FI109027B - Menetelmä kefeemi-esilääke-esterien valmistamiseksi, menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttö - Google Patents
Menetelmä kefeemi-esilääke-esterien valmistamiseksi, menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttö Download PDFInfo
- Publication number
- FI109027B FI109027B FI930604A FI930604A FI109027B FI 109027 B FI109027 B FI 109027B FI 930604 A FI930604 A FI 930604A FI 930604 A FI930604 A FI 930604A FI 109027 B FI109027 B FI 109027B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- ethyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
109027
Menetelmä kefeemi-esilääke-esterien valmistamiseksi, menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttö 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kefeemi-esilääke-esterien val mistamiseksi, joilla on kaava N—r— c — CO N H j rS xl II J—CH2OCH3 10 H2N s N 0' i
\ C 0 j R .HX
OH 2 -HX
(I) jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan IV mukaista yhdistettä käsi-15 teitään epäorgaanisella hapolla tai apaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla, joka on HCI, HBr tai H2SO4 tai metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-k-looribentseenisulfonihappo, orgaanisessa liuottimessa, joka on alkoholi, esteri, eetteri tai ketoni, lämpötilassa, joka on välillä +20° - +110°C, jolloin yhdessä vaiheessa muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, ja ettei kaavan II mukainen 20 lähtöaine ole NH2-suojattu.
Edullisina tulevat kysymykseen seuraavat tähteet: R1 = asetoksimetyyli, propionyylioksimetyyli, isopropionyylioksimetyyli, N-butyryylioksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, 2,2-dimetyylipropionyylioksimetyy-. ··· li, isovaleryylioksimetyyli, 1 -asetoksi-1 -etyyli, 1-asetoksi-1-propyyli, 2,2-dimetyy- . · · ·. 25 lipropionyylioksi-1 -etyyli, 1 -metoksikarbonyylioksi-1 -etyyli, 1 -etoksi-karbonyyli- ’·. oksi-1-etyyli, 1 -iso-propoksikarbonyylioksi-1 -etyyli tai metoksikarbonyylioksime- tyyli; • ; o R = C(C6H5)3, tetrahydropyranyyli tai 2-metoksi-2-propyyli; : R3 = vety, metyyli, etyyli, propyyli, metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi tai kloori : 30 ja . ·. : X = Cl, Bf, HSCV, CH3SO3, C2H5S03', C6H5S03', !,, P-CH3-C6H4-SO3 tai P-CI-C6H4-SO3.
2 109027 i j
Erityisen edullinen merkitys symbolille R1 on 2,2-dimetyylipropionyy-Iioksi-1 -etyyli, erityisesti puhtaiden (S) tai vastaavasti (R)-diastereomeerien muodossa, aivan erityisesti puhtaan (S)-diastereomeerin muodossa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen saattaminen reagoimaan kaavan VI 5 mukaisen bis(bentsotiatsol-2-yyli)disulfidin ja trifenyylifosfiinin kanssa suoritetaan inertisessä liuottimessa, edullisesti dikloorimetaanissa tai etikkahapon etyy-liesterissä, tertiäärisen amiinin, kuten esim. trietyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin läsnäollessa. Käytettäessä kaavan V mukaista yhdistettä, jossa R2 = C(C6H5)3 ja R3 = H, ja käytettäessä 1 - 2 moolia trietyyliamiinia saa-10 daan suuri saanto ja hyvin puhtaassa muodossa. Samaa pätee kaavan V mukaiselle yhdisteelle, jossa R2 = C(C6H5)3 ja R3 = 6-etoksi tai 5-kloori.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden saattaminen reagoimaan kaavan lii mukaisen aminokefeemiyhdisteen kanssa suoritetaan inerteissä orgaanisissa liuottimissa, kuten etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai 15 dipolaarisissa aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyy-liasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 0 -+80 °C, edullisesti välillä 20 - 50 °C. Kysymyksen ollessa kaavan V mukaisesta yhdisteestä, jossa R = C(C6H5)3, käytetään sen vaikealiukoisuuden vuoksi edullisesti dipolaarisia aproottisia liuottimia. Kaavan IV mukaiset reaktiotuotteet eris-20 tetään tässä tapauksessa yksinkertaisella tavalla kaatamalla reaktioseos veteen, suodattamalla saostunut tuote imusuodattamalla ja kuivaamalla.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet voivat olla sekä diastereomee-riseoksia että myös puhtaita (S)- tai (R)-diastereomeerejä, jolloin esim. kaavan . *:* III mukaiset yhdisteet, joissa R1 = -CH(CH3)OCOC(CH3)3 ja jotka ovat (S)- ja .···. 25 (R)-muodossa, ovat tunnettuja DE-patenttihakemuksesta nro P 41 16 937.9 (HOE 91/FI6I).
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan loh-'···' kaisemalla oksiimin suojaryhmä pois käyttämällä ekvivalenttiset määrät tai vä- • häisin ylimäärin edellä mainittuja epäorgaanisia happoja tai orgaanisia sulfoni- : 30 happoja, jolloin eräs keksinnön mukaisen menetelmän erityinen etu on siinä, et tä suojaryhmän poislohkaisu ja lopullisen tuotteen muodostuminen toivotun, fy-, ·. ; siologisesti siedettävän suolan muodossa tapahtuvat yhdessä vaiheessa.
Liuottimeksi soveltuvat orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit, esterit, ;·’ eetterit tai ketonit. Edullisesti käytetään alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, 35 n-propanolia, iso-propanolia tai isomeerisiä butanoleja. Erityisen edullisia ovat .*·*; ne liuottimet, joista kaavan I mukainen lopputuote saostuu reaktioseoksesta I » 10902? 3 suolana (x HX). Erityisessä keksinnön mukaisessa tapauksessa kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa R1 = (S)-2,2-dimetyylipropionyylioksi-1 -etyyli ja R2 = tri-tyyli (trifenyylimetyyli) tai tetrahydropyranyyli, n-propanoli on liuottimena ja p-tolueenisulfonihappo on suojaryhmän lohkaisevana aineena. Reaktiolämpöti-5 lat ovat välillä +20 - +110 °C, edullisesti välillä +50 - +100 °C. Erityisen edullisesti on lämpötila välillä +70 - +110 °C. Reaktioseoksen jäähdyttämisen, imusuoda-tuksen ja kuivauksen jälkeen lopputuote saadaan puhtaana tosylaattisuolana.
