JP2018172424A - リボシドの調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、フィロウイルス科(Filoviridae)ウイルス感染症を
処置するための方法および化合物、特にエボラウイルス、マールブルグウイルスおよびク
エバウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
フィロウイルス(例えば、エボラウイルス(EBOV)およびマールブルグウイルス(
MARV))は、中でも、最も致命的で、破壊性のあるウイルスである。これらのウイル
スは、ヒトおよび非ヒト霊長類(例えば、サル、ゴリラ、およびチンパンジー)において
、重症の、多くの場合、致死性のウイルス性出血熱を引き起こす。フィロウイルスは、こ
れらがエアゾール剤の散布および武器化のための能力を有することから、可能な生物兵器
として特に懸念されている。
、高熱、頭痛、関節痛および筋肉痛、のどの痛み、疲労、下痢、嘔吐、ならびに胃痛によ
り特徴付けられる。発疹、目の充血、しゃっくりならびに内出血および外出血が一部の患
者において観察されることもある。ウイルスに感染して1週間以内に、大部分の患者は、
胸痛および多臓器不全を経験し、ショック状態に陥り、死亡する。また一部の患者は、死
亡前に失明および大量出血も経験する。
の2つのメンバーが同定されている:EBOVおよびMARVである。フィロウイルス科
ファミリーの2種の主要な病原体のタイプ:エボラウイルスおよびMARVが同定されて
いる。MARVの1種の同定された変異形およびエボラウイルスの5種の同定された種:
Zaire(すなわちエボラウイルス、EBOV)、Sudan、Tai Forest
、Bundibugyo、およびRestonが存在する。フィロウイルス科の正確な起
源、場所、および天然生息地は不明である。しかし、入手可能な証拠および類似のウイル
スの性質に基づき、フィロウイルス科は、人獣共通伝染病(すなわち、動物媒介性)であ
り、通常、アフリカ大陸原産の動物宿主において維持されると仮定されている。
じる出血熱の症状の周期的な発現を伴ってきた。集団発生における死亡率は、エボラウイ
ルス(SEBOV)のSudan種の50%から、エボラウイルスのZaire種(EB
OV、ZEBOV)の90%までの範囲に及ぶ(Sanchezら、Filovirid
ae:Marburg and Ebola Viruses, in Fields
Virology(Knipe, D.M.およびHowley, P.M.編)140
9〜1448頁(Lippincott Williams & Wilkins、Ph
iladelphia))。ウガンダにおいて、明らかに新種のエボラウイルスにより引
き起こされた2007年後半の集団発生は、約25%の死亡率をもたらした(Towne
rら、PLoS Pathog.、4巻:e1000212(2008年))。ZEBO
Vはまた、アフリカのこの同じ領域において、野生類人猿の集団を滅ぼした(Walsh
ら、Nature、422巻:611〜614頁(2003年))。
多くの難題を提示する。実際には、EBOV感染症を阻止または対処するために使用可能
なワクチンまたは曝露後の処置法は存在しない。代わりに、患者は、補助的治療、すなわ
ち、電解質および液体バランシング、酸素、血圧維持、および何らかの二次感染に対する
処置を受ける。
フィロウイルス科感染症を処置するための新規の治療剤の重要性を考慮して、リボシド
、リン酸リボシドおよびプロドラッグを生成する新規の効率的な方法が必要とされる。
一部の実施形態では、本発明は、式Vの化合物:
を調製する方法を提供する。
式Vの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式Vの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み
、式中、各PGは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
2つのPG基が合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R10は、H
またはシリル基であり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである。
を調製する方法を提供する。式V−aまたは式V−bの化合物を作製する方法は、脱プロ
トン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式VI−aの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含み、式中、各Rbは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは
、隣接する炭素上の2つのRb基が合わされて、−C(R19)2−基を形成していても
よく、R10は、Hまたはシリル基であり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルである。
(式中、Rcは、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の2つの
Rcが合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R19は、HまたはC
1〜C8アルキルである)を調製する方法を提供する。
を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式V
またはV−bの化合物:
を有する反応混合物を、式XIの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含
み、式中、Rbは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
2つのRb基が合わされて、−C(R19)2基を形成していてもよく、R10はHまた
はシリル基であり、R19はH、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニルであ
る、方法を提供する。
を調製する方法であって、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式XI−aの化合物
を有する反応混合物を、式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
を調製する方法であって、溶媒、試薬、および式XI−bの化合物
を有する反応混合物を、式XI−cの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式IXの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、各Raは、HまたはPGであり、各PG基はヒドロキシ保護基であるか、ま
たは両方のPG基が合わされて、−C(R19)2−を形成し、Re1およびRe2は、
それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり、Rfは、H、C1〜
C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキル、または−CH2−C3〜C6シク
ロアルキルであり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、LGは脱離基である、方法を提供する。
を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式IX−aの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、Raは、独立して、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する
炭素上の2つのRaが合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R35
は、独立して、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の2つのR
35が合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R19は、HまたはC
1〜C8アルキルであり、Re1およびRe2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6ア
ルキルまたはベンジルであり、Rfは、H、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6
シクロアルキル、または−CH2−C3〜C6シクロアルキルであり、R19はH、C1
〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、LGは脱離基である、方法を提供
する。
I.定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の
意味を有することを意図する:
性医薬成分(複数可)を独立して含むことを意図する。
合物または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶を意味する。一部の実施形態では、
「本発明の化合物」または「式Vの化合物」は、式Vの化合物または薬学的に許容される
その塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式(番号)の化合物」という
句は、その式の化合物および薬学的に許容されるその塩または共結晶を意味する。一部の
実施形態では、単離可能な中間体に関して、「式(番号)の化合物」という句は、その式
の化合物および薬学的に許容されるその塩を意味する。
素である。例えば、アルキル基は、1〜20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20アル
キル)、1〜8個の炭素原子(すなわち、C1〜C8アルキル)、または1〜6個の炭素
原子(すなわち、C1〜C6アルキル)を有することができる。適切なアルキル基の例と
して、これらに限定されないが、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2C
H3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピ
ル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチ
ル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル
、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)
CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3
)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル
(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)
、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル
(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH
(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1
−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH
3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH
2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3
−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル
−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチ
ル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2
CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(
CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、およ
びオクチル(−(CH2)7CH3)が挙げられる。
結合している式−O−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、
1〜20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20アルコキシ)、1〜12個の炭素原子(
すなわち、C1〜C12アルコキシ)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C
6アルコキシ)を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、これらに限定さ
れないが、メトキシ(−O−CH3または−OMe)、エトキシ(−OCH2CH3また
は−OEt)、t−ブトキシ(−O−C(CH3)3または−OtBu)などが挙げられ
る。
換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部
分は1〜20個の炭素原子(すなわち、C1〜C20ハロアルキル)、1〜12個の炭素
原子(すなわち、C1〜C12ハロアルキル)、または1〜6個の炭素原子(すなわち、
C1〜C6アルキル)を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、これら
に限定されないが、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CH2CF3などが挙げられ
る。
結合を有する、ノルマル、第2級、第3級または環状の炭素原子を含有する炭化水素であ
る。例えば、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルケニ
ル)、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2〜C8アルケニル)、または2〜6個の炭素
原子(すなわち、C2〜C6アルケニル)を有することができる。適切なアルケニル基の
例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル(−CH=CH2)、アリル
(−CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(−C5H7)、および5−ヘキセニル(
−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が挙げられる。
合を有するノルマル、第2級、第3級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。
例えば、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルキニル)
、2〜8個の炭素原子(すなわち、C2〜C8アルキン)、または2〜6個の炭素原子(
すなわち、C2〜C6アルキニル)を有することができる。適切なアルキニル基の例とし
て、これらに限定されないが、アセチレン性(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C
≡CH)などが挙げられる。
を除去することによって得られる2つの一価基中心を有する、飽和した、分枝鎖もしくは
直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、
1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアル
キレン基として、これらに限定されないが、メチレン(−CH2−)、1,1−エチル(
−CH(CH3)−)、1,2−エチル(−CH2CH2−)、1,1−プロピル(−C
H(CH2CH3)−)、1,2−プロピル(−CH2CH(CH3)−)、1,3−プ
ロピル(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチル(−CH2CH2CH2CH2−)
などが挙げられる。
子を除去することによって得られる2つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、1〜20個の炭素原
子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルケニレン基として、これらに限定されないが、1,2−エチレン(−CH=CH−)
が挙げられる。
子を除去することによって得られる2つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、1〜20個の炭素原
子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルキニレン基として、これらに限定されないが、アセチレン(−C≡C−)、プロパル
ギル(−CH2C≡C−)、および4−ペンチニル(−CH2CH2CH2C≡C−)が
挙げられる。
たは非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロ
シクリルなどである)を有するアンモニアの誘導体であると考えることができる窒素基を
指す。窒素のハイブリダイゼーションは、およそsp3である。非限定のタイプのアミノ
として、−NH2、−N(アルキル)2、−NH(アルキル)、−N(カルボシクリル)
2、−NH(カルボシクリル)、−N(ヘテロシクリル)2、−NH(ヘテロシクリル)
、−N(アリール)2、−NH(アリール)、−N(アルキル)(アリール)、−N(ア
ルキル)(ヘテロシクリル)、−N(カルボシクリル)(ヘテロシクリル)、−N(アリ
ール)(ヘテロアリール)、−N(アルキル)(ヘテロアリール)などが挙げられる。「
アルキルアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基で置換されているアミノ基
を指す。アミノ基の非限定的例として、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2
、−NH(CH2CH3)、−N(CH2CH3)2、−NH(フェニル)、−N(フェ
ニル)2、−NH(ベンジル)、−N(ベンジル)2などが挙げられる。置換アルキルア
ミノは、一般的に、本明細書で定義されたような少なくとも1つの置換アルキルがアミノ
窒素原子に結合している、上で定義されたようなアルキルアミノ基を指す。置換アルキル
アミノの非限定的例として、−NH(アルキレン−C(O)−OH)、−NH(アルキレ
ン−C(O)−O−アルキル)、−N(アルキレン−C(O)−OH)2、−N(アルキ
レン−C(O)−O−アルキル)2などが挙げられる。
によって得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6〜20個の炭
素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜10個の炭素原子を有することができる。典
型的なアリール基として、これらに限定されないが、ベンゼン(例えば、フェニル)、置
換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル由来の基などが挙げられる。さらに
典型的なアリール基として、これらに限定されないが、フェニルが挙げられる。
る水素原子の1個がアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的な
アリールアルキル基として、これらに限定されないが、ベンジル、2−フェニルエタン−
1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフ
トフェニルエタン−1−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、7〜20個の炭
素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は1〜6個の炭素原子であり、アリール
部分は6〜14個の炭素原子である。
p2炭素原子でもよい)に結合している水素原子の1個が、アリール基で置き換えられて
いる非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細
書で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアル
ケニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれかを含むことが
できる。アリールアルケニル基は、8〜20個の炭素原子を含むことができ、例えば、ア
ルケニル部分は2〜6個の炭素原子であり、アリール部分は6〜14個の炭素原子である
。
p炭素原子でもよい)に結合している水素原子の1個が、アリール基で置き換えられてい
る非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書
で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキ
ニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含むことがで
きる。アリールアルキニル基は、8〜20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アル
キニル部分は2〜6個の炭素原子であり、アリール部分は6〜14個の炭素原子である。
ヘテロアリール、カルボシクリルなどへの言及の中での「置換(されている)」という用
語、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリー
ルアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、1個または複
数の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、ア
ルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意
味する。「置換フェニル」という用語は、1個または複数の水素原子が、それぞれ独立し
て、非水素置換基で置き換えられているフェニルを意味する。典型的な置換基として、こ
れらに限定されないが、−X、−Rb、−O−、=O、−ORb、−SRb、−S−、−
NRb 2、−N+Rb 3、=NRb、−CX3、−CN、−OCN、−SCN、−N=C
=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NHC(=O)Rb、−OC(
=O)Rb、−NHC(=O)NRb 2、−S(=O)2−、−S(=O)2OH、−S
(=O)2Rb、−OS(=O)2ORb、−S(=O)2NRb 2、−S(=O)Rb
、−OP(=O)(ORb)2、−P(=O)(ORb)2、−P(=O)(O−)2、
−P(=O)(OH)2、−P(O)(ORb)(O−)、−C(=O)Rb、−C(=
O)X、−C(S)Rb、−C(O)ORb、−C(O)O−、−C(S)ORb、−C
(O)SRb、−C(S)SRb、−C(O)NRb 2、−C(S)NRb 2、−C(=
NRb)NRb 2、(式中、各Xは、独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、またはIで
あり、各Rbは、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、また
は保護基もしくはプロドラッグ部分である)が挙げられる。アルキレン、アルケニレン、
およびアルキニレン基もまた同様に置換されていてもよい。他に指摘されていない限り、
「置換(されている)」という用語が、置換可能な2つまたはそれ超の部分を有するアリ
ールアルキルなどの基と併せて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分、アル
キル部分、またはこれらの両方に結合していることができる。
、自発的な化学反応(複数可)、酵素触媒された化学反応(複数可)、光分解、および/
または代謝性化学反応(複数可)の結果、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意
の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性のある化合物の、共有結合に
より修飾された類似体または潜在形態である。
定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分に安
定した化合物を得るよう選択されるべきであることを認識している。このような安定性を
有する式I〜IVの化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。
原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基
の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられる場合、得られる
ヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基(例えば、−OCH3など)、アミン(例
えば、−NHCH3、−N(CH3)2など)、またはチオアルキル基(例えば、−SC
H3)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子(例え
ば、O、N、またはS)で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ
、アルキルエーテル(例えば、−CH2CH2−O−CH3など)、アルキルアミン(例
えば、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2など)、またはチオアルキルエーテ
ル(例えば、−CH2−S−CH3)である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子(
例えば、O、N、またはS)で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それ
ぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、−CH2CH2−OH)、アミノアルキル基(例
えば、−CH2NH2)、またはアルキルチオール基(例えば、−CH2CH2−SH)
である。ヘテロアルキル基は、例えば、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、
または1〜6個の炭素原子を有することができる。C1〜C6ヘテロアルキル基は、1〜
6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
しこれらに限定することなく、Paquette, Leo A.;Principle
s of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.
Benjamin、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、およ
び9章;The Chemistry of Heterocyclic Compou
nds, A Series of Monographs(John Wiley &
Sons、New York、1950年から現在まで)、特に第13、14、16、
19、および28巻;ならびにJ. Am. Chem. Soc.(1960年)82
巻:5566頁に記載されているような複素環が挙げられる。本発明の1つの特定の実施
形態では、「複素環」は、1個または複数の(例えば1、2、3、または4個)炭素原子
がヘテロ原子(例えばO、N、またはS)で置き換えられている、本明細書で定義されて
いるような「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和
した環、部分的に不飽和の環、および芳香族環(すなわち、芳香族複素環)を含む。置換
ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書で開示されている置換基の
いずれかで置換されている複素環を含む。カルボニル置換されているヘテロシクリルの非
限定的例は、
である。
ihydroypyridyl)、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、
テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、
チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロ
リニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル
、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6
H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、
チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキ
サチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル(in
dazoly)、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カル
バゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリ
ニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリ
ル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル:
が挙げられる。
3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、
4、5、もしくは6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフ
ラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4、
もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2、4、もしくは5位
、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、ア
ジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4
、5、6、7、もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは
8位で結合している。さらにより典型的には、炭素結合した複素環として、2−ピリジル
、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−
ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジ
ニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピ
ラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、または5−チアゾリルが
挙げられる。
ゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダ
ゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾ
リン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−イン
ダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、お
よびカルバゾール、またはβ−カルボリンの9位で結合している。さらにより典型的には
、窒素結合した複素環として、1−アジリジル、1−アゼチジル(azetedyl)、
1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、および1−ピペリジニルが挙げられ
る。
に結合している水素原子の1個が、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキ
ル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分)を指す。典型的なヘテロシクリル
アルキル基として、これらに限定されないがヘテロシクリル−CH2−、2−(ヘテロシ
クリル)エタン−1−イルなどが挙げられ、この「ヘテロシクリル」部分は、Princ
iples of Modern Heterocyclic Chemistryに記
載されているものを含めた、上に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。当
業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件
で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキ
ル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキル基は、3〜
20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は1〜6個の炭素
原子であり、ヘテロシクリル部分は2〜14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキ
ルの例は、これらに限定されないが、例として、5員の硫黄、酸素、および/または窒素
を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、2−チアゾリルエタン−1−イル、イミ
ダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、6員の硫黄、酸素、
および/または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチ
ル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジルメチル(pyridizylme
thyl)、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどが挙げられる。
が、sp2炭素原子でもよい)に結合している水素原子の1個がヘテロシクリル基で置き
換えられている非環式アルケニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分)
を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Principles
of Modern Heterocyclic Chemistryにおいて記載され
ているものを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリ
ルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれか
を含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定している
という条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアル
ケニルのアルケニル部分に結合することができることも理解している。ヘテロシクリルア
ルケニル基は、4〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のア
ルケニル部分は2〜6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2〜14個の炭素原子
である。
が、sp炭素原子でもよい)に結合している水素原子の1個がヘテロシクリル基で置き換
えられている非環式アルキニル基(すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分)を
指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Principles o
f Modern Heterocyclic Chemistryに記載されているも
のを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキ
ニル基のアルキニル部分は、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含む。
当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条
件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアルキニルの
アルキニル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキニル
基は、4〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル
部分は2〜6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2〜14個の炭素原子である。
リルを指す。芳香族環内に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的例として、酸素、硫黄
、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的例として、「ヘテロシクリル」
の定義において列挙された芳香族環のすべてが挙げられ、これは、ピリジニル、ピロリル
、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジ
ル、ピラジルなどを含む。
7〜12個の炭素原子、および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和した(す
なわち、シクロアルキル)、部分的に不飽和の(例えば、シクロアルケニル(cyclo
akenyl)、シクロアルカジエニルなど)、または芳香族の環を指す。単環式炭素環
は、3〜7個の環原子、さらにより典型的には、5または6個の環原子を有する。二環式
炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系と
して配置された7〜12個の環原子、あるいはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系
またはスピロ縮合環として配置された9または10個の環原子を有する。単環式炭素環の
非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ
−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロ
ヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロ
ヘキサ−3−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的例として
、ナフチル、テトラヒドロナフタレン(tetrahydronapthalene)、
およびデカリンが挙げられる。
記載されているようなカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル(akyl
)基を指す。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが、非限定的な例として、シク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
していてもよい)が本明細書で定義されたようなアリール基で置き換えられている、本明
細書で定義されたようなヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素
原子に結合していても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよいが、ただし
、得られるアリールヘテロアルキル基は化学的に安定した部分を提供するものとする。例
えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−O−アリール、−アルキレン
−O−アルキレン−アリール、−アルキレン−NH−アリール、−アルキレン−NH−ア
ルキレン−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−S−アルキレン−ア
リールなどを有することができる。加えて、上記一般式のアルキレン部分のいずれかは、
本明細書で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換されていることができる
。
ル基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。ヘテロアリ
ールアルキルの非限定的例として、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピロリル、−CH
2−オキサゾリル、−CH2−インドリル、−CH2−イソインドリル、−CH2−プリ
ニル、−CH2−フラニル、−CH2−チエニル、−CH2−ベンゾフラニル、−CH2
−ベンゾチオフェニル、−CH2−カルバゾリル、−CH2−イミダゾリル、−CH2−
チアゾリル、−CH2−イソオキサゾリル、−CH2−ピラゾリル、−CH2−イソチア
ゾリル、−CH2−キノリル、−CH2−イソキノリル、−CH2−ピリダジル、−CH
2−ピリミジル、−CH2−ピラジル、−CH(CH3)−ピリジニル、−CH(CH3
)−ピロリル、−CH(CH3)−オキサゾリル、−CH(CH3)−インドリル、−C
H(CH3)−イソインドリル、−CH(CH3)−プリニル、−CH(CH3)−フラ
ニル、−CH(CH3)−チエニル、−CH(CH3)−ベンゾフラニル、−CH(CH
3)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH3)−カルバゾリル、−CH(CH3)−イミ
ダゾリル、−CH(CH3)−チアゾリル、−CH(CH3)−イソオキサゾリル、−C
H(CH3)−ピラゾリル、−CH(CH3)−イソチアゾリル、−CH(CH3)−キ
ノリル、−CH(CH3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダジル、−CH(C
H3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジルなどが挙げられる。
及(例えば、任意選択で置換されているアリール基)の中で、すべての置換基が水素であ
るか、またはその部分の水素の1個もしくは複数が、置換基、例えば、「置換(されてい
る)」という定義の下に列挙されたものなどにより置き換えられていてもよい部分を指す
。
の言及(例えば、前記(C1〜C8)アルキルの炭素原子は、−O−、−S−、または−
NRa−で、任意選択で置き換えられていてもよい)の中で、(C1〜C8)アルキルの
メチレン基の1つまたは複数は、0、1つ、2つ、またはそれ超の特定された基(例えば
、−O−、−S−、または−NRa−)で置き換えられていてもよいことを意味する。
部分への言及の中の「非末端炭素原子(複数可)」という用語は、その部分の最初の炭素
原子と、その部分の最後の炭素原子との間に介入する部分の炭素原子を指す。したがって
、例として、ただしこれらに限定することなく、アルキル部分、−CH2(C*)H2(
C*)H2CH3またはアルキレン部分、−CH2(C*)H2(C*)H2CH2−に
おいて、C*原子は非末端炭素原子と考えられる。
(O)(OR)などである。炭素原子に結合している、ここに示されているような窒素酸
化物はまた、電荷分離基、例えば、
などでそれぞれ表すことができ、本発明を記載する目的のために、上述の表示と同等であ
ることを意図する。
する。リンカーとして、アルキルオキシの繰返し単位(例えばポリエチレンオキシ、PE
G、ポリメチレンオキシ)およびアルキルアミノの繰返し単位(例えばポリエチレンアミ
ノ、Jeffamine(商標));ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコ
レート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられ
る。
」または「リン連結している」などの用語は、部分内の1種超の原子を使用することによ
って2つの部分間で結合が形成できる場合、その部分間に形成された結合が特定された原
子を介することを意味する。例えば、窒素連結しているアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子
または炭素原子を介するよりもむしろ、アミノ酸の窒素原子を介して結合している。
して、窒素連結している天然に存在するα−アミノ酸エステルの基である。天然に存在す
るアミノ酸の例として、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、
システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリ
ン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびタウリンが挙げられる。これ
らのアミノ酸のエステルは、置換基Rに対して記載されているもののいずれか、特にRが
任意選択で置換されている(C1〜C8)アルキルであるものを含む。
ン、N6−アルキルプリン、N6−アシルプリン(ここでアシルは、C(O)(アルキル
、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル)である)、N6−ベンジルプ
リン、N6−ハロプリン、N6−ビニルプリン、N6−アセチレン性プリン、N6−アシ
ルプリン、N6−ヒドロキシアルキルプリン、N6−アリルアミノプリン、N6−チオア
リルプリン、N2−アルキルプリン、N2−アルキル−6−チオプリン、チミン、シトシ
ン、5−フルオロシトシン、5−メチルシトシン、6−アザピリミジン(6−アザシトシ
ンを含む)、2−および/または4−メルカプトピリミジン(mercaptopyrm
idine)、ウラシル、5−ハロウラシル(5−フルオロウラシルを含む)、C5−ア
ルキルピリミジン、C5−ベンジルピリミジン、C5−ハロピリミジン、C5−ビニルピ
リミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−ヒドロキシ
アルキルプリン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−5−ヨード
ピリミジン、C6−ヨード−ピリミジン、C5−Br−ビニルピリミジン、C6−Br−
ビニルピリミジン(pyriniidine)、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノ
−ピリミジン、N2−アルキルプリン、N2−アルキル−6−チオプリン、5−アザシチ
ジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピ
リミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含む。プリン塩基として、これらに限定され
ないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、および6−ク
ロロプリンが挙げられる。プリンおよびピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リ
ボース糖、またはその類似体に連結している。塩基上の官能基の酸素および窒素基は、必
要に応じてまたは所望する場合、保護することができる。適切な保護基は当業者には周知
であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、およ
びt−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えば、アセ
チルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、ならびにp−トルエンスルホニルなどが挙
げられる。
図する。炭素原子が、4の原子価を生成するのに十分な数の変数に結合していない一部の
化学構造表示において、4の原子価を得るために必要とされる残りの炭素置換基は水素で
あると想定されるべきである。例えば、
は、
と同じ意味を有する。
せる化合物の部分を指す。保護基の化学的下位構造は、広く異なる。保護基の1つの機能
は、親薬物物質の合成において中間体としての役目を果たすことである。化学的保護基お
よび保護/脱保護のための戦略は当技術分野で周知である。「Protective G
roups in Organic Chemistry」、Theodora W.
