JP3426629B2 - セフェムプロドラッグエステルの製造方法 - Google Patents

セフェムプロドラッグエステルの製造方法

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JP3426629B2 JP02418093A JP2418093A JP3426629B2 JP 3426629 B2 JP3426629 B2 JP 3426629B2 JP 02418093 A JP02418093 A JP 02418093A JP 2418093 A JP2418093 A JP 2418093A JP 3426629 B2 JP3426629 B2 JP 3426629B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は式
【化10】 (式中、R1はC1〜C5−アルカノイルオキシ−C1〜C
3−アルキルまたはC1〜C5−アルコキシカルボニルオ
キシ−C1〜C3−アルキルでありそしてXは無機または
有機陰イオンであり、ヒドロキシイミノ基はシン型で存
在する)で表されるセフェムプロドラッグエステルの製
造方法に関する。それは式II
【0002】
【化11】 (式中、R2は酸加水分解で除去することができる保護
基である)の化合物を不活性溶媒中で第三アミンの存在
下において式VI
【0003】
【化12】 (式中、R3は水素、C1〜C6−アルキル、C2〜C6
アルケニル、C3〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキ
ルオキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−ア
ルキニルオキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、カルボキシまたはスルホ基であ
る)のビス(ベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィ
ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて式V
【0004】
【化13】 (式中、R2およびR3は前述の意味を有する)の化合物
を得、次に該化合物を不活性の有機または双極性非プロ
トン性溶媒中において式III
【0005】
【化14】 の7−アミノセフ−3−エム−4−カルボン酸エステル
と0°〜+80℃で反応させ、得られた式IV
【0006】
【化15】 (式中、R1およびR2は前述の意味を有し、保護された
オキシム基はシン型で存在する)のオキシム−保護され
た化合物を有機溶媒中において無機酸または脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸で+20°〜+110℃において
処理して式Iの化合物を得ることからなる。
【0007】可能な好ましい基は下記のとおりである。 R1=アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
イソプロピオニルオキシメチル、N−ブチリルオキシメ
チル、イソブチリルオキシメチル、2,2−ジメチルプ
ロピオニルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、
1−アセトキシ−1−エチル、1−アセトキシ−1−プ
ロピル、2,2−ジメチルプロピオニルオキシ−1−エ
チル、1−メトキシカルボニルオキシ−1−エチル、1
−エトキシカルボニルオキシ−1−エチル、1−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチルまたはメトキシカルボ
ニルオキシメチル; R2=C(C65)3、テトラヒドロピラニルまたは2−
メトキシ−2−プロピル; R3=水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは塩素;およ
び X=Cl-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -、C25
3 -、C65SO3 -、p−CH3−C64−SO3 -また
はp−Cl−C64−SO3 -
【0008】特に好ましいR1の基は、好ましくは純粋
な(S)−または(R)−ジアステレオマー形態特に好まし
くは純粋な(S)−ジアステレオマー形態での2,2−ジ
メチルプロピオニルオキシ−1−エチルである。
【0009】式IIの化合物と式VIのビス(ベンゾチアゾ
ール−2−イル)ジスルフィドおよびトリフェニルホス
フィンとの反応は、不活性溶媒好ましくはジクロロメタ
ンまたは酢酸エチル中において第三アミン例えばトリエ
チルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下で実施
される。R2=C(C65)3でありそしてR3=Hである
式Vの化合物はトリエチルアミン1〜2モルを用いて高
収率かつ極めて純粋な形態で得られる。R2=C(C
65)3でありそしてR3=6−エトキシまたは5−クロ
ロである化合物Vも同様にして得られる。
【0010】式Vの化合物と式IIIのアミノセフェム化
合物との反応は不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフランまたは双極性非プロト
ン性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくはジメチルスルホキシド中で0°〜+80
℃好ましくは20°〜50℃において実施される。R 2
=C(C65)3である式Vの化合物の場合には、その難
溶性のために双極性非プロトン性溶媒を用いるのが好ま
