JP2022530633A - 新規aavカプシドおよびそれを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
vp2タンパク質の異種集団、配列番号2の少なくとも約アミノ酸204~738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp3タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド610~2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸204~738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号1の少なくともヌクレオチド610~2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質から選択されるAAVrh.90vp3タンパク質の異種集団、ならびに/または(2)配列番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp1タンパク質の異種集団、配列番号2の少なくとも約アミノ酸138~738のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp2タンパク質の異種集団、および配列番号2の少なくともアミノ酸204~738をコードする核酸配列の産物であるvp3タンパク質の異種集団を含む、AAVカプシドタンパク質を含み、vp1、vp2、およびvp3タンパク質が、配列番号2のアスパラギン-グリシン対中に少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意選択的に、他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす。
子または機能的AAV cap遺伝子を欠き、子孫を生成することができないため、「複製欠陥ウイルス」または「複製欠陥ウイルスベクター」である。特定の実施形態では、唯一のAAV配列は、AAV逆方向末端反復配列(ITR)であり、ITR間に位置する遺伝子および調節配列がAAVカプシド内にパッケージされることを可能にするために、典型的にはベクターゲノムの5’および3’最末端に位置する。
ば、vp1タンパク質の「亜集団」は、別途指定されない限り、組み立てられたAAVカプシド中の少なくとも1つの(1)vp1タンパク質であり、すべてのvp1タンパク質未満であり得る。vp3タンパク質の「亜集団」は、別途指定されない限り、組み立てられたAAVカプシド中のすべてのvp3タンパク質よりも少ない1つの(1)vp3タンパク質であり得る。例えば、vp1タンパク質は、vpタンパク質の亜集団であり得、vp2タンパク質は、vpタンパク質の別個の亜集団であり得、vp3は、組み立てられたAAVカプシド中のvpタンパク質のさらなる亜集団であり得る。別の例では、vp1、vp2、およびvp3タンパク質は、例えば、少なくとも1つ、2つ、3つ、または4つの高度脱アミド化アスパラギン、例えば、アスパラギン-グリシン対で異なる修飾を有するサブ集団を含み得る。
Scientific)、Mascot(Matrix Science)、Peaks DB(Bioinformatics Solutions)が含まれ得る。さらに他の技法は、例えば、2017年6月16日にオンラインで公開されたX.Jin et
al,Hu Gene Therapy Methods,Vol.28,No.5,pp.255-267に記載され得る。
配列番号2に示されるvp1配列を有する新規のAAVカプシドタンパク質が、本明細書に提供される。AAVカプシドは、3つのオーバーラップするコード配列からなり、これらは、代替的な開始コドン使用により長さが変化する。これらの可変タンパク質は、VP1、VP2、およびVP3として参照され、VP1は最長であり、VP3は最短である。AAV粒子は、約1:1:10(VP1:VP2:VP3)の比率で、3つすべてのカプシドタンパク質からなる。N末端のVP1およびVP2に含まれるVP3は、粒子を構築する主要な構造成分である。カプシドタンパク質は、いくつかの異なる番号付けシステムを使用して参照され得る。便宜上、本明細書で使用される場合、AAV配列は、VP1の最初の残基のaa1で始まるVP1の番号付けを使用して参照される。しかしながら、本明細書に記載のカプシドタンパク質には、VP1、VP2、およびVP3(本明細書でvp1、vp2、およびvp3と互換的に使用される)が含まれる。カプシドの可変タンパク質の番号付けは、以下のとおりである。
ヌクレオチド(nt)
AAVrh.90:vp1-配列番号1のnt1~2214、vp2-nt412~2214、vp3-nt610~2214
アミノ酸(aa)
AAVrh.90:vp1-配列番号2の1~738、vp2-aa138~738、vp3-aa204~738
の少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意選択的に、他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、AAVカプシドと、(b)AAVカプシド中のベクターゲノムであって、ベクターゲノムが、AAV逆位末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞中で産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクターゲノムと、を含む、組成物が提供される。
質のうちの1つ以上を含む、AAVrh.90カプシドと、(B)AAVrh.90カプシド中のベクターゲノムであって、ベクターゲノムが、AAV逆位末端反復配列を含む核酸分子、および宿主細胞における産物の発現を指示する配列と作動可能に連結された産物をコードする非AAV核酸配列を含む、ベクターゲノムと、を含む。
