KR102694960B1 - 리보시드의 제조 방법 - Google Patents

리보시드의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102694960B1
KR102694960B1 KR1020177014043A KR20177014043A KR102694960B1 KR 102694960 B1 KR102694960 B1 KR 102694960B1 KR 1020177014043 A KR1020177014043 A KR 1020177014043A KR 20177014043 A KR20177014043 A KR 20177014043A KR 102694960 B1 KR102694960 B1 KR 102694960B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
mol
chemical formula
chloride
Prior art date
Application number
KR1020177014043A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170077167A (ko
Inventor
스티븐 도날드 악스트
파벨 로베르토비치 바달로브
카트리엔 브라크
실비오 캄파냐
안드레이 흐트케멜리나인
에드워드 되르플러
모린 마에 프릭
데티안 가오
라즈 브이. 휴만
브리타니 호앙
윌라드 류
로버트 로날드 밀번
션 티모시 네빌
브루스 로스
에릭 뤼덴
로버트 윌리엄 스콧
더스틴 시겔
앤드류 씨. 스티븐스
클라리사 타데우스
티아고 비에이라
앤드류 더블유. 월트만
시앙홍 왕
마크 찰스 위트콤
리디아 울프
치아-윤 유
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54557474&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102694960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority to KR1020247026762A priority Critical patent/KR20240125990A/ko
Publication of KR20170077167A publication Critical patent/KR20170077167A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102694960B1 publication Critical patent/KR102694960B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2429—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/02—Phosphorylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

필로비리다에 바이러스 감염을 치료하기 위해 화합물 및 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다. 제공된 화합물, 조성물, 및 방법은 마르부르크 바이러스, 에볼라 바이러스 및 쿠에바 바이러스 감염의 치료에 특히 유용하다.

