JP2017535550A5 - - Google Patents

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一部の実施形態では、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の調節不全（ｄｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、遺伝子の１つまたは複数の点変異である。例えば、ＮＴＲＫ遺伝子は、ＮＴＲＫ１遺伝子であり、ＮＴＲＫ１遺伝子の１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９の１つまたは複数において置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる。一部の実施形態では、ＮＴＲＫ１遺伝子の１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式：

を有する、結晶形（Ｉ−ＨＳ）。
（項目２）
１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形。
（項目３）
１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形。
（項目４）
１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形。
（項目５）
１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２におけるＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することによって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形。
（項目６）
図２９に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、項目１に記載の結晶形。
（項目７）
示差走査熱量測定によって測定して、約１９３〜約２０５℃の最大値への開始を示す、項目１に記載の結晶形。
（項目８）
示差走査熱量測定によって測定して、約２．４１５ｍＷの融解熱を示す、項目１に記載の結晶形。
（項目９）
図２６に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する、項目１に記載の結晶形。
（項目１０）
非吸湿性である、項目１に記載の結晶形。
（項目１１）
薬学的に許容される担体および項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
（項目１２）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することによって作製された医薬組成物。
（項目１３）
項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を作製するための方法。
（項目１４）
がん、疼痛、炎症、神経変性疾患またはＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ感染症からなる群より選択される障害を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
（項目１５）
Ｔｒｋキナーゼによって媒介されるがんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置する方法であって、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を、前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記がんが、ＴｒｋＡによって媒介される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記がんが、ＴｒｋＢによって媒介される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢによって媒介される、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
Ｔｒｋ関連がんを有すると診断または同定された患者を処置する方法であって、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を前記被験体に投与することを含む、方法。
（項目２０）
がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法であって、
（ａ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連するかどうかを決定することと、
（ｂ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連することが決定される場合、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を、前記被験体に投与することと
を含む、方法。
（項目２１）
がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法であって、
（ａ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼによって媒介されるかどうかを決定することと、
（ｂ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼによって媒介されることが決定される場合、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を前記被験体に投与することと
を含む、方法。
（項目２２）
被験体を処置する方法であって、
（ａ）前記被験体が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために、前記被験体から得られた試料でアッセイを実施することと、
（ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体に、治療有効量の項目１〜１０のいずれか一項に記載の結晶形を投与することと
を含む、方法。
（項目２３）
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、項目１９または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣからなる群より選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、項目１９または２３に記載の方法。
（項目２６）
前記ＮＴＲＫ遺伝子が、ＮＴＲＫ１遺伝子であり、前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９の１つまたは複数において置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
（ａ）濃硫酸を、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドのＥｔＯＨ溶液に添加して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩を形成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液にヘプタンを添加して、スラリーを形成するステップと、
（ｃ）前記スラリーを濾過して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと、
（ｄ）前記（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を、水／２−ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液と混合するステップと、
（ｅ）エタノールの重量パーセントが約０．５％になるまで、ステップ（ｄ）の混合物を撹拌しながら約６５〜７０℃で加熱して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形のスラリーを形成するステップと、
（ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の前記結晶形を、濾過によって単離するステップとを含む、項目１に記載の結晶形（Ｉ−ＨＳ）を調製するための方法。
（項目２９）
（ｂ１）ステップ（ａ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を室温でシード添加し、前記溶液を、スラリーが形成されるまで撹拌するステップをさらに含む、項目２８に記載の方法。

Claims (35)

  1. 式：

    を有する、結晶形（Ｉ−ＨＳ）であって、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるピーク（２θ度）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる結晶形。
  2. １０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるピーク（２θ度）を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形。
  3. １０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるピーク（２θ度）を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形。
  4. １０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２におけるピーク（２θ度）を含むＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形。
  5. 図２９に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
  6. 示差走査熱量測定によって測定して、約１９３〜約２０５℃の最大値への開始を示す、請求項１に記載の結晶形。
  7. 示差走査熱量測定によって測定して、約２．４１５ｍＷの融解熱を示す、請求項１に記載の結晶形。
  8. 図２６に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶形。
  9. 非吸湿性である、請求項１に記載の結晶形。
  10. 薬学的に許容される担体および請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することによって作製された医薬組成物。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を作製するための方法。
  13. がん、疼痛、炎症、神経変性疾患またはＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ感染症からなる群より選択される障害を処置するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物。
  14. Ｔｒｋキナーゼによって媒介されるがんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物。
  15. 前記がんが、ＴｒｋＡによって媒介される、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記がんが、ＴｒｋＢによって媒介される、請求項１４に記載の組成物。
  17. 前記がんが、ＴｒｋＡおよびＴｒｋＢによって媒介される、請求項１４に記載の組成物。
  18. Ｔｒｋ関連がんを有すると診断または同定された患者を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物。
  19. がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法において使用するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物であって、前記方法が、
    （ａ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連するかどうかを決定することと、
    （ｂ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数と関連することが決定される場合、前記組成物を、前記被験体に投与することと
    を含む、組成物。
  20. がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法において使用するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物であって、前記方法が、
    （ａ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼによって媒介されるかどうかを決定することと、
    （ｂ）前記がんが、Ｔｒｋキナーゼによって媒介されることが決定される場合、前記組成物を前記被験体に投与することと
    を含む、組成物。
  21. 被験体を処置する方法において使用するための、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形を含む組成物であって、前記方法が、
    （ａ）前記被験体が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために、前記被験体から得られた試料でアッセイを実施することと、
    （ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体に、前記組成物を投与することと
    を含む、組成物。
  22. ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、請求項１８または２１に記載の組成物。
  23. 前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣからなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
  24. ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、請求項１８または２２に記載の組成物。
  25. 前記ＮＴＲＫ遺伝子が、ＮＴＲＫ１遺伝子であり、前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９の１つまたは複数において置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異によって、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳がもたらされる、請求項２５に記載の組成物。
  27. （ａ）濃硫酸を、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドのＥｔＯＨ溶液に添加して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドの硫酸水素塩を形成するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）の溶液にヘプタンを添加して、スラリーを形成するステップと、
    （ｃ）前記スラリーを濾過して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと、
    （ｄ）前記（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を、水／２−ブタノンの５：９５ｗ／ｗ溶液と混合するステップと、
    （ｅ）エタノールの重量パーセントが約０．５％になるまで、ステップ（ｄ）の混合物を撹拌しながら約６５〜７０℃で加熱して、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形のスラリーを形成するステップと、
    （ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の前記結晶形を、濾過によって単離するステップとを含む、請求項１に記載の結晶形（Ｉ−ＨＳ）を調製するための方法。
  28. （ｂ１）ステップ（ａ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩を室温でシード添加し、前記溶液を、スラリーが形成されるまで撹拌するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 式：

    を有する、結晶形（Ｉ−ＨＳ）であって、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２におけるピーク（２θ度）を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる結晶形から調製される液体製剤。
  30. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の°２θ値におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の液体製剤。
  31. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の°２θ値におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の液体製剤。
  32. 前記結晶形が、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２の°２θ値におけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の液体製剤。
  33. 前記結晶形が、示差走査熱量測定によって測定して、約１９３℃〜約２０５℃の最大値への開始を示す、請求項２９に記載の液体製剤。
  34. 前記結晶形が、示差走査熱量測定によって測定して、約２．４１５ｍＷの融解熱を示す、請求項２９に記載の液体製剤。
  35. 前記結晶形が、非吸湿性である、請求項２９に記載の液体製剤。

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