同一の核酸配列を選択して、AAVrh.90カプシドタンパク質を発現し得る。特定の他の実施形態では、核酸配列は、配列番号1と少なくとも約75%同一、少なくとも80%同一、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%同一、または少なくとも99%~99.9%同一である。しかしながら、配列番号2のアミノ酸配列をコードする他の核酸配列は、rAAVカプシドの産生に使用するために選択され得る。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号1の核酸配列、または配列番号1と少なくとも70%~99.9%同一、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%同一の配列を有し、配列番号2をコードする特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号1の核酸配列、または配列番号1の約nt412~約nt2214と、少なくとも70%~99.9%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%同一の配列を有し、配列番号2のvp2カプシドタンパク質(約aa138~738)をコードする。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号1の約nt610~約nt2214の核酸配列、または配列番号1の約nt610~約nt2214と少なくとも70%~99.9%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%同一の配列を有し、配列番号2のvp3カプシドタンパク質(約aa204~738)をコードする。
トは、長さが少なくとも約8個のアミノ酸であり得、最大で約700個であり得る。一般に、2つの異なる配列間の「同一性」、「相同性」、または「類似性」を言及する場合、「同一性」、「相同性」、または「類似性」は、「整列された」配列を参照して決定される。「整列された」配列または「整列」とは、複数の核酸配列またはタンパク質(アミノ酸)配列を指し、参照配列と比較して、多くの場合、欠損もしくは追加の塩基またはアミノ酸についての補正を含む。
sequence)の間の最良の重複領域の整列およびパーセント配列同一性を提供する。例えば、核酸配列間のパーセント配列同一性は、GCGバージョン6.1(参照により本明細書に援用される)に提供されるように、Fasta(商標)をそのデフォルトパラメータ(ワードサイズ6およびスコアリングマトリックスのためのNOPAM因子)とともに使用して決定することができる。
別の態様では、異種遺伝子または他の核酸配列の標的細胞への送達に有用なウイルスベクターを産生するために、本明細書に記載のAAVカプシド配列(その断片を含む)を利用する分子が本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法に有用なベクターは、少なくとも、AAVrh.90カプシド、またはその断片をコードする配列を含む。別の実施形態では、有用なベクターは、少なくとも、AAVrh.90のrepタンパク質、またはその断片をコードする配列を含む。任意選択的に、かかるベクターは、AAV capタンパク質およびrepタンパク質の両方を含み得る。AAV repおよびcapの両方が提供されるベクターでは、AAV rep配列およびA
AV cap配列は、いずれも起源が1つの血清型(例えば、すべてAAVrh.90起源)であり得る。あるいは、rep配列が、cap配列を提供する野生型AAVとは異なるAAV由来であるベクターを使用してもよい。一実施形態では、rep配列およびcap配列は、別個の供給源(例えば、別個のベクター、または宿主細胞およびベクター)から発現される。別の実施形態では、これらのrep配列を、異なるAAV血清型のcap配列とインフレームで融合して、米国特許第7,282,199号(参照により本明細書に援用される)に記載されているAAV2/8などのキメラAAVベクターを形成する。任意選択的に、ベクターは、AAV 5’ITRおよびAAV 3’ITRに隣接する選択された導入遺伝子を含むミニ遺伝子をさらに含む。別の実施形態では、AAVは、自己相補的なAAV(sc-AAV)である。US2012/0141422を参照されたい(参照により本明細書に援用される)。自己相補的ベクターは、DNA合成または複数のベクターゲノム間の塩基対合を必要とせずに、dsDNAに折り畳むことができる逆位反復ゲノムをパッケージングする。scAAVは、発現前に一本鎖DNA(ssDNA)ゲノムを二本鎖DNA(dsDNA)に変換する必要がないため、それらはより効率的なベクターである。しかしながら、この効率のトレードオフは、ベクターのコード容量が半分失われることから、scAAVは、小さなタンパク質のコード遺伝子(最大約55kd)に対して有用であり、現在RNAベースの療法に利用可能である。
ば、循環赤血球の量の減少を特徴とする対象における慢性腎疾患および他の状態を治療するためのレジメンでの使用に好適である。
れる。
活性な産物または他の産物(例えば、研究に望ましい産物)をコードすることができる。
れる。本発明は、コレステロール調節のための受容体を包含し、低密度リポタンパク質(LDL)受容体、高密度リポタンパク質(HDL)受容体、超低密度リポタンパク質(VLDL)受容体、およびスカベンジャー受容体を含む。本発明はまた、糖質コルチコイド受容体およびエストロゲン受容体、ビタミンD受容体および他の核受容体を含むステロイドホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーなどの遺伝子産物を包含する。加えて、有用な遺伝子産物としては、jun、fos、max、mad、血清応答因子(SRF)、AP-1、AP2、myb、MyoDおよびミオゲニンなどの転写因子、タンパク質を含むETSボックス、TFE3、E2F、ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ZF5、NFAT、CREB、HNF-4、C/EBP、SP1、CCAATボックス結合タンパク質、インターフェロン制御因子(IRF-1)、ウィルムス腫瘍タンパク質、ETS結合タンパク質、STAT、GATAボックス結合タンパク質、例えばGATA-3、ならびに翼状螺旋タンパク質のフォークヘッドファミリーが含まれる。
ガー症候群に関連するペルオキシソーム膜タンパク質70kDa、異染性白質ジストロフィーに関連するアリールスルファターゼA(ARSA)、クラッベ病に関連するガラクトセレブロシダーゼ(GALC)酵素、ポンペ病に関連するα-グルコシダーゼ(GAA)、ニーマン・ピック病A型に関連するスフィンゴミエリナーゼ(SMPD1)遺伝子、成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)に関連するアルギニノコハク酸シンターゼ、尿素サイクル障害に関連するカルバモイルリン酸シンターゼ1(CPS1)、脊髄性筋萎縮症に関連する生存運動ニューロン(SMN)タンパク質、ファーバー脂肪肉芽腫症に関連するセラミダーゼ、GM2ガングリオシドーシスおよびテイサックス病およびサンドホフ病に関連するb-ヘキソサミニダーゼ、アスパルチル-グルコサミン尿症に関連するアスパルチルグルコサミニダーゼ、フコシドーシスに関連するα-フコシダーゼ、α-マンノシドーシスに関連するα-マンノシダーゼ、急性間欠性ポルフィリン症(AIP)に関連するポルフォビリノーゲンデアミナーゼ、α-1アンチトリプシン欠損症(