Description

리보시드의 제조 방법 {METHODS FOR THE PREPARATION OF RIBOSIDES}
본 발명은 일반적으로 필로비리다에(Filoviridae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 화합물, 특히 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스 및 쿠에바 바이러스를 치료하기 위한 방법 및 뉴클레오시드에 관한 것이다.
필로바이러스 (예를 들어, 에볼라 바이러스 (EBOV) 및 마르부르크 바이러스 (MARV))는 가장 치명적이고 파괴적인 바이러스 중 하나이다. 이들은 인간 및 비인간 영장류 (예를 들어, 원숭이, 고릴라, 및 침팬지)에서 중증, 종종 치명적인 바이러스성 출혈열을 유발한다. 필로바이러스는 이들이 에어로졸 살포 및 무기화에 대한 잠재력을 갖고 있기 때문에 가능한 생물학적 무기로서 특히 관심을 받는다.
필로바이러스 감염을 위한 인큐베이션 기간은 2 내지 21일의 범위이다. 질병의 발병은 갑작스럽고, 고열, 두통, 관절통 및 근육통, 인후통, 피로, 설사, 구토 및 위 통증을 특징으로 한다. 일부 환자에서 발진, 충혈안, 딸국질 및 내부 및 외부 출혈이 보여질 수 있다. 바이러스에 감염된지 1주 이내에, 대부분의 환자는 흉통 및 다발성 기관 부전을 겪고, 쇼크를 받고, 사망한다. 또한 일부 환자는 사망하기 전에 실명 및 광범위한 출혈을 겪는다.
필로비리다에는 RNA 바이러스의 과이다. 필로비리다에 과의 2종의 구성원이 확인된 바 있다: EBOV 및 MARV. 필로비리다에 과의 2종의 주요 병원성 유형이 확인된 바 있다: 에볼라바이러스 및 MARV. MARV의 1종의 확인된 변이체 및 에볼라바이러스의 5종의 확인된 종이 있다: 자이레 (즉, 에볼라 바이러스, EBOV), 수단, 타이 포레스트, 분디부교, 및 레스톤. 필로비리다에의 정확한 기원, 위치, 및 천연 서식지는 공지되어 있지 않다. 그러나, 이용가능한 증거 및 유사한 바이러스의 성질에 기초하여, 필로비리다에는 인수공통 (즉, 동물-매개)이고 통상적으로 아프리카 대륙 토종의 동물 숙주에서 유지되는 것으로 상정된다.
30년 초과 동안, 에볼라바이러스는 감염된 환자에서 중증 질환을 생성하는 중앙 아프리카에서의 출혈열의 주기적 에피소드와 연관된 바 있다. 발생에서의 사망률은 에볼라바이러스 (SEBOV)의 수단 종의 경우에 50%로부터 에볼라바이러스 (EBOV, ZEBOV)의 자이레 종의 경우에 90%까지의 범위이다 (Sanchez et al., Filoviridae: Marburg and Ebola Viruses, in Fields Virology (eds. Knipe, D.M. & Howley, P.M.) 1409-1448 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia)). 우간다에서 에볼라바이러스의 명백히 새로운 종에 의해 초래된 2007년 말의 발생은 약 25%의 치명률을 일으켰다 (Towner et al., PLoS Pathog., 4:e1000212 (2008)). 또한 아프리카의 동일한 영역에서 ZEBOV는 야생 유인원의 집단을 대량살상한 바 있다 (Walsh et al., Nature, 422:611-614 (2003)).
에볼라바이러스 (즉, EBOV)를 포함한 필로바이러스 감염의 예방 및 치료는 많은 도전과제를 제시한다. 사실, EBOV 감염을 예방 또는 관리하기 위해 이용가능한 어떠한 백신 또는 노출 후 치료 양식도 없다. 대신에 환자는 지지 요법, 즉 전해질 및 체액 균형화, 산소, 혈압 유지, 및 임의의 속발성 감염을 위한 치료를 받는다.
필로비리다에 감염을 치료하기 위한 신규 치료제의 중요성을 고려하여, 리보시드, 리보시드 포스페이트 및 전구약물을 생산하는 새로운 효율적인 방법을 필요로 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112017049390715-pct00001
화학식 V의 화합물을 제조하는 방법은 커플링제, 할로-실란, 화학식 VI의 화합물,
<화학식 VI>
Figure 112017049390715-pct00002
및 화학식 VII의 화합물
<화학식 VII>
Figure 112017049390715-pct00003
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 PG는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 PG 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 V-a>
Figure 112017049390715-pct00004
<화학식 V-b>
Figure 112017049390715-pct00005
화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 방법은 탈양성자화제, 실릴화제, 커플링제, 첨가제, 화학식 VI-a의 화합물,
<화학식 VI-a>
Figure 112017049390715-pct00006
및 화학식 VII의 화합물
<화학식 VII>
Figure 112017049390715-pct00007
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI>
Figure 112017049390715-pct00008
여기서 Rc는 H 또는 히드록시 보호기이거나, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 Rc는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R19는 H 또는 C1-C8 알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-a>
Figure 112017049390715-pct00009
여기서 방법은 시안화제, 루이스 산, 브뢴스테드 산, 용매, 및 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물
<화학식 V-a>
Figure 112017049390715-pct00010
<화학식 V-b>
Figure 112017049390715-pct00011
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-b>
Figure 112017049390715-pct00012
여기서 방법은 루이스 산, 염기, 용매, 여과제, 및 화학식 XI-a의 화합물
<화학식 XI-a>
Figure 112017049390715-pct00013
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-c>
Figure 112017049390715-pct00014
여기서 방법은 용매, 시약, 및 화학식 XI-b의 화합물
<화학식 XI-b>
Figure 112017049390715-pct00015
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure 112017049390715-pct00016
여기서 방법은 커플링제, 비-친핵성 염기, 화학식 IX의 화합물,
<화학식 IX>
Figure 112017049390715-pct00017
및 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure 112017049390715-pct00018
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 Ra는 H 또는 PG이거나, 또는 각각의 PG 기는 히드록시 보호기이거나, 또는 2개의 PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하고, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고, LG는 이탈기이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure 112017049390715-pct00019
여기서 방법은 커플링제, 비-친핵성 염기, 화학식 IX-a의 화합물,
<화학식 IX-a>
Figure 112017049390715-pct00020
및 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure 112017049390715-pct00021
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 Ra는 독립적으로 H 또는 히드록시 보호기, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 Ra는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R35는 독립적으로 H 또는 히드록시 보호기, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R35는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R19는 H 또는 C1-C8 알킬이고, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, LG는 이탈기이다.
한 실시양태에서, (화학식 X-b)를 제공하기 위한 (2S)-2-에틸부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화학식 X-a)의 결정화-유도 동적 분해를 위한 방법이 제공된다.
Figure 112017049390715-pct00022
I. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖도록 의도된다.
본원에 상표명이 사용되는 경우에, 출원인은 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하려고 의도한다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 V의 화합물"은 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공결정을 의미한다. 일부 실시양태에서, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 V의 화합물"은 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 단리가능한 중간체와 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 해당 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 공결정을 의미한다. 일부 실시양태에서, 단리가능한 중간체에 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 해당 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알케닐). 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
"알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖거나 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖거나 (즉 C2-C8 알킨), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C2-C6 알키닐). 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노"는 일반적으로 화학식 -N(X)2를 갖는 암모니아의 유도체로 간주될 수 있는 질소 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 "X"는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 등이다. 질소의 혼성화는 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적 유형은 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카르보시클릴)2, -NH(카르보시클릴), -N(헤테로시클릴)2, -NH(헤테로시클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로시클릴), -N(카르보시클릴)(헤테로시클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 1개의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 아미노 기의 비제한적 예는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등을 포함한다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 치환된 알킬이 아미노 질소 원자에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 기를 지칭한다. 치환된 알킬아미노의 비제한적 예는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 아릴 기는 페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예를 들어, 본원에 개시된 아릴 기 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은, 예를 들어, 본원에 개시된 알케닐 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알케닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들어, 본원에 개시된 아릴 기 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은, 예를 들어, 본원에 개시된 알키닐 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알키닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 등에 관한 용어 "치환된", 예를 들어, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴", 및 "치환된 카르보시클릴"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴을 의미한다. 용어 "치환된 페닐"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된 페닐을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP (=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"이 치환 가능한 2개 이상의 모이어티를 갖는 아릴알킬과 같은 기와 함께 사용되는 경우에, 치환기는 아릴 모이어티, 알킬 모이어티, 또는 둘 다에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생물계에 투여되는 경우에 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들), 광분해, 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I-IV의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I-IV의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N, 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 챕터 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950에서 현재까지), 특히 볼륨 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 한 구체적 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어 O, N, 또는 S)로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리, 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로시클릴은, 예를 들어, 카르보닐 기를 포함한 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 카르보닐 치환된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 하기와 같다:
Figure 112017049390715-pct00023
헤테로사이클의 예는 예로서 및 비제한적으로 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라히드로푸라닐을 포함한다.
Figure 112017049390715-pct00024
예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 위치 9에 결합된다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌-모이어티)을 지칭한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬 기는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 상기 "헤테로시클릴" 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 포함한 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴 기를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알킬 기는 3 내지 20개의 탄소 원자이고, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다. 헤테로시클릴알킬의 예는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌-모이어티)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알케닐 기의 헤테로시클릴 부분은 상기 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 본원에 기재된 헤테로시클릴 기 중 임의의 것을 포함하고, 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본원에 개시된 알케닐 기 중 임의의 것을 포함한다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 헤테로시클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알케닐에 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알케닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 헤테로시클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌-모이어티)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알키닐 기의 헤테로시클릴 부분은 상기 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 본원에 기재된 헤테로시클릴 기 중 임의의 것을 포함하고, 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본원에 개시된 알키닐 기 중 임의의 것을 포함한다. 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 생성된 기가 화학적으로 안정한 한, 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알키닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릴을 지칭한다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적 예는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 포함한 "헤테로시클릴"의 정의에 열거된 모든 방향족 고리를 포함한다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화 (즉, 시클로알킬), 부분 불포화 (예를 들어, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자, 또는 스피로-융합 고리를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 및 페닐을 포함한다. 비시클로 카르보사이클의 비제한적 예는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌, 및 데칼린을 포함한다.
"카르보시클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 본원에 기재된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 카르보시클릴알킬 기의 전형적이지만 비제한적 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
"아릴헤테로알킬"은 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착될 수 있는) 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 아릴 기는 생성된 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정한 모이어티를 제공하는 한, 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 추가로, 상기 화학식에서의 알킬렌 모이어티 중 임의의 것은 본원에 정의 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
화학식 I-IV의 화합물의 특정한 모이어티 (예를 들어, 임의로 치환된 아릴 기)에 관한 용어 "임의로 치환된"은 모든 치환기가 수소이거나 또는 모이어티의 수소 중 1개 이상이 "치환된"의 정의 하에 열거된 것들과 같은 치환기에 의해 대체될 수 있는 것을 지칭한다.
화학식 I-IV의 화합물의 특정한 모이어티 (예를 들어, -O-, -S-, 또는 -NRa-에 의해 대체될 수도 있는 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자)에 관한 용어 "임의로 대체된"은 (C1-C8)알킬의 메틸렌 기 중 1개 이상이 0, 1, 2, 또는 그 초과의 명시된 기 (예를 들어, -O-, -S-, 또는 -NRa-)에 의해 대체될 수 있음을 지칭한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 모이어티에 관한 용어 "비-말단 탄소 원자(들)"는 모이어티의 첫번째 탄소 원자와 모이어티의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된 모이어티에서의 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, 예로서 및 비제한적으로, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서 C* 원자가 비-말단 탄소 원자인 것으로 간주될 수 있다.
특정 Q 및 Q1 대안은 질소 산화물 예컨대 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)이다. 이들 질소 산화물은, 여기서 탄소 원자에 부착된 것으로 제시된 바와 같이, 또한 각각 예컨대 하기와 같은 전하 분리된 기에 의해 나타내어질 수 있고,
Figure 112017049390715-pct00025
본 발명을 기재하기 위한 목적으로 상기 언급된 표현에 등가인 것으로 의도된다.
"링커" 또는 "링크"는 공유 결합 또는 원자의 쇄를 포함하는 화학적 모이어티를 의미한다. 링커는 알킬옥시의 반복 단위 (예를 들어 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노의 반복 단위 (예를 들어 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine™)); 및 숙시네이트, 숙신아미드, 디글리콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드를 포함한 이산 에스테르 및 아미드를 포함한다.
예컨대 용어 "산소-연결된", "질소-연결된", "탄소-연결된", "황-연결된", 또는 "인-연결된"은 2개의 모이어티 사이의 결합이 모이어티 내 1종 초과의 유형의 원자를 사용하여 형성될 수 있는 경우에, 모이어티 사이에 형성된 결합은 명시된 원자를 통한 것이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 질소-연결된 아미노산은 아미노산의 산소 또는 탄소 원자를 통해서보다는 아미노산의 질소 원자를 통해 결합될 것이다.
화학식 I-IV의 화합물의 일부 실시양태에서, Z1 또는 Z2 중 1개 이상은 독립적으로 질소-연결된 자연 발생의 α-아미노산 에스테르의 라디칼이다. 자연 발생 아미노산의 예는 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴 및 타우린을 포함한다. 이들 아미노산의 에스테르는 치환기 R에 대해 기재된 임의의 것들, 특히 R이 임의로 치환된 (C1-C8)알킬인 것들을 포함한다.
용어 "퓨린" 또는 "피리미딘" 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-알릴아미노퓨린, N6-티오알릴 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신을 포함한 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-메르캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함한 5-할로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포크산틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 퓨린 및 피리미딘 염기는 염기의 질소 원자를 통해 리보스 당, 또는 그의 유사체에 연결된다. 염기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 필요하거나 또는 목적하는 경우에 보호될 수 있다. 적합한 보호기는관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 기, 및 아실 기 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I-IV의 화합물의 탄소 원자는 4의 원자가를 갖도록 의도된다. 탄소 원자가 4의 원자가를 형성하기에 충분한 개수의 부착된 가변기를 갖지 않는 일부 화학 구조 표현에서, 4의 원자가를 제공하기 위해 필요한 잔류하는 탄소 치환기는 수소인 것으로 가정되어야 한다. 예를 들어,
Figure 112017049390715-pct00026
는
Figure 112017049390715-pct00027
와 동일한 의미를 갖는다.
"보호기"는 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 차폐하거나 또는 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 1종의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서 작용하는 것이다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)]을 참조한다. 또한 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하기 위해 이용되어 목적 화학 반응의 효율을 보조하며, 예를 들어 화학 결합을 정렬되고 계획된 방식으로 형성하고 파괴한다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성 (소수친수성), 및 통상적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다. "히드록시 보호기"는 히드록시 기 (-OH)를 보호하기에 유용한 보호기를 지칭한다.
보호된 화합물은 또한 변경된, 일부 경우에는 최적화된 시험관내 및 생체내 특성, 예컨대 세포 막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 저항성을 나타낼 수 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물은 전구약물로서 지칭될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환시켜, 모 약물이 생체내 전구약물의 전환시에 방출되도록 하는 것이다. 활성 전구약물이 모 약물보다 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 큰 생체내 효능을 보유할 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 경우에 시험관내에서, 또는 전구약물의 경우에 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우에, 탈보호 후에 수득된 생성물, 예를 들어 알콜이 생리학상 허용되는지는 특히 중요한 것은 아니지만, 일반적으로 생성물이 약리적으로 무해한 경우가 보다 바람직하다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 반응성 및 생물학적 특성을 갖는다. 예를 들어, 화학식 I-IV의 화합물은 R7이 하기이고,
Figure 112017049390715-pct00028
Z1 및 Z2가 상이한 경우에 키랄 인 원자를 가질 수 있다. 또한 Z1 또는 Z2 중 적어도 1개가 키랄 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 Z1 또는 Z2가 질소-연결된, 키랄, 자연 발생 α-아미노산 에스테르인 경우에, 화학식 I-IV의 화합물은 분자 내에 2개의 키랄성 중심이 있기 때문에 부분입체이성질체로서 존재할 것이다. 본원에 기재된 모든 이러한 부분입체이성질체 및 그의 용도는 본 발명에 의해 포괄된다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 절차 예컨대 전기영동, 결정화 및/또는 크로마토그래피 하에 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 속성 예컨대, 용해도, 화학적 안정성 및 결정화도를 가질 수 있으나, 이에 제한되지는 않고, 또한 상이한 생물학적 특성 예컨대 효소적 안정성, 흡수 및 대사 안정성을 가질 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함함).
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 경감시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 치료하는 행위를 지칭하며, 여기서 "치료하는"은 바로 위에 정의되어 있는 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 조성물에 존재하는 화학식 I-IV의 화합물의 양으로서, 이러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여되는 경우에 치료할 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에, 또는 대안적으로 혈류에 목적하는 수준의 약물을 제공하여 예상된 생리학적 반응 또는 목적하는 생물학적 효과를 제공하기 위해 필요하다. 정확한 양은 수많은 인자, 예를 들어 화학식 I-IV의 특정한 화합물, 조성물의 비활성, 이용된 전달 장치, 조성물의 물리적 특징, 그의 의도된 용도, 뿐만 아니라 환자 고려사항 예컨대 질환 상태의 중증도, 환자 협조 등에 좌우될 것이고, 본원에 제공된 정보를 기반으로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "생리 염수"는 0.9% (w/v) NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다.
용어 "고장성 염수"는 0.9% (w/v) 초과의 NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다. 예를 들어, 3% 고장성 염수는 3% (w/v) NaCl을 함유할 것이다.
"반응 혼합물을 형성하는"은 적어도 2종의 별개의 종을 함께 혼합하고 반응할 수 있도록 이들을 접촉시키는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 직접 생성되거나 또는 반응 혼합물 중에 생성될 수 있는 첨가된 시약 중 1종 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
"커플링제"는 2종의 이질적인 화합물을 커플링시킬 수 있는 작용제를 지칭한다. 커플링제는 촉매적 또는 화학량론적일 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 리튬 기반 커플링제 또는 마그네슘 기반 커플링제 예컨대 그리냐르(Grignard) 시약일 수 있다. 예시적인 커플링제는 n-BuLi, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"실란"은 화학식 SiR4를 갖는 규소 함유 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R 기는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 또는 다른 규소 함유 기일 수 있다. 실란이 또 다른 화합물에 연결되는 경우에, 실란은 "실릴"으로서 지칭되고, 화학식 -SiR3을 갖는다.
"할로-실란"은 규소 원자에 연결된 적어도 1개의 할로겐 기를 갖는 실란을 지칭한다. 대표적인 할로-실란은 화학식 할로-SiR3을 가지며, 여기서 각각의 R 기는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 또는 다른 규소 함유 기일 수 있다. 구체적인 할로-실란은 Cl-Si(CH3)3, 및 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl을 포함한다.
"비-친핵성 염기"는 전자 공여자, 루이스 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함한 질소 염기를 지칭한다.
"이탈기"는 불균일 결합 절단 동안 결함 전자 쌍을 유지하는 기를 지칭한다. 예를 들어, 이탈기는 친핵성 치환 반응 동안 용이하게 치환된다. 적합한 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트, 4-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 유용한 다른 이탈기를 인지할 것이다.
"탈보호제"는 보호기를 제거할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 탈보호제는 사용된 보호기의 유형에 따라 좌우될 것이다. 대표적인 탈보호제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]에서 발견할 수 있다.
II. 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 보호된 뉴클레오시드는 적합한 커플링 조건 하에 보호된 락톤과 아이오도-치환된 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 뉴클레오시드는 부분적으로 보호된 뉴클레오시드와 적합한 전구약물 모이어티의 반응에 의해 변형될 수 있으며, 이어서 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
A. 아이오도-염기를 통한 뉴클레오시드의 제조
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112017049390715-pct00029
화학식 V의 화합물을 제조하는 방법은 커플링제, 할로-실란, 화학식 VI의 화합물,
<화학식 VI>
Figure 112017049390715-pct00030
및 화학식 VII의 화합물
<화학식 VII>
Figure 112017049390715-pct00031
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 PG는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 PG 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
임의의 적합한 커플링제는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 커플링제는 리튬 커플링제, 소듐 커플링제, 마그네슘 커플링제, 또는 기타일 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 탈양성자화제 예컨대 n-부틸 리튬 (n-BuLi), 수소화나트륨 (NaH), 수소화알루미늄리튬 (LAH 또는 LiAlH4), 및 기타일 수 있다. 커플링제는 또한 마그네슘 기반 커플링제 예컨대, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, 또는 그의 조합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 리튬 커플링제 또는 마그네슘 커플링제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 n-BuLi, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 n-BuLi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 PhMgCl 및 iPrMgCl일 수 있다.
커플링제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 화학식 V의 화합물에 대해 적어도 1.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 커플링제는 또한 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 1.0 내지 약 5.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 5.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 할로-실란은 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 할로-실란은 플루오로-실란, 클로로-실란, 브로모-실란 또는 아이오도-실란일 수 있다. 실란 일부는 임의의 적합한 치환기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 페닐을 가질 수 있다. 예시적인 할로-실란은 Cl-Si(CH3)3, 또는 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 할로-실란은 클로로-실란일 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로-실란은 Cl-Si(CH3)3, 또는 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로-실란은 TMSCl일 수 있다.
R10의 실릴 기는 임의의 적합한 기일 수 있으나, 할로-실란의 선택에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 할로-실란이 TMSCl인 경우에, 실릴 기는 트리메틸실릴일 수 있다.
할로-실란은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 할로-실란은 화학식 V의 화합물에 대해 적어도 1.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 할로-실란은 또한 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 1.0 내지 약 5.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로-실란은 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 5.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로-실란은 화학식 V의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
히드록시 보호기는 히드록시 관능기에 적합한 임의의 보호기일 수 있다. 대표적인 히드록시 보호기는 실란 예컨대 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), 또는 t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 에테르 예컨대 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 또는 벤질, 및 에스테르 예컨대 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 벤질일 수 있다.
1,2-히드록시 기로 지칭되는 인접한 탄소 상의 히드록시 기는, 디-에테르의 케톤과의 반응으로 아세토니드로 불리는 시클릭 보호기를 형성할 수 있다. 예시적인 아세토니드는 아세토니드 및 벤질리덴 아세탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인접한 탄소 상의 히드록시 기의 히드록시 보호기는 조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다.
R19 기는 C1-C8 알킬인 경우에, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19 기는 메틸일 수 있다.
임의의 적합한 용매는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 용매는 펜탄, 펜탄류, 헥산, 헥산류, 헵탄, 헵탄류, 석유 에테르, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 할로벤젠 예컨대 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠 및 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 -25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 적어도 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 적어도 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 적어도 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00032
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00033
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00034
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
Figure 112017049390715-pct00035
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 V-a>
Figure 112017049390715-pct00036
<화학식 V-b>
Figure 112017049390715-pct00037
화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 방법은 탈양성자화제, 실릴화제, 커플링제, 첨가제, 화학식 VI-a의 화합물,
<화학식 VI-a>
Figure 112017049390715-pct00038
및 화학식 VII의 화합물
<화학식 VII>
Figure 112017049390715-pct00039
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
임의의 적합한 탈양성자화제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 탈양성자화제는 소듐 탈양성자화제, 마그네슘 기반 탈양성자화제, 리튬 기반 탈양성자화제, 칼륨 기반 탈양성자화제, 또는 기타일 수 있다. 예를 들어, 탈양성자화제는 수소화나트륨 (NaH), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 페닐마그네슘 브로마이드 (PhMgBr), 부틸리튬 (BuLi), 메틸리튬 (MeLi), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), tert-부틸리튬 (tBuLi), 이소프로필리튬 (iPrLi), 페닐리튬 (PhLi), 수소화리튬 (LiH), 수소화칼륨 (KH), 에틸리튬 (EtLi), 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필리튬 (PrLi), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산리튬 (cyHexLi), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl), 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈양성자화제는 PhMgCl일 수 있다.
탈양성자화제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 탈양성자화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 탈양성자화제는 또한 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈양성자화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈양성자화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 실릴화제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 실릴화제는 플루오로-실란, 클로로-실란, 브로모-실란 또는 아이오도-실란일 수 있다. 예를 들어, 실릴화제는 삼치환된 실릴 클로라이드, 삼치환된 실릴 브로마이드, 삼치환된 실릴 아이오다이드, 또는 삼치환된 실릴 플루오라이드일 수 있다. 실릴 일부는 임의의 적합한 치환기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 페닐을 가질 수 있다. 예시적인 실릴화제는 Cl-Si(CH3)3, Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl, 또는 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 실릴화제는 클로로-실란일 수 있다. 일부 실시양태에서, 실릴화제는 Cl-Si(CH3)3, 또는 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl일 수 있다. 일부 실시양태에서, 실릴화제는 TMSCl일 수 있다.
R10의 실릴 기는 임의의 적합한 기일 수 있으나, 실릴화제의 선택에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 실릴화제가 TMSCl인 경우에, 실릴 기는 트리메틸실릴일 수 있다.
실릴화제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 실릴화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 실릴화제는 또한 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 실릴화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.0 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 실릴화제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 커플링제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 커플링제는 리튬 커플링제, 마그네슘 기반 탈양성자화제, 또는 기타일 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 n-부틸리튬 (nBuLi), 염화마그네슘 (MgCl2), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 (iPrMgCl-LiCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 메틸리튬 (MeLi), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), tert-부틸리튬 (tBuLi), 이소프로필리튬 (iPrLi), 페닐리튬 (PhLi), 수소화리튬 (LiH), 수소화칼륨 (KH), 수소화나트륨 (NaH), 에틸리튬 (EtLi), 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필리튬 (PrLi), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산리튬 (cyHexLi), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl), 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 iPrMgCl일 수 있다.
커플링제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 커플링제는 또한 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 첨가제는 화학식 V-b의 화학식 V-a의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 루이스 산이다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 BF3-OEt2, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, FeCl3, LiCl, LiBr, TiCl(OiPr)3, ScCl3, Bu4NBr+LaCl3-2LiCl, nLaCl3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), LaCl3+2LiCl, Sm(OTf)3+ LiCl, SmCl3, 비스[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 에테르, TMEDA, NdCl3, NdCl3+CsCl, nNdCl3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), NdCl3+2LiCl, NdCl3+LiBr, NdCl3+LiI, NdBr3, NdBr3+CsCl, nNdBr3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), NdBr3+2LiCl, NdBr3+LiBr, NdBr3+LiI, Nd(OTf)3, CeCl3, CeCl3+CsCl, nCeCl3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), CeCl3+2LiCl, CeCl3+LiBr, CeCl3+LiI, CeBr3, Ce(OTf)3, YCl3, YCl3+CsCl, nYCl3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), YCl3+2LiCl, YCl3+LiBr, YCl3+LiI, YBr3, YBr3+CsCl, nYBr3+mLiCl (여기서 m은 0.5 내지 50이고, n은 1 내지 100임), YBr3+2LiCl, YBr3+LiBr, YBr3+LiI, Y(OTf)3, LaCl3, La(OTf)3, MgCl2, TiCl4, SnCl4, AlCl3, Bu4NCl, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 (DGDE), DGDE+Bu4NCl, DGDE+Bu4NBr, DGDE+Bu4NI, CaCl2, CaBr2, CaI2, Ca(OTf)2, YCl3, YCl3-2LiCl, YCl3-LiCl 또는 그의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 LiCl, Ca(OTf)2, CaCl2 및 MgCl2, CeCl3, LaCl3, 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 YCl3, CeCl3, NdCl3, LaCl3, 또는 그의 조합물일 수 있다.
첨가제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 첨가제는 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 첨가제는 또한 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 화학식 VII의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 첨가제는 LaCl3-2LiCl이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0, 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 2, 또는 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 LaCl3-2LiCl이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0 내지 약 0.3 당량 (mol/mol), 또는 약 0 내지 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 LaCl3-2LiCl이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 LaCl3-2LiCl이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 첨가제는 CeCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0, 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 2, 또는 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 CeCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0 내지 약 0.3 당량 (mol/mol), 또는 약 0 내지 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 CeCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 CeCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 첨가제는 NdCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0, 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 2, 또는 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 NdCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0 내지 약 0.3 당량 (mol/mol), 또는 약 0 내지 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 NdCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 NdCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 첨가제는 YCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0, 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 2, 또는 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 YCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0 내지 약 0.3 당량 (mol/mol), 또는 약 0 내지 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 YCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0 내지 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 첨가제는 YCl3이고, 화학식 VII의 화합물에 대해 약 0.5 당량 (mol/mol)의 양으로 존재한다.
