JP5576115B2 - 高濃度アミノ酸含有培地を用いた細胞の培養方法 - Google Patents
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Description
Journal of Bioscience and Bioengineering (2005), 100(5), 502-510
(1)所望のタンパク質を産生する細胞を培養して当該タンパク質を製造する際に、少なくとも細胞の増殖期開始時期以降の一定期間において、培養液中のセリンの濃度を1mM以上とすることを特徴とする、細胞の培養方法。
(2)上記(1)の方法において、さらに少なくとも細胞の増殖期開始時期以降の一定期間において、培養液中のチロシンの濃度を1mM以上、及び/又はシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上とする方法。
(3)1mM以上のセリンまたはその塩を含有する動物細胞培養用培地。
(4)1mM以上のセリンまたはその塩を含有し、さらに少なくとも、1mM以上のチロシン、及び/又は0.4mM以上のシステインを含有する動物細胞培養用培地。
(5)上記(3)又は(4)に記載の動物細胞培養用培地を用いて所望のタンパク質を産生する細胞を培養して当該タンパク質を製造することを特徴とする、所望のタンパク質の製造方法。
(6)所望のタンパク質を産生する細胞を培養して当該タンパク質を製造する際に、少なくとも培養する細胞が十分に増殖できる期間あるいは産生する所望のタンパク質が十分に産生できる期間の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を1mM以上とすることを特徴とする、細胞の培養方法。
(7)上記(6)の方法において、さらに少なくとも培養する細胞が十分に増殖できる期間あるいは産生する所望のタンパク質が十分に産生できる期間の一部或いは全ての期間において、培養液中のチロシンの濃度を1mM以上、及び/又はシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上とする方法。
(8)所望のタンパク質を産生する細胞を培養して当該タンパク質を製造する際に、少なくとも細胞の対数増殖期の一部或いは全ての期間で、培養液中のセリンの濃度を1mM以上とすることを特徴とする、細胞の培養方法。
(9)上記(8)の方法において、さらに少なくとも細胞の対数増殖期の一部或いは全ての期間で、培養液中のチロシンの濃度を1mM以上、及び/又はシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上とする方法。
(10)少なくとも細胞の対数増殖期の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を2mM以上とする、上記(8)又は(9)の方法。
(11)所望のタンパク質を産生する細胞を培養して当該タンパク質を製造する際に、少なくとも培養3〜10日目の一部或いは全ての期間で、培養液中のセリンの濃度を1mM以上とすることを特徴とする、細胞の培養方法。
(12)上記(11)の方法において、さらに少なくとも培養3〜10日目の一部或いは全ての期間で、培養液中のチロシンの濃度を1mM以上、及び/又はシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上とする方法。
(13)少なくとも培養3〜10日目の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を2mM以上とする、上記(11)又は(12)の方法。
(14)上記(1)、(2)、(5)〜(13)のいずれかの培養方法あるいは製造方法において、細胞を、回分培養法(batch culture)、繰り返し回分培養法(repeated batch culture)、流加培養法(fed-batch culture)、または、繰り返し流加培養法(repeated fed-batch culture)、連続培養法(continuous culture)、灌流培養法(perfusion culture)で培養する、培養方法あるいは製造方法。
(15)細胞を流加培養法で培養する、上記(1)、(2)、(5)〜(13)のいずれかの培養方法あるいは製造方法。
(16)セリン及びチロシン及び/又はシステインが、逐次的に複数回、又は連続的に、流加することによって培養液中に供給される、上記(15)の方法。
(17)細胞が所望のタンパク質をコードする遺伝子を導入したものである、上記(1)、(2)、(5)〜(16)のいずれかの培養方法あるいは製造方法。
(18)所望のタンパク質が抗体である、上記(17)の方法。
(19)細胞が哺乳動物細胞である、上記(1)、(2)、(5)〜(18)のいずれかの方法。
(20)哺乳動物細胞がCHO細胞である、上記(19)の方法。
(21)10mM〜1000mMの濃度のセリンを含有する細胞培養用流加培地。
(22)20mM〜500mMの濃度のセリンを含有する細胞培養用流加培地。
(23)さらに、システイン及び/又はチロシンが添加されている上記(21)又は(22)の流加培地。
(24)さらに、システイン及びチロシンが添加されている上記(21)又は(22)の流加培地。