気腫)の治療のためのα-1アンチトリプシン、サラセミアまたは腎不全による貧血の治療のためのエリスロポエチン、虚血性疾患の治療のための血管内皮増殖因子、アンジオポエチン-1、および線維芽細胞増殖因子、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、または塞栓症に見られる閉塞した血管の治療のためのトロンボモジュリンおよび組織因子の経路の阻害剤、パーキンソン病の治療のための芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ(AADC)およびチロシンヒドロキシラーゼ(TH)、うっ血性心不全の治療のためのβアドレナリン受容体、ホスホランバンに対するアンチセンスまたはその変異体、筋小胞体(小胞体)アデノシントリホスファターゼ-2(SERCA2)、および心臓アデニル酸シクラーゼ、様々ながんの治療のためのp53などの腫瘍抑制遺伝子、炎症性障害および免疫障害およびがんの治療のための様々なインターロイキンのうちの1つのようなサイトカイン、筋ジストロフィーの治療のためのジストロフィンまたはミニジストロフィンおよびユートロフィンまたはミニユートロフィン、ならびに糖尿病の治療のためのインスリンまたはGLP-1が挙げられる。
イルスに存在しない)、またはN(ヌクレオカプシド)が挙げられる。さらに他の抗原は、ラブドウイルスファミリーを標的にしてもよく、これには、ベシクロウイルス属(例えば、小胞性口内炎ウイルス)、および一般的なリッサウイルス(例えば、狂犬病ウイルス)が含まれる。ラブドウイルスファミリー内で、好適な抗原は、Gタンパク質またはNタンパク質に由来し得る。フィロウイルス科には、マールブルグウイルスおよびエボラウイルスなどの出血熱ウイルスが含まれ、抗原の好適な供給源であり得る。パラミキソウイルスファミリーには、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス3型、ウシパラインフルエンザウイルス3型、ルブラウイルス(ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス4型、ニューカッスル病ウイルス(ニワトリ)、牛疫ウイルス、麻疹ウイルス、およびイヌジステンパーを含むモルビリウイルス、ならびに呼吸器合胞体ウイルスを含むニューモウイルスが含まれる。インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルスファミリー内に分類され、抗原(例えば、HAタンパク質、N1タンパク質)の好適な供給源である。ブニヤウイルスファミリーには、ブニャウイルスブニヤウイルス属(カリフォルニア脳炎、ラクロス)、フレボウイルス属(リフトバレー熱)、ハンタウイルス属(ピュレマラはヘマハギン熱ウイルス)、ナイロウイルス属(ナイロビヒツジ病)、および様々な未分類のブンガウイルスが含まれる。アレナウイルスファミリーは、LCMおよびラッサ熱ウイルスに対する抗原の供給源を提供する。レオウイルスファミリーには、レオウイルス属、ロタウイルス属(小児に急性胃腸炎を引き起こす)、オルビウイルス、およびカルチウイルス(コロラドダニ熱、レボンボ(ヒト)、ウマ脳症、ブルータング)が含まれる。
ウイルスファミリーには、オルソポックスウイルス属(痘瘡(天然痘)およびワクシニア(牛痘))、パラポックスウイルス、トリポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、スイポックスウイルスを包含するコードポックスウイルス亜科、およびエントモポックスウイルス亜科が含まれる。ヘパドナウイルスファミリーには、B型肝炎ウイルスが含まれる。抗原の好適な供給源であり得る1つの非分類ウイルスは、デルタ型肝炎ウイルスである。さらに他のウイルス源には、トリ伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスおよびブタ生殖器呼吸器症候群ウイルスが含まれる。アルファウイルスファミリーには、ウマ動脈炎ウイルスおよび様々な脳炎ウイルスが含まれる。
の毒素(イプシロン毒素)、Staphylococcus菌種およびその毒素(エンテロトキシンB)は、現在、これらのすべてがカテゴリーB病原体に分類されており、ならびに二パンウイルスおよびハンタウイルスは、カテゴリーC病原体に分類されている。加えて、このように分類されるか、または分類が異なる他の生物は、将来的にかかる目的のために特定および/または使用され得る。本明細書に記載のウイルスベクターおよび他の構築物が、これらの生物、ウイルス、それらの毒素、または他の副産物由来の抗原を送達するのに有用であり、これらの生物学的病原体による感染または他の有害反応を予防および/または治療することが容易に理解されるであろう。
y M,et al.Am J Hum Genet.2007 Jul;81(1):127-35を参照されたい(参照により本明細書に援用される)。この実施形態では、導入遺伝子は、サイレンシングされることが望まれる遺伝子に基づいて、当業者によって容易に選択され得る。
学および医学において有用な産物をコードすることが望ましい。望ましいRNA分子は、shRNA、tRNA、dsRNA、リボソームRNA、触媒RNA、およびアンチセンスRNAを含む。有用なRNA配列の一例は、処置される動物において標的の核酸配列の発現を失わせる配列である。
Ther.,3:1002 9(1996)を参照されたい]。TTR最小エンハンサー/プロモーター、α-アンチトリプシンプロモーター、LSP(845nt)25(イントロンレスscAAVを必要とする)。
挙げられる。
れた配列番号9(すなわち、配列番号9の5’末端もしくは3’末端のいずれかまたは両方で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のヌクレオチドを欠く配列)を含む。特定の実施形態では、発現カセットまたはベクターゲノムは、導入遺伝子と、1つのmiR-183標的配列とを含む。さらに他の実施形態では、発現カセットまたはベクターゲノムは、少なくとも2つ、3つ、または4つのmiR-183標的配列を含む。
異なるmiRNA標的配列などを含む。特定の実施形態では、タンデムリピートは、2つまたは3つの同じmiRNA標的配列、および異なる第4のmiRNA標的配列を含んでもよい。
成技術を含む。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A
Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NYを参照されたい。同様に、rAAVビリオンを生成する方法は既知であり、好適な方法の選択は、本発明を限定するものではない。例えば、特に、K.Fisher et al,1993 J.Virol.,70:520-532および米国特許第5,478,745号を参照されたい。これらの刊行物は、参照により本明細書に援用される。