しい。式IVの反応生成物はこの場合、その反応混合物を
水中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾去し次いで乾燥す
ることによって簡単に単離される。
【0011】式IIIの出発化合物はジアステレオマー混
合物または純粋な(S)−もしくは(R)−ジアステレオマ
ーのいずれかであることができる。例えば、R1=−C
H(CH3)OCOC(CH3)3である式IIIの化合物は(S)
−および(R)−形態においてドイツ特許出願No. P41169
37.9号(HOE 91/F161)で知られている。
【0012】式Iの化合物は本発明によって、等量また
は若干過剰の量の前記無機酸または有機スルホン酸を用
いてオキシム保護基を除去することにより製造される。
本発明方法の特別の利点は、保護基の除去および所望の
生理学的に許容しうる塩形態での最終物質の生成が1段
階で行われる点にある。
【0013】適当な溶媒は有機溶媒例えばアルコール、
エステル、エーテルまたはケトンである。メタノール、
エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまた
は異性体ブタノールのようなアルコールを用いるのが好
ましい。式Iの最終生成物が塩(xHX)として反応混
合物から沈殿する溶媒が特に好ましい。R1=(S)−2,
2−ジメチルプロピオニルオキシ−1−エチルおよびR
2=トリチルまたはテトラヒドロピラニルである式Iの
化合物の本発明による具体的な事例では、溶媒としてn
−プロパノールおよび保護基除去剤としてp−トルエン
スルホン酸が好ましい。反応温度は+20°〜+110
℃好ましくは+50°〜+100℃である。+70°〜
+100℃が特に好ましい。反応混合物を冷却し、吸引
濾去し次いで乾燥した後に最終生成物がトシレート塩と
して純粋形態で得られる。
【0014】文献に記載の方法はあまり適切でないこと
が分かった。セファロスポリン化学において、例えばE
P−A 355,821号ではトリチル基が強酸性溶液中
で例えば90%ギ酸水溶液中またはトリフルオロ酢酸中
で独占的に除去される。保護基除去および塩形成のそれ
ぞれは別々の反応工程で進行する。本発明による1段階
法の特別の利点は、R1=(S)−CH(CH3)OCOC
(CH3)3(実施例5または7)およびR1=CH(CH3)
OCOOCH(CH3)2(実施例9)である本発明化合物
の製造に関する下記表1によって説明されているとおり
である。最終物質はより高収率かつより純粋な形態の両
特徴を伴って生成される。
【0015】
【表1】
【0016】本発明はさらにCH3CON(CH3)2付加
物として存在する、式II′
【化16】 (式中R2=トリチル)で表される化合物およびこの式I
I′の化合物の新規製造方法にも関する。該方法は不活
性溶媒中においてエチル2−アミノチアゾール−4−イ
ル−2−ヒドロキシイミノアセテートをトリフェニルメ
チルクロリドおよびカリウムt−ブチレートと室温で反
応させ、得られたエチルエステルを加水分解し、得られ
た粗酸を+20°〜+70℃においてN,N−ジメチル
アセトアミドで処理することからなる。
【0017】R2=トリチルである式II′の化合物を製
造するための同様の方法はEP−A355,821号で
知られている。そこに記載の方法の不利はとりわけ、危
険な水素化ナトリウムの使用にあり、その大規模使用は
費用のかかる予防基準を必要とする。取扱いのより簡単
なカリウムt−ブチレートをHCl除去剤として使用す
ると、トリチル化は不活性溶媒例えばエーテルまたはエ
ステル好ましくはテトラヒドロフラン中で室温において
円滑に進行する。加水分解後に粗O−トリチルカルボン
酸を+20°〜+70℃においてN,N−ジメチルアセ
トアミドで処理すると、式II′の付加物が非常に純粋な
形態において高収率で得られる。
【0018】R2=トリチルである式II′の新規化合物
は式IIIの化合物と高収率で反応させることができて、
式IVの化合物が得られる。
【0019】本発明はさらに式II″
【化17】 の化合物に関する。該化合物はトリエチルアミン塩とし
て存在し、これはまた式IIIの化合物と高収率で反応さ
せることができて、式IVの化合物が得られる。
【0020】この反応は、酸クロリドまたは、例えばス
ルホ酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびp−トルエンスルホン酸との混合無水物またはチオ
エステル例えば2−ベンゾチアゾリルチオエステルまた
は6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリルチオエステルも
しくは5−クロロ−2−ベンゾチアゾリルチオエステル
による活性化の後に進行する。R2がトリチルまたはテ
トラヒドロピラン−2−イルであり、R3が水素、エト
キシまたは塩素である一般式Vをスルホン酸無水物とし
てまたは2−ベンゾチアゾリルチオエステルとして活性
化するのが好ましい。
【0021】
【実施例】以下に本発明をさらに説明するために、本発
明方法で製造されうる化合物について実施態様を示す
が、それらは本発明を限定するものではない。 略記: THP テトラヒドロピラン DMAA N,N−ジメチルアセトアミド
【0022】実施例1 (Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−トリチルオキシイミノ酢酸 N,N−ジメチルアセトアミドとの付加物 乾燥テトラヒドロフラン2リットル中に懸濁させたエチ
ル(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノアセテート258.3g(1.2モ
ル)の懸濁液にカリウムt−ブチレート148g(1.
