HU219587B - Eljárás cefém-prodrog-észterek előállítására - Google Patents

Eljárás cefém-prodrog-észterek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219587B
HU219587B HU9300374A HU9300374A HU219587B HU 219587 B HU219587 B HU 219587B HU 9300374 A HU9300374 A HU 9300374A HU 9300374 A HU9300374 A HU 9300374A HU 219587 B HU219587 B HU 219587B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
ethyl
group
Prior art date
Application number
HU9300374A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64350A (en
HU9300374D0 (en
Inventor
Elisabeth Defossa
Gerd Fischer
Uwe Gerlach
Rolf Hörlein
Norbert Krass
Rudolf Lattrell
Ulrich Stache
Theodor Wollmann
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9300374D0 publication Critical patent/HU9300374D0/hu
Publication of HUT64350A publication Critical patent/HUT64350A/hu
Publication of HU219587B publication Critical patent/HU219587B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű cefem prodrog-észterek – a képletben R1 jelentése (1–5 szénatomos alkanoil)-oxi-(1–3szénatomos alkil)- vagy (1–5 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(1– 3szénatomos alkil)-csoport és X jelentése szervetlen vagy szervesanion, és a hidroxi-imino-csoport szin-helyzetű – előállítására, olymódon, hogy a) (II) általános képletű vegyületet – a képletben R2savasan hidrolízissel lehasítható védőcsoportot jelent – egy adottesetben szubsztituált bisz(benztiazol-2-il)-diszulfiddal és trifenil-foszfinnal inert oldószerben, tercier amin jelenlétében reagáltatnak,majd a kapott vegyületet (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-- észterrel – a képletben R1 jelentése a fenti – inertszerves vagy dipoláris-aprotikus oldószerben, 0–80 °C hőmérsékletenreagáltatják; vagy b) a (II) általános képletű vegyület dimetil-amino-acetamid adduktját – a képletben R2 jelentése trifenil-metil-- csoport– vagy a (II) általános képletű vegyület trietil-amin adduktját –képletben R2 jelentése 2-tetrahidropiranil- csoport – (III) általánosképletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-észterrel – a képletben R1jelentése a tárgyi körben megadott – reagáltatnak; és az a) vagy b)úton kapott védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet – ahol a védettoximcsoport szin-helyzetű – szervetlen savval, vagy alifás vagy aromásszulfonsavval, szerves oldószerben, 20–110 °C hőmérsékleten kezelve(I) általános képletű vegyületté alakítják. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 219 587 Β (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavészterrel - a képletben R1 jelentése a fenti - inért szerves vagy dipoláris-aprotikus oldószerben, 0-80 °C hőmérsékleten reagáltatják; vagy
b) a (II) általános képletű vegyület dimetil-aminoacetamid adduktját - a képletben R2 jelentése trifenilmetil-csoport - vagy a (II) általános képletű vegyület trietil-amin adduktját - képletben R2 jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport - (III) általános képletű 7-aminocef-3-em-4-karbonsav-észterrel - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatnak; és az a) vagy b) úton kapott védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet - ahol a védett oximcsoport szin-helyzetű - szervetlen savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsawal, szerves oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítják.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű cefem prodrog-észterek - a képletben
R1 jelentése (1-5 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-3 szén- 15 atomos alkil)- vagy (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, és
X jelentése szervetlen vagy szerves anion, és a hidroxi-imino-csoport szin-helyzetű előállítására, oly módon, hogy (II) általános képletű ve- 20 gyületet - a képletben
R2 savasan hidrolízissel lehasítható védőcsoportot jelent (VI) általános képletű bisz(benztiazol-2-il)-diszulfiddal
- a képletben 25
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkeniloxi, 3-6 szénatomos alkinil-oxi, hidroxil-, acetoxicsoport, halogénatom, nitro-, amino-, karboxi- vagy 30 szulfocsoport és trifenil-foszfmnal inért oldószerben, tercier amin jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4karbonsav-észterrel - a képletben R1 jelentése a fenti
- inért szerves vagy dipoláris-aprotikus oldószerben, 0-80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és a keletkezett (IV) általános képletű, védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és a védett oximcsoport szin-helyzetű - szervetlen savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavval, szerves oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II’) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 jelentése trifenil-metil-csoport - vagy egy (II”) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavészterrel - a képletben
R1 jelentése a fent megadott reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű, védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és a védett oximcsoport szinhelyzetű szervetlen savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavval, szerves oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az általános képletek szubsztituensei előnyösen az alábbi jelentésűek:
R1 jelentése előnyösen acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, izopropionil-oxi-metil-, η-butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, (2,2-dimetil-propionil)-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-,
-acetoxi-etil-, 1 -acetoxi-propil-, l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-,
-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-,
-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, vagy metoxi-karbonil-oxi-metil-csoport;
R2 jelentése előnyösen trifenil-metil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoport;
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport vagy klóratom; és
X jelentése előnyösen klorid-, bromidion, hidrogénszulfát-, metilszulfonát-, etilszulfonát-, fenilszulfonát-, p-metil-fenilszulfonát- vagy p-klór-fenilszulfonát-anion.
R1 még előnyösebb jelentése (2,2-dimetil-propionil)-oxi-etil-csoport, különösen a tisztán (S)-, illetve tisztán (R)-konfigurációjú diasztereomerek, a legelőnyösebb a tiszta (S)-diasztereomer.
A (II) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű bisz(benztiazol-2-il)-diszulfiddal és trifenilfoszfmnal inért oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy ecetsav-etil-észterben reagáltatjuk, valamely tercier amin, mint például trietil-amin, vagy diizopropil-amin jelenlétében. Azt az (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 trifenil-metil-csoportot és R3 hidrogénatomot jelent, 1 -2 mól trietil-amin alkalmazása mellett magas kihozatallal, nagyon tisztán kapjuk. Ugyanez érvényes azokra az (V) általános képletű vegyületekre, amelynek képletében R2 trifenil-metil-csoportot és R3 6-etoxicsoportot vagy 5-klóratomot jelent.
Az (V) általános képletű vegyületek reakcióját a (III) általános képletű amino-cefem-vegyülettel inért szerves oldószerben, például etil-acetátban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dipoláris-aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 0-80 °C, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Amennyiben olyan (V) általános képletű vegyületet reagálta2
HU 219 587 Β tünk, amelynek képletében R2 jelentése trifenil-metilcsoport, akkor annak rossz oldhatósága miatt előnyösen dipoláris-aprotikus oldószert alkalmazunk. A (IV) általános képletű reakcióterméket ebben az esetben úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet egyszerűen vízre öntjük, a kicsapódó terméket leszívatjuk és szárítjuk.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek lehetnek a diasztereomerek keveréke vagy tiszta (S)- vagy (R)-diasztereoizomerek, de például azok az (S)- vagy (R)-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (2,2-dimetil-propioniloxi)-etil-csoport a P 41 16 937.9 számú (HOE 91/F161) számú szabadalmi bejelentésből ismertté váltak.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek oximcsoportjának ekvivalens vagy csekély fölöslegben alkalmazott mennyiségű, a fent említett szervetlen vagy szerves szulfonsavakkal végzett lehasítása útján állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a védőcsoport lehasítása és a kívánt fiziológiailag elfogadható sóképzés egy lépésben történik.
Oldószerként szerves oldószerek, például alkoholok, észterek, éterek vagy ketonok felelnek meg. Alkohol oldószerként előnyösen metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt vagy izomer butanolokat alkalmazhatunk. Különösen előnyösek azok az oldószerek, amelyek lehetővé teszik, hogy a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületek sóként (χ HX) kicsapódjanak. Abban a speciális esetben, amikor olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R1 (S)-(2,2-dimetilpropionil)-oxi-l-etil-csoportot és R2 tritil- vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent, oldószerként előnyösen n-propanolt és védőcsoportot lehasító ágensként előnyösen ptoluolszulfonsavat alkalmazunk. A reakció hőmérséklete 20-110 °C, előnyösen 50-100 °C közötti. Különösen előnyösen a reakciót 70-100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióelegy lehűtése, leszívatása és szárítása után tisztán kapjuk a végtermék tozilátsóját.
Az irodalom szerinti eljárások kevéssé alkalmasnak mutatkoznak. A tritilcsoport eltávolítását a cefalosporinkémiában (például az EP-A 355821 számú szabadalmi leírásban) kizárólag erősen savas oldatban, például 90%-os vizes hangyasav- vagy trifluor-ecetsav-oldatban végzik. A védőcsoport eltávolítása és a sóképzés mindenkor külön reakciólépésben történik. A találmány szerinti egylépéses eljárás különleges előnyét a következő táblázat alapján világítjuk meg, ahol azokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mutatjuk be, amelyek képletében
Ri=(S)-CH(CH3)OCOC(CH3)3 (5. és 7. példa) és Ri=-CH(CH3)OCOOCH(CH3)2 (9. példa).
A befejező lépésben a végterméket nagyobb kihozatallal és tisztább formában kapjuk.
Hasonló kihozatallal és tisztaságban állíthatók elő azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R*=(S)-CH(CH3)OCOC(CH3)3 tozilátsó formájában és R1=(S,R)-CH(CH3)OCOOCH(CHj)2.
A példa száma Eljárás Kihozatal az elméleti %-ában Tisztaság1 (HPLC) (IV) általános képletű vegyületek előállítása, R2=tritil
5. Ez a bejelentés 86 100 tioészter
EP-A 355821 73,5 95
(HCOOH)
7. Ez a bejelentés 77 99 szulfonsavanhidrid
EP-A 355821 69 96
9. Ez a bejelentés EP-A 355821 52 13 100 96 tioészter
(HCOOH)
1 A termékre vonatkoztatva, 5. példa = 100%.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (ΙΓ) általános képletű addukt - ahol R2 jelentése tritilcsoport -, valamint ennek a (II’) képletű vegyületnek az előállítására szolgáló eljárás is új. Az eljárás szerint (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-ecetsav-etil- 50 észtert trifenil-metil-kloriddal és kálium-terc-butiláttal szobahőmérsékleten, inért oldószerben reagáltatunk, a képződött O-tritil-karbonsav-etil-észtert hidrolizáljuk és a kapott nyers savat N,N-dimetil-acetamiddal 20-70 °C hőmérsékleten kezeljük. 55
Hasonló eljárást ismertetnek a (II’) általános képletű vegyületek (R2 jelentése tritilcsoport) előállítására az EP-A 355 821 számú szabadalmi leírásban. Az ott leírt eljárás hátránya többek között a veszélyes nátrium-hidrid használata, amelynek alkalmazása nagyobb léptékben 60 költséges óvintézkedések megtételét igényli. A könnyebben hozzáférhető kálium-terc-butiláttal - mint HCl-lehasítószerrel a tritilezés szobahőmérsékleten, inért oldószerben, mint például éterekben vagy észterekben, előnyösen tetrahidrofúránban könnyen végbemegy. Az elszappanosítás után a nyers O-tritil-karbonsavat N,N-dimetil-acetamiddal 20-70 °C hőmérsékleten kezeljük, amikor is a (IP) általános képletű addukt nagyon tiszta formában és magas kihozatallal képződik.
Az új (IP) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható az új (II”) általános képletű trietilamin-só is, ahol R2 jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport.
HU 219 587 Β
Ez a vegyület a (III) általános képletű vegyületekkel ugyancsak magas kihozatallal alakítható át (IV) általános képletű vegyületekké.
Ez a reakció aktiválás után savkloridon vagy vegyes anhidriden keresztül, például szulfonsavval, például metán-, benzol-, p-toluolszulfonsavval vagy egy tioészterrel, például 2-benztiazolil-tioészterrel, 6-etoxi- vagy 5klór-2-benztiazolil-tioészterrel megy végbe. Előnyös aktivált forma a szulfonsavanhidrid vagy az (V) általános képletű - e képletben
R2 tritilcsoportot vagy tetrahidropiran-2-il-csoportot,
R3 hidrogénatomot, etoxicsoportot vagy klóratomot jelent 2-benztiazolil-tioészter.
A következő példák segítségével ismertetjük a találmány szerinti eljárás részleteit anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk.
Rövidítések:
THP tetrahidropirán
DMAA N,N-dimetil-acetamid.
1. példa (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav és
Ν,Ν-dimetil-acetamid adduktja
258,3 g (1,2 mól) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter 2 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben, 2 °C hőmérsékleten egyszerre 148 g (1,32 mól) kálium-terc-butilátot adunk. A szuszpenzió 4 °C hőmérsékletre melegedés közben vörösesbarnára színeződik. Az elegy hűtés nélkül 30 perc alatt szobahőmérsékletűre melegszik. Még egy óra hosszat tartó keverés után 15 °C hőmérsékletűre hűtjük a reakcióelegyet és 362,4 g (1,3 mól) tritil-kloridot adunk hozzá. Külső hűtés nélkül még 5 óra hosszat keveijük, amikor is körülbelül 2 óra múltán 39 °C legmagasabb belső hőmérsékletet érünk el. A szuszpenziót ezután 1,5 liter jeges víz és 1,2 liter diizopropil-éter elegyére öntjük, fél óra hosszat keverjük, egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A csapadékot leszívatjuk és 1 liter vízzel és 700 ml diizopropiléterrel részletekben mossuk. Elszappanositás céljából a nedves terméket 67,4 g (1,2 mól) kálium-hidroxid 1 liter vízzel és 1,2 liter etanollal készített oldatával főzzük. 2 óra múltán tiszta, sötét oldatot kapunk. Az oldatot 60 °C hőmérsékletűre hűtjük, 1,2 liter ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, 10 °C hőmérsékletűre hűtjük és keverés közben 15 perc alatt körülbelül 190 ml 6M sósavval pH 4,0 értékűre savanyítjuk. Kristályos csapadék keletkezik. 16 óra után 5 °C hőmérsékleten a csapadékot leszívatjuk, 1,5 liter vízzel, majd 1,5 liter diizopropil-éterrel részletekben mossuk és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A nyers savat 600 ml dimetil-acetamid és 1,2 liter toluol elegyéhez adjuk, 10 percig 65 °C hőmérsékleten keveijük, 1 óra hosszat jégfürdőben hűtjük, leszívatjuk, 800 ml toluollal részletekben mossuk és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kihozatal: 372 g világosszürke kristályok (az elméleti 60%-a), 179-181 °C-on bomlik.
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 8=1,96 (s, 3H, CH3CO); 2,80 (s, 3H, NCH3); 2,95 (s, 3H, NCH3); 6,69 (s, 1H, tiazol); 7,2-7,42 (m, 15H, tritil).
2. példa (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-[(tetrahidropiran-2il)-oxi-imino]-ecetsav-(trietil-amin)-sö
14,6 g (85 mmol) (2-amino-tiazol-4-il)-glioxilsavhoz és 250 ml metanolban oldott 7,4 ml (53 mmol) trietilaminhoz részletekben hozzáadunk 10,5 g (90 mmol) O-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxil-amint. A szuszpenziót
1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Ezután hozzáadunk még egyszer 5,2 ml (38 mmol) trietil-amint, amikor is világossárga oldat keletkezik. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert. Az olajos maradékot éterrel digeráljuk, aminek hatására megkezdődik a kristályosodás. A kristályokat leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.
Kihozatal: 30,2 g (az elméleti 96%-a), 141-144 °C-on bomlik.
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 8=1,16 (t, 9H, NEt3); 1,3-1,8 (m, 6 THP-H); 2,98 (q, 6H, NEt3), 3,4 és 3,88 (mindegyik lm, 2 THP-H); 5,10 (s, 1H, THP-H); 6,62 (s, 1H, tiazol); 7,0 (s, 2H, NH2).
3. példa (Z)-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)ecetsav]-2-benztiazolil-tioészter
125,9 g (480 mmol) trifenil-foszfin és 159,5 g (480 mmol) bisz(benztiazol-2-il)-diszulfid 800 ml száraz diklór-metánban készített szuszpenzióját 60 percig szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót 15 °C hőmérsékletűre hűtjük és 206,6 g (400 mmol) (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav DMAA adduktját egyszerre hozzáadjuk. 26 °C hőmérsékletűre melegítés közben jól keverhető szuszpenzió keletkezik. Ezt a szuszpenziót 50 percig szobahőmérsékleten keveijük, 10 °C hőmérsékletűre hűtjük, és 40,5 g (400 mmol) trietilamint csepegtetünk hozzá 25 percen belül. A szuszpenziót még 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 5 °C hőmérsékletűre hűtjük, leszívatjuk, kétszer 30-30 ml diklór-metánnal (10 °C) és háromszor 50-50 ml diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kihozatal: 222,6 g (az elméleti 96%-a), 187-189 °C-on bomlik.
Tartalom: 99,3% (HPLC-módszerrel mérve). Melléktermék: 0,3%> 2-merkapto-benztiazol.
Ή-NMR (DMSO-Ő6, 270 MHz): 8=6,84 (s, tiazolH); 7,22-7,42 (m, 15H, tritil); 7,62 (2 aromás, H); 8,12 és 8,28 (mindegyik 1 aromás H).
4. példa (Z)-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(tetrahidropiran-2il-oxi-imino)-ecetsav]-2-benztiazolil-tioészter 59 g (225 mmol) trifenil-foszfint, 74,8 g (225 mmol) bisz(benztiazol-2-il)-diszulfidot és 64,1 g (172 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(tetrahidropiran-2-il)-oxiimino]-ecetsav-trietil-amin-sót 630 ml diklór-metánban a 3. példában leírtak szerint reagáltatunk. 6 óra szobahő4
HU 219 587 Β mérsékleten történő keverés után a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletűre hűtjük, a csapadékot leszívatjuk, és kevés hideg diklór-metánnal mossuk.
Kihozatal: 53,7g(azelméleti 72%-a), 158-161 °C-on bomlik.
iH-NMR (CDC13, 270 MHz): 6 = 1,4-2,0 (m,
THP-H); 3,6-4,0 (m, 2 THP-H); 5,50 (s,
THP-H); 6,62 (s, 2H, NH2); 6,85 (s, tiazol-H);
7,50 (2 aromás H); 7,94 és 8,10 (mindegyik 1 aromás, H).
5. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav[l-(IS)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]-észter-p-toluolszulfonát
57,8 g (100 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(tritil-oxi-imino)-ecetsav-2-benztiazolil-tioésztert és
33,5 g (90 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem4-karbonsav-[l-(lS)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]észtert (S:R=97:3) 450 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 45 percig szobahőmérsékleten keverjük (24-28 °C, enyhén exoterm). Az oldatot 2,6 liter félig telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, 10 percig keverjük, a képződött csapadékot leszívatjuk, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk.
A tritilcsoport lehasítása és tozilátképzés
A tritilcsoporttal védett cím szerinti vegyületet és 2-merkapto-benztiazolt tartalmazó elegyet 21,3 g (112 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal 450 ml n-propanolban 30 perc alatt 85-90 °C hőmérsékletűre melegítünk. 5 perc eltelte után megkezdődik a kristályos csapadék kiválása. A szuszpenziót 15 °C hőmérsékletűre hűtjük, leszívatjuk, háromszor 25-25 ml npropanollal és diizopropil-éterrel mossuk, és vákuumban 1 óra hosszat, 50 °C hőmérsékleten leszárítjuk. Kihozatal: 55,4 g (az elméleti 86%-a), színtelen kristályok, tartalom 100% (HPLC-módszerrel mérve).
•H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 6=1,15 (s, 9H,
C(CH3)3); 1,48 (d, 3H, CHCtf3); 2,29 (s, 3H, tozilCH3); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,59 (AB, 2H, SCH2);
4,14 (s, 2H, CH2O); 5,24 (d, 1H, H-6); 5,85 (dd,
1H, H-7); 6,82 (s, 1H, tiazol-H); 6,87 (q, 1H,
CífCH3); 7,11 és 7,48 (mindegyik 2H, AA’XX’, tozil-H); 8,0-9,0 (széles, 3H, NH3), 9,67 (d, 1H, amid-NH); 12,04 (s, 1H, NOH).
A tritilcsoport lehasítása hangyasavval (összehasonlító)
A fenti kiindulási anyagok 1/10 részéből a fentiekkel azonos módon előállított tritilcsoporttal védett cím szerinti vegyületet és 2-merkapto-benztiazolt tartalmazó reakcióelegyet 60 ml 80%-os hangyasavban 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. A képződött trifenil-karbinolt leszűrjük, 10 ml 80%-os hangyasavval mossuk, a szűrletet 50 ml jeges vízzel összekeverjük, és 5-10 °C hőmérsékleten 60 ml koncentrált vizes ammónia hozzáadásával pH 4 értékre állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
Tozilátképzés
Az amorf terméket 1,71 g (9 mmol) p-toluolszulfonsav-hidráttal 20 ml n-propanolban oldjuk. A képződött csapadékot 2 óra állás után 15 °C hőmérsékleten leszívatjuk, háromszor 4-4 ml n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk. Szárítás után 5,25 g (73,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR-spektrum azonos a fent kapott vegyületével. HPLC-módszerrel mért tisztasága a fenti vegyület tisztaságának 95%-a.