R19 기가 C1-C8 알킬인 경우에, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19 기는 메틸일 수 있다.
Rb 기가 히드록시 보호기인 경우에, Rb는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]에 기재된 임의의 예시적인 보호기일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rb 기는 벤질일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rb 기는 TBS일 수 있다.
히드록시 보호기는 히드록시 관능기에 적합한 임의의 보호기일 수 있다. 대표적인 히드록시 보호기는 실란, 에테르, 에스테르, 또는 기타를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 벤질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 TBS일 수 있다.
1,2-히드록시 기로 지칭되는 인접한 탄소 상의 히드록시 기는, 알데히드, 아세탈, 아세톤 또는 케탈과의 반응으로 아세탈 또는 케탈로 불리는 시클릭 보호기를 형성할 수 있다. 예시적인 아세탈 및 케탈은 벤질리덴 아세탈 및 아세토니드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인접한 탄소 상의 히드록시 기의 히드록시 보호기는 조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다.
임의의 적합한 용매는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 용매는 펜탄, 펜탄류, 헥산, 헥산류, 헵탄, 헵탄류, 석유 에테르, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 할로벤젠 예컨대 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠 및 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 (1.4 디옥산), N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디이소프로필 에테르, 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF, MeTHF, 톨루엔, THF+디옥산, THF+피리딘, 또는 THF+DCM, 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 -25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -30℃ 내지 약 -10℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 임의의 적합한 순도의 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물를 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물은 적어도 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물은 적어도 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물은 적어도 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00040
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, LaCl3-2LiCl, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00041
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00042
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00043
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, CeCl3, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00044
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00045
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00046
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, NdCl3, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00047
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00048
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00049
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl, YCl3, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00050
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00051
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 V-a의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00052
여기서 방법은 TMSCl, PhMgCl, iPrMgCl-LiCl, LaCl3-2LiCl, 화학식 VI의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00053
및 화학식 VII의 화합물
Figure 112017049390715-pct00054
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 V-a의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
B. 시아노 뉴클레오시드의 제조
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI>
Figure 112017049390715-pct00055
여기서 Rc는 H 또는 히드록시 보호기이거나, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 Rc는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R19는 H 또는 C1-C8 알킬이다.
R19 기가 C1-C8 알킬인 경우에, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19 기는 메틸일 수 있다.
Rc 기가 히드록시 보호기인 경우에, 히드록시 보호기는 히드록시 관능기에 적합한 임의의 보호기일 수 있다. 대표적인 히드록시 보호기는 실란, 에테르, 에스테르, 또는 기타를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), t-부틸 디메틸 실란 (TBDMS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 벤질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시 보호기는 TBS일 수 있다
1,2-히드록시 기로 지칭되는 인접한 탄소 상의 히드록시 기는, 알데히드, 아세탈, 아세톤 또는 케탈과의 반응으로 아세탈 또는 케탈로 불리는 시클릭 보호기를 형성할 수 있다. 예시적인 아세탈 및 케탈은 벤질리덴 아세탈 및 아세토니드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인접한 탄소 상의 히드록시 기의 히드록시 보호기는 조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-a>
Figure 112017049390715-pct00056
여기서 방법은 시안화제, 루이스 산, 브뢴스테드 산, 용매, 및 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물
<화학식 V-a>
Figure 112017049390715-pct00057
<화학식 V-b>
Figure 112017049390715-pct00058
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
임의의 적합한 시안화제는 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 시안화제는 TMSCN, TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, 4-톨루엔술포닐 시아나이드, CuCN, CuCn*LiCl, LiCN, Zn(CN)2, K4[Fe(CN)6], 테트라부틸암모늄 시아나이드, 테트라메틸암모늄 시아나이드, 테트라에틸암모늄 시아나이드, 테트라부틸암모늄 시아나이드, (알킬이 독립적으로 Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex인 테트라알킬암모늄 시아나이드를 포함), 트리부틸주석 시아나이드, 트리메틸주석 시아나이드, 트리에틸주석 시아나이드, 트리프로필주석 시아나이드, (알킬이 독립적으로 Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex인 트리알킬주석 시아나이드를 포함), 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 TMSCN일 수 있다.
시안화제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 시안화제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 시안화제는 또한 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 루이스 산은 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2, BCl3, BF3-THF, MgCl2, MgI2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AlI3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCl3, Me2SiCl2, SiCl4, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3, SmBr3, SmI2, SmI3, ScI3, ScBr3, ScI3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeI2, FeI3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 4-톨루엔술포닐 트리플레이트, 벤젠술포닐 트리플레이트, 메틸술포닐 클로라이드, 메틸술폰산 무수물, InCl3, InBr3, InI3, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 TMSOTf일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산 대신에 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법에 다음을 사용될 수 있다: 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI; 또는 그의 조합물.
루이스 산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 적어도 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 루이스 산은 또한 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 브뢴스테드 산은 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 브뢴스테드 산은 TFA, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI, 트리플루오로메틸술폰산, 4-플루오로벤조산, 피발산, HBF4, 질산, 4-클로로-벤조산, 펜타플루오로페놀, HPF6, 캄포르술폰산; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 TFA일 수 있다.
브뢴스테드 산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 적어도 약 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 브뢴스테드 산은 또한 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 용매는 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 DCM, THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 플로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 프로판올, 부탄올, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, (TMS)2O, 아세톤, 2-부타논, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디글림, 디옥산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메틸이소부틸케톤, DMAc, DMF, NMP, DMSO; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM일 수 있다.
용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 적어도 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 용매는 또한 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -150℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -120℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -100℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -100℃ 내지 약 -50℃, 또는 약 -100℃ 내지 약 -70℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -120℃ 내지 약 -70℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -120℃ 내지 약 -100℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -80℃ 내지 약 -30℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-a의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-a의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-a의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-a의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 회분식 모드 공정으로서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유동 공정으로서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00059
여기서 방법은 TFA, TMSCN, TMSOTf, 및 화학식 V-a 또는 화학식 V-b의 화합물
Figure 112017049390715-pct00060
Figure 112017049390715-pct00061
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 XI-a를 제조하는 방법은 약 -120℃ 내지 약 20℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI-a를 제조하는 방법은 약 -120℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI-a를 제조하는 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-a2>
Figure 112017049390715-pct00062
여기서 방법은 시안화제, 루이스 산, 브뢴스테드 산, 용매, 및 화학식 V-a의 화합물
<화학식 V-a>
Figure 112017049390715-pct00063
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2 기를 형성할 수 있고, R10은 H 또는 실릴 기이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
임의의 적합한 시안화제는 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 시안화제는 TMSCN, TBSCN, TESCN, HCN, KCN, NaCN, 4-톨루엔술포닐 시아나이드, CuCN, CuCn*LiCl, LiCN, Zn(CN)2, K4[Fe(CN)6], 테트라부틸암모늄 시아나이드, 테트라메틸암모늄 시아나이드, 테트라에틸암모늄 시아나이드, 테트라부틸암모늄 시아나이드, (알킬이 독립적으로 Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex인 테트라알킬암모늄 시아나이드를 포함), 트리부틸주석 시아나이드, 트리메틸주석 시아나이드, 트리에틸틴 시아나이드, 트리프로필주석 시아나이드, (알킬이 독립적으로 Me, Et, Pr, iPr, Bu, iBu, tertBu, Pent, Hex인 트리알킬주석 시아나이드를 포함), 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 TMSCN일 수 있다.
시안화제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 시안화제는 화학식 V-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 시안화제는 또한 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시안화제는 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 루이스 산은 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2, BCl3, BF3-THF, MgCl2, MgI2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AlI3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCl3, Me2SiCl2, SiCl4, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3, SmBr3, SmI2, SmI3, ScI3, ScBr3, ScI3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeI2, FeI3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 4-톨루엔술포닐 트리플레이트, 벤젠술포닐 트리플레이트, 메틸술포닐 클로라이드, 메틸술폰산 무수물, InCl3, InBr3, InI3, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 TMSOTf일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산 대신에 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법에 다음을 사용될 수 있다: 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI; 또는 그의 조합물.
루이스 산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 루이스 산은 또한 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 브뢴스테드 산은 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 브뢴스테드 산은 TFA, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI, 트리플루오로메틸술폰산, 4-플루오로벤조산, 피발산, HBF4, 질산, 4-클로로-벤조산, 펜타플루오로페놀, HPF6, 캄포르술폰산; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 TFA일 수 있다.
브뢴스테드 산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 적어도 약 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 브뢴스테드 산은 또한 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 양 약 0.1 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 브뢴스테드 산은 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 용매는 화학식 XI 또는 XI-a2의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 DCM, THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 플루오로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 프로판올, 부탄올, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, (TMS)2O, 아세톤, 2-부타논, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디글림, 디옥산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메틸이소부틸케톤, DMAc, DMF, NMP, DMSO; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 DCM일 수 있다.
용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매는 화학식 V-a의 화합물에 대해 적어도 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 용매는 또한 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 V-a의 화합물에 대해 양 약 0.1 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 V-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -150℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -120℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -100℃ 내지 약 0℃, 또는 -100℃ 내지 약 -50℃, 또는 약 -100℃ 내지 약 -70℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -120℃ 내지 약 -70℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -120℃ 내지 약 -100℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -80℃ 내지 약 -30℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-a2의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-a2의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-a2의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-a2의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a2의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a2의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-a2의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 회분식 모드 공정으로서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유동 공정으로서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00064
여기서 방법은 TFA, TMSCN, TMSOTf 및 하기 화학식 V-a의 화합물
Figure 112017049390715-pct00065
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-a2의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 XI-a2를 제조하는 방법은 약 -120℃ 내지 약 20℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI-a2를 제조하는 방법은 약 -120℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI-a2를 제조하는 방법은 약 -40℃ 내지 약 -20℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-b>
Figure 112017049390715-pct00066
여기서 방법은 루이스 산, 염기, 용매, 여과제 및 화학식 XI-a의 화합물
<화학식 XI-a>
Figure 112017049390715-pct00067
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
임의의 적합한 루이스 산은 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2, BCl3, BF3-THF, MgCl2, MgI2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AlI3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCl3, Me2SiCl2, SiCl4, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3, SmBr3, SmI2, SmI3, ScI3, ScBr3, ScI3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeI2, FeI3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 4-톨루엔술포닐 트리플레이트, 벤젠술포닐 트리플레이트, 메틸술포닐 클로라이드, 메틸술폰산 무수물, InCl3, InBr3, InI3, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 BCL3일 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산 대신에 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법에 다음을 사용될 수 있다: 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI; 또는 그의 조합물.
루이스 산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 루이스 산은 화학식 XI-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 루이스 산은 또한 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 루이스 산은 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 염기는 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 염기는 (C1-8알킬)3N일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 Et3N일 수 있다.
염기는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 염기는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 염기는 또한 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 용매는 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 MeOH, DCM, THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 플루오로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 프로판올, 부탄올, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, (TMS)2O, 아세톤, 2-부타논, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디글림, 디옥산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메틸이소부틸케톤, DMAc, DMF, NMP, DMSO; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 MeOH일 수 있다.
용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 용매는 또한 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 여과제는 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 여과제는 실리카 겔, 셀라이트(Celite)® 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과제는 셀라이트®일 수 있다.
여과제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 여과제는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 여과제는 또한 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과제는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과제는 화학식 XI-a의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -50℃ 내지 약 0℃, 또는 -40℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -30℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -20℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -20℃ 내지 약 -10℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -30℃ 내지 약 0℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -20℃ 내지 약 -10℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -25℃ 내지 약 -15℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-b의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-b의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-b>
Figure 112017049390715-pct00068
여기서 방법은 BCL3, Et2N, MeOH, 셀라이트® 및 화학식 XI-a의 화합물
<화학식 XI-a>
Figure 112017049390715-pct00069
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 XI-b를 제조하는 방법은 약 -30℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI를 제조하는 방법은 약 -20℃ 내지 약 0℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 XI-c>
Figure 112017049390715-pct00070
여기서 방법은 용매, 시약, 산, 및 화학식 XI-b의 화합물
<화학식 XI-b>
Figure 112017049390715-pct00071
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
임의의 적합한 용매는 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매는 아세톤, MeOH, DCM, THF, MeTHF, Et2O, MeCN, EtCN, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 플루오로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 프로판올, 부탄올, MTBE, EtOAc, iPrOAc, Me2O, (TMS)2O, 아세톤, 2-부타논, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디글림, 디옥산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메틸이소부틸케톤, DMAc, DMF, NMP, DMSO; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤일 수 있다.
용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매는 화학식 XI-b의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 용매는 또한 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 시약은 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 시약은 2,2-디메톡시프로판, 아세톤, 2-메톡시프로펜, 2,2-디에틸프로판, 2-에톡시프로펜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥산; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시약은 2,2-디메톡시프로판일 수 있다.
시약은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 시약은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 적어도 0.1 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 시약은 또한 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.1 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시약은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.1 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시약은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 산은 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 산은 TMSOTf, TMSOTf, TBSOTf, TESOTf,BF3, BF3-OEt2, BCl3, BF3-THF, MgCl2, MgI2, MgBr2, MgBr2-OEt2, ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, LiCl, LiBr, LiI, AlCl3, AlBr3, AlI3, Me2Si(OTf)2, Et2Si(OTf)2, Pr2Si(OTf)2, iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2, (C6F5)3B, MeSiCl3, Me2SiCl2, SiCl4, TMSCl, TMSI, TMSVr, TBSCl, TBSBr, TBSI, TESCl, TESBr, TESI, SmCl3, SmBr3, SmI2, SmI3, ScI3, ScBr3, ScI3, Sm(OTf)3, Sc(OTf)3, TiCl4, Ti(OiPr)4, Ti(OiPr)3Cl, Ti(OiPr)2Cl2, Ti(OiPr)Cl3, Zn(BF4)2, LiBF4, Mg(BF4)2, ZrCl4, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeI2, FeI3, Cu(OTf), Cu(OTf)2, 4-톨루엔술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, 4-톨루엔술포닐 트리플레이트, 벤젠술포닐 트리플레이트, 메틸술포닐 클로라이드, 메틸술폰산 무수물, InCl3, InBr3, InI3, In(OTf)3, Mg(SO4)2, NaSO4, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI, TFA, 벤젠술폰산, HCl, 4-톨루엔술폰산, 트리플산, 트리플루오로아세트산, 4-니트로벤조산, 메틸술폰산, 황산, 인산, HBr, 아세트산, 포름산, HI, 트리플루오로메틸술폰산, 4-플루오로벤조산, 피발산, HBF4, 질산, 4-클로로-벤조산, 펜타플루오로페놀, HPF6, 캄포르술폰산; 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 황산일 수 있다.
산은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 산은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 적어도 0.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0, 0.5, 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 산은 또한 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대 약 0.0 내지 약 3.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 0.0 내지 1.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 화학식 XI-b의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -50℃ 내지 약 50℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 0℃ 내지 약 40℃, 또는 약 0℃ 내지 약 30℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 23℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-c의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-c의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 XI-c의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI-c의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI-b의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
Figure 112017049390715-pct00072
여기서 방법은 아세톤, 2,2-디메톡시프로판, 황산, 및 하기 화학식 XI-b의 화합물
Figure 112017049390715-pct00073
을 갖는 반응 혼합물을 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 XI-c를 제조하는 방법은 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 XI를 제조하는 방법은 약 10℃ 내지 약 30℃에서 수행된다.
C. 추가의 전구약물 모이어티
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 뉴클레오시드에 전구약물 모이어티을 커플링하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure 112017049390715-pct00074
여기서 방법은 커플링제, 비-친핵성 염기, 화학식 IX의 화합물,
<화학식 IX>
Figure 112017049390715-pct00075
및 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure 112017049390715-pct00076
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 Ra는 H 또는 PG이거나, 또는 각각의 PG 기는 히드록시 보호기이거나, 또는 2개의 PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하고, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 벤질인 H이고, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, LG는 이탈기이다.
임의의 적합한 커플링제는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 대해 상기 기재된 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 마그네슘 커플링제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2일 수 있다.
임의의 적합한 비-친핵성 염기는 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민 (DIPEA)일 수 있다.
보호기 PG는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 대해 기재된 바와 같이, 임의의 적합한 히드록시 보호기일 수 있다. 예시적인 보호기 PG는 벤질일 수 있거나, PG 기는조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다. 예시적인 아세토니드는 아세토니드 및 벤질리덴 아세탈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인접한 탄소 상의 히드록시 기의 히드록시 보호기는 조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성한다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 보호기 PG이며, 여기서 PG 기는 조합되어 -C(Me)2-를 형성한다.
Re 기가 C1-C8 알킬인 경우에, 각각의 Re는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 Re 기는 메틸일 수 있다.
Rf 기가 C1-C8 알킬인 경우에, Rf는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rf 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 이소-헥실일 수 있다. Rf 기가 C3-C6 시클로알킬인 경우에, Rf는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rf는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
R19 기가 C1-C8 알킬인 경우에, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19 기는 메틸일 수 있다.
이탈기는 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 적합한 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트, 4-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시일 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 PG이며, 여기서 PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하고, Rf는 C1-C8 알킬이고, R19는 C1-C8 알킬이고, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시이다.
일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2이고, 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00077
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00078
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00079
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 MgCl2, DIPEA, 화학식 IX의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00080
및 화학식 X의 화합물
Figure 112017049390715-pct00081
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112017049390715-pct00082
화학식 VIII의 화합물의 Ra 기는 히드록시 보호기 PG인 경우에, 방법은 각각의 Ra는 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하기 위해 보호기를 제거하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 탈보호 작용제 및 각각의 Ra 기가 보호기 PG인 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을 각각의 Ra가 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 탈보호 작용제는 보호기 PG를 제거하는 임의의 적합한 작용제, 예컨대 수소 및 수소화 촉매, 또는 산일 수 있다. 예를 들어, 보호기 PG가 벤질인 경우에, 탈보호 작용제는 수소와 탄소 상 백금일 수 있다. 대안적으로, 보호기 PG가 아세토니드인 경우에, 탈보호 작용제는 산일 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 빙초산, 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산, 진한 염산, 및 기타를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 산 및 Ra 기가 조합되어 -C(R19)2-를 형성하는 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을 각각의 Ra가 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 염산일 수 있다.
임의의 적합한 용매는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 용매는 펜탄, 펜탄류, 헥산, 헥산류, 헵탄, 헵탄류, 석유 에테르, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 할로벤젠 예컨대 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠과 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 -25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
Figure 112017049390715-pct00083
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure 112017049390715-pct00084
여기서 방법은 커플링제, 비-친핵성 염기, 화학식 IX-a의 화합물,
<화학식 IX-a>
Figure 112017049390715-pct00085
및 화학식 X의 화합물
<화학식 X>
Figure 112017049390715-pct00086
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함하며, 여기서 Ra는 독립적으로 H 또는 히드록시 보호기, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 Ra는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R35는 독립적으로 H 또는 히드록시 보호기, 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R35는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고, R19는 H 또는 C1-C8 알킬이고, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, R19는 H, C1-C8 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, LG는 이탈기이다.
임의의 적합한 커플링제는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 대해 기재된 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 마그네슘 커플링제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, 또는 그의 조합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2일 수 있다.
임의의 적합한 비-친핵성 염기는 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민 (DIPEA)일 수 있다.
화학식 V의 화합물을 제조하는 방법에 대해 기재된 바와 같이, 히드록시 보호기. 예시적인 히드록시 보호기는 벤질, SiR3일 수 있고, 여기서 각각의 R 기는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 또는 다른 규소 포함 기일 수 있거나, PG 기는조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다. 예시적인 실란은, tert-부틸디메틸실릴 (TBS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 아세토니드는, 아세토니드 및 벤질리덴 아세탈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 인접한 탄소 상의 히드록시 기의 히드록시 보호기는 조합되어 아세토니드를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성한다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 보호기 PG이고, 여기서 PG 기는 조합되어 -C(Me)2-를 형성한다. 다른 실시양태에서, PG는 SiR3이다. 다른 실시양태에서, PG는 tert-부틸디메틸실릴 (TBS)이다.
Re 기가 C1-C8 알킬인 경우에, 각각의 Re는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 Re 기는 메틸일 수 있다.
Rf 기가 C1-C8 알킬인 경우에, Rf는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rf 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 이소-헥실일 수 있다. Rf 기가 C3-C6 시클로알킬인 경우에, Rf는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다. 일부 실시양태에서, Rf는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
R19 기가 C1-C8 알킬인 경우에, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 셉틸 또는 옥틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19 기는 메틸일 수 있다.
R35 기가 히드록시 보호기인 경우에, R35는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts 및 Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]에 기재된 임의의 예시적인 보호기일 수 있다. 일부 실시양태에서, R35 기는 벤질일 수 있다. 일부 실시양태에서, R35 기는 TBS일 수 있다.