32モル)を撹拌および冷却の下で+2℃において一度
に加える。+4℃に加温後、懸濁液は赤−茶色に変色す
る。混合物は冷却せずに30分後に室温に達する。それ
をさらに1時間撹拌し次いで15℃に冷却し、トリチル
クロリド362.4g(1.3モル)を加える。外部冷却
せずにそれをさらに5時間撹拌し、約2時間後に最高内
部温度は+39℃に達する。次にこの懸濁液を氷水1.
5リットルおよびジイソプロピルエーテル1.2リット
ルの混合物中に注ぎ、30分間撹拌し、一夜5℃に放置
し、沈殿を吸引濾去し、水1リットルおよびジイソプロ
ピルエーテル700mlで少しずつ洗浄する。加水分解の
ために、まだ湿っている生成物を水1リットルおよびエ
タノール1.2リットル中に溶解した水酸化カリウム6
7.4g(1.2モル)の溶液とともに3時間煮沸する。
2時間後に透明な黒ずんだ溶液が得られる。それを60
℃に冷却し、酢酸エチル1.2リットルを加え、混合物
を+10℃に冷却し、6N塩酸約190mlを撹拌下15
分かけてpH4.0になるまで加える。結晶性沈殿が得ら
れる。5℃で16時間経過後にそれを吸引濾去し、水
1.5リットル次にジイソプロピルエーテル1.5リット
ルで少しずつ洗浄しそして80℃で真空乾燥する。
【0023】この粗酸をジメチルアセトアミド600ml
およびトルエン1.2リットルの混合物中に導入し、6
5℃で10分間撹拌し、氷浴中で1時間冷却し、吸引濾
去し、トルエン800mlで少しずつ洗浄し次いで80℃
で真空乾燥する。 収量:淡灰色結晶372g(理論値の60%)、分解
179〜181℃ 1H-NMR(DMSO-d6, 270MHz):δ=1.96(s,3H,CH3CO);
2.80(s,3H,NCH3);2.95(s,3H,NCH3);6.69(s,1H, チア
ゾール);7.2-7.42(m,15H,トリチル)
【0024】実施例2 (Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(テトラヒドロピラン−2−イル)−オキシイミノ酢酸
トリエチルアミン塩 メタノール250ml中の2−アミノチアゾール−4−イ
ル−グリオキシル酸14.6g(85ミリモル)および
トリエチルアミン7.4ml(5.3ミリモル)にO−(テ
トラヒドロピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン1
0.5g(90ミリモル)を少しずつ加える。この懸濁
液を室温で1.5時間撹拌する。さらにトリエチルアミ
ン5.2ml(38ミリモル)を加えて、淡黄色溶液が得
られる。この混合物を室温で一夜放置し、溶媒を真空中
で除去し、初期には油状の残留物をエーテルで蒸解する
と結晶化が起こる。固形物を吸引濾去し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。 収量:30.2g(理論値の96%)、分解 141〜1
44℃1 H-NMR(DMSO-d6, 270MHz):δ=1.16(t,9H,NRt3);1.
3-1.8(m,6 THP-H);2.98(q,6H,NEt3);3.4および3.88
(それぞれ1m,2 THP-H);5.10(s,1 THP-H);6.62(s,1H,
チアゾール);7.0(s,2H,NH2)
【0025】実施例3 2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート 乾燥ジクロロメタン800ml中に懸濁したトリフェニル
ホスフィン125.9g(480ミリモル)およびビス
(ベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィド159.