一実施形態では、上で詳述した標的細胞で使用するための所望の導入遺伝子およびプロモーターを含む組換えAAVは、任意選択的に、従来の方法によって汚染について評価され、次いで、医薬組成物に製剤化され、それを必要とする対象への投与が意図される。かかる製剤は、薬学的および/または生理学的に許容されるビヒクルまたは担体(適切な生理学的レベルでpHを維持するための、緩衝生理食塩水または他の緩衝液(例えば、HEPES)など)、および任意選択的に、他の薬剤(medicinal agents)、薬剤(pharmaceutical agents)、安定化剤、緩衝液、担体、アジュバント、希釈剤などを含む。注射の場合、担体は、典型的には液体である。例示的な生理学的に許容される担体としては、発熱物質不含の滅菌水および発熱物質不含の滅菌リン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。かかる様々な既知の担体は、米国特許公開第7,629,322号に提供されている(参照により本明細書に援用される)。一実施形態では、担体は等張塩化ナトリウム溶液である。別の実施形態では、担体は、平衡塩類溶液である。一実施形態では、担体は、Tweenを含む。ウイルスを長期保存する場合は、グリセロールまたはTween20の存在下で凍結してもよい。別の実施形態では、薬学的に許容される担体は、パーフルオロオクタン(Perfluoron液)などの界面活性剤を含む。ベクターは、ヒト対象における注入に好適な緩衝液/担体中に製剤化される。緩衝液/担体は、rAAVが注入チューブに付着するのを防ぐが、インビボでrAAV結合活性を妨げない成分を含むべきである。
接的な注入による、または永久的に配置されたチューブを介した、投与経路を指す。
single-stranded and self-complementary adeno-associated viral vector genome titers by droplet digital PCR,Hum Gene Ther
Methods.2014 Apr;25(2):115-25.doi:10.1089/hgtb.2013.131.Epub 2014 Feb 14を参照されたい(参照により本明細書に援用される)。別の実施形態では、rAAV感染性単位は、S.K.McLaughlin et al,1988 J.Virol.,62:1963に記載されているように測定される(参照により本明細書に援用される)。
実施形態では、投与量は、約3.5×1010vg/kgである。別の実施形態では、投与量は、約5.6×1011vg/kgである。別の実施形態では、投与量は、約5.3×1012vg/kgである。さらに別の実施形態では、投与量は、約1.5×1012vg/kgである。別の実施形態では、投与量は、約1.5×1013vg/kgである。別の実施形態では、投与量は、約3.0×1013vg/kgである。別の実施形態では、投与量は、約1.0×1014vg/kgである。本明細書に記載のすべての範囲は、エンドポイントを含む。
別の態様では、標的組織を形質導入する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるAAVrh.90カプシドを有するAAVを投与することを含む。以下の実施例に示されるように、本発明者らは、AAVrh.90と称されるAAVがCNS(脳)、肝臓、心臓、および筋肉組織を効果的に形質導入することを示している。したがって、AAVrh.90カプシドを有するrAAVを投与することを含む、筋肉を形質導入する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、AAVrh.90カプシドを有するrAAVを投与することを含む、脳を形質導入する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、AAVrh.90カプシドを有するrAAVを投与することを含む、肝臓を形質導入する方法が、本明細書に提供される。別の実施形態では、AAVrh.90カプシドを有するrAAVを投与することを含む、心臓を形質導入する方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、静脈内投与が用いられる。別の実施形態では、ICV投与が用いられる。さらに別の実施形態では、ICM投与が用いられる。
チン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT)、分岐鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ複合体(BCKDC)(マップルー)、およびエリスロポエチン(EPO)から選択される。
AAVゲノムは、従来、PCRベースの方法を使用して哺乳類ゲノムDNA全体の中から単離されてきた。プライマーは、多様なVP1(カプシド)遺伝子の大部分に隣接する保存領域を検出するために使用される。次いで、PCR産物をプラスミド骨格にクローニングし、個々のクローンを、Sanger法を使用して配列決定する。従来のPCRおよび分子クローニングに基づくウイルス単離方法は、新規のAAVゲノムを回収するのに有効ではあるが、回収されるゲノムが、PCR媒介性の組換えおよびポリメラーゼエラーの影響を受ける可能性がある。加えて、現在利用可能な次世代配列決定技術により、以前に使用されたサンガー技術と比較して、他に類を見ない正確さでウイルスゲノムを配列決定することが可能になった。個々のAAVゲノムをウイルス集団内から正確に単離する新規でより高スループットのPCRおよび次世代配列決定に基づく方法が、本明細書に提供される。本方法、AAV-単一ゲノム増幅(AAV-SGA)は、哺乳類宿主内のAAV多様性に関する我々の知識を向上させるために使用することができる。さらに、それは、遺伝子療法のためのベクターとして使用するための新規のカプシドを同定することを可能にした。
釈される。PCR増幅が、80%の信頼性を有するポアソン分布によれば、30%未満の陽性反応をもたらす希釈は、単一の増幅可能なAAVゲノムを含む。この手順は、ポリメラーゼの鋳型を切り替えることによって引き起こされるPCR媒介性組換えの可能性が低減されたウイルスゲノムのPCR増幅を可能にする。AAV-SGAのPCRアンプリコンは、2×150または2×250ペアエンド配列決定を使用して、Illumina MiSeqプラットフォームを使用して配列決定される。この方法は、高い相同性の領域を有する複数のウイルスを含む単一の試料由来の配列決定リードの収束を憂慮することなく、完全長AAV VP1配列の正確なデノボアセンブリを可能にする。
E.
AAV配列の検出および単離
非ヒト霊長類組織源
ペンシルベニア大学のコロニーのアカゲザルは飼育下で繁殖され、中国またはインド起源であった。アカゲザルの肝臓組織試料は、遺伝子療法プログラムおよびペンシルベニア大学のTimothy H.Lucasの研究室から好意的に提供された。
ゲノムDNAを抽出し(QIAmp DNAミニキット、QIAGEN)、PCR戦略を使用して、NHP肝臓組織試料から3.1kbの全長Cap断片を増幅することによって、AAV DNAの存在について分析した。AAV Rep遺伝子の保存領域内の5’プライマー(AV1NS、5’-GCTGCGTCAACTGGACCAATGAGAAC-3’)(配列番号5)を、AAV Cap遺伝子の下流の保存領域内に位置する3’プライマー(AV2CAS、5’-CGCAGAGACCAAAGTTCAACTGAAACGA-3’)(配列番号6)と組み合わせて、全長AAV Capアンプリコンの増幅に使用した。Q5 High-Fidelity Hot Start DNAポリメラーゼ(New England Biolabs)を使用して、以下のサイクル条件を使用してAAV DNAを増幅した:98℃で30秒間;98℃で10秒間、59℃で10秒間、72℃で93秒間を50サイクル;および72℃で120秒間の伸長。
a MiSeq 2×150または2×250ペアエンド配列決定プラットフォームを使用して配列決定し、得られたリードを、SPAdesアセンブラ(cab.spbu.ru/software/spades)を使用してデノボアセンブリを行った。NCBI
BLASTn(blast.ncbi.nlm.nih.gov)およびVector
NTI AlignXソフトウェア(Thermo Fisher)を使用して配列解析を行った。
目的のPCR産物からのAAVカプシド遺伝子のDNA配列を、TOPOクローニングし、増幅した(Invitrogen)。増幅されたカプシド遺伝子を、AAV2 Rep遺伝子および他の関連するプラスミドエレメントを含むAAVトランスプラスミド骨格にさらにクローニングした。
動物
すべての動物プロトコルは、the Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Pennsylvaniaにより認可された。C56BL/6Jマウスは、Jackson Laboratoryから購入した。GFPレポーター遺伝子実験の場合、成体(6~8週齢)のオスに注射した。動物を、1ケージ当たり2~5匹で、標準的なケージに収容した。バリア施設のケージ、給水瓶、および床敷は、オートクレーブ処理し、ケージは、週に1回交換した。自動制御で、12時間の明暗サイクルを維持した。各暗期は7時p.m.(±30分)に開始した。放射線照射された実験用げっ歯類の餌は、自由摂食で提供された。
マウスは、マウス1匹当たり1×1012GCの各ベクターが0.1mL外側尾静脈を介して静脈内(IV)投与されたか、またはマウス1匹当たり1×1011GCの用量で5uL脳室内(ICV)注入された。各群について、3匹または5匹のマウスが投薬された。
QIAamp DNAミニキット(QIAGEN)で組織ゲノムDNAを抽出し、AAVベクターゲノムを、Taqman試薬(Applied Biosystems,Life Technologies)とともにベクターのEGFP配列を標的とするプライ
マー/プローブを使用して、リアルタイムPCRによって定量化した。
直接GFP蛍光を観察するために、組織試料を、ホルマリン中で約24時間固定し、PBS中で短時間洗浄し、PBS中の15%および30%のスクロースで最大密度に達するまで順次平衡化し、次いで、凍結切片の調製のために、OCT包埋媒体中で凍結した。核の対比染色としてのDAPIを含むFluoromount G(Electron Microscopy Sciences,Hatfield,PA)中で、切片を載せた。
被験試料および研究設計
5つの新規カプシドおよび5つの対照カプシド(AAVrh90、AAVrh91、AAVrh92、AAVrh93、AAVrh91.93、AAV8、AAV6.2、AAVrh32.33、AAV7、およびAAV9)を使用して、修飾ATG枯渇自己相補eGFP(dGFP)導入遺伝子をパッケージングした。各固有のカプシド調製物は、ベクターゲノムのポリアデニル化配列の前に、対応する固有の6bpバーコードを有するdGFP導入遺伝子を含んだ。導入遺伝子は、CB8プロモーターおよびSV40ポリアデニル化配列(AAVsc.CB8.dGFP.barcode.SV40)を含んだ。AAVベクターを生成し、以前に記載されているように、Penn Vector Coreによって滴定した(例えば、Lock,M.,et al.(2010)Hum.Gene Ther.21:1259-71を参照されたい)。HEK293細胞を三重でトランスフェクトし、細胞培養上清を回収し、濃縮し、イオジキサノール勾配で精製した。精
製したベクターを、以前に記載されているように、SV40ポリA配列を標的とするプライマーを使用して、デジタルドロップレットPCRで滴定した(例えば、Lock,M.,et al.(2014)Hum.Gene Ther.Methods 25:115-25を参照されたい)。
GC/動物であり、髄腔内空間への大槽内(ICM)送達を介してと送達された。動物は、注射の30日後に犠牲にされ、すべての組織は、下流導入遺伝子のRNA発現分析のためにRNAlater(QIAGEN)で回収された。
動物手順はすべて、ペンシルベニア大学の施設内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。カニクイザルマカク(Macaca fascicularis)は、Bristol Meyers Squibb(USA)から寄贈された。動物は、国際実験動物管理評価認証協会認定のフィラデルフィア小児病院(Philadelphia,PA)の非ヒト霊長類研究プログラム施設で、ステンレス鋼製スクイーズバックケージ内に収容された。動物は、給餌、視覚および聴覚刺激、操作、および社会的相互作用などの様々な豊かさ(enrichments)を享受した。
麻酔されたマカクは、X線撮影台上に側臥位で、頭部を前方に屈曲させて、配置された。無菌技術を使用して、21G~27G、1~1.5インチのQuincke脊椎針(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ,USA)を、CSF流れが観察されるまで、後頭下空間へと前進させた。1mLのCSFを、ベースライン分析用に採取した。針の正確な配置は、脳幹の損傷の可能性を避けるために、蛍光透視(OEC9800C-arm;GE Healthcare,Little Chalfont,UK)により確認した。CSF採取の後、ルアーアクセスエクステンションまたは小口径Tポートエクステンションセットカテーテルを脊椎針に連結して、180mg/mLのイオヘキソール造影剤の投与を容易にした(GE Healthcare,Little Chalfont,UK)。針の配置を確認した後、被験試料を含むシリンジ(1mLに加えてシリンジ容量およびリンカーのデッドスペースに等しい容量)を可撓性のリンカーに連結して、30±5秒間かけて注入した。針を取り外し、穿刺部位に直接圧力を加えた。