Vähän sopiviksi osoittautuivat kirjallisuuden menetelmät. Trityyliryh-mä lohkaistaan pois kefalosporiinikemiassa, esim. julkaisussa EP-A 355821, yk-10 sinomaan voimakkaasti happamassa liuoksessa, esim. 90-%:isessa muurahaishapon vesiliuoksessa tai trifluorietikkahapossa. Suojaryhmien lohkaisu ja suo-lanmuodostus tapahtuvat kulloinkin erillisissä reaktiovaiheissa. Keksinnön mukaisen yksivaiheisen menetelmän erityistä etua valaistaan seuraavan taulukon avulla kysymyksen ollessa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksesta, 15 joissa R1 = (S)-CH(CH3)OCOC(CH3)3 (esimerkit 5 ja 7) ja R1 = -CH(CH3)OCOOCH(CH3)2 (esimerkki 9). Lopputuotteita muodostuu sekä suuremmin saannoin että myös puhtaammassa muodossa.
Vertailevat saannot ja puhtaudet valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 20 R1 = (S)-CH(CH3)OCOC(CH3)3, tosylaattina ja R1 = (S,R)-CH(CH3)OCOOCH(CH3)2
Esim. Menetelmä Saanto Puhtaus1) Esiasteen IV
. ·:* %teo- (HPLC) valmistus- . ·'. 25 reetti- menetelmä, ' ’ ’, määräs- R2 = trityyli _ta_____ : 5 tämä 86 100 tioesteri : 30 hakemus : EP-A355821 73,5 95 (HCOOH) 4 109027 7 tämä 77 99 sulfonihappo- hakemus anhydridi EP-A 355821 69 96 5 9 tämä 52 100 tioesteri hakemus EP-A 355 821 13 96 (HCOOH) 10 1) laskettuna tuotteesta, esimerkki 5 = 100 %
Keksinnön kohteena on lisäksi yhdiste, jolla on kaava ΙΓ
N-n— C - CO OH
15 H 2 N —11. J II · CH<,CON(CH3)2
S N
\ 2 0R (II') 20 jossa R2 = trityyli, joka yhdiste on CH3CON(CH3)2-adduktina, samoin kuin uusi menetelmä tämän, kaavan ΙΓ mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-aminotiatsol-4-yyli-2-hydroksi-iminoetikkahap-··· poetyyliesteri saatetaan reagoimaan trifenyylimetyylikloridin ja kali-
I I » I
.*··. 25 um-tert.-butylaatin kanssa huoneen lämpötilassa inerteissä liuottimissa, muo- dostunut etyyliesteri hydrolysoidaan ja saatua raakaa happoa käsitellään *;;; * Ν,Ν-dimetyyliasetamidin kanssa lämpötiloissa, jotka ovat välillä +20 - +70 °C.
‘ · · ·‘ Vastaavanlainen menetelmä kaavan ΙΓ mukaisten yhdisteiden valmis- : ‘: tamiseksi, joissa R on trityyli, on tunnettu julkaisusta EP-A 355 821. Siinä kuva- :T: 30 tun menetelmän epäkohtia ovat mm. vaarallisen natriumhydridin käyttäminen, jonka käyttäminen suuressa mittakaavassa vaatii kalliita varotoimenpiteitä. Käyt- : tämällä helpommin käsiteltävää kalium-tert.-butylaattia HCI:ä lohkaisevana ai- neena tapahtuu trityloiminen helposti huoneen lämpötilassa inerteissä liuottimis- sa, kuten eettereissä tai estereissä, edullisesti tetrahydrofuraanissa. Saippuoi- ; ’ ·, i 35 misen jälkeen käsitellään raakaa O-trityylikarboksyylihappoa N,N-dimetyyliaseta- » ♦ « · »s * • · t » 5 109027 midin kanssa lämpötiloissa, jotka ovat välillä +20 - +70 °C, jolloin kaavan ΙΓ mukaista adduktia muodostuu erittäin puhtaassa muodossa ja suurin saannoin.
Uusi kaavan ΙΓ mukainen yhdiste, jossa R2 = trityyli, on saatettavissa reagoimaan suurin saannoin kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan IV 5 mukaisiksi yhdisteiksi.
Keksinnön kohteena on lisäksi yhdiste, jolla on kaava II"
N_n— C - C00H
m —y 10 - S n · N(C2Hg)g \ , (II") 0R2 jossa R2 = / 15 joka yhdiste on trietyyliamiinisuolana ja joka on saatettavissa reagoimaan samoin suurin saannoin kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi.
Tämä reaktio tapahtuu happokloridin tai seka-anhydridin kautta tapahtuvan aktivoinnin jälkeen, esim. sulfohappojen, kuten metaani-, bentseeni-, 20 p-tolueenisulfonihapon, tai tioesterin, esim. 2-bentsotiatsolyylitioesterin, 6-etoksi-tai 5-kloori-2-bentsotiatsolyylitioesterin kanssa. Edullista on aktivointi sulfonihap-| poanhydridiksi tai yleisen kaavan V mukaiseksi 2-bentsotiatsolyylitioesteriksi, >,,,: jossa R2 tarkoittaa trityyliä tai tetrahydropyran-2yyliä ja R3 tarkoittaa vetyä, etok- . siä tai klooria.
25 Seuraavat keksinnön mukaisen menetelmän mukaan valmistettavia • > yhdisteitä koskevat suoritusesimerkit valaisevat lähemmin keksintöä, sitä kuiten- I · *..: kaan näihin rajoittamatta.
Ilt
Lyhenteet: THP tetrahydropyraani 1 ί/ΐ 30 DMAA N,N-dimetyyliasetamidi 11« a t I I t » V Iti I I >
I I
I t » ! a a a a a a I i » a aa a a 6 109027
Esimerkki 1 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo. Ad- dukti Ν,Ν-dimetyyliasetamidin kanssa.
