JP2019501892A5 - - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態が本明細書中に示され記述された一方、そのような実施形態が一例としてしか提供されていないことは当業者にとって明白だろう。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されることもあることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲内の方法および構造およびそれらの同等物がそれによって包含されることが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の常染色体優性精神遅滞−５（ＭＲＤ５）またはドラベ症候群（ＤＳ）を処置する方法であって、
ここで、細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、
前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によってＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａである標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードし、
前記方法は、
細胞を、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、方法。
［３］
前記方法はＭＲＤ５を処置する方法であり、標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１であり、あるいは、前記方法はＤＳを処置する方法であり、標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］に記載の方法。
［４］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］に記載の方法。
［５］
細胞は、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるかまたは被験体に由来する、［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、
ここで、被験体は、
（ａ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［７］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［７］に記載の方法。
［１０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１４］に記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１９］に記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２１］に記載の方法。
［２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２３］に記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２９］に記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３１］に記載の方法。
［３３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３３］に記載の方法。
［３５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３５］に記載の方法。
［３７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３７］に記載の方法。
［３９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９までの領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［３９］に記載の方法。
［４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４８］に記載の方法。
［５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［３９］に記載の方法。
［５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５０］に記載の方法。
［５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５２］に記載の方法。
［５４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１までの領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５４］に記載の方法。
［５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［５９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５８］に記載の方法。
［６０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［６１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６０］に記載の方法。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［６３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６２］に記載の方法。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］−［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６８］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］−［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］−［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］−［７２］のいずれか１つに記載の方法。
［７４］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７３］に記載の方法。
［７５］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］−［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］−［７５］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７６］のいずれか１つに記載の方法。
［７８］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７７］に記載の方法。
［７９］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７８］のいずれか１つに記載の方法。
［８０］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７９］に記載の方法。
［８１］
前記方法はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］−［８０］のいずれか１つに記載の方法。
［８２］
ＭＲＤ５は処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１から選択される配列内にあり、あるいは、ＤＳが処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＣＮ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７から選択される配列内にある、［１］−［８１］のいずれか１つに記載の方法。
［８３］
被験体はヒトである、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］−［８３］のいずれか１つに記載の方法。
［８６］
細胞はエクスビボである、［１］−［８５］のいずれか１つに記載の方法。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］−［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８８］のいずれか１つに記載の方法。
［９０］
［１］−［８９］のいずれか１つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［９１］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［９２］
［９０］または［９１］のアンチセンスオリゴマー、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、あるいは担体を含む医薬組成物。
［９３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［９２］の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
［９４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関係する被験体のＭＲＤＤ５またはＤＳを処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は、
（ａ）不足しているタンパク質、あるいは、
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは、
（ｃ）不足しているＲＮＡ、あるいは、
（ｄ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大するか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体の標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの生成あるいは活性を増加させる、組成物。
［９５］
被験体においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質に関連した疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
当該方法は、被験体の細胞によりＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体がＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする、工程と、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程であって、これによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［９６］
疾病は疾患または障害である、［９５］に記載の組成物。
［９７］
疾患または障害はＡＤ精神遅滞５あるいはドラベ症候群である、［９６］に記載の組成物。
［９８］
標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされる、［９７］に記載の組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１０４］に記載の組成物。
［１０７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０９］に記載の組成物。
［１１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１１］に記載の組成物。
［１１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１３］に記載の組成物。
［１１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１５］に記載の組成物。
［１１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１７］に記載の組成物。
［１１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１９］に記載の組成物。
［１２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２１］に記載の組成物。
［１２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２３］に記載の組成物。
［１２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２５］に記載の組成物。
［１２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２７］に記載の組成物。
［１２９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１２９］に記載の組成物。
［１３２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９の領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１３５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３４］に記載の組成物。
［１３６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３６］に記載の組成物。
［１３８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３８］に記載の組成物。
［１４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４０］に記載の組成物。
［１４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４２］に記載の組成物。
［１４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１の領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４４］に記載の組成物。
［１４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４６］に記載の組成物。
［１４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４８］に記載の組成物。
［１５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５０］に記載の組成物。
［１５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５２］に記載の組成物。
［１５４］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、［９４］−［１５５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［９４］−［１５６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５８］
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［９４］−［１５７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５９］
保持されたイントロンは、律速イントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６０］
前記保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６１］
保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９４］−［１６１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６３］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９４］−［１６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６４］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９４］−［１６３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６５］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９４］−［１６４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６６］
それぞれの糖部は、修飾された糖部である、［１６５］に記載の組成物。
［１６７］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基からなる、［９４］−［１６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６８］
［９４］−［１６７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
［１６９］
髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［１６８］の医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［１７０］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーがＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と、
を含む、医薬組成物。
［１７１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７２］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００の領域内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７３］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７４］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７６］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７８］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７９］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８０］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２−２５９５から選択される配列内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１から選択されるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射のために製剤される、［１７０］−［１８３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８５］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進するように、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発する方法であって、
前記方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程、
（ｂ）不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物にアンチセン
スオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程、
（ｃ）ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程、および、
（ｄ）十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む、方法。
［１８６］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１８５］に記載の方法。
［１８７］
不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１８５］に記載の方法。
［１８８］
不足している量または活性のＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質により引き起こされる疾病を患う被験体を処置する方法であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の常染色体優性精神遅滞−５（ＭＲＤ５）またはドラベ症候群（ＤＳ）を処置する方法であって、
ここで、細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、
前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によってＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａである標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードし、
前記方法は、