Greene(John Wiley & Sons, Inc.、New York、
1991年を参照されたい。またProtective Groups in Orga
nic Chemistry、Peter G. M. WutsおよびTheodor
a W. Greene、第4版、2006年も参照されたい。保護基は、多くの場合、
ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助するため、例えば、
秩序化したおよび計画された形式で化学結合を作り、破壊するために利用される。化合物
の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば、極性
、親油性(疎水性)、および一般的分析用ツールで測定できる他の特性を変化させる。化
学的に保護された中間体は、それ自体、生物活性があっても、または不活性であってもよ
い。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基(−OH)を保護するのに有用であるような
保護基を指す。
る場合には、最適化された特性、例えば、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔
離に対する耐性なども示すことができる。この役割において、意図する治療効果を有する
、保護された化合物は、プロドラッグと呼ぶことができる。保護基の別の機能は、親薬物
をプロドラッグへと変換することであり、これによって、in vivoでのプロドラッ
グの変換の際に、親薬物が放出される。活性のあるプロドラッグは、親薬物よりさらに有
効に吸収され得るので、プロドラッグは、in vivoで、親薬物より大きな効力を保
有し得る。保護基は、化学的中間体の場合、in vitroで、またはプロドラッグの
場合、in vivoで除去される。化学的な中間体では、脱保護後に生成する生成物、
例えば、アルコールが生理学的に許容されるものであることはそれほど重要ではないが、
ただし、一般的には、この生成物が薬理学的に無害であれば、それはさらに望ましい。
分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上で重ね合
せできる分子を指す。
の配置に関して異なる化合物を指す。
像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、
沸点、スペクトル特性、反応性および生物学的特性を有する。例えば、式I〜IVの化合
物は、R7が、
であり、Z1およびZ2が異なる場合、キラルなリン原子を有し得る。Z1またはZ2の
いずれかの少なくとも1つもまたキラル中心を有する場合、例えば、Z1またはZ2が窒
素連結している、キラルな、天然に存在するαアミノ酸エステルである場合、分子内に2
つのキラル中心が存在するので、式I〜IVの化合物はジアステレオマーとして存在する
ことになる。本明細書に記載のすべてのこのようなジアステレオマーおよびこれらの使用
は、本発明に包含される。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析用手順により、例え
ば、電気泳動、結晶化および/またはクロマトグラフィーなどで分離することができる。
ジアステレオマーは、異なる物理的特質、例えば、これらに限定されないが、溶解度、化
学的安定性および結晶化度などを有することができ、また異なる生物学的特性、例えば、
これらに限定されないが、酵素的安定性、吸収および代謝安定性なども有することもでき
る。
立体異性体を指す。
けられる意味を有する(例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む)。
のような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1つ
もしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、または予防することを意
味する。「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、「処置する」がすぐ上に定義
されているように、処置するという行為を指す。
た投与経路により投与される際に、処置される対象の気道および肺の分泌物および組織、
または代わりに、血流中に、所望のレベルの薬物を提供することによって、予測される生
理学的応答または所望の生物学的効果を得るのに必要とされる本明細書に記載の組成物中
に存在する式I〜IVの化合物の量である。正確な量は、多くの因子、例えば、式I〜I
Vの特定の化合物、組成物の比活性度、利用するデリバリーデバイス、組成物の物理的特
徴、その意図される用途、ならびに患者の考慮事項、例えば、病態の重症度、患者の協力
などに依存し、本明細書に提供されている情報に基づき、当業者により容易に判定するこ
とができる。
る。
を意味する。例えば、3%高張生理食塩水は3%(w/v)NaClを含有する。
反応できるように接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、加えられ
た試薬間の反応から直接、または加えられた試薬のうちの1つまたは複数の中間体(反応
混合物中で生成することができる)から、生成することができることを理解されたい。
。カップリング剤は、触媒量または化学量論的であることができる。例えば、カップリン
グ剤は、リチウムベースのカップリング剤またはマグネシウムベースのカップリング剤、
例えば、グリニャール試薬などであることができる。例示的カップリング剤として、これ
らに限定されないが、n−BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、P
hMgClまたはこれらの組合せが挙げられる。
、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる)を有する、ケイ素を含
有する基を指す。シランが別の化合物に連結している場合、シランは、「シリル」と呼ば
れ、式−SiR3を有する。
ランを指す。代表的なハロシランは、式ハロSiR3(式中、各R基は、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる
)を有する。特定のハロシランとして、Cl−Si(CH3)3、およびCl−Si(C
H3)2CH2CH2Si(CH3)2−Clが挙げられる。
ロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4
,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含む窒素塩基など
を指す。
基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基として、これらに限定され
ないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、4−ニトロベンゼン
スルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、4−ニトロフェノキシ、ペンタフルオ
ロフェノキシなどが挙げられる。当業者であれば、本発明に有用な他の脱離基を認識して
いる。
る保護基のタイプに依存することになる。代表的な脱保護剤は当技術分野で公知であり、
Protective Groups in Organic Chemistry、P
eter G. M. WutsおよびTheodora W. Greene、第4版
、2006年に見出すことができる。
II.化合物の調製
クレオシドは、適切なカップリング条件下での保護されたラクトンとヨード置換塩基との
反応により調製することができる。次いで、部分的に保護されたヌクレオシドと適切なプ
ロドラッグ部分との反応によりヌクレオシドをプロドラッグ部分で修飾することができ、
続いて、保護基を除去することによって、本発明の化合物を生成し得る。
A.ヨード−塩基を介したヌクレオシドの調製
を調製する方法を提供する。
式Vの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式Vの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み
、式中、各PGは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
2つのPG基が合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R10は、H
またはシリル基であり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである。
できる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、ナトリウムカップリング剤、マグ
ネシウムカップリング剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は
、脱プロトン化剤、例えば、n−ブチルリチウム(n−BuLi)、水素化ナトリウム(
NaH)、水素化アルミニウムリチウム(LAHまたはLiAlH4)、およびその他な
どであることができる。カップリング剤はまた、マグネシウムベースのカップリング剤、
例えば、これらに限定されないが、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、Ph
MgCl、またはこれらの組合せであることもできる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤は、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であることができる
。一部の実施形態では、カップリング剤は、n−BuLi、MgCl2、iPrMgCl
、tBuMgCl、PhMgCl、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、カップリング剤はn−BuLiであることができる。一部の実施形態では、
カップリング剤は、PhMgClおよびiPrMgClであることができる。
、式Vの化合物に対して少なくとも1.0当量(mol/mol)、例えば、約1.0、
2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの量で
存在することができる。カップリング剤はまた、式Vの化合物に対して約1.0〜約10
.0当量(mol/mol)、例えば、約1.0〜約5.0当量(mol/mol)、ま
たは約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、カップリング剤は、式Vの化合物に対して約1.0〜約5.0当量(m
ol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、
式Vの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することが
できる。
きる。例えば、ハロシランは、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモシランまたはヨー
ドシランであることができる。シラン部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。
例示的なハロシランとして、これらに限定されないが、Cl−Si(CH3)3、または
Cl−Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2−Clが挙げられる。一部の実施
形態では、ハロシランはクロロシランであることができる。一部の実施形態では、ハロシ
ランは、Cl−Si(CH3)3、またはCl−Si(CH3)2CH2CH2Si(C
H3)2−Clであることができる。一部の実施形態では、ハロシランはTMSClであ
ることができる。
得る。例えば、ハロシランがTMSClである場合、シリル基はトリメチルシリルである
ことができる。
の化合物に対して少なくとも1.0当量(mol/mol)例えば、約1.0、2、3、
4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの量で存在する
ことができる。ハロシランはまた、式Vの化合物に対して約1.0〜約10.0当量(m
ol/mol)、例えば、約1.0〜約5.0当量(mol/mol)、または約1.0
〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部の実施形態で
は、ハロシランは、式Vの化合物に対して約1.0〜約5.0当量(mol/mol)の
量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロシランは、式Vの化合物に対して
約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
る。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、例えば、トリ
メチルシラン(TMS)、t−ブチルジメチルシラン(TBDMS)、またはt−ブチル
ジフェニルシラン(TBDPS)など、エーテル、例えば、メチル−メトキシ(MOM)
、テトラヒドロピラン(THP)、t−ブチル、アリル、またはベンジルなど、およびエ
ステル、例えば、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルなどが挙げられる。一部の実
施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン(TMS)、t−ブチルジメチルシ
ラン(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシラン(TBDPS)、メチル−メトキシ(
MOM)、テトラヒドロピラン(THP)、t−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、
ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保
護基はベンジルであることができる。
のケトンとの反応によりアセトニドと呼ばれる環状保護基を形成することができる。例示
的なアセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセター
ルが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護
基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル(buty)、t−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチル(s
eptyl)またはオクチルであることができる。一部の実施形態では、R19基はメチ
ルであることができる。
て、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン
、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フル
オロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼンなど、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはこれら
の組合せが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることがで
きる。
温度は、約−78℃〜約100℃、または約−50℃〜約100℃、または約−25℃〜
約50℃、または約−10℃〜約25℃、または約0℃〜約20℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約0℃〜約20℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
式Vの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、80、85、9
0または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
式Vの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なくとも約99%
の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Vの化合物は、少なくとも95
%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Vの化合物は、少なくとも9
8%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Vの化合物は、少なくとも
99%の純度で調製することができる。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、式VI
の化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式Vの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む
。
を調製する方法を提供する。式V−aまたは式V−bの化合物を作製する方法は、脱プロ
トン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式VI−aの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含み、式中、各Rbは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは
、隣接する炭素上の2つのRb基が合わされて、−C(R19)2−基を形成していても
よく、R10は、Hまたはシリル基であり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルである。
剤を使用することができる。脱プロトン化剤は、ナトリウム脱プロトン化剤、マグネシウ
ムベースの脱プロトン化剤、リチウムベースの脱プロトン化剤、カリウムベースの脱プロ
トン化剤、またはその他であることができる。例えば、脱プロトン化剤は、水素化ナトリ
ウム(NaH)、イソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl)、tert−ブ
チルマグネシウムクロリド(tBuMgCl)、フェニルマグネシウムクロリド(PhM
gCl)、フェニルマグネシウムブロミド(PhMgBr)、ブチルリチウム(BuLi
)、メチルリチウム(MeLi)、メチルマグネシウムクロリド(MeMgCl)、メチ
ルマグネシウムブロミド(MeMgBr)、tert−ブチルリチウム(tBuLi)、
イソプロピルリチウム(iPrLi)、フェニルリチウム(PhLi)、水素化リチウム
(LiH)、水素化カリウム(KH)、エチルリチウム(EtLi)、エチルマグネシウ
ムブロミド(EtMgBr)、エチルマグネシウムクロリド(EtMgCl)、プロピル
リチウム(PrLi)、プロピルマグネシウムブロミド(PrMgBr)、プロピルマグ
ネシウムクロリド(PrMgCl)、シクロヘキサンリチウム(cyHexLi)、シク
ロヘキサンマグネシウムブロミド(cyHexMgBr)、シクロヘキサンマグネシウム
クロリド(cyHexMgCl)、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、脱プロトン化剤はPhMgClであることができる。
は、式VIIの化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0
.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mo
l/mol)などの量で存在することができる。脱プロトン化剤はまた、式VIIの化合
物に対して約0.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0
当量(mol/mol)または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存
在することができる。一部の実施形態では、脱プロトン化剤は、式VIIの化合物に対し
て約0.1〜1.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形
態では、脱プロトン化剤は、式VIIの化合物の約1.0〜約2.0当量(mol/mo
l)の量で存在することができる。
使用することができる。例えば、シリル化剤は、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモ
シランまたはヨードシランであることができる。例えば、シリル化剤は、三置換塩化シリ
ル、三置換臭化シリル、三置換ヨウ化シリル、または三置換フッ化シリルであることがで
きる。シリル部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。例示的なシリル化剤とし
て、これらに限定されないが、Cl−Si(CH3)3、Cl−Si(CH3)2CH2
CH2Si(CH3)2−Cl、またはtert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS
)が挙げられる。一部の実施形態では、シリル化剤はクロロシランであることができる。
一部の実施形態では、シリル化剤は、Cl−Si(CH3)3、またはCl−Si(CH
3)2CH2CH2Si(CH3)2−Clであることができる。一部の実施形態では、
シリル化剤はTMSClであることができる。
し得る。例えば、シリル化剤がTMSClである場合、シリル基はトリメチルシリルであ
ることができる。
IIの化合物に対して、少なくとも0.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0、
0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(m
ol/mol)などの量で存在することができる。シリル化剤はまた、式VIIの化合物
に対して、約0.0〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0〜約3.0
当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で
存在することができる。一部の実施形態では、シリル化剤は、式VIIの化合物に対して
、約0.0〜1.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形
態では、シリル化剤は、式VIIの化合物に対して、約1.0〜約2.0当量(mol/
mol)の量で存在することができる。
剤を使用することができる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、マグネシウム
ベースの脱プロトン化剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は
、n−ブチルリチウム(nBuLi)、塩化マグネシウム(MgCl2)、イソプロピル
マグネシウムクロリド(iPrMgCl)、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リ
チウム(iPrMgCl−LiCl)、tert−ブチルマグネシウムクロリド(tBu
MgCl)、フェニルマグネシウムクロリド(PhMgCl)、メチルリチウム(MeL
i)、メチルマグネシウムクロリド(MeMgCl)、メチルマグネシウムブロミド(M
eMgBr)、tert−ブチルリチウム(tBuLi)、イソプロピルリチウム(iP
rLi)、フェニルリチウム(PhLi)、水素化リチウム(LiH)、水素化カリウム
(KH)、水素化ナトリウム(NaH)、エチルリチウム(EtLi)、エチルマグネシ
ウムブロミド(EtMgBr)、エチルマグネシウムクロリド(EtMgCl)、プロピ
ルリチウム(PrLi)、プロピルマグネシウムブロミド(PrMgBr)、プロピルマ
グネシウムクロリド(PrMgCl)、シクロヘキサンリチウム(cyHexLi)、シ
クロヘキサンマグネシウムブロミド(cyHexMgBr)、シクロヘキサンマグネシウ
ムクロリド(cyHexMgCl)、またはこれらの組合せであることができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はiPrMgClであることができる。
は、式VIIの化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0
.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mo
l/mol)などの量で存在することができる。カップリング剤はまた、式VIIの化合
物に対して約0.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0
当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在
することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式VIIの化合物に対して
約0.1〜1.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態
では、カップリング剤は、式VIIの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/
mol)の量で存在することができる。
用することができる。一部の実施形態では、添加物質はルイス酸である。一部の実施形態
では、添加物質は、BF3−OEt2、SmOTf)3、Sc(OTf)3、FeCl3
、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3、ScCl3、Bu4NBr+LaCl
3−2LiCl、nLaCl3+mLiCl(式中、mは0.5〜50であり、nは1〜
100である)、LaCl3+2LiCl、Sm(OTf)3+LiCl、SmCl3、
ビス[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]エーテル、TMEDA、NdCl3、N
dCl3+CsCl、nNdCl3+mLiCl(式中、mは0.5〜50であり、nは
1〜100である)、NdCl3+2LiCl、NdCl3+LiBr、NdCl3+L
iI、NdBr3、NdBr3+CsCl、nNdBr3+mLiCl(式中、mは0.
5〜50であり、nは1〜100である)、NdBr3+2LiCl、NdBr3+Li
Br、NdBr3+LiI、Nd(OTf)3、CeCl3、CeCl3+CsCl、n
CeCl3+mLiCl(式中、mは0.5〜50であり、nは1〜100である)、C
eCl3+2LiCl、CeCl3+LiBr、CeCl3+LiI、CeBr3、Ce
(OTf)3、YCl3、YCl3+CsCl、nYCl3+mLiCl(式中、mは0
.5〜50であり、nは1〜100である)、YCl3+2LiCl、YCl3+LiB
r、YCl3+LiI、YBr3、YBr3+CsCl、nYBr3+mLiCl(式中
、mは0.5〜50であり、nは1〜100である)、YBr3+2LiCl、YBr3
+LiBr、YBr3+LiI、Y(OTf)3、LaCl3、La(OTf)3、Mg
Cl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Bu4NCl、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル(DGDE)、DGDE+Bu4NCl、DGDE+Bu4NBr、DG
DE+Bu4NI、CaCl2、CaBr2、CaI2、Ca(OTf)2、YCl3、
YCl3−2LiCl、YCl3−LiClまたはこれらの組合せであることができる。
一部の実施形態では、添加物質は、LiCl、Ca(OTf)2、CaCl2およびMg
Cl2、CeCl3、LaCl3、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、添加物質は、YCl3、CeCl3、NdCl3、LaCl3、またはこれ
らの組合せであることができる。
の化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5
、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)
などの量で存在することができる。添加物質はまた、式VIIの化合物に対して約0.1
〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mo
l)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができ
る。一部の実施形態では、添加物質は、式VIIの化合物に対して約0.1〜1.0当量
(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、添加物質は、式
VIIの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在すること
ができる。
対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0、0.1、0.3、0.