Suspensioon, joka sisältää 258,3 g (1,2 mol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-5 yyli)-2-hydroksi-iminoetikkahappoetyyliesteriä 2 litrassa kuivaa tetrahydrofuraa-nia, lisätään yhdellä kertaa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen +2°C:ssa 148 g (1,32 mol) kalium-tert.-butylaattia. +4 °C:seen lämmetessään värjäytyy suspensio punaisenruskeaksi. Seos saavuttaa ilman jäähdytystä 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilan. Sitä sekoitetaan vielä tämän jälkeen yhden tunnin ajan, sen 10 jälkeen jäähdytetään 15 °C:seen ja joukkoon lisätään 362,4 g (1,3 mol) trityyli-kloridia. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen ilman ulkopuolista jäähdytystä vielä 5 tuntia, jolloin noin 2 tunnin kuluttua saavutetaan +39 °C:n suuruinen sisälämpötilan maksimi. Suspensio kaadetaan tämän jälkeen seokseen, joka sisältää 1,5 litraa jäävettä ja 1,2 litraa di-isopropyylieetteriä, sekoitetaan Ά tuntia, annetaan 15 seistä yön yli 5 °C:ssa, sakka erotetaan imusuodattamalla ja pestään annoksittain 1 litralla vettä ja 700 ml:lla di-isopropyylieetteriä. Saippuoimista varten keitetään vielä märkää tuotetta 3 tunnin ajan liuoksen kanssa, joka sisältää 67,4 g (1,2 mol) kaliumhydroksidia seoksessa, jossa on 1 litra vettä ja 1,2 litraa etanolia. Kahden tunnin kuluttua on tuloksena kirkas, tumma liuos. Se jäähdytetään 20 60 °C:seen, joukkoon lisätään 1,2 litraa etikkaesteriä, jäähdytetään +10 °C:seen ja joukkoon lisätään samalla sekoittaen 15 minuutin kuluessa noin 190 ml 6N suolahappoa pH-arvoon 4,0 asti. Tällöin muodostuu kiteinen sakka. Sen jälkeen kun sakkaa on säilytetty 16 tuntia 5°C:ssa, se suodatetaan imusuodattamalla, pestään annoksittain 1,5 litralla vettä ja sen jälkeen 1,5 litralla • · ‘;;; 25 di-isopropyylieetteriä ja kuivataan tyhjössä 80 °C:ssa.
’··’ Raaka happo lisätään seokseen, jossa on 600 ml dimetyyliasetami- \i.: dia ja 1,2 litraa tolueenia, sekoitetaan 10 minuuttia 65 °C:ssa, jäähdytetään yh- den tunnin ajan jääkylvyssä, suodatetaan imusuodattamalla, pestään annoksit- • ’ ·': tain 800 ml:lla tolueenia ja kuivataan tyhjössä 80 °C:ssa.
a · .··,·, 30 Saanto: 372 g vaaleanharmaita kiteitä (60 % teoreettisesta määräs tä), hajoaa välillä 179-181 °C.
1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,96 (s, 3H, CH3CO); 2,80 (s, 3H, NCH3); *·.'·: 2,95 (s, 3H, NCH3); 6,69 (s, IH, tiatsoli); 7,2 - 7,42 (m, 15H, trityyli).
• » *
» I I
7 109027
Esimerkki 2 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi-imino- etikkahappo-trietyyliamiinisuola
Seokseen, joka sisältää 14,6 g (85 mmol) 5 2-aminotiatsol-4-yyli-glyoksyylihappoa ja 7,4 ml (53 mmol) trietyyliamiinia 250 ml:ssa metanolia, lisätään annoksittain 10,5 g (90 mmol) 0-(tetrahydropyran-2-yyli)hydroksyyliamiinia. Suspensiota sekoitetaan 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Siihen lisätään vielä 5,2 ml (38 mmol) trietyyliamiinia, jonka jälkeen syntyy vaaleankeltainen liuos. Liuoksen annetaan seistä yön yli 10 huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan tyhjössä ja aluksi öljymäinen jäännös uutetaan eetterillä, jonka jälkeen tapahtuu kiteytyminen. Kiteet erotetaan imusuodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 30,2 g (96 % teoreettisesta määrästä), hajoaa välillä 141 - 144 °C.
15 1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,16 (t, 9H, NEts); 1,3-1,8 (m, 6 THP-H); 2,98 (q, 6H, NEt3); 3,4 ja 3,88 (aina 1m, 2 THP-H); 5,10 (s, 1 THP-H); 6,62 (s, IH, tiatsoli); 7,0 (s, 2H, NH2).
Esimerkki 3 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-2-20 bentsotiatsolyylitioesteri
Suspensiota, joka sisältää 125,9 g (480 mmol) trifenyy I if osti i n i a ja 159,5 g (480 mmol) bis(bentsotiatsol-2-yyli)disuIfidia 800 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania, sekoitetaan 60 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen se jääh- : dytetään 15°C:seen ja joukkoon lisätään yhdellä kertaa 206,6 g (400 mmol) : 25 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-DMAA-adduktia.
.··*. 26 °C:seen lämmitettäessä syntyy hyvin sekoitettavissa oleva suspensio. Sitä sekoitetaan 50 minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään 10°C:seen ja joukkoon lisätään tipottain 40,5 g (400 mmol) trietyyliamiinia 25 minuutin kulues- • · · ’ sa. Suspensiota sekoitetaan vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen 1 jäähdytetään 5 °C:seen, suodatetaan imusuodattamalla, pestään kahdesti käyt- * » * • , ; tämällä kummallakin kerralla 30 ml dikloorimetaania (10 °C) ja kolmesti käyttä-mällä kullakin kerralla 50 ml di-isopropyylieetteriä ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa.
,·· . Saanto: 222,6 g (96 % teoreettisesta määrästä), hajoaa välillä 187 - • 35 1 89 °C. Puhtaus HPLC:n mukaan: 99,3%. Sivutuotteena 0,3 % 2-merkapto- :: bentsotiatsolia.
» · ΐ 109027 ί 8 1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ = 6,84 (s, tiatsoli-H); 7,22 - 7,42 (m, 15H, trityy-li); 7,62 (2 arom. H); 8,12 ja 8,28 (aina 1 arom. H)
Esimerkki 4 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(tetrahydropyran-2-5 yyli)-oksi-iminoetikkahappo-2-bentsotiatsolyylitioesteri 59,0 g (225 mmol) trifenyylifosfiinia, 74,8 g (225 mmol) bis(bentsotiatsol-2-yyli-disulfidia ja 64,1 g (172 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(tetrahydropyran-2-yyli)-oksi-iminoetikkahapon trietyyliamiinisuolaa saatetaan reagoimaan 630 ml:ssa dikloorimetaania esimerkissä 3 kuvatulla tavalla.