5g(480ミリモル)の懸濁液を室温で60分間撹拌
する。それを15℃に冷却し、(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢
酸−DMMA付加物206.6g(400ミリモル)を
一度に導入する。26℃に加温すると容易に撹拌できる
懸濁液が得られる。それを室温で50分間撹拌し、10
℃に冷却し、トリエチルアミン40.5g(400ミリ
モル)を25分かけて滴加する。この懸濁液を室温でさ
らに5時間撹拌し次に5℃に冷却し、固形物を吸引濾去
し、毎回30mlずつのジクロロメタンで2回(10℃)
および毎回50mlずつのジイソプロピルエーテルで3回
洗浄しそして50℃で真空乾燥する。 収量:222.6g(理論値の96%)、分解 187〜
189℃ HPLCによる含量:99.3% 副生成物:2−メルカプトベンゾチアゾール 0.3%1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz):δ=6.84(s,チアゾール−
H);7.22-7.42(m,15H,トリチル);7.62(2個の芳香族
性H);8.12および8.28(それぞれ1個の芳香族性H)
【0026】実施例4 2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(テトラヒドロピラン−2−イ
ル)−オキシイミノチオアセテート 実施例3に記載のようにして、ジクロロメタン630ml
中でトリフェニルホスフィン59.0g(225ミリモ
ル)、ビス(ベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィ
ド74.8g(225ミリモル)および(Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(テトラヒドロ
ピラン−2−イル)オキシイミノ酢酸トリエチルアミン
塩64.1g(172ミリモル)を反応させる。室温で
6時間撹拌後に混合物を5℃に冷却し、沈殿を吸引濾去
し次に少量の冷ジクロロメタンで洗浄する。 収量:53.7g(理論値の72%)、分解 158〜1
61℃1 H-NMR(CDCl3, 270MHz):δ=1.4-2.0(m,6 THP-H);
3.6-4.0(m,2 THP-H);5.50(s,1 THP-H);6.62(s,2H,N
H2);6.85(s,チアゾール−H);7.50(2個の芳香族性
H);7.94および8.10(それぞれ1個の芳香族性H)
【0027】実施例5 1−(1S)−(2,2−ジメチルプロピオニルオキ
シ)エチル 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート p−トルエンスルホネート 2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−トリチルオキシイミノチオアセテ
ート57.8g(100ミリモル)および1−(1S)
−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)エチル 7−
アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート(S:R=97:3)33.5g(90ミ
リモル)をN,N−ジメチルホルムアミド450ml中で
室温において45分間撹拌する(24〜28℃、弱発熱
性)。この溶液を半濃縮NaCl2.6リットル中に流
し入れ、混合物を10分間撹拌し、得られた沈殿を吸引
濾去し、毎回100mlずつの水で3回洗浄し次いで真空
乾燥する。
【0028】トリチルの分裂およびトシレートの生成 トリチルで保護された標記化合物および2−メルカプト
ベンゾチアゾールから得られた混合物をn−プロパノー
ル450ml中のp−トルエンスルホン酸1水和物21.