이탈기는 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 적합한 이탈기 LG는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 4-니트로벤젠술포네이트, 4-클로로벤젠술포네이트, 4-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시일 수 있다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 PG이고, 여기서 PG 기는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하하고, Rf는 C1-C8 알킬이고, R19는 C1-C8 알킬이고, 이탈기 LG는 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시이다.
일부 실시양태에서, 커플링제는 MgCl2이고, 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00087
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00088
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화합물일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00089
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 MgCl2, DIPEA, 화학식 IX의 화합물,
Figure 112017049390715-pct00090
및 화학식 X의 화합물
Figure 112017049390715-pct00091
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112017049390715-pct00092
화학식 VIII의 화합물의 Ra 기가 히드록시 보호기 PG인 경우에, 방법은 각각의 Ra는 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하기 위해 보호기를 제거하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 탈보호 작용제 및 각각의 Ra 기가 보호기 PG인 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을 각각의 Ra가 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 탈보호 작용제는 보호기 PG를 제거하기 위한 임의의 적합한 작용제, 예컨대 수소 및 수소화 촉매, 또는 산일 수 있다. 예를 들어, 보호기 PG가 벤질인 경우에, 탈보호 작용제는 수소 및 탄소 상 백금일 수 있다. 대안적으로, 보호기 PG가 아세토니드인 경우에, 탈보호 작용제는 산일 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 빙초산, 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산, 진한 염산, 포름산, 톨루엔술폰산, 황산 및 기타를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 대표 산은 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006]에서 발견된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 산 및 Ra 기가 조합되어 -C(R19)2-를 형성하는 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을 각각의 Ra가 H인 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 염산일 수 있다. 대안적으로, 보호기 PG가 SiR3인 경우에, 탈보호 작용제는 TBAF, 피리딘 HF, HCl, TsOH, 캄포르 술폰산, MeOH 중 AcCl, BF3 OEt2, TFA, AcOG, 포름산, HBr, F, HF, Et3N-HF, KF-H2O, KHF2, NaF, LiF, LiCl, LiBr, LiI, 및 기타일 수 있다.
임의의 적합한 용매는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 용매는 펜탄, 펜탄류, 헥산, 헥산류, 헵탄, 헵탄류, 석유 에테르, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 할로벤젠 예컨대 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠과 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 MeCN일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 약 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 -25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기일 수 있다.
Figure 112017049390715-pct00093
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법은 MgCl2, DIPEA, 화학식 IX-a2의 화합물,
<화학식 IX-a2>
Figure 112017049390715-pct00094
및 화학식 X의 화합물
Figure 112017049390715-pct00095
을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 VIII의 화합물을 형성하는데 적합한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112017049390715-pct00096
방법은 화학식 VIII의 화합물을 형성하기 위해 보호기를 제거하는 추가의 단계를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 TBS는 H이다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 -50℃ 내지 약 100℃, 또는 -25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃일 수 있다.
방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경, 예컨대 대기 가스, 또는 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 95%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 98%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 적어도 약 99%의 순도로 제조될 수 있다.
D. 결정화-유도 동적 분해에 의한 화학식 X-b의 제조
한 실시양태에서, (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화학식 X-b)를 제공하기 위한 (2S)-2-에틸부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화학식 X-a)의 결정화-유도 동적 분해를 위한 방법이 제공된다.
Figure 112017049390715-pct00097
방법은 a) 적합한 용매; b) 적합한 염기; c) (2S)-2-에틸부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트; 및, 임의로, d) (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 1종 이상의 시드 결정을 포함하는 용액을, (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 선택적 결정화를 또한 제공하는 조건 하에, 인 중심의 에피머화를 제공하는 조건에 적용시키는 것을 포함한다.
결정화는 임의의 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 그것은 비양성자성 유기 용매에서, 또는 그의 혼합물에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 비양성자성 유기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸에테르, 톨루엔, 또는 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다.
분해는 임의의 적합한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 분해는 1,5-디아조비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (MTBD), 트리에틸아민 (Et3N), 휘니그 염기(Hunig's Base) (iPr2NEt), 테트라메틸구아니딘, 베르카데 염기(Verkade base) (예를 들어, 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 및 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로 [3.3.3]운데칸), 금속 탄산염 (예를 들어, MxCO3), 금속 페녹시드 (M+ -OPh), 및 플루오라이드 이온 공급원(예를 들어, R4N+ -F, TASF (트리스(디메틸아미노) 술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트), 또는 TBAT (테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트), 및 그의 혼합물)과 결합된 PhOTMS로부터 선택된 염기의 존재 하에 수행될 수 있고, 여기서 각각의 M은 적합한 금속 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고, 각각의 R은, 예를 들어, (C1-C6) 알킬이다. 하나의 구체적 실시양태에서, 염기는 DBU이다.
분해는 또한 임의의 적합한 온도, 예를 들어, 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 하나의 구체적 실시양태에서, 분해는 약 0℃의 온도에서 수행한다.
하나의 구체적 실시양태에서, 분해는 페놀의 존재 하에 수행된다.
출발 부분입체이성질체 혼합물 중 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴) 아미노) 프로파노에이트의 백분율은 약 0% 내지 약 99%의 임의의 범위 내에 있을 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 출발 부분입체이성질체 혼합물 중 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 백분율은 약 0% 내지 약 20%의 범위 내에 있다. 한 실시양태에서, 출발 부분입체이성질체 혼합물 중 화합물 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시) 포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 백분율은 약 20% 내지 약 99% 범위 내에 있다. 한 실시양태에서, 출발 부분입체이성질체 혼합물 중 화합물 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 백분율은 약 50% 내지 약 99% 범위 내에 있다. 한 실시양태에서, 최종 화합물 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트는 적어도 약 90%, 약 95%, 약 97%, 또는 약 99% 부분입체이성질체적으로 순수하다. 한 실시양태에서, 최종 화합물 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트는 임의의 부분입체이성질체 불순물을 1% 미만 함유한다. 한 실시양태에서, 최종 화합물 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트는 임의의 검출가능한 부분입체이성질체 불순물이 없다.
실시예
특정 약어 및 두문자어는 실험 상세사항의 기재에 사용된다. 이들 중 대부분이 통상의 기술자에 의해 이해되지만, 표 1은 다수의 이들 약어 및 두문자어의 목록을 함유한다.
표 1. 약어 및 두문자어의 목록
Figure 112017049390715-pct00098
Figure 112017049390715-pct00099
E. 화합물의 제조
실시예 1. (2S)-에틸 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (클로리데이트 A)
Figure 112017049390715-pct00100
에틸 알라닌 에스테르 히드로클로라이드 염 (1.69 g, 11 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 N2 (g) 하에 0℃로 냉각시켜 교반하였다. 페닐 디클로로포스페이트 (1.49 mL, 10 mmol)를 첨가한 다음, Et3N을 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 약 12시간 동안 교반하였다. 무수 Et2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 중간체 A를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.27 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.32 (m, 3H). 31P NMR (121.4 MHz, CDCl3) δ 8.2, 7.8.
실시예 2. (2S)-2-에틸부틸 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (클로리데이트 B)
Figure 112017049390715-pct00101
2-에틸부틸 알라닌 클로로포스포르아미데이트 에스테르 B를 클로리데이트 A와 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 단 에틸 알라닌 에스테르를 2-에틸부틸 알라닌 에스테르로 치환하였다. 물질을 후속 반응에 조물질로 사용하였다. 메탄올 또는 에탄올로의 처리는 필수적인 LCMS 신호를 갖는 변위된 생성물을 형성한다.
실시예 3. (2S)-이소프로필 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (클로리데이트 C)
Figure 112017049390715-pct00102
이소프로필 알라닌 클로로포스포르아미데이트 에스테르 C를 클로리데이트 A와 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며, 단 에틸 알라닌 에스테르를 이소프로필 알라닌 에스테르로 치환하였다. 물질을 후속 반응에 조물질로 사용하였다. 메탄올 또는 에탄올로의 처리는 필수적인 LCMS 신호를 갖는 변위된 생성물을 형성한다.
실시예 4. (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (화합물 1)
Figure 112017049390715-pct00103
(2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조를 하기에 기재하였다.
Figure 112017049390715-pct00104
상업적으로 입수가능한 락톨 (10 g, 23.8 mmol)을 무수 DMSO (30 mL) 중에 N2 (g) 하에 용해시켰다. Ac2O (20 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 H2O (500 mL)에 붓고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출한 후에, 합한 유기 추출물을 H2O (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 락톤을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.30-7.34 (m, 13H), 7.19-7.21 (m, 2H), 4.55-4.72 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (d, J = 3.9 Hz,1H), 3.66 (m, 2H). LCMS m/z 436.1 [M+H2O], 435.2 [M+OH]- Tr = 2.82분. HPLC Tr = 4.59 [H2 중 2-98% ACN], 5분에 걸침, 2 mL/분 유량에서.
Figure 112017049390715-pct00105
브로모피라졸 (WO2009/132135에 따라 제조됨) (0.5 g, 2.4 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 N2 (g) 하에 현탁시켰다. 현탁액을 교반하고, TMSCl (0.67 mL, 5.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 약 -78℃로 냉각시키고, 그 이후 n-BuLi의 용액 (6 mL, 헥산 중 9.6 mmol, 1.6 N)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -78℃에서 10분 동안 교반한 후에, 락톤 (1 g, 2.4 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. LCMS에 의해 측정 시 반응이 완결되었을 때, AcOH를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O의 혼합물 (100 mL, 1:1) 중에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, H2O (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 아노머의 1:1 혼합물로서 수득하였다. LCMS m/z 553 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00106
히드록시 뉴클레오시드 (1.1 g, 2.0 mmol)를 무수 CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시키고, 용액을 N2 (g) 하에 교반하면서 약 -78℃로 냉각시켰다. TMSCN (0.931 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. TMSOTf (1.63 mL, 9.0 mmol)를 반응물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (120 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 (120 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (150 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산 중 0-75% EtOAc의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 트리벤질 시아노 뉴클레오시드를 아노머의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.94 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29-7.43 (m, 13H), 7.11-7.19 (m, 1H), 6.82-6.88 (m,1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.41 (bs, 2H), 5.10 (d, J = 3.9 Hz, 0.5H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.31-4.85 (m, 7H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.61-3.90 (m, 2H). LCMS m/z 562 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00107
트리벤질 시아노 뉴클레오시드 (70 mg, 0.124 mmol)를 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, N2 (g) 하에 약 -20℃로 냉각시켰다. BCl3의 용액 (CH2Cl2 중 1N, 0.506 mL, 0.506 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 LC/MS에 의해 완결되었을 때, MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 C18 역상 HPLC에 적용하고, 5분 동안 H2O (0.1% TFA)로 용리시키는 것에 이어서 35분에 걸쳐 H2O (0.1% TFA) 중 0-70% MeCN의 구배로, α-아노머, 및 β-아노머 1을 용리시켰다.
(α-아노머) 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H).
(β-아노머) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (s, 1H), 7.80-8.00 (br s, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.63 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H). LCMS m/z 292.2 [M+H], 290.0 [M-H]. Tr= 0.35분. 13C NMR (400 MHZ, DMSO), 156.0, 148.3, 124.3, 117.8, 117.0, 111.2, 101.3, 85.8, 79.0, 74.7, 70.5, 61.4. HPLC Tr = 1.32분
실시예 4-a. (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (화합물 1)
Figure 112017049390715-pct00108
(2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조는 하기에 기재된다.
LaCl3-2LiCl을 사용한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00109
THF (67 mL) 중 7-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7.5 g, 28.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 제조하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, TMSCl (3.3 mL, 30.3 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 후에, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 PhMgCl (THF 중 2 M; 28 mL, 56.8 mmol, 1.97 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 35분 동안 교반한 후에, 약 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 약 -10℃ 미만으로 유지하면서 iPrMgCl (THF 중 2 M, 14 mL, 30.2 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였다. 대략 15분 후 약 -15℃에서, 내부 온도를 약 -15℃ 미만으로 유지하면서 LaCl3-2LiCl (THF 중 0.6 M, 50 mL, 14.4 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 25분 동안 교반하였다.
분리형 플라스크에서, THF (45 mL) 중 (3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (10.0 g, 23.9 mmol, 0.83 당량)의 용액을 제조하였다. 용액을 약 -20℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도를 약 -15℃ 미만으로 유지하면서 그리냐르 용액으로 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 30분 동안 교반하였다.
반응물을 2 M HCl (53 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 약 15℃로 가온하였다. iPrOAc (38 mL)를 첨가하고, 유기 및 수성 상을 분리하였다. 저부 수성 층을 방전하고, 상부 유기 층을 2.5 중량% NaHCO3 (53 mL), 2.5 중량% NaHCO3 (53 mL), 및 10 중량% NaCl (53 mL)로 순차적으로 세척하였다.
유기 상을 약 45 mL로 농축시킨 다음, iPrOAc (75 mL)로 희석하였다. 용액을 약 45 mL로 다시 농축시킨 다음, iPrOAc (23 mL)로 희석하였다. 용액을 약 45 mL로 농축시킨 다음, 셀라이트(Celite)의 패드 상에서 여과하였다. 여과된 용액을 약 26 mL로 농축시킨 다음, MTBE (75 mL)로 희석하였다. 2시간 후, 헵탄 (23 mL)을 천천히 첨가하고, 슬러리를 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반한 후에, 약 -5℃로 약 8시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 필터 케이크를 MTBE/헵탄 (4:1, 23 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 약 35℃ 이하에서 건조시켜 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올을 수득하였다.
CeCl3을 사용한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00110
아이오도피라졸 (5.02 g, 19.3 mmol)을 THF (45 g) 중에 용해시키고, 용액을 교반하면서 약 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (2.04 g, 18.7 mmol)을 첨가하고, 약 1시간 후에 페닐 염화마그네슘 (THF 중 2.0 M, 19.9 g, 38.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃로 냉각시키고, 이소-프로필 염화마그네슘 (THF 중 2.0 M, 9.99 g, 20.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 약 30분 후, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 THF (22 g) 중 무수 염화세륨 (4.75 g, 19.3 mmol)의 혼합물로 옮겼다. 약 1.5시간 후에 THF (22 g) 중 락톤 (6.73 g, 16.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 2 M HCl (41 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 15℃로 가온하고, 이소-프로필 아세테이트 (35 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.5% NaHCO3 (2 x 40 g), 10% NaCl (1 x 35 g)로 세척하고, 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (44 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (43 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 약 18 mL 부피로 농축시켰다. tert-부틸메틸 에테르 (37 g)를 첨가한 다음, 생성물 시드 결정 (10.7 mg)을 첨가하였다. 약 14시간 후, n-헵탄 (10.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 -5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 약 -5℃에서 tert-부틸메틸 에테르 (9 g)로 세척하고, 진공 하에 약 34℃에서 약 15시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다.
CeCl3 및 iPrMgCl-LiCl을 사용한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00111
아이오도피라졸 (5.03 g, 19.3 mmol)을 THF (45 g) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 용액을 교반하면서 약 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (2.06 g, 19.0 mmol)을 첨가하고, 약 1시간 후에 페닐 염화마그네슘 (THF 중 2.0 M, 20.23 g, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃로 냉각시키고, 이소-프로필 염화마그네슘-염화리튬 착물 (THF 중 2.0 M, 15.37 g, 21.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 THF (22 g) 중 염화세륨 (4.77 g, 19.4 mmol)의 혼합물로 옮겼다. 약 1시간 후에 THF (23 g) 중 락톤 (6.75 g, 16.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반하였다. 2 M HCl (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 15℃로 가온하고, 이소-프로필 아세테이트 (35 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.5% NaHCO3 (2 x 40 g), 10% NaCl (1 x 36 g)로 세척하고, 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (44 g)를 첨가하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 약 18 mL 부피로 농축시켰다. tert-부틸메틸 에테르 (37 g)를 첨가한 다음, 생성물 시드 결정 (10.5 mg)을 첨가하였다. 약 14시간 후, n-헵탄 (11 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 -5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 약 -5℃에서 tert-부틸메틸 에테르 (9 g)로 세척하고, 진공 하에 약 34℃에서 약 15시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다.
YCl3을 사용한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00112
아이오도피라졸 (4.99 g, 19.2 mmol)을 THF (44 g) 중에 용해시키고, 용액을 교반하면서 약 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (2.45 mL, 19.4 mmol)을 첨가하고, 약 30분 후에 페닐 염화마그네슘 (THF 중 2.0 M, 20.29 g, 39.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃로 냉각시키고, 이소-프로필 염화마그네슘 (THF 중 2.0 M, 9.85 g, 20.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 약 30분 후, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 THF (24 g) 중 무수 염화이트륨 (3.76 g, 19.3 mmol) 및 락톤 (6.68 g, 16.0 mml)의 혼합물로 옮겼다. 약 2.5시간 후에 2 M HCl (30 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 15℃로 가온하고, 이소-프로필 아세테이트 (22 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.5% NaHCO3 (2 x 40 g), 10% NaCl (1 x 35 g)로 세척하고, 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (44 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (45 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 약 18 mL 부피로 농축시켰다. tert-부틸메틸 에테르 (37 g)를 첨가한 다음, 생성물 시드 결정 (11.5 mg)을 첨가하였다. 약 1시간 후에 n-헵탄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 -5℃로 냉각시키고, 약 17시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 약 -5℃로 사전에 냉각된 tert-부틸메틸 에테르 (8 g)/n-헵탄 (2 g) 혼합물로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 약 34℃에서 약 22시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다.
NdCl3을 사용한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00113
아이오도피라졸 (5.02 g, 19.3 mmol)을 THF (38 g) 중에 용해시키고, 용액을 N2(g) 하에 교반하면서 약 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (2.45 mL, 19.4 mmol)을 첨가하고, 약 1시간 후에 페닐마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M, 19.75 g, 38.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃로 냉각시키고, 이소-프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.0 M, 9.40 g, 19.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 약 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 THF (22 g) 중 무수 염화네오디뮴 (III) (4.03 g, 16.1 mmol) 및 락톤 (6.70 g, 16.0 mml)의 혼합물로 옮겼다. 약 1.5시간 후에 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, 추가로 2시간 후, 2 M HCl (36 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15℃로 가온하고, 이소-프로필 아세테이트 (23 g)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.5% NaHCO3 (2 x 44 g), 10% NaCl (1 x 41 g)로 세척하고, 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (44 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 이소-프로필 아세테이트 (45 g)를 충전하고, 용액을 약 30 mL 부피로 농축시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 약 18 mL 부피로 농축시켰다. tert-부틸메틸 에테르 (37 g)를 첨가한 다음, 생성물 시드 결정 (11.9 mg)을 첨가하였다. 약 1시간 후에 n-헵탄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 -5℃로 냉각시키고, 약 15시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 약 -5℃로 사전에 냉각된 tert-부틸메틸 에테르 (8 g)/n-헵탄 (11 g) 혼합물로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 약 34℃에서 약 25시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다.
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112017049390715-pct00114
DCM (100 mL) 중 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올 (10.0 g, 18.1 mmol, 1.0 당량)의 사전에 냉각된 (-40℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (6.19 g, 54.3 mmol, 3.0 당량)을 충전한 다음, 내부 온도를 약 -25℃ 미만으로 유지하면서 DCM(50 mL) 중 TMSOTf (24.1 g, 108.6 mmol, 6.0 당량) 및 TMSCN (10.8 g, 108.6 mmol, 6.0 당량)의 사전에 냉각된 (-30℃) 용액에 충전하였다. 반응 혼합물을 약 -30℃ 미만에서 10분 이상 동안 교반하고, 사전에 냉각된 (약 -10℃) 20 중량% KOH 수용액 (120 mL)에 켄칭하였다. 2상 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 유기 층을 분리하고, 10 중량% NaCl 수성 (3 X 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 여과하고, 진공 하에 약 50 mL로 농축하고, 톨루엔 (200 mL)으로 재희석하고, 진공 하에 약 50℃에서 140 mL로 농축시켰다. 용액을 약 55℃에서 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴으로 시딩하였다. 약 55℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 약 0℃에서 약 6시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 필터 케이크를 톨루엔 (30 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 약 50℃에서 건조시켰다.
유동 화학을 통한 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112017049390715-pct00115
(3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올 (460.07 g의 DCM 중 23.0 g), TMSOTf (138.07 g의 DCM 중 55.81 g) 및 TMSCN (138.10 g의 DCM 중 25.03 g)의 용액을 약 -40℃에서 튜브 반응기 내에 순차적으로 펌핑하였다. 반응 혼합물을 20% KOH 수용액 (46.91 g KOH 및 210 g의 물)을 함유하는 빙조에서 보관되는 플라스크에 수집하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 10% KOH 수용액 (10 g KOH 및 90 mL의 물) 및 10% 염수 (2 x100 g)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 약 4 부피로 농축시키고, 이소프로필 알콜을 충전하고 (162.89 g), 혼합물을 진공 하에 약 10 부피로 농축시켰다. 내용물을 약 60℃로 가온한 다음, 약 0℃로 약 6.5시간에 걸쳐 조정하고, 약 0℃에서 약 15.5시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 이소프로필 알콜 (61.79 g)로 헹군 다음, 감압 하에 약 50℃에서 밤새 건조시켜 생성물을 수득하였다.
(2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112017049390715-pct00116
트리벤질 시아노 뉴클레오시드 (48.8 g, 86.9 mmol, 1.0 당량)를 무수 CH2Cl2 (244 mL) 중에 용해시키고, 약 -20℃로 냉각시켰다. BCl3의 용액 (CH2Cl2 중 1M, 295 mL, 295 mmol, 3.4 당량)을 내부 온도를 약 -15℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH (340 ml)를 내부 온도를 약 -15℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 생성된 용액을 약 250 ml로 증류한 다음, 약 250 ml MeOH로 다시 충전하였다. 생성된 용액을 약 250 ml로 증류한 다음, 약 250 ml MeOH로 재충전하고, 최종적으로 약 125 ml로 증류하였다. 물 (125 ml)에 이어서 K2CO3 용액 (물 중 20 중량%, 125 ml)을 첨가하였다. pH를 점검하고, ~3인 것으로 관찰되었다. K2CO3 용액 (물 중 20 중량%, 50 ml)을 첨가하고, pH는 ~8인 것으로 관찰되었다. 생성된 슬러리를 밤새 교반한 다음, 물 (50 ml) 및 MeOH (50 ml)로 여과하고, 세척하였다. 습윤 생성물 케이크를 약 40℃에서 밤새 건조시켰다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H).
실시예 5. (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (화합물 2)
Figure 112017049390715-pct00117
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조는 하기에 기재된다.
Figure 112017049390715-pct00118
2-데옥시-2-플루오로-4,5-O,O-디벤질-D-아라비노스. TFA (13.5 mL) 중 1'-메톡시-2-데옥시-2-플루오로-4,5-O,O-디벤질-D-아라비노스 (1.0 g, 2.88 mmol)를 H2O (1.5 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g SiO2 콤비플래쉬 HP 골드 칼럼)하여 2-데옥시-2-플루오로-4,5-O,O-디벤질-D-아라비노스를 백색 고체로서 수득하였다: Rf = 0.52 (헥산 중 25% EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 10H), 5.35 (m, 1H), 4.68-4.29 (m, 7H), 3.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ -207 (m), -211(m). LCMS m/z 350 [M+H2O].
Figure 112017049390715-pct00119
(3R, 4R, 5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온. 2-데옥시-2-플루오로-4, 5-O,O-디벤질-D-아라비노스 (4.3 g, 12.8 mmol)를 CH2Cl2 (85 mL) 중에 용해시키고, 4 Å MS (10 g) 및 피리디늄 디크로메이트 (14.4 g, 38.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 용리액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g SiO2 HP 골드 콤비플래쉬 칼럼(HP Gold Combiflash Column))하여 (3R, 4R, 5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온을 투명한 오일 (3.5 g, 헥산 중 83%)로서 수득하였다: Rf = 0.25 (25% EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 10H), 5.45 (dd, J = 49, 5.7, Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4 H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ -216. LCMS m/z 348 [M+H2O]. HPLC (6-98% MeCN-H2O 구배, 0.05% TFA 개질제) tR = 5.29분. 페노메넥스 시너지 4 m 히드로-RP 80 A, 50 x 4.60 mm, 4 μm; 2 mL/분 유량
Figure 112017049390715-pct00120
(3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올. THF (1.4 mL) 중 7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]-트리아진-4-아민 (68 mg, 0.319 mmol)을 TMSCl (89 μL, 0.703 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (헥산 중 1.0 M, 1.09 mL, 1.09 mmol)로 처리하였다. 용액을 약 30분 동안 교반한 다음, THF (1.4 mL) 중 (3R, 4R, 5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온 (106 mg, 0.319 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (1.0 mL) 중 AcOH (83 μL, 1.44 mmol)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 (EtOAc 중 20% MeOH)의 0-100% 구배로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g SiO2 HP 골드 콤비플래쉬 칼럼)하여 (3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올을 백색 고체 (68 mg, 44%, α/β 이성질체의 60/40 혼합물)로서 수득하였다. Rf = 0.32 (EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (m, 10H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.65 (m, 6H), 4.71 (m, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ -211 (m). LCMS m/z 465 [M+H]. HPLC (6-98% MeCN-H2O 구배, 0.05% TFA 개질제) tR = 4.37분. (α-이성질체), 4.54분. (β-이성질체).
Figure 112017049390715-pct00121
(3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-카르보니트릴: (3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올 (195 mg, 0.42 mmol)을 MeCN (1.4 mL) 중에 용해시키고, TMSCN (336 μL, 2.52 mmol) 및 In(OTf)3 (708 mg, 1.26 mmol)으로 처리하였다. 용액을 약 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 약 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 방울)으로 처리한 다음, 실온으로 가온하고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g SiO2 HP 골드 콤비플래쉬 칼럼)하여 (3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-카르보니트릴을 백색 고체 (α/β 이성질체의 60/40 혼합물)로서 수득하였다. 양쪽 이성질체에 대한 데이터: Rf = 0.53 (EtOAc).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ -196 (m), -203 (m). LCMS m/z 474 [M+H]. HPLC (6-98% MeCN-H2O 구배, 0.05% TFA 개질제) tR = 4.98분.
Figure 112017049390715-pct00122
(2R, 3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (2) (3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (110 mg, 0.23 mmol)을 CH2Cl2 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 약 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 BCl3 (CH2Cl2 중 1.0 M, 766 μL, 0.77 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, Et3N (340 μL, 2.44 mmol)에 이어서 MeOH (2 mL)으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, MeOH (3 x 5 mL)로 공증발시켰다. 이어서, 잔류물을 H2O (5 mL) 중에 현탁시키고, NaHCO3 (1 g)으로 처리하였다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 여과하고, 소결 유리 깔때기 (조대) 상에 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하고, 용리액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O 중 6-98% MeCN 구배, 0.05% TFA 개질제 함유)로 처리하여 (2R, 3R, 4R, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 2를 백색 고체 및 α-이성질체로서 수득하였다. β-이성질체에 대한 데이터: Rf = 0.13 (EtOAc 중 10% MeOH).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3) δ -197 (m). LCMS m/z 294 [M+H]. HPLC (2-98% MeCN-H2O 구배, 0.05% TFA 개질제) tR = 1.49분.
실시예 6. (2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메틸테트라히드로푸란-3-올 (화합물 3)
Figure 112017049390715-pct00123
(2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메틸테트라히드로푸란-3-올의 제조를 하기에 기재하였다.
Figure 112017049390715-pct00124
출발 뉴클레오시드 (화합물 2의 합성에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.355 g, 0.765 mmol)를 무수 THF (35 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 교반하면서 약 0℃로 냉각시켰다. 메틸 염화마그네슘 (2 mL, 6 mmol)의 용액 (THF 중 3N)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 아세트산 (7 mmol)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 용매를 감압 하에 회전시켜 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 용액을 실리카 겔의 플러그하여 생성물 (0.355 g)을 조 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS (m/z: 480, M+1). 조 물질을 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 두었다. 용액을 교반하고, 메탄술폰산 (0.2 mL, 2.74 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반한 다음, Et3N (3.5 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여 메틸 치환된 뉴클레오시드를 각각 베타- 및 알파-아노머의 4:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) 주요 아노머 δ 7.87 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J = 4.5 HZ, 1H), 6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 (dd, J = 55, 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = 3.9 Hz, 3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) 주요 아노머 δ -207 (m, 1F). LCMS m/z 463 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00125
벤질화된 뉴클레오시드 물질 (0.134 g, 0.290 mmol), 데구사(Degussa) 촉매 (0.268 g) 및 AcOH (30 mL)를 함께 혼합하였다. 반응 분위기에 H2 (g)을 채우고, 반응물을 약 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 H2O 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18 히드로 RP 칼럼)하여 β-아노머 3을 단리하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) δ -207 (m, 1F).
소량의 알파 아노머를 하기와 같이 특징화하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H). 19F NMR (282.2 MHz, CD3CN) δ -198 (dd, J = 54, 26 Hz, 1F).
실시예 7. (2S)-이소프로필 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화합물 4)
Figure 112017049390715-pct00126
뉴클레오시드 3 (0.011 g, 0.04 mmol)을 트리메틸포스페이트 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 N2(g) 분위기 하에 교반하고, 1-메틸이미다졸 (0.320 mL, 5 mmol)에 이어서 알라니닐모노이소프로필, 모노페놀 포스포클로리데이트 C (0.240 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, LC/MS로 모니터링하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. LCMS로 완결한 다음, 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 처리한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 처리하여 알라닌 이소프로필 모노아미데이트 전구약물 4를 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.87 (s, 1H), 7.17-7.44 (m, 5 H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.14 (br, s, 2H), 5.38 (dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.86-4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 9H). LCMS m/z 552 [M+H].