10 Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 6 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään se 5 °C:seen, sakka erotetaan imusuodattamalla ja pestään pienellä määrällä kylmää dikloorimetaania.
Saanto: 53,7 g (72 % teoreettisesta määrästä), hajoaa välillä 158 - 161 °C.
15 1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,4 - 2,0 (m, 6 THP-H); 3,6- 4,0 (m, 2 THP-H); 5,50 (s, 1 THP-H); 6,62 (s, 2H, NH2); 6,85 (s, tiatsoli-H); 7,50 (2 arom.
H); 7,94 ja 8,10 (aina 1 arom. H).
Esimerkki 5 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido]-3-me-20 toksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1 -(IS)[2,2-dimetyyli- propionyylioksi)]etyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti 57,8 g (100 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetik- kahappo-2-bentsotiatsolyylitioesteriä ja 33,5 g (90 mmol) 7-amino-3-metoksime- . t toksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1 -(IS)[2,2-dimetyylipropionyy- ’·;;; 25 lioksi)]etyyliesteriä (S R = 97 3) sekoitetaan 450 ml:ssa , » ’. <. * N,N-dimetyyliformamidia 45 minuuttia huoneen lämpötilassa (24 - 28 °C, heikos- ti eksoterminen reaktio). Liuos viedään 2,6 litraan puoliksi kyllästettyä NaCI-liuosta, sekoitetaan 10 minuuttia, muodostunut sakka erotetaan : v; imusuodattamalla, pestään kolmesti käyttämällä kullakin kerralla 100 ml vettä ja 30 kuivataan tyhjössä.
Trityylinlohkaisu ja tosylaatin muodostaminen
Saatua trityylillä suojatun otsikkoyhdisteen ja 2-merkaptobentsotiat-, ; solin seosta kuumennetaan yhdessä 21,3g:n (112 mmol) kanssa ‘ p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 450 ml:ssa n-propanolia 30 minuuttia 35 lämpötilassa 85 - 90 °C. Viiden minuutin kuluttua alkaa kiteisen sakan erottuminen. Suspensio jäähdytetään 15°C:seen, suodatetaan imusuodattamalla, pes- 9 109027 tään kolmesti käyttämällä kullakin kerralla 25 ml n-propanolia ja di-isopropyylieetterillä sekä kuivataan tyhjössä yhden tunnin ajan 50 °C:ssa.
Saanto: 55,4 g (86 % teoreettisesta määrästä), värittömiä kiteitä, HPLC puhtaus 100 % 5 1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,15 (s, 9H, C(CH3)3; 1,48 (d, 3H, CHCtfe); 2,29 (s, 3H, tosyyli-CH3); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,59 (AB, 2H, SCH2); 4,14 (s, 2H, CH20): 5,24 (d, IH, H-6); 5,85 (dd, IH, H-7); 6,82 (s, IH, tiatsoli-H); 6,87 (q, IH, £HCH3); 7,11 ja 7,48 (aina 2H, ΑΑ'ΧΧ', tosyyli-H); 8,0 - 9,0 (br, 3H, NH3), 9,67 (d, IH, amidi-NH); 12,04 (s, IH, NOH).
10 Trityylin lohkaisu muurahaishapon avulla vertailukohteena
Vastaavanlaatuisesta, 1/10-suuruisesta panoksesta saatua trityylillä suojatun otsikkoyhdisteen ja 2-merkaptobentsotiatsolin seosta sekoitetaaan 60 ml:ssa 80-%:ista muurahaishappoa yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut trifenyylikarbinoli erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml:lla 80-15 %:ista HCOOH:a, suodosta sekoitetaan 500 ml:ssa jäävettä ja pH säädetään arvoon 4,0 lämpötilassa 5 -10 °C lisäämällä 60 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta. Sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan.
Tosylaatin muodostaminen
Amorfinen tuote liuotetaan yhdessä 1,71 g:n (9 mmol) kanssa 20 p-tolueenisulfonihappohydraattia 20 ml:aan n-propanolia. Kaksi tuntia kestäneen 15°C:ssa tapahtuneen seisotuksen jälkeen erotetaan muodostunut sakka imusuodattamalla, pestään kolmesti käyttämällä kullakin kerralla 4 ml n-propanolia ja di-isopropyylieetterillä. Kuivauksen jälkeen saadaan 5,25 g (73,5 %) otsikkoyhdistettä. NMR-spektri on identtinen edellä saadun yhdisteen kans-:;;; 25 sa. Puhtaus on HPLC:n jälkeen 95 % verrattuna edellä olevaan yhdisteeseen.
Esimerkki 6 THP:llä suojatusta tioesteristä saatu esimerkin 5 yhdiste 5,2 g (11,9 mmol) esimerkistä 4 saatua aktiivista esteriä ja 4,03 g ; (10,8 mmol) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1-(1 S)- *·;·. 30 [2,2-dimetyylipropionyylioksi]etyyliesteriä (S : R = 98 : 2) saatetaan reagoimaan • · · 54 ml:ssa DMF:a esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Kuivattu raakatuote muutetaan 4,1 g:n (21,6 mmol) kanssa p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 84 ml:ssa n-propanolia lämpötilassa 80 - 85 °C tosylaatiksi.
'.,,: Saanto: 6,4 g (83 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä ·, 35 Yhdiste on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 5 saa- • « t dun kanssa.
» « · » *
• I
10 109027
Esimerkki 7
Esimerkin 5 yhdiste
Sulfonihappoanhydridimenetelmä käyttämällä esimerkin 1 trityylihap- poa.