5、1.0、2、または約2.0当量(mol/mol)などの量で存在する。一部の実
施形態では、添加物質はLaCl3−2LiClであり、式VIIの化合物に対して約0
〜約2.0当量(mol/mol)、例えば、約0〜約0.3当量(mol/mol)、
または約0〜約0.5当量(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では
、添加物質はLaCl3−2LiClであり、式VIIの化合物に対して約0〜0.5当
量(mol/mol)の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はLaCl3−2
LiClであり、式VIIの化合物に対して約0.5当量(mol/mol)の量で存在
する。
とも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0、0.1、0.3、0.5、1.0、
2、または約2.0当量(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、
添加物質はCeCl3であり、式VIIの化合物に対して約0〜約2.0当量(mol/
mol)、例えば、約0〜約0.3当量(mol/mol)、または約0〜約0.5当量
(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はCeCl3で
あり、式VIIの化合物に対して約0〜0.5当量(mol/mol)の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はCeCl3であり、式VIIの化合物に対して約0.5
当量(mol/mol)の量で存在する。
とも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0、0.1、0.3、0.5、1.0、
2、または約2.0当量(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、
添加物質はNdCl3であり、式VIIの化合物に対して約0〜約2.0当量(mol/
mol)、例えば、約0〜約0.3当量(mol/mol)、または約0〜約0.5当量
(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はNdCl3で
あり、式VIIの化合物に対して約0〜0.5当量(mol/mol)の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はNdCl3であり、式VIIの化合物に対して約0.5
当量(mol/mol)の量で存在する。
も0.1当量(mol/mol)、例えば、約0、0.1、0.3、0.5、1.0、2
、または約2.0当量(mol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、添
加物質はYCl3であり、式VIIの化合物に対して約0〜約2.0当量(mol/mo
l)、例えば、約0〜約0.3当量(mol/mol)、または約0〜約0.5当量(m
ol/mol)などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はYCl3であり、
式VIIの化合物に対して約0〜0.5当量(mol/mol)の量で存在する。一部の
実施形態では、添加物質はYCl3であり、式VIIの化合物に対して約0.5当量(m
ol/mol)の量で存在する。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、R19基はメチルであることができる。
in Organic Chemistry、Peter G. M. Wutsおよ
びTheodora W. Greene、第4版、2006年に記載されている任意の
実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、Rb基はベンジルであることが
できる。一部の実施形態では、Rb基はTBSであることができる。
る。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、エーテル、エ
ステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定さ
れないがトリメチルシラン(TMS)、t−ブチルジメチルシラン(TBDMS)、t−
ブチルジフェニルシラン(TBDPS)、メチル−メトキシ(MOM)、テトラヒドロピ
ラン(THP)、t−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾ
イルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン(TM
S)、t−ブチルジメチルシラン(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシラン(TBD
PS)、メチル−メトキシ(MOM)、テトラヒドロピラン(THP)、t−ブチル、ア
リル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の
実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、
ヒドロキシ保護基はTBSであることができる。
アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれ
る環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これ
らに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実
施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニ
ドを形成していてもよい。
これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘ
プタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベ
ンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン
、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(TH
F)、2−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メ
チルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン(1,4−ジオキサン)
、N−メチルピロリジノン(NMP)、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの組合せ
などが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、THF、MeTHF、トルエン、TH
F+ジオキサン、THF+ピリジン、またはTHF+DCM、またはこれらの組合せであ
ることができる。一部の実施形態では、溶媒はTHFであることができる。
温度は、約−78℃〜約100℃、または約−50℃〜約100℃、または約−25℃〜
約50℃、または約−10℃〜約25℃、または約0℃〜約20℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は約0℃〜約20℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は約−30℃〜約−10℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
ができる。例えば、式V−aまたは式V−bの化合物は、少なくとも約50%、55、6
0、65、70、75、80、85、90または少なくとも約95%の収率で調製するこ
とができる。
ができる。例えば、式V−aまたは式V−bの化合物は、少なくとも約90、95、96
、97、98または少なくとも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態
では、式V−aまたは式V−bの化合物は、少なくとも95%の純度で調製することがで
きる。一部の実施形態では、式V−aまたは式V−bの化合物は、少なくとも98%の純
度で調製することができる。一部の実施形態では、式V−aまたは式V−bの化合物は、
少なくとも99%の純度で調製することができる。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、LaC
l3−2LiCl、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、CeC
l3、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、NdC
l3、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、YCl
3、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
を調製することを含み、本方法は、TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl−LiC
l、LaCl3−2LiCl、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を有する反応混合物を、式V−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを
含む。
B.シアノヌクレオシドの調製
(式中、Rcは、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の2つの
Rcが合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R19は、HまたはC
1〜C8アルキルである)を調製する方法を提供する。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、R19基はメチルであることができる。
て適切な任意の保護基であることができる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに
限定されないが、シラン、エーテル、エステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒ
ドロキシ保護基として、これらに限定されないがトリメチルシラン(TMS)、t−ブチ
ルジメチルシラン(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシラン(TBDPS)、メチル
−メトキシ(MOM)、テトラヒドロピラン(THP)、t−ブチル、アリル、ベンジル
、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロ
キシ保護基は、トリメチルシラン(TMS)、t−ブチルジメチルシラン(TBDMS)
、t−ブチルジフェニルシラン(TBDPS)、メチル−メトキシ(MOM)、テトラヒ
ドロピラン(THP)、t−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、または
ベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであ
ることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はTBSであることができる。
アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれ
る環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これ
らに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実
施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニ
ドを形成していてもよい。
を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式V
−aまたはV−bの化合物:
を有する反応混合物を、式XI−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、Rbは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素
上の2つのRb基が合わされて、−C(R19)2基を形成していてもよく、R10はH
またはシリル基であり、R19はH、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニル
である、方法を提供する。
ができる。例えば、シアン化剤は、TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KC
N、NaCN、4−トルエンスルホニルシアニド、CuCN、CuCn*LiCl、Li
CN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]、シアン化テトラブチルアンモニウム、
シアン化テトラメチルアンモニウム(tetrmethylammonium cyan
ide)、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テトラブチルアンモニウム(独
立して、Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、tertBu、Pent、Hexで
あるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウムを含む)、シアン化トリブチ
ルスズ(tributyltn cyanide)、シアン化トリメチルスズ、シアン化
トリエチルスズ、シアン化トリプロピルスズ(独立して、Me、Et、Pr、iPr、B
u、iBu、tertBu、Pent、Hexであるアルキルを有する、シアン化トリア
ルキルスズを含む)、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合
せであることができる。一部の実施形態では、シアン化剤はTMSCNであることができ
る。
aまたは式V−bの化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、
約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(
mol/mol)などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式V−aまたは
式V−bの化合物に対して約0.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0
.1〜約3.0当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mo
l)などの量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式V−aま
たは式V−bの化合物に対して約0.1〜1.0当量(mol/mol)の量で存在する
ことができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式V−aまたは式V−bの化合物に
対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
できる。例えば、ルイス酸は、TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOT
f、BF3、BF3−OEt2、BCl3、BF3−THF、MgCl2、MgI2、M
gBr2、MgBr2−OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、Li
Br、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2S
i(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2S
i(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、
TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、
TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、Sc
Br3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr
)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、
Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl
3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2
、4−トルエンスルホニルクロリド(toluenesulfonylchoride)
、ベンゼンスルホニルクロリド(benzenesulfonylchlopride)
、4−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスル
ホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、InCl3、InBr3、InI3、In(
OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4;またはこれらの組合せであることができる
。一部の実施形態では、ルイス酸はTMSOTfであることができる。一部の実施形態で
は、式XI−aの化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用すること
ができる:ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、HCl、4−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、4−ニトロベンゾール酸、メチルスルホ
ン酸(methylsoulfonic acid)、硫酸、リン酸、HBr、酢酸、ギ
酸、HI;またはこれらの組合せ。
または式V−bの化合物に対して少なくとも0.0当量(mol/mol)、例えば、約
0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(m
ol/mol)などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式V−aまたは式V
−bの化合物に対して約0.0〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0
〜約3.0当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)
などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式V−aまたは式
V−bの化合物に対して約0.0〜1.0当量(mol/mol)の量で存在することが
できる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式V−aまたは式V−bの化合物に対して約
1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
ることができる。例えば、ブレンステッド酸は、TFA、ベンゼンスルホン酸、HCl、
4−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、4−ニトロ安息香酸、メチル
スルホン酸、硫酸、リン酸、HBr、酢酸、ギ酸、HI、トリフルオロメチルスルホン酸
、4−フルオロ安息香酸、ピバル酸、HBF4、硝酸、4−クロロ−安息香酸、ペンタフ
ルオロフェノール、HPF6、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることが
できる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はTFAであることができる。
ド酸は、式V−aまたは式V−bの化合物に対して少なくとも約0.0当量(mol/m
ol)、例えば、約0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または
約10.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。ブレンステッド酸
はまた、式V−aまたは式V−bの化合物に対して約0.0〜約10.0当量(mol/
mol)、例えば、約0.0〜約3.0当量(mol/mol)、または約1.0〜約2
.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブ
レンステッド酸は、式V−aまたは式V−bの化合物に対して約0.0〜約1.0当量(
mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸
は、式V−aまたは式V−bの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol
)の量で存在することができる。
る。例えば、溶媒は、DCM、THF、MeTHF、Et2O、MeCN、EtCN、ト
ルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン(fluror
benzene)、メタノール、エタノール、2−プロパノール、プロパノール、ブタノ
ール、MTBE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、アセトン、2
−ブタノン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、DMAc、DMF、NMP、DMSO
;またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はDCMである
ことができる。
V−bの化合物に対して少なくとも0.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0、
0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(m
ol/mol)などの量で存在することができる。溶媒はまた、式V−aまたは式V−b
の化合物に対して約0.0〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0〜約
3.0当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)など
の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式V−aまたは式V−bの
化合物に対して約0.1〜約1.0当量(mol/mol)の量で存在することができる
。一部の実施形態では、溶媒は、式V−aまたは式V−bの化合物に対して約1.0〜約
2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
温度は、約−150℃〜約0℃、または約−120℃〜約0℃、または約−100℃〜約
0℃、または約−100℃〜約−50℃、または約−100℃〜約−70℃であることが
できる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−120℃〜約−70℃であるこ
とができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−120℃〜約−100℃で
あることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−80℃〜約−30℃
であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式XI−aの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式XI−aの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−aの化合物
は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−
aの化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式XI−aの化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる。
きる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができ
る。
を調製することを含み、本方法は、TFA、TMSCN、TMSOTfおよび式Vaまた
は式V−bの化合物:
を有する反応混合物を、式XI−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式XI−aを調製する方法は、約−120℃〜約20℃の
間で実施される。別の実施形態では、式XI−aを調製する方法は、約−120℃〜約0
℃の間で実施される。別の実施形態では、式XI−aを調製する方法は、約−40℃〜約
−20℃の間で実施される。
を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式V
−aの化合物:
を有する反応混合物を、式XI−a2の化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、Rbは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭
素上の2つのRb基が合わされて、−C(R19)2基を形成していてもよく、R10は
Hまたはシリル基であり、R19はH、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである、方法を提供する。
とができる。例えば、シアン化剤は、TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、K
CN、NaCN、4−トルエンスルホニルシアニド、CuCN、CuCn*LiCl、L
iCN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]、シアン化テトラブチルアンモニウム
、シアン化テトラメチルアンモニウム、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テ
トラブチルアンモニウム(独立して、Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、ter
tBu、Pent、Hexであるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウム
を含む)、シアン化トリブチルスズ、シアン化トリメチルスズ、シアン化トリエチルスズ
、シアン化トリプロピルスズ(独立して、Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、t
ertBu、Pent、Hexであるアルキルを有する、シアン化トリアルキルスズを含
む)、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合せであることが
できる。一部の実施形態では、シアン化剤はTMSCNであることができる。
aの化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.
5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol
)などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式V−aの化合物に対して約0
.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/
mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することが
できる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式V−aの化合物に対して約0.1〜1.
0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化
剤は、式V−aの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在
することができる。
ができる。例えば、ルイス酸は、TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESO
Tf、BF3、BF3−OEt2、BCl3、BF3−THF、MgCl2、MgI2、
MgBr2、MgBr2−OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、L
iBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2
Si(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2
Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4
、TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl
、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、S
cBr3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiP
r)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3
、Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeC
l3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)
2、4−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4−トルエンスル
ホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メ
チルスルホン酸無水物、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(
SO4)2、NaSO4;またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態で
は、ルイス酸はTMSOTfであることができる。一部の実施形態では、式XI−a2の
化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる:ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド、ベンゼンスルホン酸、HCl、4−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフル
オロ酢酸、4−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、HBr、酢酸、
ギ酸、HI;またはこれらの組合せ。
の化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5
、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)
などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式V−aの化合物に対して約0.1
〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mo
l)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができ
る。一部の実施形態では、ルイス酸は、式V−aの化合物に対して約0.1〜1.0当量
(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式
V−aの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在すること
ができる。
することができる。例えば、ブレンステッド酸は、TFA、ベンゼンスルホン酸、HCl
、4−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、4−ニトロ安息香酸、メチ
ルスルホン酸、硫酸、リン酸、HBr、酢酸、ギ酸、HI、トリフルオロメチルスルホン
酸、4−フルオロ安息香酸、ピバル酸、HBF4、硝酸、4−クロロ−安息香酸、ペンタ
フルオロフェノール、HPF6、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであること
ができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はTFAであることができる。
ド酸は、式V−aの化合物に対して少なくとも約0.1当量(mol/mol)、例えば
、約0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量
(mol/mol)などの量で存在することができる。ブレンステッド酸はまた、式V−
aの化合物に対して約0.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜
約3.0当量(mol/mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)な
どの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式V−aの
化合物に対して約0.1〜約1.0当量(mol/mol)の量で存在することができる
。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式V−aの化合物に対して約1.0〜約2
.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
ることができる。例えば、溶媒は、DCM、THF、MeTHF、Et2O、MeCN、
EtCN、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、
メタノール、エタノール、2−プロパノール、プロパノール、ブタノール、MTBE、E
tOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、アセトン、2−ブタノン、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、メチルイソブチルケトン、DMAc、DMF、NMP、DMSO;またはこれらの組
合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はDCMであることができる。
に対して少なくとも0.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0、0.1、0.5
、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)
などの量で存在することができる。溶媒はまた、式V−aの化合物に対して約0.0〜約
10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0〜約3.0当量(mol/mol)
、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。
一部の実施形態では、溶媒は、式V−aの化合物に対して約0.1〜約1.0当量(mo
l/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式V−aの化
合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
温度は、約−150℃〜約0℃、または約−120℃〜約0℃、または約−100℃〜約
0℃、または約−100℃〜約−50℃、または約−100℃〜約−70℃であることが
できる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−120℃〜約−70℃であるこ
とができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−120℃〜約−100℃で
あることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−80℃〜約−30℃
であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
例えば、式XI−a2の化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75
、80、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
例えば、式XI−a2の化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少
なくとも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−a2の
化合物は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式
XI−a2の化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施
形態では、式XI−a2の化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる
。
きる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができ
る。
を調製することを含み、本方法は、TFA、TMSCN、TMSOTfおよび式Vaの化
合物:
を有する反応混合物を、式XI−a2の化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
とを含む。特定の実施形態では、式XI−a2を調製する方法は、約−120℃〜約20
℃の間で実施される。別の実施形態では、式XI−a2を調製する方法は、約−120℃
〜約0℃の間で実施される。別の実施形態では、式XI−a2を調製する方法は、約−4
0℃〜約−20℃の間で実施される。
を調製する方法を提供し、本方法は、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式XI−a
の化合物
を有する反応混合物を、式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。
できる。例えば、ルイス酸は、TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOT
f、BF3、BF3−OEt2、BCl3、BF3−THF、MgCl2、MgI2、M
gBr2、MgBr2−OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、Li
Br、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2S
i(OTf)2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2S
i(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、
TMSCl、TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、
TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、Sc
Br3、ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr
)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、
Zn(BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl
3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2
、4−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4−トルエンスルホ
ニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチ
ルスルホン酸無水物、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(S
O4)2、NaSO4;またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では
、ルイス酸はBCL3であることができる。一部の実施形態では、式XI−bの化合物を
作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる:ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
ベンゼンスルホン酸、HCl、4−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸
、4−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、HBr、酢酸、ギ酸、H
I;またはこれらの組合せ。
aの化合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.
5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol
)などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式XI−aの化合物に対して約0
.1〜約10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/
mol)、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することが
できる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式XI−aの化合物に対して約0.1〜1.
0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸
は、式XI−aの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在
することができる。
る。例えば、塩基は(C1〜8アルキル)3Nであることができる。一部の実施形態では
、塩基はEt3Nであることができる。
物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5、1.
0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの
量で存在することができる。塩基はまた、式XI−aの化合物に対して約0.1〜約10
.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mol)、ま
たは約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、塩基は、式XI−aの化合物に対して約0.1〜1.0当量(mol/
mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、塩基は、式XI−aの化合
物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
る。例えば、溶媒は、MeOH、DCM、THF、MeTHF、Et2O、MeCN、E
tCN、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、メ
タノール、エタノール、2−プロパノール、プロパノール、ブタノール、MTBE、Et
OAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、アセトン、2−ブタノン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸
、メチルイソブチルケトン、DMAc、DMF、NMP、DMSO;またはこれらの組合
せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はMeOHであることができる。
物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5、1.
0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの
量で存在することができる。溶媒はまた、式XI−aの化合物に対して約0.1〜約10
.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mol)、ま
たは約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、溶媒は、式XI−aの化合物に対して約0.1〜約1.0当量(mol
/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式XI−aの化
合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
きる。例えば、濾過剤は、シリカゲル、Celite(登録商標)またはこれらの組合せ
であることができる。一部の実施形態では、濾過剤はCelite(登録商標)であるこ
とができる。
合物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5、1
.0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)など
の量で存在することができる。濾過剤はまた、式XI−aの化合物に対して約0.1〜約
10.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mol)
、または約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。
一部の実施形態では、濾過剤は、式XI−aの化合物に対して約0.1〜約1.0当量(
mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、濾過剤は、式XI
−aの化合物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することが
できる。
温度は、約−50℃〜約0℃、または約−40℃〜約0℃、または約−30℃〜約0℃、
または約−20℃〜約0℃、または約−20℃〜約−10℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は、約−30℃〜約0℃であることができる。一部の実
施形態では、反応混合物の温度は、約−20℃〜約−10℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は、約−25℃〜約−15℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式XI−bの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式XI−bの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−bの化合物
は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−
bの化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式XI−bの化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる。
を調製する方法を提供し、本方法は、BCL3、Et2N、MeOH、Celite(登
録商標)、および式XI−aの化合物
を有する反応混合物を、式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式XI−bを調製する方法は、約−30℃〜約0℃の間で
実施される。別の実施形態では、式XIを調製する方法は、約−20℃〜約0℃の間で実
施される。
を調製する方法であって、溶媒、試薬、酸、および式XI−bの化合物
を有する反応混合物を、式XI−cの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
る。例えば、溶媒は、アセトン、MeOH、DCM、THF、MeTHF、Et2O、M
eCN、EtCN、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベ
ンゼン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、プロパノール、ブタノール、MT
BE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、アセトン、2−ブタノン
、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、DMAc、DMF、NMP、DMSOまたはこれ
らの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はアセトンであることができ
る。
物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5、1.
0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの
量で存在することができる。溶媒はまた、式XI−bの化合物に対して約0.1〜約10
.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mol)、ま
たは約1.0〜約2.0当量(mol/mol)などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、溶媒は、式XI−bの化合物に対して約0.1〜1.0当量(mol/
mol)の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式XI−bの化合
物に対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
る。例えば、試薬は、2,2−ジメトキシプロパン、アセトン、2−メトキシプロペン、
2,2−ジエチルプロパン、2−エトキシプロペン、2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンまたはこれらの組合せであることができ
る。一部の実施形態では、試薬は2,2−ジメトキシプロパンであることができる。
物に対して少なくとも0.1当量(mol/mol)、例えば、約0.1、0.5、1.