マカクに、10mLのベクター被験試料を、注入ポンプ(Harvard Apparatus,Holliston,MA)を介して1mL/分の速度で末梢静脈に投与した。
全組織RNAを、製造元の仕様(Life Technologies)に従って、TRIzolを使用して、すべてのRNALater処理組織から抽出した。抽出したRN
Aを、製造元のプロトコルに従ってDNaseIで処理した(Roche,Basel,Switzerland)。RNAを、RNeasyミニキット(QIAGEN)を使用して精製した。cDNAの逆転写合成は、Applied Biosystemsの高容量cDNA逆転写酵素キット(Life Technologies)を使用して実施した。117bpのアンプリコンをPCR増幅するために、6bpの固有のバーコードに隣接する領域を標的とするプライマーを使用し(フォワードプライマー:GGCGAACAGCGGACACCGATATGAA(配列番号7)、リバースプライマー:GGCTCTCGTCGCGTGAGAATGAGAA(配列番号8))、Q5高忠実度ホットスタートDNAポリメラーゼ(New England Biolabs)を使用して、以下のサイクリング条件:98℃で30秒間;98℃で10秒間、72℃で17秒間を25サイクル;および72℃で120秒間の伸長で、反応を行った。アンプリコンを、MiSeq Standard 2x150bp配列決定プラットフォーム(Illumina)を使用して配列決定した。バーコードリードを、発現分析パッケージ(github.com/ExpressionAnalysis/ea-utils)、cutadapt(cutadapt.readthedocs.io/en/stable/)、fastxツールキットパッケージ(hannonlab.cshl.edu/fastx_toolkit/)、およびRバージョン3.3.1.(cran.r-project.org/bin/windows/base/old/3.3.1/)からのfastq-joinプログラムを使用して分析した。組織試料からのバーコード発現カウントデータを、各動物について配列決定された注入用ベクター材料からのバーコードカウントに正規化し、各組織試料からのバーコードの割合を、GraphPad Prismバージョン7.04を使用してプロットした。
動物および研究設計
動物手順はすべて、ペンシルベニア大学の施設内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。6匹の成体アカゲザル(Macaca mulatta)は、PreLabsを介してOrient Bioresources(Alice,TX)から調達した。動物は、国際実験動物管理評価認証協会認定のフィラデルフィア小児病院(Philadelphia,PA)の非ヒト霊長類研究プログラム施設で、ステンレス鋼製スクイーズバックケージ内に収容された。動物は、給餌、視覚および聴覚刺激、操作、および社会的相互作用などの様々な豊かさ(enrichments)を享受した。
GCの用量を、各動物にICMに注入した。ICM注入方法は上に記載されている。注入の14日後に動物を犠牲にし、DNAベクター生体分布試験のために組織をドライアイス上で採取した。非臨床一般毒性試験の際の神経系のサンプリングおよび処理のための推奨手順(脳、脊髄、神経、および眼)に従って、脳モールド(brain mold)を使用して、脳全体を採取し、トリミングし、切片化した。Pardo,et.al.(2012).STP Position Paper。また、組織を採取し、ホルマリン固定し、パラフィン包埋して、組織病理学的分析を行った。
GFP免疫組織化学(IHC)の場合、切片を、エタノールおよびキシレンで脱パラフィン化し、抗原賦活化のために10mMのクエン酸緩衝液(pH6.0)中で6分間煮沸
し、順次、2%のH2O2で15分間、アビジン/ビオチンブロッキング試薬(Vector Laboratories)で各々15分間、およびブロッキング緩衝液(PBS中の1%ロバ血清+0.2%のTriton)で10分間処理した。続いて、ブロッキング緩衝液中のGFPに対するヤギ抗体(Novus Biologicals,NB100-1770,1:500)とともに4℃で一晩インキュベーションし、PBS中で洗浄した後、ブロッキング緩衝液中のビオチン化抗ヤギ二次抗体(Jackson ImmunoResearch,1:500)とともに45分間インキュベーションした。PBS中で洗浄した後、Vectastain Elite ABCキット(Vector Laboratories)を適用して、製造元の指示に従って、DABを基質として用いて、結合した抗体を褐色沈殿物として可視化した。
試薬
重炭酸アンモニウム、ジチオスレイトール(DTT)、ヨードアセトアミド(IAM)は、Sigma(St.Louis,MO)から購入した。アセトニトリル、ギ酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、8Mの塩酸グアニジン(GndHCl)、およびトリプシンは、Thermo Fisher Scientific(Rockford,IL)から購入した。
1MのDTTおよび1.0Mのヨードアセトアミドのストック溶液を調製した。カプシドタンパク質を変性させ、10mMのDTTおよび2MのGndHClの存在下で、90oCで10分間還元した。試料を室温に冷却し、次いで、暗所で、30mMのIAMを用いて室温で30分間アルキル化した。DTTを1mL添加して、アルキル化反応をクエンチした。最終GndHCl濃度を200mMに希釈する量で、変性タンパク質溶液にpH7.5~8の20mM重炭酸アンモニウムを添加する。トリプシン対タンパク質の比率が1:20になるようにトリプシン溶液を加え、37℃で4時間一晩インキュベートする。消化後、TFAを最終濃度が0.5%になるように添加し、消化反応をクエンチした。
Acclaim PepMapカラム(長さ15cm、内径300μm)およびNanoFlex源(Thermo Fisher Scientific)を備えたQ Exactive HFと結合したThermo UltiMate 3000 RSLCシステム(Thermo Fisher Scientific)を用いてオンラインクロマトグラフィーを実行した。オンライン分析中、カラム温度を35℃の温度で維持した。移動相A(0.1%ギ酸を含むMilliQ水)および移動相B(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル)の勾配でペプチドを分離した。15分間にわたって4%Bから6%Bへ、次いで、25分間(合計40分間)で10%Bへ、その後46分間(合計86分間)で30%Bへと勾配を実行した。試料を直接カラムに負荷する。カラムサイズは、75cm×15umの内径であり、2ミクロンのC18媒体(Acclaim PepMap)が充填される。負荷、導入、および洗浄ステップにより、LC-MS/MS実行の合計時間は約2時間であった。
