anticorps monoclonaux anti-gp130, et leurs utilisations |
DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JPH08311098A (ja) | 1995-05-22 | 1996-11-26 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規ペプチド類およびそれを含有するインターロイキン6拮抗剤 |
US5571513A (en) | 1995-05-31 | 1996-11-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Anti-gp130 monoclonal antibodies |
IL130238A0 (en) * | 1999-06-01 | 2000-06-01 | Peptor Ltd | Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists |
US6096728A (en) * | 1996-02-09 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
ATE326238T1 (de) | 1996-06-27 | 2006-06-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mittel gegen myelome, welches zusammen mit antitumorwirkstoffen auf der basis von stickstoff-senfgasen verwendet werden kann |
US7141393B2 (en) * | 1996-12-26 | 2006-11-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interleukin-18-receptor proteins |
DE69839992D1 (de) | 1997-03-21 | 2008-10-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vorbeugende- oder Heilmittel zur Behandlung von Multipler Sklerose, mit antagonistischen anti-IL6-Rezeptor Antikörpern als Wirkstoff |
US5994511A (en) | 1997-07-02 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
PL201461B1 (pl) * | 1998-03-17 | 2009-04-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Czynnik zapobiegający lub terapeutyczny do leczenia zapalenia jelita, zawierający antagonistę IL-6 jako składnik aktywny |
US6537782B1 (en) | 1998-06-01 | 2003-03-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same |
US6406909B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Serum-free medium for culturing animal cells |
ATE350060T1 (de) | 1998-08-24 | 2007-01-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten |
US6365154B1 (en) | 1998-09-28 | 2002-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Tie2 agonist antibodies |
JP3763698B2 (ja) | 1998-10-22 | 2006-04-05 | 株式会社日本自動車部品総合研究所 | 圧力脈動を緩和し得る燃料供給システムの設計方法 |
ATE286026T1 (de) * | 1999-02-10 | 2005-01-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Amid-derivate und deren medizinische verwendung |
AU777970C (en) | 1999-05-07 | 2006-08-17 | F. Hoffman-La Roche Ag | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
US6413663B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-07-02 | Graftech Inc. | Fluid permeable flexible graphite fuel cell electrode |
JP4812228B2 (ja) | 2000-08-10 | 2011-11-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有溶液の凝集物生成または白濁抑制方法 |
ES2644275T3 (es) | 2000-08-11 | 2017-11-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
DK1324776T4 (en) | 2000-10-12 | 2018-05-28 | Genentech Inc | CONCENTRATED PROTEIN FORMULATIONS WITH REDUCED VISCOSITY |
EP1334731B1 (en) | 2000-10-25 | 2008-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist |
AU2000279624A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Blooe vegf level-lowering agent containing il-6 antagonist as the active ingredient |
JP4889187B2 (ja) | 2000-10-27 | 2012-03-07 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する血中mmp−3濃度低下剤 |
WO2002072615A1 (fr) | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode de purification de proteines |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
JP4236934B2 (ja) | 2001-04-17 | 2009-03-11 | 中外製薬株式会社 | 界面活性剤の定量方法 |
KR20100120246A (ko) * | 2001-11-14 | 2010-11-12 | 센토코 오르토 바이오테크 인코포레이티드 | 항 il-6 항체, 조성물, 방법 및 용도 |
EP3192528A1 (en) | 2002-02-14 | 2017-07-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer |
JP3822137B2 (ja) | 2002-05-20 | 2006-09-13 | 中外製薬株式会社 | 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法 |
SI2261230T1 (sl) | 2002-09-11 | 2017-08-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek čiščenja proteinov |
DE10255508A1 (de) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur Kultivierung von Zellen zur Produktion von Substanzen |
EP1607100A4 (en) | 2003-02-24 | 2007-06-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICAMENT WITH AN INTERLEUKIN-6 ANTAGONIST FOR BACK-MARGIN INJURIES |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
LT2335725T (lt) | 2003-04-04 | 2017-01-25 | Genentech, Inc. | Didelės koncentracijos antikūno ir baltymo kompozicijos |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
NZ546557A (en) | 2003-10-17 | 2010-01-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for mesothelioma comprising interleukin-6 |
US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
US8398980B2 (en) | 2004-03-24 | 2013-03-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleuken-6 receptor |
AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
EP2843040A1 (en) | 2005-01-05 | 2015-03-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell culture method and utilization of the same |
AU2006300234B2 (en) | 2005-10-14 | 2013-01-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation |
KR101239051B1 (ko) | 2005-10-21 | 2013-03-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 심장질환 치료제 |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
TW200803894A (en) | 2005-11-25 | 2008-01-16 | Univ Keio | Prostate cancer therapeutic agents |
EP1977763A4 (en) | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES |
CN104189907A (zh) | 2006-01-27 | 2014-12-10 | 学校法人庆应义塾 | 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药 |
JP4902674B2 (ja) | 2006-03-09 | 2012-03-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗薬物抗体アッセイ法 |
EP2025346B1 (en) | 2006-04-07 | 2016-08-10 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
WO2008016134A1 (fr) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Norihiro Nishimoto | PROCÉDÉ POUR PRÉDIRE LE PRONOSTIC DES PATIENTS ATTEINTS DE POLYARTHRITE rhumatoïde |
JP2010095445A (ja) | 2006-12-27 | 2010-04-30 | Tokyo Medical & Dental Univ | Il−6アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤 |
MX2009007830A (es) | 2007-01-23 | 2009-10-07 | Univ Shinshu | Inhibidor de rechazo cronico. |
WO2009014263A1 (ja) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Osaka University | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤 |
BRPI0817250A2 (pt) | 2007-09-26 | 2014-06-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo anti-receptor da il-6. |
CN101815532B (zh) | 2007-10-02 | 2012-08-15 | 中外制药株式会社 | 以白细胞介素6受体抑制剂为有效成分的移植物抗宿主病治疗剂 |
JP2009092508A (ja) | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Norihiro Nishimoto | リウマチ治療剤の効果の予測方法 |
US8227195B2 (en) | 2007-12-15 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Distinguishing assay |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
US10717781B2 (en) | 2008-06-05 | 2020-07-21 | National Cancer Center | Neuroinvasion inhibitor |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US20120183539A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-19 | Shin Maeda | Cancer Metastasis Inhibitor |
AU2010311567B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-03-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for the production of a glycosylated immunoglobulin |
TWI505838B (zh) | 2010-01-20 | 2015-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stabilized antibody solution containing |
WO2011128096A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Roche Diagnostics Gmbh | Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment |
US20130149302A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-06-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agents for pancreatic cancer |
ES2932398T3 (es) | 2010-05-28 | 2023-01-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Potenciador de la respuesta de las células T antitumorales |
CN103119176A (zh) | 2010-06-07 | 2013-05-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于预测对白介素-6受体抑制性单克隆抗体药物治疗的响应的基因表达标记 |
MX342235B (es) | 2010-11-05 | 2016-09-21 | Hoffmann La Roche | Metodo optimizado para captura de anticuerpo por cromatografia de modo mixto. |
RU2013126477A (ru) | 2010-11-08 | 2014-12-20 | Дженентек, Инк. | Вводимые подкожно антитела против рецептора il-6 |
EP2750784A1 (en) | 2011-09-01 | 2014-07-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration |
MX363403B (es) | 2013-07-04 | 2019-03-22 | Hoffmann La Roche | Inmumoensayo con interferencia suprimida para la deteccion de anticuerpos anti-farmacos en muestras de suero. |
BR112017014067B1 (pt) | 2015-02-27 | 2021-01-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6 |
AR104050A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Proceso de producción con iones de cobre controlados |
-
2003
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2023
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5210075A (en) * | 1990-02-16 | 1993-05-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Interleukin 6 antagonist peptides |
WO1997010338A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Chiron Corporation | Improved interleukin-6 receptor antagonist |
WO1999064070A1 (en) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of sepsis |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016014065A (ja) * | 2003-04-28 | 2016-01-28 | 中外製薬株式会社 | インターロイキン−6関連疾患の治療方法 |
US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
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