JP2019531744A - 腫瘍浸潤リンパ球拡大培養用の改変人工抗原提示細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
[001] 本国際出願は、2017年4月5日に出願された米国仮特許出願第62/481,831号、2017年3月22日に出願された米国仮特許出願第62/475,053号、2016年12月23日に出願された米国仮特許出願第62/438,600号、及び2016年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/415,274号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは全体として参照により本明細書に援用される。
[002] 腫瘍浸潤リンパ球の拡大培養用の改変人工抗原提示細胞(artificial antigen presenting cell:aAPC)が開示される。
[003] 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の自家養子移入を用いた大型難治性癌の治療は、予後不良の患者に対する強力な治療手法に相当する。Gattinoni, et al., Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 383-393。免疫療法の成功には多量のTILが必要であり、商業化に向けてロバストで信頼性のある方法が求められている。これは、細胞拡大培養に関する技術上、物流上、及び規制上の問題に起因して、実現が課題となっている。IL−2ベースのTIL拡大培養と、それに続く「迅速拡大培養法」(REP)が、その速さ及び効率から、TIL拡大培養に好ましい方法となりつつある。Dudley, et al., Science 2002, 298, 850-54;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 2346-57;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 5233-39;Riddell, et al., Science 1992, 257, 238-41;Dudley, et al., J. Immunother. 2003, 26, 332-42。しかしながら、REPは14日の期間でTILの1,000倍の拡大培養をもたらすことができるが、それにはフィーダー細胞として、多くの場合に複数のドナーからの、大過剰の(例えば200倍の)照射した同種異系末梢血単核細胞(PBMC)、並びに抗CD3抗体(OKT−3)及び高用量のIL−2が必要である。Dudley, et al., J. Immunother. 2003, 26, 332-42。その高い性能にも関わらず、PBMCには、要求される同種異系PBMCの数の多さ、複数の健常ドナーから白血球アフェレーシスによってPBMCを入手する必要性、結果として生じる凍結保存後のPBMC生存能力のドナー間変動及び変動性のあるTIL拡大培養結果、未検出のウイルス性病原体が下流患者感染を引き起こすリスク、並びに各個別のドナー細胞産物の無菌性及び品質を確認し(ウイルス汚染検査を含む)及び拡大培養特性を試験するための大がかりで費用のかかる実験室検査を含め、欠点が数多くある。
[008] ある実施形態において、本発明は、1又は複数のベクターが形質導入された骨髄系細胞を含む人工抗原提示細胞(aAPC)を提供し、ここで、は1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、細胞培養培地は約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、APC集団は、細胞培養培地においてTIL集団を7日の期間で少なくとも50倍に拡大する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はMOLM−14細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はMOLM−13細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はEM−3細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はEM−2細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸分子と4−1BBLをコードする核酸分子とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、CD86タンパク質は配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むか、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含み、4−1BBLタンパク質は配列番号9に記載のアミノ酸配列を含むか、又はその1つ又は保存的アミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、CD86をコードする核酸は配列番号16に記載の核酸配列を含み、4−1BBLをコードする核酸は配列番号19に記載の核酸配列を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、TIL集団とaAPC集団との比は1:200〜1:400である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、TIL集団とaAPC集団との比は約1:300である。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、及び骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入される。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、TILが患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ
を含む方法から入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、及び骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入される。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、MOLM−14細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手することであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いこと
を含む方法によって入手可能であり;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、MOLM−14細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、EM−3細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手することであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いこと
を含む方法によって入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、EM−3細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び迅速拡大培養は14日以下の期間にわたって行われる。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップを含む方法によって入手可能であり、ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び迅速拡大培養は14日以下の期間にわたって行われる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び細胞培養培地は約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手することであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いことを含む方法によって入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び細胞培養培地は約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手することであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いことを含む方法によって入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び第2のTIL集団とaAPC集団との比は1:200〜1:400である。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ
を含む方法によって入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び第2のTIL集団とaAPC集団との比は1:200〜1:400である。特定の実施形態において、第2のTIL集団とaAPC集団との比は約1:300である。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、及び第2のTIL集団とaAPC集団との比は約1:300である。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)癌を有する患者に治療上有効な分量の第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、及び腎細胞癌からなる群から選択される。
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び迅速拡大培養の開始から7日後に第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ
を含む方法によって入手可能であり;及びここで、骨髄系aAPCはHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し、骨髄系aAPCはCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入され、癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、及び腎細胞癌からなる群から選択される。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含む。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、MOLM−14細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、EM−3細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ
を含む方法によって得られる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンによって患者を処置するステップであって、骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含むステップ;
(e)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ;及び
(f)高用量IL−2レジメンによって患者を処置するステップであって、高用量IL−2レジメンが、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキンを含み、これらが忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される、ステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、MOLM−14細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンによって患者を処置するステップであって、骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含むステップ;
(e)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ;及び
(f)高用量IL−2レジメンによって患者を処置するステップであって、高用量IL−2レジメンが、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキンを含み、これらが忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される、ステップ
を含み;ここで、骨髄系aAPCは1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、1又は複数のウイルスベクターは、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、EM−3細胞はCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する。
(a)第1の細胞培養培地中での第1のTIL集団の初期拡大培養により第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;及び
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ
を含む方法によって入手可能であり;
及び更にここで、TIL集団は骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンとの組み合わせで患者に投与するためのものであり、骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンは、60mg/m2/日の用量で2日間投与するためのシクロホスファミドと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間投与するためのフルダラビンを含み、更にここで、TIL集団は高用量IL−2レジメンとの組み合わせで投与するためのものであり、高用量IL−2レジメンは、忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与するための、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキンを含む。特定の実施形態において、TIL集団は、高用量IL−2レジメンの前且つ骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンの後に投与するためのものである。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;及び
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、第2の細胞培養培地中にIL−2は約3000IU/mLの初期濃度で存在し、及びOKT−3抗体は約30ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団は患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;及び
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップを含む方法によって入手可能であり;ここで、第2の細胞培養培地中にIL−2は約3000IU/mLの初期濃度で存在し、及びOKT−3抗体は約30ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;及び
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、迅速拡大培養は14日以下の期間にわたって行われる。
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団は患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;及び
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップを含む方法によって入手可能であり;ここで、迅速拡大培養は14日以下の期間にわたって行われる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;及び
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、初期拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;及び
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、迅速拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団は患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップを含む方法によって入手可能であり;ここで、初期拡大培養及び/又は迅速拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、迅速拡大培養における第2のTIL集団とaAPC集団との比は1:80〜1:400である。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、迅速拡大培養における第2のTIL集団とaAPC集団との比は約1:300である。
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第1のTIL集団は患者から切除された腫瘍から得られ/得られたものであり、及び第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(b)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップを含む方法によって入手可能であり、及びここで、迅速拡大培養における第2のTIL集団とaAPC集団との比は1:80〜1:400である。
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)集団を使用して第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み、ここで、癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、及び腎細胞癌からなる群から選択される。
(a)内因性CD16 Fc受容体を発現する複数のマウス肥満細胞腫P815細胞を提供するステップであって、P815細胞が高感度緑色蛍光タンパク質(GFP)及びホタルルシフェラーゼをベースとするレンチウイルスベクターで形質導入されるステップ;
(b)複数のP815細胞とTILとを、OKT−3とともに及びOKT−3なしで共培養するステップであって、それぞれ、T細胞受容体(TCR)活性化(特異的殺傷)又はリンホカイン活性化キラー性(LAK、非特異的殺傷)を評価するステップ;
(c)4時間インキュベートするステップ;
(d)ルシフェリンを加えて5分間インキュベートするステップ;
(e)ルミノメーターを使用して生物発光強度を読み取るステップ;及び
(f)及びパーセント細胞傷害率及び生存率を計算するステップ
を含む。
[0086] 前述の概要、並びに以下の発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むときより良く理解されるであろう。
[00183] 配列番号1はムロモナブの重鎖のアミノ酸配列である。
[00226] 特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及される特許及び刊行物は全て、全体として参照により援用される。
[00227] 用語「共投与」、「共投与する」、「〜との組み合わせで投与される」、「〜との組み合わせで投与する」、「同時の」、及び「並行した」は、本明細書で使用する場合、両方の医薬品有効成分及び/又はその代謝産物がヒト対象に同じ時点で存在するようなヒト対象への2つ以上の医薬品有効成分の投与を包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点における投与、又は2つ以上の医薬品有効成分が存在する組成物での投与が含まれる。別個の組成物での同時投与及び両方の薬剤が存在する組成物での投与もまた本発明の方法に包含される。
[00264] ある実施形態において、本発明は、HLA−A/B/C、CD64、CD80、ICOS−L、及びCD58を発現し、且つ1又は複数の共刺激分子を発現するように修飾されている細胞を含む単離された人工抗原提示細胞(aAPC)を含む。ある実施形態において、本発明は、1又は複数の共刺激分子を発現するように修飾されているMOLM−14細胞を含むaAPCを含む。ある実施形態において、本発明は、1又は複数の共刺激分子を発現するように修飾されているMOLM−13細胞を含むaAPCを含む。
[00319] ある実施形態において、aAPCを調製する方法は、CD86及び4−1BBLの産生用遺伝子の安定取込みステップを含む。ある実施形態において、aAPCを調製する方法は、レトロウイルス形質導入ステップを含む。ある実施形態において、aAPCを調製する方法は、レンチウイルス形質導入ステップを含む。レンチウイルス形質導入システムは当該技術分野において公知であり、例えば、Levine, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. 2006,103, 17372-77;Zufferey, et al., Nat. Biotechnol. 1997,15, 871-75;Dull, et al., J. Virology 1998, 72, 8463-71、及び米国特許第6,627,442号(これらの各々の開示は参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある実施形態において、aAPCを調製する方法は、ガンマレトロウイルス形質導入ステップを含む。ガンマレトロウイルス形質導入システムは当該技術分野において公知であり、例えば、Cepko and Pear, Cur. Prot. Mol. Biol. 1996, 9.9.1-9.9.16(この開示は参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある実施形態において、aAPCを調製する方法は、トランスポゾン媒介性遺伝子導入ステップを含む。トランスポゾン媒介性遺伝子導入システムは当該技術分野において公知であり、トランスポザーゼがDNA発現ベクターとして提供されるか、又は発現可能RNA若しくはタンパク質として提供されて、トランスジェニック細胞においてトランスポザーゼの長期発現が起こらないシステム、例えば、mRNA(例えば、cap及びポリAテールを含むmRNA)として提供されるトランスポザーゼが含まれる。好適なトランスポゾン媒介性遺伝子導入システム、例えば、SB10、SB11、及びSB100xなどのサケ科型Tel様トランスポザーゼ(SB又はスリーピング・ビューティー(Sleeping Beauty)トランスポザーゼ)、及び酵素活性が増加した改変酵素について、例えば、Hackett, et al.,Mol. Therapy 2010,18, 674-83及び米国特許第6,489,458号(これらの各々の開示は参照により本明細書に援用される)に記載されている。
[00325] ある実施形態において、本発明は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法を含み、この方法は、少なくとも1つのTILを含むTIL集団を本明細書に記載されるaAPCと接触させることを含み、ここで、前記aAPCは、TILの細胞表面上に発現する共刺激分子に特異的に結合する少なくとも1つの共刺激リガンドを含み、前記共刺激分子が前記共刺激リガンドに結合するとTILの増殖が誘導され、それによりTILが特異的に拡大する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、細胞培養培地は約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、APC集団は、細胞培養培地においてTIL集団を7日の期間で少なくとも50倍に拡大する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現する。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はMOLM−14細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はMOLM−13細胞である。
(c)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(d)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、骨髄系細胞はEM−3細胞である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、CD86タンパク質は配列番号8に記載のアミノ酸配列、又はその保存的アミノ酸置換を含み、4−1BBLタンパク質は配列番号9に記載のアミノ酸配列、又はその保存的アミノ酸置換を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、CD86をコードする核酸は配列番号19に記載の核酸配列を含み、4−1BBLをコードする核酸は配列番号16に記載の核酸配列を含む。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップを含み、ここで、拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、TIL集団とaAPC集団との比は1:200〜1:400である。
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を入手するステップであって、1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、骨髄系細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中でTIL集団をaAPC集団と接触させるステップ
を含み、ここで、TIL集団とaAPC集団との比は約1:300である。
[00365] 本明細書に記載される組成物及び方法は、疾患の治療方法において使用することができる。ある実施形態において、本組成物及び方法は、過剰増殖性障害の治療における使用のためのものである。本組成物及び方法はまた、本明細書及び以下の段落に記載されるとおりの他の障害の治療においても使用され得る。本明細書に記載されるTIL、その集団及び組成物は、疾患の治療における使用のためのものであり得る。ある実施形態において、本明細書に記載されるTIL、集団及び組成物は、過剰増殖性障害の治療における使用のためのものである。
[00372] ある実施形態において、本発明は、TIL集団で癌を治療する方法を含み、ここで、患者は本開示に係るTILの注入前に骨髄非破壊的化学療法で前処置される。ある実施形態において、本発明は、癌の治療における使用のための、本明細書に記載される方法によって入手可能なTIL集団を提供し、ここで、TIL集団は、骨髄非破壊的化学療法で前処置される患者を治療するためのものである。ある実施形態において、骨髄非破壊的化学療法はシクロホスファミド60mg/kg/日を2日(TIL注入前27日目及び26日目)、及びフルダラビン25mg/m2/日を5日(TIL注入前27〜23日目)である。ある実施形態において、骨髄非破壊的化学療法及び本開示に係るTIL注入(0日目)の後、患者は生理学的忍容量まで8時間毎に静脈内に720,000IU/kgのIL−2(アルデスロイキン、PROLEUKINとして市販されている)の静脈内注入を受ける。
[00379] ある実施形態において、本開示のaAPCを使用して拡大培養したTILは、患者に医薬組成物として投与される。ある実施形態において、医薬組成物は滅菌緩衝液中のTILの懸濁液である。本開示のaAPCを使用して拡大培養したTILは、当該技術分野において公知のとおりの任意の好適な経路によって投与されてもよい。好ましくは、TILは、動脈内注入又は静脈内注入など、単回注入として投与され、これは好ましくは約30〜60分続く。他の好適な投与経路としては、腹腔内、髄腔内、及びリンパ内投与が挙げられる。
[00394] ここで、以下の実施例を参照して、本明細書に包含される実施形態を説明する。これらの実施例はあくまでも例示を目的として提供されるものであり、本明細書に包含される開示がこれらの実施例に限定されると解釈されることがあっては決してならず、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形例を包含すると解釈されなければならない。
[00395] PBMCフィーダー細胞を使用して達成されるTIL拡大培養の変動性は、患者から得られた同じTIL株に関する複数のTIL拡大培養の結果を比較することにより実証し得る。図1は、照射した同種異系PBMCフィーダー細胞(PBMCフィーダー)を使用したTILの迅速拡大培養の典型的な結果を示す。M1015T及びM1016Tとの名称の2つのTIL株(1.3×105細胞)を46個の異なる照射フィーダー細胞ロット(1.3×107)、IL−2(3000IU/mL、組換えヒトIL−2(例えば、アルデスロイキン又は等価物)、CellGenix, Inc.、Portsmouth, NH, USA)及びOKT−3(30ng/mL、MACS GMP CD3 pure、Miltenyi Biotec GmbH、Bergisch Gladbach, Germany)とT25フラスコ内で7日間共培養した。7日目にTILの拡大倍数値を計算した。この図は、別個の刺激実験における2つのTIL株の拡大倍数の数字を示す。各TIL株につき、46個の異なるPBMCフィーダーロットを試験した。結果は各TIL株について100倍超に及び、PBMCフィーダー細胞を使用した拡大培養結果の変動性が強調される。本発明のaAPCは、以下の実施例に示すとおり、PBMCフィーダーと比較して拡大培養性能の変動性の低下、並びに他の利点をもたらす。
[00396] 様々な骨髄系列細胞株に関して表現型の特徴付けを行い、TIL拡大培養用のaAPCへの更なる修飾に可能性のある候補を同定した。結果を表5に要約する。MOLM−14細胞株はCD64の内因性発現を呈し、更なる開発に選択した。EM−3細胞株は、ICOS−Lの内因性発現の観察に基づき選択した(これはEM−2細胞株については、同じ患者から採取したにも関わらず観察されなかった)。
[00397] Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHからMOLM−14細胞を入手した。MOLM−14ベースのaAPCを開発するため、MOLM−14細胞を共刺激分子CD86及び4−1BBL(CD137L)で改変した。ヒトCD86(hCD86)及びヒト4−1BBL(h4−1BBL)遺伝子を市販のPLV430Gにクローニングし、レンチウイルス形質導入方法を用いてPDONR221ベクター(Invitrogen/Thermo Fisher Scientific、Carlsbad, CA, USA)とコトランスフェクトした。Katzen, Expert Opin. Drug Disc. 2007, 4, 571-589に記載されるとおりゲートウェイクローニング法を用いてhCD86及びhCD137L遺伝子をPLV430G及びPDONR221ベクターにクローニングした。293T細胞株(ラージT抗原で形質転換したヒト胎児腎細胞)をレンチウイルス作製に使用し、MOLM−14細胞に形質導入した。APCコンジュゲートCD86及びPEコンジュゲートCD137Lを使用してトランスフェクト細胞を選別することにより(S3eセルソーター、Bio-Rad、Hercules, CA, USA)、細胞を単離し、エンリッチした。エンリッチ細胞の純度をフローサイトメトリーによって調べた。
[00400] 改変MOLM−14細胞を100Gyでγ線照射した後、TILと共培養した。REPは、OKT−3(30ng/mL)及びIL−2(3000IU/mL)を含有するCM2培地においてTILを照射済み改変MOLM−14細胞と1:100の比で14日間培養することによって開始した。REP回収時に、TIL拡大培養速度、活性化及び分化段階マーカーの表現型、代謝速度、細胞傷害性及び再迅速拡大培養プロトコル(re−REP)アッセイを測定した。
[00409] Creative Bioarray, Inc.(Shirley, NY, USA)からEM−3細胞を入手した。EM−3ベースの人工APCを開発するため、EM−3細胞株をCD86、4−1BBL、及びIgG Fc領域に対する抗体(クローン7C12又はクローン8B3)で改変した。ヒトCD86及びヒト4−1BBL/CD137遺伝子を市販のPLV430Gにクローニングし、レンチウイルス形質導入方法を用いてPDONR221ベクター(Invitrogen)とコトランスフェクトした。Katzen, Expert Opin. Drug Disc. 2007, 4, 571-589に記載されるとおりゲートウェイクローニング法を用いてhCD86及びhCD137L遺伝子をPLV430G及びPDONR221ベクターにクローニングした。293T細胞株をレンチウイルス作製に使用し、EM−3細胞株に形質導入した。APCコンジュゲートCD86及びPEコンジュゲートCD137Lを使用してトランスフェクト細胞を選別することにより(S3eセルソーター、BioRad、Hercules, CA, USA)、細胞を単離し、エンリッチした。エンリッチ細胞の純度をフローサイトメトリーによって調べた。マウスIgG1、IgG2a及びIgG2b(Viva Biotech Ltd.、Chicago, IL, USA)のFcに対する7C12及び8B3と称される単鎖Fv(scFv)抗体クローンを作成した。これらのscFvクローンのアミノ酸配列は表7に提供する(配列番号27及び配列番号28)。作成したscFvクローンをOKT−3に対するFc結合効率に関してスクリーニングし、コレポーターとしてeGFPを含有するpLV4301Gに向けて改変してレンチウイルスを作製した。パッケージング及びレンチウイルス作製には293T細胞株を使用した。レンチウイルス系を使用して改変EM−3(CD86/CD137L)細胞を形質導入し、eGFPを用いて選別した。
EM37C12CD86CD137L及びEM38B3CD86CD137Lは、各形質導入分子の一貫した発現に関してフローサイトメトリーによって定期的に評価した。
[00421] EM−3 aAPC(aEM3)がTILを拡大させる能力を試験する実験を実施した。TILをaEM3(7C12又は8B3)と1:100比の比で、OKT−3(30mg/mL)及びIL−2(3000IU/mL)を加えて共培養した。11及び14日目に細胞をカウントした。結果はTILの2つのバッチについて図38及び図39にプロットする。加えて、TILをaEM3又はPBMCフィーダーと1:100比で、IL−2(3000IU/mL)を添加して、OKT−3(30mg/mL)を添加して又は添加せずに共培養した。結果は図40にプロットし、ここで、棒グラフは、11日目に決定された細胞数を示す。
[00428] 前出の例に記載されるとおり、PBMCフィーダー並びにaMOLM14及びaEM3 aAPCで拡大培養したTILについて、細胞傷害効力に関してBRLAを用いて機能活性を評価した。P815 BRLAについては実施例9に詳細に記載される。結果は図51及び図52に示し、aAPCで拡大培養したTILがPBMCフィーダーで拡大培養したものと同様の機能特性(及び予想された臨床的有効性)を有することが示される。
[00431] aEM3及びaMOLM14 aAPCを以下の培地組成物で成長させてマスターセルバンクを作製してもよく、これはaAPC供給のためこの培地で更に成長させてもよい:500mLのダルベッコ変法イーグル培地DMEM/F12(Sigma-Aldrich、St. Louis, MO, USA)、50mLウシ胎仔血清(FBS)熱失活(HI)(Hyclone);10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES緩衝液)(Life Technologies);1×Primocin(Invivogen);1×Plasmocin(Invivogen)、及び1×2−メルカプトエタノール(Life Technologies)。
[00434] TILは、本明細書に記載される任意の拡大培養方法を用いて、aEM3及びaMOLM14 aAPCなどの本発明の特定の実施形態のaAPCを使用して拡大培養し得る。例えば、TILの拡大培養方法を図57に図示する。aAPCを使用したTILの拡大培養は、更に、本明細書に記載される患者の癌を治療する任意の方法と組み合わせてもよい。TILを拡大培養し、及び拡大培養したTILで患者を治療する方法を図58に示し、ここで、拡大培養はaAPC(aEM3及びaMOLM14 aAPCを含む)を利用する。
[00435] この例では、生物発光リダイレクト溶解アッセイ(Bioluminescent Redirected Lysis Assay:BRLA)においてTILの溶解能を判定するための代理標的細胞株の開発について記載する。BRLAは、自己腫瘍細胞の非存在下におけるT細胞媒介性死滅の評価を可能にする。細胞溶解活性は1〜4時間でT細胞受容体の関与有り及び無しで評価することができ、T細胞受容体が関与するT細胞死滅及び関与のない、いわゆるリンホカイン活性化キラー活性(LAK)が評価される。
[00442] 反応性を回避するため、一部の細胞株をある培地から別の培地へとウィーニングする必要があり得る。ここで、は、反応性を回避するためEM3細胞がFBSからhAB血清へとウィーニングされる。図76に示すとおり、aEM3細胞をFBSからhAB血清へとウィーニングすることに成功した。
[00443] 本明細書に記載されるとおり培養したEM3細胞をクライオバンク化するため、方法は凍結培地配合であり、最適化した。図77に示すとおり、3つの凍結培地を使用して、それが細胞数に及ぼす効果をカウントした。利用した細胞培地には、CryStor 10(Biolife Solutions(CS10))(A)、hAB[90%]及びDMSO[10%](B)、並びにDMSO[10%]及びcDMEM2[70%]含有hAB[20%](C)が含まれた。図77は、ヒトAB血清(90%)及びDMSO(10%)の配合が予想外にも3日間の回復後にM3細胞数の増加をもたらしたことを実証している。
[00444] aEM3細胞をガス透過性細胞培養フラスコ(即ち、GREXフラスコ(Wilson Wolf Manufacturing))において培養し、8日間の時間経過にわたって細胞倍加時間への効果を観察した。図78に示すとおり、GREXフラスコはaEM3細胞の急速な成長をもたらした。
[00445] 本明細書に記載される方法により培養した細胞の純度を決定するため、フローパネル分析を用いてaEM3 aAPCの純度を決定した。かかる分析の結果を図79及び図80に示す。図80に示すとおり、選別前、aEM3細胞集団はaEM3 7C12及びaEM3 8B5細胞についてそれぞれ53.5%及び43.2%eGFP+であった。選別後、細胞集団はaEM3 7C12及びaEM3 8B5細胞についてそれぞれ96.8%及び96.3%eGFP+に改善された(図80)。
[00446] 本明細書に記載されるとおり、aEM3細胞はPBMCフィーダーの代替として使用されてもよく、TIL拡大培養過程及び得られるTILの両方について予想外に異なる特徴をもたらし得る。サイトカイン発現の差を比較するため、OKT−3による処理によってPBMC及びaEM3細胞を刺激した。図81に示すとおり、aEM3細胞はPBMCと比較すると比較的異なるサイトカイン発現プロファイルを呈した。意外にも、本発明のaEM3細胞は、従来のPBMCで拡大培養したTILの同じサイトカイン分泌特性を再現することなく有効なTIL(本明細書に示すとおり)を提供する。
[00447] TIL拡大培養プロトコルを最適化するため、幾つかのTIL拡大培養実験(expirement)を本明細書に記載されるとおり、但し完全培地(CM1)でなく、むしろ無血清培地で実施した。
[00450] 血清の非存在下でのaAPC成長及び維持プロトコルを最適化するため、様々な無血清培地を使用してaEM3細胞を培養した。
[00453] この例では、aAPCの調製及び保存手順を提供する。具体的には、TIL−Rs3と称される細胞株からのaEM3細胞を増殖させて凍結保存した。
[00457] CS-10凍結保存培地を使用してTIL−R3細胞株からのaEM3細胞(1〜2×106細胞)を実施例18に記載する手順に従い凍結保存した。次にかかる細胞のバイアルを解凍し、細胞をカウントした。細胞数は、凍結前、解凍後、及び解凍3日後(即ち、解凍回復後)に取った。図86及び図87に示すとおり、2つの別個の実験において総生細胞数は解凍後急速に回復した。
[00460] 15個の異なるプレREP TIL株(0.4×105細胞)をaEM3 aAPC(本明細書に記載されるとおり)又はPBMCフィーダー(10×106)のいずれか、OKT3(30ng/mL)及びIL−2(3000IU/mL)と共培養し、5日目に6ウェルGrexプレートを使用して培養物を分割した。11日目の時点で培養物をサンプリングし、フローサイトメトリーによって分析した。式(CD8% aEM3)/(CD8% PBMC)によってCD8+細胞の相対比を計算した。図91に示す結果は、aEM3細胞と培養したTILが意外にもCD8+の偏り及びTIL産物の改善を促進することを示している。これらの実験の更なる結果を図92、図93、及び図94に示し、これらの結果は、PBMCフィーダーと共に培養したTILと比較して、aEM3 aAPCと共に培養したTILが同等の拡大培養を呈し、非CD3+細胞汚染が低かったことを示している。
[00461] テロメア長を測定するqPCR(定量的ポリメラーゼ連鎖反応)アッセイのため、プレREP又はポストREP(CD3+に関して磁気ビーズ選別した)TILからゲノムDNAを単離した。リアルタイムqPCR方法については、Cawthon, Nucleic Acids Res. 2002, 30(10), e47;及びYang, et al., Leukemia, 2013, 27, 897-906に記載される。簡潔に言えば、96ウェルフォーマットでPCRサーマルサイクラー(Bio-Rad Laboratories, Inc.)を使用してテロメア反復コピー数と単一遺伝子コピー数(T/S)との比を決定した。テロメア又はヘモグロビン(hgb)のいずれかのPCR反応に10ngのゲノムDNAを使用し、及び使用したプライマーは以下のとおりであった:
Tel−1bプライマー(CGG TTT GTT TGG GTT TGG GTT TGG GTT TGG GTT TGG GTT)(配列番号40);
Tel−2bプライマー(GGC TTG CCT TAC CCT TAC CCT TAC CCT TAC CCT TAC CCT)(配列番号41);
hgb1プライマー(GCT TCT GAC ACA ACT GTG TTC ACT AGC)(配列番号42);及び
hgb2プライマー(CAC CAA CTT CAT CCA CGT TCA CC)(配列番号43)。
Claims (99)
- 1又は複数のウイルスベクターが形質導入された骨髄系細胞を含む人工抗原提示細胞(aAPC)であって、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、共刺激分子をコードする1又は複数の核酸とを含み、前記骨髄系細胞がCD86タンパク質と1又は複数の共刺激分子とを発現する、aAPC。
- 前記aAPCと接触した腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を刺激し、拡大することができる、請求項1に記載のaAPC。
- 約3000IU/mLの濃度のIL−2と、約30ng/mLの濃度のOKT−3抗体とを含む細胞培養培地において、TIL集団を7日の期間で少なくとも50倍に拡大する、請求項1又は2に記載のaAPC。
- 前記aAPCと接触したT細胞を刺激し、拡大することができる、請求項1又は2に記載のaAPC。
- 前記骨髄系細胞がHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記骨髄系細胞がMOLM−14細胞である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記骨髄系細胞がEM−3細胞である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記EM−3細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に形質導入される、請求項7に記載のaAPC。
- 前記scFv結合ドメインが、クローン7C12(配列番号27)、クローン8B3(配列番号28)、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項8に記載のaAPC。
- 前記CD86タンパク質が、配列番号8に記載の配列、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のaAPC。
- CD86をコードする前記核酸が配列番号19を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記1又は複数の共刺激分子が4−1BBLタンパク質を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記4−1BBLタンパク質が、配列番号9に記載の配列、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項12に記載のaAPC。
- 前記4−1BBLタンパク質をコードする前記1又は複数の核酸が配列番号16を含む、請求項12に記載のaAPC。
- 前記1又は複数の共刺激分子がOX40Lタンパク質を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のaAPC。
- 前記OX40Lタンパク質が、配列番号10に記載の配列、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項15に記載のaAPC。
- 前記aAPCが無血清培地において成長させたものである、請求項1〜16のいずれか一項に記載のaAPC。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法であって、TIL集団を請求項1〜17のいずれか一項に記載のaAPCと接触させるステップを含み、前記TIL集団が拡大培養される、方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団を拡大培養する方法であって、
(a)骨髄系細胞を1又は複数のウイルスベクターで形質導入して人工抗原提示細胞(aAPC)集団を得るステップであって、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、1又は複数の共刺激分子をコードする1又は複数の核酸とを含み、前記骨髄系細胞がCD86タンパク質と1又は複数の共刺激分子とを発現するステップ、及び
(b)細胞培養培地中で前記TIL集団を前記aAPC集団と接触させるステップ
を含む方法。 - 前記細胞培養培地が、約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む、請求項19に記載の方法。
- 前記APC集団が、細胞培養培地において前記TIL集団を7日の期間で少なくとも50倍に拡大する、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記骨髄系細胞がHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄系細胞がMOLM−14細胞である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄系細胞がEM−3細胞である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EM−3細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に形質導入される、請求項24に記載の方法。
- 前記scFv結合ドメインがクローン7C12(配列番号27)、クローン8B3(配列番号28)、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記CD86タンパク質が、配列番号8、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- CD86をコードする前記核酸が配列番号19を含む、請求項18〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1又は複数の共刺激分子が4−1BBLタンパク質を含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記4−1BBLタンパク質が、配列番号9に記載の配列、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記4−1BBLタンパク質をコードする前記1又は複数の核酸が配列番号16を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記1又は複数の共刺激分子がOX40Lタンパク質を含む、請求項18〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記OX40Lタンパク質が、配列番号10に記載の配列、あるいはその1又は複数の保存的アミノ酸置換を含む配列を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項18〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TIL集団と前記aAPC集団との比が1:200〜1:400である、請求項18〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TIL集団と前記aAPC集団との比が約1:300である、請求項35に記載の方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法であって、前記方法が、TIL集団を含むTIL集団を骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)と接触させることを含み、前記骨髄系aAPCが、CD86と、前記TIL上の少なくとも1つの共刺激分子に特異的に結合する少なくとも1つの共刺激リガンドとを含み、前記共刺激分子が前記共刺激リガンドに結合すると前記TILの増殖が誘導され、それによりTILが特異的に拡大し、そして前記少なくとも1つの共刺激リガンドが4−1BBLを含む、方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法であって、前記方法が、TIL集団を含むTIL集団を骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)と接触させることを含み、前記骨髄系aAPCが、CD86と、前記TIL上の少なくとも1つの共刺激分子に特異的に結合する少なくとも1つの共刺激リガンドとを含み、前記共刺激分子が前記共刺激リガンドに結合すると前記TILの増殖が誘導され、それによりTILが特異的に拡大し、そして前記少なくとも1つの共刺激リガンドがOX40Lを含む、方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法であって、前記方法が、TIL集団を含むTIL集団を骨髄系人工抗原提示細胞(aAPC)と接触させることを含み、前記骨髄系aAPCが、CD86と、前記TIL上の少なくとも2つの共刺激分子に特異的に結合する少なくとも2つの共刺激リガンドとを含み、前記共刺激分子が前記共刺激リガンドに結合すると前記TILの増殖が誘導され、それによりTILが特異的に拡大し、そして前記少なくとも2つの共刺激リガンドが4−1BBL及びOX40Lを含む、方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団によって癌を治療する方法であって、
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を得るステップ;
(b)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して前記第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を得るステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ;及び
(c)前記癌を有する患者に治療上有効な分量の前記第2のTIL集団を投与するステップ
を含み;
前記骨髄系aAPCがHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し;そして
前記骨髄系aAPCがCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現するように形質導入される、方法。 - 前記骨髄系aAPCが1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、前記MOLM−14細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する、請求項40に記載の方法。
- 前記骨髄系aAPCが1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、前記EM−3細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する、請求項40に記載の方法。
- 前記EM−3細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に形質導入される、請求項42に記載の方法。
- 前記scFv結合ドメインが、クローン7C12(配列番号27)、クローン8B3(配列番号28)、又はその保存的アミノ酸置換を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われる、請求項40〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞培養培地が約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む、請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項40〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が1:200〜1:400である、請求項40〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が約1:300である、請求項48に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、腎細胞癌、膵癌、及び膠芽腫からなる群から選択される、請求項40〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のTIL集団を前記患者に投与する前に骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンによって前記患者を処置するステップを更に含む、請求項40〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが、60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記第2のTIL集団の前記患者への投与の翌日に開始する高用量IL−2レジメンによって前記患者を治療するステップを更に含む、請求項40〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高用量IL−2レジメンが、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含み、これらが忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される、請求項53に記載の方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団によって癌を治療する方法であって、
(a)患者から切除された腫瘍から第1のTIL集団を得るステップ;
(b)第1の細胞培養培地中で前記第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を得るステップであって、前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、そして前記第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(c)第2の細胞培養培地において骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して前記第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を得るステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第3のTIL集団が前記第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;そして前記第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ;
(d)前記癌を有する患者に治療上有効な分量の前記第3のTIL集団を投与するステップ
を含む方法。 - 前記骨髄系aAPCが、1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14細胞を含み、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、前記MOLM−14細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する、請求項55に記載の方法。
- 前記骨髄系aAPCが、1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたEM−3細胞を含み、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBLをコードする核酸とを含み、前記EM−3細胞がCD86タンパク質と4−1BBLタンパク質とを発現する、請求項55に記載の方法。
- 前記EM−3細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に形質導入される、請求項57に記載の方法。
- 前記scFv結合ドメインが、クローン7C12(配列番号27)、クローン8B3(配列番号28)、又はその保存的アミノ酸置換を含む、請求項58に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−2が約3000IU/mLの初期濃度で存在し、そしてOKT−3抗体が約30ng/mLの初期濃度で存在する、請求項55〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われる、請求項55〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項55〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項55〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養における前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が1:80〜1:400である、請求項55〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養における前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が約1:300である、請求項64に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、腎細胞癌、膵癌、及び膠芽腫からなる群から選択される、請求項55〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のTIL集団を前記患者に投与する前に骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンによって前記患者を処置するステップを更に含む、請求項55〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記第3のTIL集団を前記患者に投与した翌日に開始する高用量IL−2レジメンによって前記患者を治療するステップを更に含む、請求項55〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高用量IL−2レジメンが、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含み、これらが忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地が第2の骨髄系aAPC集団を更に含み、前記第2の骨髄系aAPC集団が、1又は複数のウイルスベクターが形質導入されたMOLM−14又はEM−3細胞を含み、前記1又は複数のウイルスベクターが、CD86をコードする核酸と、4−1BBL、OX40L、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子をコードする1又は複数の核酸とを含み、前記骨髄系aAPCがCD86タンパク質と共刺激分子とを発現する、請求項55〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 公知の共刺激分子を発現する腫瘍浸潤リンパ球の増殖を特異的に誘導するためのキットであって、前記キットが有効量のaAPCを含み、前記aAPCが、レンチウイルスベクター(LV)を使用して形質導入されたMOLM−14細胞又はEM−3細胞を含み、前記LVが、前記公知の共刺激分子に特異的に結合する少なくとも1つの共刺激リガンドをコードする核酸を含み、前記公知の共刺激分子が前記共刺激リガンドに結合すると前記T細胞が刺激されて拡大し、前記キットがアプリケーター及び前記キットの使用説明資料を更に含む、キット。
- 癌細胞に対する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の効力を評価する方法であって、
(a)内因性CD16 Fc受容体を発現する複数のマウス肥満細胞腫P815細胞を提供するステップであって、前記P815細胞が高感度緑色蛍光タンパク質(GFP)及びホタルルシフェラーゼをベースとするレンチウイルスベクターで形質導入されるステップ;
(b)前記複数のP815細胞とTILとを、OKT−3とともに共培養することにより特異的殺傷に関してT細胞受容体(TCR)活性化を評価し、そして、OKT−3なしで共培養することにより非特異的殺傷に関してリンホカイン活性化キラー性(LAK)を評価するステップ;
(c)前記共培養物を4時間インキュベートするステップ;
(d)ルシフェリンを加えて5分間インキュベートするステップ;
(e)ルミノメーターを使用して前記共培養物から生物発光強度を読み取るステップ;及び
(f)パーセント細胞傷害率及び生存率を計算するステップ
を含む方法。 - 癌の治療における使用のための腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団であって、前記腫瘍浸潤リンパ球集団が第1のTIL集団であり、且つ
(a)細胞培養培地中で骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して第1のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を得るステップであって、前記第1のTIL集団が予め患者から切除された腫瘍から得られ、及び更に前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多いステップ
を含む方法によって入手可能であり;及び
前記骨髄系aAPCがHLA−A/B/C、ICOS−L、及びCD58を内因的に発現し;
及び前記骨髄系aAPCが、CD86タンパク質と、4−1BBLタンパク質、OX40Lタンパク質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子とを発現するように形質導入される、使用のためのTIL集団。 - 前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われる、請求項74に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記細胞培養培地が約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む、請求項74又は75に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項74〜76のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が1:200〜1:400である、請求項74〜77のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記第2のTIL集団と前記aAPC集団との比が約1:300である、請求項78に記載の使用のためのTIL集団。
- 患者の癌の治療における使用のための腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団であって、前記腫瘍浸潤リンパ球集団が第3のTIL集団であり、且つ
(a)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を得るステップであって、前記第1のTIL集団が患者から切除された腫瘍から入手可能であり、及び更に前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団よりも少なくとも5倍数が多く、及び前記第1の細胞培養培地がIL−2を含むステップ;
(b)第2の細胞培養培地において骨髄系人工抗原提示細胞(骨髄系aAPC)集団を使用して前記第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより前記第3のTIL集団を得るステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第3のTIL集団が前記第2のTIL集団よりも少なくとも50倍数が多く;及び前記第2の細胞培養培地がIL−2及びOKT−3を含むステップ
を含む方法によって得られる、TIL集団。 - 前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われる、請求項80に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記細胞培養培地が約3000IU/mLの初期濃度のIL−2と、約30ng/mLの初期濃度のOKT−3抗体とを更に含む、請求項80又は81に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−2が約3000IU/mLの初期濃度で存在し、及びOKT−3抗体が約30ng/mLの初期濃度で存在する、請求項80〜82のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記初期拡大培養が14日以下の期間にわたって実施される、請求項80〜83のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記初期拡大培養及び/又は迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項80〜84のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記骨髄系aAPCが、CD86タンパク質と、4−1BBLタンパク質、OX40Lタンパク質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子とを発現するように形質導入されるMOLM−14細胞を含む、請求項80〜85のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記骨髄系aAPCが、CD86タンパク質と、4−1BBLタンパク質、OX40Lタンパク質、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子とを発現するように形質導入されるEM−3細胞を含む、請求項80〜86のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記EM−3細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に形質導入される、請求項87に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記scFv結合ドメインが、クローン7C12(配列番号27)、クローン8B3(配列番号28)、又はその保存的アミノ酸置換を含む、請求項87に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記癌が、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳癌、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる癌、頭頸部癌、腎癌、腎細胞癌、膵癌、及び膠芽腫からなる群から選択される、請求項80〜89のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 患者が骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンを受けた後に前記患者に投与するための、請求項80〜90のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与と、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与の後に投与するための、請求項91に記載の使用のためのTIL集団。
- 高用量IL−2レジメンの前日に投与するための、請求項80〜92のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団。
- 前記高用量IL−2レジメンが、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含み、これらが忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される、請求項93に記載の使用のためのTIL集団。
- (1)請求項80〜94のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団と、(2)シクロホスファミドと(3)フルダラビンとの組み合わせであって、60mg/m2/日の用量で2日間投与するためのシクロホスファミドと、それに25mg/m2/日の用量で5日間投与するためのものであるフルダラビンが続く、組み合わせ。
- 請求項80〜92のいずれか一項に記載の使用のためのTIL集団と高用量のIL−2レジームとの組み合わせであって、前記高用量IL−2レジメンが、忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与するために、600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含む、組み合わせ。
- CD86と、4−1BBL、OX40L、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1又は複数の共刺激分子とを発現するように遺伝子操作された骨髄系細胞を含む人工抗原提示細胞(aAPC)。
- 前記骨髄系細胞がEM−3細胞であり、前記骨髄系細胞が、OKT−3抗体のFcドメインへの結合能を有する単鎖断片可変(scFv)結合ドメインを発現するように更に遺伝子操作される、請求項97に記載のaAPC。
- 前記EM−3細胞が、4−1BBLとOX40Lとを発現するように遺伝子操作される、請求項98に記載のaAPC。
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