실시예 8. (2S)-에틸 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화합물 5)
Figure 112017049390715-pct00127
뉴클레오시드 3 (0.026 g, 0.092 mmol)을 트리메틸포스페이트 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 N2(g) 하에 교반하고, 1-메틸이미다졸 (0.062 mL, 0.763 mmol)에 이어서 클로리데이트 A (0.160 g, 0.552 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. H2O (5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0 내지 100% EtOAc을 사용하여 용리시켰다. 조 생성물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 처리하여 화합물 5를 수득하였다. LCMS m/z 538 [M+H].
실시예 9. ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로겐 트리포스페이트 (화합물 6)
Figure 112017049390715-pct00128
뉴클레오시드 3 (0.022 g, 0.056 mmol)을 트리메틸포스페이트 (1 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 교반하였다. 옥시염화인 (0.067 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 분석 이온-교환 칼럼으로 모니터링하여 >80%의 모노포스페이트가 형성되는 시점을 결정하였다. 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 트리부틸아민 (0.44 mL, 1.85 mmol) 및 트리에틸암모늄 피로포스페이트 (0.327 g, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, H2O 중 1N 트리에틸암모늄 중탄산염 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O 중에 재용해시켰다. 용액을 이온 교환 크로마토그래피로 처리하여 표제 생성물 화합물 6을 수득하였다. LCMS m/z 521 [M-H]. Tr = 0.41. HPLC 이온 교환 TR = 9.40분
실시예 10. (2R,3R,5S)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (화합물 7)
Figure 112017049390715-pct00129
(2R,3R,5S)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조를 하기에 기재하였다.
Figure 112017049390715-pct00130
((3αR,5S,6αR)-2,2-디메틸-테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올. 아세테이트 물질 (1.2 g, 5.5 mmol) (J. Org. Chem. 1985, 50, 3457, De Bernardo et al.)을 1:1 혼합물 MeOH 및 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. NaOH(수성)의 1N 용액 (10mL)을 pH가 13일 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 다음, AcOH을 첨가하여 pH 8-9로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 생성물 (866 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
Figure 112017049390715-pct00131
(3αR,5S,6αR)-5-(벤질옥시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔. 수소화나트륨 (188 mg, 7.46 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 N2(g) 하에 교반하였다. 알콜 (866 mg, 4.97 mmol)을 무수 THF (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨 혼합물에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 20분 동안 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (892 μL, 7.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 약 2시간 동안 교반한 다음, 빙냉 수성 NaHCO3 및 EtOAc의 혼합물 (30 mL)에 부었다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 벤질 에테르 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
Figure 112017049390715-pct00132
(3R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-테트라히드로푸란-2,3-디올. 벤질 에테르 (910 mg, 3.44 mmol)를 1:1 AcOH 및 H2O (20 mL) 혼합물 중에 용해시키고, 약 60℃에서 약 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 디올 생성물 (705 mg, 91%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.40 (d, J = 3.9 Hz, 0.5H), 5.17 (s, 0.5H), 4.67-4.56 (m, 3H), 4.33 (m, 0.5H), 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H).
Figure 112017049390715-pct00133
(3R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-3-히드록시-디히드로푸란-2(3H)-온. 디올 (705 mg, 3.14 mmol)을 벤젠 (30 mL) 중에 용해시키고, 탄산은 셀라이트 혼합물 (3.46 g, 6.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 N2(g) 하에 약 80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 락톤 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 2H), 2.61-2.35 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H).
Figure 112017049390715-pct00134
(3R,5S)-3-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-디히드로푸란-2(3H)-온. 락톤 (600 mg, 2.7 mmol)을 EtOAc (30mL) 중에 용해시키고, 산화은 (626 mg, 2.7 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (387 μL, 3.24 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2(g) 하에 약 50℃에서 약 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 산화은 (300 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질 브로마이드 (50 uL) 및 산화은 (150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 약 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 10H), 4.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H).
Figure 112017049390715-pct00135
(3R,5S)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-테트라히드로푸란-2-올. 7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (607 mg, 2.85 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 Ar(g) 하에 교반하였다. TMSCl (1.1 mL, 8.55 mmol)을 적가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 현탁시키고, Ar(g) 하에 약 -78℃에서 교반하였다. 헥산 중 2.5M n-BuLi 용액 (2.28 mL, 5.7 mmol)을 약 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 약 60분 동안 교반하였다. 무수 THF (7 mL) 중에 용해시킨 락톤 (742 mg, 2.37 mmol)을 상기 혼합물에 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 다음, pH가 5-6이 될 때까지 AcOH로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, EtOAc로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 447.2 [M+H], 445.1 [M-H].
Figure 112017049390715-pct00136
(3R,5S)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-테트라히드로푸란-2-카르보니트릴. 알콜 (250 mg, 0.56 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, Ar(g) 하에 약 -15℃에서 교반하였다. TMSCN (448 μL, 3.36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. TMSOTf (466 μL, 2.58 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 약 -15℃에서 약 90분 동안 교반하였다. 추가의 TMSCN (224 μL, 3 당량) 및 TMSOTf (202 μL, 2 당량)을 첨가하고, 교반을 약 5시간 동안 계속하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-70% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 456.3 [M+H], 454.1 [M-H].
Figure 112017049390715-pct00137
(2R,3R,5S)2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (7). 벤질 에테르 (150 mg, 0.329 mmol)를 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 Ar(g) 하에 약 -20℃에서 교반하였다. CH2Cl2 중 1M BCl3 용액 (724 μL, 0.724 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 중 1M BCl3 (724 μL, 0.724 mmol)을 추가로 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, Et3N 및 MeOH의 2:1 혼합물 (3 mL)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 약 10분 동안 교반한 다음, MeOH (10 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 MeOH 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 처리하여 목적 생성물 7을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.71 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.18 (m, 2H). LCMS m/z 276.1 [M+H], 274.0 [M-H].
실시예 11. (2S)-이소프로필 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)-포스포릴아미노)프로파노에이트 (화합물 8)
Figure 112017049390715-pct00138
뉴클레오시드 1 (45mg, 0.15mmol)을 무수 트리메틸 포스페이트 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 약 0℃에서 N2 (g) 하에 교반하였다. 메틸 이미다졸 (36 μL, 0.45 mmol)을 용액에 첨가하였다. 클로로포스포르아미데이트 C (69 mg, 0.225 mmol)를 무수 THF (0.25 mL) 중에 용해시키고, 뉴클레오시드 혼합물에 적가하였다. LCMS에 의해 반응을 완결했을 때, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하는 것에 이어서 정제용 HPLC에 의해 생성물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.31-6.97 (m, 7H), 4.94 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.43 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.30-1.18 (m, 9H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.8. LCMS m/z 561.0 [M+H], 559.0 [M-H].
실시예 12. (2S)-2-에틸부틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (화합물 9)
화합물 9는 하기 기재된 여러 방법에 의해 제조할 수 있다.
절차 1
Figure 112017049390715-pct00139
화합물 1 및 클로리데이트 B를 화합물 8의 제조와 동일한 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 8H), 0.95-0.84 (m, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.7. LCMS m/z 603.1 [M+H], 601.0 [M-H].
절차 2
Figure 112017049390715-pct00140
(2S)-2-에틸부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트. (2S)-2-에틸부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (1.08 g, 2.4 mmol)를 무수 DMF (9 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (350 mg, 1.2 mmol)을 반응 혼합물에 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, THF 중 t-부틸마그네슘 클로라이드의 용액 (1M, 1.8 mL, 1.8 mmol)을 약 10분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 반응물을 약 2시간 동안 교반하였으며, 이 시점에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 15 mL)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (2S)-2-에틸부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (311 mg, 43%, 인에서 1:0.4 부분입체이성질체 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H), 0.85 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.71, 3.65. LCMS m/z 603.1 [M+H], 600.9 [M-H]. HPLC (2-98% MeCN-H2O 구배, 0.1% TFA 개질제 함유, 8.5분에 걸침, 1.5mL/분, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18, 2.6 um 100 Å, 4.6 x 100 mm) tR = 5.544분, 5.601분
(S) 및 (R) 부분입체이성질체의 분리
(2S)-2-에틸부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트를 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 룩스 셀룰로스-2 키랄 칼럼 상에 로딩하고, 아세토니트릴 중에서 평형화하고, 등용매 아세토니트릴/메탄올 (95:5 vol/vol)로 용리시켰다. 제1 용리 부분입체이성질체는 17.4분의 체류 시간을 가졌고, 제2 용리 부분입체이성질체는 25.0분의 체류 시간을 가졌다.
제1 용리 부분입체이성질체는 (S)-2-에틸부틸 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트였다:
Figure 112017049390715-pct00141
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 1.48 (sep, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.34 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 31PNMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.71 (s). HPLC (2-98% MeCN-H2O 구배, 0.1% TFA 개질제 함유, 8.5분에 걸침, 1.5mL/분, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18, 2.6 um 100 Å, 4.6 x 100 mm) tR = 5.585분.
제2 용리 부분입체이성질체는 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트였다:
Figure 112017049390715-pct00142
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 1.47 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H). 31PNMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.73 (s). HPLC (2-98% MeCN-H2O 구배, 0.1% TFA 개질제 함유, 8.5분에 걸침, 1.5mL/분, 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18, 2.6 um 100 Å, 4.6 x 100 mm) tR = 5.629분.
실시예 13. (2S)-에틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노) 프로파노에이트 (화합물 10)
Figure 112017049390715-pct00143
(2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
절차 1. 클로리데이트 A를 통한 제조
Figure 112017049390715-pct00144
화합물 1 및 클로리데이트 A를 화합물 8의 제조와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.32-6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43-4.08 (m, 6H), 3.83 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.7. LCMS m/z 547.0 [M+H], 545.0 [M-H].
절차 2. 니트로-벤젠 화합물 L을 통한 제조
Figure 112017049390715-pct00145
화합물 1 (50 mg, 0.17 mmol)을 NMP-THF (1:1 mL)) 중에 용해시키고, 빙조로 냉각시켰다. 이어서, tBuMgCl (0.257 mL, 0.257 mmol)을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 화합물 L (US20120009147에 따라 제조됨, 74.6 mg, 0.189 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 30분 후, 반응 혼합물을 HPLC (물 중 아세토니트릴 10에서 80%)에 의해 정제하여 화합물 29를 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH 0에서 20% DCM)에 의해 정제하여 화합물 29를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd, J = 9.7, 7.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (ddq, J = 14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 5H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.73, 3.68. MS m/z = 547 (M+1)+.
실시예 14. (2S)-에틸 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (화합물 11)
Figure 112017049390715-pct00146
화합물 11을 화합물 8의 제조와 동일한 방법을 사용하여 화합물 2 및 클로리데이트 A로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.12-3.90 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 6H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 3.8. LCMS m/z 549.0 [M+H], 547.1 [M-H].
실시예 15. (2S,2'S)-디에틸 2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(아잔디일) 디프로파노에이트 (화합물 12)
Figure 112017049390715-pct00147
뉴클레오시드 1 (14.6 mg, 0.05 mmol)을 무수 트리메틸 포스페이트 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 N2(g) 하에 교반하였다. POCl3 (9.2 μL, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 60분 동안 교반하였다. 알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (61 mg, 0.4 mmol)에 이어서 Et3N (70 μL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 15분 동안 교반한 다음, 추가의 Et3N (70 μl, 0.5 mmol)을 첨가하여 9-10의 pH 용액을 수득하였다. 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 이어서 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18 칼럼)로 처리하여 생성물 12를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 7H), 3.83 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 12H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3OD) δ 13.8. LCMS m/z 570.0 [M+H], 568.0 [M-H].
실시예 16. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에티닐-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올 (화합물 13)
Figure 112017049390715-pct00148
(2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에티닐-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올의 제조를 하기에 기재하였다.
Figure 112017049390715-pct00149
뉴클레오시드 알콜 (0.6 g, 1.08 mmol) (화합물 1 합성에 기재한 바와 같이 제조됨)을 무수 THF (8mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 두었다. 반응 혼합물을 교반하고, 약 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 에티닐 브로민화마그네슘의 0.5N 용액 (17.2 mL, 17.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. AcOH (1.5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시켰다. 용액을 헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔의 플러그하여 표제 생성물을 조 혼합물로서 수득하였다. LCMS m/z 579 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00150
조 에티닐 알콜 (0.624 g, 1.08 mmol)을 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 두었다. 혼합물을 교반하고, 술폰산 (0.2 mL, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 완결한 다음, Et3N (0.56 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0 내지 75% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 에티닐 뉴클레오시드를 아노머의 혼합물로서 수득하였다. LCMS m/z 561 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00151
트리벤질 뉴클레오시드 (0.650 g, 1.16 mmol)를 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 -78℃로 냉각시켰다. 삼브로민화붕소의 용액 (CH2Cl2 중 1 N, 5.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH (10 mL) 및 피리딘 (2 mL)의 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물이 실온으로 상승하도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 처리하여 α-아노머 (20 mg) 및 β-아노머 13 (110 mg)을 수득하였다. (β -아노머)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85-3.91 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H). (α -아노머)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H). LCMS m/z 291 [M+H].
실시예 17. (2R,3R,4R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1,3,4-트리스(벤질옥시)헥산-2,5-디올 (화합물 14)
Figure 112017049390715-pct00152
(2R,3R,4R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1,3,4-트리스(벤질옥시)헥산-2,5-디올의 제조를 하기에 기재하였다.
Figure 112017049390715-pct00153
화합물 1 합성으로부터의 트리벤질 알콜 (0.250 g, 0.453 mmol)을 무수 THF (25 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 메틸 염화마그네슘의 3.0 N 용액 (1.2 mL, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산 (1.5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 재용해시키고, 헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔의 플러그하였다. 조 생성물 (0.452 g)을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 569 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00154
조 메틸 뉴클레오시드 (0.452 g, 0.796 mmol)를 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, N2(g) 하에 교반하였다. 메탄술폰산 (0.2 mL, 2.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. Et3N (0.56 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 75% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 아노머의 혼합물로서 수득하였다. LCMS m/z 551 [M+H].
Figure 112017049390715-pct00155
트리벤질 뉴클레오시드 (0.20 g, 0.364 mmol)를 AcOH (30 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (데구사) (400 mg)을 채웠다. 교반 혼합물을 N2(g)로 3회 플러싱한 다음, H2 (g)을 도입하였다. 반응물을 H2 (g) 하에 2시간 동안 교반한 다음, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 H2O 중에 재용해시켰다. 용액을 정제용 HPLC 중성 조건 하에 처리하여 α-아노머 및 β-아노머 14를 수득하였다. (α-아노머)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.95 (m, 1H), 3.58-3.86 (dd, 2H), 1.50 (s, 3H). (β-아노머)
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.63-3.82 (dd, 2H), 1.67 (s, 3H). LCMS m/z 281 [M+H].
실시예 18. S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(옥시)비스(에탄-2,1-디일) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트) (화합물 15)
Figure 112017049390715-pct00156
뉴클레오시드 1 (0.028 g, 0.096 mmol)을 트리메틸포스페이트 (1 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 N2(g) 하에 교반한 다음, 1H-테트라졸 (0.021 g, 0.29 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포스판 (Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids; 문헌 [14; 3-5; 1995; 763 - 766. Lefebvre, Isabelle; Pompon, Alain; Perigaud, Christian; Girardet, Jean-Luc; Gosselin, Gilles; et al.) (87 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 30% 과산화수소 (0.120 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 티오황산나트륨 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 처리하여 표제 생성물 15를 단리시켰다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.44 (bs, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (bs, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.24 (s, 9H). 31P NMR (121.4 MHz, CD3CN) δ -1.85 (s). LCMS m/z 661 [M+H].
실시예 19. S,S'-2,2'-((((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(옥시)비스(에탄-2,1-디일) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트) (화합물 16)
Figure 112017049390715-pct00157
화합물 16을, 출발 뉴클레오시드로서 화합물 13을 치환한 것을 제외하고는, 화합물 15와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.29 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14-4.33 (m, 5H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.22 (s, 18H). LCMS m/z 658.9 [M+]. Tr=2.31
실시예 20. ((2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로겐 트리포스페이트 (화합물 17)
Figure 112017049390715-pct00158
화합물 17을 화합물 6의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 1로부터 제조하였다. 생성물을 나트륨 염으로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.76 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m, 1H). 31P NMR (121.4 MHz, D2O) δ -5.4 (d, 1P), -10.8 (d, 1P), -21.1 (t, 1P). LCMS m/z 530 [M-H], 531.9 [M+H] Tr = 0.22분. HPLC 이온 교환 Tr=9.95분.
실시예 21. ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-에티닐-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로겐 트리포스페이트 (화합물 18)
Figure 112017049390715-pct00159
화합물 18을 화합물 6의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 13으로부터 제조하였다. 생성물을 TEA 염으로서 단리시켰다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 20H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 30H). 31P NMR (121.4 MHz, D2O) δ -10.8 (d, 1P), -11.2 (d, 1P), -23.2 (t, 1P). LCMS m/z 530.8 [M+H], Tr = 0.46. HPLC 이온 교환 Tr = 9.40분.
실시예 22. ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로겐 트리포스페이트 (화합물 19)
Figure 112017049390715-pct00160
화합물 19를 화합물 6의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 14로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.78 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 1.54 (s, 3H). 31P NMR (161 MHz, D2O) δ -10.6 (m), -23.0 (m). LCMS m/z 521.0 [M+H].
실시예 23. ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라히드로겐 트리포스페이트 (화합물 20)
Figure 112017049390715-pct00161
화합물 20을 화합물 6의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 2로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.78 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 53, 4.4 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H). 31P NMR (161 MHz, D2O) δ -5.7 (d, 1P), -11.0 (d, 1P), -21.5 (t, 1P). LCMS m/z 533.9.0 [M+H], 532.0 [M-H] Tr = 1.25분. HPLC 이온 교환 Tr=11.0분.
실시예 24. (2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (21)
Figure 112017049390715-pct00162
(2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
(S)-에틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조.
Figure 112017049390715-pct00163
L-페닐알라닌 (5 g, 30 mmol)을 EtOH (30 mL)에 녹였다. TMSCl (6.915 mL, 54 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하였다. 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 80℃ 조에 두었다. 반응물을 밤새 교반하였다. 다음 날 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 Et2O에 녹였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 단리시키고, 추가로 Et2O로 세척하였다. 세척된 고체를 고진공 하에 두어 실시예 (S)-에틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (ABX, JAX = 7.8 Hz, JBX = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17, 3.05 (ABX, JAB = -14 Hz, JBX = 5.8 Hz, JAX = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J =6.8 Hz, 3H).
(2S)-에틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (화합물 D)의 제조
Figure 112017049390715-pct00164
(S)-에틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.01 g, 4.41 mmol)를 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 약 0℃로 냉각시키고, PhOP(O)Cl2 (0.656 mL, 4.41 mmol)를 첨가한 다음, Et3N (1.62 mL, 11.5 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 80분의 기간에 걸쳐 교반하였다. p-NO2PhOH (0.583 g, 4.19 mmol)에 이어서 추가의 Et3N (0.3 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 Et2O로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 화합물 D를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25 g 건조 로드 카트리지, 120 g 칼럼; 용리액: 100% 헥산에서 헥산 중 55% EtOAc로 램핑)를 통해 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.09-7.25 (m, 10H), 4.17 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.14 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -1.479 (s), -1.719 (s). MS m/z = 471.01 [M+1].
(2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (화합물 21)의 제조
Figure 112017049390715-pct00165
화합물 1 (0.030 g, 0.103 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, THF (0.5 mL)를 첨가하였다. t-BuMgCl (1M/THF, 154.5 μL, 0.154 μmol)을 격렬한 교반 하에 적가 방식으로 반응물에 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 화합물 D (0.058 g, 0.124 mmol)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 반응물에 첨가하였다. 반응 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 50% 전환으로 진행되었을 때, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 빙초산 (70 μL)으로 켄칭하였다. 반응물을 농축시키고, 화합물 21을 역상 HPLC에 의해 잔류물로부터 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.09-7.30 (m, 8H), 7.01, (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78-4.01 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.04 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s), 3.34 (s). MS m/z = 623.0 [M+H].
실시예 25. (2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-메틸부타노에이트 (22)
Figure 112017049390715-pct00166
(2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-메틸부타노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
(2S)-에틸 3-메틸-2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 부타노에이트 (화합물 E)의 제조
Figure 112017049390715-pct00167
(S)-에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (0.351 g, 1.932 mmol)를 DCM (17 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, PhOP(O)Cl2 (0.287 mL, 1.932 mmol)를 첨가한 다음, Et3N (1.62 mL, 11.4 mmol)을 약 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간의 기간 걸쳐 교반하였다. p-NO2PhOH (0.255 g, 1.836 mmol)를 첨가하고, 반응 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 Et2O로 희석하고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 화합물 E를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 건조 로드 카트리지, 80 g 칼럼; 용리액: 100% 헥산에서 헥산 중 55% EtOAc로 램핑)에 의해 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 6.60 (quart, J = 11.6 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.11 (m, 3H), 0.79 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -0.342 (s), -0.578 (s). MS m/z = 422.9 [M+H].
(2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-메틸부타노에이트 (화합물 22)의 제조
Figure 112017049390715-pct00168
화합물 1 (0.040 g, 0.137 mmol)을 NMP (1.5 mL) 중에 용해시킨 다음, THF (0.25 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, t-BuMgCl (1M/THF, 425.7 μL, 0.426 μmol)을 격렬한 교반 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 백색 슬러리를 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 화합물 E (0.081 g, 0.192 mmol)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 반응물에 첨가하였다. 반응 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응을 50% 전환으로 진행되었을 때, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 빙초산 (70 μL)으로 켄칭하였다. 반응물을 농축시키고, 화합물 22를 역상 HPLC에 의해 잔류물로부터 반정제하였다. 반순수 물질을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12 g 건조 로드 카트리지, 40 g 칼럼; 용리액: 100% EtOAc에서 EtOAc 중 10% MeOH로 램핑)에 의해 정제하여 화합물 22를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 5.87 (quart. J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.93-4.15 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.09-1.16 (m, 3H), 0.70-0.83 (m ,6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 (s), 4.47 (s). MS m/z = 575.02 [M+H].
실시예 26. (S)-이소프로필 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴) 아미노)프로파노에이트 (23)
Figure 112017049390715-pct00169
(S)-이소프로필 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
Figure 112017049390715-pct00170
화합물 1 (60.0 mg, 206 μmol)을 NMP (0.28 mL) 중에 용해시켰다. THF (0.2 mL)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 첨가한 다음, tert-부틸 염화마그네슘 (테트라히드로푸란 중 1.0M 용액, 0.309 mL)를 첨가하였다. 20분 후, THF (0.2 mL) 중 화합물 F (문헌 [Cho, A. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 1812-1825.]에 따라 제조됨, 81 mg, 206 μmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 50℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 정제용 HPLC (페노미넥스 시너지 4u 히드로-RR 80Å 150 x 30 mm 칼럼, 5-100% 아세토니트릴/물 구배)에 의해 직접 정제하여 화합물 23을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (칠중선, J = 6.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.72 (s). LC/MS: tR = 1.39분, MS m/z = 561.11 [M+H]; LC 시스템: 써모 액셀라 1250 UHPLC; MS 시스템: 써모 LCQ 플리트; 칼럼: 키네텍스 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 ACN, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2μl/분에서 0분-2.0분 2-100% ACN, 2.0분-3.05분 100% ACN, 3.05분-3.2분 100%-2% ACN, 3.2분-3.5분 2% ACN.
HPLC: tR = 2.523분; HPLC 시스템: 애질런트 1100 시리즈.; 칼럼: 제미니 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 ACN, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/분에서 0분-5.0분 2-98% ACN, 5.0분-6.0분 98% ACN.
실시예 27. (2S)-시클로부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (24)
Figure 112017049390715-pct00171
(2S)-시클로부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
(2S)-시클로부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화합물 G)의 제조
Figure 112017049390715-pct00172
페닐 디클로로포스페이트 (1.49 mL, 10 mmol)를 무수 DCM 10 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 분위기 질소 하에 교반하였다. L-알라닌 이소부틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.9 g, 5 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (765 μL, 5.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 약 1시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (765 μL, 5.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 약 45분 동안 교반하였다. p-니트로페놀 (1.25g, 9mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 약 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (765 μL, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 p-니트로페놀 (1.25g, 9 mmol) 및 트리에틸아민 (765 μL, 5.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20-50% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 G를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ -1.36, -1.59. MS m/z = 420.9 [M+H].
(2S)-시클로부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화합물 24)의 제조
Figure 112017049390715-pct00173
화합물 1 (58 mg, 0.2 mmol)을 무수 DMF 2 mL 중 화합물 G (101 mg, 0.24 mmol)와 혼합하였다. 염화마그네슘 (42 mg, 0.44 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. DIPEA (87 μL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-2-5% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 24를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, cd3od) δ 3.70, 3.65. MS m/z = 573.0 [M+H].
실시예 28. (2S)-이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (25)
Figure 112017049390715-pct00174
(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
(2S)-이소프로필 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (화합물 H)의 제조
Figure 112017049390715-pct00175