0、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの
量で存在することができる。試薬はまた、式XI−bの化合物に対して約0.1〜約10
.0当量(mol/mol)、例えば、約0.1〜約3.0当量(mol/mol)、ま
たは約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実
施形態では、試薬は、式XI−bの化合物に対して約0.1〜1.0当量(mol/mo
l)の量で存在することができる。一部の実施形態では、試薬は、式XI−bの化合物に
対して約1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
。例えば、酸は、TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf、BF3、
BF3−OEt2、BCl3、BF3−THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、M
gBr2−OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI
、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)
2、Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2、(tBu)2Si(OTf)
2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、
TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、
TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、Sc
I3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(
OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3、Zn(BF4
)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr
2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4−トルエ
ンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4−トルエンスルホニルトリフレ
ート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸
無水物、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、N
aSO4、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、HCl、4−トルエンスルホン酸、トリ
フル酸、トリフルオロ酢酸、4−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸
、HBr、酢酸、ギ酸、HI、TFA、ベンゼンスルホン酸、HCl、4−トルエンスル
ホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、4−ニトロ安息香酸、メチルスルホン酸、硫酸
、リン酸、HBr、酢酸、ギ酸、HI、トリフルオロメチルスルホン酸、4−フルオロ安
息香酸、ピバル酸、HBF4、硝酸、4−クロロ−安息香酸、ペンタフルオロフェノール
、HPF6、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、酸は硫酸であることができる。
対して少なくとも0.0当量(mol/mol)、例えば、約0.0、0.5、1.0、
2、3、4、5、6、7、8、9、または約10.0当量(mol/mol)などの量で
存在することができる。酸はまた、式XI−bの化合物に対して約0.0〜約10.0当
量(mol/mol)、例えば、約0.0〜約3.0当量(mol/mol)、または約
1.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。一部の実施形態
では、酸は、式XI−bの化合物に対して約0.0〜1.0当量(mol/mol)の量
で存在することができる。一部の実施形態では、酸は、式XI−bの化合物に対して約1
.0〜約2.0当量(mol/mol)の量で存在することができる。
温度は、約−50℃〜約50℃、または約0℃〜約50℃、または約0℃〜約40℃、ま
たは約0℃〜約30℃、または約0℃〜約25℃であることができる。一部の実施形態で
は、反応混合物の温度は約0℃〜約23℃であることができる。一部の実施形態では、反
応混合物の温度は、約0℃〜約25℃であることができる。一部の実施形態では、反応混
合物の温度は、約0℃〜約30℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式XI−cの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式XI−cの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−bの化合物
は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式XI−
bの化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式XI−bの化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる。
を調製することを含み、本方法は、アセトン、2,2−ジメトキシプロパン、硫酸、およ
び式XI−bの化合物
を有する反応混合物を、式XI−cの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式XI−cを調製する方法は、約0℃〜約30℃の間で実
施される。別の実施形態では、式XIを調製する方法は、約10℃〜約30℃の間で実施
される。
C.プロドラッグ部分の添加
プリングする方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式VIIIの化合物:
を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式IXの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、各Raは、HまたはPGであり、各PG基はヒドロキシ保護基であるか、ま
たは両方のPG基が合わされて、−C(R19)2−を形成し、Re1およびRe2は、
それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり、Rfは、H、C1〜
C8アルキル、ベンジル、C3〜C6シクロアルキル、または−CH2−C3〜C6シク
ロアルキルであり、R19は、H、C1〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、LGは脱離基である、方法を提供する。
を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部
の実施形態では、カップリング剤はMgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、Ph
MgCl、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤はMgCl2であることができる。
とができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げら
れる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン(DIPEA
)であることができる。
適切なヒドロキシ保護基であることができる。例示的な保護基PGは、ベンジルであるこ
とができるか、またはPG基が合わされてアセトニドを形成することができる。例示的な
アセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセタールが
挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が
合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形態では、PG基は合わされ
て、−C(R19)2−を形成する。一部の実施形態では、各Raは保護基PGであり、
PG基が合わされて、−C(Me)2−を形成する。
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであ
ることができる。一部の実施形態では、各Re基はメチルであることができる。
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルである
ことができる。一部の実施形態では、Rf基は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブ
チル、またはイソヘキシルであることができる。Rf基がC3〜C6シクロアルキルであ
る場合、Rfはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あることができる。一部の実施形態では、Rfは、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルであることができる。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、R19基はメチルであることができる。
限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、4−ニトロ
ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、4−ニトロフェノキシ、ペン
タフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基LGは、4−ニト
ロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では
、脱離基LGは4−ニトロフェノキシであることができる。
を形成し、RfはC1〜C8アルキルであり、R19はC1〜C8アルキルであり、脱離
基LGは4−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。
ロピルエチルアミンである。
、式IXの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
Hである式VIIIの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含む
ことができる。一部の実施形態では、式VIIIの化合物を調製する方法は、脱保護剤お
よび各Ra基が保護基PGである式VIIIの化合物を含む第2の反応混合物を、各Ra
がHである式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保
護剤は、保護基PGを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、また
は酸などであることができる。例えば、保護基PGがベンジルである場合、脱保護剤は、
水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基PGがアセトニドである
場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、
酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸、濃塩酸、およびその他が挙げられる
。一部の実施形態では、式VIIIの化合物を調製する方法は、酸と、Ra基が合わされ
て−C(R19)2−を形成している式VIIIの化合物とを含む第2の反応混合物を、
各RaがHである式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む
。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。
、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、
ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム
、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであ
ることができる。
温度は、約−78℃〜約100℃、または約−50℃〜約100℃、または約−25℃〜
約50℃、または約−10℃〜約25℃、または約0℃〜約20℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約0℃〜約20℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VIIIの化合物
は、少なくとも95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VIII
の化合物は、少なくとも98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式
VIIIの化合物は、少なくとも99%の純度で調製することができる。
を調製する方法を提供し、本方法は、カップリング剤、非求核性塩基、式IX−aの化合
物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、Raは、独立して、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する
炭素上の2つのRaが合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R35
は、独立して、Hもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の2つのR
35が合わされて、−C(R19)2−基を形成していてもよく、R19は、HまたはC
1〜C8アルキルであり、Re1およびRe2は、それぞれ独立して、H、C1〜C6ア
ルキルまたはベンジルであり、Rfは、H、C1〜C8アルキル、ベンジル、C3〜C6
シクロアルキル、または−CH2−C3〜C6シクロアルキルであり、R19はH、C1
〜C8アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、LGは脱離基である。
を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部
の実施形態では、カップリング剤はMgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、Ph
MgCl、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤はMgCl2であることができる。
とができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、2,4,6−コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げら
れる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン(DIPEA
)であることができる。
ある。例示的ヒドロキシ保護基は、ベンジル、SiR3(式中、各R基は水素、アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素含有基であることができる
)であることができるか、またはPG基が合わされて、アセトニドを形成することができ
る。例示的シランとして、これに限定されないがtert−ブチルジメチルシリル(TB
S)が挙げられる。例示的アセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよび
ベンジリデンアセタールが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキ
シ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形
態では、PG基は合わされて、−C(R19)2−を形成する。一部の実施形態では、各
Raは、保護基PGであり、PG基が合わされて、−C(Me)2−を形成する。他の実
施形態では、PGはSiR3である。他の実施形態では、PGはtert−ブチルジメチ
ルシリル(TBS)である。
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであ
ることができる。一部の実施形態では、各Re基はメチルであることができる。
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルである
ことができる。一部の実施形態では、Rf基は、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブ
チル、またはイソヘキシルであることができる。Rf基がC3〜C6シクロアルキルであ
る場合、Rfはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あることができる。一部の実施形態では、Rfは、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルであることができる。
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、R19基はメチルであることができる。
ps in Organic Chemistry、Peter G. M. Wuts
およびTheodora W. Greene、第4版、2006年に記載されている任
意の実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、R35基はベンジルである
ことができる。一部の実施形態では、R35基はTBSであることができる。
限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、4−ニトロ
ベンゼンスルホネート、4−クロロベンゼンスルホネート、4−ニトロフェノキシ、ペン
タフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基LGは、4−ニト
ロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では
、脱離基LGは4−ニトロフェノキシであることができる。
を形成し、RfはC1〜C8アルキルであり、R19はC1〜C8アルキルであり、脱離
基LGは4−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。
ロピルエチルアミンである。
、式IXの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
Hである式VIIIの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含む
ことができる。一部の実施形態では、式VIIIの化合物を調製する方法は、脱保護剤と
、各Ra基が保護基PGである式VIIIの化合物とを含む第2の反応混合物を、各Ra
がHである式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保
護剤は、保護基PGを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、また
は酸などであることができる。例えば、保護基PGがベンジルである場合、脱保護剤は、
水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基PGがアセトニドである
場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、
酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸、濃塩酸、ギ酸、トルエンスルホン酸
、硫酸、およびその他が挙げられる。追加の代表的な酸として、これらに限定されないが
、Greene, T. W.;Wuts, P. G. M. Protective
Groups In Organic Synthesis、第4版、John Wi
ley & Sons: New York、2006年に見出されるものが挙げられる
。一部の実施形態では、式VIIIの化合物を調製する方法は、酸と、Ra基が合わされ
て−C(R19)2−を形成している式VIIIの化合物とを含む第2の反応混合物を、
各RaがHである式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む
。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。あるいは、保護基PGがSiR3
である場合、脱保護剤は、TBAF、ピリジン、HF、HCl、TsOH、カンファース
ルホン酸、MeOH中AcCl、BF3 OEt2、TFA、AcOG、ギ酸、HBr、
F、HF、Et3N−HF、KF−H2O、KHF2、NaF、LiF、LiCl、Li
Br、LiI、およびその他であることができる。
、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、
ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム
、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであ
ることができる。一部の実施形態では、溶媒はMeCNであることができる。一部の実施
形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることができる。
温度は、約−78℃〜約100℃、または約−50℃〜約100℃、または約−25℃〜
約50℃、または約−10℃〜約25℃、または約0℃〜約20℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約0℃〜約20℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VIIIの化合物
は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VII
Iの化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式VIIIの化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、式VIIIの化合物は、
であることができる。
、式IX−a2の化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
る追加のステップを含むことができる。
温度は、約−78℃〜約100℃、または約−50℃〜約100℃、または約−25℃〜
約50℃、または約−10℃〜約25℃、または約0℃〜約20℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約0℃〜約20℃であることができる。
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約50%、55、60、65、70、75、8
0、85、90または少なくとも約95%の収率で調製することができる。
えば、式VIIIの化合物は、少なくとも約90、95、96、97、98または少なく
とも約99%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VIIIの化合物
は、少なくとも約95%の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式VII
Iの化合物は、少なくとも約98%の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式VIIIの化合物は、少なくとも約99%の純度で調製することができる。
D.結晶化誘起動的分割による式X−bの調製
ェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(式X−a):
の結晶化誘起動的分割により、(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロ
フェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(式X−b)を得るた
めの方法が提供される。本方法は、a)適切な溶媒;b)適切な塩基;c)(2S)−2
−エチルブチル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)
プロパノエート;および、任意選択で、d)1つまたは複数の(S)−2−エチルブチル
2−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパ
ノエートの種結晶を含む溶液を、(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニト
ロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの選択的結晶化も得
られる条件下で、リン中心のエピマー化を施す条件に曝すことを含む。
有機溶媒、またはこれらの混合物中で行うことができる。例えば、非プロトン性有機溶媒
は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルtert−ブチルエーテル、トルエン、またはアセトニトリル、あるいは
これらの混合物を含むことができる。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。
ン源(例えば、R4N+−F、TASF(トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフル
オロトリメチルシリケート)、またはTBAT(テトラブチルアンモニウムトリフェニル
ジフルオロシリケート)、およびこれらの混合物と組み合わせて、1,5−ジアゾビシク
ロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エン(DBU)、7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0
]デカ−5−エン(MTBD)、トリエチルアミン(Et3N)、ヒューニッヒ塩基(i
Pr2NEt)、テトラメチルグアニジン、ベルケイド塩基(例えば、2,8,9−トリ
イソプロピル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウン
デカン、および2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスフ
ァビシクロ[3.3.3]ウンデカン)、金属炭酸塩(例えば、MxCO3)、金属フェ
ノキシド(M+ −OPh)、およびPhOTMSから選択される塩基の存在下で行うこ
とができ、式中、各Mは適切な金属、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属など
であり、各Rは、例えば、(C1〜C6)アルキルである。1つの特定の実施形態では、
塩基はDBUである。
できる。1つの特定の実施形態では、分割は約0℃の温度で行われる。
ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートのパーセンテー
ジは、約0%〜約99%の範囲内のいずれかであることができる。本発明の一実施形態で
は、開始ジアステレオマーの混合物中の(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4
−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートのパーセンテ
ージは、約0%〜約20%の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合
物中の化合物(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フ
ェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートのパーセンテージは、約20%〜約99
%の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合物中の化合物(S)−2
−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエートのパーセンテージは、約50%〜約99%の範囲である。一実施
形態では、最終化合物(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロフェノキ
シ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートは、少なくとも約90%、約9
5%、約97%、または約99%ジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、最
終化合物(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノ
キシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートは、1%未満の任意のジアステレオマーの不
純物を含有する。一実施形態では、最終化合物(S)−2−エチルブチル2−(((S)
−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートは、い
かなる検出可能なジアステレオマーの不純物をも含まない。
は当業者により理解されているが、表1にこれらの略語および頭字語のうちの多くの一覧
を示す。
E.化合物の調製
(実施例1)
(2S)−エチル2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(クロ
リデートA)
0mL)に溶解させ、N2(g)下で0℃に冷却しながら混合物を撹拌した。ジクロロリ
ン酸フェニル(1.49mL、10mmol)を加え、続いて約10分にわたりEt3N
を滴下添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、約12時間撹拌した。無
水Et2O(50mL)を加え、混合物を約30分撹拌した。形成された固体を濾過で除
去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、中間体Aを得た。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.27 (m, 5H), 4.
27 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.32 (m, 3H).
31P NMR (121.4 MHz, CDCl3) δ 8.2, 7.8.
(実施例2)
(2S)−2−エチルブチル2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエ
ート(クロリデートB)
を除き、クロリデートAと同じ手順を使用して、2−エチルブチルアラニンクロロホスホ
ルアミデートエステルBを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノー
ルまたはエタノールでの処理により、必要なLCMS信号を有する置き換えられた生成物
を形成する。
(実施例3)
(2S)−イソプロピル2−(クロロ(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート
(クロリデートC)
き、クロリデートAと同じ手順を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデ
ートエステルCを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノールまたは
エタノールでの処理により、必要なLCMS信号を有する置き換えられた生成物を形成す
る。
(実施例4)
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ
フラン−2−カルボニトリル(化合物1)
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
mL)に溶解させた。Ac2O(20mL)を加え、生成した反応混合物を室温で約48
時間撹拌した。反応混合物を氷H2O(500mL)上に注入し、混合物を20分撹拌し
た。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をH
2O(3×200mL)で洗浄した。有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン中25%EtOAcで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトンを得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO) δ 7.30−7.34 (m, 13H),
7.19−7.21 (m, 2H), 4.55−4.72 (m, 6H), 4
.47 (s, 2H), 4.28 (d, J = 3.9 Hz,1H), 3
.66 (m, 2H).LCMS m/z 436.1[M+H2O]、435.2[
M+OH]− Tr=2.82分。HPLC Tr=4.59[H2中2〜98%ACN
)流速2mL/分で5分。
g、2.4mmol)を無水THF(10mL)中に懸濁させた。懸濁液を撹拌し、TM
SCl(0.67mL、5.28mmol)を加えた。混合物を室温で20分撹拌し、次
いで約−78℃に冷却し、その後、n−BuLiの溶液(6mL、ヘキサン中1.6N、
9.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を約−78℃で10分撹拌し、次いで
、シリンジを介してラクトン(1g、2.4mmol)を加えた。LCMSで測定したと
きに反応が完了となった時点で、AcOHを加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下
で濃縮し、残留物をCH2Cl2とH2Oの混合物(100mL、1:1)に溶解させた
。有機層を分離し、H2O(50mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水MgSO4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの1:1混合物と
して生成物を得た。LCMS m/z 553[M+H]。
)に溶解させ、N2(g)下、約−78℃で撹拌しながら溶液を冷却した。TMSCN(
0.931mL、7mmol)を加え、混合物をさらに10分撹拌した。TMSOTf(
1.63mL、9.0mmol)をゆっくりと反応物に加え、混合物を1時間撹拌した。
次いで、反応混合物をCH2Cl2(120mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(12
0mL)を加えて反応をクエンチした。反応混合物をさらに10分撹拌し、有機層を分離
した。水層をCH2Cl2(150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水MgSO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小量のCH2Cl2に溶解させ、
0〜75%のEtOAcおよびヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供することによって、アノマーの混合物として、トリベンジルシアノヌクレオシドを得
た。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.94 (s, 0.5
H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29−7.43 (m, 13H),
7.11−7.19 (m, 1H), 6.82−6.88 (m,1H), 6.7
0−6.76 (m, 1H), 6.41 (bs, 2H), 5.10 (d,
J = 3.9 Hz, 0.5H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz,
0.5H), 4.31−4.85 (m, 7H), 4.09−4.18 (m,
2H), 3.61−3.90 (m, 2H).LCMS m/z 562[M+H]
。
2(2mL)に溶解させ、N2(g)下約−20℃に冷却した。BCl3溶液(CH2C
l2中1N、0.506mL、0.506mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1
時間撹拌した。LC/MSにより反応が完了したとされた時点で、MeOHを加えて反応
をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、H2
O(0.1%TFA)を用いて5分、これに続いて、H2O中0〜70%MeCN(0.
1%TFA)の勾配で35分にわたり溶出するC18逆相HPLCに供することによって
、αアノマー、およびβアノマー1を溶出した。(αアノマー)1H NMR (300
MHz, D2O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4
.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56−4.62 (m, 1
H), 4.08−4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.
9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 4.5
Hz, 1H).(βアノマー)1H NMR (400 MHz, DMSO) δ
7.91 (s, 1H), 7.80−8.00 (br s, 2H), 6.85
−6.89 (m, 2H), 6.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.63
(t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.02−4.06 (m, 1H),
3.94 (br s, 1H), 3.48−3.64 (m, 2H).LCMS
m/z 292.2[M+H]、290.0[M−H]。Tr=0.35分。13C N
MR (400 MHZ, DMSO), 156.0, 148.3, 124.3,
117.8, 117.0, 111.2, 101.3, 85.8, 79.0,
74.7, 70.5, 61.4. HPLC Tr=1.32分
(実施例4−a)
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ
フラン−2−カルボニトリル(化合物1)
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
LaCl3−2LiClを使用した(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2
,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−
5−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オールの調製
28.8mmol、1.0当量)溶液をTHF(67mL)中に調製した。溶液を約0℃
に冷却し、TMSCl(3.3mL、30.3mmol、1.05当量)を加えた。反応
混合物を約30分撹拌し、次いで、内部温度を5℃より低く維持しながらPhMgCl(
THF中2M;28mL、56.8mmol、1.97当量)を加えた。反応混合物を約
0℃で約35分撹拌し、次いで約−15℃に冷却した。次いで、内部温度を約−10℃よ
り低く維持しながらiPrMgCl(THF中2M、14mL、30.2mmol、1.
05当量)を加えた。約−15℃で約15分後、内部温度を約−15℃より低く維持しな
がらLaCl3−2LiCl(THF中0.6M、50mL、14.4mmol、0.5
当量)を加えた。反応混合物を約−20℃で約25分撹拌した。
(ベンジルオキシ)メチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(10.0g、23.9
mmol、0.83当量)溶液をTHF(45mL)中に調製した。溶液を約−20℃に
冷却し、次いで、内部温度を約−15℃より低く維持しながらグリニャール溶液に移した
。生成した反応混合物を約−20℃で約30分撹拌した。
反応を2M HCl(53mL)でクエンチし、混合物を約15℃に温めた。iPrO
Ac(38mL)を加え、有機相および水相を分離した。下側の水層を放出し、上側の有
機層を、2.5重量%のNaHCO3(53mL)、2.5重量%のNaHCO3(53
mL)、および10重量%のNaCl(53mL)で順次洗浄した。
45mLに再び濃縮し、次いでiPrOAc(23mL)で希釈した。溶液を約45mL
に濃縮し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾過した溶液を約26mLに濃縮し、
次いでMTBE(75mL)で希釈した。2時間後、ヘプタン(23mL)をゆっくりと
加え、スラリーを約25℃で約2時間撹拌し、次いで、約8時間にわたり約−5℃に冷却
した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキをMTBE/ヘプタン(4:1、23mL
)で洗浄した。真空オーブン内で、約35℃以下で固体を乾燥させることによって、(3
R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−
7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メチル)テト
ラヒドロフラン−2−オールを生成した。
CeCl3を使用した(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][
1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベン
ジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オールの調製
撹拌しながら溶液を約0℃に冷却した。TMSCl(2.04g、18.7mmol)を
加え、約1時間後、フェニルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、19.9g、3
8.2mmol)を加えた。反応混合物を約−20℃に冷却し、イソプロピルマグネシウ
ムクロリド(THF中2.0M、9.99g、20.5mmol)をゆっくりと加えた。
約30分後、約−20℃で、反応混合物をTHF(22g)中の無水塩化セリウム(4.
75g、19.3mmol)の混合物に移した。約1.5時間後、ラクトン(6.73g
、16.1mmol)のTHF(22g)溶液をゆっくりと加え、生成した反応混合物を
約1時間撹拌した。2M HCl(41g)を加え、混合物を約15℃に温め、酢酸イソ
プロピル(35g)を加えた。層を分離し、有機層を2.5%NaHCO3(2×40g
)、10%NaCl(1×35g)で洗浄し、約30mLの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル(44g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル(43
g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約18mLの容
量に濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル(37g)を加え、これに続いて生成物
の種結晶(10.7mg)を加えた。約14時間後、n−ヘプタン(10.5g)を加え
、混合物を約−5℃に冷却し、濾過した。固体をtert−ブチルメチルエーテル(9g
)で約−5℃で洗浄し、真空下、約34℃で約15時間乾燥させることによって、生成物
を得た。
CeCl3およびiPrMgCl−LiClを使用した(3R,4R,5R)−2−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(
ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オール
の調製
N2(g)下で撹拌しながら溶液を約0℃に冷却した。TMSCl(2.06g、19.
0mmol)を加え、約1時間後、フェニルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、
20.23g、38.8mmol)を加えた。反応混合物を約−20℃に冷却し、イソプ
ロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体(THF中2.0M、15.37g、
21.0mmol)をゆっくりと加えた。約1時間後、約−20℃で、反応混合物を、T
HF(22g)中の塩化セリウム(4.77g、19.4mmol)の混合物に移した。
約1時間後、ラクトン(6.75g、16.1mmol)のTHF(23g)溶液をゆっ
くりと加え、生成した反応混合物を約1.5時間撹拌した。2M HCl(40g)を加
え、混合物を約15℃に温め、酢酸イソプロピル(35g)を加えた。層を分離し、有機
層を2.5% NaHCO3(2×40g)、10%NaCl(1×36g)で洗浄し、
約30mLの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル(44g)を加え、溶液を約30mLの
容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約18mLの容量に濃縮した。tert−ブチル
メチルエーテル(37g)を加え、これに続いて生成物の種結晶(10.5mg)を加え
た。約14時間後、n−ヘプタン(11g)を加え、混合物を約−5℃に冷却し、濾過し
た。約−5℃で、固体をtert−ブチルメチルエーテル(9g)で洗浄し、真空下で、
約34℃で約15時間乾燥させることによって、生成物を得た。
YCl3を使用した(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1
,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジ
ルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オールの調製
撹拌しながら溶液を約0℃に冷却した。TMSCl(2.45mL、19.4mmol)
を加え、約30分後、フェニルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、20.29g
、39.0mmol)を加えた。反応混合物を約−20℃に冷却し、イソプロピルマグネ
シウムクロリド(THF中2.0M、9.85g、20.1mmol)をゆっくりと加え
た。約30分後、約−20℃で、反応混合物を、THF(24g)中の無水塩化イットリ
ウム(3.76g、19.3mmol)とラクトン(6.68g、16.0mml)の混
合物に移した。約2.5時間後、2M HCl(30g)を加え、混合物を約15℃に温
め、酢酸イソプロピル(22g)を加えた。層を分離し、有機層を2.5%NaHCO3
(2×40g)、10%NaCl(1×35g)で洗浄し、約30mLの容量に濃縮した
。酢酸イソプロピル(44g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル(45g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約
18mLの容量に濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル(37g)を加え、これに
続いて、生成物の種結晶(11.5mg)を加えた。約1時間後、n−ヘプタン(15m
L)を加え、混合物を約−5℃に冷却し、約17時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−
5℃に予冷したtert−ブチルメチルエーテル(8g)/n−ヘプタン(2g)混合物
で固体を洗浄した。生成した固体を、真空下、約34℃で約22時間乾燥させることによ
って、生成物を生成した。
NdCl3を使用した(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][
1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベン
ジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オールの調製
N2(g)下で撹拌しながら、溶液を約0℃に冷却した。TMSCl(2.45mL、1
9.4mmol)を加え、約1時間後、フェニルマグネシウムクロリド(THF中2.0
M、19.75g、38.0mmol)を加えた。反応混合物を約−20℃に冷却し、イ
ソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、9.40g、19.2mmol)
をゆっくりと加えた。約1.5時間後、約−20℃で、反応混合物を、THF(22g)
中の無水塩化ネオジム(III)(4.03g、16.1mmol)とラクトン(6.7
0g、16.0mml)の混合物に移し入れた。約1.5時間後、反応混合物を−10℃
に温め、さらに2時間後、2M HCl(36g)を加えた。混合物を約15℃に温め、
酢酸イソプロピル(23g)を加えた。層を分離し、有機層を2.5%NaHCO3(2
×44g)、10%NaCl(1×41g)で洗浄し、約30mLの容量に濃縮した。酢
酸イソプロピル(44g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。酢酸イソプロピ
ル(45g)を入れ、溶液を約30mLの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約18
mLの容量に濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル(37g)を加え、これに続い
て生成物の種結晶(11.9mg)を加えた。約1時間後、n−ヘプタン(15mL)を
加え、混合物を約−5℃に冷却し、約15時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−5℃に
予冷したtert−ブチルメチルエーテル(8g)/n−ヘプタン(11g)混合物で固
体を洗浄した。真空下で、約34℃で約25時間、生成した固体を乾燥させることによっ
て、生成物を生成した。
(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メ
チル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリルの調製
f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(
(ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オール(10.0グラム、18.
1mmol、1.0当量)の予冷(−40℃)溶液に、トリフルオロ酢酸(6.19グラ
ム、54.3mmol、3.0当量)を入れ、これに続いて、内部温度を約−25℃より
低く維持しながら、DCM(50mL)中のTMSOTf(24.1グラム、108.6
mmol、6.0当量)およびTMSCN(10.8グラム、108.6mmol、6.