5 Suspensioon, joka sisältää 27,4 g (53 mmol) (Z)-2-(aminotiatsol-4- yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-DMAA-adduktia (esimerkki 1) seoksessa, jossa on 90 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 10 ml kuivaa asetonia, lisätään argon-atmosfäärin alaisena 15 °C:ssa 5,37 g (53 mmol) trietyyliamiinia. Suspensio jäähdytetään sen jälkeen -20 °C:seen ja siihen lisätään 9,91 g (52 mmol) 10 p-tolueenisulfonihappokloridia. Seosta sekoitetaan sen jälkeen 21 tuntia lämpötilassa -14--10 °C. Muodostunut, lähes kirkas kellertävä liuos jäähdytetään sen jälkeen -35 °C:seen ja siihen lisätään tipottain 15 minuutin kuluessa liuos, joka sisältää 14,9 g (40 mmol) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-happo-1-(1S)[(2,2-dimetyylipropionyylioksi)]etyyliesteriä (S : R = 97 : 3) 30 15 ml:ssa DMAA. Seosta sekoitetaan sen jälkeen 45 minuuttia -25 °C:ssa. Reak-tioliuos lisätään sen jälkeen seokseen, joka sisältää 300 g jäätä ja 300 ml kyllästettyä NaHC03-liuosta, suspensiota sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan imusuodattamalla ja pestään kolmesti käyttämällä kullakin kerralla 200 ml vettä.
Kostea sakka liuotetaan 600 ml:an etikkaesteriä, pestään kolmesti käyttämällä 20 kullakin kerralla 200 ml puoliksi kyllästettyä NaHC03-liuosta, kolmesti 100 ml:lla vettä ja kahdesti 100 ml:lla kyllästettyä NaCI-liuosta, kuivataan MgSO^n avulla ja haihdutetaan kuiviin.
Trityylin lohkaisu ja tosylaatin muodostaminen
Amorfista jäännöstä kuumennetaan sen jälkeen kun siihen on lisätty 25 7,62 g (40 mmol) p-tolueenisulfonihappohydraattia ja 200 ml n-propanolia 30 ’··' minuutin ajan lämpötilassa 85 - 90 °C. Tällöin muodostuu kiteistä sakkaa, joka 15°C:seen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imusuodattamalla, pestään kol- mesti käyttämällä kullakin kerralla 10 ml n-propanolia ja di-isopropyylieetterillä.
·’·*: Tyhjössä 50°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 22,0 g (77% teo- * * .·30 reettisesta määrästä) värittömiä kiteitä. HPLC: 99 % verrattuna esimerkin 5 tuotteeseen. NMR-spektri on identtinen esimerkin 5 tuotteen kanssa.
Trityylin lohkaisu muurahaishapon avulla vertailukohteena '. ‘: Puolet edellä olevasta panoksesta saatetaan reagoimaan analogisel- '.,,: la tavalla 7,45 g:n (20 mmol) kanssa 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefeeni-4-kar- .·. : 35 boksyylihappo-1-(1S)[2,2-dimetyylipropionyylioksi)]etyyliesteriä. Amorfinen, trityylillä suojattu otsikkoyhdiste liuotetaan 120 ml:an 80-%:ista muurahaishapon 11 109027 vesiliuosta ja liuosta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut trifenyylikarbinoli erotetaan imusuodattamalla ja pestään 20 ml:lla 80-%:ista HCOOH. Suodos lisätään sekoittaen 700 ml:aan jäävettä ja pH säädetään arvoon 4,0 10 °C:ssa lisäämällä 120 ml väkevää NH3:a. Sakka erotetaan 5 imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan P20s:n avulla yhden torrin paineessa.
Tosylaatin muodostaminen
Saatu amorfinen tuote (9,3 g) liuotetaan 37 ml:an n-propanolia ja liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 3,0 g (16 mmol) p-tolueenisulfoniahappomo-10 nohydraattia 8 ml:ssa n-propanolia. Seosta säilytetään yön yli jääkaapissa, suodatetaan, pestään kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 5 ml n-propanolia, sen jälkeen di-isopropyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä P20s:n avulla.
Saanto: 9,85 g (69 % teoreettisesta määrästä) Puhtaus HPLC:n mukaan 96 % verrattuna esimerkin 5 tuotteeseen. NMR-spektri on identtinen esi-15 merkin 5 tuotteen kanssa.
Esimerkki 8
Esimerkin 5 yhdiste
Sulfonihappoanhydridimenetelmä käyttämällä esimerkin 2 THP-happoa 20 Liuos, joka sisältää 5,35 g (14,36 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2-(tetrahydropyran-2-yyli)oksi-iminoetikkahappo-trietyyliamiinisuolaa seoksessa, jossa on 18 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 2 ml kuivaa asetonia, jäähdytetään - 20 °C:seen ja joukkoon lisätään liuos, joka sisältää 2,61 g (13,7 mmol) p- tolueenisulfonihappokloridia 5 ml:ssa DMAA:ta. Seosta sekoitetaan 1½ tuntia ‘;;; 25 lämpötilassa -15° - -10 °C, sen jälkeen jäähdytetään -30 °C:seen ja joukkoon li- '' sätään tipottain 10 minuutin kuluessa liuos, joka sisältää 3,73 g (10 mmol) 7- *,:. · amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1 -(IS)[2,2-dimetyylipro- pionyylioksi)]etyyliesteriä 9 ml:ssa DMAA:ta. Liuosta sekoitetaan sen jälkeen 45 ‘ : minuuttia -25 °C:ssa. Tämän jälkeen liuos sekoitetaan seokseen, jossa on 100 g • · .· ;·. 30 jäätä ja 100 ml kyllästettyä NaHC03-liuosta, sekoitetaan sen jälkeen yhden tun- 1 ’ nin ajan, saostunut sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä, liuote-
, , taan 200 ml:an etikkaesteriä ja liuos pestään 50 ml:lla kyllästettyä NaHCCV
‘ liuosta, vedellä ja kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 50 ml kyllästettyä \· NaCI-liuosta. MgS04:n avulla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin.
: 35 » 1 * 12 109027 THP:n lohkaisu ja tosylaatin muodostaminen
Amorfinen jäännös (7,3 g) liuotetaan 2,85 g:n (15 mmol) kanssa p-tolueenisulfonihappohydraattia 50 ml:aan n-propanolia ja liuosta kuumennetaan 25 minuuttia 90 °C:ssa. Kahden minuutin kuluttua alkaa kiteisen sakan muodos-5 tuminen. Suspensio jäähdytetään 15°C:seen, suodatetaan imusuodattamalla, sakka pestään kolmesti käyttämällä kullakin kerralla 8 ml n-propanolia ja di-isopropyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa yhden tunnin ajan.
Saanto 5,3 g (74 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä Puhtaus HPLC:n mukaan: 99 % verrattuna esimerkin 5 tuotteeseen. NMR-spektri on 10 identtinen esimerkin 5 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 9 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-hydroksi-iminoasetamido]-3- metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1- (1R,S)[(isopropyylioksikarbonyylioksi)]etyyliesteri-p-15 tolueenisulfonaatti 905 mg (2,42 mmol) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1-(IR,S)[(isopropyylioksikarbonyylioksi)]etyyliesteriä ja 1,5 g (2,6 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-2-bentsotiatsolyylitioesteriä saatetaan reagoimaan 10 ml:ssa N,N-dimetyyliforma-20 midia esimerkin 5 mukaisesti. Trityylillä suojattua otsikkoyhdistettä kuumennetaan 475 mg:n (2,5 mmol) kanssa p-tolueenisulfonihappohydraattia 10 ml:ssa n-propanolia 25 minuuttia 90 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 900 mg (52 I % teoreettisesta määrästä) otsikkoyhdistettä.
Jos esimerkin 5 mukaisesti lohkaistaan ensiksi trityyliryhmä muura- :25 haishapon avulla ja sen jälkeen muodostetaan tosylaatti, niin saanto on 231 mg • · ‘ · · · * (13 % teoreettisesta määrästä).
1H-NMR (DMSO-de, 270 MHz): δ = 1,24 (2d, 6H, CHCtbk); 1,50 (d, 3H, CHCH3); 2,29 (s, 3H, tosyyli-CH3); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,60 (AB, 2H, SCH2); :V: 4,17 (s, 2H, CH20); 4,80 (m, IH, £H(CH3)2); 5,84 (dd, IH, H-7); 6,80 (q, IH, * · ;·. 30 CHCH3; 6,83 (s, IH, tiatsoli-H); 7,12 ja 7,48 (aina 2H, ΑΑ'ΧΧΙ, tosyyli-H); 9,68 (d, IH, amidi-NH); 12,12 (s, IH, NOH).
Esimerkki 10 # * (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-6- ‘; etoksi-2-bentsotiatsolyylitioesteri ·’ ; 35 Suspensiota, joka sisältää 10,5 g (40 mmol) trifenyylifosfiinia ja 16,8 » I » g (40 mmol) bis(6-etoksi-bentsotiatsol-2-yyli)disulfidia 70 ml:ssa kuivaa dikloori-
> I
13 109027 i metaania, sekoitetaan 35 minuuttia huoneen lämpötilassa. 12°C:ssa lisätään 17,2 g (33,3 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-DMAA-adduktia. Suspensiota sekoitetaan 45 minuuttia, jäähdytetään 12°C:seen, joukkoon lisätään 0,36 g (33,3 mmol) trietyyliamiinia ja seosta 5 sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan . imusuodattamalla, pestään annoksittain 150 mklla dikloorimetaania ja 150 mklla di-isopropyylieetteriä ja kuivataan tyhjössä.
Saanto: 20,6 g (kvantitatiivinen), hajoaa 218 °C:ssa 1H-NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ = 1,41 (t, 3H, CHj-CHa); 4,16 (q, 2H, CH2CH3); 10 6,82 (s, tiatsoli-H); 7,18 - 7,42 (m 16 arom. H); 7,80 ja 8,00 (aina 1 arom. H).
Esimerkki 11 (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-5- kloori-2-bentsotiatsolyylitioesteri 2,6 g (10 mmol) trifenyylifosfiinia, 4,0 g (10 mmol) bis(5-kloori-15 bentsotiatsol-2-yyl i )d isu If id i a, 4,3 g (8,35 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-DMAA-adduktia ja 0,84 g (8,35 mmol) trietyyliamiinia saatetaan reagoimaan 20 ml:ssa dikloorimetaania esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Suspensiota sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sakka erote-j taan imusuodattamalla, pestään 40 mklla dikloorimetaania ja 40 mklla di- j 20 isopropyylieetteriä ja kuivataan tyhjössä.
I Saanto: 5,0 g (kvantitatiivinen), hajoaa 192°C:ssa 1H-NMR (DMSO- de, 200 MHz): δ = 6,86 (s, tiatsoli-H); 7,20 - 7,44 (m, 15 arom. H); 7,65, 8,20 ja 8,32 (aina 1 arom. H).
Esimerkki 12 25 Esimerkin 5 yhdiste esimerkin 10 aktiivisesta esteristä 3,12 g (5 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-iminoetikkahappo-6-etoksi-2-bentsotiatsolyylitioesteriä ja 1,9 g (5,1 mmol) 7-: ’"; amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1 -(IS)[2,2-dimetyyli- ;' · ’; propionyy!ioksi)]etyyliesteriä sekoitetaan 40 mkssa N.N-dimetyyliformamidia 18 30 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu kirkas keltainen liuos viedään 300 mkan puoliksi kyllästettyä keittosuolaliuosta, sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään neljästi käyttämällä kullakin kerralla 20 ml vettä ja kuivataan tyhjössä.
: Saanto: 4,76 g (95,6 % teoreettisesta määrästä).
Saatua trityylillä suojatun otsikkoyhdisteen ja 6-etoksi-2-35 merkaptobentsotiatsolin seosta kuumennetaan yhdessä 1,05 g:n (5,5 mmol) kanssa p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 25 mkssa n-propanolia 30 mi- 14 109027 nuuttia 90 °C:ssa. 10 minuutin kuluttua alkaa sakan erottuminen. 30 °C:n lämpötilan saavuttamisen jälkeen suodatetaan imusuodattamalla, pestään kolmesti käyttämällä kulloinkin 5 ml n-propanolia ja di-isopropyylieetterillä. Tyhjössä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 2,60 g värittömiä kiteitä (72,8 % teoreettisesta 5 määrästä). Yhdiste on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkin 5 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 13
Esimerkin 5 yhdiste esimerkin 11 aktiivisesta esteristä 3,07 g (5 mmol) (Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-trityylioksi-10 iminoetikkahappo-5-kloori-2-bentsotiatsolyylitioesteriä ja 1,9 g (5,1 mmol) 7-amino-3-metoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-1-(IS)[(2,2-dimetyyli-propionyylioksijetyyliesteriä sekoitetaan 40 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 12 kuvatulla tavalla, trityylillä suojatun otsikkoyhdisteen ja 5-kloori-2-15 merkaptobentsotiatsolin seosta sekoitetaan 1,05 g:n (5,5 mmol) kanssa p-tolueenisulfonihappomonohydraattia 25 ml:ssa n-propanolia 30 minuuttia 90°C:ssa. Muodostunut sakka erotetaan 15°C:seen jäähdyttämisen jälkeen imusuodattamalla, pestään n-propanolilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä.