페닐 디클로로포스페이트 (718 μL, 4.8 mmol)를 무수 DCM 10 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 질소 분위기 하에 교반하였다. L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (1 g, 4.1 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 추가의 무수 DCM 10 mL를 첨가하였다. 트리에틸아민 (736 μL, 5.3 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트리에틸아민 (736 μL, 5.3 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트리에틸아민 (736 μL, 5.3 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, p-니트로페놀 (600 mg, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 추가의 p-니트로페놀 (50 mg) 및 트리에틸아민 (736 μL, 5.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc으로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 H를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (m, 2H), 7.38 - 7.13 (m, 10H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, cdcl3) δ -2.96, -2.98. MS m/z = 485.0 [M+H].
(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트 (화합물 25)의 제조
Figure 112017049390715-pct00176
화합물 1 (58 mg, 0.2 mmol) 및 화합물 H (116 mg, 0.24 mmol)를 혼합하고, 무수 DMF 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. THF 중 1M tBuMgCl (300 μL, 0.3 mmol)을 3분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 25를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 8H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 1.06 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.63, 3.25. MS m/z = 637.0 [M+H].
실시예 29. (S)-메틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (26)
Figure 112017049390715-pct00177
(S)-메틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
Figure 112017049390715-pct00178
화합물 1 (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조로 냉각시켰다. 이어서, 1M t-BuMgCl (0.52 mL, 0.77 mmol)을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 화합물 I (WO 2012142085에 따라 제조됨, 219 mg, 0.52 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (2 mL)으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0에서 20%) 및 정제용 HPLC (물 중 아세토니트릴 10에서 80%)에 의해 정제하여 화합물 26을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (ddq, J = 10.8, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H). MS m/z = 533 (M+1)+.
실시예 30. (S)-네오펜틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (27)
Figure 112017049390715-pct00179
(S)-네오펜틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
Figure 112017049390715-pct00180
화합물 1 (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조로 냉각시켰다. 이어서, 1M t-BuMgCl (0.52 mL, 0.77 mmol)을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 J (WO2012075140에 따라 제조됨, 248 mg, 0.52 mmol)를 약 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (2 mL)로 처리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0에서 20%) 및 정제용 HPLC (물 중 아세토니트릴 10에서 80%)에 의해 정제하여 화합물 27을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd, J = 10.0, 4.9, 2.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H). MS m/z = 589 (M+1)+.
실시예 31. (2S)-시클로펜틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (28)
Figure 112017049390715-pct00181
(2S)-시클로펜틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
Figure 112017049390715-pct00182
화합물 1 (100 mg, 0.34 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 빙수조로 냉각시켰다. 이어서, 1M t-BuMgCl (0.52 mL, 0.77 mmol)을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 화합물 K (WO2012075140에 따라 제조됨, 247 mg, 0.52 mmol)을 약 5분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 빙수조로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (2mL)로 처리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0에서 20%) 및 정제용 HPLC (물 중 아세토니트릴 10에서 80%)에 의해 정제하여 실시예 28을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (tdd, J = 7.6, 2.1, 1.1 Hz, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.81 (dtd, J = 12.5, 5.9, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 6H), 1.21 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H). MS m/z = 587 (M+1)+.
실시예 32. (2S)-시클로헥실 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (29)
Figure 112017049390715-pct00183
Figure 112017049390715-pct00184
DMF (1 mL) 중 화합물 1 (50 mg, 0.343 mmol), 화합물 M (US20130143835에 따라 제조됨, 93 mg, 0.209 mmol), 및 MgCl2 (24.5 mg, 0.257 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.075 mL, 0.43 mmol)을 약 0℃에서 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 50℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 1M 시트르산 (0.5 mL)으로 처리하고, 정제용 HPLC (물 중 0에서 70% ACN)로 직접 정제하여 화합물 29를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.8, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 1.24 (s, 3H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.75. MS m/z = 601 (M+1)+.
실시예 33. 에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (30)
Figure 112017049390715-pct00185
에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure 112017049390715-pct00186
트리페닐포스핀 (6.18 g, 25.00 mmol)을 THF (30mL)에 녹였다. 다음에, DIAD (4.92 mL, 25.00 mmol)을 충전하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (5.08 g, 25.00 mmol)을 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에탄올 (2.19 mL, 37.49 mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1:1 Et2O:헥산 (120 mL)에 녹였다. 고체 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 0-50% EtOAc/Hex에 의해 정제하여 에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017049390715-pct00187
에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (2.71 g, 11.72 mmol)을 CH2Cl2 (25 mL)에 녹이고, 디옥산 중 4N HCl (25 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간째에, 반응은 TLC에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 Et2O로 2회 공증발시킨 다음, 고진공 하에 두어 에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-메틸-2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (화합물 N)의 제조
Figure 112017049390715-pct00188
페닐 디클로로포스페이트 (0.97mL, 6.50mmol) 및 에틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.09 g, 6.50 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, TEA (1.75 mL, 12.45 mmol)를 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하도록 하였다. 약 2시간 후, 아미노산의 첨가는 31P NMR에 의해 완결된 것으로 결정되었다. p-니트로페놀 (0.860 g, 6.17 mmol)을 충전한 다음, TEA (0.87 g, 7.69 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하도록 하였다. 약 2시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 반응물을 Et2O로 희석하고, TEAㆍHCl 염을 여과하였다. 조 물질을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 화합물 N을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.09 (m, 3H), 6.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -2.87. LC/MS: tR = 1.65분, MS m/z = 408.97 [M+1]; LC 시스템: 써모 액셀라 1250 UHPLC; MS 시스템: 써모 LCQ 플리트; 칼럼: 키네텍스 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.00 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1.8mL/분에서 0분-2.4분 2-100% ACN, 2.4분-2.80분 100% ACN, 2.8분-2.85분 100%-2% ACN, 2.85분-3.0분 2% ACN.
에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (화합물 30)의 제조
Figure 112017049390715-pct00189
화합물 1 (66 mg, 0.23 mmol)을 NMP (2.0 mL)에 녹였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, tBuMgCl (THF 중 1.0M, 0.34 mL, 0.34 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 약 0℃에서 약 30분 동안 교반한 다음, THF (1.0 mL) 중 용해된 화합물 N (139mg, 0.34mmol)의 용액을 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 약 50℃ 예열된 오일 조에 두었다. 약 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 및 메탄올로 켄칭하였다. 조 물질을 농축시키고, 개질제 없이 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 30을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (m, 3H), 7.31 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11.7, 1H), 5.81 (d, J = 9.7, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.1, 3H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 2.45, 2.41. LC/MS: tR = 1.03분, MS m/z = 561.03 [M+1]; LC 시스템: 써모 액셀라 1250 UHPLC; MS 시스템: 써모 LCQ 플리트; 칼럼: 키네텍스 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.00 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1.8mL/분에서 0분-2.4분 2-100% ACN, 2.4분-2.80분 100% ACN, 2.8분-2.85분 100%-2% ACN, 2.85분-3.0분 2% ACN.
실시예 34. 이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (31)
Figure 112017049390715-pct00190
이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
이소프로필 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure 112017049390715-pct00191
트리페닐포스핀 (6.17 g, 25.00 mmol)을 THF (30 mL)에 녹였다. 다음에, DIAD (4.92 mL, 25.00 mmol)를 충전하고, 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. THF (20mL) 중에 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (5.07 g, 25.00 mmol)을 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이소프로판올 (1.91 mL, 25.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 1:1 Et2O:헥산 (120 mL)에 녹였다. 고체 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 최소량의 CH2Cl2에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 이소프로필 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.03 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017049390715-pct00192
이소프로필 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (4.09 g, 16.67 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 녹이고, 디옥산 중 4N HCl (50 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 약 1시간에, 반응은 TLC에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 Et2O로 2회 공증발시킨 다음, 고진공 하에 두어 이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 3H), 4.96 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
이소프로필2-메틸-2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 O)의 제조
Figure 112017049390715-pct00193
페닐 디클로로포스페이트 (0.83 mL, 5.58 mmol) 및 이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.58 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEA (1.61 mL, 11.45 mmol)를 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하도록 하였다. 약 2시간 후, 아미노산의 첨가는 31P NMR에 의해 완결된 것으로 결정되었다. p-니트로페놀 (0.74 g, 5.30 mmol)을 충전한 다음, TEA (0.81, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하도록 하였다. 약 2시간 후, 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 결정되었다. 반응물을 Et2O로 희석하고, TEAㆍHCl 염을 여과하였다. 조 물질을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 화합물 O를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -2.84. LC/MS: tR = 1.73분, MS m/z = 422.92 [M+1]; LC 시스템: 써모 액셀라 1250 UHPLC; MS 시스템: 써모 LCQ 플리트; 칼럼: 키네텍스 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.00 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1.8mL/분에서 0분-2.4분 2-100% ACN, 2.4분-2.80분 100% ACN, 2.8분-2.85분 100%-2% ACN, 2.85분-3.0분 2% ACN.
이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (화합물 31)의 제조
Figure 112017049390715-pct00194
화합물 1 (66 mg, 0.23 mmol)을 NMP (2.0 mL)에 녹였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, tBuMgCl (THF 중 1.0M, 0.57mL, 0.57mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 약 0℃에서 약 30분 동안 교반되도록 한 다음, THF (1.0 mL) 중 용해된 화합물 O (143 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 약 50℃ 예열된 오일 조에 두었다. 약 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 및 메탄올로 켄칭하였다. 조 물질을 농축시키고, 개질제 없이 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 31을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (m, 3H), 7.30 (td, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 6H). 31P NMR (162 MHz, DMSO) δ 2.47, 2.43. LC/MS: tR = 1.08분, MS m/z = 575.06 [M+1]; LC 시스템: 써모 액셀라 1250 UHPLC; MS 시스템: 써모 LCQ 플리트; 칼럼: 키네텍스 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.00 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1.8mL/분에서 0분-2.4분 2-100% ACN, 2.4분-2.80분 100% ACN, 2.8분-2.85분 100%-2% ACN, 2.85분-3.0분 2% ACN.
실시예 35. (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴) 아미노)프로파노에이트 (32)
Figure 112017049390715-pct00195
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조는 하기에 기재되어 있다.
(3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온의 제조.
Figure 112017049390715-pct00196
(3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올 (15.0 g)을 MTBE (60.0 mL), KBr (424.5 mg), 수성 K2HPO4 용액 (2.5M, 14.3 mL), 및 TEMPO (56 mg)와 합하였다. 이 혼합물을 약 1℃로 냉각시켰다. 수성 표백제 용액 (7.9 중량%)을 전분/아이오다이드 시험을 통해 제시된 바와 같이 출발 물질의 완전한 소모까지 조금씩 천천히 충전하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다.
(4-아미노-7-아이오도피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진)의 제조
Figure 112017049390715-pct00197
N,N-디메틸포름아미드 (70.27 g) 중 4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진 (10.03 g; 74.8 mmol)의 차가운 용액에 내용물을 약 0℃로 유지하면서 N-아이오도숙신이미드 (17.01g; 75.6 mmol)를 여러 부분으로 충전하였다. 반응이 완결된 후 (약 0℃에서 약 3 시간), 내용물을 약 20-30℃로 유지하면서 반응 혼합물을 1 M 수산화나트륨 수용액 (11 g NaOH 및 276 mL 물)으로 옮겼다. 생성된 슬러리를 약 22℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 물 (50 mL)로 헹구고, 진공 하에 약 50℃에서 건조시켜 4-아미노-7-아이오도피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 149.1, 118.8, 118.1, 104.4, 71.9. MS m/z = 260.97 [M+H].
(4-아미노-7-아이오도피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진)을 통한 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00198
질소 분위기 하에 반응기에 아이오도염기 2 (81 g) 및 THF (1.6 L)를 충전하였다. 생성된 용액을 약 5℃로 냉각시키고, TMSCl (68 g)을 충전하였다. 이어서, 내부 온도를 약 ≤ 5℃로 유지하면서 PhMgCl (345mL, THF 중 1.8 M)을 천천히 충전하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 약 -15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 약 -12℃ 미만으로 유지하면서 iPrMgCl- LiCl (311 mL, THF 중 1.1 M)을 천천히 충전하였다. 약 -15℃에서 약 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 약 -20℃로 냉각시키고, THF (400 mL) 중 락톤 1 (130 g)의 용액을 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 1시간 동안 교반하고, AcOH (57 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 가온하고, 수성 NaHCO3 (5 중량%, 1300 mL)을 사용하여 pH 7-8로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (1300 mL)로 희석하고, 유기 및 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 1N HCl (1300 mL), 수성 NaHCO3 (5 중량%, 1300 mL), 및 염수 (1300 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. MeOH 및 EtOAc의 혼합물로 이루어진 구배를 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
((2S)-2-에틸부틸 2-(((퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트) (Sp 및 Rp의 혼합물)의 제조:
Figure 112017049390715-pct00199
L-알라닌 2-에틸부틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.0 g, 23.84 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (40 mL)와 합하고, 약 -78℃로 냉각시키고, 페닐 디클로로포스페이트 (3.65 mL, 23.84 mmol)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.68 mmol)을 약 -78℃에서 약 60분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 펜타플루오로페놀 (4.4 g, 23.84 mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (3.3 mL, 23.84 mmol)을 약 60분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 탄산나트륨 용액으로 수 회 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산 (0에서 30%까지)의 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-에틸부틸 2-(((퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 6H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 8H), 1.40 - 1.31 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 12H). 31P NMR (162 MHz, 클로로포름-d) δ -1.52. 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -153.63, -153.93 (m), -160.05 (td, J = 21.9, 3.6 Hz), -162.65 (qd, J = 22.4, 20.5, 4.5 Hz). MS m/z = 496 [M+H].
((2S)-2-에틸부틸 2-(((퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트)의 제조:
Figure 112017049390715-pct00200
L-알라닌-2-에틸부틸에스테르 히드로클로라이드 (40.10 g, 0.191 mmol)를 디클로로메탄 (533 g) 중에 용해시키고, 용액을 N2(g) 하에 교반하면서 약 -15℃로 냉각시켰다. 페닐 디클로로포스페이트 (40.32 g, 0.191 mol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (41.58 g, 0.411 mmol)을 느리게 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -15℃에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 펜타플루오로페놀 (35.14 g, 0.191 mol)에 이어서 트리에틸아민 (19.23 g, 0.190 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 가온하고, 0.5 M HCl (279.19 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 22℃로 가온하고, 유기 층을 분리하고, 5% KHCO3 수용액 (281 g)에 이어서 물 (281 g)로 세척하였다. 유기 층의 분취물 (604.30 g 용액 중 453.10 g)을 약 120 mL 부피로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트 (157 g)를 첨가하고, 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (158 g) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 120 mL 부피로 농축시키고, 온도를 약 45℃로 조정하였다. n-헵탄 (165 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. n-헵탄 (167 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.90 g, 0.0287 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 약 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 n-헵탄 (145 g)으로 헹구고, 고체를 진공 하에 약 40℃에서 약 15시간 동안 건조시켜 2-에틸부틸 ((S)-(펜타플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트를 수득하였다.
2-에틸부틸 ((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트의 제조:
Figure 112017049390715-pct00201
L-알라닌-2-에틸부틸에스테르 히드로클로라이드 (20.08 g, 95.8 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 (174 g)의 슬러리를 교반하면서 약 -20℃로 냉각시켰다. 페닐 디클로로포스페이트 (20.37 g, 96.5 mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸 아민 (20.97 g, 207.2 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 약 -20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 4-니트로페놀 (13.23 g, 95.1 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (10.01 g, 98.8 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 가온하고, 0.5 M HCl (140 g)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 5% Na2CO3 (2 x 100 g) 및 10% NaCl (2 x 100 g)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 약 80 mL 부피로 농축시키고, 이소프로필아세테이트 (4 g)를 첨가한 다음, n-헵탄 (110 g)을 첨가하였다. 생성물 시드 결정 (0.100 g)을 첨가한 다음, n-헵탄 (110 g)의 제2 부분을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (1.49 g, 9.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃에서 약 21시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 먼저 n-헵탄 (61 g)에 이어서 H2O (2 x 100 g)로 세척하였다. 고체를 H2O (200 g)와 함께 약 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, H2O (3 x 100 g)에 이어서 n-헵탄 (61 g)으로 헹구었다. 수득된 고체를 진공 하에 약 40℃에서 약 19시간 동안 건조시켜 2-에틸부틸 ((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트를 수득하였다.
표제 화합물 (Sp 및 Rp의 혼합물)의 제조:
Figure 112017049390715-pct00202
뉴클레오시드 (29 mg, 0.1 mmol) 및 포스폰아미드 (60 mg, 0.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 주위 온도에서 합하였다. tert-부틸 염화마그네슘 (THF 중 1M, 0.15 mL)을 천천히 첨가하였다. 약 1시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 시트르산 용액 (5 중량%), 수성 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 CH2Cl2 (0에서 5%까지)의 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보니트릴의 제조:
Figure 112017049390715-pct00203
주위 온도에서 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (5.8g, 0.02 mol), 2,2-디메톡시프로판 (11.59 mL, 0.09 mol) 및 아세톤(145 mL)의 혼합물에 황산 (18M, 1.44 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 45℃로 가온하였다. 약 30분 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (5.8 g) 및 물 (5.8 mL)을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (50 mL)에 녹였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). MS m/z = 332.23 [M+1].
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보니트릴 TsOH 염의 제조:
Figure 112017049390715-pct00204
주위 온도에서 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (5.0 g, 17.2 mmol, 1.0 당량), 2,2-디메톡시프로판 (10.5 mL, 86 mmol, 5.0 당량) 및 아세톤(25 mL)의 혼합물에 p-톨릴술폰산 (3.59 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 약 30분 후, 이소프로필 아세테이트 (25 mL)를 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 2:1 헵탄:이소프로필 아세테이트 (25 ml)로 헹구었다. 생성물을 진공 하에 약 40℃에서 건조시켰다.
(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보니트릴의 제조:
Figure 112017049390715-pct00205
주위 온도에서 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (5 g, 17.2 mmol, 1.0 당량), 2,2-디메톡시프로판 (10.5 mL, 86 mmol, 5.0 당량) 및 아세톤 (25 mL)의 혼합물에 p-톨릴술폰산 (3.59 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30분 후, 이소프로필 아세테이트 (25 mL)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 2:1 헵탄:이소프로필 아세테이트 (25 ml)로 헹구었다. 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 단리된 고체를 반응기에 첨가하고, 5% K2CO3 용액 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml)로 세척한 다음, 약 25 ml로 농축시켰다. 반응기를 이소프로필 아세테이트 (25 ml)로 재충전하고, 약 25 ml로 농축시켰다. 반응기를 다시 이소프로필 아세테이트 (25 ml)로 재충전하고, 25 ml로 농축시켰다. 생성된 용액을 시딩하여 농후한 슬러리를 생성하였다. 이에 헵탄 (25 ml)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 2:1 헵탄:이소프로필 아세테이트 (25 ml)로 헹구었다. 생성물을 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). MS m/z = 332.23 [M+1].
(2S)-2-에틸부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 제조:
Figure 112017049390715-pct00206
아세토니트릴 (100 mL)을 (2S)-2-에틸부틸 2-(((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)-아미노)프로파노에이트 (9.6 g, 21.31 mmol), 기질 알콜 (6.6 g, 0.02 mol), 염화마그네슘 (1.9 g, 19.91 mmol)와 주위 온도에서 합하였다. 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.67 mL, 49.78 mmol)을 첨가하였다. 약 4시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 약 0℃로 냉각시키고, 수성 시트르산 용액 (5 중량%, 100 mL)과 합하였다. 유기 상을 수성 시트르산 용액 (5 중량%, 100 mL) 및 수성 포화 염화암모늄 용액 (40 mL), 수성 탄산칼륨 용액 (10 중량%, 2 x 100 mL), 및 수성 포화 염수 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 7H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS m/z = 643.21 [M+1].
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 32)의 제조
Figure 112017049390715-pct00207
조 아세토니드 (12.85 g)를 테트라히드로푸란 (50 mL)과 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 녹이고, 약 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (20 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. HPLC 분석에 의해 제시된 바와 같이, 출발 아세토니드의 소모 후에 물 (100 mL)을 첨가한 다음, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 상을 수성 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트 (0에서 20%까지)의 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 32)의 제조
Figure 112017049390715-pct00208
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-시아노-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (30 mg, 0.05 mmol)가 들은 바이알에 80% 수성 포름산 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 약 20℃에서 18시간 후, 완전한 전환을 HPLC 및 LC-MS에 의해 확인하였다. MS (m/z) = 603(M+1)+.
직접 커플링을 통한 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 32)의 제조
Figure 112017049390715-pct00209
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (0.5 g, 2mmol), (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (0.9 g, 2 mmol), 및 MgCl2 (0.2 g, 2 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 일정한 교반 하에 약 30℃로 가온하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)에 H2O에 이어서 2-MeTHF (10 mL)를 충전하고, 유기 및 수성 상을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 2-MeTHF (10 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 10 중량% 시트르산 용액 (10 mL)에 이어서 10 중량% K2CO3 용액 (10 mL), 및 H2O (10 mL)로 세척하였다. 물 세척액 중에 소량의 염수를 첨가하여 에멀젼을 용해시킨 후에 층을 분리하였다. 유기 층을 증발 건조시켜 발포체 0.65 g을 수득하였다. iPrOAc (2.6 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 40℃로 가온하여 용해를 달성하였다. 용액을 약 20℃로 냉각시키고, 혼합물을 약 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 필터 케이크를 소량의 iPrOAc로 세척하였다. 고체를 건조시켜 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure 112017049390715-pct00210
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (0.2 g, 0.7 mmol), (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (0.3 g, 0.7 mmol), 및 MgCl2 (0.1 g, 1 mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 일정한 교반 하에 약 30℃로 가온하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 생성물로의 전환을 UPLC 분석을 통해 확인하였다.
(3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 제조
Figure 112017049390715-pct00211
7-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (13.9 g, 53.5 mmol)의 용액을 THF (280 mL) 중에서 제조하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, TMSCl (13.6 mL, 107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 교반한 후에, 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 PhMgCl (THF 중 2 M; 53.5 mL, 56.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 30분 동안 교반한 다음, 약 -20℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 약 -15℃ 미만으로 유지하면서 iPrMgCl-LiCl (THF 중 1.3 M, 43.1 mL, 56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 30분 동안 교반하였다.
분리형 플라스크에서, (3R,4R,5R)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (25.0 g, 50.9 mmol, 0.83 당량)의 용액을 LaCl3-2LiCl (THF 중 0.6 M, 85 mL, 50.9 mmol) 중에서 제조하였다. 이어서, 내부 온도를 약 -20℃ 미만으로 유지하면서 용액을 그리냐르 용액으로 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 4시간 동안 교반하였다.
반응물을 1 M HCl (140 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. EtOAc (140 mL)를 첨가하고, 유기 및 수성 상을 분리하였다. 수층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 200 mL), 물 (200 mL), 및 염수 (200 mL)로 순차적으로 추출하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 7.02 - 6.92 (m, 0.5H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.66 - 5.24 (m, 3H), 4.49 - 3.50 (m, 4H), 0.97 - 0.78 (26H), 0.65 (s, 1.5H), 0.19 - 0.00 (m, 15.5H), -0.22 (s, 1H), -0.55 (s, 1H). MS m/z = 626 (M+H).
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴의 제조
Figure 112017049390715-pct00212
CH2Cl2 (15 mL) 중 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올 (1.50 g, 2.40 mmol)의 용액을 약 -40℃로 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 (0.555 mL, 7.20 mmol)을 첨가하였다. 분리형 플라스크에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (2.60 mL, 14.4 mmol)를 약 15℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 5 ml에 첨가한 다음, 트리메틸실릴 시아나이드 (1.92 mL, 14.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 약 -30℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 온도 -25℃ 미만으로 유지하면서 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로푸란-2-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -30℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 트리에틸아민 (3.34 mL, 24.0 mmol)으로 켄칭하고, 혼합물을 약 0℃로 가온하였다. 물 (50 mL)을 약 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 KOH (20 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (30% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 3.8:1 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (물 중 ACN 0에서 95%)에 의해 추가로 정제하여 생성물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-7.92 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H),5.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 5.9, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.56 (td, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.75 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), -0.15 (s, 3H), -0.62 (s, 3H). MS m/z = 520 (M+H).
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-시아노테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조
Figure 112017049390715-pct00213
(2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (16 mg, 0.03 mmol), (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (17 mg, 0.04 mmol), 및 MgCl2 (4 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 THF (0.3 mL)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 일정한 교반 하에 약 50℃로 가온하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.013 mL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하였다. 생성물로의 전환을 UPLC 및 LC-MS 분석에 의해 확인하였다. MS m/z = 831 (M+H).
Figure 112017049390715-pct00214
THF (0.3 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴 (16 mg, 0.03 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. tBuMgCl (0.07 mL, 0.07 mmol)에 이어서 THF (0.15 mL) 중 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (22 mg, 0.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc /헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.88 (br s, 2H), 5.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 1.48 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 7H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.13 (s, 3H), -0.56 (s, 3H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.74 (s). MS m/z = 831 (M+H).
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트의 제조
Figure 112017049390715-pct00215
(S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-시아노테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 조 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (0.05 mL, 0.62 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 72시간 동안 교반하였다. 생성물로의 전환을 UPLC 및 LC-MS 분석을 통해 확인하였다. MS m/z = 603 (M+H).
Figure 112017049390715-pct00216
플루오라이드 또는 산 중 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-시아노테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 용액은 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 용액으로 탈보호할 수 있다. 대표적인 플루오라이드는 TBAF, KF, 피리디늄 히드로플루오라이드, 트리에틸암모늄 히드로플루오라이드, 플루오린화수소, 염산, 톨루엔술폰산, 또는 임의의 다른 적합한 플루오라이드 공급원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 산은 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006]에 발견되는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 인용된 모든 출원, 특허, 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것과 마찬가지로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 다양한 특정의 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위 내에 있는 한, 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (42)

  1. 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    <화학식 VIII>

    (i) 커플링제, 여기서 커플링제는 MgCl2임,
    (ii) 비-친핵성 염기, 여기서 비-친핵성 염기는 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘으로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    (iii) 화학식 IX-a의 화합물,
    <화학식 IX-a>

    및 (iv) 화학식 X의 화합물
    <화학식 X>

    을 포함하는 반응 혼합물을 형성하여 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것을 포함하고,
    여기서
    각각의 Ra는 H이고;
    각각의 R35는 독립적으로 히드록시 보호기이거나, 또는 R35 기 둘 모두는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하고;
    여기서 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), tert-부틸 디메틸 실릴 (TBS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 시클로알킬, 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고;
    R19는 H, C1-C8 알킬, 또는 페닐이고;
    LG는 이탈기이며, 여기서 이탈기는 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 탈보호제, 여기서 탈보호제는 수소, 탄소 상 백금, 아세트산, 빙초산, 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산, 포름산, 톨루엔술폰산, 황산, TBAF, 피리딘 HF, 캄포르 술폰산, MeOH 중 AcCl, BF3 OEt2, TFA, AcOG, HBr, F, HF, Et3N-HF, KF-H2O, KHF2, NaF, LiF, LiCl, LiBr, 및 LiI로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    (ii) 화학식 VIIIa의 화합물,
    <화학식 VIIIa>

    을 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하여 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R35 둘 모두는 조합되어 -C(R19)2-를 형성하고;
    Rf는 C1-C8 알킬이고;
    R19는 C1-C8 알킬인
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민인
    방법.
  5. 제2항에 있어서, 화학식 VIIIa의 화합물은 하기 화합물인 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    (i) 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민이고, (ii) 화학식 IX-a의 화합물은
    이고,
    (iii) 화학식 X의 화합물은
    이고,
    (iv) 화학식 VIIIa의 화합물은
    인
    방법.
  7. 제2항에 있어서,
    (i) 비-친핵성 염기는 디-이소프로필 에틸 아민이고, (ii) 화학식 IX-a의 화합물은
    이고,
    (iii) 화학식 X의 화합물은
    이고,
    (iv) 화학식 VIIIa의 화합물은
    인
    방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 화학식 X-b의 화합물이고,

    상기 방법은
    (i) 적합한 용매, 여기서 적합한 용매는 펜탄, 펜탄류, 헥산, 헥산류, 헵탄, 헵탄류, 석유 에테르, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠, 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    (ii) 적합한 염기, 여기서 적합한 염기는 1,5-디아조비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 (MTBD), 트리에틸아민 (Et3N), 휘니그 염기(Hunig's Base) (iPr2NEt), 테트라메틸구아니딘, 2,8,9-트리이소프로필-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로 [3.3.3]운데칸, 플루오라이드 이온 공급원과 결합된 PhOTMS, 테트라부틸암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트(TBAT)와 결합된 PhOTMS, 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    (iii) 화학식 X-a의 화합물
    <화학식 X-a>

    을 화학식 X-b의 화합물을 형성하기 위해 조합하여 화학식 X-b의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 X-b의 화합물의 1종 이상의 시드 결정을 적합한 용매, 적합한 염기 및 화학식 X-a의 화합물과 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    적합한 용매는 아세토니트릴이고;
    적합한 염기는 DBU인
    방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 IX-a의 화합물은 화학식 XI-c의 화합물이고,
    <화학식 XI-c>

    상기 방법은
    (i) 용매;
    (ii) 시약;
    (iii) 산; 및
    (iv) 화학식 XI-b의 화합물
    <화학식 XI-b>

    을 화학식 XI-c의 화합물을 제조하기 위해 조합하여 화학식 XI-c의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    용매는 아세톤이고;
    시약은 2,2-디메톡시프로판이고;
    산은 황산인
    방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법은
    (i) 루이스 산;
    (ii) 염기;
    (iii) 용매;
    (iv) 여과제; 및
    (v) 화학식 XI-a의 화합물
    <화학식 XI-a>

    을 화학식 XI-b의 화합물을 제조하기 위해 조합하여 화학식 XI-b의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    루이스 산은 BCl3이고;
    염기는 Et3N이고;
    용매는 MeOH이고;
    여과제는 규조토인
    방법.
  15. 제13항에 있어서,
    (i) 시안화제;
    (ii) 루이스 산;
    (iii) 브뢴스테드 산;
    (iv) 용매; 및
    (v) 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물
    <화학식 V-a>

    <화학식 V-b>

    을 화학식 XI-a의 화합물을 제조하기 위해 조합하여 화학식 XI-a의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하며,
    여기서
    각각의 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 여기서 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), tert-부틸 디메틸 실릴 (TBS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고;
    R10은 H 또는 실릴 기이고;
    R19는 H, C1-C8 알킬, 또는 페닐인
    방법.
  16. 제15항에 있어서,
    시안화제는 TMSCN이고;
    루이스 산은 TMSOTf이고;
    브뢴스테드 산은 TFA이고;
    용매는 DCM이고;
    히드록시 보호기는 벤질인
    방법.
  17. 제15항에 있어서,
    (i) 탈양성자화제, 여기서 탈양성자화제는 수소화나트륨 (NaH), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 페닐마그네슘 브로마이드 (PhMgBr), 부틸리튬 (BuLi), 메틸리튬 (MeLi), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), tert-부틸리튬 (tBuLi), 이소프로필리튬 (iPrLi), 페닐리튬 (PhLi), 수소화리튬 (LiH), 수소화칼륨 (KH), 에틸리튬 (EtLi), 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필리튬 (PrLi), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산리튬 (cyHexLi), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl), 또는 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (ii) 실릴화제;
    (iii) 커플링제, 여기서 커플링제는 n-부틸리튬 (nBuLi), 염화마그네슘 (MgCl2), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 (iPrMgCl-LiCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 메틸리튬 (MeLi), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), tert-부틸리튬 (tBuLi), 이소프로필리튬 (iPrLi), 페닐리튬 (PhLi), 수소화리튬 (LiH), 수소화칼륨 (KH), 수소화나트륨 (NaH), 에틸리튬 (EtLi), 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필리튬 (PrLi), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산리튬 (cyHexLi), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl), 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (iv) 첨가제;
    (v) 화학식 VI-a의 화합물;
    <화학식 VI-a>

    및
    (vi) 화학식 VII의 화합물
    <화학식 VII>

    을 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물을 제조하기 위해 조합하여 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하며,
    여기서
    각각의 Rb는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 여기서 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), tert-부틸 디메틸 실릴 (TBS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 Rb 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고;
    R10은 H 또는 실릴 기이고;
    R19는 H, C1-C8 알킬, 또는 페닐인
    방법.
  18. 제17항에 있어서,
    탈양성자화제는 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 페닐마그네슘 브로마이드 (PhMgBr), 부틸리튬 (BuLi), 메틸리튬 (MeLi), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), tert-부틸리튬 (tBuLi), 이소프로필리튬 (iPrLi), 페닐리튬 (PhLi), 수소화리튬 (LiH), 에틸리튬 (EtLi), 에틸마그네슘 브로마이드 (EtMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필리튬 (PrLi), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산리튬 (cyHexLi), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 또는 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl)이고;
    실릴화제는 클로로-실란이고;
    커플링제는 염화마그네슘 (MgCl2), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl), 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 (iPrMgCl-LiCl), tert-부틸마그네슘 클로라이드 (tBuMgCl), 페닐마그네슘 클로라이드 (PhMgCl), 메틸마그네슘 클로라이드 (MeMgCl), 메틸마그네슘 브로마이드 (MeMgBr), 에틸마그네슘 클로라이드 (EtMgCl), 프로필마그네슘 브로마이드 (PrMgBr), 프로필마그네슘 클로라이드 (PrMgCl), 시클로헥산마그네슘 브로마이드 (cyHexMgBr), 또는 시클로헥산마그네슘 클로라이드 (cyHexMgCl)이고;
    첨가제는 LaCl3-2LiCl, YCl3, CeCl3, NdCl3, 또는 LaCl3인
    방법.
  19. 제17항에 있어서,
    탈양성자화제는 PhMgCl이고;
    실릴화제는 TMSCl이고;
    커플링제는 iPrMgCl이고;
    첨가제는 LaCl3-2LiCl, YCl3, CeCl3, NdCl3, 또는 LaCl3이고;
    히드록시 보호기는 벤질인
    방법.
  20. 제17항에 있어서, 화학식 V-a의 화합물은
    이고;
    실릴화제는 TMSCl이고,
    탈양성자화제는 PhMgCl이고,
    커플링제는 iPrMgCl-LiCl이고,
    화학식 VI-a의 화합물은
    이고,
    첨가제는 LaCl3-2LiCl, LaCl3, CeCl3, NdCl3, 또는 YCl3인
    방법.
  21. 제15항에 있어서, 화학식 V-a의 화합물은 화학식 V의 화합물이고,
    <화학식 V>
    Figure 112023120148162-pct00217

    상기 방법은
    (i) 커플링제, 여기서 커플링제는 NaH, LiAlH4, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, n-BuLi, 또는 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (ii) 할로-실란;
    (iii) 화학식 VI의 화합물;
    <화학식 VI>
    Figure 112023120148162-pct00218

    및
    (iv) 화학식 VII의 화합물
    <화학식 VII>
    Figure 112023120148162-pct00219

    을 화학식 V의 화합물을 제조하기 위해 조합하여 화학식 V의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하며,
    여기서
    각각의 PG는 독립적으로 히드록시 보호기이고, 여기서 히드록시 보호기는 트리메틸 실란 (TMS), tert-부틸 디메틸 실릴 (TBS), t-부틸 디페닐 실란 (TBDPS), 메틸-메톡시 (MOM), 테트라히드로피란 (THP), t-부틸, 알릴, 벤질, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, 인접한 탄소 상의 2개의 PG 기는 조합되어 -C(R19)2- 기를 형성할 수 있고;
    R10은 H 또는 실릴 기이고;
    R19는 H, C1-C8 알킬, 또는 페닐인
    방법.
  22. 제21항에 있어서,
    커플링제는 LiAlH4, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl, 또는 n-BuLi이고;
    할로-실란은 Cl-Si(CH3)3 또는 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl이고;
    각각의 PG는 독립적으로 히드록시 보호기인
    방법.
  23. 제21항에 있어서,
    커플링제는 PhMgCl 또는 iPrMgCl이고;
    할로-실란은 TMS-Cl이고;
    각각의 PG는 벤질인
    방법.
  24. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
KR1020177014043A 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법 KR102694960B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020247026762A KR20240125990A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072331P 2014-10-29 2014-10-29
US62/072,331 2014-10-29
US201562105619P 2015-01-20 2015-01-20
US62/105,619 2015-01-20
PCT/US2015/057932 WO2016069825A1 (en) 2014-10-29 2015-10-29 Methods for the preparation of ribosides

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247026762A Division KR20240125990A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170077167A KR20170077167A (ko) 2017-07-05
KR102694960B1 true KR102694960B1 (ko) 2024-08-14

Family

ID=54557474

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177014110A KR102337664B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법
KR1020247026762A KR20240125990A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법
KR1020177014042A KR101822348B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법
KR1020177014043A KR102694960B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법
KR1020227034888A KR20220140656A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법
KR1020217039965A KR102453808B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177014110A KR102337664B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법
KR1020247026762A KR20240125990A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 리보시드의 제조 방법
KR1020177014042A KR101822348B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227034888A KR20220140656A (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법
KR1020217039965A KR102453808B1 (ko) 2014-10-29 2015-10-29 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법

Country Status (45)

Country Link
US (8) US9724360B2 (ko)
EP (5) EP3366295B1 (ko)
JP (9) JP6487547B2 (ko)
KR (6) KR102337664B1 (ko)
CN (5) CN113549120A (ko)
AR (2) AR102468A1 (ko)
AU (8) AU2015339222B2 (ko)
BR (2) BR102015027413A2 (ko)
CA (3) CA2963907C (ko)
CL (2) CL2017001040A1 (ko)
CO (1) CO2017003960A2 (ko)
CR (2) CR20170483A (ko)
CU (2) CU20170145A7 (ko)
CY (2) CY1120893T1 (ko)
DK (2) DK3212174T3 (ko)
DO (1) DOP2017000103A (ko)
EA (2) EA032239B1 (ko)
EC (2) ECSP17025261A (ko)
ES (3) ES2904298T3 (ko)
HK (1) HK1258795A1 (ko)
HR (1) HRP20181130T1 (ko)
HU (2) HUE039231T2 (ko)
IL (2) IL251560A0 (ko)
LT (2) LT3366295T (ko)
MA (3) MA40867A (ko)
MD (1) MD20170046A2 (ko)
ME (1) ME03070B (ko)
MX (3) MX2017005252A (ko)
MY (1) MY195823A (ko)
NZ (3) NZ730809A (ko)
PE (2) PE20180202A1 (ko)
PH (2) PH12017500631A1 (ko)
PL (3) PL3212174T3 (ko)
PT (3) PT3212174T (ko)
RS (1) RS57425B1 (ko)
SA (1) SA517381419B1 (ko)
SG (3) SG10202008772UA (ko)
SI (3) SI3212175T1 (ko)
SV (2) SV2017005424A (ko)
TR (1) TR201809518T4 (ko)
TW (4) TWI698444B (ko)
UA (1) UA121485C2 (ko)
UY (2) UY36376A (ko)
WO (3) WO2016069825A1 (ko)
ZA (1) ZA201800414B (ko)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TWI698444B (zh) * 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
EP3538108A4 (en) 2016-11-10 2020-06-17 Oyagen, Inc. METHOD FOR TREATING OR INHIBITIONING AN EBOLA VIRUS INFECTION
BR112019009988A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-27 Neurovive Pharmaceutical Ab composto, salicilanilida, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um indivíduo sofrendo de nash ou nafld
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JP6923112B2 (ja) * 2017-03-31 2021-08-18 国立大学法人北海道大学 フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
ES2938859T3 (es) * 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CN111093627B (zh) * 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
CA3075950A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN109535200A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 杭州和正医药有限公司 一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用
CN109748944B (zh) * 2017-11-03 2021-12-10 中国科学院上海药物研究所 5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、其制备方法和用途
CN109748943A (zh) * 2017-11-03 2019-05-14 中国科学院上海药物研究所 2’-c-甲基取代核苷类化合物及其制备与用途
CN110330540A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
CN110613726B (zh) * 2019-09-25 2020-10-16 广州六顺生物科技股份有限公司 核苷化合物的应用
WO2021095091A1 (ja) * 2019-11-11 2021-05-20 藤本化学製品株式会社 アミノアリール誘導体及びその中間体、並びにそれらの製造方法
CN110776512A (zh) * 2019-11-28 2020-02-11 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种核苷类似物的制备方法
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
WO2021158248A1 (en) 2020-02-04 2021-08-12 Oyagen, Inc. Method for treating coronavirus infections
CN113214263B (zh) * 2020-02-06 2022-09-30 北京桦冠医药科技有限公司 瑞德西韦关键中间体的一种合成方法
US20210244705A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Centre For Digestive Diseases Therapeutic compositions, products of manufacture and methods for ameliorating or preventing coronavirus infection
CN111205327B (zh) * 2020-02-17 2022-05-31 南京法恩化学有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
TW202245800A (zh) * 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN118598916A (zh) 2020-02-18 2024-09-06 吉利德科学公司 抗病毒化合物
TWI791193B (zh) * 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) * 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111205294B (zh) * 2020-02-27 2021-10-01 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111171078B (zh) * 2020-02-27 2022-04-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111187269A (zh) * 2020-02-27 2020-05-22 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞德西韦中间体的合成方法
WO2021175296A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 中国科学院上海药物研究所 瑞德西韦的中间体及其制备方法
CN111233930B (zh) * 2020-03-04 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
CN111269248A (zh) * 2020-03-05 2020-06-12 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法
CN111269263A (zh) * 2020-03-09 2020-06-12 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法
CN113387954B (zh) * 2020-03-11 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111233870A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 中国科学技术大学 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法
CN111233869B (zh) * 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
WO2021183750A2 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
JP2023518814A (ja) 2020-03-23 2023-05-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｏｖｉｄ－１９肺炎における、ｉｌ－６アンタゴニストに対する応答を予測するためのバイオマーカー
WO2021194860A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
CN111233931B (zh) * 2020-03-26 2022-03-22 宿迁盛基医药科技有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111398464B (zh) * 2020-04-02 2022-03-08 广州隽沐生物科技股份有限公司 2-乙基丁基（（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酰基）-l-丙氨酸酯的检测方法
CN113493480A (zh) * 2020-04-03 2021-10-12 南京正大天晴制药有限公司 一种瑞德西韦异构体的制备及其分析方法
CN111423443A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 广州科锐特生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
WO2021207386A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions, and dosing regimens for treatment of sars-cov-2 infections
WO2021208910A1 (zh) * 2020-04-13 2021-10-21 山东华铂凯盛生物科技有限公司 用于治疗病毒感染的聚合物制剂及制备方法和用途
CN111393494A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 广东帕派恩生物科技有限公司 基于核苷酸结构的化合物、制备方法、用途
CN112778310A (zh) 2020-04-20 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN111471070B (zh) * 2020-04-26 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 瑞德西韦的合成方法
CN111454270B (zh) * 2020-04-27 2024-05-14 南通伟顺生物科技有限公司 一种含六元环的核苷类化合物及其制备方法
CN111440176B (zh) * 2020-04-28 2022-04-26 江苏大学 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法
US10988503B1 (en) * 2020-05-06 2021-04-27 Nantong Weishun Biotechnology Co., Ltd Six-membered ring-containing nucleoside compound and preparation method thereof
CN113637041B (zh) * 2020-05-11 2024-02-27 上海科胜药物研发有限公司 一种核糖核苷的制备方法
RU2740660C1 (ru) * 2020-05-20 2021-01-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Противовирусная композиция
US20230277524A1 (en) 2020-05-22 2023-09-07 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN111961057A (zh) * 2020-05-26 2020-11-20 李小冬 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用
CN115666570A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 吉利德科学公司 瑞德西韦治疗方法
WO2021240543A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Jubilant Generics Limited Transmucosal pharmaceutical compositions of antiviral drugs
IN202011022634A (ko) 2020-05-29 2020-10-09 Jubilant Generics Limited
CN113754693B (zh) * 2020-06-03 2022-09-09 上海交通大学 一种磷手性核苷衍生物的不对称催化合成方法及催化剂
CN113754694B (zh) * 2020-06-03 2022-10-25 上海交通大学 一种不对称催化无保护基核苷合成瑞德西韦的方法
CN113754692B (zh) * 2020-06-03 2022-06-10 上海交通大学 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法
WO2021257569A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
US20230241225A1 (en) 2020-06-15 2023-08-03 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
CN111620903A (zh) * 2020-06-17 2020-09-04 安徽贝克联合制药有限公司 C-核苷类似物以及用于合成瑞德西韦合成的含腈c-核苷类化合物的制备方法及其应用
WO2021262715A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing active metabolites of remdesivir or its analog for inhalation
EP4172160A2 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
CN111732618A (zh) * 2020-07-03 2020-10-02 镇江巨杰新材料技术研发中心(有限合伙) 瑞德西韦关键片段的合成方法
CN111961079A (zh) * 2020-07-17 2020-11-20 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用
CN116264827A (zh) * 2020-07-24 2023-06-16 加利福尼亚大学董事会 抗病毒前药、药物制剂和方法
CA3185450A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Istvan Borza Remdesivir intermediates
CN113004330A (zh) * 2020-08-22 2021-06-22 齐鲁制药有限公司 一种高纯度瑞德西韦的制备方法
MX2023002233A (es) 2020-08-24 2023-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolipidos y usos de estos.
CA3190702A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Elaine Bunyan Compounds and methods for treatment of viral infections
CN114105989A (zh) * 2020-08-31 2022-03-01 中国科学院大连化学物理研究所 一种碘代吡咯并三嗪胺类化合物的制备方法和应用
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
CN112321642A (zh) * 2020-09-28 2021-02-05 南京正济医药研究有限公司 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
WO2022074630A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Auxilla Pharmaceuticals And Research Llp Liquid oral suspension of favipiravir
CN112194661B (zh) * 2020-10-22 2021-06-08 威海同丰海洋生物科技有限公司 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法
CN114507256A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 上海医药集团股份有限公司 一种瑞德西韦工艺手性异构体、其制备方法及其应用
RU2756921C1 (ru) * 2020-11-20 2021-10-07 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения ремдесивира и фосфорамидаты
BR112023009875A2 (pt) 2020-11-23 2024-02-06 Genentech Inc Métodos para tratar um indivíduo com uma infecção por sars-cov-2, para reduzir a ligação de sars-cov-2 a uma célula, para diminuir a infecção por sars-cov-2 e para identificar um modulador, métodos de profilaxia, moduladores isolados, usos e antagonistas
CN112358513A (zh) * 2020-12-02 2021-02-12 上海朴颐化学科技有限公司 一种利用连续流反应器制备瑞德西韦中间体的方法
CN114621229B (zh) * 2020-12-11 2024-07-02 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN114685558A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 尚科生物医药（上海）有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN113754665B (zh) * 2020-12-30 2022-08-19 南方科技大学 一种核苷类化合物的制备方法
US20240317754A1 (en) * 2020-12-30 2024-09-26 Southern University Of Science And Technology Methods and modified nucleosides for treating coronavirus infections
US11998562B2 (en) 2021-01-25 2024-06-04 University Of South Florida Ophthalmological formulations for the prevention of a coronavirus infection
WO2022166581A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2022174779A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CN112979736B (zh) * 2021-03-04 2022-03-25 南京欧信医药技术有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
TWI845919B (zh) 2021-04-16 2024-06-21 美商基利科學股份有限公司 使用醯胺製備碳核苷之方法
US11697666B2 (en) 2021-04-16 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2022251318A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CN113683640A (zh) * 2021-08-10 2021-11-23 浙江华海药业股份有限公司 一种丁基瑞德西韦的制备方法
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
IL310854A (en) 2021-08-20 2024-04-01 Shionogi & Co Nucleoside compounds and their drug derivatives possessing viral growth inhibitory activity
CN113999237B (zh) * 2021-10-29 2023-08-08 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种核苷类前药及其用途
KR102675967B1 (ko) 2021-11-02 2024-06-17 충남대학교산학협력단 렘데시비르를 함유하는 나노지질담체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN114409655A (zh) * 2022-01-26 2022-04-29 郑州大学 3′,4′-不饱和核糖c-核苷类似物及其制备方法
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN115028672A (zh) * 2022-06-14 2022-09-09 南京正济医药研究有限公司 瑞德西韦中间体晶体及其制备方法
US11655255B2 (en) 2022-10-17 2023-05-23 Sph No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of phosphorus-stereogenic (P-stereogenic) nucleoside derivative and catalyst used therein
TW202421167A (zh) 2022-11-18 2024-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療痘病毒感染之方法
CN115737675B (zh) * 2022-11-28 2024-03-08 安徽农业大学 氧化型硒代硫酸钠的制备及其在治疗冠状病毒感染中的应用
CN116284135A (zh) * 2023-05-04 2023-06-23 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用
CN116332996A (zh) * 2023-05-04 2023-06-27 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用
CN117126199A (zh) * 2023-05-17 2023-11-28 江西师范大学 一种氟代瑞德西韦合成方法

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
JPH1017629A (ja) 1996-07-04 1998-01-20 Kayaku Akzo Kk ハードコート用樹脂組成物及びその硬化方法
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
CN1291994A (zh) 1998-03-03 2001-04-18 诺沃挪第克公司 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU3363499A (en) 1998-03-27 1999-10-18 George W. Griesgraber Nucleosides with antiviral and anticancer activity
AU760688B2 (en) 1998-10-16 2003-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
EP1163250B1 (en) * 1999-03-24 2006-07-12 Exiqon A/S Improved synthesis of ¬2.2.1|bicyclo nucleosides
JP2003514766A (ja) 1999-06-03 2003-04-22 アボット・ラボラトリーズ 活性剤としてルイス酸を用いるオリゴヌクレオチド合成
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU7490600A (en) 1999-09-15 2001-04-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
WO2001060315A2 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
AU8294101A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10145223A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
JP2005524662A (ja) 2002-02-28 2005-08-18 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1501850A2 (en) 2002-05-06 2005-02-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003100009A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
KR101153254B1 (ko) 2003-06-26 2012-07-02 바이오트론 리미티드 항바이러스 화합물 및 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
JP2005187428A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo 抗ｍｇｌ抗体によるフィロウイルス治療薬
JP2005185235A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo ウイルス感染に対する感受性診断のための方法およびキット。
NZ550464A (en) * 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2006031725A2 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
CA2584367A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8133870B2 (en) 2004-10-29 2012-03-13 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
ATE407938T1 (de) 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
US8802840B2 (en) 2005-03-08 2014-08-12 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
AR056327A1 (es) 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
US8067391B2 (en) 2005-10-03 2011-11-29 University Health Network ODCase inhibitors for the treatment of malaria
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
PL1954264T3 (pl) 2005-12-01 2010-02-26 Basilea Pharmaceutica Ag Sposób wytwarzania epoksybutanolowych związków pośrednich
EP1957485B1 (en) 2005-12-02 2013-02-13 Bayer HealthCare, LLC Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007065289A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Basilea Pharmaceutica Ag 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
DE102006015378A1 (de) 2006-04-03 2007-10-04 Ludwig-Maximilians-Universität München Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US8071568B2 (en) 2007-01-05 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
NZ598927A (en) * 2007-01-12 2013-09-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
US8188272B2 (en) 2007-03-21 2012-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2393038T3 (es) 2007-05-10 2012-12-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tretrahidrofuro[3,4-D]dioxolano para su utlilización en el tratamiento de las infecciones víricas y del cáncer
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101827589B (zh) 2007-08-03 2016-08-17 拜伊特朗有限公司 抗丙型肝炎病毒的组合物及方法
KR101502533B1 (ko) 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
SI2937350T1 (en) * 2008-04-23 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. 1'-SUBSTITUTED CARBON-NUCLEOUS ANALOGS FOR ANTIVIRUSAL TREATMENT
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP2396340B1 (en) 2009-02-10 2013-12-18 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2408306A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDE AND NUCLEOTIDE ANALOGUES
WO2010111381A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CN102471327A (zh) 2009-07-21 2012-05-23 吉里德科学公司 黄病毒科病毒的抑制剂
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
RS55699B1 (sr) 2009-09-21 2017-07-31 Gilead Sciences 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi zaantiviralno lečenje
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP5674058B2 (ja) 2009-12-28 2015-02-25 ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー ｍＴＯＲ阻害剤及びＰＩ３Ｋ阻害剤としての新規ピリミジン化合物
KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2017-03-13 길리애드 파마셋 엘엘씨 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
EP2552933A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Gilead Pharmasset LLC Purine nucleoside phosphoramidate
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EP2805960A1 (en) 2010-07-19 2014-11-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
CA2807496C (en) 2010-09-20 2019-01-22 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
RU2599013C2 (ru) 2010-10-15 2016-10-10 БАЙОКРИСТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (э ЮЭс корпорейшн) Способы и композиции для ингибирования полимеразы
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
NZ613370A (en) 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20130138840A (ko) 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
EP3251692B1 (en) 2011-05-13 2023-09-27 Zoetis Services LLC Hendra and nipah virus g glycoprotein immunogenic compositions
EP3384938A1 (en) * 2011-09-12 2018-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130143835A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-06 Medivir Ab HCV Polymerase Inhibitors
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
CA2860234A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
US9556216B2 (en) 2012-08-31 2017-01-31 Novartis Ag 2′-Ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014042433A2 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
JP2016504284A (ja) 2012-11-16 2016-02-12 バイオクリスト ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッドＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗ウイルス性アザ糖を含有するヌクレオシド
EP2919792B1 (en) 2012-11-19 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2014100505A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2014116755A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US9542154B2 (en) 2013-06-25 2017-01-10 Intel Corporation Fused multiply add operations using bit masks
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
UA119050C2 (uk) * 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3143020B1 (en) 2014-05-13 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9616076B2 (en) * 2014-06-02 2017-04-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
US9504701B2 (en) 2014-06-02 2016-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107208102B (zh) 2015-01-27 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途
JP6435054B2 (ja) 2015-02-11 2018-12-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
WO2017184668A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
MX2019009443A (es) 2017-02-08 2019-12-16 Biotron Ltd Metodos para tratar la influenza.
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
CN111265532A (zh) 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法

Also Published As

Publication number Publication date
SV2017005424A (es) 2018-07-18
TWI687432B (zh) 2020-03-11
AU2015339223B2 (en) 2018-07-26
AU2021201474A1 (en) 2021-03-25
NZ730803A (en) 2018-09-28
US20190275063A1 (en) 2019-09-12
AU2018253483B2 (en) 2020-04-16
TW201630925A (zh) 2016-09-01
EP3366295A1 (en) 2018-08-29
KR20170066665A (ko) 2017-06-14
WO2016069827A1 (en) 2016-05-06
US10251898B2 (en) 2019-04-09
AU2023202679A1 (en) 2023-05-18
AU2020203892A1 (en) 2020-07-02
US20160122374A1 (en) 2016-05-05
UA121485C2 (uk) 2020-06-10
US20220354873A1 (en) 2022-11-10
US9949994B2 (en) 2018-04-24
MA52506A (fr) 2021-03-10
JP6671424B2 (ja) 2020-03-25
PE20180202A1 (es) 2018-01-31
UY37464A (es) 2019-04-30
HUE049192T2 (hu) 2020-09-28
WO2016069826A1 (en) 2016-05-06
US11266666B2 (en) 2022-03-08
SI3212174T1 (en) 2018-06-29
JP7158428B2 (ja) 2022-10-21
AU2021201474B2 (en) 2023-02-02
AU2019201232A1 (en) 2019-03-14
MX2017005252A (es) 2017-07-26
SG10202008772UA (en) 2020-10-29
MX2017005250A (es) 2017-07-26
PT3212175T (pt) 2022-01-25
TWI767201B (zh) 2022-06-11
MY195823A (en) 2023-02-22
PT3212174T (pt) 2018-06-28
PE20171439A1 (es) 2017-09-29
SA517381419B1 (ar) 2022-07-07
EA032239B1 (ru) 2019-04-30
HRP20181130T1 (hr) 2018-09-21
AU2018253483A1 (en) 2018-11-15
EA201790597A1 (ru) 2017-11-30
IL251707A0 (en) 2017-06-29
MD20170046A2 (ro) 2017-10-31
US10695357B2 (en) 2020-06-30
PL3212174T3 (pl) 2018-09-28
NZ745328A (en) 2023-06-30
PT3366295T (pt) 2020-04-21
CN113549120A (zh) 2021-10-26
EA201790630A1 (ru) 2017-11-30
US9724360B2 (en) 2017-08-08
US20210052613A1 (en) 2021-02-25
JP2020090536A (ja) 2020-06-11
DK3212174T3 (en) 2018-08-06
KR101822348B1 (ko) 2018-01-25
US11344565B2 (en) 2022-05-31
AR102467A1 (es) 2017-03-01
TW202039526A (zh) 2020-11-01
JP2019048901A (ja) 2019-03-28
KR20240125990A (ko) 2024-08-20
CR20170483A (es) 2018-01-22
CL2017001040A1 (es) 2018-01-19
CA3184285A1 (en) 2016-05-06
AR102468A1 (es) 2017-03-01
TR201809518T4 (tr) 2018-07-23
US20200197422A1 (en) 2020-06-25
SV2017005561A (es) 2018-12-05
AU2015339222B2 (en) 2018-11-22
US20180311263A1 (en) 2018-11-01
KR20170077167A (ko) 2017-07-05
LT3366295T (lt) 2020-04-27
KR20170067898A (ko) 2017-06-16
CR20170165A (es) 2017-06-19
DK3366295T3 (da) 2020-04-06
CN107074902A (zh) 2017-08-18
CN107073005B (zh) 2021-12-24
EP3695844A1 (en) 2020-08-19
KR102453808B1 (ko) 2022-10-12
CA2963832A1 (en) 2016-05-06
ES2904298T3 (es) 2022-04-04
CA2963832C (en) 2020-06-16
SI3212175T1 (sl) 2022-01-31
WO2016069825A1 (en) 2016-05-06
JP2018172424A (ja) 2018-11-08
ZA201800414B (en) 2019-10-30
KR20220140656A (ko) 2022-10-18
UY36376A (es) 2016-06-01
CN107073005A (zh) 2017-08-18
AU2015339222A1 (en) 2017-04-27
AU2015339223A1 (en) 2017-04-27
US20160122356A1 (en) 2016-05-05
PH12020551055A1 (en) 2021-07-26
PH12017500631A1 (en) 2017-09-25
KR102337664B1 (ko) 2021-12-10
BR102015027413A2 (pt) 2016-05-03
EP3212175A1 (en) 2017-09-06
PL3366295T3 (pl) 2020-08-24
ECSP17072474A (es) 2017-12-01
JP2020097635A (ja) 2020-06-25
CL2017002693A1 (es) 2018-04-20
EP3212174A1 (en) 2017-09-06
SG11201702903TA (en) 2017-05-30
ES2674806T3 (es) 2018-07-04
LT3212174T (lt) 2018-07-10
HUE039231T2 (hu) 2018-12-28
IL251707B (en) 2019-12-31
EP3366295B1 (en) 2020-01-22
CN113620992A (zh) 2021-11-09
US20160361330A1 (en) 2016-12-15
TWI740546B (zh) 2021-09-21
CN114191438A (zh) 2022-03-18
TW202115098A (zh) 2021-04-16
JP2017186358A (ja) 2017-10-12
CN113620992B (zh) 2024-09-03
DOP2017000103A (es) 2017-05-15
EP4036099A1 (en) 2022-08-03
JP6220484B1 (ja) 2017-10-25
JP2022068297A (ja) 2022-05-09
IL251560A0 (en) 2017-05-29
NZ730809A (en) 2018-09-28
PL3212175T3 (pl) 2022-02-28
HK1258795A1 (zh) 2019-11-22
ECSP17025261A (es) 2017-05-31
JP2022065066A (ja) 2022-04-26
EP3212175B1 (en) 2021-11-24
CA2963907A1 (en) 2016-05-06
SG11201702904RA (en) 2017-05-30
TWI698444B (zh) 2020-07-11
TW201629076A (zh) 2016-08-16
JP6487547B2 (ja) 2019-03-20
JP2017534614A (ja) 2017-11-24
BR112017007636A2 (pt) 2017-12-19
CY1122946T1 (el) 2021-10-29
SI3366295T1 (sl) 2020-06-30
ES2785034T3 (es) 2020-10-05
MX2020012560A (es) 2021-02-09
CY1120893T1 (el) 2020-05-29
RS57425B1 (sr) 2018-09-28
MA40872A (fr) 2021-05-26
MA40867A (fr) 2017-09-06
EP3212174B1 (en) 2018-05-16
JP6757294B2 (ja) 2020-09-16
CU20170056A7 (es) 2017-07-04
AU2022283772A1 (en) 2023-02-02
AU2019201232B2 (en) 2020-12-10
JP2017533903A (ja) 2017-11-16
ME03070B (me) 2019-01-20
KR20210152015A (ko) 2021-12-14
CO2017003960A2 (es) 2017-07-11
CU20170145A7 (es) 2018-07-05
CA2963907C (en) 2023-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102694960B1 (ko) 리보시드의 제조 방법
EP3785717B1 (en) Methods for treating coronaviridae infections
CN118812607A (zh) 制备核糖核苷的方法
OA20831A (en) Methods for treating filoviridae virus infections.

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent