PL188749B1 - Zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB i kompozycjaleku - Google Patents
Zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB i kompozycjalekuInfo
- Publication number
- PL188749B1 PL188749B1 PL97332699A PL33269997A PL188749B1 PL 188749 B1 PL188749 B1 PL 188749B1 PL 97332699 A PL97332699 A PL 97332699A PL 33269997 A PL33269997 A PL 33269997A PL 188749 B1 PL188749 B1 PL 188749B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- binding
- mab
- antibodies
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 claims description 14
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 claims description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 14
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 7
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 7
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 7
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 description 2
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710130444 CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000011769 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Human genes 0.000 description 1
- 108010037274 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000037913 T-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710113414 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000001091 isolated ectopia lentis Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie przeciwciala anty-4-1BB do wytwarzania kompozycji leku do leczenia chorób i stanów patologicznych zwiazanych z terapia immunosupresyjna przez tlumienie od- powiedzi immunologicznej na antygen. 4. Zastosowanie wedlug zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, ze przeciwcialo anty-4- -1BB jest jednolancuchowym peptydem wiazacym obejmujacym regiony wiazace antygen lub regiony determinujace dopasowane, które wiaza sie specyficznie do regionu pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangazowanego w wiazanie liganada 4-1BB do 4-1BB. 6 . Kompozycja farmaceutyczna do zwiekszania rozwoju cytotoksycznosci komórek T w gospodarzu, zawierajaca czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub adju- want, znamienna tym, ze jako czynnik aktywny zawiera skuteczna dawke przeciwciala anty-4-1 BB specyficznie wiazacego sie z regionem proksymalnym pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangazowym w wiazanie liganda 4-1BB do 4-1BB. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB i kompozycja leku.
4-1BB jest indukującym się receptorem komórek T, który należy do superrodziny receptora czynnika wzrostu nerwu. Ten nowy antygen jest ekspresjonowany na powierzchni zaktywowanych komórek T śledziony i grasicy. Domena pozakomórkowa tych przezbłonowych białek typu I jest homologiczna do członków superrodziny receptora czynnika wzrostu nerwu. Domena cytoplazmatyczna zawiera homologiczną sekwencję do miejsca wiązania dla specyficznej dla komórki T kinazy tyrozynowej p56lck.
Rola 4-1BB in vivo pozostaje niejasna, jakkolwiek coraz więcej dowodów wskazuje zaangażowanie ich jako cząstek sygnałowych w aktywacji komórki T. Na przykład, sieciowanie 4-1BB z przeciwciałem monoklonalnym 53A2 na anty-CD3-stymulowanych komórkach T daje w wyniku 2 do 10-krotne wzmocnienie proliferacji komórek T (Pollok i wsp. J. Immunol. 151:1255 (1993)). Ponadto, Zhou i wsp. (Immunol. Letters 41:177-184 (1994)) wykazali, że ekspresja 4-1BB zachodzi na aktywowanych jelitowych wewnątrz-epitelialnych limfocytach T, i że aktywowane IELS wyzwalane przez monoklonalne przeciwciało anty-4-1BB mogło wzmacniać poziom cytotoksyczności IEL przeciwko komórkom hybrydomy wydzielającym anty-CD4. Sieciowanie przeciwciał anty-4-1BB także wzmagało proliferację IELS.
Zidentyfikowano, co najmniej dwóch kandydatów ligandów 4-1BB. Chalupny i wsp. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10360-10364 (1992)) stosował rozpuszczalne 4-1BB immunoglobulinowe białko fuzyjne (4-1BB Rg) w celu zademonstrowania, że 4-1BB wiąże się do
188 749 pozakomórkowej matrycy białkowej (EMC). Goodwin i wsp. (Eur. J. Immunol. 23:2631 (1993)) opisali izolowanie cDNA liganda mysiego 4-1BB (4-1-BB-L) to jest członka wyłaniającej się rodziny ligandów z C-terminalną homologią aminokwasową, która to grupa obejmuje TNF, limfotoksynę (LT)-alfa i beta, CD40-L, CD27-L, CD30-L, i Fas-L.
Ludzki analog (hu4-lBB) mysiego 4-1BB i ludzki analog (hu4-l-BB-L) mysiego 4-1-BB-L były sklonowane (Alderson i wsp. Eur. J. Immunol. 24:2219-2227 (1994)). Zarówno monoklonalne przeciwciała w stosunku do hu4-lBB jak i transfekowane przy pomocy hu4-1BB-L komórki indukowały silną odpowiedź proliferacyjną w jednocześnie stymulowanych mitogenem komórkach T.
Dlatego też istnieje potrzeba wytworzenia antagonistów dla 4-1BB oraz wytworzenia środka medycznego, którym możnaby zwalczać stany patologiczne związane z terapią immunosupresyjną.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwciała anty-4-lBB do wytwarzania kompozycji leku do leczenia chorób i stanów patologicznych związanych z terapią immunosupresyjną przez tłumienie odpowiedzi immunologicznej na antygen.
Korzystnie przeciwciało anty-4-lBB jest przeciwciałem monoklonalnym.
Bardziej korzystnie przeciwciało anty-4-lBB jest ludzkim przeciwciałem.
Najbardziej korzystnie przeciwciało anty-4-lBB jest jednołańcuchowym peptydem wiążącym obejmującym regiony wiążące antygen lub regiony determinujące dopasowane, które wiążą się specyficznie do regionu pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangażowanego w wiązanie liganada 4-1BB do 4-1BB.
Korzystnie stany patologiczne obejmują zapalenie jelit, stwardnienie rozsiane, cukrzycę autoimmunologiczną, reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę gospodarza z przeszczepem, toczeń rumieniowaty układowy oraz raka.
Przedmiotem wynalazku jest także, kompozycja farmaceutyczna do zwiększania rozwoju cytotoksyczności komórek T w gospodarzu, zawierająca czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub adjuwant, charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera skuteczną dawkę przeciwciała anty-4-lBB specyficznie wiążącego się z regionem proksymalnym pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangażowym w wiązanie liganda 4-1BB do 4-1BB.
Korzystnie kompozycja charakteryzuje się tym, że zawiera monoklonalne przeciwciało 1D8; ewentualnie także korzystnie kompozycja zawiera monoklonalne przeciwciało 3E1, lub monoklonalne przeciwciało 3H3.
Zastosowanie leku z przeciwciałem anty-4-lBB według wynalazku, obejmujące podawanie gospodarzowi skutecznej dawki pozwala na tłumienie humoralnej odpowiedzi pierwszego rzędu i drugiego rzędu na antygen w gospodarzu.
Kompozycja zawierająca przeciwciało anty-4-lBB, hamuje odpowiedź przeciwciała w czerwonych krwinkach owcy in vivo.
Przy pomocy zastosowania według wynalazku blokowana jest zależna od komórek T odpowiedź immunologiczna w gospodarzu.
Wzmocnione może też zostać limfocytowe zabijanie komórek raka u gospodarza.
Innym aspektem działania leku zawierającego przeciwciało anty-4-lBB może być przyspieszenie rozwoju cytotoksycznych komórek T w gospodarzu.
Podając gospodarzowi skuteczną ilości przeciwciała anty-4-lBB można osiągnąć wyleczenie gospodarza posiadającego chorobę autoimmunologiczną komórek T.
Figura 1 jest graficznym przedstawieniem wiązania mysiego liganda dla 4-1BB do unieruchomionego 4-1BB.
Figura 2 jest graficznym przedstawieniem blokowania wiązania 4-1BB do jego liganda przez monoklonalne przeciwciała anty-4-lBB (mAb).
Figura 3 jest graficznym przedstawieniem ekspresji 4-1BB w aktywowanych komórkach T jako funkcja czasu po stymulacji. Kółka przedstawiają poziom mRNA 4-1BB. Kwadraty przedstawiają poziom receptora 4-1BB na powierzchni aktywowanych komórek T linii DO. 11.10.
188 749
Figura 4 jest graficznym przedstawieniem jednoczesnej stymulacji komórek T przez optymalną dawką monoklonalnego przeciwciała 145.2C11 anty-CD3 i monoklonalnych przeciwciał anty-4-l'BB.
Figura 5 jest graficznym przedstawieniem farmakokinetyki monoklonalnego przeciwciała 1D8 anty-4-lBB. Każdy symbol przedstawia inną mysz.
Figura 6 jest graficznym przedstawieniem hamowania odpowiedzi pierwszego i drugiego rzędu przeciwko owczym krwinkom czerwonym powodowanym przez przeciwciała anty-4-lBB.
Figura 7 jest graficznym przedstawieniem hamowania generowania cytotoksyczności komórki T przez przedstawiciela anty-4-lBB.
Figura 8 jest graficznym przedstawieniem ustępowania raka P815 po leczeniu przy pomocy mAb dla 4-1BB.
Figura 9 jest graficznym przedstawieniem długiego czasu przeżycia myszy z puchliną brzuszną spoi^^o<ńc^^waian1P815 po leczeniu mAb anty-4-lBB.
Figura 10 jest graficznym przedstawieniem efektu zubożenia w CD4 i CD8 na indukowane 1D8 odrzucenie komórek raka P815.
Figura 11 jest graficznym przedstawieniem leczenia myszy otrzymujących dożylnie podawane komórki mięsaka AG104.
Figura 12 (A-C) przedstawia (A) hamowanie generowania in vivo odpowiedzi CTC podczas GvHD; (B) przyspieszenie likwidowania splenocytów BDFi, w którym pośredniczy CTC, przez mAbs anty-4-lBB; i (C) podwyższenie procentowej ilości komórek CD8+ T u myszy poddanych GvHD.
Figura 13 jest graficznym przedstawieniem likwidowania aktywowanych mysich komórek T przez immunotoksynę anty-4-lBB-PE40.
Figura 14 jest graficznym przedstawieniem zdolności przeciwciał anty-4-lBB do blokowania rozwoju doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu.
Leczenie immunosupresyjne jest powszechnie stosowane w kontroli zapaleń, leczenia raka i przeszczepianiu narządów. Tradycyjne leczenie, takie jak stosowanie hormonów korowonadnerczowych i ich induktorów, hormonów adrenokortykotropowych, czynników chemoterapeutycznych i leczenia naświetlaniem może dawać w wyniku niespecyficzną immunosupresję i niedobór odporności. Zatem ta szczególna potrzeba wymaga istnienia alternatywnych dróg indukowania immunosupresji. Przeciwciała według niniejszego wynalazku dostarczają możliwości do preferencyjnego ukierunkowywania szczególnych polipeptydów, to znaczy na 4-1BB, których ekspresja zachodzi w komórkach T.
Termin „4-1BB” jaki zastosowano w niniejszym opisie oznacza białko powierzchniowe mysie 4-1BB i homologi tego białka obecne u innych gatunków włączając człowieka. Jakkolwiek pewna homologia sekwencji aminokwasowej spodziewana jest pomiędzy homologami u różnych gatunków, stopień tej homologii może być tak niski jak 50%. Dlatego homologi 4-1BB są definiowane jako białka przezbłonowe, których ekspresja zachodzi na aktywowanych komórkach T mających co najmniej 50% homologii sekwencji aminokwasowej do mysiego 4-1BB. Ponadto allele 4-1BB i homologi 4-1BB z podstawnikami konserwatywnymi i postacie rozpuszczalne homologów 4-1BB są włączone w tę definicję 4-1BB.
Termin „odpowiedź humoralna” tak jak użyto w niniejszym opisie oznacza reakcję immunologiczną, która może być przeniesiona z surowicy w typowy sposób wynikająca z obecności specyficznego przeciwciała. Termin odpowiedź immunologiczna „pierwszego rzędu” i „drugiego rzędu” odnosi się do odpowiednio pierwszej ekspozycji na antygen i kolejnych ekspozycji na antygen. Typowo, w humoralnej odpowiedzi immunologicznej, główną klasą przeciwciała w czasie wczesnej odpowiedzi pierwszego rzędu (to jest w czasie pierwszego tygodnia) jest IgM, podczas gdy IgG jest główną klasą przeciwciała w odpowiedzi drugiego rzędu.
Przeciwciała monoklonalne w niniejszym wynalazku mogą być jakiejkolwiek klasy, ale korzystnie są to IgG lub IgM.
Do podawania ludziom na przykład, jako składnik kompozycji do leczenia in vivo monoklonalnme przeciwciała mogą być ludzkimi przeciwciałami w celu zminimalizowania immunogeniczności będąc zasadniczo przeciwciałami w czystej postaci. Przez „zasadniczo
188 749 ludzki” rozumie się, że część immunoglobulinowa kompozycji zawiera zwykle, co najmniej 70% sekwencji ludzkiego przeciwciała, korzystnie, co najmniej 80% ludzkiego przeciwciała, i najbardziej korzystnie, co najmniej 90 - 95% lub więcej sekwencji ludzkiego przeciwciała. Kiedy odnosi się to do „przeciwciała” rozumie się przez to że sekwencje nie-immunoglobulinowe ewentualnie mogą być obecne w tej cząsteczce tak długo jak ta cząsteczka utrzymuje zdolność wiązania 4-1BB.
Może być pożądanym przeniesienie regionów wiążących antygenu (na przykład F(ab')2, zmiennych lub hyperzmiennych (decydujących o komplementamości) regionów), nieludzkich przeciwciał monoklonalnych, takich jak z mysiego monoklonalnego przeciwciała, które było wytworzone do ludzkiego homologu 4-1BB, do ludzkich stałych regionów (Fc) lub regionów ramki stosując technikę rekombinacji DNA, wytwarzając tym sposobem zasadniczo ludzką cząsteczkę. Metody takie są ogólnie znane w stanie techniki i są opisane w, na przykład opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki No. 4,816,397, publikacji EP 173,494 i 239,400, które są włączone do niniejszego opisu przez zacytowanie. Alternatywnie, można izolować sekwencję DNA, która koduje ludzkie monoklonalne przeciwciało lub jego część, które wiąże się specyficznie z 4-1BB, skriningiem biblioteki DNA komórek ludzkich B, zgodnie z ogólnym protokołem określonym przez Huse i wsp., Science 246:1275-1281 (1989), i opisane w publikacji WO 90/14430, włączona w niniejszy opis przez zacytowanie i następnie klonowanie i amplifikację sekwencji, które kodują to przeciwciało (lub jego wiążący fragment) o pożądanej specyficzności. W jeszcze innej postaci ujawnienia mogą być wytworzone, polipeptydy o pojedynczym łańcuchu, które wiążą się do 4-1BB. Te pojedynczo łańcuchowe polipeptydy mogą być wytwarzane przez klonowanie i łączenie zmiennych regionów łańcuchów lekkich i ciężkich przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się z 4-1BB. Sposoby wytwarzania polipeptydów pojedynczo łańcuchowych są opisane w szczegółach w np. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki No. 4,946,778, który jest włączony do niniejszego opisu przez cytowanie.
Stosowane w opisie terminy „leczenie” lub „traktowanie zawierają: (1) zapobieganie niepożądanym objawom lub stanom patologicznym zachodzącym w osobniku, który może być predestynowany do tych niepożądanych symptomów lub stanów patologicznych, ale który nie był dotąd diagnozowany jako posiadający te objawy; (2) hamowanie niepożądanych objawów lub stanów patologicznych, to znaczy zatrzymanie ich rozwoju; lub (3) polepszanie lub łagodzenie niepożądanych symptomów lub stanów patologicznych, np. powodując ustępowanie tych niepożądanych symptomów lub stanów patologicznych. Ilość kompozycji według wynalazku, która spełnia którykolwiek z tych celów jest określana jako „ilość skuteczna” i jest przeznaczona do tego aby obejmować zastosowanie profilaktyczne i terapeutyczne tej kompozycji.
Przeciwciała anty-4-lBB są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu chorób lub stanów patologicznych wynikających z terapii immunosupresyjnych, włączając w to, ale nie ograniczając do choroby zapalenia jelit, stwardnienia rozsianego, cukrzycy autoimmunologicznej, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby gospodarza z przeszczepem, tocznia rumieniowatego układowego, innych chorób autoimmunologicznych komórki T, i raka.
Monoklonalne przeciwciała lub inne związki użyteczne w niniejszym wynalazku mogą być włączone jako składniki kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutyczną lub profilaktyczną ilość, co najmniej jednego monoklonalnego przeciwciała lub jego fragmentu wiążącego z farmaceutycznie skutecznym nośnikiem.
Do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych taki nośnik farmaceutyczny użyteczny w niniejszych sposobach powinien być użyty, który jest jakąkolwiek substancją kompatybilną, nietoksyczną odpowiednią do dostarczania pacjentowi tych przeciwciał lub ich wiążących fragmentów lub związków terapeutycznych określonych zgodnie z ujawnionymi w niniejszym zgłoszeniu sposobami. Sterylna woda, alkohol, tłuszcze; maści, obojętne ciała stałe i nawet liposomy mogą być zastosowane jako nośnik. Adjuwanty akceptowalne farmaceutycznie (czynniki buforujące, czynniki dyspersujące) mogą także być włączone do kompozycji farmaceutycznej. Przeciwciała i ich kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne do podawania pozajelitowego, na przykład dożylnego, dotętniczego, domięśniowego lub podskórnego. Jakkolwiek użyteczne są także donosowe lub inne aerozolowe preparaty. Stężę6
188 749 nie związku takiego jak przeciwciało w preparacie do podawania może bardzo się wahać, np. od mniej niż około 0,5%, zwykle, co najmniej 1%, do 15% lub 20% wagowych lub więcej, i będzie wybrane w pierwszym rzędzie opierając się na objętości płynu, lepkości itd., korzystnie do wybranych szczególnych sposobów podawania. Obecne sposoby przygotowywania kompozycji do podawania będą znane lub oczywiste dla fachowca w tej dziedzinie, i są opisane bardziej szczegółowo w na przykład, Remington's Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), który jest włączony tutaj przez zacytowanie.
Związki według wynalazku użyteczne do hamowania odpowiedzi immunologicznej na antygen lub antygeny mogą być podawane dla stosowania profilaktycznego lub do leczenia. W leczeniu profilaktycznym kompozycje są podawane pacjentom, którzy prawdopodobnie byli wystawieni na szczególny antygen lub antygeny, takich jak u pacjentów otrzymujących przeszczep tkanki (włączając transfuzję krwi lub surowicy) lub związki immunogeniczne takie jak antybiotyki. Podawanie związków według wynalazku może być dokonane przed ekspozycją na ten antygen lub antygeny lub w tym samym czasie. W celu zapobieżenia ponownemu zachorowaniu i ich następstwom, kompozycje mogą być podawane w dziennym, tygodniowym lub innym harmonogramie prowadzenia terapii. Reżim leczenia będzie zależał także od dawkowania i jego skuteczności, zamierzonego zastosowania i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Lekarz internista, stomatolog lub inny specjalista w dziedzinie zdrowia będzie dobierał zakres dawki i sposób podawania, to znaczy długotrwale i jednorazowe lub wielokrotne podawanie.
W zastosowaniu terapeutycznym, związki według wynalazku są podawane pacjentowi już cierpiącemu z powodu niepożądanych objawów lub schorzenia, w skutecznej ilości, co najmniej częściowego tłumienia odpowiedzi immunologicznej na antygen(y). Dostateczna ilość do spełnienia tego warunku jest definiowana jako „dawka skuteczna terapeutycznie”. Skuteczne ilości do stosowania będą zależały od zastosowanego związku, drogi podania, ostrości niepożądanych objawów lub stanów patologicznych i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Oznaczenie skutecznej ilości związku według wynalazku do stłumienia odpowiedzi immunologicznej na antygen można ocenić znanymi w stanie techniki metodami. Na przykład spadek ilości immunoglobuliny specyficznej dla antygenu i przez to wydajności kompozycji może być monitorowana przez różnorodność dobrze znanych diagnostycznych procedur in vitro.
Antygen (lub antygeny), na które pacjent jest wystawiony jest korzystnie zależny od komórek T. Większość antygenów jest zależnych od komórek T, to znaczy wymagają komórek T w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej. Zależne od komórek T antygeny są typowymi dużymi polimerycznymi cząsteczkami z wielokrotnymi, powtarzającymi się determinantami antygenowymi. Często, zależne od komórek T antygeny mają właściwości mitotyczne.
W kolejnej postaci wynalazku, przeciwciała anty-4-lBB według wynalazku mogą być stosowane w chromatografii powinowactwa w celu oczyszczenia polipeptydów 4-1BB, takich jak pozakomórkowy region 4-1BB, rozpuszczalne postacie 4-1BB, i fuzje 4-1BB do innych molekuł takich jak immunoglobuliny. Przeciwciała anty-4-lBB według wynalazku mogą być znakowane cząsteczką reporterową, taką jak fluoresceina, alkaliczna fosfataza, i podobne, i stosowane do wizualizacji obecności 4-1BB na powierzchni komórki. Przeciwciała znakowane izotopowe mogą być stosowane do zliczenia ilości 4-1BB na komórkach. W innej postaci przeciwciała anty-4-lBB w niniejszym wynalazku mogą być stosowane w badaniach kompetencji z ligandami 4-1BB.
Następujące przykłady są przedstawione jako ilustracje nieograniczające wynalazku.
Przykłady
I. Protokoły immunizacji i skriningu
Do immunizacji i skriningu (Europejski opis patentowy EP O 595 659 włączony w całości przez cytowanie) konstruowano białka fuzyjne składające się z części pozakomórkowej cząstki mysiej 4-1BB i z regionu stałego ludzkiej immunoglobuliny (Ig). Białko fuzyjne 4-lBBIg zawierało miejsce do rozszczepienia przez proteazę trombiny pomiędzy częścią 4-1BB a Ig tej cząstki. W celu immunizacji białko fuzyjne było rozszczepione przez trombinę, następnie przepuszczone przez kolumnę z białkiem A w celu usunięcia niestrawionego białka
188 749 i fragmentów Ig. Do immunizacji stosowany był materiał niezwiązany otrzymany w wyniku tej procedury, który zawierał poszczególne paski ujawnione w analizie SDS-PAGE.
Stosując immunizowane komórki śledziony i mysią linię komórkową AG8 szpiczaka (Kearney i wsp. J. Immunol. 123:1548-1550 (1974)) jako partnera do fuzji, generowano i wybierano szczuro-mysie hybrydomy stosując standardowe techniki. Przeciwciała otrzymywano z dwóch oddzielnych fuzji. mAbs 3B8 i 1D8 były wytwarzane z fuzji po dwóch iniekcjach do łapy 20 pg białka w adjuwancie RIBI (RIBI Immunochemical) szczurom Sprague-Dawley na dzień 0 i 3; w dniu 10 szczury otrzymywały trzecią injekcję do poduszek łap zwierzęcia 20 pg białka w PBS i na 13 dzień drenujący podkolanowy węzeł chłonny usuwano i przeprowadzaną fuzję. Pozostałe mAbs były wytwarzane w następnej fuzji komórek śledziony następujących po 4 dootrzewnowych 20 pg białka w RIBI przez okres 5 miesięcy. Dożylna iniekcja z 30 pg wykonana była 17 i 3 dnia przed fuzją.
II. Charakterystyka przeciwciał anty-4-1BB
Przeciwciała były najpierw identyfikowane przez specyficzne wiązanie do fuzji 4-1BBIg w standardowym teście ELISA. Specyficzność przeciwciał była oceniona na podstawie dodatkowych kryteriów: (1) wiązanie do komórek COS z ekspresją pełnej długości cząstki 4-1BB ale nie transfekowanych mock kontrolnych komórek COS; (2) wiązanie do linii komórek hybrydomy DO-11-10 T, które były aktywowane w celu uzyskania ekspresji 4-1BB (aktywacja przez 12 godzin przez 10 ng/ml PMA i Ionomycyną, 0,5 pg/ml). Izotypem przeciwciała 3B8 jest szczurza IgM podczas, gdy inne przeciwciała wszystkie są izotypu IgG2a jak określono stosując specyficzny dla izotypu reagent z peroksydazą (Zymed) w teście ELISA z białkiem 4-1BBIg.
III. Oczyszczanie przeciwciał
3B8 mAb (IgM) był oczyszczony z wykorzystaniem powinowadztwa na kolumnie anty-łańcuchowi kappa (mAb RG7 (ATCC T1B 172)). mAb było eluowane buforem Immunopure Ig Elution Buffer (Pierce) i następnie dializowane wobec soli buforowanej fosforanem (PBS). Oczyszczony materiał RG7 nie zawierał pewnych wolnych lekkich łańcuchów, które oczyszczono łącznie z nienaruszonym przeciwciałem. Wszystkie inne przeciwciała były oczyszczone na białku G (Gammabind Plus, Pharmacia). Bufor Immunopure Ig Elution Buffer stosowano do eluowania przeciwciała. Wyeluowane przeciwciało dializowano przed zastosowaniem wobec PBS.
IV. Hamowanie wiązania liganda 4-1BB do białka 4-1BB przez mAbs
Do badania hamowania wiązania liganda do cząsteczki 4-1BB stosowano rozpuszczalne białko fuzyjne składające się z pozakomórkowej części liganda 4-1BB z końcem karboksylowym i pozakomórkowej części mysiego CD8 z końcem aminowym jako środek zastępczy. DNA kodujący pozakomórkową domenę mysiego liganda 4-1BB (reszty 104-309) były generowane w reakcji polimerazy łańcuchowej (PCR) stosując primer upstream zawierający miejsce BamHI (5'-GCGGCGGATCCCCGCACCGAGCCTCGGCCAGCG-3') i primer downstream zawierający miejsce XbaI (5'-CGCTCTAGAGGATAGTTCTCATTCCCATGG-3'). Fragment DNA mysiego liganda 4-1BB klonowano w ramce odczytu w wektorze CDM7(B-) zawierającym pozakomórkową domenę CD8 i następujące po niej miejsce BamHI. Cząsteczka ta będzie oznaczona tutaj jako ligand 4-1BB (4-1-BBL). Zdolność tego anty-4-lBB mAbs do blokowania wiązania liganda do cząsteczki 4-1BB była oceniona w teście ELISA i układach prób opartych o komórkę. 4-1-BBL oczyszczano na kolumnie powinowactwa anty-CD8 stosując mAb 53,6 (ATCC TIB 105) poprzez eluowane 40% glikolem propylenowym/60% 50 mM Tris (pH 7,0)/1,25 M (NHfjaSO^ i dializowano wobec buforowanej fosforanem soli (PBS). Oczyszczony materiał migrował jako przeważający szeroki pasek o oznaczonym ciężarze cząsteczkowym 55,000 w redukującym SDS-PAge. Kiedy oceniono filtrację żelową HPLC otrzymano 3 piki. Przeważający pik miał ciężar cząsteczkowy oznaczony jako 300,000.
Badania próby ELISA na hamowanie wiązania 4-1BBL było przeprowadzone jak opisano poniżej. Białko 4-lBBIg było otoczkowane na studzienkach ELISA przy 0,1 pg/ml w PBS w ciągu nocy w 4°C, blokowane rozpuszczalnikiem próbkowym (Genetic System) i inkubowane z oczyszczonym przeciwciałem przez 1 godzinę. Następnie dodawano ligand i mieszanina mAbs i liganda inkubowano przez jedną dodatkową godzinę. Płytki przemywano i inkubowano z biotynylowanym mAb 53,6 (anty-CD8), i następnie z konjugatem streptoawidyna8
188 749 peroksydaza chrzanowa (HRPO). Hamowanie wiązania było wykazywane przez zmniejszenie sygnału w ELISA. Miareczkowanie wiązania liganda do 4-1BBIg pokazano na figurze 1. Kontrolne mysie białko fuzyjne gp39-CD8 nie wiązało 4-1BB podczas gdy ligand 4-1BB wiązał się specyficznie do 4-1BB w sposób zależny od dawki. Zdolność mAbs do blokowania wiązania liganda do 4-1BBIg w podobnie uformowanym teście ELISA pokazano na figurze 2.
V. Aktywacja komórek DO-11-10 w celu wywołania ekspresji białka 4-1BB
Hybrydoma komórki T DO-11-10 była aktywowana w celu wywołania ekspresji cząsteczki
4-1BB przez traktowanie jej PMA (10 ng/ml) i ionomycyną (0,5 pg/ml) w różnych okresach czasowych, po których mierzono ekspresję mRNA 4-1BB lub ekspresję 4-1BB na powierzchni komórki za pomocą odpowiednio analizy Northern lub analizy FACS (figura 3). Nietraktowane komórki nie wiązały się do białka 4-1BBL. Aktywowane komórki wiązały białko 4-1BBL ale nie wiązały podobnego konstruktu białka fuzyjnego gp39 i Lyta2a (Hollenbaugh i wsp. EMBO J. 11(12) : 4313-4321 (1992)). Przeciwciała anty-4-1BB 1D8 i 3B8 wiążą tylko komórki DO-11-10 wtedy, gdy linia komórkowa była aktywowana. Wstępna inkubacja tego mAbs z komórkami DO-11-10 mogłaby blokować następne wiązanie 4-1BBL. Wiązanie 4-1BBL do komórek było ocenione stosując skonjugowaną surowicę odpornościową anty-CD8 mAb (53,6) (Biosource).
W dalszych doświadczeniach badano zdolność przeciwciał anty-4-1BB do pobudzenia jednoczesnej stymulacji komórki T. Stymulacja spoczynkowych komórek T suboptymalnymi dawkami anty-CD3 mAb 145.2C11 i 10 pg/ml anty-4-lBB mAbs wzmacniało proliferację 2,5-8 krotnie powyżej jedynie 145.2C11 (figura 4). Istniała tutaj tylko niewielka korelacja pomiędzy powinowactwem wiązania lub zdolnością do blokowania wiązania liganda a zdolnością mAbs do jednoczesnej stymulacji komórek T.
VI. Hamowanie rozwoju odpowiedzi przeciwciała anty-SRBC przez przeciwciała anty-4-1BB 1D8 i 3B8
Farmakokinetyka 1D8 anty-4-1BB mAb była badana po iniekcji dożylnej (i.v.) 250 mg/mouse. Próbki surowicy zbierano rozpoczynając od 8 dnia i kończąc w dniu 42 i analizowano w odniesieniu do mAb anty-4-1BB. Wyniki pokazane na figurze 5 wykazywały, że okres półtrwania 1D8 był 7 dni. Wyniki te pokazują także, że anty-szczurza IgG (anty-1 D8) nie była generowana w tych zwierzętach. Okres półtrwania 3B8 szczurzego przeciwciała IgM wynosił 6,5 godz. (dane nie przedstawione).
Grupy składające się z 5 myszy poddawano iniekcji i.v. antygenem zależnym od komórki T krwinek czerwonych owcy (SRBC) i 250 mg albo 1D8 lub 3B8. Dalsze iniekcje przeciwciała były podane każdego drugiego dnia przez 6 dni. Próbki surowicy były pobierane z każdej myszy okresowo do 7 tygodnia i badane w odniesieniu do miana anty-SRBC. W 7 tygodniu myszy otrzymywały drugą porcję SRBC ale dalej nie podawano mAb anty-4-1BB. Próbki surowicy zbierano ponad okres dwutygodniowy i mierzono na obecność przeciwciał anty-SRBC. Zarówno 1D8 i 3B8 blokowały zarówno pierwsze jak i drugie obciążenie SRBC (figura 6). Doświadczenia te, szczególnie wyniki z 3B8 wskazują, że to traktowanie prowadzi do długotrwałego braku reaktywności.
VII. Hamowanie generowania cytotoksycznych komórek T
W celu określenia, czy ekspresja 4-1BB jest ważna dla innych efektorowych funkcji komórki T, mierzono zdolności mAb 1D8 i wielu pochodnych mAbs z drugiej fuzji do zmiany generowania CTL w czasie ostrego schorzenia gospodarza po przeszczepie (GvHD). Komórki T śledziony izolowano z myszy BDFi(H-2db) 10 dni po injekcji i.v. 107 komórkami T śledziony C57BL/6(H-2b). Po 5 dniach ekspansji w hodowli komórkowej rekombinowanych mysich IL-2(R&D Systems) przy 2-10 ng/ml, żywe komórki T były badane na toksyczność w stosunku do znakowanych ^Cr Iad (P815) albo Iab (EL4) . Wyniki na fig. 7 pokazują, że komórki T śledziony traktowane kontrolnym mAb lub PBS skutecznie zabijają cele będące komórkami niosącymi odpowiedzi haplotyp MHC klasy II (Iad) w stosunku tak niskim jak 3:1. W przeciwieństwie do nich, komórki T śledziony z myszy po injekcji 1D8 nie były zdolne do zabijania aż do osiągnięcia stosunku E:T wynoszącego 50:1, i nawet wtedy zabijanie było zredukowane o 75%. Podobne wyniki otrzymane były w odniesieniu do mAb 22B6. O ile mAb 3E1 był całkowitym inhibitorem mAb to 21E5 był mniej skuteczny w hamowaniu generowanie/przeżywalność CTL. Nie obserwowano zabijania na celach EL-4(Iab) (dane nie przedstawione). Obserwacje te nie mogą być wytłumaczone obecnością anty-4-lBB mAb w hodowli, ponieważ dodanie takich przeciwciał do prób CTL nie blokowało zabijania CTL.
188 749
Badania mikroskopowe hodowanych komórek T przed dodaniem ich do celów ujawniło całkowity brak aktywowanych komórek, wiele małych spoczynkowych żywych komórek i znaczącą ilość komórek apoptotycznych lub martwych, które były nieobecne w hodowli kontrolnej.
VIII. Wzmocnienie generowania CTL podczas GvHD in vivo
Z opisanych powyżej badań myszy GvHD traktowane anty-4-1BB mAbs nie nadawały się do demonstrowania aktywności CTLanty-odpowiedniemu celowi w czasie 5 dni hodowli in vitro z IL-2 lub bez IL-2 (dane nie przedstj^r^wion;), podczas gdy myszy kontrolne rozwijały znaczące odpowiedzi CTL w obecności IL-2. Obserwacja ta była zadziwiająca, ponieważ znaczne niszczenie komórek rakowych CTL indukowane przez 1D8 było zgodne ujawnione w odrębnych modelach raka in vivo w chorobie zarówno przerzutowej jak i nieprzerzutowej (figury 8, 9, 10 i 11). Ponadto, rozmiar śledziony usuwanej z myszy GvHD traktowanych anty-4-1BB był powiększony 2-3-krotnie w stosunku do prawidłowych śledzion jak w myszach kontrolnych Ab. Aby wyjaśnić tę paradoksalną obserwację eksperymenty GvHD były powtórzone jak poprzednio, ale tym razem aktywność CTL była oceniona natychmiast po chirurgicznym usunięciu śledziony, eliminując in vitro ekspansję CTL IL-2. Wyniki tego eksperymentu są znacząco różne od wyników przedstawionych powyżej. Na fig. 12A można zobaczyć, że dwa anty-4-1BB mAbs. 1D8 i 22B6, każdy o którym wiadomo, że wiąże się do innego regionu cząsteczki 4-1BB wzmacnia aktywność CTL prawie czterokrotnie powyżej obserwowanej w kontrolnych zwierzętach GvHD. W przeciwieństwie do tego mAb 21E5 miało nie znaczący efekt na generowanie CTL podczas, gdy mAb 3E1, jeden z najsilniejszych blokerów wiązania liganda całkowicie hamował rozwój CTL. Bardzo mocny wpływ zarówno mAbs 1D8 i 22B6 na wzmocnienie rozwoju aktywności CTL jest dalej pokazany na fig. 12B, która pokazuje znaczną redukcję ilości całkowicie żywych splenocytów otrzymanych z myszy traktowanych tymi dwoma przeciwciałami. Ponadto, analiza fenotypowa splenocytów ujawniła, że procentowa ilość komórek T CD8+ wzrastała do 30% całkowitej ilości komórek u myszy traktowanych 1D8 mAb (fig. 12C), podczas gdy myszy GvHD po injekcji 6E9, izotypowano porównywalne z kontrolą nie wiążącą lub takimi które nie otrzymują przeciwciała miały 5% do 8% komórek T CD8 . Badania mapowani a epitopu mAb s anty-dCBB stosując fuzyjne białka 4-1BB, w których swapping domeny był prowadzony wykazywały, że jedynie 1D8 mAb było związane do aroksymdlnego regionu pozakomórkowej domeny cząsteczki 4-1-BB nie połączonego z wiązaniem 4-1BBL (dane nie pokazane).
IX. Wzmocmerne rrPΛopys cyZotoPsyzznyzą komórek T
W tych doświadczeniach przeciwciała monpklρaalne anty-4-1BB stosowane były do wzmocnienia rozwoju cytotoksyczności komórek T, które następnie zabijały zarówno słabe i nie immunogenne guzy, które są wysoko przerzutowe.
Figura 8 przedstawia wyniki z doświadczenia, w którym w grupie pięciu myszy Balb/C wstrzyknięto podskórnie 105P815 komórek guza komórek tucznych w dniu 0. Myszy kontrolne otrzymywały anty-ludzkie CD5 mAb 10.2. Jakkolwiek mysz, której podawano albo 1D8 albo 3E1 (anty-4-1BB) mAbs szybko odrzucały swoje guzy. Injekcję przeciwciałem były wykonane dnia 3 i 6, 400 mg/mysz dootrzewnowo.
Figura 9 przedstawia długą przeżywdlaość myszy, które otrzymały guza P815 i były traktowane 1D8 mAb.
Dane przedstawione na figurze 10 obrazują, że zmniejszenie ilości CD4 lub CD8 pozytywnych komórek T z myszy, które otrzymały raka P815 oraz mAb 1D8 były nie zdolne do odrzucenia guza. Nie ograniczając się do żadnej teorii wyniki te sugerują, że zarówno CD4 i CD8 są wymagane dla efektywności mAb 1D8.
Dane przedstawione na figurze 1 i obrazują, że nie immpapgeaiczaz mięsak AG104 może być zabity poprzez zdindukowdae CTL na drodze stymulacji mAb 1D9. W tej grupie doświadczeń 10 myszom Balb/C wstrzykiwano podskórnie 105 komórek raka AG104. Przeciwciała mpaoklpaαlae wstrzykiwano podskórnie 3 i 6 dnia jak opisano powyżej. Do dnia 60 90% tych myszy przeżywało. Wynik ten jest szczególnie godny uwagi, jako że ten model guza jest bardzo agresywny.
X. Zabijanie aktywowanych mysich komórek T
W doświadczeniu tym immunotoksyna dnty-4-1BB-PE40 była generowana przez klonowanie zmiennych regionów mAb 1D8, z której konstruowano pojedynczy łańcuch Fv. Ten
188 749
SFy był następnie stosowany do generowania immunotoksyny SFy-PE40 (Sięgali i wsp., Drug. Dev. Res., 34:210-219 (1995). Immunotoksyna ta była pokazana w próbach FACS do wiązania jedynie 4-1BB+ aktywowanych komórek. Wyniki na figurze 13 obrazują, że to immunotoksyna specyficznie zabija aktywowane komórki T 4-1BB+ w sposób zależny od dawki podczas, gdy kontrolna immunotoksyna nie zabija.
XI. Blokowanie rozwoju EAE
Następujące doświadczenie wykorzystuje mysio mysi model autoimmunizacji, to znaczy rozwój doświadczalnego autoimmunologicznego (lub alergicznej) zapalenia mózgu (EAE) (patrz na przykład, Alvord, G.C. Jr., ed. Experimental Allergic Encephalomyelitis: A Useful Model for Multiple Sclerosis, Liss, NY (1984).
Samicom myszy PL x SJL/F1 wstrzyknięto w dniu 0 śródskórnie 100 pl zasadowego białka mielinowego mózgu królika w proporcji 1 mg/ml w całkowitym adiuwancie Freunda. 200 pi roztworu 1 pg/ml (PBS) toksyny krztuśca podano i.v.
Grupie ośmiu myszy wstrzyknięto i.v. w dniu 0, 2 i 4 200 (ig roztworu 1 mg/ml PBS zawierającego jedno z następujących przeciwciał monoklonalnych (wszystkie pochodzące od szczura i będące izotypu IgC-G); (a) kontrolne mAb 6E9 (szczurze mAb anty-ludzkie gp39); (b) mAb anty-4-1BB 3E1; (c) mAb anty-4-1BB 3H3. Myszy były analizowane pod względem rozpoczęcie EAE obserwując paraliż ogona, po którym następował paraliż tylnej kończyny, (po którym to etapie zwierzęta były uśmiercane z powodów humanitarnych).
Zdolności przeciwciał anty-4-1BB do blokowania rozwoju EAE są przedstawione przez dane zobrazowane na figurze 14.
Jakkolwiek niniejszy wynalazek dla jasności zrozumienia został opisany w pewnych szczegółach w postaci ilustracji i przykładu, jest oczywistym, że pewne zmiany i modyfikacje mogą być stosowane w praktyce w zakresie dołączonych zastrzeżeń.
Wszystkie odnośniki przytoczone tutaj są włączone przez cytowane w całości do wszystkich zastosowań.
188 749
FIG.2
MAb anty 4-1BB blokujące wiązanie liganda przy równowadze [liganda] 0,1 ng/ml
[mAb], pg/ml
188 749
FIG. 3 mRNA 4-1BB i ekspresja białka
Czas stymulacji w godzinach
188 749
FIG. 4 mAbs anty 4-1BB jednocześnie stymulują indukowaną przez anty-CD3 proliferację komórki T
[145.2C11], ng/ml
188 749
FIG. 5
Farmakokinetyka mAb 1D8 anty 4-1BB
dni
188 749
FIG. 6
Hamowanie pierwszorzędowej i drugorzędowej odpowiedzi Ab anty-SRBC przez mAbs anty 4-1BB
KB | , f |
A 3 6 9 12 tygodnie mAb 0-6 dni 250ągx4/mysz
188 749
FIG. 7 mAbs anty 4-BB hamują rozwój parentalf-^» F odpowiedzi CTL w GvHD 4
Efektor: Stosunek celów
188 749
FIG, 8
Regresja guza P815 po traktowaniu przez Mab na 4-1BB
Dni po inokulacji guza
ID8
3EI
10.2
FIG. 9
Długotrwale przeżywanie myszy obciążonych rakiem puchliny P815 po traktowaniu anty MAB 4-1BB
188 749
FIG. 10
Efekt zmniejszenia CD4 i CD8 w indukowanym przez 1D8 odrzucaniu P815
Dni po inokulacji guza
FIG. 11
Leczenie podawanego i.v. mięsaka AG 104
188 749 wzmacianie generowania in vlvo przez anty-ΙΒΒ mAbs cytotoksyczności komórek T w czasie odpowiedzi GvBD
FIG. 12A mAbs anty-4-ΙΒΒ wzmacniają odpowiedź GvHD in vivo
FIG. 12B
Całkowita ilość splenocytów/3 śledziony
Odpowiedź GvHD in vivo: % C08+ Donor komórek T w dniu 10
Nietraktowane
ne*
JSSSESBES
FIG. 12C o i io u M :5 % coa+ C57BL/6 komórek T
I
188 749
FIG. 13
Immunotoksyna 1D8sFv-PE40 zabija aktywowane przez 4-1BB Balb/c komórki T
[mAb], ng/ml
188 749
FIG. 14 mAbs anty-4-ΙΒΒ blokują rozwój EAE
dni
188 749
FIG. 1
Badanie ELISA wiązania 4-1BBL-CD8 do mysiego 4-1 BB-Ig
Ligand 4-1BB, pg/ml
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB do wytwarzania kompozycji leku do leczenia chorób i stanów patologicznych związanych z terapią immunosupresyjną przez tłumienie odpowiedzi immunologicznej na antygen.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przeciwciało anty-4-1BB jest przeciwciałem monoklonalnym.
- 3. Zastosanie według zastrz. 2, znamienne tym, że przeciwciało anty-4-1BB jest ludzkim przeciwciałem.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że przeciwciało anty-41BB jest jednołańcuchowym peptydem wiążącym obejmującym regiony wiążące antygen lub regiony determinujące dopasowane, które wiążą się specyficznie do regionu pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangażowanego w wiązanie liganada 4-1BB do 4-1BB.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że stany patologiczne obejmują zapalenie jelit, stwardnienie rozsiane, cukrzycę autoimmunologiczną, reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę gospodarza z przeszczepem, toczeń rumieniowaty układowy oraz raka.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna do zwiększania rozwoju cytotoksyczności komórek T w gospodarzu, zawierająca czynnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub adjuwant, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera skuteczną dawkę przeciwciała anty-4-1BB specyficznie wiążącego się z regionem proksymalnym pozakomórkowej domeny 4-1BB nie zaangażowym w wiązanie liganda 4-1BB do 4-1BB.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera monoklonalne przeciwciało 1D8.
- 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera monoklonalne przeciwciało 3E1.
- 9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera monoklonalne przeciwciało 3H3.***
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2827096P | 1996-10-11 | 1996-10-11 | |
| PCT/US1997/018035 WO1998016249A1 (en) | 1996-10-11 | 1997-10-03 | Methods and compositions for immunomodulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332699A1 PL332699A1 (en) | 1999-09-27 |
| PL188749B1 true PL188749B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=21842492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332699A PL188749B1 (pl) | 1996-10-11 | 1997-10-03 | Zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB i kompozycjaleku |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6210669B1 (pl) |
| EP (1) | EP0948353A1 (pl) |
| JP (1) | JP2001502325A (pl) |
| KR (1) | KR100520339B1 (pl) |
| CN (1) | CN1232402A (pl) |
| AU (1) | AU738981B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712278A (pl) |
| CA (1) | CA2268340A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904697A3 (pl) |
| IL (1) | IL129138A0 (pl) |
| NO (1) | NO991676L (pl) |
| NZ (1) | NZ334691A (pl) |
| PL (1) | PL188749B1 (pl) |
| RU (1) | RU2192281C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998016249A1 (pl) |
Families Citing this family (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6312700B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-11-06 | Andrew D. Weinberg | Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L |
| KR20000034847A (ko) * | 1998-11-17 | 2000-06-26 | 성재갑 | 인간 4-1비비 분자에 대한 인간화 항체 및 이를 포함하는 약학조성물 |
| PT1234031T (pt) | 1999-11-30 | 2017-06-26 | Mayo Foundation | B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória |
| US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
| US7541184B2 (en) * | 2000-02-24 | 2009-06-02 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of cells |
| KR100468321B1 (ko) * | 2001-02-08 | 2005-01-27 | 학교법인 울산공업학원 | 종양 및 에이즈치료용 폴리펩타이드 |
| DE60232895D1 (de) | 2001-10-09 | 2009-08-20 | Mayo Foundation | Verwendung von agonistischen 4-1bb antikörpern zur erhöhung der immunantwort |
| KR100452954B1 (ko) * | 2002-02-26 | 2004-10-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 가변영역 아미노산 치환을 통한 인간 4-1비비분자에 대한결합 특이성이 증가된 변형 인간화 항체의 제조방법 |
| US20050084967A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-04-21 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for eliminating undesired subpopulations of T cells in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| US20040151704A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-08-05 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for restoring immune repertoire in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| US20040175373A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-09-09 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for eliminating undesired subpopulations of T cells in patients with immunological defects related to autoimmunity and organ or hematopoietic stem cell transplantation |
| US20040109847A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-06-10 | Lieping Chen | Treatment and prophylaxis with 4-1BB-binding agents |
| PL375144A1 (pl) * | 2002-07-30 | 2005-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Humanizowane przeciwciała przeciwko ludzkiemu 4-1BB |
| US20060121030A1 (en) * | 2002-12-16 | 2006-06-08 | Herbert Schwarz | Use of cd 137 antagonists for the treatment of tumors |
| US20040197312A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-10-07 | Marina Moskalenko | Cytokine-expressing cellular vaccine combinations |
| US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
| AR046094A1 (es) * | 2003-10-10 | 2005-11-23 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos completamente humanos contra 4-1bb humano |
| KR20050082389A (ko) * | 2004-02-18 | 2005-08-23 | 메덱스젠 주식회사 | 직렬 연쇄체를 갖는 면역접합체를 포함하는 장기이식합병증 치료용 약제학적 조성물 |
| WO2005092927A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
| US20070253961A1 (en) * | 2004-06-09 | 2007-11-01 | Ulsan Industrial Education Foundation | Pharmaceutical Composition Comprising the Anti-4-1Bb Antibody for Treating or Preventing Rheumatoid Arthritis |
| EP1793857A4 (en) * | 2004-09-08 | 2008-09-03 | Univ Ohio State Res Found | COMBINED THERAPY USING ANTI-CTLA4 ANTI-4-1BB ANTIBODIES |
| PL3428191T3 (pl) | 2004-10-06 | 2025-04-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 i PD-1 w leczeniu raka nerkowokomórkowego |
| DK1817342T3 (da) * | 2004-12-02 | 2013-06-03 | Bac Ip B V | Fremgangsmåde til affinitetsrensning |
| WO2006088447A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Gtc Biotherapeutics, Inc. | An anti-cd137 antibody as an agent in the treatement of cancer and glycosylation variants thereof |
| US20060182744A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Strome Scott E | Anti-CD137 antibody as an agent in the treatment of cancer and glycosylation variants thereof |
| US20080019905A9 (en) * | 2005-02-18 | 2008-01-24 | Strome Scott E | Method of using an anti-CD137 antibody as an agent for radioimmunotherapy or radioimmunodetection |
| KR101507027B1 (ko) * | 2005-10-21 | 2015-03-31 | 엘에프비 유에스에이, 인크. | 항체 의존성 세포 독성 활성이 증강된 항체, 그 생산 및 사용 방법 |
| WO2007082144A2 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and survivin in cancer |
| US20090215084A1 (en) * | 2006-01-05 | 2009-08-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and b7-h4 in cancer |
| WO2007124361A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Soluble b7-h1 |
| US20110020325A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-01-27 | Kwon Eugene D | Methods for reducing granulomatous inflammation |
| WO2010042433A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of cd137 antibody and ctla-4 antibody for the treatment of proliferative diseases |
| WO2010132389A2 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating cancers and diseases associated with 4-1bb (cd137) expression |
| ES2377785B2 (es) | 2010-09-08 | 2012-09-26 | Universidad Miguel Hernández De Elche | Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco. |
| SG10201912092VA (en) | 2010-09-09 | 2020-02-27 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
| US20140178368A1 (en) * | 2011-04-19 | 2014-06-26 | Leslie Lynne SHARP | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| US20140234320A1 (en) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Modulators of 4-1bb and immune responses |
| RU2493873C1 (ru) * | 2012-06-07 | 2013-09-27 | Сергей Михайлович Юдин | Инъекционный препарат для повышения спермопродукции у производителей сельскохозяйственных животных и петухов и способ его применения |
| US9302005B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-04-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
| EP3052131B1 (en) | 2013-10-01 | 2018-12-05 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim |
| TWI660739B (zh) | 2013-10-25 | 2019-06-01 | 製藥公司 | 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法 |
| US20160264670A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof |
| ES2783026T3 (es) | 2014-02-04 | 2020-09-16 | Pfizer | Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer |
| WO2015179654A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Distinguishing antagonistic and agonistic anti b7-h1 antibodies |
| EP3171896A4 (en) | 2014-07-23 | 2018-03-21 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer |
| IL251669B2 (en) | 2014-10-10 | 2023-02-01 | Idera Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment using a tlr9 agonist with checkpoint inhibitors |
| KR20250004095A (ko) | 2015-04-17 | 2025-01-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물 |
| KR20190080992A (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-08 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
| WO2017009842A2 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Biokine Therapeutics Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2017025871A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
| US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
| US10875923B2 (en) | 2015-10-30 | 2020-12-29 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Antibodies to B7-H1 |
| BR112018068461A2 (pt) | 2016-03-15 | 2019-01-22 | Mersana Therapeutics Inc | conjugado, composição farmacêutica, métodos para preparação de um conjugado e para alívio de um sintoma de um câncer. |
| EA201892587A1 (ru) | 2016-05-20 | 2019-04-30 | Биохэйвен Фармасьютикал Холдинг Компани Лтд. | Использование глутамат-модулирующих средств вместе с иммунотерапией для лечения рака |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| KR20190038537A (ko) | 2016-06-17 | 2019-04-08 | 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cd117+ 세포의 고갈을 위한 조성물 및 방법 |
| TWI788307B (zh) | 2016-10-31 | 2023-01-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞 |
| US10780080B2 (en) | 2016-11-23 | 2020-09-22 | Translational Drug Development, Llc | Benzamide and active compound compositions and methods of use |
| US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
| US20200121719A1 (en) | 2017-01-06 | 2020-04-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with tumor necrosis factor receptor superfamily (tnfrsf) agonists and therapeutic combinations of tils and tnfrsf agonists |
| SG10202102897PA (en) | 2017-01-20 | 2021-04-29 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for the depletion of cd137+ cells |
| WO2018160538A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
| CA3058175A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| CA3059366A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Agenus Inc. | Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof |
| SG10202107880XA (en) | 2017-05-12 | 2021-09-29 | Harpoon Therapeutics Inc | Mesothelin binding proteins |
| US11819517B2 (en) | 2017-06-05 | 2023-11-21 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma |
| IL322943A (en) | 2017-07-11 | 2025-10-01 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human CD137 and their use |
| US11512134B2 (en) | 2017-08-01 | 2022-11-29 | Eli Lilly And Company | Anti-CD137 antibodies |
| JOP20200016B1 (ar) | 2017-08-01 | 2022-10-30 | Lilly Co Eli | أجسام مضادة لـ cd137 |
| PL3694529T3 (pl) | 2017-10-13 | 2024-12-16 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trójswoiste białka i sposoby zastosowania |
| IL315737A (en) | 2017-10-13 | 2024-11-01 | Harpoon Therapeutics Inc | B-cell maturation antigen-binding proteins |
| JP2020536894A (ja) | 2017-10-15 | 2020-12-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 腫瘍処置法 |
| US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
| JP7557367B2 (ja) | 2017-11-17 | 2024-09-27 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 細針吸引及び小生検からのｔｉｌ拡大培養 |
| EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
| WO2019104289A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
| JP2021506883A (ja) | 2017-12-21 | 2021-02-22 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピン抗体結合体 |
| WO2019136459A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells |
| BR112020013848A2 (pt) | 2018-01-08 | 2020-12-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | métodos para expandir linfócitos infiltrantes de tumor e para tratar um indivíduo com câncer, população de linfócitos infiltrantes de tumor, e, método para avaliar fatores de transcrição |
| US11713446B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-08-01 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells |
| US20210363266A1 (en) * | 2018-01-22 | 2021-11-25 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anti-4-1bb antibody, antigen-binding fragment thereof and medical use thereof |
| CA3090795A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists |
| MA52075A (fr) | 2018-03-23 | 2021-01-27 | Lilly Co Eli | Anticorps anti-cd137 pour une combinaison avec des anticorps anti-pd-l1 |
| PE20210665A1 (es) | 2018-03-23 | 2021-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos |
| SG11202009170UA (en) | 2018-03-29 | 2020-10-29 | Iovance Biotherapeutics Inc | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| EP3774911A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| CN112368003A (zh) | 2018-04-27 | 2021-02-12 | 艾欧凡斯生物治疗公司 | 肿瘤浸润淋巴细胞的基因编辑及其在免疫治疗中的用途 |
| WO2019217753A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| TW202031273A (zh) | 2018-08-31 | 2020-09-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療 |
| MX2021002887A (es) | 2018-09-20 | 2021-06-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores (tils) a partir de muestras de tumor crioconservadas. |
| US12195544B2 (en) | 2018-09-21 | 2025-01-14 | Harpoon Therapeutics, Inc. | EGFR binding proteins and methods of use |
| CN113286817B (zh) | 2018-09-25 | 2025-01-28 | 哈普恩治疗公司 | Dll3结合蛋白及使用方法 |
| EP3873534A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-09-08 | Mersana Therapeutics, Inc. | Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers |
| EP3873540A4 (en) | 2018-10-31 | 2022-07-27 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| EP3873500A4 (en) | 2018-10-31 | 2023-01-11 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| BR112021008549A2 (pt) | 2018-11-05 | 2022-01-04 | Iovance Biotherapeutics Inc | Método de tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com uma população de linfócitos infiltrantes de tumor |
| JOP20210094A1 (ar) | 2018-11-05 | 2023-01-30 | Iovance Biotherapeutics Inc | عمليات لإنتاج الخلايا الليمفاوية للورم الارتشاحي واستخداماتها في العلاج المناعي |
| WO2020096927A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tils utilizing akt pathway inhibitors |
| EP3877512A2 (en) | 2018-11-05 | 2021-09-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Selection of improved tumor reactive t-cells |
| EP3898949A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expanding tumor infiltrating lymphocytes using engineered cytokine receptor pairs and uses thereof |
| BR112021019328A2 (pt) | 2019-03-29 | 2021-11-30 | Myst Therapeutics Llc | Métodos ex vivo para produzir um produto terapêutico de célula t e composições e métodos relacionados |
| US20220249559A1 (en) | 2019-05-13 | 2022-08-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods and compositions for selecting tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy |
| CN114174538A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-11 | 百时美施贵宝公司 | 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 |
| KR20220016155A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법 |
| EP3977132A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
| JP2022553389A (ja) | 2019-10-25 | 2022-12-22 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用 |
| CA3162703A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Myst Therapeutics, Llc | Method of producing tumor-reactive t cell composition using modulatory agents |
| CA3161104A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Cecile Chartier-Courtaud | Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same |
| EP4107173A1 (en) | 2020-02-17 | 2022-12-28 | Board of Regents, The University of Texas System | Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof |
| AU2021226903A1 (en) | 2020-02-27 | 2022-10-20 | Turnstone Biologics Corp. | Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive T cells and related compositions thereof |
| US20230172987A1 (en) | 2020-05-04 | 2023-06-08 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of the same in immunotherapy |
| TW202208616A (zh) | 2020-05-04 | 2022-03-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇 |
| CA3180665A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
| CA3190660A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | George C. Lee | Cell localization signature and immunotherapy |
| WO2022076606A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| US20230372397A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
| TW202241468A (zh) | 2020-12-11 | 2022-11-01 | 美商艾歐凡斯生物治療公司 | 用腫瘤浸潤性淋巴球療法與ｂｒａｆ抑制劑及／或ｍｅｋ抑制劑組合治療癌症患者 |
| EP4262827A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancers with tumor infiltrating lymphocytes |
| WO2022133140A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors |
| CA3196999A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-07-07 | Masano HUANG | Methods of treating tumors |
| SMT202500208T1 (it) | 2020-12-28 | 2025-07-22 | Bristol Myers Squibb Co | Composizioni anticorpali e metodi per il loro uso |
| EP4288140A1 (en) | 2021-02-05 | 2023-12-13 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Adjuvant therapy for cancer |
| WO2022187741A2 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor storage and cell culture compositions |
| EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| JP2024515189A (ja) | 2021-04-19 | 2024-04-05 | アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド | 細胞免疫療法におけるキメラ共刺激受容体、ケモカイン受容体、及びそれらの使用 |
| EP4340850A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
| WO2023009716A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors |
| CA3232700A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Rafael CUBAS | Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes |
| CA3235824A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Frederick G. Vogt | Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy |
| EP4430167A1 (en) | 2021-11-10 | 2024-09-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes |
| US20250101380A1 (en) | 2022-01-28 | 2025-03-27 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads |
| KR20240159621A (ko) | 2022-03-18 | 2024-11-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 폴리펩티드를 단리하는 방법 |
| EP4507704A1 (en) | 2022-04-15 | 2025-02-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
| WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
| EP4565683A1 (en) | 2022-08-01 | 2025-06-11 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies |
| WO2024151885A1 (en) | 2023-01-13 | 2024-07-18 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy |
| WO2025038763A1 (en) | 2023-08-15 | 2025-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method |
| WO2025101484A1 (en) | 2023-11-06 | 2025-05-15 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
| US20250215087A1 (en) | 2023-12-29 | 2025-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy of kras inhibitor and treg depleting agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3815472A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Centre Regional De Transfusion | Monoklonaler antikoerper und seine verwendung |
| US5474771A (en) * | 1991-11-15 | 1995-12-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Murine monoclonal antibody (5c8) recognizes a human glycoprotein on the surface of T-lymphocytes, compositions containing same |
| CA2109398A1 (en) | 1992-10-30 | 1994-05-01 | Alejandro A. Aruffo | Extracellular matrix receptor ligands that modulate leukocyte function |
| AU697482B2 (en) * | 1993-09-16 | 1998-10-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Human receptor H4-1BB |
| AU5369996A (en) * | 1995-03-23 | 1996-10-08 | Indiana University Foundation | Monoclonal antibody against human receptor protein 4-1bb and methods of its use for treatment of diseases |
| KR960035080U (ko) * | 1995-04-25 | 1996-11-21 | 보일러용 연소 버너 | |
| JP2911056B2 (ja) * | 1995-04-08 | 1999-06-23 | 株式会社エルジ化学 | ヒト４−１ｂｂに特異的なモノクローナル抗体およびこれを産生する細胞株 |
-
1997
- 1997-10-03 AU AU47470/97A patent/AU738981B2/en not_active Expired
- 1997-10-03 NZ NZ334691A patent/NZ334691A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 BR BR9712278-5A patent/BR9712278A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7003114A patent/KR100520339B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 CA CA002268340A patent/CA2268340A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 PL PL97332699A patent/PL188749B1/pl unknown
- 1997-10-03 IL IL12913897A patent/IL129138A0/xx unknown
- 1997-10-03 HU HU9904697A patent/HUP9904697A3/hu unknown
- 1997-10-03 RU RU99109594/14A patent/RU2192281C2/ru active
- 1997-10-03 EP EP97909987A patent/EP0948353A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-03 JP JP10518414A patent/JP2001502325A/ja not_active Ceased
- 1997-10-03 CN CN97198565A patent/CN1232402A/zh active Pending
- 1997-10-03 US US08/943,529 patent/US6210669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 WO PCT/US1997/018035 patent/WO1998016249A1/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-09 NO NO991676A patent/NO991676L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000049045A (ko) | 2000-07-25 |
| EP0948353A1 (en) | 1999-10-13 |
| JP2001502325A (ja) | 2001-02-20 |
| NO991676D0 (no) | 1999-04-09 |
| PL332699A1 (en) | 1999-09-27 |
| KR100520339B1 (ko) | 2005-10-12 |
| RU2192281C2 (ru) | 2002-11-10 |
| HUP9904697A3 (en) | 2001-06-28 |
| AU4747097A (en) | 1998-05-11 |
| EP0948353A4 (pl) | 1999-10-13 |
| NZ334691A (en) | 2000-12-22 |
| BR9712278A (pt) | 1999-08-31 |
| AU738981B2 (en) | 2001-10-04 |
| CN1232402A (zh) | 1999-10-20 |
| HUP9904697A2 (hu) | 2000-08-28 |
| NO991676L (no) | 1999-04-09 |
| US6210669B1 (en) | 2001-04-03 |
| IL129138A0 (en) | 2000-02-17 |
| WO1998016249A1 (en) | 1998-04-23 |
| CA2268340A1 (en) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188749B1 (pl) | Zastosowanie przeciwciała anty-4-1BB i kompozycjaleku | |
| US12030944B2 (en) | Enhanced depletion of targeted cells with CD47 blockade and an immune costimulatory agonist | |
| Blazar et al. | Recent advances in graft‐versus‐host disease (GVHD) prevention | |
| KR100912994B1 (ko) | Ｎｋｇ２ｄ의 조절 | |
| RU2261723C2 (ru) | Молчащие анти-cd28-антитела и их применение | |
| CA2174132A1 (en) | Fas antagonists and uses thereof | |
| CZ300364B6 (cs) | Farmaceutický prípravek obsahující polypeptid BCMA nebo protilátku proti tomuto polypeptidu | |
| KR20040036684A (ko) | 치료용 결합 분자 | |
| JP4762142B2 (ja) | 治療用結合分子 | |
| KR20220035333A (ko) | Madcam 표적 면역관용 | |
| US5830469A (en) | Fas antagonists and uses thereof | |
| CA2128151A1 (en) | Receptors of interleukin-12 and antibodies | |
| CZ294340B6 (cs) | Molekula protilátky proti Fas, způsob výroby, hostitelská buňka a prostředek | |
| WO2025117849A1 (en) | Methods and compositions for prevention of transplant rejection | |
| Kumamoto et al. | TIRC7 is induced in rejected human kidneys and anti-TIRC7 mAb with FK506 prolongs survival of kidney allografts in rats | |
| MXPA99003283A (en) | Methods and compositions for immunomodulation | |
| CZ124699A3 (cs) | Protilátka antí-4-ΙΒΒ | |
| WO2008014035A2 (en) | Modulation of nkg2d and method for treating or preventing solid organ allograft rejection | |
| CA2996167C (en) | Enhanced depletion of targeted cells with cd47 blockade and an immune costimulatory agonist | |
| HK1257824B (en) | Enhanced depletion of targeted cells with cd47 blockade and an immune costimulatory agonist | |
| HK1051965B (en) | Use of il-18 inhibitors | |
| HK1051965A1 (en) | Use of il-18 inhibitors |