6. példa
Az 5. példa szerinti vegyület kinyerése tetrahidropiránnal védett tioészterből
5,2 g (11,9 mmol) 4. példából származó aktív észtert és 4,03 g (10,8 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3cefem-4-karbonsav-[l-(lS)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)etilj-észtert (S: R=98:2) 54 ml dimetil-formamidban az
5. példa szerint eljárva reagáltatunk. A száraz, nyersterméket 4,1 g (21,6 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttál, 84 ml n-propanolban 80-85 °C hőmérsékleten toziláttá alakítjuk.
Kihozatal: 6,4 g (az elméleti 83%-a), színtelen kristályok.
A vegyület valamennyi tulajdonsága megegyezik az 5. példa szerint kapott termékével.
7. példa
Az 5. példa szerinti vegyület előállítása az 1. példából származó tritilsavval végzett szulfonsavanhidrides eljárással
27,4 g (53 mmol) (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-(tritiloxi-imino)-ecetsav DMAA adduktjának (1. példa) 90 ml Ν,Ν-dietil-acetamiddal és 10 ml száraz acetonnal készített szuszpenziójához argonatmoszférában 15 °C hőmérsékleten, 5,37 g (53 mmol) trietil-amint adunk. A szuszpenziót -20 °C hőmérsékletűre hűtjük, és hozzáadunk 9,91 g (52 mmol) p-toluolszulfonsav-kloridot. Ezután
21/4 órán át -14--10 °C hőmérsékleten keverjük.
A képződött, csaknem tiszta sárgás oldatot -35 °C-ra hűtjük, és 30 ml DMAA-ban oldott 14,9 g (40 mmol) 7amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-[l -(1S)(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]-észtert (S: R=97:3) hozzácsepegtetünk 15 perc alatt. Az elegyet 45 percig -25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 g jég és 300 ml telített NaHCO3-oldat elegyére öntjük, a szuszpenziót 2 óra hosszat keverjük, leszívatjuk, és háromszor 200-200 ml vízzel mossuk. A nedves csapadékot 600 ml ecet-észterben oldjuk, háromszor 200-200 ml közepes töménységű NaHCO3-oldattal és háromszor 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és lepároljuk.
A tritilcsoport lehasítása és tozilátképzés
Az amorf maradékot 7,62 g (40 mmol) p-toluolszulfonsav-hidrát és 200 ml n-propanol hozzáadása után 30 perc alatt 85-90 °C hőmérsékletűre melegítjük. Kristályos csapadék keletkezik, amelyet miután 15 °C hőmérsékletűre lehűtöttünk, leszívatjuk, háromszor 10-10 ml n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk. Vákuumban 50 °C hőmérsékleten végzett szárítás után 22,0 g (az el5
HU 219 587 Β méleti 77%-a) színtelen kristályokat kapunk. HPLC: az 5. példa szerint kapott termékhez viszonyítva 99%. Az NMR-spektruma azonos az 5. példa szerint kapott termékével.
A tritilcsoport lehasítása hangyasavval (összehasonlító)
Az előző kiindulási anyag fele mennyiségét 7,45 g (20 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-[l-(lS)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]-észterrel az előzőekben megadott módon reagáltatjuk. Az amorf tritilcsoporttal védett cím szerinti vegyületet 120 ml 80%-os vizes hangyasavban oldjuk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A kicsapódott trifenil-karbinolt leszívatjuk és 20 ml 80%-os hangyasavval mossuk. A szűrletet 700 ml jeges vízbe keveijük, és 10 °C hőmérsékleten 120 ml koncentrált ammónia hozzáadásával pH 4 értékre állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és P2O5 fölött 1 torr nyomáson szárítjuk.
Tozilátképzés
A kapott amorf terméket (9,3 g) 37 ml n-propanolban oldjuk, és 8 ml n-propanolban oldott 3,0 g (16 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal reagáltatjuk. Egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, leszívatjuk, kétszer 5-5 ml n-propanollal, majd diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban P2O5 fölött szárítjuk. Kihozatal: 9,85 g (az elméleti 69%-a).
HPLC-módszerrel mért tisztasága az 5. példa szerinti termékhez viszonyítva 96%.
NMR-spektruma megegyezik az 5. példa szerint kapott termékével.
8. példa
Az 5. példa szerinti vegyület előállítása a 2. példából származó tetrahidropiránszármazékkal végzett szulfonsavanhidrides eljárással ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban és 2 ml száraz acetonban oldott 5,35 g (14,36 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(tetrahidropiran-2-il)-oxi-imino]-ecetsav(trietil-amin)-sót -20 °C hőmérsékletűre hűtünk, és hozzáadunk 5 ml DMAA-ban oldott 2,61 g (13,7 mmol) ptoluolszulfonsav-kloridot. A reakcióelegyet 1,5 órán át
-15--10) °C hőmérsékleten keveijük, majd -30 °C hőmérsékletűre hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 9 ml DMAA-ban oldott 3,73 g (10 mmol) 7amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-[l-(lS)(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]-észtert. Az oldatot 45 percig -25 °C hőmérsékleten keveijük. Az oldatot ezután összekeveijük 100 g jégből és 100 ml telített NaHCO3-oldatból álló eleggyel. A keverést még 1 óra hosszat folytatjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 200 ml ecet-észterben oldjuk, és az oldatot 50 ml telített NaHCOj-oldattal vízzel, és kétszer 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal végzett szárítás után lepároljuk.