細胞を、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、方法。
［３］
前記方法はＭＲＤ５を処置する方法であり、標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１であり、あるいは、前記方法はＤＳを処置する方法であり、標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］に記載の方法。
［４］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］に記載の方法。
［５］
細胞は、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるかまたは被験体に由来する、［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、
ここで、被験体は、
（ａ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［７］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［７］に記載の方法。
［１０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１４］に記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１９］に記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２１］に記載の方法。
［２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２３］に記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２９］に記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３１］に記載の方法。
［３３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３３］に記載の方法。
［３５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３５］に記載の方法。
［３７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３７］に記載の方法。
［３９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９までの領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［３９］に記載の方法。
［４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４８］に記載の方法。
［５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［３９］に記載の方法。
［５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５０］に記載の方法。
［５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５２］に記載の方法。
［５４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１までの領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５４］に記載の方法。
［５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［５９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５８］に記載の方法。
［６０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［６１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６０］に記載の方法。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［６３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６２］に記載の方法。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］−［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６８］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］−［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］−［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］−［７２］のいずれか１つに記載の方法。
［７４］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７３］に記載の方法。
［７５］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］−［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］−［７５］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７６］のいずれか１つに記載の方法。
［７８］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７７］に記載の方法。
［７９］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７８］のいずれか１つに記載の方法。
［８０］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７９］に記載の方法。
［８１］
前記方法はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］−［８０］のいずれか１つに記載の方法。
［８２］
ＭＲＤ５は処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１から選択される配列内にあり、あるいは、ＤＳが処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＣＮ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７から選択される配列内にある、［１］−［８１］のいずれか１つに記載の方法。
［８３］
被験体はヒトである、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］−［８３］のいずれか１つに記載の方法。
［８６］
細胞はエクスビボである、［１］−［８５］のいずれか１つに記載の方法。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］−［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８８］のいずれか１つに記載の方法。
［９０］
［１］−［８９］のいずれか１つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［９１］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［９２］
［９０］または［９１］のアンチセンスオリゴマー、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、あるいは担体を含む医薬組成物。
［９３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［９２］の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
［９４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関係する被験体のＭＲＤＤ５またはＤＳを処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は、
（ａ）不足しているタンパク質、あるいは、
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは、
（ｃ）不足しているＲＮＡ、あるいは、
（ｄ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大するか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体の標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの生成あるいは活性を増加させる、組成物。
［９５］
被験体においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質に関連した疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
当該方法は、被験体の細胞によりＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体がＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする、工程と、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程であって、これによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［９６］
疾病は疾患または障害である、［９５］に記載の組成物。
［９７］
疾患または障害はＡＤ精神遅滞５あるいはドラベ症候群である、［９６］に記載の組成物。
［９８］
標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされる、［９７］に記載の組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１０４］に記載の組成物。
［１０７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０９］に記載の組成物。
［１１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１１］に記載の組成物。
［１１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１３］に記載の組成物。
［１１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１５］に記載の組成物。
［１１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１７］に記載の組成物。
［１１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１９］に記載の組成物。
［１２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２１］に記載の組成物。
［１２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２３］に記載の組成物。
［１２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２５］に記載の組成物。
［１２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２７］に記載の組成物。
［１２９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１２９］に記載の組成物。
［１３２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９の領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１３５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３４］に記載の組成物。
［１３６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３６］に記載の組成物。
［１３８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３８］に記載の組成物。
［１４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４０］に記載の組成物。
［１４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４２］に記載の組成物。
［１４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１の領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４４］に記載の組成物。
［１４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４６］に記載の組成物。
［１４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４８］に記載の組成物。
［１５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５０］に記載の組成物。
［１５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５２］に記載の組成物。
［１５４］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、［９４］−［１５５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［９４］−［１５６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５８］
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［９４］−［１５７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５９］
保持されたイントロンは、律速イントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６０］
前記保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６１］
保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９４］−［１６１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６３］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９４］−［１６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６４］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９４］−［１６３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６５］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９４］−［１６４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６６］
それぞれの糖部は、修飾された糖部である、［１６５］に記載の組成物。
［１６７］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基からなる、［９４］−［１６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６８］
［９４］−［１６７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
［１６９］
髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［１６８］の医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［１７０］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーがＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と、
を含む、医薬組成物。
［１７１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７２］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００の領域内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７３］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７４］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７６］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７８］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７９］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８０］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２−２５９５から選択される配列内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１から選択されるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射のために製剤される、［１７０］−［１８３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８５］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進するように、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発する方法であって、
前記方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程、
（ｂ）不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物にアンチセン
スオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程、
（ｃ）ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程、および、
（ｄ）十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む、方法。
［１８６］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１８５］に記載の方法。
［１８７］
不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１８５］に記載の方法。
［１８８］
不足している量または活性のＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質により引き起こされる疾病を患う被験体を処置する方法であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。
Claims (15)
- アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
- 薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
- 被験体のドラベ症候群（ＤＳ）を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 保持されたイントロンがイントロン２１であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４６、２５５、１０−２４５、２４７−２５４、２５６−２６６または５２４−１０３７、好ましくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４６または２５５から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＳＣＮ１Ａタンパク質が、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。 - ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足しており、ＳＣＮ１Ａタンパク質の量の不足は、ＳＣＮ１Ａタンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が同等の野性型ＳＣＮ１Ａタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が同等の野性型ＳＣＮ１Ａタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。 - ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ＳＣＮ１Ａタンパク質またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
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