3g(112ミリモル)と一緒にして85〜90℃で3
0分間加熱する。5分後に結晶性沈殿の沈積が始まる。
この懸濁液を15℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎
回25mlずつのn−プロパノールで3回およびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄しそして50℃で1時間真空乾燥
する。 収量:55.4g(理論値の86%、無色結晶、HPL
C 100%含量)1 H-NMR(DMSO-d6,270MHz):δ=1.15(s,9H,C(C
H3)3);1.48(d,3H,CHCH 3);2.29(s,3H,トシル−CH3);
3.20(s,3H,OCH3);3.59(AB,2H,SCH2);4.14(s,2H,CH
2O);5.24(d,1H,H-6);5.85(dd,1H,H-7);6.82(s,1H,チ
アゾール−H);6.87(q,1H,CHCH3);7.11および7.48(そ
れぞれ2h,AA′XX′, トシル−H);8.0-9.0(br,3H,N
H3), 9.67(d,1H,アミド−NH);12.04(s,1H,NOH)
【0029】ギ酸によるトリチルの分裂の場合との比較 同様の1/10バッチから得られた、トリチルで保護さ
れた標記化合物および2−メルカプトベンゾチアゾール
の混合物を80%ギ酸60ml中で室温において1時間撹
拌する。得られたトリフェニルカルビノールを濾去し、
80%HCCOH 10mlで洗浄し、濾液を氷水500m
l中に入れて撹拌し、混合物を5〜10℃で濃NH3水溶
液60mlの添加によりpH4.0に調整する。沈殿を吸引
濾去し、水洗し次いで乾燥する。
【0030】トシレートの生成:無定形生成物をn−プ
ロパノール20ml中においてp−トルエンスルホン酸水
和物1.71g(9ミリモル)と一緒に溶解する。得ら
れた沈殿を15℃で2時間放置後に吸引濾去し、毎回4
mlずつのn−プロパノールで3回およびジイソプロピル
エーテルで洗浄する。乾燥後に標記化合物5.25g
(73.5%)が得られる。NMRスペクトルは前記で
得られた化合物のスペクトルに一致する。HPLCによ
る純度は前記化合物と比較して95%である。
【0031】実施例6 THPで保護されたチオエステルから得られた実施例5
の化合物 実施例4での活性エステル5.2g(11.9ミリモル)
および1−(1S)−(2,2−ジメチルプロピオニル
オキシ)−エチル 7−アミノ−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート(S:R=98:
2)4.03g(10.8ミリモル)をDMF 54ml中
において実施例5のようにして反応させる。乾燥した粗
生成物を、n−プロパノール84ml中で80〜85℃に
おいてp−トルエンスルホン酸1水和物4.1g(21.
6ミリモル)を用いてトシレートに変換する。 収量:6.4g(理論値の83%)、無色結晶 該化合物は全性質において実施例5の場合の性質と一致
する。
【0032】実施例7 実施例5の化合物 実施例1からのトリチル酸を用いてのスルホン酸無水物
手法 アルゴン下、N,N−ジメチルアセトアミド90mlおよ
び乾燥アセトン10ml中に懸濁した(Z)−2−(アミノ
チアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ酢
酸−DMAA付加物(実施例1)27.4g(53ミリ
モル)の懸濁液にトリエチルアミン5.37g(53ミ
リモル)を15℃で加える。次にこの懸濁液を−20℃
に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド9.91g
(52ミリモル)を加える。この混合物を−14°〜−
10℃で21/4時間撹拌する。得られた、ほとんど透明で
黄色がかった溶液を−35℃に冷却し、DMAA 30m
l中に溶解した1−(1S)−(2,2−ジメチルプロピ
オニルオキシ)エチル 7−アミノ−3−メトキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート(S:R=9
7:3)14.9g(40ミリモル)の溶液を15分か
けて滴加する。この混合物を−25℃で45分間撹拌す
る。この反応溶液を氷300gおよび飽和NaHCO3
溶液300mlの混合物中に導入し、この懸濁液を2時間
撹拌し、固形物を吸引濾去しそして毎回200mlずつの
水で3回洗浄する。湿った沈殿を酢酸エチル600ml中
に溶解し、毎回、半濃縮NaHCO3溶液200mlで3
回、水100mlで3回および飽和NaCl溶液100ml
で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで蒸発させる。
【0033】トリチルの分裂およびトシレートの生成 p−トルエンスルホン酸水和物7.62g(40ミリモ
ル)およびn−プロパノール200mlの添加後に、無定
形残留物を85〜90°で30分間加熱する。結晶性沈
殿が得られ、15℃に冷却後吸引濾去し、毎回10mlず
つのn−プロパノールで3回およびジイソプロピルエー
テルで洗浄する。50℃で真空乾燥した後に、無色結晶
22.0g(理論値の77%)が得られる。HPLC:
実施例5の生成物と比較して99%。NMRスペクトル
は実施例5の生成物のスペクトルと一致する。
【0034】ギ酸によるトリチルの分裂の場合との比較 前記バッチをサイズを半分にし、1−(1S)−(2,
2−ジメチルプロピオニルオキシ)エチル 7−アミノ
−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レート7.45g(20ミリモル)を用いて類似の方法
で行う。トリチルで保護された無定形の標記化合物を8
0%ギ酸水溶液120ml中に溶解し、室温で1時間撹拌
する。沈殿したトリフェニルカルビノールを吸引濾去し
次いで80%HCOOH 20mlで洗浄する。濾液を氷
水700ml中に入れて撹拌し、10℃で濃NH3 120
mlを添加することによりpH4.0にする。沈殿を吸引濾
去し、水洗し次いで1mmHgにおいてP25で乾燥する。
【0035】トシレートの生成:得られた無定形生成物
(9.3g)をn−プロパノール37ml中に溶解し、n
−プロパノール8ml中に溶解したp−トルエンスルホン
酸1水和物3.0g(16ミリモル)の溶液で処理す
る。混合物を冷蔵庫中に一夜放置し、固形物を吸引濾去
し、毎回5mlずつのn−プロパノールで2回次にジイソ
プロピルエーテルで洗浄しそしてP25で真空乾燥す
る。 収量:9.85g(理論値の69%) HPLCによる純度は、実施例5の生成物と比較して9
6%である。NMRスペクトルは実施例5の生成物のそ
れと一致する。
【0036】実施例8 実施例5の化合物 実施例2からのTHP酸を用いてのスルホン酸無水物手
法 N,N−ジメチルアセトアミド18mlおよび乾燥アセト
ン2ml中に溶解した(Z)−2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−テトラヒドロピラン−2−イル)オ
キシイミノ酢酸トリエチルアミン塩5.35g(14.3
6ミリモル)の溶液を−20℃に冷却し、DMAA 5m
l中に溶解したp−トルエンスルホニルクロリド2.61
g(13.7ミリモル)の溶液を加える。この混合物を
−15°〜−10℃で1.5時間撹拌し次に−30℃に
冷却し、DMAA 9ml中に溶解した1−(1S)−(2,
2−ジメチルプロピオニルオキシ)−エチル 7−アミ
ノ−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート3.73g(10ミリモル)の溶液を10分か
けて滴加する。この溶液を−25℃でさらに45分間撹
拌する。次にそれを氷100gおよび飽和NaHCO3
溶液100mlの混合物中に入れて撹拌し、混合物を1時
間撹拌し、沈積した沈殿を吸引濾去し、水洗し、酢酸エ
チル200ml中に溶解しそしてその溶液を飽和NaHC
3溶液50ml、水および毎回50mlずつの飽和NaC
l溶液で2回洗浄する。MgSO4で乾燥後それを蒸発
させる。
【0037】THPの分裂およびトシレートの生成 無定形残留物(7.3g)をn−プロパノール50ml中
においてp−トルエンスルホン酸水和物2.85g(1
5ミリモル)とともに溶解し、90℃で25分間加熱す
る。2分後に結晶性沈殿が分離し始める。この懸濁液を
15℃に冷却し、固形物を吸引濾去し、毎回8mlずつの
n−プロパノールで3回およびジイソプロピルエーテル
で洗浄しそして50℃で1時間真空乾燥する。 収量:無色結晶5.3g(理論値の74%) HPLCによる純度:実施例5の生成物と比較して99
%である。 NMRスペクトルは実施例5の化合物のそれと一致す
る。
【0038】実施例9 1−(1R,S)−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチル 7−〔2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート p−トルエンスルホネート 実施例5と類似の方法で1−(1R,S)−(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチル 7−アミノ−3−メ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート9
05mg(2.42ミリモル)および2−ベンゾチアゾリ
ル(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−トリチルオキシイミノチオアセテート1.5g(2.6
ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド10ml中に
おいて反応させる。トリチルで保護された標記化合物を
n−プロパノール10ml中でp−トルエンスルホン酸水
和物475mg(2.5ミリモル)とともに90℃で25
分間加熱する。冷却後に標記化合物900mg(理論値の
52%)が結晶化する。トリチル基が最初にギ酸で除去
されて実施例5と類似の方法でトシレートが得られる場
合に、収量は231mg(理論値の13%)である。1 H-NMR(DMSO-d6, 270MHz):δ=1.24(2d,6H,CH(C
H 3)2);1.50(d,3H,CHCH 3);2.29(s,3H,トシル−CH3);
3.21(s,3H,OCH3);3.60(AB,2H,SCH2);4.17(s,2H,CH
2O);4.80(m,1H,CH(CH3)2);5.84(dd,1H,H-7);6.80(q,
1H,CHCH3);6.83(s,1H,チアゾール−H);7.12および7.