THP-hasítás és tozilátképzés
Az amorf maradékot (7,3 g) 2,85 g (15 mmol) ptoluolszulfonsav-hidráttal 50 ml n-propanolban oldunk, és 25 perc alatt 90 °C hőmérsékletűre melegítjük. 2 perc eltelte után megkezdődik egy kristályos csapadék leválása. A szuszpenziót 15 °C hőmérsékletűre hűtjük, leszívatjuk, háromszor 8-8 ml n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten, 1 óra alatt megszárítjuk.
Kihozatal: 5,3 g (az elméleti 74%-a), színtelen kristályok.
HPLC-módszerrel mért tisztaság: az 5. példa szerinti termékhez viszonyítva 99%.
Az NMR-spektrum megegyezik az 5. példa szerint kapott vegyületével.
9. példa
7-[(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(hidroxi-imino)acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav[l-(lR,S)-(izopropil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-észterp-toluolszulfonát
905 mg (2,42 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-[ 1 -(1 R,S)-(izopropil-oxi-karboniloxi)-etil]-észtert és 1,5 g (2,6 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav-2-benztiazolil-tioésztert 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban az 5. példa szerint reagáltatunk. A tritilcsoporttal védett cím szerinti vegyületet 475 mg (2,5 mmol) p-toluolszulfonsav-hidráttal 10 ml n-propanolban 25 percen át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegy lehűlése után 900 mg (az elméleti 52%-a) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
Amennyiben az 5. példa szerint járunk el, és először a tritilcsoportot hangyasavval lehasítjuk, majd tozilátot képzünk, akkor a kihozatal 231 mg, az elméleti 13%-a. Ή-NMR (DMSO-de; 270 MHz): δ=1,24 (2d, 6H,
CH(Ctf3)2); 1,50 (d, 3H, CHCY/3); 2,29 (s, 3H, tozilCH3); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,60 (AB, 2H, SCH2);
4,17 (s, 2H, CH2O); 4,80 (m, 1H, C/f(CH3)2); 5,84 (dd, 1H, H-7); 6,80 (q, 1H, CtfCH3; 6,83 (s, 1H, tiazol-H); 7,12 és 7,48 (mindegyik 2H, AA’XX’, tozil-H); 9,68 (d, 1H, amid-NH); 12,12 (s, 1H, NOH).
10. példa (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)ecetsav-6-etoxi-2-benztiazolil-tioészter
10,5 g (40 mmol) trifenil-foszfín és 16,8 g (40 mmol) bisz(6-etoxi-benztiazol-2-il)-diszulfid 70 ml száraz diklór-metánban készített szuszpenzióját 35 percig szobahőmérsékleten keverjük. 12 °C-on hozzáadunk 17,2 g (33,3 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(tritiloxi-imino)-ecetsav DMAA adduktját. A szuszpenziót 45 percen át keveijük, 12 °C hőmérsékletűre hűtjük, 3,36 g (33,3 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót leszívatjuk, és részletekben 150 ml diklór-metánnal és 150 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk.
Kihozatal: 20,6 g (kvantitatív), 218 °C-on bomlik. •H-NMR (DMSO-d6; 200 MHz): 6=1,41 (t, 3H,
CH2C7/3); 4,16 (q, 2H, C/f2CH3); 6,82 (s, tiazol-H);
7,18-7,42 (m, 16 aromás H); 7,80 és 8,00 (mindegyik 1 aromás H).
11. példa (Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav-5-klór-2-benztiazolil-tioészter
HU 219 587 Β
2,6 g (10 mmol) trifenil-foszfint, 4,0 g (10 mmol) bisz(5-klór-benztiazol-2-il)-diszulfidot, 4,3 g (8,35 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav DMAA adduktot és 0,84 g (8,35 mmol) trietil-amint 20 ml diklór-metánban a 10. példában leírtak szerint reagáltatunk. A szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszívatjuk, 40 ml diklór-metánnal és 40 ml diizopropil-éterrel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk.
Kihozatal: 5,0 g (kvantitatív), 192 °C-onbomlik. Ή-NMR (DMSO-d6; 200 MHz): 8=6,86 (s, tiazolH); 7,20-7,44 (m, 15 aromás H); 7,65, 8,20 és
8,32 (mindegyik 1 aromás H).
12. példa
Az 5. példa szerinti vegyület előállítása a 10. példa szerint kapott aktív észterből
3,12 g (5 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(tritiloxi-imino)-ecetsav-6-etoxi-2-benztiazolil-tioész- tért és 1,9 g (5,1 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem4-karbonsav-[ 1 -(1 S)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil]észtert 40 ml N,N-dimetil-formamidban 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott tiszta, sárga színű oldatot 300 ml félig telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, a csapadékot leszívatjuk, négyszer 20-20 ml vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk.
Kihozatal: 4,76 g (az elméleti 95,6%-a).
A kapott tritilcsoporttal védett, cím szerinti vegyületből és 6-etoxi-2-merkapto-benztiazolból álló elegyet 1,05 g (5,5 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal 25 ml n-propanolban 30 perc alatt 90 °C hőmérsékletűre melegítjük. 10 perc eltelte után megkezdődik a csapadék kiválása. 30 °C elérése után a csapadékot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 2,6 g színtelen kristályokat (az elméleti 72,8%-a) kapunk. A vegyület valamennyi tulajdonsága megegyezik az 5. példa szerint előállított vegyületével.
13. példa
Az 5. példa szerinti vegyület előállítása all. példa szerinti aktív észterből
3,07 g (5 mmol) (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(tritil-oxi-imino)-ecetsav-5-klór-2-benztiazolil-tioésztert és 1,9 g (5,1 mmol) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-[l-(lS)-(2,2-dimetil-propionil-oxi)etilj-észtert 40 ml N,N-dimetil-formamidban 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot a 12. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, a tritilcsoporttal védett cím szerinti vegyületből és 5-klór-2-merkaptobenztiazolból álló elegyet 1,05 g (5,5 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal 25 ml n-propanolban 30 percen át 90 °C hőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot, miután lehűlt 15 °C hőmérsékletűre, leszívatjuk, n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk.
Kihozatal: 2,73 g (az elméleti 76,5%-a), színtelen kristályok.
A vegyület valamennyi tulajdonsága megegyezik az 5. példa szerint előállított vegyületével.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése (1-5 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-3 szénatomos alkil)- vagy (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport és
X jelentése szervetlen vagy szerves anion, és a hidroxi-imino-csoport szin-helyzetű előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 savasan hidrolízissel lehasítható védőcsoportot jelent (VI) általános képletű bisz(benztiazol-2-il)-diszulfiddal
- a képletben
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkeniloxi, 3-6 szénatomos alkinil-oxi, hidroxil-, acetoxicsoport, halogénatom, nitro-, amino-, karboxi- vagy szulfocsoport és trifenil-foszfinnal inért oldószerben, tercier amin jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4karbonsav-észterrel - a képletben R1 jelentése a fenti
- inért szerves vagy dipoláris-aprotikus oldószerben, 0-80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és a kapott (IV) általános képletű, védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet - a képletben R* és R2 jelentése a fenti és a védett oximcsoport szin-helyzetű - szervetlen savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavval, szerves oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, izopropionil-oxi-metil-, n-butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, (2,2-dimetil-propionil)-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-,
1 -acetoxi-etil-, 1 -acetoxi-propil-, l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-,
1 -(metoxi-karbonil-oxi)-etil-,
1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, vagy metoxi-karbonil-oxi-metil-csoport;
R2 jelentése előnyösen trifenil-metil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoport;
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport vagy klóratom; és
X jelentése előnyösen klorid-, bromidion, hidrogén-szulfát-, metilszulfonát-, etilszulfonát-, fenilszulfonát-, p-metil-fenilszulfonát- vagy p-klór-fenilszulfonátanion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület szervetlen
HU 219 587 Β savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavval lefolytatott reakciójában sósavat, hidrogén-bromidot vagy kénsavat, illetve metán-, etán-, benzol-, p-toluol- vagy 2,4diklór-benzolszulfonsavat alkalmazunk.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése (R)- vagy (S)-konfigurációjú (2,2-dimetilpropionil)-oxi-1 -etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R> jelentése (S)-konfigurációjú (2,2-dimetil-propionil)-oxi-1 -etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet (II’) általános képletű adduktum - a képletben R2 jelentése trifenil-metil-csoport - vagy (II”) általános képletű adduktum - a képletben R2 jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport - formájában alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(amino-tiazol-4-iI)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter trifenil-metil-kloriddal és kálium-terc-butiláttal szobahőmérsékleten, inért oldószerben történő reagáltatásával, a kapott O-tritilkarbonsav-etil-észter hidrolizálásával, majd a kapott nyers sav N,N-dimetil-acetamiddal 20-70 °C-on történő kezelésével előállított (II’) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése (1-5 szénatomos-alkanoil)-oxi-(l-3 szénatomos alkil)- vagy (1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-3 szénatomos alkilj-csoport és
X jelentése szervetlen vagy szerves anion, és a hidroxi-imino-csoport szin-helyzetű előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II’) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése trifenil-metil-csoport - vagy egy (II”) általános képletű vegyületet - a képletben
R2 jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavészterrel - a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű, védett oximcsoportot tartalmazó vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti és a védett oximcsoport szinhelyzetű szervetlen savval, vagy alifás vagy aromás szulfonsavval, szerves oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten kezelve (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
HU9300374A 1992-02-14 1993-02-12 Eljárás cefém-prodrog-észterek előállítására HU219587B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204349 1992-02-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300374D0 HU9300374D0 (en) 1993-04-28
HUT64350A HUT64350A (en) 1993-12-28
HU219587B true HU219587B (hu) 2001-05-28

Family

ID=6451660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300374A HU219587B (hu) 1992-02-14 1993-02-12 Eljárás cefém-prodrog-észterek előállítására

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5589594A (hu)
EP (1) EP0555769B1 (hu)
JP (1) JP3426629B2 (hu)
KR (1) KR100265191B1 (hu)
AT (1) ATE184609T1 (hu)
CA (1) CA2089441C (hu)
DE (1) DE59309776D1 (hu)
DK (1) DK0555769T3 (hu)
ES (1) ES2137201T3 (hu)
FI (1) FI109027B (hu)
GR (1) GR3032076T3 (hu)
HU (1) HU219587B (hu)
TW (1) TW212181B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2175167T3 (es) * 1995-12-27 2002-11-16 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Procedimiento para la preparacion de cefdinir.
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
ITMI20012363A1 (it) * 2001-11-09 2003-05-09 Antibioticos Spa Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine
GB0416380D0 (en) * 2004-07-22 2004-08-25 Sandoz Ag Organic compounds
CN100448856C (zh) * 2006-06-26 2009-01-07 山东金城医药化工股份有限公司 一种催化合成ae-活性酯的工艺
ITMI20071628A1 (it) 2007-08-06 2007-11-05 Acs Dobfar Spa Sintesi di 3-alchenilcefalosporine e nuovi intermedi utili ad esse correlati
WO2011029596A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Lonza Ltd Process for preparing 2-aminothiazol-4-yl-acetic acid derivates
WO2013018095A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Yissum Research And Development Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Compounds and compositions for use in augmentation of glucose uptake and insulin secretion
CN102659713B (zh) * 2012-05-07 2014-03-05 山东金城柯瑞化学有限公司 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
JPS5760345B2 (hu) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
US4203899A (en) * 1974-12-19 1980-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
US4120690A (en) * 1976-11-22 1978-10-17 Gulf Oil Corporation 2-Acylaminothiazol-4-ylacetamides as post-emergent selective herbicides
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS5896091A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Sankyo Co Ltd ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法
US4948898A (en) * 1982-06-03 1990-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives
JPS604189A (ja) * 1983-06-20 1985-01-10 Sankyo Co Ltd β−ラクタム系化合物の製造法
JPS604190A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Sankyo Co Ltd セフアロスポリン誘導体の製法
EP0156771A3 (en) * 1984-03-29 1986-03-19 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Cephalosporins
US5359057A (en) * 1986-02-07 1994-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Acylation of amines
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3809561A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-05 Hoechst Ag Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4935508A (en) * 1988-08-23 1990-06-19 Bristol-Myers Company Process for cephem prodrug esters
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3905119A1 (de) * 1989-02-20 1990-08-23 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
US5063224A (en) * 1990-07-09 1991-11-05 Eli Lilly And Company R-cefuroxime axetil
WO1992007840A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole thioester derivative
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0555769T3 (da) 2000-03-20
DE59309776D1 (de) 1999-10-21
US5637721A (en) 1997-06-10
EP0555769A2 (de) 1993-08-18
CA2089441A1 (en) 1993-08-15
JPH069650A (ja) 1994-01-18
US5589594A (en) 1996-12-31
JP3426629B2 (ja) 2003-07-14
FI109027B (fi) 2002-05-15
KR930017908A (ko) 1993-09-20
HUT64350A (en) 1993-12-28
FI930604A0 (fi) 1993-02-11
EP0555769A3 (en) 1993-11-24
KR100265191B1 (ko) 2000-09-15
HU9300374D0 (en) 1993-04-28
TW212181B (hu) 1993-09-01
ATE184609T1 (de) 1999-10-15
EP0555769B1 (de) 1999-09-15
GR3032076T3 (en) 2000-03-31
FI930604A (fi) 1993-08-15
ES2137201T3 (es) 1999-12-16
CA2089441C (en) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7244842B2 (en) Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
EP1572699B1 (en) Crystalline cefdinir salts
USRE47787E1 (en) Process for preparing ceftaroline fosamil
HU219587B (hu) Eljárás cefém-prodrog-észterek előállítására
HU182686B (en) Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazolyl/-2-/1-carboxy-1,1-dialkyl-alkoxiimino-acetamido/-cefem-sulphoxides
JPS6157316B2 (hu)
JP4856795B2 (ja) セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩
US6878827B2 (en) Process for producing anhydride of aminothiazole derivative
US4866055A (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
KR910000238B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조방법
JP4022070B2 (ja) 新規チアゾール化合物およびその製造方法
US20050032771A1 (en) Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates
PL175011B1 (pl) Sposób wytwarzania antybiotyku mono lub dihydratu dichlorowodorku cefepimu
JPS60222489A (ja) ７−アミノセフエム化合物の製法
US5594130A (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
JP2595605B2 (ja) ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法
JPS6351389A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物
FR2475554A1 (fr) 7-((2-amino-4-thiazolyl)(carboxy(alkylthio)alcoxyimino)-acetamido)cephalospori-nes a action anti-bacterienne
JPH04211088A (ja) ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の製法
KR950009828B1 (ko) 아릴아미노티아졸초산 및 그 제조방법
HU201034B (en) Process for production of intermediere compositions of tiasole of cefalosporine
RU2021274C1 (ru) Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина
JPS58154588A (ja) ３−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製造法
EP0638574A1 (en) Oxime derivatives of cephalosporanic structure and compounds for their preparation
JPH10130272A (ja) ２−カルボキシペナム誘導体またはその塩の製造法