20 Saanto: 2,73 g (76,5 % teoreettisesta määrästä) värittömiä kiteitä.
Yhdiste on kaikilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkin 5 yhdisteen kanssa.
« · · • ·
Ml» ( · · < · I * · * » * * · I · i « » · · * · » · t I · I * * « » ·
, I
< I
Claims (9)
1 I 16 109027 N—rr^i N,-r— C —— CO S —Il M J II S R3 I 5 XS H (V) ^ O R2 jossa symboleilla R2 ja R3 on edellä mainitut merkitykset, minkä jälkeen tämä yhdiste saatetaan reagoimaan 7-amino-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoesterin 10 kanssa, jolla on kaava III m —r—r'S //—— ch2och3 I 15 C 0 j R1 (III) jossa symbolilla R1 on edellä mainittu merkitys, inertissä orgaanisessa tai dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on välillä 0 - +80 °C, jolloin muodostuu oksiimi-suojattu yhdiste, jolla on kaava IV 20 N—p C — C 0 N H—|-rS H2NAsJJ )-Ny^-CHjOCHj \ 2 0 ' i OR C 0
2 R1 (iv) 25 jossa symboleilla R1 ja R2 on edellä mainitut merkitykset ja jossa suojattu oksii-miryhmä on syn-muodossa, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaista yhdis-:7: tettä käsitellään epäorgaanisella hapolla tai alifaattisella tai aromaattisella sul- 30 fonihapolla, joka on HCI, HBr tai H2SO4 tai metaani-, etaani-, bentseeni-, p-. . tolueeni- tai p-klooribentseenisulfonihappo, orgaanisessa liuottimessa, joka on ; t,' alkoholi, esteri, eetteri tai ketoni, lämpötilassa, joka on välillä +20° - +110 °C, jol loin yhdessä vaiheessa muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, ja ettei kaavan II ;' *, · mukainen lähtöaine ole NH2-suojattu. ,···. 35 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen ’!' yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että % < * • I 109027 ! R1 tarkoittaa asetoksimetyyliä, propionyylioksimetyyliä, isopropionyy-lioksimetyyliä, N-butyryylioksimetyyliä, isobutyryylioksimetyyliä, 2,2-I dimetyylipropionyylioksimetyyliä, isovaleryylioksimetyyliä, 1-asetoksi-1-etyy liä, 1-asetoksi-1-propyyliä, 2,2-dimetyylipropionyylioksi-1-etyyliä, 1-5 metoksikarbonyylioksi-1-etyyliä, 1-etoksikarbonyylioksi-1-etyyliä, 1- isopropoksikarbonyylioksietyyliä tai metoksikarbonyylioksimetyyliä; R2 tarkoittaa C(C6H5)3:a, tetrahydropyranyyliä tai 2-metoksi-2- propyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä, propyyliä, metoksia, etoksia, pro-10 poksia, isopropoksia tai klooria ja X tarkoittaa anioneja Cl', Br', HSO4", CH3SO3', C2H5SO3', C6H5SO3’, P-CH3-C6H4-SO3 tai P-CI-C6H4-SO3
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5. c - C 0 N H —I-r-S j Η,Ν S N o/-N^A. CH2OCH3 j ^OH C 0 2 R' (D I -HX ! 10 jossa R1 tarkoittaa Ci-5-alkanoyylioksi-Ci-3-alkyyliä tai Ci-s-alkoksikarbonyylioksi-Ci-3-alkyyliä ja HX tarkoittaa epäorgaanista tai orgaanista happoa, joka on HCI, HBr tai H2SO4 tai metaani-, etaani-, bentseeni-, p-tolueeni- tai p-klooribent-seenisulfonihappo, ja jossa hydroksi-iminoryhmä on syn-muodossa, jolloin yh-15 diste, jolla on kaava II N-n- C - COOH h2n —IL / Il n (ID 20 \ OR2 .:. jossa R2 tarkoittaa happaman hydrolyysin avulla lohkaistavaa suojaryhmää, saa- I ' . tetaan reagoimaan bis(bentsotiatsol-2-yyli)disulfidin kanssa, jolla on kaava VI 25 :“· -N N- P: J?sAs^-s— : „3 R3 <vi>
30 K jossa R3 tarkoittaa vetyä, Ci-e-alkyyliä, C2-6-alkenyyliä, C3-6-alkynyyliä, C1-6-alkyylioksia, C2-6-alkenyylioksia, C-j-e-alkynyylioksia, hydroksia, asetoksia, halo-geeniä, nitroa, aminoa, karboksia tai sulforyhmää, ja trifenyylifosfiinin kanssa , · · , 35 inertissä liuottimessa tertiäärisen amiinin läsnä ollessa, yhdisteeksi, jolla on kaa va V
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa 2,2- 15 dimetyylipropionyylioksi-1-etyyliä (R)- tai (S)-muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa 2,2-dimetyylipropionyylioksi-1 -etyyliä (S)-muodossa.
5. Yhdiste, jolla on kaava 20 N—r— C - COOH ••jf H 2 N —y || (II·) :’.j S N v ’CH3CON(CH3)2 or2 : : 25 . ·: \ jossa R2 = C(C6Hs)3·
6. Yhdiste, jolla on kaava 30 N-r— c - COOH H.N-O » :,‘1i S N< 1N(C2Hs)3 (II») X°Ri : ;35 t · i i I 18 109027 .;0 jossa R = ^ ° i
7. Menetelmä patenttivaatimuksen 5 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ΙΓ, tunnettu siitä, että 2-aminotiatsol-4-yyli-2-hydroksi- 5 iminoetikkahappo-etyyliesteri saatetaan reagoimaan trifenyylimetyylikloridin ja kalium-tert.-butylaatin kanssa huoneen lämpötilassa inerteissä liuottimissa, muodostunut etyyliesteri hydrolysoidaan ja saatua raakaa happoa käsitellään Ν,Ν-dimetyyliasetamidin kanssa lämpötiloissa, jotka ovat välillä +20° - +70 °C.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava ΙΓ, käyttö 10 valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R2 = C(C6H5)3.
9. Patenttivaatimuksen 6 mukaisen yhdisteen, jolla on kaava II", käyttö valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä, 2 jossa R = 0 15 • · < · 1 · 19 109027
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4204349 | 1992-02-14 | ||
| DE4204349 | 1992-02-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930604A0 FI930604A0 (fi) | 1993-02-11 |
| FI930604A FI930604A (fi) | 1993-08-15 |
| FI109027B true FI109027B (fi) | 2002-05-15 |
Family
ID=6451660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI930604A FI109027B (fi) | 1992-02-14 | 1993-02-11 | Menetelmä kefeemi-esilääke-esterien valmistamiseksi, menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttö |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5589594A (fi) |
| EP (1) | EP0555769B1 (fi) |
| JP (1) | JP3426629B2 (fi) |
| KR (1) | KR100265191B1 (fi) |
| AT (1) | ATE184609T1 (fi) |
| CA (1) | CA2089441C (fi) |
| DE (1) | DE59309776D1 (fi) |
| DK (1) | DK0555769T3 (fi) |
| ES (1) | ES2137201T3 (fi) |
| FI (1) | FI109027B (fi) |
| GR (1) | GR3032076T3 (fi) |
| HU (1) | HU219587B (fi) |
| TW (1) | TW212181B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE218572T1 (de) * | 1995-12-27 | 2002-06-15 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cefdinir |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
| ITMI20012363A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine |
| GB0416380D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| CN100448856C (zh) * | 2006-06-26 | 2009-01-07 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种催化合成ae-活性酯的工艺 |
| ITMI20071628A1 (it) | 2007-08-06 | 2007-11-05 | Acs Dobfar Spa | Sintesi di 3-alchenilcefalosporine e nuovi intermedi utili ad esse correlati |
| WO2011029596A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Lonza Ltd | Process for preparing 2-aminothiazol-4-yl-acetic acid derivates |
| WO2013018095A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Yissum Research And Development Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Compounds and compositions for use in augmentation of glucose uptake and insulin secretion |
| CN102659713B (zh) * | 2012-05-07 | 2014-03-05 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| US4120690A (en) * | 1976-11-22 | 1978-10-17 | Gulf Oil Corporation | 2-Acylaminothiazol-4-ylacetamides as post-emergent selective herbicides |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4948898A (en) * | 1982-06-03 | 1990-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3809561A1 (de) * | 1988-03-22 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3905119A1 (de) * | 1989-02-20 | 1990-08-23 | Bayer Ag | Substituierte acrylsaeureester |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
| YU48484B (sh) * | 1991-05-24 | 1998-09-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline |
| ES2215161T3 (es) * | 1991-09-07 | 2004-10-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion. |
-
1992
- 1992-07-14 TW TW081105527A patent/TW212181B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-04 EP EP93101722A patent/EP0555769B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 ES ES93101722T patent/ES2137201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DE DE59309776T patent/DE59309776D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 DK DK93101722T patent/DK0555769T3/da active
- 1993-02-04 AT AT93101722T patent/ATE184609T1/de active
- 1993-02-11 FI FI930604A patent/FI109027B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 KR KR1019930001929A patent/KR100265191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-12 HU HU9300374A patent/HU219587B/hu unknown
- 1993-02-12 CA CA002089441A patent/CA2089441C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-12 JP JP02418093A patent/JP3426629B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-30 US US08/176,501 patent/US5589594A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,422 patent/US5637721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-08 GR GR990403167T patent/GR3032076T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI930604A (fi) | 1993-08-15 |
| ATE184609T1 (de) | 1999-10-15 |
| JP3426629B2 (ja) | 2003-07-14 |
| CA2089441C (en) | 2004-01-20 |
| GR3032076T3 (en) | 2000-03-31 |
| HUT64350A (en) | 1993-12-28 |
| DK0555769T3 (da) | 2000-03-20 |
| FI930604A0 (fi) | 1993-02-11 |
| KR100265191B1 (ko) | 2000-09-15 |
| HU219587B (hu) | 2001-05-28 |
| JPH069650A (ja) | 1994-01-18 |
| US5637721A (en) | 1997-06-10 |
| EP0555769A3 (en) | 1993-11-24 |
| HU9300374D0 (en) | 1993-04-28 |
| US5589594A (en) | 1996-12-31 |
| EP0555769B1 (de) | 1999-09-15 |
| CA2089441A1 (en) | 1993-08-15 |
| KR930017908A (ko) | 1993-09-20 |
| EP0555769A2 (de) | 1993-08-18 |
| ES2137201T3 (es) | 1999-12-16 |
| DE59309776D1 (de) | 1999-10-21 |
| TW212181B (fi) | 1993-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6388070B1 (en) | Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds | |
| EP1572699B1 (en) | Crystalline cefdinir salts | |
| JP2004534053A (ja) | 結晶性セフジニル酸付加塩及びこれを用いたセフジニルの製造方法 | |
| US7405294B2 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| FI109027B (fi) | Menetelmä kefeemi-esilääke-esterien valmistamiseksi, menetelmässä käyttökelpoisia yhdisteitä, menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttö | |
| HU184799B (en) | Process for producing 7-square bracket-bracket-2-aryl-bracket closed-2-hydroxy-imino-acetamido-sguare bracket closed-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives | |
| Lattrell et al. | Synthesis and structure-activity relationships in the cefpirome series I. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-oxyiminoacetamido]-3-[(substituted-1-pyridinio) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylates | |
| JPS6157316B2 (fi) | ||
| IL118221A (en) | Transformed cephalosporins, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| JP4856795B2 (ja) | セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩 | |
| US9139597B2 (en) | Method for the production of ceftobiprole medocaril | |
| HU205121B (en) | Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR910000238B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| NO302417B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
| KR0174431B1 (ko) | 세프디니르의 제조방법 | |
| KR900007184B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR840000254B1 (ko) | 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법 | |
| SU1130167A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основани ми | |
| KR830002839B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0513949B2 (fi) | ||
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| WO2005105813A1 (en) | Improved process for the manufacture of ceftriaxone sodium | |
| EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |