JP2019519218A - 調節性ポリヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
一部の実施形態において、かかる調節性ポリヌクレオチドは、プラスミド又はベクター又は組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)によってコードされるか、又はその中に含まれてもよく、人工マイクロRNA、人工プレマイクロRNA及び/又は人工プリマイクロRNAを含み得る。
前述及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面に示されるとおりの、本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。図面では、異なる図を通じて同様の参照符号は同じ部分を指す。図面は必ずしも一定の縮尺とは限らず、代わりに本発明の様々な実施形態の原理の説明が強調される。
調節性ポリヌクレオチド
本発明によれば、人工マイクロRNAとして機能する調節性ポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用されるとき、「調節性ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子のレベル又は量を調節する(増加させるか又は減少させるかのいずれか)働きをする任意の核酸ポリマーである。調節性ポリヌクレオチドには、調節前に細胞の内部でプロセシングされる前駆体分子が含まれる。調節性ポリヌクレオチド又はそのプロセシングされた形態は、細胞への送達のためプラスミド、ベクター、ゲノム又は他の核酸発現ベクターにコードされてもよい。
一実施形態において、出発コンストラクトは、限定はされないが、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒトなど、任意の関連性のある種に由来してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはssAAVに位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップITRの5’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップITRの3’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップITRの5’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフロップITRの3’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてフリップITRの3’末端とフリップITRの5’末端との間に(例えば、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間又はフロップITRの3’末端とフリップITRの5’末端との間の中間に)位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド又は30ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド又は30ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30又は25〜30ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流に1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30又は25〜30以内に位置してもよい。非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%又は25%超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクターにおいてITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、又は20〜25%で位置してもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖についてmiRNAシードマッチを含む。別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはパッセンジャー鎖についてmiRNAシードマッチを含む。更に別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドはガイド鎖又はパッセンジャー鎖についてシードマッチを含まない。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖(G:P)(アンチセンス鎖対センス鎖とも称される)の発現比は2より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖(G:P)(アンチセンス鎖対センス鎖とも称される)の発現比は10より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖(G:P)(アンチセンス鎖対センス鎖とも称される)の発現比は50より大きい。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖(G:P)(アンチセンス鎖対センス鎖とも称される)の発現比は少なくとも5:1である。
一実施形態において、ガイド鎖対パッセンジャー鎖(G:P)(アンチセンス鎖対センス鎖とも称される)の発現比は少なくとも20:1である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は、インビトロ又はインビボで1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1;1、2:10、2:9、2:8、2:7、2:6、2:5、2:4、2:3、2:2、2:1、3:10、3:9、3:8、3:7、3:6、3:5、3:4、3:3、3:2、3:1、4:10、4:9、4:8、4:7、4:6、4:5、4:4、4:3、4:2、4:1、5:10、5:9、5:8、5:7、5:6、5:5、5:4、5:3、5:2、5:1、6:10、6:9、6:8、6:7、6:6、6:5、6:4、6:3、6:2、6:1、7:10、7:9、7:8、7:7、7:6、7:5、7:4、7:3、7:2、7:1、8:10、8:9、8:8、8:7、8:6、8:5、8:4、8:3、8:2、8:1、9:10、9:9、9:8、9:7、9:6、9:5、9:4、9:3、9:2、9:1、10:10、10:9、10:8、10:7、10:6、10:5、10:4、10:3、10:2、10:1、1:99、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:5、又は99:1である。パッセンジャー対ガイド比とは、ガイド鎖切断後のパッセンジャー鎖対ガイド鎖の比を指す。例えば、80:20のパッセンジャー対ガイド比であれば、前駆体から切り抜かれるガイド鎖2つにつき8つのパッセンジャー鎖を有し得る。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで80:20である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで80:20である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで8:2である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで8:2である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビトロで9:1である。非限定的な例として、パッセンジャー鎖対ガイド鎖比はインビボで9:1である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は2より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は10より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は50より大きい。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は少なくとも5:1である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖対ガイド鎖(P:G)(センス鎖対アンチセンス鎖とも称される)の発現比は少なくとも20:1である。
一実施形態において、パッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖は、プリマイクロ又はプレマイクロRNAが、しかし当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される方法、プロセシングを測定したとき2倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す場合に有効と見なされる。非限定的な例として、プリマイクロ又はプレマイクロRNAは、プロセシングを測定したとき、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍より高い、又は2〜5倍、2〜10倍、2〜15倍、3〜5倍、3〜10倍、3〜15倍、4〜5倍、4〜10倍、4〜15倍、5〜10倍、5〜15倍、6〜10倍、6〜15倍、7〜10倍、7〜15倍、8〜10倍、8〜15倍、9〜10倍、9〜15倍、10〜15倍、11〜15倍、12〜15倍、13〜15倍、又は14〜15倍のガイド鎖対パッセンジャー鎖比を示す。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、コード及び非コード遺伝子を含め、任意の遺伝子又は核酸コンストラクトに標的化され得る。ヒト又は霊長類タンパク質をコードする遺伝子(DNA又はmRNA)が標的にされてもよい。更に、非コード遺伝子、例えば長鎖非コードRNA(lncRNA)がまた標的にされてもよい。
一実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知の任意の遺伝子を標的とし得る。非限定的な例として、この遺伝子はHttである。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの出発分子足場は公知の又は野生型のプリマイクロ又はプレマイクロRNAである。他の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドの分子足場はアブイニシオで設計される。(カレン(Cullen)著、ジーン・セラピー(Gene Therapy)、2006年、第13巻、p.503〜508、miR30に関する研究;チャン(Chung)ら著、ヌクレイック・アシッド・リサ−チ(Nucleic Acids Research)、2006年、第34巻、第7号、miR−155に関する研究を参照のこと;この内容は本明細書において全体として参照により援用される)。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、図1に示されるとおりのpri−miRとして設計されてもよい。この図にはpri−miR分子足場が示される。ペイロード(例えば、siRNA、miRNA又は本明細書に記載される他のRNAi剤)を含む調節性ポリヌクレオチドは、任意の長さであってよい、且つ全体又は一部が野生型マイクロRNA配列に由来し得るか、又は完全に人工的な配列であり得る先行する5’フランキング配列を含む。
一実施形態において、分子足場は、5’フランキング領域、ループモチーフ領域及び/又は3’フランキング領域を含む。
パッセンジャー鎖とガイド鎖とは、それらの長さの実質的な部分にわたって完全に相補的であってもよい。他の実施形態においてパッセンジャー鎖とガイド鎖とは、独立にそれらの鎖の長さの少なくとも50、60、70、80、85、90、95、又は99%にわたって少なくとも70、80、90、95又は99%相補的であってもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのステムループ構造のパッセンジャー鎖とガイド鎖とをループ配列(ループモチーフ、リンカー又はリンカーモチーフとしても知られる)が分離している。ループ配列は、任意の長さ、4〜30ヌクレオチド、4〜20ヌクレオチド、4〜15ヌクレオチド、5〜15ヌクレオチド、6〜12ヌクレオチド、6ヌクレオチド、7ヌクレオチド、8ヌクレオチド、9ヌクレオチド、10ヌクレオチド、11ヌクレオチド、12ヌクレオチド、13ヌクレオチド、14ヌクレオチド、及び/又は15ヌクレオチドであってもよい。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの5F2フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの5F4フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの5F6フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの5F8フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、表2に挙げられる少なくとも1つのループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。非限定的な例として、ループモチーフ領域は、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、又はL10であってもよい。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つのL2ループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つのL4ループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つのL6ループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つのL8ループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つのL10ループモチーフ領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの3F2フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの3F4フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの3F6フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場は、少なくとも1つの3F8フランキング領域をコードする少なくとも1つの核酸配列を含み得る。