ンズのRFレベルを50に設定し、これにより、消化由来のペプチドが占めるm/z領域が最適に透過される。単一、未割り当て、または6以上の電荷状態を有する前駆体イオンを断片化選択から除外した。
BioPharma Finder1.0ソフトウェア(Thermo Fisher
Scientific)が、取得したデータの分析に使用された。ペプチドマッピングのために、固定修飾として設定されたカルバミドメチル化、可変修飾として設定された酸化、脱アミド、およびリン酸化、質量精度10ppm、高プロテアーゼ特異性、ならびにMS/MSスペクトルに対する信頼水準0.8を用いて、単一エントリのタンパク質FASTAデータベースを使用して検索を行う。ペプチドのパーセント修飾は、修飾ペプチドの質量面積を、修飾ペプチドおよび天然ペプチドの面積の合計で割ることによって決定した。考えられる修飾部位の数を考慮すると、異なる部位で修飾されている等張種は、単一のピークで共移動し得る。したがって、複数の潜在的な修飾部位を有するペプチドに由来する断片イオンを使用して、複数の修飾部位を特定または区別することができる。これらの事例では、観察された同位体パターン内の相対強度を使用して、異なる修飾ペプチド異性体の相対存在量を特異的に決定することができる。この方法は、すべての異性体種についての断片化効率が同じであり、修飾部位において独立していることを想定している。このアプローチにより、特定の修飾部位および関連する潜在的な組み合わせの定義が可能となる。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、一本鎖DNAパルボウイルスであり、非病原性および弱免疫原性であるため、遺伝子療法のためのベクターとして有効な候補になる。第1世代のAAV(AAV1~6)の発見以来、本発明者らの研究室は、様々な高等霊長類種から多数のウイルスを単離する努力を重ねてきた。本明細書で同定されたこの第2世代のAAVは、霊長類由来のAAVゲノムに特異的である保存領域に対するプライマーを使用して、バルクPCRベースの技術を使用して単離された。AAV-SGAを使用して、本発明者らは、天然の哺乳類宿主におけるAAVの遺伝的バリエーションを探索した(図1)。
アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターは、臨床応用において安全かつ効果的な遺伝子導入ビヒクルであることが示されたが、ウイルスに対する既存の免疫によって阻害され得、組織トロピシズムが制限され得る。本発明者らは、バーコード化導入遺伝子法が、複数のAAV血清型による単一の動物における様々な組織の形質導入を同時に比較するのに有効であることを実証した。この技術は、使用した動物の数を削減し、外来導入遺伝子関連の免疫応答を防止する。したがって、新規のカプシドおよびそれらのそれぞれの原型的なクレードメンバー対照(AAV6.2、AAV7、AAV8、AAVrh32.33、およびAAV9)を、転写物のポリAシグナルの前に、改変eGFP導入遺伝子および固有の6塩基対バーコードを含むベクターへと作製した(図9)。導入遺伝子を、ATG配列モチーフの欠失によって修飾して、ポリペプチドの翻訳および結果としての外来タンパク質に対する免疫応答を防止した。ベクターを、等量でプールし、カニクイザルにIVまたはICM注入して(総用量:2e13 GC/kg(IV)および3e13 GC(ICM))、新規のカプシドの全身および中枢神経系の形質導入パターンを評価した。IV注入された動物は、ベースラインではAAV6、AAV8、およびAAVrh32.33に対して血清陰性であり、AAV7およびAAV9に対して、それぞれ1:5および1:10の中和抗体力価を有した。
CT/US19/019804およびPCT/US19/2019/019861を参照されたい)。図12Aおよび図12Bに示されるように、結果は、AAVrh.90が、アスパラギン-グリシン対中のアスパラギンに対応する、高度に脱アミド化されている4つのアミノ酸(N57、N263、N385、N514)を有することを示した(配列番号2のようなAAVrh.90の番号付け)。残基N94、N305、N499、およびN599でのより低い脱アミド化率、ならびにS149でのリン酸化が一貫して観察された。
Claims (28)
- 配列番号2のアミノ酸配列(AAVrh.90)を含むカプシドタンパク質を含むAAVカプシドを有し、前記カプシド中に、異種核酸配列を含むベクターゲノムがパッケージングされている、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)。
- 配列番号1のAAVカプシド配列、または配列番号1と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の同一性を共有する配列の発現によって産生されるカプシドタンパク質を含むカプシドを有し、前記カプシド中に、異種核酸配列を含むベクターゲノムがパッケージングされている、組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)。
- 前記カプシドタンパク質が、配列番号1によってコードされる、請求項1または2に記載のrAAV。
- 5’AAV逆位末端反復(ITR)および3’AAV ITR、ならびに調節配列と作動可能に連結される異種核酸配列をさらに含み、前記調節配列が、標的細胞において前記異種核酸配列によってコードされる産物の発現を指示する、請求項1~3のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記AAV ITR配列が、AAVrh.90以外のAAVに由来する、請求項4に記載のrAAV。
- 前記ITR配列が、AAV2由来である、請求項5に記載のrAAV。
- 前記AAVカプシドが、
(1)配列番号2の1~738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp1タンパク質、配列番号1から産生されるvp1タンパク質、もしくは配列番号2の1~738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp1タンパク質から選択されるAAVrh.90 vp1タンパク質の異種集団、
配列番号2の少なくとも約アミノ酸138~738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp2タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド412~2214を含む配列から産生されるvp2タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸138~738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号1の少なくともヌクレオチド412~2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp2タンパク質から選択されるAAVrh.90 vp2タンパク質の異種集団、
配列番号2の少なくとも約アミノ酸204~738の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるvp3タンパク質、配列番号1の少なくともヌクレオチド610~2214を含む配列から産生されるvp3タンパク質、もしくは配列番号2の少なくとも約アミノ酸204~738の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号1の少なくともヌクレオチド610~2214と少なくとも70%同一の核酸配列から産生されるvp3タンパク質から選択されるAAVrh.90 vp3タンパク質の異種集団、ならびに/または
(2)配列番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp1タンパク質の異種集団、配列番号2の少なくとも約アミノ酸138~738のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるvp2タンパク質の異種集団、および配列番号2の少なくともアミノ酸204~738をコードする核酸配列の産物であるvp3タンパク質の異種集団を含む、AAVカプシドタンパク質を含み、前記vp1、vp2、およびvp3タンパク
質が、配列番号2のアスパラギン-グリシン対中に少なくとも2つの高度脱アミド化アスパラギン(N)を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意選択的に、他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団をさらに含み、前記脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす、請求項2~6のいずれか一項に記載のrAAV。 - 前記タンパク質をコードする前記核酸配列が、配列番号1、または配列番号2のアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも80%~少なくとも99%同一の配列である、請求項7に記載のrAAV。
- 前記核酸配列が、配列番号1と少なくとも80%~97%同一である、請求項7または8に記載のrAAV。
- 前記AAV ITR配列が、AAVrh.90以外のAAV由来の5’ITRおよび3’ITRである、請求項7~9のいずれか一項に記載のrAAV。
- 前記ITR配列が、AAV2由来である、請求項10に記載のrAAV。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載のrAAVと、生理学的に適合する担体、緩衝液、アジュバント、および/または希釈剤と、を少なくとも含む、組成物。
- 前記組成物が、髄腔内送達用に製剤化され、前記ベクターゲノムが、中枢神経系への送達用の遺伝子産物をコードする核酸配列を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内送達用に製剤化される、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼻腔内送達用または筋肉内送達用に製剤化される、請求項12に記載の組成物。
- 所望の遺伝子産物を、それを必要とする対象に送達するための、請求項1~11のいずれかに一項に記載のrAAV。
- 所望の遺伝子産物を、それを必要とする対象に送達するための、請求項1~11のいずれか一項に記載のrAAV、または請求項12~15のいずれか一項に記載の組成物、の使用。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載のrAAVを産生するために有用なrAAV産生システムであって、前記産生システムが、
(a)配列番号2のアミノ酸配列をコードする核酸配列と、
(b)AAVカプシドへのパッケージングに好適な核酸分子であって、前記核酸分子が、少なくとも1つのAAV逆位末端反復(ITR)、および宿主細胞における産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される遺伝子産物をコードする非AAV核酸配列を含む、核酸分子と、
(c)前記rAAVカプシド中に前記核酸分子をパッケージングすることを可能にするのに十分なAAV rep機能およびヘルパー機能と、を含む、rAAV産生システム。 - 前記(a)の核酸配列が、少なくとも配列番号1、または配列番号2のアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも70%~少なくとも99%同一の配列を含む、請求項18に記載のシステム。
- 細胞培養物が、ヒト胎児由来腎臓293細胞を含む、請求項18または19に記載のシ
ステム。 - 前記AAV repが、AAVrh.90以外のAAV由来である、請求項18~20のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記AAV repが、AAV2由来である、請求項21に記載のシステム。
- rAAVを生成する方法であって、(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むAAVカプシドタンパク質をコードする核酸分子と、(b)機能的なrep遺伝子と、(c)AAV
5’ITR、AAV 3’ITR、および導入遺伝子を含むミニ遺伝子と、(d)AAVカプシドへの前記ミニ遺伝子のパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能と、を含む、宿主細胞を培養するステップ、を含む、方法。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載のrAAVで形質導入された宿主細胞。
- 細胞に導入遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を請求項1~11のいずれか一項に記載のrAAVと接触させるステップを含み、前記rAAVが、前記導入遺伝子を含む、方法。
- AAVカプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子であって、前記核酸配列が、少なくとも配列番号1、または配列番号2のアミノ酸配列をコードする配列番号1と少なくとも70%~少なくとも99%同一の配列を含む、核酸分子。
- 前記分子が、プラスミドである、請求項26に記載の核酸分子。
- 請求項26または27に記載の核酸分子を用いてトランスフェクトされた、宿主細胞。
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