0当量)の予冷(−30℃)溶液を入れた。約−30℃より低く10分間以上、反応混合
物を撹拌し、20重量%の水性KOH(120mL)の予冷(約−10℃)溶液でクエン
チした。二位相の混合物を周辺温度に温めた。有機層を分離し、10重量%のNaCl(
3×50mL)水溶液で洗浄した。有機相を濾過し、真空下で約50mLに濃縮し、トル
エン(200mL)で再希釈し、真空下、約50℃で140mLに濃縮した。約55℃で
溶液に、(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2
,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオ
キシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリルの種結晶をまいた。約55℃で
約1時間撹拌し、約6時間にわたり約0℃に冷却した。固体を濾過で単離し、フィルター
ケーキをトルエン(30mL)で洗浄した。固体を真空下、約50℃で乾燥させた。
フローケミストリーを介した、(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)
−5−((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリルの調製
ジン−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メチル
)テトラヒドロフラン−2−オールの溶液(460.07gのDCM中23.0g)、T
MSOTfの溶液(138.07gのDCM中55.81g)およびTMSCNの溶液(
138.10gのDCM中25.03g)を約−40℃で管型反応器に順次ポンプで送り
込んだ。20%KOH水溶液(46.91gのKOHおよび210gの水)が入っている
フラスコを氷浴内で保持し、そのフラスコの中に反応混合物を収集した。層を分離し、有
機相を10%KOH水溶液(10gのKOHおよび90mLの水)および10%ブライン
(2×100g)で順次洗浄した。有機相を真空下で約4容量に濃縮し、イソプロピルア
ルコールを入れ(162.89g)、混合物を真空下で約10容量に濃縮した。内容物を
約60℃に温め、次いで、約6.5時間にわたり約0℃に調整し、約0℃で約15.5時
間撹拌した。生成したスラリーを濾過し、固体をイソプロピルアルコール(61.79g
)ですすぎ、次いで約50℃で、減圧下で一晩乾燥させることによって、生成物を生成し
た。
(2R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ
フラン−2−カルボニトリルの調製
水CH2Cl2(244mL)に溶解させ、約−20℃に冷却した。内部温度を約−15
℃より低く維持しながら、BCl3溶液(CH2Cl2中1M、295mL、295mm
ol、3.4当量)を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を約−20℃で1時間撹
拌した。内部温度を−15℃より低く維持しながら、MeOH(340ml)を滴下添加
した。生成した溶液を約250mlまで蒸留し、次いで約250mlのMeOHを再度入
れた。生成した溶液を約250mlまで再び蒸留し、次いで約250mlのMeOHで再
度入れ、最終的に約125mlまで蒸留した。水(125ml)を加え、これに続いてK
2CO3溶液(水中20重量%、125ml)を加えた。pHをチェックし、約3である
ことが判明した。K2CO3溶液を加え(水中20重量%、50ml)、pHは約8であ
ることが判明した。生成したスラリーを一晩撹拌し、次いで濾過し、水(50ml)およ
びMeOH(50ml)で洗浄した。湿性ケーキ生成物を約40℃で一晩乾燥させた。1
H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (s, 1H), 7.2
0 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56−
4.62 (m, 1H), 4.08−4.14 (m, 1H), 3.90 (d
d, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J =
13.2, 4.5 Hz, 1H).
(実施例5)
(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テト
ラヒドロフラン−2−カルボニトリル(化合物2)
トリアジン−7−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テ
トラヒドロフラン−2−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
A(13.5mL)中1’−メトキシ−2−デオキシ−2−フルオロ−4,5−O,O−
ジベンジル−D−アラビノース(1.0g、2.88mmol)をH2O(1.5mL)
で処理し、生成した混合物を5時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(100mL
)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で処理した。有機層を分離し、NaCl(5
0mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、
ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(80gの
SiO2 Combiflash HP Gold Column)に供することによっ
て、白色の固体として、2−デオキシ−2−フルオロ−4,5−O,O−ジベンジル−D
−アラビノースを生成した:Rf=0.52(ヘキサン中25%EtOAc)。1H N
MR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 10H), 5.3
5 (m, 1H), 4.68−4.29 (m, 7H), 3.70 (d, J
= 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 2
H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ−207 (m
), −211 (m).LCMS m/z 350[M+H2O]。
−フルオロジヒドロフラン−2(3H)−オン。CH2Cl2(85mL)に溶解させた
2−デオキシ−2−フルオロ−4,5−O,O−ジベンジル−D−アラビノース(4.3
g、12.8mmol)を4Å MS(10g)および二クロム酸ピリジニウム(14.
4g、38.3mmol)で処理した。生成した混合物を24時間撹拌し、次いでCel
ite(登録商標)のパッドを通して濾過した。溶出液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘ
キサン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(120gの
SiO2HP Gold Combiflash Column)に供することによって
、透明な油として、(3R,4R,5R)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオ
キシメチル)−3−フルオロジヒドロフラン−2(3H)−オンを生成した(3.5g、
83%):Rf=0.25(ヘキサン中25%EtOAc)。1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 10H), 5.45 (dd, J
= 49, 5.7, Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.7 H
z, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 2H
). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ−216.LCM
S m/z 348[M+H2O]。HPLC(6〜98%MeCN−H2O勾配、0.
05%TFA改質剤)tR=5.29分。Phenomenex Synergi4m
Hydro−RP 80A、50×4.60mm、4ミクロン;流速2mL/分。
ジン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フル
オロテトラヒドロフラン−2−オール。THF(1.4mL)中7−ブロモピロロ[1,
2−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン(68mg、0.319mmol)を
TMSCl(89μL、0.703mmol)で処理し、混合物を2時間撹拌した。次い
で、混合物を約−78℃に冷却し、nBuLi(ヘキサン中1.0M、1.09mL、1
.09mmol)で処理した。溶液を約30分撹拌し、次いで、THF(1.4mL)中
の(3R,4R,5R)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3
−フルオロジヒドロフラン−2(3H)−オン(106mg、0.319mmol)を滴
下して処理した。生成した混合物を30分撹拌し、次いでTHF(1.0mL)中AcO
H(83μL、1.44mmol)を加えて反応をクエンチした。混合物を室温に温め、
次いで減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、NaCl飽和溶
液(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残留物を、ヘキサン中0〜100%EtOAc、これに続いて、EtOAc中の(
EtOAc中20%MeOH)の0〜100%勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィー(40g SiO2HP Gold Combiflash Column)に供す
ることによって、白色の固体として、(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[
1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)−5−(
ベンジルオキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−オールを生成した(6
8mg、44%、α/β異性体の60/40混合物)。Rf=0.32(EtOAc)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H),
7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H)
, 7.26 (m, 10H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m,
1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.65 (m
, 6H), 4.71 (m, 2H). 19F NMR (282.2 MHz
, CDCl3) δ−211 (m).LCMS m/z 465[M+H]。HPL
C(6〜98%MeCN−H2O勾配、0.05%TFA改質剤)tR=4.37分。(
α異性体)、4.54分。(β異性体)。
ジン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フル
オロテトラヒドロフラン−2−カルボニトリル:MeCN(1.4mL)中に溶解させた
(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジ
ン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フルオ
ロテトラヒドロフラン−2−オール(195mg、0.42mmol)をTMSCN(3
36μL、2.52mmol)およびIn(OTf)3(708mg、1.26mmol
)で処理した。溶液を約70℃で18時間撹拌し、次いで約0℃に冷却した。混合物をN
aHCO3飽和溶液(20液滴)で処理し、次いで室温に温め、EtOAc(100mL
)およびH2O(50mL)で希釈した。有機層を分離し、NaCl飽和溶液(50mL
)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中
0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(40gのSiO2
HP Gold Combiflash Column)に供することによって、白色の
固体として、(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,
4]トリアジン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)
−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−カルボニトリルを生成した(α/β異性体の6
0/40混合物)。両方の異性体についてのデータ:Rf=0.53(EtOAc)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7
.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J =
4.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 52, 3.3 Hz, 1
H), 5.55 (dd, J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71
(m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H). 19
F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ−196 (m), −203
(m).LCMS m/z 474[M+H]。HPLC(6〜98%MeCN−H2
O勾配、0.05%TFA改質剤)tR=4.98分。
トリアジン−7−イル)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テ
トラヒドロフラン−2−カルボニトリル(2)(3R,4R,5R)−2−(4−アミノ
ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−4−(ベンジルオキシ)
−5−(ベンジルオキシメチル)−3−フルオロテトラヒドロフラン−2−カルボニトリ
ル(110mg、0.23mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させ、約0℃
に冷却した。反応混合物をBCl3(CH2Cl2中1.0M、766μL、0.77m
mol)で処理し、2時間撹拌した。次いで、混合物を約−78℃に冷却し、Et3N(
340μL、2.44mmol)、これに続いてMeOH(2mL)で処理してから、室
温に温めた。反応物を減圧下で濃縮し、次いでMeOH(3×5mL)で同時蒸発させた
。次いで、残留物をH2O(5mL)中に懸濁させ、NaHCO3(1g)で処理した。
溶液を10分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフリットガラス漏斗(粗い)で
濾過し、その漏斗上で、MeOH(3×10mL)で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮した
。残留物を、逆相HPLC(0.05%TFA改質剤と共に、H2O中6〜98%MeC
N勾配)に供することによって、白色の固体およびα異性体として、(2R,3R,4R
,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル
)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2
−カルボニトリル2を生成した。β異性体についてのデータ:Rf=0.13(EtOA
c中10%MeOH)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0
9 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.1
7 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 53,
3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J =
3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ−197 (m).LC
MS m/z 294[M+H]。HPLC(2〜98%MeCN−H2O勾配、0.0
5%TFA改質剤)tR=1.49分。
(実施例6)
(2R,3R,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルテトラヒ
ドロフラン−3−オール(化合物3)
トリアジン−7−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−メチルテトラ
ヒドロフラン−3−オールの調製は以下に記載されている。
mmol)を無水THF(35mL)に溶解させ、N2(g)下で撹拌しながら、約0℃
に冷却した。メチルマグネシウムクロリド(2mL、6mmol)溶液(THF中3N)
を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。酢酸(7mmol)を加えて、反応をクエンチ
し、次いで、減圧下、回転により溶媒を除去した。残留物をCH2Cl2に再度溶解させ
、溶液をシリカゲルプラグに供することによって、粗製の混合物として、生成物(0.3
55g)を単離した。LC/MS(m/z:480、M+1)。粗材料を無水CH2Cl
2(20mL)に溶解させ、N2(g)下に置いた。溶液を撹拌し、メタンスルホン酸(
0.2mL、2.74mmol)で処理した。反応混合物を室温で約12時間撹拌し、次
いでEt3N(3.5mmol)の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、メチル置換ヌクレオシド
を、ベータアノマーとアルファアノマーの4:1混合物としてそれぞれ得た。1H NM
R (300 MHz, CD3CN) 主アノマー δ 7.87 (s, 1H),
7.27−7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J = 4.5 H
Z, 1H), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (
br s, 2H), 5.53 (dd, J = 55, 3.3 Hz, 1H)
, 4.42−4.75 (m, 4H), 4.19−4.26 (m, 1H),
3.65−4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = 3.9 Hz,
3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) 主アノマー δ
−207 (m, 1F).LCMS m/z 463[M+H]。
触媒(0.268g)およびAcOH(30mL)を一緒に混合した。反応雰囲気にH2
(g)を充填し、反応物を約2時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、混合物を減圧下で濃
縮した。残留物を最小量のH2Oに溶解させ、逆相HPLC(C18ヒドロRPカラム)
に供することによって、βアノマー3を単離した。1H NMR (300 MHz,
D2O) δ 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 H
z, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (
dd, J = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97−4.10 (m,
2H), 3.81 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.
64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d,
J = 4.2 Hz, 3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD
3CN) δ −207 (m, 1F).
, D2O) δ 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31
(dd, J = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J
= 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 − 4.05 (
m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H),
3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s,
3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) δ −198
(dd, J = 54, 26 Hz, 1F).
(実施例7)
(2S)−イソプロピル2−(((((2R,3R,4R,5S)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロ
キシ−5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル
)アミノ)プロパノエート(化合物4)
L)に溶解させ、0℃に冷却した。混合物をN2(g)雰囲気下で撹拌し、1−メチルイ
ミダゾール(0.320mL、5mmol)、これに続いて、アラニニルモノイソプロピ
ル(alaninylmonoisopropyl)、モノフェノールホスホロクロリデ
ートC(0.240mL、4.4mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し
、次いで、LC/MSでモニタリングしながらゆっくりと室温に温めた。LCMSにより
完了とされた時点で、反応混合物をH2O(5mL)で処理し、次いで減圧下で濃縮した
。残留物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。残留物をprep
HPLCに供することによって、異性体混合物として、アラニンイソプロピルモノアミ
デートプロドラッグ4を生成した。1H NMR (300 MHz, CD3CN)
δ 7.87 (s, 1H), 7.17−7.44 (m, 5 H), 6.71
−6.83 (m, 2H), 6.14 (br, s, 2H), 5.38 (d
d, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92−5.01 (m, 1H
), 3.86−4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73
(m, 3H), 1.18−1.34 (m, 9H).LCMS m/z 552
[M+H]。
(実施例8)
(2S)−エチル2−(((((2R,3R,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−
5−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)プロパノエート(化合物5)
mL)に溶解させ、0℃に冷却した。混合物をN2(g)下で撹拌し、1−メチルイミダ
ゾール(0.062mL、0.763mmol)、これに続いてクロリデートA(0.1
60g、0.552mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでゆっ
くりと室温に温めた。H2O(5mL)を加えて反応をクエンチし、次いで混合物を減圧
下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン中0〜100%EtOAcで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。ヘキ
サン中0〜100パーセントEtOAcを使用して、粗生成物を溶出した。粗生成物を収
集し、減圧下で濃縮した。残留物をprep HPLCに供することによって、化合物5
を生成した。LCMS m/z 538[M+H]。
(実施例9)
((2R,3R,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−メチルテトラヒドロフラ
ン−2−イル)メチル四水素トリホスフェート(化合物6)
mL)に溶解させ、N2(g)下で撹拌した。オキシ塩化リン(0.067mL、0.7
3mmol)を加え、混合物を約2時間撹拌した。分析用イオン交換カラムによるモニタ
リングにより、>80パーセントのモノホスフェートが形成される時間を測定した。無水
DMF(1mL)に溶解させたトリブチルアミン(0.44mL、1.85mmol)お
よびトリエチルアンモニウムピロホスフェート(0.327g、0.72mmol)の溶
液を加えた。反応混合物を20分撹拌し、次いで、H2O(5mL)中1Nの炭酸水素ト
リエチルアンモニウム溶液の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物
をH2Oに再度溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供することによって
、表題生成物の化合物6を生成した。LCMS m/z 521[M−H]。Tr=0.
41。HPLCイオン交換TR=9.40分
(実施例10)
(2R,3R,5S)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジ
ン−7−イル)−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2
−カルボニトリル(化合物7)
ン−7−イル)−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2
−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール。アセテート物質(1.2g、5.5mm
ol)(J. Org. Chem.、1985年、50巻、3457頁、De Ber
nardoら)をMeOHおよびTHFの1:1混合物(10mL)に溶解させた。pH
が13になるまで、NaOH(水溶液)(10mL)の1N溶液を加えた。反応混合物を
約2時間撹拌し、次いでAcOHの添加によりpH8〜9に中和した。混合物をEtOA
c(10×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜70%EtOAcで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供することによって、所望の生成物を得た(866mg、90
%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.5 Hz, 1H),
4.38 (m, 1H), 3.93−3.54 (m, 2H), 2.04−
1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
.
ラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール。水素化ナトリウム(188mg、
7.46mmol)を無水THF(5mL)に溶解させ、N2(g)下、室温で撹拌した
。アルコール(866mg、4.97mmol)を無水THF(3mL)に溶解させ、次
いで5分にわたり、水素化ナトリウム混合物に少しずつ加えた。生成した混合物を約20
分撹拌し、次いで臭化ベンジル(892μL、7.46mmol)を加えた。反応物を約
2時間撹拌し、次いで氷冷したNaHCO3水溶液とEtOAc(30mL)の混合物に
注入した。有機層を分離し、次いで水層をEtOAc(30mL)で再抽出した。合わせ
た有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘ
キサン中0〜40%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することに
よって、ベンジルエーテル生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.35−7.27 (m, 5H), 5.86 (d, J = 3.6
Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60
(s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.69−3.53 (m, 2
H), 2.10−2.04 (m, 1H), 1.83−1.77 (m, 1H)
, 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
ール。ベンジルエーテル(910mg、3.44mmol)をAcOHおよびH2O(2
0mL)1:1混合物に溶解させ、約60℃で約7時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮
し、残留物を、ヘキサン中0〜70%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供することによって、ジオール生成物を得た(705mg、91%)。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.36−7.27 (m, 5H), 5
.40 (d, J = 3.9 Hz, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H
), 4.67−4.56 (m, 3H), 4.33 (m, 0.5H), 4.
24 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.71−3.67 (m,
1H), 3.56−3.42 (m, 2H), 2.31−2.22 (m, 1H
), 2.08−1.89 (m, 2H).
2(3H)−オン。ジオール(705mg、3.14mmol)をベンゼン(30mL)
に溶解させ、炭酸銀セライト混合物(3.46g、6.28mmol)で処理した。生成
した混合物をN2(g)下、約80℃で約2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却
し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜70%EtOAcで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトン生成物を得た。1H N
MR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.27 (m, 5H),
4.75−4.68 (m, 1H), 4.60−4.49 (m, 2H), 3
.74−3.54 (m, 2H), 2.61−2.35 (m, 2H), 2.3
8−2.28 (m, 1H).
フラン−2(3H)−オン。ラクトン(600mg、2.7mmol)をEtOAc(3
0mL)に溶解させ、酸化銀(626mg、2.7mmol)、これに続いて臭化ベンジ
ル(387μL、3.24mmol)で処理した。次いで、反応混合物をN2(g)下、
約50℃で約8時間撹拌した。次いで、さらなる酸化銀(300mg)を加え、生成した
混合物を約50℃で約16時間撹拌した。さらなる臭化ベンジル(50μL)および酸化
銀(150mg)を加え、混合物をさらに約8時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濾
過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜20%EtOAcで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.27 (m, 10H),
4.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H),
4.56 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H),
3.72−3.51 (m, 2H), 2.42−2.25 (m, 2H).
−イル)−3−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロフラ
ン−2−オール。7−ブロモピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミ
ン(607mg、2.85mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、Ar(g)
下、室温で撹拌した。TMSCl(1.1mL、8.55mmol)を滴下添加し、混合
物を約2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させた。残留物
をTHF(20mL)中に懸濁させ、Ar(g)下、約−78℃で撹拌した。ヘキサン中
2.5M n−BuLi溶液(2.28mL、5.7mmol)を約10分にわたり滴下
添加し、生成した混合物を約60分撹拌した。無水THF(7mL)中に溶解させたラク
トン(742mg、2.37mmol)を約20分にわたり上記混合物に加えた。反応混
合物を約2時間撹拌し、次いで、pHが5〜6になるまでAcOHでクエンチした。混合
物を室温に温め、次いでEtOAcで希釈した。溶液をNaHCO3飽和溶液、飽和Na
Clで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中
0〜80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、
表題生成物を得た。LCMS m/z 447.2[M+H]、445.1[M−H]。
7−イル)−3−(ベンジルオキシ)−5−(ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロフ
ラン−2−カルボニトリル。アルコール(250mg、0.56mmol)を無水CH2
Cl2(10mL)に溶解させ、Ar(g)下、約−15℃で撹拌した。TMSCN(4
48μL、3.36mmol)を滴下添加し、混合物を約10分撹拌した。TMSOTf
(466μL、2.58mmol)を10分にわたり滴下添加し、生成した混合物を約−
15℃で約90分撹拌した。さらなるTMSCN(224μL、3eq.)およびTMS
OTf(202μL、2eq.)を加え、撹拌を約5時間継続した。NaHCO3飽和水
溶液を加えて、反応をクエンチし、混合物を約10分撹拌した。有機層を分離し、NaH
CO3飽和水溶液、NaCl飽和溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中0〜70%EtOAcで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。LCMS m/z 456
.3[M+H]、454.1[M−H]。
ン−7−イル)−3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2
−カルボニトリル(7)。ベンジルエーテル(150mg、0.329mmol)を無水
CH2Cl2(2mL)に溶解させ、混合物をAr(g)下、約−20℃で撹拌した。C
H2Cl2中1M BCl3溶液(724μL、0.724mmol)を滴下添加し、生
成した混合物を約2時間撹拌した。さらなるCH2Cl2中1M BCl3(724μL
、0.724mmol)を加え、撹拌を2時間継続した。次いで、混合物を約−78℃に
冷却し、Et3NとMeOHの2:1混合物(3mL)でゆっくりと処理した。混合物を
約10分撹拌し、次いでMeOH(10mL)で処理した。反応物を室温に温め、次いで
減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中に溶解させ、減圧下で濃縮した。残留物をMeO
Hに再び溶解させ、固体NaHCO3で処理した。混合物を約5分撹拌し、次いで固体を
濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、分取HPLCに供することによって、所望の生
成物7を得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.71 (s,
1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H
), 4.57 (m, 1H), 3.67−3.47 (m, 2H), 2.1
8 (m, 2H).LCMS m/z 276.1[M+H]、274.0[M−H]
。
(実施例11)
(2S)−イソプロピル2−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロ
ロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)−ホスホリルアミノ)
プロパノエート(化合物8)
5mL)に溶解させ、溶液をN2(g)下、約0℃で撹拌した。メチルイミダゾール(3
6μL、0.45mmol)を溶液に加えた。クロロホスホルアミデートC(69mg、
0.225mmol)を無水THF(0.25mL)に溶解させ、ヌクレオシド混合物に
滴下添加した。LCMSにより反応が完了したとされた時点で、反応混合物をEtOAc
で希釈し、NaHCO3飽和水溶液、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0〜5%MeOHで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィー、これに続いて分取HPLCに供することによって、生成
物を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m,
1H), 7.31−6.97 (m, 7H), 4.94 (m, 1H), 4.
78 (m, 1H), 4.43 (m, 3H), 4.20 (m, 1H),
3.80 (d, 1H), 1.30−1.18 (m, 9H). 31P NM
R (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.8.LCMS m/z 561.
0[M+H]、559.0[M−H]。
(実施例12)
(2S)−2−エチルブチル2−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ
ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ
)プロパノエート(化合物9)
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (m, 1H),
7.31−7.16 (m, 5H), 6.92−6.89 (m, 2H), 4.
78 (m, 1H), 4.50−3.80 (m, 7H), 1.45−1.24
(m, 8H), 0.95−0.84 (m, 6H). 31P NMR (1
21.4 MHz, CD3OD) δ 3.7.LCMS m/z 603.1[M+
H]、601.0[M−H]。
手順2
ミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエート。(2S)−2−エチルブチル2−(((4−ニトロフェノキシ
)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(1.08g、2.4mmol)
を無水DMF(9mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。(2R,3R,4
S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イ
ル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カル
ボニトリル(350mg、1.2mmol)を反応混合物に一度に加えた。次いで、t−
ブチルマグネシウムクロリドのTHF溶液(1M、1.8mL、1.8mmol)を、反
応物に約10分間にわたり滴下添加した。反応物を約2時間撹拌し、それを終えた時点で
反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×15
mL)、これに続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)で精製することによって、白色の固体と
して(2S)−2−エチルブチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−
アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,
4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル
)アミノ)プロパノエートを生成した(311mg、43%、リンでのジアステレオマー
の1:0.4混合物)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.8
5 (m, 1H), 7.34 − 7.23 (m, 2H), 7.21 − 7
.09 (m, 3H), 6.94 − 6.84 (m, 2H), 4.78 (
d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 − 4.33 (m, 2H),
4.33 − 4.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05
− 3.80 (m, 3H), 1.52 − 1.39 (m, 1H), 1.