(25)上記(21)〜(24)のいずれかに記載の流加培地を添加することを特徴とする、培養細胞を流加培養法で培養する方法。
(26)細胞を培養して所望のタンパク質を製造する方法において、培養を上記(1)、(2)、(6)〜(20)のいずれかに記載の方法を使用して行うことを特徴とする、タンパク質の製造方法。
(27)上記(5)又は(26)に記載の製造方法で製造されたタンパク質を有効成分とする医薬の製造方法。
本発明の別の側面において、本発明の培養法では、培養液中のセリン(及びチロシン及び/又はシステイン)の濃度を所定の濃度以上に維持する期間は、培養する細胞が十分に増殖できる期間あるいは産生する所望のタンパク質が十分に産生できる期間の一部或いは全てで維持されていればよく、具体的には、培養する細胞の増殖期開始時期から終了時期までの一部或いは全ての期間で維持されていればよい。特に、培養3日目以降において初発培地中のアミノ酸含量が枯渇していくので、培養3日目以降の一定期間培養液中のセリン(及びチロシン及び/又はシステイン)の濃度を所定の濃度以上にしておくことが重要である。従って、本発明のこの側面において、さらに具体的には、培養液中のセリン(及びチロシン及び/又はシステイン)の濃度を所定の濃度以上に維持しておく必要のある期間は、少なくとも培養3日目から培養細胞の減速期から停止期に至るまでの期間の一部或いは全期間、好ましくは培養3日目から培養細胞の対数増殖期から減速期に至るまでの期間の一部或いは全期間であればよい。
培地組成及び調製法は以下の通りである。
初発培地:市販の動物細胞培養用培地を溶解後濾過滅菌した。
流加培地:初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、セリン50mM、システイン塩酸塩一水和物1.8mM、チロシン14.5mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.5付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
細胞:ヒト化IgG(抗グリピカン-3抗体)産生CHO細胞株(国際公開第WO 2006/006693号パンフレットを参照)。
培地組成及び調製法は以下の通りである。
初発培地:市販の動物細胞培養用培地を溶解後濾過滅菌した。
流加培地:初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、セリン50mM、システイン塩酸塩一水和物1.8mM、チロシン14.5mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.5付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
細胞:タウリントランスポーター遺伝子を導入したヒト化IgG産生CHO細胞株。
培地組成及び調製法は以下の通りである。
初発培地:市販の動物細胞培養用培地を溶解後濾過滅菌した。
流加培地(Ser,Cys,Tyr):初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、セリン50mM、システイン塩酸塩一水和物1.8mM、チロシン14.5mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.5付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
流加培地(Ser,Cys):初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、セリン50mM、システイン塩酸塩一水和物1.8mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.0付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
流加培地(Ser,Tyr):初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、セリン50mM、チロシン14.5mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.0付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
流加培地(Cys,Tyr):初発培地に用いる動物細胞培養用培地を初発培地に対し3倍濃度とし溶解後、システイン塩酸塩一水和物1.8mM、チロシン14.5mMを加え、塩酸によりpHを培地成分が全て溶解するまで落とし(pH1.0付近)、培地成分が全て溶解していることを確認後濾過滅菌した。
細胞:タウリントランスポーター遺伝子を導入したヒト化IgG産生CHO細胞株。
〔参考例1〕CHO細胞由来ハムスター・タウリントランスポーター遺伝子クローニング