一実施形態において、分子足場はssAAVに位置してもよい。
一実施形態において、分子足場はフリップITRの5’末端の近傍に位置してもよい。別の実施形態において、分子足場はフリップITRの3’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップITRの5’末端の近傍に位置してもよい。更に別の実施形態において、分子足場はフロップITRの3’末端の近傍に位置してもよい。一実施形態において、分子足場はフリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に位置してもよい。一実施形態において、分子足場は、フリップITRの3’末端とフリップITRの5’末端との間に(例えば、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間又はフロップITRの3’末端とフリップITRの5’末端との間の中間に)位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド又は30ヌクレオチド超以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド又は30ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30又は25〜30ヌクレオチド以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流に1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30又は25〜30以内に位置してもよい。非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から上流にあるヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%又は25%超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、分子足場は、ITR(例えばフリップ又はフロップITR)の5’又は3’末端から下流に最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、又は20〜25%で位置してもよい。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるsiRNA分子はプラスミド又はウイルスベクターなどのベクターによってコードされ得る。一実施形態において、siRNA分子はウイルスベクターによってコードされる。ウイルスベクターは、限定はされないが、ヘルペスウイルス(HSV)ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどであってもよい。一部の具体的な実施形態において、ウイルスベクターはAAVベクターである。
一部の実施形態において、SODIまたはHTTを標的とするsiRNA二重鎖はレトロウイルスベクターによってコードされてもよい(例えば、米国特許第5,399,346号明細書;同第5,124,263号明細書;同第4,650,764号明細書及び同第4,980,289号明細書を参照のこと;これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される)。
アデノウイルスは、インビボで核酸が種々の細胞型に効率的に送達されるように修飾することのできる真核生物DNAウイルスであり、神経細胞への遺伝子のターゲティングを含め、遺伝子療法プロトコルにおいて広範に用いられている。核酸療法薬向けに様々な複製欠損アデノウイルス及び最小アデノウイルスベクターが記載されている(例えば、国際公開第199426914号パンフレット、同第199502697号パンフレット、同第199428152号パンフレット、同第199412649号パンフレット、同第199502697号パンフレット及び同第199622378号パンフレットを参照のこと;これらの各々の内容は全体として参照により援用される)。かかるアデノウイルスベクターはまた、細胞への本発明のsiRNA分子の送達にも使用することができる。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、(他のパルボウイルスと同様に)依存性パルボウイルスであって、約5000ヌクレオチド長のゲノムを有する一本鎖非エンベロープDNAウイルスであり、且つ複製に関与するタンパク質(Rep)及びカプシドの構造タンパク質(Cap)をコードする2つのオープンリーディングフレームを含むものである。これらのオープンリーディングフレームには、ウイルスゲノムの複製起点として働く2つの末端逆位配列(ITR)配列が隣接する。更に、AAVゲノムはパッケージング配列を含み、ウイルスゲノムをAAVカプシドにパッケージングすることが可能である。AAVベクターは、感染細胞において増殖性感染を起こすのにコヘルパー(例えばアデノウイルス)を必要とする。かかるヘルパー機能がないとき、AAVビリオンは本質的に宿主細胞に侵入するものの、細胞のゲノムに組み込まれない。
AAVベクターは、送達効率が増強されるように修飾されてもよい。本発明のsiRNA分子をコードする核酸配列を含むかかる修飾AAVベクターは、効率的にパッケージングされることができ、及び標的細胞を高頻度且つ最小限の毒性で首尾よく感染させるために使用することができる。
一実施形態において、本発明に使用されるAAVベクターは一本鎖ベクター(ssAAV)である。
AAVベクターを作製及び/又は修飾する方法は、シュードタイプAAVベクターなど、当該技術分野において開示されている(国際公開第200028004号パンフレット;同第200123001号パンフレット;同第2004112727号パンフレット;同第2005005610号パンフレット及び同第2005072364号パンフレット、これらの各々の内容は全体として参照により本明細書に援用される)。
本発明のAAV粒子は任意の天然又は組換えAAV血清型を含んでもよく、又はそれに由来してもよい。本発明によれば、AAV粒子は以下のいずれか、AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3−3、AAV4、AAV4−4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42−1b、AAV42−2、AAV42−3a、AAV42−3b、AAV42−4、AAV42−5a、AAV42−5b、AAV42−6b、AAV42−8、AAV42−10、AAV42−11、AAV42−12、AAV42−13、AAV42−15、AAV42−aa、AAV43−1、AAV43−12、AAV43−20、AAV43−21、AAV43−23、AAV43−25、AAV43−5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1−7/rh.48、AAV1−8/rh.49、AAV2−15/rh.62、AAV2−3/rh.61、AAV2−4/rh.50、AAV2−5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3−9/rh.52、AAV3−11/rh.53、AAV4−8/r11.64、AAV4−9/rh.54、AAV4−19/rh.55、AAV5−3/rh.57、AAV5−22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV−DJ、AAV−DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH−1/hu.1、AAVH−5/hu.3、AAVLG−10/rh.40、AAVLG−4/rh.38、AAVLG−9/hu.39、AAVN721−8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突然変異体、AAVrh8R R533A突然変異体、AAAV、BAAV、ヤギAAV、ウシAAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV−PAEC、AAV−LK01、AAV−LK02、AAV−LK03、AAV−LK04、AAV−LK05、AAV−LK06、AAV−LK07、AAV−LK08、AAV−LK09、AAV−LK10、AAV−LK11、AAV−LK12、AAV−LK13、AAV−LK14、AAV−LK15、AAV−LK16、AAV−LK17、AAV−LK18、AAV−LK19、AAV−PAEC2、AAV−PAEC4、AAV−PAEC6、AAV−PAEC7、AAV−PAEC8、AAV−PAEC11、AAV−PAEC12、AAV−2−pre−miRNA−101、AAV−8h、AAV−8b、AAV−h、AAV−b、AAV SM 10−2、AAVシャッフル100−1、AAVシャッフル100−3、AAVシャッフル100−7、AAVシャッフル10−2、AAVシャッフル10−6、AAVシャッフル10−8、AAVシャッフル100−2、AAV SM 10−1、AAV SM 10−8、AAV SM 100−3、AAV SM 100−10、BNP61 AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4−8/rh.64、AAVLG−9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、トゥルータイプAAV(ttAAV)、UPENN AAV10、ジャパニーズAAV10血清型、AAV CBr−7.1、AAV CBr−7.10、AAV CBr−7.2、AAV CBr−7.3、AAV CBr−7.4、AAV CBr−7.5、AAV CBr−7.7、AAV CBr−7.8、AAV CBr−B7.3、AAV CBr−B7.4、AAV CBr−E1、AAV CBr−E2、AAV CBr−E3、AAV CBr−E4、AAV CBr−E5、AAV CBr−e5、AAV CBr−E6、AAV CBr−E7、AAV CBr−E8、AAV CHt−1、AAV CHt−2、AAV CHt−3、AAV CHt−6.1、AAV CHt−6.10、AAV CHt−6.5、AAV CHt−6.6、AAV CHt−6.7、AAV CHt−6.8、AAV CHt−P1、AAV CHt−P2、AAV CHt−P5、AAV CHt−P6、AAV CHt−P8、AAV CHt−P9、AAV CKd−1、AAV CKd−10、AAV CKd−2、AAV CKd−3、AAV CKd−4、AAV CKd−6、AAV CKd−7、AAV CKd−8、AAV CKd−B1、AAV CKd−B2、AAV CKd−B3、AAV CKd−B4、AAV CKd−B5、AAV CKd−B6、AAV CKd−B7、AAV CKd−B8、AAV CKd−H1、AAV CKd−H2、AAV CKd−H3、AAV CKd−H4、AAV CKd−H5、AAV CKd−H6、AAV CKd−N3、AAV CKd−N4、AAV CKd−N9、AAV CLg−F1、AAV CLg−F2、AAV CLg−F3、AAV CLg−F4、AAV CLg−F5、AAV CLg−F6、AAV CLg−F7、AAV CLg−F8、AAV CLv−1、AAV CLv1−1、AAV Clv1−10、AAV CLv1−2、AAV CLv−12、AAV CLv1−3、AAV CLv−13、AAV CLv1−4、AAV Clv1−7、AAV Clv1−8、AAV Clv1−9、AAV CLv−2、AAV CLv−3、AAV CLv−4、AAV CLv−6、AAV CLv−8、AAV CLv−D1、AAV CLv−D2、AAV CLv−D3、AAV CLv−D4、AAV CLv−D5、AAV CLv−D6、AAV CLv−D7、AAV CLv−D8、AAV CLv−E1、AAV CLv−K1、AAV CLv−K3、AAV CLv−K6、AAV CLv−L4、AAV CLv−L5、AAV CLv−L6、AAV CLv−M1、AAV CLv−M11、AAV CLv−M2、AAV CLv−M5、AAV CLv−M6、AAV CLv−M7、AAV CLv−M8、AAV CLv−M9、AAV CLv−R1、AAV CLv−R2、AAV CLv−R3、AAV CLv−R4、AAV CLv−R5、AAV CLv−R6、AAV CLv−R7、AAV CLv−R8、AAV CLv−R9、AAV CSp−1、AAV CSp−10、AAV CSp−11、AAV CSp−2、AAV CSp−3、AAV CSp−4、AAV CSp−6、AAV CSp−7、AAV CSp−8、AAV CSp−8.10、AAV CSp−8.2、AAV CSp−8.4、AAV CSp−8.5、AAV CSp−8.6、AAV CSp−8.7、AAV CSp−8.8、AAV CSp−8.9、AAV CSp−9、AAV.hu.48R3、AAV.VR−355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC1
6、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8、AAVF9/HSC9、AAV−PHP.B(PHP.B)、AAV−PHP.A(PHP.A)、G2B−26、G2B−13、TH1.1−32及び/又はTH1.1−35、及びこれらのバリアントから選択される血清型を利用してもよく、又はそれをベースとしてもよい。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV2である。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAVrh10である。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV9(hu14)である。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV−DJである。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV9.47である。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV−DJ8である。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV−PHP.Bである。非限定的な例として、組換えAAVウイルスのカプシドはAAV−PHP.Aである。
際公開第2005033321号パンフレットの配列番号97)、AAVrh.55(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号37)、AAVrh.56(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号152)、AAVrh.57(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号105)、AAVrh.58(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号106)、AAVrh.59(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号42)、AAVrh.60(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号31)、AAVrh.61(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号107)、AAVrh.62(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号114)、AAVrh.64(国際公開第2005033321号パンフレットの配列番号99)、AAVrh.65(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号35)、AAVrh.68(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号16)、AAVrh.69(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号39)、AAVrh.70(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号20)、AAVrh.72(国際公開第2005033321号パンフレット配列番号9)、又はこれらのバリアントなど、限定はされないが、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVcy.6、AAVrh.12、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.25/42 15、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh14を含め、国際公開第2005033321号パンフレット(この内容は本明細書において全体として参照により援用される)に記載されるとおりの配列であってもよく、又はそれを有してもよい。バリアントの非限定的な例としては、国際公開第2005033321号パンフレット(この内容は本明細書において全体として参照により援用される)の配列番号13、15、17、19、24、36、40、45、47、48、51〜54、60〜62、64〜77、79、80、82、89、90、93〜95、98、100、101、109〜113、118〜120、124、126、131、139、142、151、154、158、161、162、165〜183、202、204〜212、215、219、224〜236が挙げられる。
一実施形態において、AAVは、表4にある配列の配列、その断片又は変異体を含んでもよい。
本発明のAAV粒子は、少なくとも1つのITR領域とペイロード領域とを有するウイルスゲノムを含む。一実施形態において、ウイルスゲノムは2つのITRを有する。これらの2つのITRは5’末端及び3’末端でペイロード領域に隣接する。ITRは、複製のための認識部位を含む複製起点として働く。ITRは、相補的で且つ対称に配置され得る配列領域を含む。本発明のウイルスゲノムに組み込まれるITRは、天然に存在するポリヌクレオチド配列又は組換え的に誘導されたポリヌクレオチド配列を含み得る。
当業者は、標的細胞が、限定はされないが、種特異的、誘導性、組織特異的、又は細胞周期特異的であるプロモータを含め、特異的プロモータを必要とし得ることを認識し得る(パー(Parr)ら著、ネイチャー・メディシン(Nat.Med.)、第3巻、p.1145〜9、1997年;これらの内容は本明細書において全体として参照により援用される)。
一実施形態において、プロモータは、標的とする細胞に向性を有するプロモータである。
一実施形態において、ベクターゲノムはPGKプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはCBAプロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはH1プロモータを含む。
一実施形態において、ベクターゲノムはU6プロモータを含む。
ウイルスゲノム成分:イントロン
一実施形態において、ベクターゲノムは、イントロンなど、トランス遺伝子標的特異性及び発現を増強する少なくとも1つのエレメントを含む(例えば、パウエル(Powell)ら著、「遺伝子療法におけるトランス遺伝子標的特異性及び発現を増強するウイルス発現カセットエレメント(Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy)」、2015年を参照のこと;この内容は本明細書において全体として参照により援用される)。イントロンの非限定的な例としては、MVM(67〜97bps)、F.IXトランケート型イントロン1(300bp)、β−グロビンSD/免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター(250bp)、アデノウイルススプライスドナー/イムノグロビンスプライスアクセプター(500bp)、SV40後期スプライスドナー/スプライスアクセプター(19S/16S)(180bp)及びハイブリッドアデノウイルススプライスドナー/IgGスプライスアクセプター(230bp)が挙げられる。
一実施形態において、本発明のAAV粒子のウイルスゲノムは少なくとも1つのポリアデニル化配列を含む。AAV粒子のウイルスゲノムは、ペイロードコード配列の3’末端と3’ITRの5’末端との間にポリアデニル化配列を含み得る。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は50〜150ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は50〜160ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は60〜100ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は60〜150ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は60〜200ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は70〜100ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は70〜160ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は70〜200ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は80〜150ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は80〜160ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は90〜100ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は90〜150ヌクレオチド長である。
一実施形態において、ポリアデニル化配列は90〜200ヌクレオチド長である。
一実施形態において、コード化siRNA分子は発現ベクターにおいてポリアデニル化配列の上流に位置してもよい。更に、コード化siRNA分子は、限定はされないが、CMV、U6、H1、CBA、又はSV40若しくはヒトβグロビンイントロンを伴うCBAプロモータなど、発現ベクターにおいてプロモータの下流に位置してもよい。非限定的な例として、コード化siRNA分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び/又はポリアデニル化配列の上流に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド又は30ヌクレオチド超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化siRNA分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び/又はポリアデニル化配列の上流に1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30又は25〜30ヌクレオチド以内に位置してもよい。非限定的な例として、コード化siRNA分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び/又はポリアデニル化配列の上流にあるヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%又は25%超以内に位置してもよい。別の非限定的な例として、コード化siRNA分子は、発現ベクターにおいてプロモータから下流及び/又はポリアデニル化配列の上流に最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、又は20〜25%で位置してもよい。
一実施形態において、発現ベクター(例えばAAVベクター)は、本明細書に記載されるsiRNA配列又は二重鎖のうちの少なくとも1つをコードする調節性ポリヌクレオチドの少なくとも1つを含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、一本鎖又は二本鎖ベクターゲノムであってもよい。ベクターゲノムのサイズは、小型、中型、大型又は最大サイズであってもよい。加えて、ベクターゲノムはプロモータ及びポリAテールを含み得る。
本開示は、ウイルス複製細胞をAAVポリヌクレオチド又はAAVゲノムに接触させることを含む、ウイルス複製細胞におけるウイルスゲノム複製によるパルボウイルス粒子、例えばAAV粒子の作成方法を提供する。
本開示は、AAVポリヌクレオチド及び/又はAAVゲノムを含む細胞を提供する。
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロード分子をコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクト、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するAAV粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
培養下の昆虫細胞の成長条件、及び培養下の昆虫細胞における異種産物の産生は当該技術分野において周知であり、米国特許第6,204,059号明細書(この内容は本明細書において全体として参照により援用される)を参照されたい。
本明細書に開示されるウイルス作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロード、例えば組換えウイルスコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するAAV粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
組換えAAV粒子の作製に一般的に使用されるウイルス複製細胞としては、限定はされないが、米国特許第6,156,303号明細書、同第5,387,484号明細書、同第5,741,683号明細書、同第5,691,176号明細書、及び同第5,688,676号明細書;米国特許出願公開第2002/0081721号明細書、及び国際公開第00/47757号パンフレット、同第00/24916号パンフレット、及び同第96/17947号パンフレット(これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される)に記載されるとおりの、293細胞、COS細胞、HeLa細胞、KB細胞、及び他の哺乳類細胞株が挙げられる。
本明細書に開示される粒子作製は、ペイロードをコードするヌクレオチドを含むペイロードコンストラクトを送達するため標的細胞に接触するAAV粒子の作製プロセス及び方法を記載する。
一部の実施形態において、AAV粒子作製は、作製規模を増加させるように改良されてもよい。本開示に係る大規模ウイルス作製方法には、米国特許第5,756,283号明細書、同第6,258,595号明細書、同第6,261,551号明細書、同第6,270,996号明細書、同第6,281,010号明細書、同第6,365,394号明細書、同第6,475,769号明細書、同第6,482,634号明細書、同第6,485,966号明細書、同第6,943,019号明細書、同第6,953,690号明細書、同第7,022,519号明細書、同第7,238,526号明細書、同第7,291,498号明細書及び同第7,491,508号明細書又は国際公開第1996039530号パンフレット、同第1998010088号パンフレット、同第1999014354号パンフレット、同第1999015685号パンフレット、同第1999047691号パンフレット、同第2000055342号パンフレット、同第2000075353号パンフレット及び同第2001023597号パンフレット(これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される)に教示されるもののいずれかが含まれてもよい。ウイルス粒子作製規模を増加させる方法は、典型的には、ウイルス複製細胞の数を増加させることを含む。一部の実施形態において、ウイルス複製細胞は接着細胞を含む。接着ウイルス複製細胞によるウイルス粒子作製規模の増加には、より大きい細胞培養表面が必要である。ある場合には、大規模作製方法は、細胞培養表面を増加させるためのローラボトルの使用を含む。表面積が増加した他の細胞培養基材が当該技術分野において公知である。表面積が増加した更なる接着細胞培養製品の例としては、限定はされないが、セルスタック(登録商標)(CELLSTACK(登録商標))、セルキューブ(登録商標)(CELLCUBE(登録商標))(コーニング社(Corning Corp.)、ニューヨーク州コーニング(Corning))及びヌンク(商標)(NUNC(商標))セル・ファクトリー(商標)(CELL FACTORY(商標))(サーモ・サイエンティフィック(Thermo Scientific)、マサチューセッツ州ウォルサム(Waltham))が挙げられる。ある場合には、大規模接着細胞表面は約1,000cm2〜約100,000cm2を含み得る。ある場合には、大規模接着細胞培養物は、約107〜約109細胞、約108〜約1010細胞、約109〜約1012細胞又は少なくとも1012細胞を含み得る。ある場合には、大規模接着培養物は、約109〜約1012、約1010〜約1013、約1011〜約1014、約1012〜約1015又は少なくとも1015ウイルス粒子を作製し得る。
一部の実施形態において、大規模ウイルス作製には細胞培養バイオリアクターが用いられ得る。ある場合には、バイオリアクターは撹拌槽型リアクターを含む。かかるリアクターは、概して、典型的には円筒形状の、撹拌機(例えばインペラ)を備えたベッセルを含む。一部の実施形態において、かかるバイオリアクターベッセルは、ベッセル温度を制御し、及び/又は周囲温度の変化による影響を最小限に抑えるため、ウォータジャケット内に置かれ得る。バイオリアクターベッセル容積は、サイズが約500ml〜約2L、約1L〜約5L、約2.5L〜約20L、約10L〜約50L、約25L〜約100L、約75L〜約500L、約250L〜約2,000L、約1,000L〜約10,000L、約5,000L〜約50,000L又は少なくとも50,000Lの範囲であり得る。ベッセルの底は丸底又は平底であり得る。ある場合には、動物細胞培養物が丸底ベッセルのバイオリアクターに維持され得る。
本発明の細胞は、限定はされないがウイルス作製細胞を含め、当該技術分野において公知の任意の方法により細胞溶解に供されてもよい。細胞溶解は、本発明の任意の細胞内に存在する1つ以上の薬剤(例えばウイルス粒子)を入手するために行われ得る。一部の実施形態において、細胞溶解は、米国特許第7,326,555号明細書、同第7,579,181号明細書、同第7,048,920号明細書、同第6,410,300号明細書、同第6,436,394号明細書、同第7,732,129号明細書、同第7,510,875号明細書、同第7,445,930号明細書、同第6,726,907号明細書、同第6,194,191号明細書、同第7,125,706号明細書、同第6,995,006号明細書、同第6,676,935号明細書、同第7,968,333号明細書、同第5,756,283号明細書、同第6,258,595号明細書、同第6,261,551号明細書、同第6,270,996号明細書、同第6,281,010号明細書、同第6,365,394号明細書、同第6,475,769号明細書、同第6,482,634号明細書、同第6,485,966号明細書、同第6,943,019号明細書、同第6,953,690号明細書、同第7,022,519号明細書、同第7,238,526号明細書、同第7,291,498号明細書及び同第7,491,508号明細書又は国際公開第1996039530号パンフレット、同第1998010088号パンフレット、同第1999014354号パンフレット、同第1999015685号パンフレット、同第1999047691号パンフレット、同第2000055342号パンフレット、同第2000075353号パンフレット及び同第2001023597号パンフレット(これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される)に挙げられる方法のいずれかにより行われてもよい。細胞溶解方法は化学的又は機械的であってもよい。化学的細胞溶解は、典型的には、1つ以上の細胞を1つ以上の溶解剤と接触させることを含む。機械的溶解は、典型的には、1つ以上の細胞を1つ以上の溶解条件及び/又は1つ以上の溶解力に供することを含む。
ウイルス粒子を含む細胞ライセートは清澄化に供され得る。清澄化とは、細胞ライセートからのウイルス粒子の精製において行われる最初のステップを指す。清澄化は、より大きい不溶性のデブリを除去することにより更なる精製にかけるためのライセートを調製する働きをする。清澄化ステップとしては、限定はされないが、遠心及びろ過を挙げることができる。清澄化において、遠心は、より大きいデブリのみを除去するため低速で行われてもよい。同様に、ろ過は、より大きいデブリのみが除去されるように、より大きい孔径のフィルタを使用して行われてもよい。ある場合には、清澄化の間にタンジェンシャルフローろ過が用いられてもよい。ウイルス清澄化の目的には、細胞ライセートのハイスループット処理及び最終的なウイルス回収率の最適化が含まれる。清澄化ステップを含める利点には、更に大容積のライセートを処理するため規模を調整可能であることが含まれる。一部の実施形態において、清澄化は、米国特許第8,524,446号明細書、同第5,756,283号明細書、同第6,258,595号明細書、同第6,261,551号明細書、同第6,270,996号明細書、同第6,281,010号明細書、同第6,365,394号明細書、同第6,475,769号明細書、同第6,482,634号明細書、同第6,485,966号明細書、同第6,943,019号明細書、同第6,953,690号明細書、同第7,022,519号明細書、同第7,238,526号明細書、同第7,291,498号明細書、同第7,491,508号明細書、米国特許出願公開第2013/0045186号明細書、同第2011/0263027号明細書、同第2011/0151434号明細書、同第2003/0138772号明細書、及び国際公開第2002012455号パンフレット、同第1996039530号パンフレット、同第1998010088号パンフレット、同第1999014354号パンフレット、同第1999015685号パンフレット、同第1999047691号パンフレット、同第2000055342号パンフレット、同第2000075353号パンフレット及び同第2001023597号パンフレット(これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される)に提示される方法のいずれかにより行われてもよい。
ある場合には、AAV粒子は、清澄化細胞ライセートから1つ以上のクロマトグラフィー方法によって精製されてもよい。クロマトグラフィーとは、混合物から1つ以上の要素を取り分けるための当該技術分野において公知のあらゆる方法を指す。かかる方法としては、限定はされないが、イオン交換クロマトグラフィー(例えば陽イオン交換クロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィー)、イムノアフィニティークロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを挙げることができる。一部の実施形態において、ウイルスクロマトグラフィー方法としては、米国特許第5,756,283号明細書、同第6,258,595号明細書、同第6,261,551号明細書、同第6,270,996号明細書、同第6,281,010号明細書、同第6,365,394号明細書、同第6,475,769号明細書、同第6,482,634号明細書、同第6,485,966号明細書、同第6,943,019号明細書、同第6,953,690号明細書、同第7,022,519号明細書、同第7,238,526号明細書、同第7,291,498号明細書及び同第7,491,508号明細書又は国際公開第1996039530号パンフレット、同第1998010088号パンフレット、同第1999014354号パンフレット、同第1999015685号パンフレット、同第1999047691号パンフレット、同第2000055342号パンフレット、同第2000075353号パンフレット及び同第2001023597号パンフレット(これらの各々の内容は本明細書において全体として参照により援用される)に教示されるもののいずれかを挙げることができる。
医薬組成物及び製剤
本明細書に提供される医薬組成物、例えば、送達しようとするペイロードを含む調節性ポリヌクレオチド(ウイルス、例えばAAVなど、コードプラスミド又は発現ベクターを含む)の記載は、主としてヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、当業者は、かかる組成物が概して任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に好適であることを理解するであろう。組成物を種々の動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾については十分に理解されており、獣医薬理学の当業者は、あったとしても通常どおりに過ぎない実験をもって、かかる修飾を設計及び/又は実施することができる。医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定はされないが、ヒト及び/又は他の霊長類;ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び/又はラットなど、商業的に関連性のある哺乳類を含めた哺乳類;及び/又は、家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び/又はシチメンチョウなど、商業的に関連性のある鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
一部の実施形態において、調節性ポリヌクレオチド製剤は、非活性成分である少なくとも1つの賦形剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「非活性成分」は、製剤中に含まれる1つ以上の非活性薬剤を指す。一部の実施形態において、本発明の製剤に使用し得る非活性成分は、全てが米国食品医薬品局(FDA)によって承認されているか、いずれも承認されていないか、又は一部が承認されているものであり得る。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、欧州特許出願第1857552号明細書(この内容は本明細書において全体として参照により援用される)に記載されるAAVビリオンの送達方法を用いて投与又は送達されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは製剤化されてもよい。非限定的な例として、中枢神経系又は中枢神経系の一領域若しくは構成要素における最適な薬物分布が確保されるように、製剤のバリシティ及び/又はオスモル濃度が最適化されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは多部位投与経路によって対象に送達されてもよい。対象には、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが2、3、4、5又は5より多い部位に投与されてもよい。
一実施形態において、対象には、本明細書に記載される調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターが、数分間、数時間又は数日間の時間をかけた徐放送達を用いて投与されてもよい。注入速度は、対象、分布、製剤又は別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの送達時における対象の脊椎の向きは、地面に対して水平であってもよい。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、種々の手法のいずれを用いて宿主細胞に導入してもよい。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターによる感染が作用されてもよい。好適なウイルスベクターの例としては、複製欠損レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ベクター及びレンチウイルスベクターが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「ベクター」は、本発明の調節性ポリヌクレオチドなどの異種分子を輸送し、形質導入し、又はその他その担体として働く任意の分子又は部分である。「ウイルスベクター」は、目的のペイロード分子、例えばトランス遺伝子、ポリペプチド若しくはマルチポリペプチドをコードするポリヌクレオチド又は調節性核酸をコードする又は含む1つ以上のポリヌクレオチド領域を含むベクターである。本発明のウイルスベクターは、組換え産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス(AAV)親配列又は参照配列をベースとしてもよい。本発明において有用であり得る血清型としては、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV9.47、AAV9(hu14)、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAV−DJ、AAV−DJ8、AAV−PHP.A及び/又はAAV−PHP.Bから生じるもののいずれかが挙げられる。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、限定はされないが、ヒト、イヌ、マウス、ラット又はサルなど、任意の関連性のある種からの細胞に導入されてもよい。
別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、標的配列の内因性発現レベルが低い細胞に導入されてもよい。
一実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのインビトロ分析に用いられ得る細胞としては、限定はされないが、HEK293、HeLa、ヒト初代アストロサイト、ヒトアストロサイト細胞株(U251MG)、SH−SY5Y−ニューロン及びヒトiPSC由来運動ニューロン前駆細胞が挙げられる。
投与
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与されてもよい。それらとしては、限定はされないが、経腸(腸の中)、胃腸、硬膜上(硬膜の中)、経口(口を介して)、経皮、硬膜外、大脳内(大脳の中)、脳室内(脳室の中)、皮膚上(皮膚への塗布)、皮内(皮膚それ自体の中)、皮下(皮膚の下)、鼻腔投与(鼻を通じて)、静脈内(静脈の中)、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内(動脈の中)、筋肉内(筋肉の中)、心臓内(心臓の中)、骨内注入(骨髄の中)、髄腔内(脊柱管の中)、軟膜下(軟膜と下層組織との間)、腹腔内(腹膜への注入又は注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼を通じて)、海綿体内注射(病的腔の中)、腔内(陰茎の基部の中)、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散)、経粘膜(粘膜を通じた拡散)、経腟、インサフレーション(鼻から吸い込む)、舌下、唇下、浣腸、点眼薬(結膜上)、点耳薬で、耳介(耳内又は耳を介して)、頬側(頬の方に向けて)、結膜、皮膚、歯(1本又は複数の歯に対して)、電気浸透、子宮頚管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内(軟骨の範囲内)、仙骨内(馬尾(cauda equine)の範囲内)、大槽内(大槽小脳延髄槽の範囲内)、角膜内(角膜の範囲内)、歯冠内、冠内(冠動脈の範囲内)、海綿体内(intracorporus cavernosum)(陰茎海綿体(corporus cavernosa)の可膨張性腔の範囲内)、椎間板内(椎間板の範囲内)、管内(腺管の範囲内)、十二指腸内(十二指腸の範囲内)、硬膜内(硬膜の範囲内又は真下)、表皮内(表皮に対して)、食道内(食道に対して)、胃内(胃の範囲内)、歯肉内(歯肉の範囲内)、回腸内(小腸の遠位部分の範囲内)、病巣内(局所病変の範囲内、又はそこに直接導入される)、管腔内(管の管腔の範囲内)、リンパ内(リンパの範囲内)、髄内(骨の髄腔の範囲内)、髄膜内(髄膜の範囲内)、眼内(眼の範囲内)、卵巣内(卵巣の範囲内)、心膜内(心膜の範囲内)、胸膜内(胸膜の範囲内)、前立腺内(前立腺の範囲内)、肺内(肺、又はその気管支の範囲内)、洞内(鼻洞又は眼窩周囲洞の範囲内)、脊髄内(脊柱の範囲内)、滑液嚢内(関節の滑膜腔の範囲内)、腱内(腱の範囲内)、精巣内(精巣の範囲内)、髄腔内(脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液の範囲内)、胸腔内(胸郭の範囲内)、細管内(臓器の細管の範囲内)、腫瘍内(腫瘍の範囲内)、鼓室内(中耳(aurus media)の範囲内)、血管内(1つ又は複数の血管の範囲内)、脳室内(脳室の範囲内)、イオントフォレシス(電流を用いるもので、可溶性塩のイオンが体の組織に移動する)、潅注(開放創又は体腔を浸す又はフラッシュする)、喉頭(喉頭に対して直接)、経鼻胃(鼻を通じて胃の中に)、密封包帯療法(局所経路投与、これは次に包帯で覆われ、包帯がその範囲を閉塞する)、眼(外眼部に対して)、中咽頭(口及び咽頭に対して直接)、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器(局所又は全身作用のため経口的又は鼻腔的に吸入することにより気道の範囲内に)、球後(橋の後ろ又は眼球の後ろ)、軟部組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤(胎盤を通じて又は越えて)、経気管(気管の壁を通じて)、経鼓室(鼓室を越えて又は通じて)、尿管(尿管に対して)、尿道(尿道に対して)、腟、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心灌流、フォトフェレーシス又は脊髄が挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それが血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を通過可能となる方法で投与されてもよい。一実施形態において、投与経路用の製剤は少なくとも1つの非活性成分を含み得る。
本発明は、本発明に係るウイルスベクター及びその調節性ポリヌクレオチドペイロード又は複合体をそれを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。そのウイルスベクター医薬組成物、イメージング組成物、診断組成物、又は予防組成物は、疾患、障害、及び/又は病態(例えば、作業記憶欠損に関する疾患、障害、及び/又は病態)の予防、治療、診断、又はイメージングに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与されてもよい。必要となる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なることになる。本発明に係る組成物は典型的には、投与の簡便性及び投薬量の均一性のため、単位剤形で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の1日の総使用量は主治医が妥当な医学的判断の範囲内で決定し得ることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な、予防上有効な、又は適切なイメージング用量レベルは、治療下の障害及び障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事;投与時間、投与経路、及び用いられる具体的な調節性ポリヌクレオチドペイロードの排泄速度;治療継続期間;用いられる具体的な化合物と併用して又は同時に使用される薬物;及び医学分野で周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存することになる。
一実施形態において、本発明に係る組成物の細胞への送達は、約1×106VG/mL〜約1×1016VG/mLの総濃度を含み得る。一部の実施形態において、送達は、約1×106、2×106、3×106、4×106、5×106、6×106、7×106、8×106、9×106、1×107、2×107、3×107、4×107、5×107、6×107、7×107、8×107、9×107、1×108、2×108、3×108、4×108、5×108、6×108、7×108、8×108、9×108、1×109、2×109、3×109、4×109、5×109、6×109、7×109、8×109、9×109、1×1010、2×1010、3×1010、4×1010、5×1010、6×1010、7×1010、8×1010、9×1010、1×1011、1.1×1011、1.2×1011、1.3×1011、1.4×1011、1.5×1011、1.6×1011、1.7×1011、1.8×1011、1.9×1011、2×1011、3×1011、4×1011、5×1011、6×1011、7×1011、8×1011、9×1011、1×1012、1.1×1012、1.2×1012、1.3×1012、1.4×1012、1.5×1012、1.6×1012、1.7×1012、1.8×1012、1.9×1012、2×1012、2.1×1012、2.2×1012、2.3×1012、2.4×1012、2.5×1012、2.6×1012、2.7×1012、2.8×1012、2.9×1012、3×1012、3.1×1012、3.2×1012、3.3×1012、3.4×1012、3.5×1012、3.6×1012、3.7×1012、3.8×1012、3.9×1012、4×1012、4.1×1012、4.2×1012、4.3×1012、4.4×1012、4.5×1012、4.6×1012、4.7×1012、4.8×1012、4.9×1012、5×1012、6×1012、6.1×1012、6.2×1012、6.3×1012、6.4×1012、6.5×1012、6.6×1012、6.7×1012、6.8×1012、6.9×1012、7×1012、8×1012、9×1012、1×1013、1.1×1013、1.2×1013、1.3×1013、1.4×1013、1.5×1013、1.6×1013、1.7×1013、1.8×1013、1.9×1013、2×1013、3×1013、4×1013、5×1013、6×1013、6.7×1013、7×1013、8×1013、9×1013、1×1014、2×1014、3×1014、4×1014、5×1014、6×1014、7×1014、8×1014、9×1014、1×1015、2×1015、3×1015、4×1015、5×1015、6×1015、7×1015、8×1015、9×1015、又は1×1016VG/mLの組成物濃度を含み得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤/製剤化剤又は媒体と共に組成物に製剤化されたとき、本明細書に記載されるとおりのデリバリー剤を含まない組成物と比較してバイオアベイラビリティの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「バイオアベイラビリティ」は、対象に投与される特定の薬剤の所与の量の全身アベイラビリティを指す。バイオアベイラビリティは、哺乳類への化合物の投与後に変化していない形態の化合物の曲線下面積(AUC)又は最高血清若しくは血漿濃度(Cmax)を測定することにより評価し得る。AUCは、横座標(X軸)に沿った時間に対して縦座標(Y軸)に沿って化合物の血清又は血漿濃度をプロットした曲線の下にある面積の決定である。概して、特定の化合物のAUCは、当業者に公知の、及びG・S・バンカー(G.S.Banker)著、「現代薬剤学、薬物及び薬科学(Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences)」、第72巻、マルセル・デッカー・ニューヨーク・インコーポレイテッド(Marcel Dekker,New York,Inc.)、1996年(この内容は本明細書において全体として参照により援用される)に記載されるとおりの方法を用いて計算し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの1つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの1つ以上のデリバリー剤なしに投与されるウイルスベクターの治療ウィンドウと比較して化合物及び/又は組成物投与の治療ウィンドウの増加を呈し得る。本明細書で使用されるとき、用語「治療ウィンドウ」は、治療効果を誘発する可能性が高い血漿濃度の範囲、又は作用部位における治療上有効な物質のレベルの範囲を指す。一部の実施形態において、製剤で投与したときのウイルスベクターの治療ウィンドウは少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%又は約100%増加し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されるとおりの1つ以上のデリバリー剤と製剤化したとき、本明細書に記載されるとおりの1つ以上のデリバリー剤を含まない製剤と比べて分布容積(Vdist)の向上、例えば低下又は標的化を呈し得る。Vdistは、体内の薬剤の量を血中又は血漿中の同じ薬剤の濃度と関係付ける。本明細書で使用されるとき、用語「分布容積」は、体内の薬剤総量を血中又は血漿中と同じ濃度で含むのに必要となり得る体液量を指す:Vdistは、体内の薬剤量/血中又は血漿中の薬剤濃度に等しい。例えば、10mg用量の所与の薬剤及び10mg/Lの血漿濃度であれば、分布容積は1リットルとなる。分布容積は、薬剤が血管外組織に存在する程度を反映する。高い分布容積は、薬剤が血漿タンパク質と比較して組織成分に結合する傾向を反映する。臨床セッティングでは、Vdistは、定常状態濃度を達成するための負荷用量の決定に用いられ得る。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの1つ以上のデリバリー剤と共投与したときの本発明のウイルスベクター組成物の分布容積は、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%低下し得る。
調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、1つ以上の他の治療用、予防用、診断用、又はイメージング用薬剤と併用して使用されてもよい。「〜と併用して」とは、その薬剤が同じ時点で投与されなければならない、及び/又は一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを含意するよう意図するものではなく、しかしながらこれらの送達方法は本開示の範囲内にある。組成物は、1つ以上の他の所望の治療薬又は医療手技と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、当該の薬剤について決定された用量及び/又はタイムスケジュールで投与されることになる。一部の実施形態において、本開示は、そのバイオアベイラビリティを向上させ、その代謝を低下させ及び/又は修飾し、その排泄を阻害し、及び/又は体内におけるその分布を修飾し得る薬剤と併用した医薬組成物、予防組成物、診断組成物、又はイメージング組成物の送達を包含する。
標的遺伝子の発現を低下させる
一部の実施形態において、本発明は、細胞における遺伝子発現を阻害/サイレンシングする方法を提供する。従って、siRNA二重鎖又はコード化dsRNAをコードする調節性ポリヌクレオチドを使用して、細胞、詳細にはニューロンにおける遺伝子発現を実質的に阻害することができる。一部の態様において、遺伝子発現の阻害とは、少なくとも約15%、例えば少なくとも約16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、85%、90%、95%及び100%、又は少なくとも15〜20%、15〜30%、15〜40%、15〜50%、15〜60%、15〜70%、15〜80%、15〜90%、15〜95%、20〜30%、20〜40%、20〜50%、20〜60%、20〜70%、20〜80%、20〜90%、20〜95%、20〜100%、30〜40%、30〜50%、30〜60%、30〜70%、30〜80%、30〜90%、30〜95%、30〜100%、40〜50%、40〜60%、40〜70%、40〜80%、40〜90%、40〜95%、40〜100%、50〜60%、50〜70%、50〜80%、50〜90%、50〜95%、50〜100%、55〜60%、55〜70%、55〜80%、55〜90%、55〜95%、55〜100%、60〜70%、60〜80%、60〜90%、60〜95%、60〜100%、70〜80%、70〜90%、70〜95%、70〜100%、80〜90%、80〜95%、80〜100%、90〜95%、90〜100%又は95〜100%の阻害を指す。従って、標的遺伝子のタンパク質産物が、少なくとも約15%、好ましくは少なくとも約16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、85%、90%、95%及び100%、又は少なくとも15〜20%、15〜30%、15〜40%、15〜50%、15〜60%、15〜70%、15〜80%、15〜90%、15〜95%、20〜30%、20〜40%、20〜50%、20〜60%、20〜70%、20〜80%、20〜90%、20〜95%、20〜100%、30〜40%、30〜50%、30〜60%、30〜70%、30〜80%、30〜90%、30〜95%、30〜100%、40〜50%、40〜60%、40〜70%、40〜80%、40〜90%、40〜95%、40〜100%、50〜60%、50〜70%、50〜80%、50〜90%、50〜95%、50〜100%、60〜70%、60〜80%、60〜90%、60〜95%、60〜100%、70〜80%、70〜90%、70〜95%、70〜100%、80〜90%、80〜95%、80〜100%、90〜95%、90〜100%又は95〜100%阻害され得る。
キット
本発明は、本発明の方法を簡便に及び/又は有効に実施するための種々のキットを提供する。典型的にはキットは、使用者が対象の複数回の治療を実施する及び/又は複数回の実験を実施することを可能にするのに十分な量及び/又は数の構成材料を含むことになる。
一部の実施形態において、本発明の化合物及び/又は組成物は、装置と組み合わされてもよく、その上にコーティングされてもよく、又はそれに埋め込まれてもよい。装置としては、限定はされないが、歯科インプラント、ステント、代用骨、人工関節、弁、ペースメーカ及び/又は他の植込み型治療用装置を挙げることができる。
細胞、器官及び組織への複数回投与用の当該技術分野において公知の方法及び装置は、本発明の実施形態として本明細書に開示される方法及び組成物と併せた使用が企図される。これには、例えば、複数の針を有する方法及び装置、例えばルーメン又はカテーテルを用いるハイブリッド装置並びに熱、電流又は放射駆動機構を利用する装置が含まれる。
VI.定義
本明細書の様々な箇所に、本開示の化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本開示はかかる群又は範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組み合わせを包含することが特に意図される。
併用して投与される:本明細書で使用されるとき、用語「併用して投与される」又は「併用投与」は、2つ以上の薬剤が対象に同じ時点で、又は患者に対する各薬剤の効果の重複があり得るような間隔の範囲内で投与されることを意味する。一部の実施形態において、薬剤は互いから約60、30、15、10、5、又は1分以内に投与される。一部の実施形態において、薬剤の投与は、併用効果(例えば相乗効果)が実現するように互いに十分に近い間隔が置かれる。
生物学的に活性:本明細書で使用されるとき、語句「生物学的に活性」は、生体系及び/又は生物において活性を有する任意の物質の特性を指す。例えば、生物への投与時に当該生物に生物学的効果を及ぼす物質は、生物学的に活性であると見なされる。詳細な実施形態において、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの一部分であっても生物学的に活性である、又は生物学的に関連性があると見なされる活性を模倣する場合、生物学的に活性であると見なすことができる。
化合物:本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、示される構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことが意図される。
保存されている:本明細書で使用されるとき、用語「保存されている」は、比較されている2つ以上の配列の同じ位置に変化なく存在するものである、ポリヌクレオチド配列又はポリペプチド配列のそれぞれヌクレオチド又はアミノ酸残基を指す。比較的保存されているヌクレオチド又はアミノ酸は、配列の他の部分に現れるヌクレオチド又はアミノ酸と比べてより関連性の高い配列の間で保存されているものである。
環状又は環化:本明細書で使用されるとき、用語「環状」は、連続したループの存在を指す。環状分子が円状である必要はなく、サブユニットがつながって切れ目のない鎖を形成しているだけでよい。
デリバリー剤:本明細書で使用されるとき、「デリバリー剤」は、少なくとも一部には、標的細胞への調節性ポリヌクレオチドのインビボ送達を促進する任意の物質を指す。
消化する:本明細書で使用されるとき、用語「消化する」は、より小さい断片又は成分に壊れることを意味する。ポリペプチド又はタンパク質に関連するとき、消化はペプチドの産生をもたらす。
投与レジメン:本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」は、治療、予防、又は緩和ケアの投与スケジュール又は医師が決定したレジメンである。
操作されている:本明細書で使用されるとき、本発明の実施形態は、構造的であれ、又は化学的であれ、出発点、野生型又は天然分子と異なる特徴又は特性を有するように設計されているとき、「操作されている」。
発現:本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」は、以下のイベント:(1)DNA配列からのRNA鋳型の(例えば、転写による)産生;(2)RNA転写物の(例えば、スプライシング、編集、5’キャップ形成、及び/又は3’末端プロセシングによる)プロセシング;(3)RNAからポリペプチド又はタンパク質への翻訳;及び(4)ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾のうちの1つ以上を指す。
製剤:本明細書で使用されるとき、「製剤」には、少なくとも1つの調節性ポリヌクレオチド及びデリバリー剤が含まれる。
相同性:本明細書で使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば核酸分子間(例えばDNA分子及び/又はRNA分子間)及び/又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一部の実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%同一又は同様である場合に互いに「相同」であると見なされる。用語「相同」は、必然的に、少なくとも2つの配列(ポリヌクレオチド又はポリペプチド配列)の間の比較に関する。本発明において、2つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、又は更には99%である場合に相同であると見なされる。一部の実施形態において、相同ポリヌクレオチド配列は、少なくとも4〜5個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって特徴付けられる。60ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも4〜5個の一意に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決まる。本発明において、2つのタンパク質配列は、それらのタンパク質が少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて少なくとも約50%、60%、70%、80%、又は90%同一である場合に相同であると見なされる。
単離された:本明細書で使用されるとき、用語「単離された」は、それと(天然にであれ、又は実験セッティングにおいてであれ)結び付いていた成分の少なくとも一部と分離されている物質又は実体を指す。単離された物質は、それが結び付いていた物質と比べて様々なレベルの純度を有し得る。単離された物質及び/又は実体は、それが当初結び付いていた他の成分の少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ以上と分離されてもよい。一部の実施形態において、単離された作用物質は、約80%超、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約99%超純粋である。本明細書で使用されるとき、物質は、それが他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。
中和抗体:本明細書で使用されるとき、「中和抗体」は、その抗原に結合して、抗原又は感染病原体が有する任意の生物学的活性を中和し、又は無効にすることにより細胞をそれから防御する抗体を指す。
オープンリーディングフレーム:本明細書で使用されるとき、「オープンリーディングフレーム」又は「ORF」は、所与のリーディングフレームにおける終止コドンを含まない配列を指す。
患者:本明細書で使用されるとき、「患者」は、治療を求め得る又は治療を必要とし得る、治療を要求する、治療を受けている、治療を受けることになる対象、又は特定の疾患又は病態に関して訓練を受けた専門家によるケア中である対象を指す。
予防する:本明細書で使用されるとき、用語「予防する」は、感染、疾患、障害及び/又は病態の発生を部分的又は完全に遅らせること;特定の感染、疾患、障害、及び/又は病態の1つ以上の症状、特徴、又は臨床徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること;特定の感染、疾患、障害、及び/又は病態の1つ以上の症状、特徴、又は徴候の発生を部分的又は完全に遅らせること;感染、特定の疾患、障害及び/又は病態からの進行を部分的又は完全に遅らせること;及び/又は感染、疾患、障害、及び/又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させることを指す。
予防:本明細書で使用されるとき、「予防」は、健康を維持し、且つ疾患の広がりを防ぐために取られる措置を指す。
目的のタンパク質:本明細書で使用されるとき、用語「目的のタンパク質」又は「所望のタンパク質」は、本明細書に提供されるもの及びその断片、突然変異体、変異体、及び改変を含む。
精製された:本明細書で使用されるとき、「精製する」、「精製された」、「精製」は、望ましくない成分、材料汚れ、混合又は不完全から実質的に純粋又は清澄にすることを意味する。
単一単位用量:本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」は、1用量/1回/単一の経路/単一の接触点、即ち単一の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
安定:本明細書で使用されるとき「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離を生き残るのに十分にロバストな、且つ好ましくは効果的な治療剤へと製剤化可能な化合物を指す。
立体異性体:本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、化合物が持ち得る可能な全ての異なる異性体形態並びに配座形態(例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物)、詳細には可能な全ての立体異性的及び配座異性的形態、全てのジアステレオマー、基礎分子構造の鏡像異性体及び/又は配座異性体を指す。本発明の一部の化合物は異なる互変異性体形態で存在してもよく、後者の全てが本発明の範囲内に含まれる。
実質的に同時に:本明細書で使用されるとき、及びそれが複数の投与に関するとき、この用語は2秒以内を意味する。
〜に罹り易い:疾患、障害、及び/又は病態「に罹り易い」個体は、疾患、障害、及び/又は病態と診断されていないか及び/又はその症状を呈しないこともあるが、疾患又はその症状を発症する傾向を抱えている。一部の実施形態において、疾患、障害、及び/又は病態(例えば癌)に罹り易い個体は、以下のうちの1つ以上によって特徴付けられ得る:(1)疾患、障害、及び/又は病態の発症に関連する遺伝子突然変異;(2)疾患、障害、及び/又は病態の発症に関連する遺伝子多型;(3)疾患、障害、及び/又は病態に関連するタンパク質及び/又は核酸の発現及び/又は活性の増加及び/又は低下;(4)疾患、障害、及び/又は病態の発症に関連する習慣及び/又は生活様式;(5)疾患、障害、及び/又は病態の家族歴;及び(6)疾患、障害、及び/又は病態の発症に関連する微生物への曝露及び/又は感染。一部の実施形態において、疾患、障害、及び/又は病態に罹り易い個体は、疾患、障害、及び/又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害、及び/又は病態に罹り易い個体は疾患、障害、及び/又は病態を発症することにはならない。
合成:用語「合成」は、人間の手で作製、調製、及び/又は製造されることを意味する。本発明のポリヌクレオチド又はポリペプチド又は他の分子の合成は化学的又は酵素的であってもよい。
トランスフェクション:本明細書で使用されるとき、用語「トランスフェクション」は、外因性核酸を細胞に導入する方法を指す。トランスフェクション方法としては、限定はされないが、化学的方法、物理的処理及びカチオン性脂質又は混合が挙げられる。
当業者は、本明細書に記載される本発明に係る具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、又はルーチンに過ぎない実験を用いて確かめることが可能であろう。本発明の範囲が上記の説明に限定されることは意図されず、それはむしろ添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。
(実施例)
VIII.実施例
実施例1.調節性ポリヌクレオチド(人工プリマイクロ又はプレマイクロRNA)の設計
人工プリマイクロ又はプレマイクロRNAは、標的核酸、例えばRNA又はDNAと少なくとも部分的にハイブリダイズすることのできる少なくとも1つの鎖と、以下の特徴、(a)基底ステムの基部にあるUGモチーフ、(b)miRNAループの5’末端にあるUGUGモチーフ、(c)ガイド鎖の5’末端にあるウリジン、(d)miR−22などのカノニカルなマイクロRNAに由来するループ構造、(e)3’フランキング配列にあるCNNC、(f)let−7bなどのカノニカルなマイクロRNAからのフランキング領域、(g)ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の後のステムにおける1つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチ、及び/又は(h)パッセンジャー鎖とガイド鎖との間にある1つ以上のゆらぎ塩基対、バルジ及びミスマッチのうちの1つ以上とを有する人工miR(又は人工siRNA又は成熟miRNA)をコードするshRNA又はステムループ構造を含むように設計する。
投与すると、調節性ポリヌクレオチドのプロセシングが起こり人工マイクロRNAが作成され、これが標的核酸の発現レベルを変化させる。
調節性ポリヌクレオチドの有効なパッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖、例えば、プリマイクロ又はプレマイクロRNAは、プロセシングを測定したとき8〜10倍より高いガイド鎖対パッセンジャー鎖比を実証する。
特異的で強力な標的発現の標的ノックダウン又は調節を実現するため、本発明のプリマイクロ又はプレマイクロRNAのステム−ループ構造の二重鎖ステムを形成することになるパッセンジャー鎖及びガイド鎖を例えばsiRNA(低分子干渉RNA)として個別に最適化し得る。
センス−アンチセンス(パッセンジャー−ガイド)鎖の二重鎖塩基対合に対して修飾を行い、ゆらぎ、バルジ又はミスマッチを導入する。挿入又は欠失又はミスマッチはセンス鎖(パッセンジャー鎖(passenter strand))の5’又は3’末端に取り込まれてもよく、これらの挿入又は欠失はアンチセンス鎖(ガイド鎖)に反映されても又は反映されなくてもよい。
有効であることが分かったパッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖を発現ベクターに操作し、中枢神経系の細胞又はニューロン細胞株又は他の起源の不死化細胞株にトランスフェクトする。siRNAノックダウン試験に利用されるオーバハングがsiRNAにカノニカルなdTdTであったとしても、合成pri−又はpre−miRのオーバハングは任意のジヌクレオチドオーバハングを含んでもよい。
次に標的のノックダウンを測定し、ディープシーケンシングを実施して、発現ベクターで投与された各プリマイクロ又はプレマイクロRNAからプロセシングされた正確なパッセンジャー鎖及びガイド鎖を決定する。
ガイド鎖及びパッセンジャー鎖の5’末端をシーケンシングすることにより切断部位を決定し、及び5’末端プロセシング精度を決定する。プロセシング精度は85パーセントより高いであろうことが予想される。
実施例4.AAV−miRNAベクターにおけるpri−miRNAコンストラクト
設計したsiRNAのパッセンジャー鎖−ガイド鎖二重鎖をAAV−miRNA発現ベクターに操作する。コンストラクトは、ITRからITRまで、5’から3’に挙げて、突然変異体又は野生型ITR、プロモータ(CMV、H1、U6又はCBAプロモータ(CMVieエンハンサー、CBプロモータ及びSV40又はヒトβグロビンイントロンを含む)のいずれか)、標的に対するpri−miRNAコンストラクト、ウサギグロビン又はヒト成長ホルモンポリA及び野生型ITRを含む。インビトロ及びインビボ試験を実施してAAV−miRNA発現ベクターの有効性を試験する。
Claims (28)
- (a)ステム−ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム−ループ構造の配列が、5’から3’に、
(i)パッセンジャー鎖を含む5’ステムアーム;
(ii)ループ領域であって、配列番号16、10、11、12、13、14、15、17、18、及び19からなる群から選択される配列を含むループ領域;
(iii)ガイド鎖を含む3’ステムアームであって、前記ガイド鎖の5’末端にウリジンが存在する、3’ステムアーム
を含む、ステム及びループ;
(b)前記ステム−ループ構造の5’側に位置する第1のフランキング領域であって、配列番号5、1、2、3、4、6、7、8、及び9からなる群から選択される配列を含む第1のフランキング領域;及び
(c)前記ステム−ループ構造の3’側に位置する第2のフランキング領域であって、配列番号21、20、22、23、24、25、26及び27からなる群から選択される配列を含む第2のフランキング領域
を含む、調節性ポリヌクレオチド。 - (a)ステム−ループ構造を形成するステム及びループであって、前記ステム−ループ構造の配列が、5’から3’に、
(i)ガイド鎖を含む5’ステムアームであって、前記ガイド鎖の5’末端にウリジンが存在する、5’ステムアーム;
(ii)ループ領域であって、配列番号16、10、11、12、13、14、15、17、18、及び19からなる群から選択される配列を含むループ領域;
(iii)パッセンジャー鎖を含む3’ステムアーム
を含む、ステム及びループ;
(b)前記ステム−ループ構造の5’側に位置する第1のフランキング領域であって、配列番号5、1、2、3、4、6、7、8、及び9からなる群から選択される配列を含む第1のフランキング領域;及び
(c)前記ステム−ループ構造の3’側に位置する第2のフランキング領域であって、配列番号21、20、22、23、24、25、26及び27からなる群から選択される配列を含む第2のフランキング領域
を含む調節性ポリヌクレオチド。 - 前記ステム−ループ構造の前記ループ領域がカノニカルなマイクロRNAに由来する、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記カノニカルなマイクロRNAがmiR−22である、請求項3に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記第1又は第2のフランキング領域の少なくとも一方がlet−7bに由来する、請求項4に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ループ領域が配列番号16を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記第1のフランキング領域が配列番号5を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記第2のフランキング領域が配列番号21を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド(modulatory polunucleotide)。
- 前記ステム−ループ構造が前記ステム−ループ構造の5’ステムの基部又はその近傍にUGモチーフを含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ループ領域が前記ループ領域の5’末端にUGUGモチーフを含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記第2の領域がCNNCモチーフを含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記5’ステムアームが、前記UGモチーフと前記パッセンジャー鎖又は前記ガイド鎖との間に位置する5’スペーサ領域を含む、請求項9に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記3’ステムアームが3’スペーサ領域を含み、及び前記3’スペーサ領域が、1ヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有する、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が位置2〜9の間にマイクロRNAシード配列を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が位置2〜8の間にマイクロRNAシード配列を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が位置2〜7の間にマイクロRNAシード配列を含む、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が15〜30ヌクレオチド長である、請求項1又は2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が21〜25ヌクレオチド長である、請求項17に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が22ヌクレオチド長である、請求項18に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が21ヌクレオチド長である、請求項18に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が前記ガイド鎖と少なくとも70%相補的である、請求項17に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が標的RNAと少なくとも60%相補的であり、前記標的RNAが、哺乳類コードmRNA及び哺乳類非コードRNAからなる群から選択される、請求項17に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記標的RNAが哺乳類コードmRNAである、請求項22に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記コードmRNAが神経系細胞、組織又は器官に発現する、請求項23に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードするプラスミド又はベクター。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)コンストラクトを含む、請求項25に記載のベクター。
- 請求項26に記載のAAVコンストラクトを含む組換えAAVウイルス。
- AAV1、AAV2、AAV2G9、AAV3、AAV3a、AAV3b、AAV3−3、AAV4、AAV4−4、AAV5、AAV6、AAV6.1、AAV6.2、AAV6.1.2、AAV7、AAV7.2、AAV8、AAV9、AAV9.11、AAV9.13、AAV9.16、AAV9.24、AAV9.45、AAV9.47、AAV9.61、AAV9.68、AAV9.84、AAV9.9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV16.3、AAV24.1、AAV27.3、AAV42.12、AAV42−1b、AAV42−2、AAV42−3a、AAV42−3b、AAV42−4、AAV42−5a、AAV42−5b、AAV42−6b、AAV42−8、AAV42−10、AAV42−11、AAV42−12、AAV42−13、AAV42−15、AAV42−aa、AAV43−1、AAV43−12、AAV43−20、AAV43−21、AAV43−23、AAV43−25、AAV43−5、AAV44.1、AAV44.2、AAV44.5、AAV223.1、AAV223.2、AAV223.4、AAV223.5、AAV223.6、AAV223.7、AAV1−7/rh.48、AAV1−8/rh.49、AAV2−15/rh.62、AAV2−3/rh.61、AAV2−4/rh.50、AAV2−5/rh.51、AAV3.1/hu.6、AAV3.1/hu.9、AAV3−9/rh.52、AAV3−11/rh.53、AAV4−8/r11.64、AAV4−9/rh.54、AAV4−19/rh.55、AAV5−3/rh.57、AAV5−22/rh.58、AAV7.3/hu.7、AAV16.8/hu.10、AAV16.12/hu.11、AAV29.3/bb.1、AAV29.5/bb.2、AAV106.1/hu.37、AAV114.3/hu.40、AAV127.2/hu.41、AAV127.5/hu.42、AAV128.3/hu.44、AAV130.4/hu.48、AAV145.1/hu.53、AAV145.5/hu.54、AAV145.6/hu.55、AAV161.10/hu.60、AAV161.6/hu.61、AAV33.12/hu.17、AAV33.4/hu.15、AAV33.8/hu.16、AAV52/hu.19、AAV52.1/hu.20、AAV58.2/hu.25、AAVA3.3、AAVA3.4、AAVA3.5、AAVA3.7、AAVC1、AAVC2、AAVC5、AAV−DJ、AAV−DJ8、AAVF3、AAVF5、AAVH2、AAVrh.72、AAVhu.8、AAVrh.68、AAVrh.70、AAVpi.1、AAVpi.3、AAVpi.2、AAVrh.60、AAVrh.44、AAVrh.65、AAVrh.55、AAVrh.47、AAVrh.69、AAVrh.45、AAVrh.59、AAVhu.12、AAVH6、AAVLK03、AAVH−1/hu.1、AAVH−5/hu.3、AAVLG−10/rh.40、AAVLG−4/rh.38、AAVLG−9/hu.39、AAVN721−8/rh.43、AAVCh.5、AAVCh.5R1、AAVcy.2、AAVcy.3、AAVcy.4、AAVcy.5、AAVCy.5R1、AAVCy.5R2、AAVCy.5R3、AAVCy.5R4、AAVcy.6、AAVhu.1、AAVhu.2、AAVhu.3、AAVhu.4、AAVhu.5、AAVhu.6、AAVhu.7、AAVhu.9、AAVhu.10、AAVhu.11、AAVhu.13、AAVhu.15、AAVhu.16、AAVhu.17、AAVhu.18、AAVhu.20、AAVhu.21、AAVhu.22、AAVhu.23.2、AAVhu.24、AAVhu.25、AAVhu.27、AAVhu.28、AAVhu.29、AAVhu.29R、AAVhu.31、AAVhu.32、AAVhu.34、AAVhu.35、AAVhu.37、AAVhu.39、AAVhu.40、AAVhu.41、AAVhu.42、AAVhu.43、AAVhu.44、AAVhu.44R1、AAVhu.44R2、AAVhu.44R3、AAVhu.45、AAVhu.46、AAVhu.47、AAVhu.48、AAVhu.48R1、AAVhu.48R2、AAVhu.48R3、AAVhu.49、AAVhu.51、AAVhu.52、AAVhu.54、AAVhu.55、AAVhu.56、AAVhu.57、AAVhu.58、AAVhu.60、AAVhu.61、AAVhu.63、AAVhu.64、AAVhu.66、AAVhu.67、AAVhu.14/9、AAVhu.t 19、AAVrh.2、AAVrh.2R、AAVrh.8、AAVrh.8R、AAVrh.10、AAVrh.12、AAVrh.13、AAVrh.13R、AAVrh.14、AAVrh.17、AAVrh.18、AAVrh.19、AAVrh.20、AAVrh.21、AAVrh.22、AAVrh.23、AAVrh.24、AAVrh.25、AAVrh.31、AAVrh.32、AAVrh.33、AAVrh.34、AAVrh.35、AAVrh.36、AAVrh.37、AAVrh.37R2、AAVrh.38、AAVrh.39、AAVrh.40、AAVrh.46、AAVrh.48、AAVrh.48.1、AAVrh.48.1.2、AAVrh.48.2、AAVrh.49、AAVrh.51、AAVrh.52、AAVrh.53、AAVrh.54、AAVrh.56、AAVrh.57、AAVrh.58、AAVrh.61、AAVrh.64、AAVrh.64R1、AAVrh.64R2、AAVrh.67、AAVrh.73、AAVrh.74、AAVrh8R、AAVrh8R A586R突然変異体、AAVrh8R R533A突然変異体、AAAV、BAAV、ヤギAAV、ウシAAV、AAVhE1.1、AAVhEr1.5、AAVhER1.14、AAVhEr1.8、AAVhEr1.16、AAVhEr1.18、AAVhEr1.35、AAVhEr1.7、AAVhEr1.36、AAVhEr2.29、AAVhEr2.4、AAVhEr2.16、AAVhEr2.30、AAVhEr2.31、AAVhEr2.36、AAVhER1.23、AAVhEr3.1、AAV2.5T、AAV−PAEC、AAV−LK01、AAV−LK02、AAV−LK03、AAV−LK04、AAV−LK05、AAV−LK06、AAV−LK07、AAV−LK08、AAV−LK09、AAV−LK10、AAV−LK11、AAV−LK12、AAV−LK13、AAV−LK14、AAV−LK15、AAV−LK16、AAV−LK17、AAV−LK18、AAV−LK19、AAV−PAEC2、AAV−PAEC4、AAV−PAEC6、AAV−PAEC7、AAV−PAEC8、AAV−PAEC11、AAV−PAEC12、AAV−2−pre−miRNA−101、AAV−8h、AAV−8b、AAV−h、AAV−b、AAV SM 10−2、AAVシャッフル100−1、AAVシャッフル100−3、AAVシャッフル100−7、AAVシャッフル10−2、AAVシャッフル10−6、AAVシャッフル10−8、AAVシャッフル100−2、AAV SM 10−1、AAV SM 10−8、AAV SM 100−3、AAV SM 100−10、BNP61 AAV、BNP62 AAV、BNP63 AAV、AAVrh.50、AAVrh.43、AAVrh.62、AAVrh.48、AAVhu.19、AAVhu.11、AAVhu.53、AAV4−8/rh.64、AAVLG−9/hu.39、AAV54.5/hu.23、AAV54.2/hu.22、AAV54.7/hu.24、AAV54.1/hu.21、AAV54.4R/hu.27、AAV46.2/hu.28、AAV46.6/hu.29、AAV128.1/hu.43、トゥルータイプAAV(ttAAV)、UPENN AAV10、ジャパニーズAAV10、AAV CBr−7.1、AAV CBr−7.10、AAV CBr−7.2、AAV CBr−7.3、AAV CBr−7.4、AAV CBr−7.5、AAV CBr−7.7、AAV CBr−7.8、AAV CBr−B7.3、AAV CBr−B7.4、AAV CBr−E1、AAV CBr−E2、AAV CBr−E3、AAV CBr−E4、AAV CBr−E5、AAV CBr−e5、AAV CBr−E6、AAV CBr−E7、AAV CBr−E8、AAV CHt−1、AAV CHt−2、AAV CHt−3、AAV CHt−6.1、AAV CHt−6.10、AAV CHt−6.5、AAV CHt−6.6、AAV CHt−6.7、AAV CHt−6.8、AAV CHt−P1、AAV CHt−P2、AAV CHt−P5、AAV CHt−P6、AAV CHt−P8、AAV CHt−P9、AAV CKd−1、AAV CKd−10、AAV CKd−2、AAV CKd−3、AAV CKd−4、AAV CKd−6、AAV CKd−7、AAV CKd−8、AAV CKd−B1、AAV CKd−B2、AAV CKd−B3、AAV CKd−B4、AAV CKd−B5、AAV CKd−B6、AAV CKd−B7、AAV CKd−B8、AAV CKd−H1、AAV CKd−H2、AAV CKd−H3、AAV CKd−H4、AAV CKd−H5、AAV CKd−H6、AAV CKd−N3、AAV CKd−N4、AAV CKd−N9、AAV CLg−F1、AAV CLg−F2、AAV CLg−F3、AAV CLg−F4、AAV CLg−F5、AAV CLg−F6、AAV CLg−F7、AAV CLg−F8、AAV CLv−1、AAV CLv1−1、AAV Clv1−10、AAV CLv1−2、AAV CLv−12、AAV CLv1−3、AAV CLv−13、AAV CLv1−4、AAV Clv1−7、AAV Clv1−8、AAV Clv1−9、AAV CLv−2、AAV CLv−3、AAV CLv−4、AAV CLv−6、AAV CLv−8、AAV CLv−D1、AAV CLv−D2、AAV CLv−D3、AAV CLv−D4、AAV CLv−D5、AAV CLv−D6、AAV CLv−D7、AAV CLv−D8、AAV CLv−E1、AAV CLv−K1、AAV CLv−K3、AAV CLv−K6、AAV CLv−L4、AAV CLv−L5、AAV CLv−L6、AAV CLv−M1、AAV CLv−M11、AAV CLv−M2、AAV CLv−M5、AAV CLv−M6、AAV CLv−M7、AAV CLv−M8、AAV CLv−M9、AAV CLv−R1、AAV CLv−R2、AAV CLv−R3、AAV CLv−R4、AAV CLv−R5、AAV CLv−R6、AAV CLv−R7、AAV CLv−R8、AAV CLv−R9、AAV CSp−1、AAV CSp−10、AAV CSp−11、AAV CSp−2、AAV CSp−3、AAV CSp−4、AAV CSp−6、AAV CSp−7、AAV CSp−8、AAV CSp−8.10、AAV CSp−8.2、AAV CSp−8.4、AAV CSp−8.5、AAV CSp−8.6、AAV CSp−8.7、AAV CSp−8.8、AAV CSp−8.9、AAV CSp−9、AAV.hu.48R3、AAV.VR−355、AAV3B、AAV4、AAV5、AAVF1/HSC1、AAVF11/HSC11、AAVF12/HSC12、AAVF13/HSC13、AAVF14/HSC14、AAVF15/HSC15、AAVF16/HSC16、AAVF17/HSC17、AAVF2/HSC2、AAVF3/HSC3、AAVF4/HSC4、AAVF5/HSC5、AAVF
6/HSC6、AAVF7/HSC7、AAVF8/HSC8、AAVF9/HSC9、AAVDJ、AAVDJ−8 PHP.B、PHP.A、G2B−26、G2B−13、TH1.1−32及び/又はTH1.1−35からなる群から選択されるカプシド血清型を含む、請求項27に記載の組換えAAVウイルス。
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