38 − 1.20 (m, 7H), 0.85 (m, 6H). 31P NM
R (162 MHz, CD3OD) δ 3.71, 3.65.LCMS m/z
603.1[M+H]、600.9[M−H]。HPLC(0.1%TFA改質剤と共
に、2〜98%MeCN−H2O勾配で、8.5分にわたり、1.5mL/分、カラム:
Phenomenex Kinetex C18、2.6um 100Å、4.6×10
0mm)tR=5.544分、5.601分
(S)と(R)ジアステレオマーの分離
ミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエートをアセトニトリルに溶解させた。生成した溶液をLux Cel
lulose−2キラルカラムにロードし、アセトニトリル中で平衡化し、均一濃度のア
セトニトリル/メタノール(95:5vol/vol)で溶出した。溶出する第1のジア
ステレオマーは保持時間17.4分を有し、溶出する第2のジアステレオマーは保持時間
25.0分を有した。
(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イ
ル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートである:
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7
.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (br t, J =
7.8 Hz, 2H), 7.19 − 7.13 (m, 3H), 7.11
(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz
, 1H), 4.48 − 4.38 (m, 2H), 4.37 − 4.28
(m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08
− 3.94 (m, 2H), 3.94 − 3.80 (m, 1H), 1.4
8 (七重線, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.34 (p,
J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H
), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 31PNMR (16
2 MHz, CD3OD) δ 3.71 (s).HPLC(0.1%TFA改質剤
と共に、2〜98%MeCN−H2O勾配で、8.5分にわたり、1.5mL/分、カラ
ム:Phenomenex Kinetex C18、2.6um 100Å、4.6×
100mm)tR=5.585分。
(2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イ
ル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートである:
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7
.36 − 7.28 (m, 3H), 7.23 − 7.14 (m, 3H),
7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J =
5.3 Hz, 1H), 4.45 − 4.34 (m, 2H), 4.32 −
4.24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
4.08 − 3.94 (m, 2H), 3.93 − 3.85 (m, 1H
), 1.47 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 − 1.
26 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H). 3
1PNMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.73 (s).HPLC(0
.1%TFA改質剤と共に、2〜98%MeCN−H2O勾配で、8.5分にわたり、1
.5mL/分、カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6um
100Å、4.6×100mm)tR=5.629分。
(実施例13)
(2S)−エチル2−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[1
,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノ
エート(化合物10)
[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プ
ロパノエートの調製は以下に記載されている。
手順1。クロリデートAを介した調製
た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 1H)
, 7.32−6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43−
4.08 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 1.31−1.18 (m
, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.7.
LCMS m/z 547.0[M+H]、545.0[M−H]。
手順2。ニトロ−ベンゼン化合物Lを介した調製
せ、氷浴で冷却した。次いで、tBuMgCl(0.257mL、0.257mmol)
を約5分にわたり加えた。生成した混合物を室温に温め、約30分撹拌した。次いで化合
物L(US20120009147により調製、74.6mg、0.189mmol)の
THF(2mL)溶液を加えた。約30分後、反応混合物をHPLC(水中アセトニトリ
ル10〜80%)で精製することによって、黄色の固体として、化合物29を得た。この
固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH 0〜20%DCM)でさらに精製す
ることによって、化合物29を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3O
D) δ 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 − 7.
14 (m, 2H), 7.11 − 6.99 (m, 3H), 6.87 −
6.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H),
4.39 − 4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd, J = 9.7
, 7.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 1
2.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 − 3.91 (m, 2H), 3
.72 (ddq, J = 14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.
17 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 1.14 − 1.0
6 (m, 5H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3
.73, 3.68.MS m/z=547(M+1)+。
(実施例14)
(2S)−エチル2−((((2R,3R,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[1
,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−4−フルオロ−3−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)
プロパノエート(化合物11)
Aから調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (
m, 1H), 7.33−7.16 (m, 5H), 6.98−6.90 (m,
2H), 5.59 (m, 1H), 4.50−4.15 (m, 4H), 4
.12−3.90 (m, 3H), 1.33−1.18 (m, 6H). 31
P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.8.LCMS m/z
549.0[M+H]、547.1[M−H]。
(実施例15)
(2S,2’S)−ジエチル2,2’−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−
アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,
4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)ビス(アザン
ジイル)ジプロパノエート(化合物12)
(0.5mL)に溶解させ、N2(g)下、室温で撹拌した。POCl3(9.2μL、
0.1mmol)を加え、混合物を約60分撹拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩(
61mg、0.4mmol)、次いでEt3N(70μL、0.5mmol)を加えた。
生成した混合物を約15分撹拌し、次いでさらなるEt3N(70μl、0.5mmol
)を加えることによって、pH9〜10の溶液を得た。混合物を約2時間撹拌し、次いで
、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、これに続いてNaCl飽和水溶液で洗
浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPL
C(C18カラム)に供することによって、生成物12を生成した。1H NMR (4
00 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.41 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H
), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H
), 4.25−4.08 (m, 7H), 3.83 (m, 2H), 1.33
−1.23 (m, 12H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3
OD) δ 13.8.LCMS m/z 570.0[M+H]、568.0[M−H
]。
(実施例16)
(2S,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−2−エチニル−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−
3,4−ジオール(化合物13)
トリアジン−7−イル)−2−エチニル−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン
−3,4−ジオールの調製は以下に記載されている。
おり調製)を無水THF(8mL)に溶解させ、N2(g)下に置いた。反応混合物を撹
拌し、約0℃に冷却し、次いで、THF中のエチニルマグネシウムブロミドの0.5N溶
液(17.2mL、17.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
AcOH(1.5mL)を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物
をCH2Cl2に再び溶解させた。溶液を、ヘキサン中0〜80%EtOAcで溶出する
シリカゲルのプラグに供することによって、粗製の混合物として表題生成物を得た。LC
MS m/z 579[M+H]。
10mL)に溶解させ、N2(g)下に置いた。混合物を撹拌し、スルホン酸(0.2m
L、2.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。LCMSに
より完了とされた時点で、Et3N(0.56mL)を加えて反応をクエンチした。反応
物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中0〜75%EtOAcで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供することによって、アノマー混合物として、エチニルヌクレオシ
ドを生成した。LCMS m/z 561[M+H]。
30mL)に溶解させ、N2(g)下、−78℃に冷却した。三臭化ホウ素(CH2Cl
2中1N、5.5mL)の溶液を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。MeO
H(10mL)およびピリジン(2mL)の溶液を加えることによって、反応をクエンチ
し、混合物を室温まで上昇させた。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCに供すること
によって、αアノマー(20mg)とβアノマー13(110mg)を得た。(βアノマ
ー)1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H),
7.76 (br s, 2H), 6.80−6.85 (m, 2H), 5.1
1 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H),
4.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95−3.99 (m,
1H), 3.85−3.91 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1
H), 3.61−3.67 (m, 1H), 3.47−3.55 (m, 1H)
, 3.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H).(αアノマー)1H NMR
(300 MHz, DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 7.59 (b
s, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (
d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.5 Hz, 1
H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.64−3.7
2 (m, 1H), 3.51−3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J
= 0.6 Hz, 1H).LCMS m/z 291[M+H]。
(実施例17)
(2R,3R,4R)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジ
ン−7−イル)−1,3,4−トリス(ベンジルオキシ)ヘキサン−2,5−ジオール(
化合物14)
を無水THF(25mL)に溶解させ、N2(g)下で撹拌した。反応混合物を0℃に冷
却し、次いで、THF中のメチルマグネシウムクロリドの3.0N溶液(1.2mL、3
.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸(1.5mL)を加
えて、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に再
び溶解させ、ヘキサン中0〜80%EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに供した。次
いで、粗生成物(0.452g)をさらに精製せずに次の反応に使用した。LCMS m
/z 569[M+H]。
20mL)に溶解させ、N2(g)下撹拌した。メタンスルホン酸(0.2mL、2.7
8mmol)を加え、反応物を室温で約12時間撹拌した。Et3N(0.56mL)を
加えることによって、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、
ヘキサン中0〜75%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供すること
によって、アノマーの混合物として生成物を生成した。LCMS m/z 551[M+
H]。
)に溶解させ、Pd/C(Degussa)(400mg)を入れた。撹拌した混合物を
N2(g)で3回フラッシュし、次いでH2(g)を導入した。反応物をH2(g)下で
2時間撹拌し、次いで、触媒を濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をH2O
に再度溶解させた。溶液を、中性の条件下で分取HPLCに供することによって、αアノ
マーおよびβアノマー14を得た。(αアノマー)1H NMR (300 MHz,
D2O) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75
(d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25−4.31 (m, 1H)
, 3.88−4.95 (m, 1H), 3.58−3.86 (dd, 2H),
1.50 (s, 3H).(βアノマー)1H NMR (300 MHz, D2
O) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d
, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00−4.09 (m, 2H),
3.63−3.82 (dd, 2H), 1.67 (s, 3H).LCMS m/
z 281[M+H]。
(実施例18)
S,S’−2,2’−((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[1
,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(エタン−
2,1−ジイル)ビス(2,2−ジメチルプロパンチオエート)(化合物15)
mL)に溶解させた。反応物をN2(g)下で撹拌し、次いで1H−テトラゾール(0.
021g、0.29mmol)で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、ホスファン(N
ucleoside Nucleotides、Nucleic acids;14巻;
3〜5号;1995年;763〜766頁。Lefebvre, Isabelle;P
ompon, Alain;Perigaud, Christian;Girarde
t, Jean−Luc;Gosselin, Gillesら)(87mg、0.19
2mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、次いで30%過酸化水素(0.120m
L)でクエンチした。混合物を室温で30分撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液(1mL)で処理した。混合物を10分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分
取HPLCに供することによって、表題生成物15を単離した。1H NMR (300
MHz, CD3CN) δ 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H
), 6.81 (d, 1H), 6.44 (bs, 2H), 4.82 (m,
2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (
m, 4H), 3.80 (bs, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.2
4 (s, 9H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3CN)
δ −1.85 (s).LCMS m/z 661[M+H]。
(実施例19)
S,S’−2,2’−((((2R,3S,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1
,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−エチニル−3,4−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)ビス(オキシ)ビス(エタン
−2,1−ジイル)ビス(2,2−ジメチルプロパンチオエート)(化合物16)
法を使用して化合物16を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3CN)
δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4,8 Hz, 1H
), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.29 (bs, 2
H), 4.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 4.14−4.33 (m, 5H), 3.99−
4.07 (m, 4H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H),
3.11 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.22 (s, 18H).
LCMS m/z 658.9[M+]。Tr=2.31
(実施例20)
((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−
イル)メチル四水素トリホスフェート(化合物17)
ナトリウム塩として単離した。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.
76 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.
73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.
05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H). 31P NMR (121.
4 MHz, D2O) δ −5.4 (d, 1P), −10.8 (d, 1
P), −21.1 (t, 1P).LCMS m/z 530[M−H]、531.
9[M+H]Tr=0.22分。HPLCイオン交換Tr=9.95分。
(実施例21)
((2R,3S,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−5−エチニル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2
−イル)メチル四水素トリホスフェート(化合物18)
をTEA塩として単離した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.8
5 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.9
5 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.0
8 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 20H), 1.
14 (t, J = 7.3 Hz, 30H). 31P NMR (121.4
MHz, D2O) δ −10.8 (d, 1P), −11.2 (d, 1P
), −23.2 (t, 1P).LCMS m/z 530.8[M+H]、Tr=
0.46。HPLCイオン交換Tr=9.40分。
(実施例22)
((2R,3S,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチルテトラヒドロフラン−2−
イル)メチル四水素トリホスフェート(化合物19)
NMR (400 MHz, D2O) δ 7.78 (s, 1H), 6.98
(m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.
04 (m, 4H), 1.54 (s, 3H). 31P NMR (161
MHz, D2O) δ −10.6 (m), −23.0 (m).LCMS m/
z 521.0[M+H]。
(実施例23)
((2R,3R,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−5−シアノ−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン−2−イル)メチル四水素トリホスフェート(化合物20)
NMR (400 MHz, D2O) δ 7.78 (s, 1H), 6.93
(d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz
, 1H), 5.45 (dd, J = 53, 4.4 Hz, 1H), 4.
38−4.50 (m, 2H), 4.13−4.20 (m, 2H). 31P
NMR (161 MHz, D2O) δ −5.7 (d, 1P), −11.
0 (d, 1P), −21.5 (t, 1P).LCMS m/z 533.9.
0[M+H]、532.0[M−H]Tr=1.25分。HPLCイオン交換Tr=11
.0分。
(実施例24)
(2S)−エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−3
−フェニルプロパノエート(21)
[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−
3−フェニルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
(S)−エチル2−アミノ−3−フェニルプロパノエート塩酸塩の調製。
。TMSCl(6.915mL、54mmol)を室温で反応物に加えた。反応容器に還
流冷却器を装着し、反応物を80℃浴槽内に配置した。反応物を一晩撹拌した。翌日、反
応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生成した残留物をEt2O中に溶解させた。生成
したスラリーを濾過し、単離した固体をEt2Oでさらに洗浄した。洗浄した固体を高真
空下に配置することによって、例示の(S)−エチル2−アミノ−3−フェニルプロパノ
エート塩酸塩を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ
8.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (ABX, J
AX = 7.8 Hz, JBX = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (m,
2H), 3.17, 3.05 (ABX, JAB = −14 Hz, JBX
= 5.8 Hz, JAX = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J
=6.8 Hz, 3H).
(2S)−エチル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)−3−フェニルプロパノエート(化合物D)の調製
1mmol)をDCM(50mL)に溶解させた。この溶液を約0℃に冷却し、PhOP
(O)Cl2(0.656mL、4.41mmol)を加え、これに続いて、5分にわた
りEt3N(1.62mL、11.5mmol)をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反
応物を室温に温め、80分間にわたり撹拌した。p−NO2PhOH(0.583g、4
.19mmol)、これに続いてさらなるEt3N(0.3mL、2.1mmol)を加
えた。反応進行をLC/MSでモニターした。反応完了時に、これをEt2Oで希釈し、
生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Dをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで単離した(25gの乾式ロードカートリッジ、120gカラム;溶出液:10
0%ヘキサンから、ヘキサン中55%EtOAcへの勾配)。1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ 8.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H)
, 7.09−7.25 (m, 10H), 4.17 (m, 1H), 4.07
(m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.
14 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO−d6)
δ −1.479 (s), −1.719 (s).MS m/z=471.01[M
+1]。
(2S)−エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−3
−フェニルプロパノエート(化合物21)の調製
でTHF(0.5mL)を加えた。t−BuMgCl(1M/THF、154.5μL、
0.154μmol)を、激しく撹拌しながら滴下方式で反応物に加えた。生成した白色
スラリーを室温で約30分撹拌した。化合物D(0.058g、0.124mmol)の
THF(1mL)溶液を滴下方式で、室温で、反応物に加えた。反応進行をLC/MSで
モニターした。反応が50%変換まで進行したら、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸(7
0μL)でクエンチした。反応物を濃縮し、化合物21を逆相HPLCで残留物から単離
した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.91 (d,
J = 4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.09−7.30
(m, 8H), 7.01, (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.8
9 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 4.4
Hz, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.3
4 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.1
5 (m, 1H), 3.78−4.01 (m, 6H), 2.92 (m, 1
H), 2.78 (m, 1H), 1.04 (m, 3H). 31P NMR
(162 MHz, DMSO−d6) δ 3.69 (s), 3.34 (s)
.MS m/z=623.0[M+H]。
(実施例25)
(2S)−エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−3
−メチルブタノエート(22)
[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−
3−メチルブタノエートの調製は以下に記載されている。
(2S)−エチル3−メチル−2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホ
リル)アミノ)ブタノエート(化合物E)の調製
ol)をDCM(17mL)に溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、PhOP(O)
Cl2(0.287mL、1.932mmol)を加え、これに続いて、約5分にわたり
Et3N(1.62mL、11.4mmol)をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反応
物を室温に温め、1時間にわたり撹拌した。p−NO2PhOH(0.255g、1.8
36mmol)を加え、反応進行をLC/MSでモニターした。反応完了時に、混合物を
Et2Oで希釈し、生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Eをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで単離した(12g乾式ロードカートリッジ、80gカラム
;溶出液:100%ヘキサンから、ヘキサン中55%EtOAcへの勾配)。1H NM
R (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.30 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.40
(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20−7.27 (m, 3H),
6.60 (四重線, J = 11.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H
), 3.61 (m, 1H), 1.93 (m , 1H), 1.11 (m,
3H), 0.79 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, D
MSO−d6) δ −0.342 (s), −0.578 (s).MS m/z=
422.9[M+H]。
(2S)−エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[
2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−3
−メチルブタノエート(化合物22)の調製
次いでTHF(0.25mL)を加えた。この溶液を氷浴内で冷却し、t−BuMgCl
(1M/THF、425.7μL、0.426μmol)を、激しく撹拌しながら滴下方
式で加えた。氷浴を除去し、生成した白色のスラリーを室温で約15分撹拌した。化合物
E(0.081g、0.192mmol)のTHF(0.5mL)溶液を、滴下方式で、
室温で反応物に加えた。反応進行をLC/MSでモニターした。反応が50%変換まで進
行した時点で、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸(70μL)でクエンチした。反応物を
濃縮し、残留物から逆相HPLCにより化合物22を半精製した。半純粋物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(12gの乾式ロードカートリッジ、40gカラム;溶出液
:100%EtOAcから、EtOAc中10%MeOHへの勾配)でさらに精製するこ
とによって、化合物22を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d
6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (brs
, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90
(t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz
, 1H), 6.26 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H),
5.87 (四重線 J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H)
, 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.93−4.15
(m, 4H), 3.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.0
9−1.16 (m, 3H), 0.70−0.83 (m ,6H). 31P
NMR (162 MHz, DMSO−d6) δ 4.59 (s), 4.47
(s).MS m/z=575.02[M+H]。
(実施例26)
(S)−イソプロピル2−(((R)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4−ア
ミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエート(23)
アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,
4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル
)アミノ)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
THF(0.2mL)を加え、これに続いてtert−ブチルマグネシウムクロリド(テ
トラヒドロフラン中1.0M溶液、0.309mL)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた
。20分後、化合物F(Cho, A.ら、J. Med. Chem、2014年、5
7巻、1812〜1825頁に従い調製、81mg、206μmol)のTHF(0.2
mL)溶液を加え、生成した混合物を約50℃に温めた。3時間後、反応混合物を室温に
冷却し、分取HPLC(Phenominex Synergi 4u Hydro−R
R80Å 150×30mmカラム、5〜100%アセトニトリル/水勾配)でそのまま
精製することによって、化合物23を生成した。1H NMR (400 MHz, C
D3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 − 7.26 (m, 2H
), 7.21 − 7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92
(七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 4.43 − 4.34 (m, 1H), 4.33 − 4.
24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.
82 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dd,
J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.3,
4.8 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD)
δ 3.72 (s).LC/MS:tR=1.39分、MS m/z=561.11[
M+H];LC装置:Thermo Accela 1250 UHPLC;MS装置:
Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex2.6μ XB−C181
00A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むACN、0.1%酢酸を含む水;
勾配:2μl/分での、0分〜2.0分、2〜100%ACN、2.0分〜3.05分、
100%ACN、3.05分〜3.2分、100%〜2%ACN、3.2分〜3.5分、
2%ACN。HPLC:tR=2.523分;HPLC装置:Agilent 1100
シリーズ;カラム:Gemini 5μ C18 110A、50×4.6mm;溶媒:
0.1%TFAを含むACN、0.1%TFAを含む水;勾配:2mL/分で、0分〜5
.0分、2〜98%ACN、5.0分〜6.0分、98%ACN。
(実施例27)
(2S)−シクロブチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)プロパノエート(24)
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
(2S)−シクロブチル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエート(化合物G)の調製
解させ、窒素雰囲気下、氷浴内で撹拌した。L−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(0
.9g、5mmol)を一度に加えた。次いで、トリエチルアミン(765μL、5.5
mmol)を滴下添加した。反応物を約1時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン(7
65μL、5.5mmol)を滴下添加し、反応物を約45分撹拌した。p−ニトロフェ
ノール(1.25g、9mmol)を一度に加え、約30分撹拌した。トリエチルアミン
(765μL、5.5mmol)を加え、反応混合物を約2時間撹拌した。次いで、さら
なるp−ニトロフェノール(1.25g、9mmol)およびトリエチルアミン(765
μL、5.5mmol)を加え、反応物をさらに約2時間撹拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮した。生成した粗生成物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸水溶液で2回、続い
て塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20〜50%Et
OAc)で精製することによって、化合物Gを得た。1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 8.33 − 8.23 (m, 2H), 7.52 − 7.
33 (m, 4H), 7.33 − 7.17 (m, 3H), 4.96 −
4.85 (m, 1H), 4.07 − 3.96 (m, 1H), 2.27
(m, 2H), 2.07 − 1.91 (m, 2H), 1.83 − 1.7
0 (m, 1H), 1.70 − 1.55 (m, 1H), 1.32 (m,
3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ −1.36,
−1.59.MS m/z=420.9[M+H]。
(2S)−シクロブチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)プロパノエート(化合物24)の調製
mg、0.24mmol)と混合した。塩化マグネシウム(42mg、0.44mmol
)を一度に加えた。反応混合物を約50℃に加熱した。DIPEA(87μL、0.5m
mol)を加え、反応物を約50℃で約2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、E
tOAcで希釈し、5%クエン酸水溶液、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を
シリカゲルカラム(DCM中0〜2〜5%MeOH)で精製することによって、化合物2
4を生成した。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.85
(m, 1H), 7.34 − 7.22 (m, 2H), 7.22 − 7.
08 (m, 3H), 6.94 − 6.84 (m, 2H), 4.95 −
4.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 − 4.34
(m, 2H), 4.34 − 4.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1
H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (m,
2H), 1.84 − 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H),
1.30 − 1.16 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz,
cd3od) δ 3.70, 3.65.MS m/z=573.0[M+H]。
(実施例28)
(2S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)−3−フェニルプロパノエート(25)
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)−3−フェニルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
(2S)−イソプロピル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)−3−フェニルプロパノエート(化合物H)の調製
解させ、氷浴内、窒素雰囲気下で撹拌した。L−フェニルアラニンイソプロピルエステル
塩酸塩(1g、4.1mmol)を一度に加えた。さらに10mLの無水DCMを加えた
。トリエチルアミン(736μL、5.3mmol)を滴下添加し、反応混合物を約30
分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン(736μL、5.3mmol)を滴下
添加し、反応混合物を30分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン(736μL
、5.3mmol)を滴下添加し、反応混合物を約15分撹拌した。次いで、p−ニトロ
フェノール(600mg、4.32mmol)を加えた。次いで、氷浴を除去し、反応混
合物を室温に温め、約2時間撹拌した。さらなるp−ニトロフェノール(50mg)およ
びトリエチルアミン(736μL、5.3mmol)を加え、反応混合物を約1時間撹拌
した。
回、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜15%EtOA
c)で精製することによって、化合物Hを得た。1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ 8.17 (m, 2H), 7.38 − 7.13 (m, 10
H), 7.13 − 7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4
.31 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (dd, J =
6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.21 − 1.08 (m, 6H).
31P NMR (162 MHz, cdcl3) δ −2.96, −2.98
.MS m/z=485.0[M+H]。
(2S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)−3−フェニルプロパノエート(化合物25)の調製
l)を混合し、2mLの無水DMFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌し
た。THF中1MのtBuMgCl(300μL、0.3mmol)を3分間にわたり滴
下添加し、次いで、反応混合物を約16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し
、5%クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次いで飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物
をシリカゲルカラム(DCM中0〜5%MeOH)で精製することによって、化合物25
を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 1
H), 7.27 − 7.08 (m, 8H), 7.08 − 6.97 (m,
2H), 6.88 (m, 2H), 4.91 − 4.84 (m, 1H),
4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 − 4.04
(m, 2H), 4.04 − 3.91 (m, 2H), 2.97 (m,
1H), 2.82 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 1.06 (m
, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.63,
3.25.MS m/z=637.0[M+H]。
(実施例29)
(S)−メチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピ
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)プロパノエート(26)
ロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ
)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
冷却した。次いで、1Mのt−BuMgCl(0.52mL、0.77mmol)をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約30分撹拌した。次いで、THF(2m
L)中の化合物I(WO2012142085に従い調製、219mg、0.52mmo
l)を5分にわたり加え、生成した混合物を室温で約24時間撹拌した。次いで、反応混
合物をEtOAcで希釈し、氷水浴で冷却し、NaHCO3水溶液(2mL)で洗浄し、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中MeOH0〜20%)および分取HPLC
(水中アセトニトリル10〜80%)で精製することによって、化合物26を得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.
29 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.21 − 7.0
9 (m, 3H), 6.94 − 6.81 (m, 2H), 4.79 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (ddq, J = 10.8, 5
.3, 2.7 Hz, 2H), 4.33 − 4.23 (m, 1H), 4.
18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (dq, J = 9.
9, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.27 (dd,
J = 7.2, 1.1 Hz, 3H).MS m/z=533(M+1)+。
(実施例30)
(S)−ネオペンチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4−ア
ミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)
アミノ)プロパノエート(27)
アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,
4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル
)アミノ)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
冷却した。次いで、1Mのt−BuMgCl(0.52mL、0.77mmol)をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約30分撹拌した。次いで、化合物J(W
O2012075140に従い調製、248mg、0.52mmol)を約5分にわたり
加え、生成した混合物を室温で約24時間撹拌し、EtOAcで希釈し、氷水浴で冷却し
、NaHCO3水溶液(2mL)で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM
中MeOH0〜20%)およびprep−HPLC(水中アセトニトリル10〜80%)
で精製することによって、化合物27を得た。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.36 − 7.24 (m, 2H)
, 7.23 − 7.10 (m, 3H), 6.96 − 6.85 (m, 2
H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd,
J = 10.0, 4.9, 2.5 Hz, 2H), 4.32 − 4.24
(m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91
(dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J =
10.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H)
, 1.31 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.89 (
s, 9H).MS m/z=589(M+1)+。
(実施例31)
(2S)−シクロペンチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)プロパノエート(28)
ノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)ア
ミノ)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
冷却した。次いで1Mのt−BuMgCl(0.52mL、0.77mmol)をゆっく
りと滴下添加した。生成した混合物を室温で約30分撹拌した。次いで、THF(2mL
)中の化合物K(WO2012075140に従い調製、247mg、0.52mmol
)を約5分にわたり加え、生成した混合物を室温で約24時間撹拌し、EtOAcで希釈
し、氷水浴で冷却し、NaHCO3水溶液(2mL)で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(DCM中MeOH0〜20%)およびprep−HPLC(水中アセトニト
リル10〜80%)で精製することによって、実施例28を得た。1H NMR (40
0 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.33 − 7.2
2 (m, 2H), 7.14 (tdd, J = 7.6, 2.1, 1.1
Hz, 3H), 6.95 − 6.87 (m, 2H), 5.13 − 5.0
0 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.4
8 − 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.6, 5
.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H
), 3.78 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.81
(dtd, J = 12.5, 5.9, 2.4 Hz, 2H), 1.74 −
1.49 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz
, 3H).MS m/z=587(M+1)+。
(実施例32)
(2S)−シクロヘキシル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノ
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)プロパノエート(29)
0130143835に従い調製、93mg、0.209mmol)、およびMgCl2
(24.5mg、0.257mmol)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.
075mL、0.43mmol)を約0℃で約5分にわたり滴下添加した。生成した混合
物を約50℃で約1時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水浴で冷却し、1Mクエン酸
(0.5mL)で処理し、prep−HPLC(水中ACN 0〜70%)でそのまま精
製することによって、化合物29を生成した。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 − 7.23 (m, 2H)
, 7.18 − 7.10 (m, 3H), 6.93 − 6.87 (m, 2
H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (td,
J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.48 − 4.35 (m, 2H
), 4.30 (ddd, J = 10.8, 5.7, 3.7 Hz, 1H)
, 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 − 3.71
(m, 1H), 1.83 − 1.63 (m, 4H), 1.58 − 1.4
6 (m, 1H), 1.46 − 1.24 (m, 5H), 1.24 (s,
3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.75.M
S m/z=601(M+1)+。
(実施例33)
エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f
][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプ
ロパノエート(30)
f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチル
プロパノエートの調製は以下に記載されている。
エチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパノエートの
調製
に溶解させた。次に、DIAD(4.92mL、25.00mmol)を入れ、室温で1
0分撹拌する。2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパン
酸(5.08g、25.00mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、反応混合物に
加え、これに続いて、エタノール(2.19mL、37.49mmol)を加える。反応
物を室温で約1時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を1:1Et2O:ヘ
キサン(120mL)中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し
、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のCH2Cl2中に溶解させ、シリカゲル
クロマトグラフィー0〜50%EtOAc/Hexで精製することによって、エチル2−
((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパノエートを生成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 4.18 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.43 (s, 9H
), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
(2.71g、11.72mmol)をCH2Cl2(25mL)中に溶解させ、ジオキ
サン(25mmol)中4NのHClにゆっくりと加え、室温で撹拌する。1時間の時点
で、TLCにより反応が完了したと判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をEt
2Oで2回共蒸発させ、次いで高真空下に置くことによって、エチル2−アミノ−2−メ
チルプロパノエート塩酸塩を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−
d6) δ 8.70 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz,
3H).
エチル2−メチル−2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミ
ノ)プロパノエート(化合物N)の調製
−2−メチルプロパノエート塩酸塩(1.09g、6.50mmol)をCH2Cl2(
50mL)中に溶解させる。反応混合物を約0℃に冷却し、ゆっくりとTEA(1.75
mL、12.45mmol)を加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌させる。
約2時間後、アミノ酸の添加は、31P NMRにより完了したと判定された。p−ニト
ロフェノール(0.860g、6.17mmol)を入れ、これに続いて、TEA(0.
87g、7.69mmol)を加える。反応物を室温で撹拌させる。約2時間後、反応が
完了したとLCMSにより判定された。反応物をEt2Oで希釈し、TEA・HCl塩を
濾別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/
Hex)で精製することによって、化合物Nを生成した。1H NMR (400 MH
z, DMSO−d6) δ 8.37 − 8.21 (m, 2H), 7.55
− 7.44 (m, 2H), 7.43 − 7.33 (m, 2H), 7.3
0 − 7.09 (m, 3H), 6.57 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s,
6H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 31P NMR
(162 MHz, DMSO−d6) δ −2.87.LC/MS:tR=1.65
分、MS m/z=408.97[M+1].;LC装置:Thermo Accela
1250 UHPLC;MS装置:Thermo LCQ Fleet;カラム:Ki
netex 2.6μ XB−C18 100A、50×3.00mm;溶媒:0.1%
ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1.8mL/分で、0分〜2
.4分 2〜100%ACN、2.4分〜2.80分 100%ACN、2.8分〜2.
85分 100%〜2%ACN、2.85分〜3.0分 2%ACN。
エチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f
][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプ
ロパノエート(化合物30)の調製
合物を約0℃に冷却し、tBuMgCl(THF中1.0M、0.34mL、0.34m
mol)をゆっくりと加える。反応物を約0℃で約30分撹拌させ、次いで、THF(1
.0mL)中に溶解させた化合物N(139mg、0.34mmol)の溶液を加える。
冷浴を除去し、反応物を約50℃に予熱した油浴内に配置する。約2時間後、反応物を室
温に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、
逆相HPLCで精製することによって、化合物30を生成した。1H NMR (400
MHz, DMSO−d6) δ 7.89 (m, 3H), 7.31 (q,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 − 7.05 (m, 3H), 6.
87 (d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz
, 1H), 6.27 (d, J = 11.7, 1H), 5.81 (d,
J = 9.7, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
4.64 (dt, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m,
2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 − 3.90 (m, 3H),
1.39 − 1.23 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.1,
3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO−d6) δ 2.45,
2.41.LC/MS:tR=1.03分、MS m/z=561.03[M+1];
LC装置:Thermo Accela 1250 UHPLC;MS装置:Therm
o LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB−C18 100A
、50×3.00mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む
水;勾配:1.8mL/分で、0分〜2.4分 2〜100% ACN、2.4分〜2.
80分 100% ACN、2.8分〜2.85分 100%〜2% ACN、2.85
分〜3.0分 2%ACN。
(実施例34)
イソプロピル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,
1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メ
チルプロパノエート(31)
,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−
メチルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
イソプロピル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパノエ
ートの調製
に溶解させる。次に、DIAD(4.92mL、25.00mmol)を入れ、室温で約
10分撹拌する。THF(20mL)に溶解させた2−((tert−ブトキシカルボニ
ル)アミノ)−2−メチルプロパン酸(5.07g、25.00mmol)を溶解させ、
反応混合物を加え、これに続いて、イソプロパノール(1.91mL、25.00mmo
l)を加える。反応物を室温で約1時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
1:1Et2O:ヘキサン(120mL)中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィ
ンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のCH2Cl2中に溶
解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/Hex)で精製するこ
とによって、イソプロピル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチ
ルプロパノエートを生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d)
δ 5.03 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H
), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 1.24 (d, J
= 6.3 Hz, 6H).
イソプロピル2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
エート(4.09g、16.67mmol)をCH2Cl2(50mL)中に溶解させ、
ジオキサン(50mmol)中4NのHClをゆっくりと加え、室温で撹拌する。約1時
間の時点で、反応が完了したとTLCにより判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成
物をEt2Oで2回共蒸発させ、次いで高真空下に配置することによって、イソプロピル
2−アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩を生成した。1H NMR (400 M
Hz, DMSO−d6) δ 8.61 (s, 3H), 4.96 (p, J
= 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (d, J
= 6.2 Hz, 6H).
イソプロピル2−メチル−2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル
)アミノ)プロパノエート(化合物O)の調製
アミノ−2−メチルプロパノエート塩酸塩(1.01g、5.58mmol)をCH2C
l2(50mL)中に溶解させる。反応混合物を0℃に冷却し、TEA(1.61mL、
11.45mmol)をゆっくりと加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌する
。約2時間後、アミノ酸の付加は、31P NMRにより完了したと判定された。p−ニ
トロフェノール(0.74g、5.30mmol)を入れ、これに続いて、TEA(0.
81、5.84mmol)を加える。反応物を室温で撹拌させる。約2時間後、反応が完
了したとLCMSにより判定された。反応物をEt2Oで希釈し、TEA・HCl塩を濾
別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/H
ex)で精製することによって、化合物Oを生成した。1H NMR (400 MHz
, DMSO−d6) δ 8.42 − 8.19 (m, 2H), 7.55 −
7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz
, 2H), 7.30 − 7.12 (m, 3H), 6.53 (d, J =
10.1 Hz, 1H), 4.82 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H
), 1.38 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3, 6H).
31P NMR (162 MHz, DMSO−d6) δ −2.84.LC/M
S:tR=1.73分、MS m/z=422.92[M+1];LC装置:Therm
o Accela 1250 UHPLC;MS装置:Thermo LCQ Flee
t;カラム:Kinetex 2.6μ XB−C18 100A、50×3.00mm
;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1.8mL
/分で、0分〜2.4分 2〜100%ACN、2.4分〜2.80分 100%ACN
、2.8分〜2.85分 100%〜2%ACN、2.85分〜3.0分 2%ACN。
イソプロピル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,
1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メ
チルプロパノエート(化合物31)の調製
合物を約0℃に冷却し、tBuMgCl(THF中1.0M、0.57mL、0.57m
mol)をゆっくりと加える。反応物を約0℃で約30分撹拌させ、次いで、THF(1
.0mL)に溶解させた化合物O(143mg、0.34mmol)の溶液を加える。冷
浴を除去し、反応物を約50℃に予熱した油浴内に配置する。約2時間後、反応物を室温
に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、逆
相HPLCで精製することによって、化合物31を生成した。1H NMR (400
MHz, DMSO−d6) δ 7.88 (m, 3H), 7.30 (td,
J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.20 − 7.04 (m, 3H
), 6.87 (d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J = 4
.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (
t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 4.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 − 4
.50 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 1H),
4.03 − 3.83 (m, 1H), 1.37 − 1.23 (m, 6H
), 1.18 − 1.04 (m, 6H). 31P NMR (162 MH
z, DMSO) δ 2.47, 2.43.LC/MS:tR=1.08分、MS
m/z=575.06[M+1];LC装置:Thermo Accela 1250
UHPLC;MS装置:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex
2.6μ XB−C18 100A、50×3.00mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むア
セトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1.8mL/分で、0分〜2.4分 2〜
100%ACN、2.4分〜2.80分 100%ACN、2.8分〜2.85分 10
0%〜2%ACN、2.85分〜3.0分 2%ACN。
(実施例35)
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3
,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリ
ル)アミノ)プロパノエート(32)
4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−
3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホ
リル)アミノ)プロパノエートの調製は以下に記載されている。
(3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メ
チル)ジヒドロフラン−2(3H)−オンの調製。
メチル)テトラヒドロフラン−2−オール(15.0g)をMTBE(60.0mL)、
KBr(424.5mg)、K2HPO4水溶液(2.5M、14.3mL)、およびT
EMPO(56mg)と合わせた。この混合物を約1℃に冷却した。デンプン/ヨウ化物
試験によって示しながら、出発物質の消費が完了するまで、ブリーチ水溶液(7.9重量
%)をゆっくりと少しずつ入れた。層を分離し、水層をMTBEで抽出した。合わせた有
機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物を固体として生成
した。
(4−アミノ−7−ヨードピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン)の調製
[1,2,4]−トリアジン(10.03g;74.8mmol)の冷溶液に、内容物を
約0℃で保ちながら、N−ヨードスクシンイミド(17.01g;75.6mmol)を
少しずつ入れた。反応が完了(約0℃で約3時間)した時点で、内容物を約20〜30℃
で保ちながら、反応混合物を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(11gのNaOHおよび2
76mLの水)に移し入れた。生成したスラリーを約22℃で1.5時間撹拌し、次いで
濾過した。固体を水(50mL)ですすぎ、真空下、約50℃で乾燥させることによって
、固体として、4−アミノ−7−ヨードピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン
を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.90 (
s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 4.
4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 13
C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ 155.7, 149.1,
118.8, 118.1, 104.4, 71.9.MS m/z=260.97
[M+H]。
(4−アミノ−7−ヨードピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン)を介した(
3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン
−7−イル)−3,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−((ベンジルオキシ)メチル)テ
トラヒドロフラン−2−オールの調製
。生成した溶液を約5℃に冷却し、TMSCl(68g)を入れた。次いで、内部温度を
約≦5℃に維持しながら、PhMgCl(345mL、THF中1.8M)をゆっくりと
入れた。反応混合物を約0℃で30分撹拌し、次いで約−15℃に冷却した。内部温度を
約−12℃より低く維持しながら、iPrMgCl−LiCl(311mL、THF中1
.1M)をゆっくりと入れた。約−15℃で約10分間撹拌後、反応混合物を約−20℃
に冷却し、ラクトン1(130g)のTHF(400mL)溶液を入れた。次いで、反応
混合物を約−20℃で約1時間撹拌し、AcOH(57mL)でクエンチした。反応混合
物を約0℃に温め、NaHCO3水溶液(5重量%、1300mL)でpH7〜8に調節
した。次いで、反応混合物をEtOAc(1300mL)で希釈し、有機層および水層を
分離した。有機層を1N HCl(1300mL)、NaHCO3水溶液(5重量%、1
300mL)、およびブライン(1300mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾
燥させ、濃縮乾固させた。MeOHとEtOAcの混合物からなる勾配を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を生成した。
((2S)−2−エチルブチル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホス
ホリル)アミノ)プロパノエート)(SpとRpの混合物)の調製:
化メチレン(40mL)と合わせ、約−78℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル(3.
65mL、23.84mmol)を加えた。トリエチルアミン(6.6mL、47.68
mmol)を約−78℃で約60分にわたり加え、生成した混合物を周辺温度で3時間撹
拌した。反応混合物を約0℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール(4.4g、23.8
4mmol)を加えた。トリエチルアミン(3.3mL、23.84mmol)を約60
分にわたり加えた。混合物を周辺温度で約3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をE
tOAcに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を
、EtOAcおよびヘキサン(0〜30%)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、固体として、
(2S)−2−エチルブチル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホ
リル)アミノ)プロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム−d) δ 7.41 − 7.32 (m, 4H), 7.30 − 7.17
(m, 6H), 4.24 − 4.16 (m, 1H), 4.13 − 4.0
3 (m, 4H), 4.01 − 3.89 (m, 1H), 1.59 − 1
.42 (m, 8H), 1.40 − 1.31 (m, 8H), 0.88 (
t, J = 7.5 Hz, 12H). 31P NMR (162 MHz, ク
ロロホルム−d) δ−1.52. 19F NMR (377 MHz, クロロホ
ルム−d) δ−153.63, −153.93 (m), −160.05 (td
, J = 21.9, 3.6 Hz), −162.65 (qd, J = 22
.4, 20.5, 4.5 Hz).MS m/z=496[M+H]。
((2S)−2−エチルブチル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホス
ホリル)アミノ)プロパノエート)の調製:
L−アラニン−2−エチルブチルエステル塩酸塩(40.10g、0.191mmol
)をジクロロメタン(533g)に溶解させ、N2(g)下、約−15℃で撹拌しながら
溶液を冷却した。ジクロロリン酸フェニル(40.32g、0.191mol)を加え、
これに続いて、トリエチルアミン(41.58g、0.411mmol)をゆっくりと加
え、反応混合物を約−15℃で約1.5時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール(35
.14g、0.191mol)を加え、これに続いて、トリエチルアミン(19.23g
、0.190mol)を加え、反応混合物を約2時間撹拌した。反応混合物を約0℃に温
め、0.5M HCl(279.19g)を加えた。混合物を約22℃に温め、有機層を
分離し、5%KHCO3水溶液(281g)、次いで水(281g)で洗浄した。有機層
のアリコート(604.30gの溶液の453.10g)を約120mLの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル(157g)を加え、溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸イソプロピ
ル(158g)に溶解させた。生成した溶液を約120mLの体積に濃縮し、温度を約4
5℃に調節した。n−ヘプタン(165g)を加え、混合物を22℃に、約1時間にわた
り冷却した。n−ヘプタン(167g)を加え、混合物を約0℃に冷却した。トリエチル
アミン(2.90g、0.0287mol)を加え、混合物を0℃で約17時間撹拌した
。混合物を濾過し、固体をn−ヘプタン(145g)ですすぎ、固体を真空下、約40℃
で約15時間乾燥させることによって、2−エチルブチル((S)−(ペンタフルオロフ
ェノキシ(penthafluorophenoxy))(フェノキシ)ホスホリル)−
L−アラニネートを得た。
2−エチルブチル((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L
−アラニネートの調製:
L−アラニン−2−エチルブチルエステル塩酸塩(20.08g、95.8mmol)
および酢酸イソプロピル(174g)のスラリーを撹拌しながら約−20℃に冷却した。
ジクロロリン酸フェニル(20.37g、96.5mmol)を加え、これに続いてトリ
エチルアミン(20.97g、207.2mmol)をゆっくりと加え、混合物を約−2
0℃で約1時間撹拌した。4−ニトロフェノール(13.23g、95.1mmol)を
加え、これに続いてトリエチルアミン(10.01g、98.8mmol)をゆっくりと
加え、反応混合物を約1.5時間撹拌した。反応混合物を約0℃に温め、0.5M HC
l(140g)を加えた。有機層を分離し、5%Na2CO3(2×100g)および1
0%NaCl(2×100g)で洗浄した。次いで、有機層を約80mLの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル(4g)、これに続いてn−ヘプタン(110g)を加えた。生成物
の種結晶(0.100g)を加え、これに続いて、第2のn−ヘプタン(110g)を加
え、混合物を約0℃に冷却した。1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(1.49
g、9.79mmol)を加え、混合物を約0℃で約21時間撹拌した。生成した固体を
濾過し、最初にn−ヘプタン(61g)で、次いでH2O(2×100g)で洗浄した。
固体をH2O(200g)で約1.5時間撹拌し、濾過し、H2O(3×100g)、次
いでn−ヘプタン(61g)ですすいだ。得た固体を真空下、約40℃で約19時間乾燥
させることによって、2−エチルブチル((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキ
シ)ホスホリル)−L−アラニネートを得た。
表題化合物(SpとRpの混合物)の調製:
2mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を周辺温度で合わせた。t
ert−ブチルマグネシウムクロリド(THF中1M、0.15mL)をゆっくりと加え
た。約1時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(5重量%)、NaHC
O3飽和水溶液およびブライン飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。メタノールおよびCH2Cl2(0〜5%)の勾配を使用して、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮す
ることによって、生成物を得た。
(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4
]トリアジン−7−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ
フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボニトリルの調製:
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリル(5.8g、0.02mol)、2,2−ジメトキシプロ
パン(11.59mL、0.09mol)およびアセトン(145mL)の混合物に、周
辺温度で硫酸(18M、1.44mL)を加えた。混合物を約45℃に温めた。約30分
後、混合物を周辺温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム(5.8g)および水(5.8mL
)を加えた。15分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(150mL)
および水(50mL)中に溶解させた。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製(2
R,3R,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリア
ジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラ
ン−2−カルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7.84 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H),
6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J =
6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz,
1H), 4.48 − 4.40 (m, 1H), 3.81 − 3.72 (m
, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).MS m/z
=332.23[M+1]。
(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4
]トリアジン−7−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ
フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボニトリルTsOH塩の調製:
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリル(5.0g、17.2mmol、1.0当量)、2,2−
ジメトキシプロパン(10.5mL、86mmol、5.0当量)およびアセトン(25
mL)の混合物に、周辺温度でp−トリルスルホン酸(3.59g、1.1当量)を加え
た。混合物を周辺温度で撹拌した。約30分後、酢酸イソプロピル(25mL)を約1時
間にわたり加えた。生成したスラリーを濾過し、2:1ヘプタン:酢酸イソプロピル(2
5ml)ですすいだ。生成物を真空下、約40℃で乾燥させた。
(3aR,4R,6R,6aR)−4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4
]トリアジン−7−イル)−6−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ
フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボニトリルの調製:
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリル(5g、17.2mmol、1.0当量)、2,2−ジメ
トキシプロパン(10.5mL、86mmol、5.0当量)およびアセトン(25mL
)の混合物に、周辺温度で、p−トリルスルホン酸(3.59g、1.1当量)を加えた
。混合物を周辺温度で撹拌した。30分後、酢酸イソプロピル(25mL)を1時間にわ
たり加えた。生成したスラリーを濾過し、2:1ヘプタン:酢酸イソプロピル(25ml
)ですすいだ。生成物を真空下、40℃で乾燥させた。単離した固体を反応器に加え、5
%K2CO3溶液(50ml)および酢酸エチル(50mL)を加えた。層を分離し、水
層を酢酸エチル(25ml)で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し(25ml)、次
いで約25mlに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル(25ml)を再度入れ、約25
mlに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル(25ml)を再度入れ、25mlに濃縮し
た。生成した溶液に種結晶をまき、高粘度スラリーを生成した。これに、1時間にわたり
ヘプタン(25ml)を加えた。生成したスラリーを濾過し、2:1ヘプタン:酢酸イソ
プロピル(25ml)ですすいだ。生成物を真空下、40℃で乾燥させた。(2R,3R
,4S,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7
−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−
カルボニトリル。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (
s, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (
d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.7 Hz,
1H), 5.00 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.
48 − 4.40 (m, 1H), 3.81 − 3.72 (m, 2H),
1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).MS m/z=332.23
[M+1]。
(2S)−2−エチルブチル2−(((((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミ
ノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)ア
ミノ)プロパノエートの調製:
4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−アミノ)プロパノエート(9.6
g、21.31mmol)、基質アルコール(6.6g、0.02mol)、塩化マグネ
シウム((1.9g、19.91mmol)と合わせた。混合物を約15分撹拌し、N,
N−ジイソプロピルエチルアミン(8.67mL、49.78mmol)を加えた。約4
時間後、反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、約0℃に冷却し、クエン酸水溶液
(5重量%、100mL)と合わせた。有機相をクエン酸水溶液(5重量%、100mL
)および塩化アンモニウム飽和水溶液(40mL)、炭酸カリウム水溶液(10重量%、
2×100mL)、およびブライン飽和水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.31 −
7.22 (m, 2H), 7.17 − 7.09 (m, 3H), 6.93
− 6.84 (m, 2H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H
), 4.98 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.59
− 4.50 (m, 1H), 4.36 − 4.22 (m, 2H), 4.0
2 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd,
J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 9.7
, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 − 1.41
(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36 − 1.21 (m,
7H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).MS m/z=643
.21[M+1]。
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3
,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリ
ル)アミノ)プロパノエート(化合物32)の調製
下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)中に溶解させ、約0℃に冷却
し、濃HCl(20mL)をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度に温めた。HPLC分
析により示されたように開始アセトニドが消費された後、水(100mL)を加え、これ
に続いて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで
抽出し(100mL)、有機相をブライン飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルの勾配(0〜20%)
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物含有画分を
減圧下で濃縮することによって、生成物を得た。
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3
,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリ
ル)アミノ)プロパノエート(化合物32)の調製
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((3aR,4R,6R,6aR)−6
−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−6−シア
ノ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イ
ル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(30mg、0.0
5mmol)を含有するバイアルに、80%ギ酸水溶液(1.5mL)を加えた。約20
℃で18時間後、完全な変換がHPLCおよびLC−MSにより確認された。MS(m/
z)=603(M+1)+。
直接カップリングを介した(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S
,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7
−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ
)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(化合物32)の調製
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリル(0.5g、2mmol)、(S)−2−エチルブチル2
−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノ
エート(0.9g、2mmol)、およびMgCl2(0.2g、2mmol)の混合物
に、N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)を入れた。生成した混合物を、絶え間な
く撹拌しながら約30℃に温めた。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.
7mL、4mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を約6時間撹拌した。水(10mL
)を入れ、H2Oを入れ、これに続いて2−MeTHF(10mL)を入れ、有機相と水
相を分離した。次いで、水層から2−MeTHF(10mL)で抽出し戻した。有機層を
合わせ、10重量%のクエン酸溶液(10mL)、これに続いて10重量%のK2CO3
溶液(10mL)、およびH2O(10mL)で洗浄した。少量のブラインを加えて、水
洗浄液中の乳濁液を分解してから、層を分離した。有機層を蒸発乾固させることによって
、0.65gの泡状物質を生成した。次いで、iPrOAc(2.6mL)を加え、混合
物を約40℃に温めることによって、溶解を達成した。溶液を約20℃に冷却し、混合物
を約3日間撹拌した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキを少量のiPrOAcで洗
浄した。固体を乾燥させることによって、(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(
((2R,3S,4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−
イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートを生成した。
トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−カルボニトリル(0.2g、0.7mmol)、(S)−2−エチルブチ
ル2−(((S)−(ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プ
ロパノエート(0.3g、0.7mmol)、およびMgCl2(0.1g、1mmol
)の混合物に、N,N−ジメチルアセトアミド(4mL)を入れた。生成した混合物を、
絶え間なく撹拌しながら約30℃に温めた。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.3mL、2mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を5時間撹拌した。生成物
への変換を、UPLC分析によって確認した。
(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジ
ン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−(
((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オー
ルの調製
、53.5mmol)の溶液を、THF(280mL)で調製した。溶液を約0℃に冷却
し、TMSCl(13.6mL、107mmol)を加えた。反応混合物を約20分撹拌
し、次いで、内部温度を約5℃より低く維持しながらPhMgCl(THF中2M;53
.5mL、56.8mmol)を加えた。反応混合物を約0℃で約30分撹拌し、次いで
約−20℃に冷却した。次いで、内部温度を約−15℃より低く維持しながら、iPrM
gCl−LiCl(THF中1.3M、43.1mL、56mmol)を加えた。反応混
合物を約−20℃で約30分撹拌した。
ルシリル)オキシ)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ジ
ヒドロフラン−2(3H)−オン(25.0g、50.9mmol、0.83当量)の溶
液をLaCl3−2LiCl(THF中0.6M、85mL、50.9mmol)で調製
した。次いで、内部温度を−20℃より低く維持しながら、溶液をグリニャール溶液に移
した。生成した反応混合物を約−20℃で約4時間撹拌した。
OAc(140mL)を加え、有機相と水相を分離した。水層をEtOAc(200mL
)で抽出した。合わせたEtOAc層を飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)、水
(200mL)、およびブライン(200mL)で順次抽出した。有機層を濃縮し、次い
でシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製することによっ
て、(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリ
アジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5
−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−
オールを生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15
− 7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 0.5
H), 7.02 − 6.92 (m, 0.5H), 6.65 − 6.57 (
m, 1H), 5.66 − 5.24 (m, 3H), 4.49 − 3.50
(m, 4H), 0.97 − 0.78 (26H), 0.65 (s, 1.
5H), 0.19 − 0.00 (m, 15.5H), −0.22 (s, 1
H), −0.55 (s, 1H).MS m/z=626(M+H)。
(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]ト
リアジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−
5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリルの調製
ジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−
(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−オ
ール(1.50g、2.40mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を約−40℃に
冷却した。温度を−20℃より低く保ちながら、トリフルオロ酢酸(0.555mL、7
.20mmol)を加えた。別のフラスコ内で、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート(2.60mL、14.4mmol)を、5mlのCH2Cl2(5mL)に
約15℃で加え、これに続いてトリメチルシリルシアニド(1.92mL、14.4mm
ol)を加え、溶液を約−30℃に冷却した。温度を−25℃より低く保ちながら、冷却
した溶液を(3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4
]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ
)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン
−2−オール溶液に加えた。反応混合物を約−30℃で15分撹拌した。反応物をトリエ
チルアミン(3.34mL、24.0mmol)でクエンチし、混合物を約0℃に温めた
。温度を約20℃より低く保ちながら、水(50mL)を加えた。添加が完了したら、混
合物を室温で15分撹拌した。層を分離し、有機層をKOH(20mL)、水(20mL
)、およびブライン(20mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製する
ことによって、ジアステレオマーの3.8:1混合物として生成物を生成した。混合物を
prep−HPLC(水中ACN 0〜95%)でさらに精製することによって、単一ジ
アステレオマーとして生成物を生成した)。1H NMR (400 MHz, DMS
O−d6) δ 8.14−7.92 (m, 2H), 7.89 (s, 1H),
6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J =
4.4 Hz, 1H),5.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.
10 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dd,
J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 5.9
, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 3.80 − 3.69 (m, 1H),
3.56 (td, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (s
, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.09
(s, 3H), −0.15 (s, 3H), −0.62 (s, 3H).MS
m/z=520(M+H)。
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス(
(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−シアノテトラヒドロフラン−2−イ
ル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの調製
(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)
−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリル(16mg、0.
03mmol)、(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(4−ニトロフェノキシ)
(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(17mg、0.04mmol)、
およびMgCl2(4mg、0.05mmol)の混合物に、THF(0.3mL)を入
れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約50℃に温めた。次いで、N,N−
ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.08mmol)を加え、反応混合物
を21時間撹拌した。UPLCおよびLC−MS分析によって、生成物への変換を確認し
た。MS m/z=831(M+H)。
(2R,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]
トリアジン−7−イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)
−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−カルボニトリル(16mg、0.
03mmol)のTHF(0.3mL)溶液を−10℃に冷却した。tBuMgClを滴
下添加し(0.07mL、0.07mmol)、これに続いて、(S)−2−エチルブチ
ル2−(((S)−(ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プ
ロパノエート(22mg、0.04mmol)のTHF(0.15mL)溶液を滴下添加
した。反応混合物を5℃に温め、16時間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製することに
よって、生成物を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7
.97 (s, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 2H), 7.25 −
7.21 (m, 2H), 7.21 − 7.13 (m, 1H), 7.11
(d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.6 H
z, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.35 (d, J = 4.
4 Hz, 1H), 4.49 − 4.41 (m, 1H), 4.41 −
4.35 (m, 1H), 4.32 − 4.26 (m, 1H), 4.24
(dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.10 − 3.99 (
m, 2H), 3.96 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H),
3.80 − 3.72 (m, 1H), 1.48 (h, J = 6.2 H
z, 1H), 1.39 − 1.28 (m, 7H), 0.96 (s, 9H
), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H
), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), −0.13 (s,
3H), −0.56 (s, 3H). 31P NMR (162 MHz, C
DCl3) δ 2.74 (s).MS m/z=831(M+H)。
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5R)−5−(4
−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−シアノ−3
,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリ
ル)アミノ)プロパノエートの調製
(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3R,4R,5R)−5−(
4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ビス
((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−シアノテトラヒドロフラン−2−
イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの粗製の溶液を約
0℃に冷却し、濃HCl(0.05mL、0.62mmol)をゆっくりと加えた。反応
混合物を約20℃で約72時間撹拌した。UPLCおよびLC−MS分析によって、生成
物への変換を確認した。MS m/z=603(M+H)。
フッ化物または酸中の(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3R,
4R,5R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−
イル)−3,4−ビス((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−シアノテト
ラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエ
ートの溶液は、(S)−2−エチルブチル2−(((S)−(((2R,3S,4R,5
R)−5−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−
5−シアノ−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノ
キシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエートの溶液へと脱保護することができる。代表的
フッ化物として、これらに限定されないが、TBAF、KF、ピリジニウムフッ化水素酸
塩、トリエチルアンモニウムフッ化水素酸塩、フッ化水素、塩酸、トルエンスルホン酸、
または任意の他の適切なフッ化物供給源が挙げられる。代表的酸として、これらに限定さ
れないが、Greene, T. W.;Wuts, P. G. M. Protec
tive Groups In Organic Synthesis、第4版、Joh
n Wiley & Sons:New York、2006年に見出されるものが挙げ
られる。
々に参照により援用されているかのように本明細書に参照により援用されている。
しかし、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲内にとどまりつつ、多くの変形形態お
よび修正形態が作られ得ることを理解している。
(項1)
式Vの化合物:
を調製する方法であって、
カップリング剤、ハロシラン、式VIの化合物:
および式VIIの化合物:
を含む反応混合物を、式Vの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各PGは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の2つのPG基が合わされて、−C(R 19 ) 2 −基を形成していてもよく、
R 10 は、Hまたはシリル基であり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
(項2)
前記カップリング剤が、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であり、
前記ハロシランが、Cl−Si(CH 3 ) 3 、またはCl−Si(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 2 −Clであり、
前記ヒドロキシ保護基が、トリメチルシラン(TMS)、t−ブチルジメチルシラン(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシラン(TBDPS)、メチル−メトキシ(MOM)、テトラヒドロピラン(THP)、t−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記カップリング剤がPhMgClおよびiPrMgClであり、
前記ハロシランがTMS−Clであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項1に記載の方法。
(項4)
前記式Vの化合物:
を調製する方法であって、
TMS−Cl、PhMgCl、iPrMgCl、前記式VIの化合物:
および前記式VIIの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式Vの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項1に記載の方法。
(項5)
式V−aまたはV−bの化合物:
を調製する方法であって、
脱プロトン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式VI−aの化合物:
および式VIIの化合物:
を含む反応混合物を、前記式V−aまたはV−bの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成すること
を含み、式中、
各R b は、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の2つのR b 基が合わされて、−C(R 19 ) 2 −基を形成し
ていてもよく、
R 10 は、Hまたはシリル基であり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
(項6)
前記脱プロトン化剤がリチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であ
り、前記シリル化剤がクロロシランであり、前記カップリング剤がマグネシウムベースの
カップリング剤であり、前記添加物質が、LaCl 3 −2LiCl、YCl 3 、CeCl
3 、NdCl 3 、またはLaCl 3 である、上記項5に記載の方法。
(項7)
前記脱プロトン化剤がPhMgClであり、
前記シリル化剤がTMSClであり、
前記カップリング剤がiPrMgClであり、
前記添加物質がLaCl 3 −2LiCl、YCl 3 、CeCl 3 、NdCl 3 、またはL
aCl 3 であり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項5に記載の方法。
(項8)
前記式V−aまたは式V−bの化合物:
を調製する方法であって、
TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、添加物質、前記式VI−aの化合物:
および前記式VIIの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式V−aまたは式V−bの化合物を調製するのに適切な条
件下で形成すること
を含み、前記添加物質がLaCl 3 −2LiCl、LaCl 3 、CeCl 3 、NdCl 3
、またはYCl 3 である、上記項5に記載の方法。
(項9)
前記式V−aの化合物:
を調製する方法であって、
TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl−LiCl、添加物質、前記式VI−aの化
合物:
および前記式VIIの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式V−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成する
こと
を含み、前記添加物質がLaCl 3 −2LiCl、LaCl 3 、CeCl 3 、NdCl 3
、またはYCl 3 である、上記項5に記載の方法。
(項10)
式XI−aの化合物
を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式V−aまたはV−bの化合物
:
を含む反応混合物を、前記式XI−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含み、式中、
各R b は、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の2つのR b 基が合わされて、−C(R 19 ) 2 −基を形成し
ていてもよく、
R 10 は、Hまたはシリル基であり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
(項11)
前記シアン化剤がTMSCNであり、
前記ルイス酸がTMSOTfであり、
前記ブレンステッド酸がTFAであり、
前記溶媒がDCMであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項10に記載の方法。
(項12)
前記式XI−aの化合物:
を調製する方法であって、
TFA、TMSCN、TMSOTfおよび前記式Vaまたは式V−bの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式XI−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成す
ること
を含む、上記項10に記載の方法。
(項13)
式XI−a 2 の化合物
を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式V−aの化合物:
を含む反応混合物を、前記式XI−a 2 の化合物を調製するのに適切な条件下で形成する
こと
を含み、式中、
各R b は、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の2つのR b 基が合わされて、−C(R 19 ) 2 −基を形成し
ていてもよく、
R 10 はHまたはシリル基であり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
(項14)
前記シアン化剤がTMSCNであり、
前記ルイス酸がTMSOTfであり、
前記ブレンステッド酸がTFAであり、
前記溶媒がDCMであり、
前記ヒドロキシ保護基がTBSである、上記項13に記載の方法。
(項15)
前記式XI−a 2 の化合物:
を調製する方法であって、
TFA、TMSCN、TMSOTfおよび前記式Vaの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式XI−aの化合物を調製するのに適切な条件下で形成す
ること
を含む、上記項13に記載の方法。
(項16)
式XI−bの化合物
を調製する方法であって、
ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式XI−aの化合物:
を含む反応混合物を、前記式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含む、方法。
(項17)
前記ルイス酸がBCL 3 であり、
前記塩基がEt 3 Nであり、
前記溶媒がMeOHであり、
前記濾過剤がCelite(登録商標)である、上記項16に記載の方法。
(項18)
前記式XI−bの化合物:
を調製する方法であって、
BCL3、Et2N、MeOH、Celite(登録商標)、および:
の化合物を含む前記反応混合物を、前記式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下
で形成すること
を含む、上記項16に記載の方法。
(項19)
式XI−cの化合物
を調製する方法であって、
溶媒、試薬、酸、および式XI−bの化合物:
を含む反応混合物を、前記式XI−bの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含む、方法。
(項20)
前記溶媒がアセトンであり、
前記試薬が2,2−ジメトキシプロパンであり、
前記酸が硫酸である、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記式XI−cの化合物:
を調製する方法であって、
アセトン、2,2−ジメトキシプロパン、硫酸、および:
の化合物を含む前記反応混合物を、前記式XI−cの化合物を調製するのに適切な条件下
で形成すること
を含む、上記項19に記載の方法。
(項22)
式VIIIの化合物:
を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式IXの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、前記式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、
各R a はHまたはPGであり、
各PG基はヒドロキシ保護基であるか、または両方のPG基が合わされて、−C(R 19
) 2 −を形成し、
R e1 およびR e2 は、それぞれ独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはベンジルであ
り、
R f は、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、または−CH
2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
LGは脱離基である、方法。
(項23)
各R a がPGであり、前記PG基が合わされて、−C(R 19 ) 2 −を形成し、
R f がC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 19 がC 1 〜C 8 アルキルであり、
前記脱離基LGが4−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、上記項
22に記載の方法。
(項24)
前記カップリング剤がMgCl 2 であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、上記項22に記載の方法。
(項25)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項22に記載の方法。
(項26)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項22に記載の方法。
(項27)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項22に記載の方法。
(項28)
MgCl 2 、DIPEA、前記式IXの化合物:
および前記式Xの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成することを含む、上記項22に記載の方法。
(項29)
脱保護剤と、各R a 基が前記保護基PGである前記式VIIIの化合物を含む第2の反
応混合物を、各R a がHである前記式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形
成することをさらに含む、上記項22に記載の方法。
(項30)
式VIIIの化合物:
を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式IX−aの化合物:
および式Xの化合物:
を含む反応混合物を、前記式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、
各R a はHまたはヒドロキシ保護基であり、
各R 35 は、独立して、Hまたはヒドロキシ保護基であるか、あるいは両方のR 35 基が
合わされて、−C(R 19 ) 2 −を形成し、
R e1 およびR e2 は、それぞれ独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはベンジルであ
り、
R f は、H、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、または−CH
2 −C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 19 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
LGは脱離基である、方法。
(項31)
各R 35 が合わされて、−C(R 19 ) 2 −を形成し、
R f がC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 19 がC 1 〜C 8 アルキルであり、
前記脱離基LGが4−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、上記項
30に記載の方法。
(項32)
前記カップリング剤がMgCl 2 であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、上記項30に記載の方法。
(項33)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項30に記載の方法。
(項34)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項30に記載の方法。
(項35)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項30に記載の方法。
(項36)
前記式VIIIの化合物が、
である、上記項30に記載の方法。
(項37)
MgCl 2 、DIPEA、前記式IXの化合物:
および前記式Xの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項30に記載の方法。
(項38)
MgCl 2 、DIPEA、式IX−a 2 の化合物:
および前記式Xの化合物:
を含む前記反応混合物を、前記式VIIIの化合物:
を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項30に記載の方法。
(項39)
脱保護剤と、各R 35 基がヒドロキシ保護基である前記式VIIIの化合物とを含む第
2の反応混合物を、各R a がHである前記式VIIIの化合物を形成するのに適切な条件
下で形成することをさらに含む、上記項30に記載の方法。
(項40)
式X−bの化合物:
を調製する方法であって、
適切な溶媒、適切な塩基、および式X−aの化合物:
ならびに、任意選択で、1つまたは複数の式X−bの種結晶を含む反応混合物を、
前記式X−bの化合物を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法。
(項41)
前記適切な溶媒がアセトニトリルであり、
前記適切な塩基がDBUである、上記項40に記載の方法。
(項42)
式
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはエステル。
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- 明細書に記載の発明。
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