CHO DXB11細胞に抗IL-6レセプター抗体遺伝子を導入した抗IL-6レセプター抗体産生細胞(特開平8-99902号公報)からtotal RNA抽出をおこなったのち、ポリAに依存するcDNAを合成した。SalI、XhoI、EcoRIの三種類の制限酵素で断片化したcDNAを鋳型することで、ハムスター・タウリントランスポーター(Hamster TauT)遺伝子をPCRにより得た。PCRプライマーは 既知であるRat/Mouse TauT間で遺伝子配列が保存されている5’,3’を含むものを設計して用いた。クローニングされた遺伝子は塩基配列を決定し、既知の生物種のTauT との相同性から Hamster TauTをコードしていることを確認した(図10)。Hamster TauTアミノ酸配列はMouse(96% Identity)、Rat(96% Identity)、Human(93% Identity) TauTに対して高い相同性を有しており、12の膜貫通領域をもつトランスポーターであることが予想された(図11)。
〔参考例2〕ハムスター・タウリントランスポーター遺伝子導入CHO細胞株の作成
参考例1のクローニングにより取得したHamster TauT(以下TauT)遺伝子にKozak配列を加え、CMVプロモーター発現プラスミドpHyg/TauT(図12)を構築した。pHyg/TauTあるいはTauT遺伝子を除いたコントロールプラスミドpHygを、親株である抗グリピカン-3抗体産生CHO細胞(国際公開第WO 2006/006693号パンフレットを参照)にエレクトロポレーション法で導入した。発現プラスミド導入細胞をHygromycin(400μg/ml)存在下で選抜したのち、安定して増殖する細胞株すべてを拡大した(pHyg/TauT:8株, pHyg:7株)。TauT mRNAを調製ののちTaqMan法により、親株に対して優位な発現を確認できる7株をpHyg/TauT導入細胞とした。導入細胞(7株)のmRNA平均発現量はコントロール(7株)の約40倍であった。
[配列表フリーテキスト]
<配列番号1> 配列番号1は、ハムスタータウリントランスポーターをコードする遺伝子の塩基配列を示す。
<配列番号2> 配列番号2は、ハムスタータウリントランスポーターのアミノ酸配列を示す。
Claims (15)
- 所望のタンパク質を産生するCHO細胞を流加培養法で培養して当該タンパク質を製造する際に、少なくとも細胞の増殖期開始時期以降の一定期間において、培養液中のセリンの濃度を1mM以上、チロシンの濃度を1mM以上、及びシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上に維持し、流加培地におけるセリン、チロシン及びシステインの濃度は初発培地における濃度よりも高いことを特徴とする、細胞の培養方法。
- 少なくとも培養する細胞が十分に増殖できる期間あるいは産生する所望のタンパク質が十分に産生できる期間の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を1mM以上、チロシンの濃度を1mM以上、及びシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上に維持することを特徴とする、請求項1に記載の培養方法。
- 少なくとも細胞の対数増殖期の一部或いは全ての期間で、培養液中のセリンの濃度を1mM以上、チロシンの濃度を1mM以上、及びシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上に維持することを特徴とする、請求項1に記載の培養方法。
- 少なくとも細胞の対数増殖期の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を2mM以上に維持する、請求項3記載の培養方法。
- 少なくとも培養3〜10日目の一部或いは全ての期間で、培養液中のセリンの濃度を1mM以上、チロシンの濃度を1mM以上、及びシステインの濃度を初発培地の濃度以上もしくは0.4mM以上に維持することを特徴とする、請求項1に記載の培養方法。
- 少なくとも培養3〜10日目の一部或いは全ての期間で培養液中のセリンの濃度を2mM以上に維持する、請求項5記載の培養方法。
- セリン及びチロシン及びシステインが、逐次的に複数回、又は連続的に、流加することによって培養液中に供給される、請求項1記載の培養方法。
- 高濃度の
(i)セリン、または
(ii)セリン及びチロシン、または
(iii)セリン及びチロシン及びシステイン
を含有する流加培地を培養液に追加することにより培養液中のこれらの各アミノ酸の濃度を所定濃度以上に維持することを特徴とする、請求項1記載の培養方法。 - 細胞が所望のタンパク質をコードする遺伝子を導入したものである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 所望のタンパク質が抗体である、請求項9記載の方法。
- 細胞を培養して所望のタンパク質を製造する方法において、培養を請求項1〜10のいずれかに記載の方法を使用して行うことを特徴とする、当該タンパク質の製造方法。
- 請求項11に記載の方法で製造されたタンパク質を有効成分とする医薬の製造方法。
- 10mM〜1000mMの濃度のセリン、10mM〜100mMの濃度のチロシン、および1mM〜10mMの濃度のシステインを含有する細胞培養用流加培地。
- 20mM〜500mMの濃度のセリンを含有する、請求項13に記載の細胞培養用流加培地。
- 50mM〜200mMの濃度のセリンを含有する、請求項13に記載の細胞培養用流加培地。
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