JP2021112215A5 - - Google Patents
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Claims (65)
- 目的の組換えタンパク質の改良された産生のために真核細胞を培養する方法であって、
(a)増殖期の間に、真核細胞を、無血清細胞培養培地中で増殖または維持する工程、および
(b)産生期の間に、前記細胞培養培地に、0.1mM~10mMのL-タウリンを補足し、前記目的の組換えタンパク質を発現させる工程
を含み、
前記L-タウリンの添加により、前記目的の組換えタンパク質の力価が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中で少なくとも6日間の後に前記目的の組換えタンパク質を発現する細胞と比較して、少なくとも6日間の後に、少なくとも3%増加する、方法。 - 前記細胞培養培地が、
(a)16g/L未満の加水分解物を含むか、または
(b)加水分割を含まない、
請求項1に記載の方法。 - 前記細胞培養培地が、オルニチン、プトレシンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、アミノ酸の混合物、1つまたは複数の脂肪酸、ビタミンおよび補因子、ヌクレオシドの混合物、または、1つまたは複数の二価カチオンを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項4に記載の方法であって、
前記アミノ酸の混合物が、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群より選択される1つまたは複数のアミノ酸を含み、
前記1つまたは複数の脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、チオクト酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ラウリン酸、ベヘン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサン酸、リグノセリン酸、ミリスチン酸、およびオクタン酸からなる群より選択され、
前記ビタミンおよび補因子が、ビオチン、D-パントテン酸カルシウム、塩化コリン、葉酸、ミオ-イノシトール、ニコチンアミド、ピリドキシンHCl、リボフラビン、チアミンHCl、およびビタミンB12からなる群より選択され、
前記ヌクレオシドの混合物が、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、チミジンおよびヒポキサンチンのうち1つまたは複数を含み、かつ
前記1つまたは複数の二価カチオンが、Ca2+、Mg2+または両方を含む、
方法。 - 産生期の間に、前記細胞培養培地に0.5~10mMのL-タウリンが補足される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(b)のL-タウリン補足を、産生期の間に1~5回行う、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(b)のL-タウリン補足を、前記産生期の持続時間の間に毎日行う、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(b)のL-タウリン補足を、前記産生期の開始時(0日目)に行う、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖期の間に、前記細胞培養培地に0.1mM~10mMのL-タウリンを補足することをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖期の間に、前記細胞培養培地に0.5mM~10mMのL-タウリンを補足することをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記真核細胞が、哺乳動物細胞、トリ細胞、昆虫細胞、および酵母細胞からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、CHO細胞、COS細胞、網膜細胞、Vero細胞、CV1細胞、腎臓細胞、HeLa細胞、HepG2細胞、WI38細胞、MRC5細胞、Colo25細胞、HB8065細胞、HL-60細胞、リンパ球、表皮性細胞、CV-1細胞、U937細胞、3T3細胞、L細胞、C127細胞、SP2/0細胞、NS-0細胞、MMT細胞、PER.C6(登録商標)細胞、幹細胞、腫瘍細胞、および前記細胞に由来する細胞株からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 請求項13に記載の方法であって、
(a)前記CHO細胞が、CHO K1細胞、DXB-11 CHO細胞、もしくはVeggie-CHO細胞であるか、
(a)前記COS細胞が、COS-7細胞であるか、
(b)前記腎臓細胞が、HEK293細胞、293EBNA細胞、MSR293細胞、MDCK細胞、HaK細胞、もしくはBHK21細胞であるか、
(c)前記リンパ球が、Jurkat細胞、もしくはDaudi細胞であるか、または
(d)前記表皮細胞が、A431細胞である、
方法。 - 前記目的の組換えタンパク質が抗原結合タンパク質である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的の組換えタンパク質がFcドメインを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的の組換えタンパク質が、Fc-融合タンパク質、受容体-Fc-融合タンパク質(TRAP)、抗体、抗体フラグメント、およびScFv-Fc融合タンパク質からなる群から選択される、請求項15または16に記載の方法。
- 前記抗体が、抗PD1抗体、抗PDL-1抗体、抗Dll4抗体、抗ANG2抗体、抗AngPtl3抗体、抗PDGFR抗体、抗Erb3抗体、抗PRLR抗体、抗TNF抗体、抗EGFR抗体、抗PCSK9抗体、抗GDF8抗体、抗GCGR抗体、抗VEGF抗体、抗IL1R抗体、抗IL4R抗体、抗IL6R抗体、抗IL1抗体、抗IL2抗体、抗IL3抗体、抗IL4抗体、抗IL5抗体、抗IL6抗体、抗IL7抗体、抗RSV抗体、抗NGF抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗CD28抗体、抗CD48抗体、抗CD3/抗CD20二重特異性抗体、抗CD3/抗MUC16二重特異性抗体、および抗CD3/抗PSMA二重特異性抗体からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記抗体が、アリロクマブ、サリルマブ、ファシヌマブ、ネスバクマブ、デュピルマブ、トレボグルマブ、エビナクマブ、およびリヌクマブからなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記TRAPタンパク質が、IL-1 TRAPタンパク質またはVEGF TRAPタンパク質を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記VEGF TRAPタンパク質がアフリベルセプトである、請求項20に記載の方法。
- 前記L-タウリン補足を含む前記細胞培養培地中で培養された前記細胞によって産生された前記目的の組換えタンパク質の力価が、少なくとも1.8g/Lである、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記L-タウリンの添加により、アンモニア副生成物レベルが、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中の前記目的の組換えタンパク質を発現する細胞と比較して、少なくとも4%低下する、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 目的の組換えタンパク質を産生する方法であって、
(a)目的の組換えタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入する工程;
(b)前記目的の組換えタンパク質を発現する前記細胞を選択する工程;
(c)0.1mM~10mMのL-タウリンを含む無血清細胞培養培地中で選択した前記細胞を培養する工程;および
(d)前記細胞中で前記目的の組換えタンパク質を産生させる工程であって、前記目的の組換えタンパク質が前記細胞培養培地中に分泌される工程
を含み、
前記L-タウリンの添加により、前記目的の組換えタンパク質の力価が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中で少なくとも6日間の後に前記目的の組換えタンパク質を発現する細胞と比較して、少なくとも6日間の後に、少なくとも3%増加する、方法。 - 目的の組換えタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入する工程が、前記目的の組換えタンパク質をコードする前記核酸を前記細胞に安定的に組み込むことを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、
(a)16g/L未満の加水分解物を含むか、または
(b)加水分割を含まない、
請求項24または25に記載の方法。 - 前記細胞培養培地がオルニチン、プトレシンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が0.5mM~10mMのL-タウリンを含む、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、CHO細胞、HEK293細胞、またはBHK細胞である、請求項24~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的の組換えタンパク質が抗原結合タンパク質である、請求項24~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的の組換えタンパク質がFcドメインを含む、請求項24~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的の組換えタンパク質が、Fc-融合タンパク質、受容体-Fc-融合タンパク質(TRAP)、抗体、抗体フラグメント、およびScFv-Fc融合タンパク質からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体が、アリロクマブ、サリルマブ、ファシヌマブ、ネスバクマブ、デュピルマブ、トレボグルマブ、エビナクマブ、およびリヌクマブからなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記TRAPタンパク質が、IL-1 TRAPタンパク質またはVEGF TRAPタンパク質を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記VEGF TRAPタンパク質がアフリベルセプトである、請求項34に記載の方法。
- 前記L-タウリンの添加により、アンモニア副生成物レベルが、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中の前記目的のタンパク質を発現する細胞と比較して、少なくとも4%低下する、請求項24~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記L-タウリン補足を含む前記細胞培養培地中で培養された細胞によって産生された前記目的の組換えタンパク質の力価が、少なくとも1.8g/Lである、請求項24~36のいずれか一項に記載の方法。
- デュピルマブを発現する真核細胞を培養する方法であって、
(a)約0.1mM~約10mMのL-タウリンを補足した基礎細胞培養培地を提供する工程、
(b)前記真核細胞を、前記基礎細胞培養培地中で増殖または維持して、細胞培養物を形成する工程、および
(c)前記細胞培養物からデュピルマブを産生させる工程
を含み、
前記基礎細胞培養培地へのL-タウリンの補足により、デュピルマブの力価が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中で増殖または維持した細胞からのデュピルマブの力価と比較して少なくとも3%増加する、方法。 - 前記基礎細胞培養培地が化学的に規定されている、請求項38に記載の方法。
- 前記基礎細胞培養培地が血清および加水分解物を含まない、請求項38または39に記載の方法。
- (b)において、前記基礎細胞培養培地に、オルニチン、プトレシンまたはこれらの組み合わせが補足される、請求項38~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基礎細胞培養培地に、0.09mM~0.9mMのオルニチンが補足される、請求項41に記載の方法。
- 前記基礎細胞培養培地が、約0.1mM~約1mMのL-タウリン、約0.5mM~約1mMのLタウリン、約1mM~約5mMのL-タウリン、約1mM~約7mMのL-タウリン、または、約1mM~約10mMのL-タウリンを含む、請求項38~42のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の前にさらに増殖期を含み、前記増殖期が、L-タウリンを補足していない基礎細胞培養培地中で前記真核細胞を増殖または維持することを含む、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の前にさらに増殖期を含み、前記増殖期が、約0.1mM~約10mMのL-タウリンを補足した基礎細胞培養培地中で前記真核細胞を増殖または維持することを含む、請求項38~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖期が、約0.1mM~約1mMのL-タウリン、約0.5mM~約1mMのLタウリン、約1mM~約5mMのL-タウリン、約1mM~約7mMのL-タウリン、または、約1mM~約10mMのL-タウリンを含む基礎細胞培養培地中で前記真核細胞を増殖または維持することを含む、請求項45に記載の方法。
- (b)の前記タウリンが、工程(b)の間に少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、または少なくとも5回提供される、請求項38~46のいずれか一項に記載の方法。
- (b)の前記タウリンが、毎日提供される、請求項38~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基礎細胞培養培地が、
(a)アミノ酸の混合物、
(b)1つまたは複数の脂肪酸、
(c)ビタミンおよび補因子、
(d)ヌクレオシドの混合物、または
(e)1つまたは複数の二価カチオン
を含む、請求項38~48のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項49に記載の方法であって、
(a)アミノ酸の混合物が、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる群より選択される1つまたは複数のアミノ酸を含む、
(b)前記1つまたは複数の脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、チオクト酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ラウリン酸、ベヘン酸、デカン酸、ドデカン酸、ヘキサン酸、リグノセリン酸、ミリスチン酸、およびオクタン酸からなる群から選択される、
(c)前記ビタミンおよび補因子が、ビオチン、D-パントテン酸カルシウム、塩化コリン、葉酸、ミオ-イノシトール、ニコチンアミド、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、塩酸チアミン、およびビタミンB12からなる群から選択される、
(d)前記ヌクレオシドの混合物が、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、チミジン、およびヒポキサンチンの1つまたは複数を含む、あるいは
(e)前記1つまたは複数の二価カチオンが、Ca 2+ 、Mg 2+ または両方を含む、
方法。 - 前記真核細胞が哺乳動物細胞である、請求項38~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、請求項51に記載の方法。
- 前記CHO細胞が、CHO-K1細胞、CHO DUX B-11細胞、CHO DG-44細胞、Veggie-CHO細胞、GS-CHO細胞、S-CHO細胞、CHO lec変異株細胞またはこれらの誘導体である、請求項52に記載の方法。
- 前記CHO細胞がCHO-K1細胞である、請求項52に記載の方法。
- デュピルマブを産生する方法であって、
(a)デュピルマブをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を細胞に導入する工程、
(b)前記デュピルマブを発現する前記細胞を単離する工程、
(c)約0.1mM~約10mMのL-タウリンを含む細胞培養培地において前記単離した細胞を培養することにより、細胞の集団を生成する工程、
(d)前記細胞の集団からデュピルマブを発現させる工程であって、前記デュピルマブが前記培地に分泌される、工程、および
(e)前記デュピルマブを回収する工程
を含み、
前記細胞培養培地への約0.1mM~約10mMのL-タウリンの添加により、デュピルマブの力価が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中で培養した細胞からのデュピルマブの力価と比較して少なくとも3%増加する、方法。 - 前記デュピルマブの前記力価が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中で培養した細胞と比較して、少なくとも8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%または20%増加する、請求項55に記載の方法。
- 前記細胞の集団が、0.1mM未満のL-タウリンを含む細胞培養培地中でデュピルマブを発現する細胞と比較して、少なくとも8%高いデュピルマブのタンパク質収量が可能である、請求項55または56に記載の方法。
- L-タウリンを含む細胞培養培地中で前記細胞の集団を培養することによるデュピルマブの産生が、0.1mM未満のL-タウリンを含む類似の細胞培養培地中で前記細胞の集団を培養した場合と比較して、デュピルマブの収量を、少なくとも0.1g/L、少なくとも0.5g/L、少なくとも1g/L、少なくとも1.2g/L、少なくとも1.4g/L、少なくとも1.6g/L、少なくとも1.8g/L、少なくとも2g/L、少なくとも2.2g/L、少なくとも2.4g/Lまたは少なくとも2.5g/L増加させることができる、請求項55~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、約0.1mM~約1mMのL-タウリン、約0.5mM~約1mMのLタウリン、約1mM~約5mMのL-タウリン、約1mM~約7mMのL-タウリン、または、約1mM~約10mMのL-タウリンを含む、請求項55~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項55~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がCHO細胞である、請求項60に記載の方法。
- 前記CHO細胞が、CHO-K1細胞、CHO DUX B-11細胞、CHO DG-44細胞、Veggie-CHO細胞、GS-CHO細胞、S-CHO細胞、CHO lec変異株細胞またはこれらの誘導体である、請求項61に記載の方法。
- (c)において、約0.1mM~約10mMのL-タウリンを含む細胞培養培地中で、前記細胞の集団を少なくとも6日間培養することを含む、請求項55~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記デュピルマブをコードする核酸が、前記細胞において安定に組み込まれる、請求項55~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地に1つまたは複数のユースポイント添加物を添加する工程を含む、請求項55~64のいずれか一項に記載の方法。
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