48(それぞれ2H, AA′,XX′, トシル−H);9.68(d,1H,
アミド−NH);12.12(s,1H,NOH)。
【0039】実施例10 6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル (Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノチオアセテート 乾燥ジクロロメタン70ml中に懸濁したトリフェニルホ
スフィン10.5g(40ミリモル)およびビス(6−
エトキシベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィド1
6.8g(40ミリモル)の懸濁液を室温で35分間撹
拌する。(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸/DMAA付加物
17.2g(33.3ミリモル)を12℃で加える。この
懸濁液を45分間撹拌し、12℃に冷却し、トリエチル
アミン3.36g(33.3ミリモル)を加え次に混合物
を室温で4時間撹拌する。固形物を吸引濾去し、ジクロ
ロメタン150mlおよびジイソプロピルエーテル150
mlで少しずつ洗浄しそして真空乾燥する。 収率:20.6g(定量)、分解 218℃1 H-NMR(DMSO-d6;200MHz):δ=1.41(t,3H,CH2-C
H 3);4.16(q,2H,CH 2CH3);6.82(s,チアゾール−H);7.
18-7.42(m,16個の芳香族性H);7.80および8.00(それ
ぞれ1個の芳香族性H)。
【0040】実施例11 5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート 実施例10に記載のようにしてトリフェニルホスフィン
2.6g(10ミリモル)、ビス(5−クロロベンゾチ
アゾール−2−イル)ジスルフィド4.0g(10ミリ
モル)、(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−トリチルオキシイミノ酢酸/DMAA付加物
4.3g(8.35ミリモル)およびトリエチルアミン
0.84g(8.35ミリモル)をジクロロメタン20ml
中で反応させる。この懸濁液を室温で20時間撹拌し、
沈殿物を吸引濾去し、ジクロロメタン40mlおよびジイ
ソプロピルエーテル40mlで洗浄しそして真空乾燥す
る。 収量:5.0g(定量)、分解 192℃1 H-NMR(DMSO-d6;200MHz):δ=6.86(s,チアゾール−
H);7.20-7.44(m,15個の芳香族性H);7.65, 8.20お
よび8.32(それぞれ1個の芳香族性H)。
【0041】実施例12 実施例10の活性エステルからの実施例5の化合物 6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノチオアセテート3.12g(5ミリモル)および
1−(1S)−(2,2−ジメチルプロピオニルオキ
シ)エチル 7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート1.9g(5.1ミリモ
ル)をN,N−ジメチルホルムアミド中において室温で
18時間撹拌する。得られた透明な黄色溶液を半濃縮塩
化ナトリウム溶液300ml中に流し入れ、沈殿物を吸引
濾去し、毎回20mlの水で4回洗浄しそして真空乾燥す
る。 収率:4.76g(理論値の95.6%)
【0042】トリチルで保護した標記化合物および6−
エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールから得られ
た混合物をn−プロパノール25ml中においてp−トル
エンスルホン酸1水和物1.05g(5.5ミリモル)と
ともに90℃で30分間加熱する。10分後に沈殿の沈
積が始まる。温度が30℃に達した後に沈殿物を吸引濾
去し、毎回5mlずつのn−プロパノールおよびジイソプ
ロピルエーテルで3回洗浄する。真空乾燥後に無色結晶
2.60g(理論値の72.8%)が得られる。該化合物
は全性質について実施例5のそれに一致する。
【0043】実施例13 実施例11の活性エステルからの実施例5の化合物 5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル(Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノチオアセテート3.07g(5ミリモル)および1
−(1S)−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)
エチル 7−アミノ−3−メトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート1.9g(5.1ミリモル)を
N,N−ジメチルホルムアミド溶液40ml中において室
温で2時間撹拌する。該溶液を実施例12に記載のよう
にして後処理し、トリチルで保護された標記化合物と5
−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾールの混合物を
p−トルエンスルホン酸1水和物1.05g(5.5ミリ
モル)中のn−プロパノール25ml中において90℃で
30分間撹拌する。15℃に冷却後、生成した沈殿物を
吸引濾去し、n−プロパノールとジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥する。 収量:無色結晶2.73g(理論値の76.5%) 該化合物は全性質について実施例5のそれに一致する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 31/04 C07D 277/40 (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフ ルト/マイン80.エメリヒ−ヨーゼフ− シユトラーセ59 (72)発明者 ロルフ・ヘールライン ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフ ルト/マイン.アスマンスホイザーヴエ ーク21 (72)発明者 ノルベルト・クラス ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフ ルト/マイン.ゲオルク−シユパイアー −シユトラーセ60 (72)発明者 ルードルフ・ラトレル ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシ ユタイン・アム・タウヌス.ホイホール ヴエーク6ハー (72)発明者 ウルリツヒ・シユターヘ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム /タウヌス.ゴルトグラーベン20 (72)発明者 テーオドール・ヴオルマン ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム /タウヌス.ガルテンシユトラーセ25 (56)参考文献 特開 平1−283290(JP,A) 特開 平2−229196(JP,A) 国際公開92/007840(WO,A1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 501/34

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 (式中、R1はC1〜C5−アルカノイルオキシ−C1〜C
    3−アルキルまたはC1〜C5−アルコキシカルボニルオ
    キシ−C1〜C3−アルキルでありそしてXは脂肪族もし
    くは芳香族スルホン酸から選ばれた有機陰イオンであ
    り、ヒドロキシイミノ基はシン型で存在する)の化合物
    の製造において、式II 【化2】 (式中、R2は酸加水分解で除去することができる保護
    基である)の化合物を不活性溶媒中で第三アミンの存在
    下において式VI 【化3】 (式中、R3は水素、C1〜C6−アルキル、C2〜C6
    アルケニル、C3〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキ
    ルオキシ、C2〜C6−アルケニルオキシ、C3〜C6−ア
    ルキニルオキシ、ヒドロキシル、アセトキシ、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、カルボキシルまたはスルホ基であ
    る)のビス(ベンゾチアゾール−2−イル)ジスルフィ
    ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて式V 【化4】 (式中、R2およびR3は前述の意味を有する)の化合物
    を得、次に該化合物を不活性の有機または双極性非プロ
    トン性溶媒中において式III 【化5】 の7−アミノセフ−3−エム−4−カルボン酸エステル
    と0°〜+80℃で反応させ、得られた式IV 【化6】 (式中、R1およびR2は前述の意味を有し、保護された
    オキシム基はシン型で存在する)のオキシム−保護され
    た化合物を有機溶媒中において脂肪族もしくは芳香族ス
    ルホン酸で+20°〜+110℃において処理すること
    によって保護基R2の除去と塩形成を一段階で行って式
    Iの化合物を得ることからなる前記式Iの化合物の製造
    方法。
  2. 【請求項2】 R1がアセトキシメチル、プロピオニル
    オキシメチル、イソプロピオニルオキシメチル、N−ブ
    チリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、2,
    2−ジメチルプロピオニルオキシメチル、イソバレリル
    オキシメチル、1−アセトキシ−1−エチル、1−アセ
    トキシ−1−プロピル、2,2−ジメチルプロピオニル
    オキシ−1−エチル、1−メトキシカルボニルオキシ−
    1−エチル、1−エトキシカルボニルオキシ−1−エチ
    ル、1−イソプロポキシカルボニルオキシエチルまたは
    メトキシカルボニルオキシメチルであり; R2がC(C65)3、テトラヒドロピラニルまたは2−
    メトキシ−2−プロピルであり; R3が水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エ
    トキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは塩素であ
    り、そしてXがC3SO3 -、C25SO3 -、C65
    3 -、p−CH3−C64−SO3 -またはp−Cl−C6
    4−SO3 -である、請求項1記載の式Iの化合物の製
    造方法。
  3. 【請求項3】 式IVの化合物と脂肪族もしくは芳香族ス
    ルホン酸との反応において、メタン−、エタン−、ベン
    ゼン−、p−トルエン−または2,4−ジクロロベンゼ
    ンスルホン酸が用いられる、請求項1または2に記載の
    式Iの化合物の製造方法。
  4. 【請求項4】 R1が(R)−または(S)−形態の2,2−
    ジメチルプロピオニルオキシ−1−エチルである、請求
    項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項5】 式II′ 【化7】 (式中、R2はC(C65)3である)で表される化合物。
  6. 【請求項6】 式II″ 【化8】 で表される化合物。
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