JP2015226539A - MAdCAMに対する抗体 - Google Patents
MAdCAMに対する抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015226539A JP2015226539A JP2015138764A JP2015138764A JP2015226539A JP 2015226539 A JP2015226539 A JP 2015226539A JP 2015138764 A JP2015138764 A JP 2015138764A JP 2015138764 A JP2015138764 A JP 2015138764A JP 2015226539 A JP2015226539 A JP 2015226539A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- madcam
- seq
- mod
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 279
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 175
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 120
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 102
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 102
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 102
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 206
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 193
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 147
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 89
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 88
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 54
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 51
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 42
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 37
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 101150070681 O12 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 101150109698 A2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150051089 A3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 5
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims description 4
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 4
- 101150040566 B3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 claims description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 claims description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 claims 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 33
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 32
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 abstract description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 abstract description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 89
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 80
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 64
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 61
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 61
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 59
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 58
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 58
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 45
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 39
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 37
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 37
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 30
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 28
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 24
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 17
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 17
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 17
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 241000894007 species Species 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 10
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 7
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- -1 phosphorodithionate Chemical compound 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 7
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 3
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000579895 Chlorostilbon Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 108010046276 FLP recombinase Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102100028644 Tenascin-R Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 208000017304 adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229910052876 emerald Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010976 emerald Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001454 enterotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000001254 nonsecretory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010020387 tenascin R Proteins 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 1
- QVNZBDLTUKCPGJ-SHQCIBLASA-N (2r)-2-[(3r)-3-amino-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]-2-oxopyrrolidin-1-yl]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound O=C1N([C@H](CC(C)C)C(=O)NO)CC[C@@]1(N)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 QVNZBDLTUKCPGJ-SHQCIBLASA-N 0.000 description 1
- SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-n-[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCO PMUNIMVZCACZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039358 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase type-2 Human genes 0.000 description 1
- NMXIZJLIYYDNJG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxybutyl 5-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)=C1 NMXIZJLIYYDNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 206010001985 Amoebic colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101100281124 Aquifex aeolicus (strain VF5) flaA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 1
- XNSKSTRGQIPTSE-ACZMJKKPSA-N Arg-Thr Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O XNSKSTRGQIPTSE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123625 CD74 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010317 Congenital absence of bile ducts Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001035740 Homo sapiens 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 1
- 235000006439 Lemna minor Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010065716 Pharyngeal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288935 Platyrrhini Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MJHYBJOMJPGNMM-KGWLDMEJSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 4-(nitrooxymethyl)benzoate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=C(CO[N+]([O-])=O)C=C1 MJHYBJOMJPGNMM-KGWLDMEJSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 201000005271 biliary atresia Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-selanyl-selanylidene-lambda5-phosphane Chemical compound OP(O)([SeH])=[Se] PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003914 endoproteinase Asp-N Proteins 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 101150038062 fliC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000007192 granulomatous hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008254 ileocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229950001392 ilodecakin Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010444 onercept Drugs 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010003189 recombinant human tumor necrosis factor-binding protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K selenophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=[Se] JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56972—White blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70546—Integrin superfamily, e.g. VLAs, leuCAM, GPIIb/GPIIIa, LPAM
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Description
粘膜アドレシン細胞接着分子(mucosal addressin cell adhesion molecule) (MAdCAM)は、細胞接着受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。特定化されたリンパ組織および胃腸管の粘膜部位へのリンパ球ホーミングの選択性は、MAdCAMの内皮発現により決定される(Berlin, C. et al., Cell, 80:413-422 (1994)(非特許文献1); Berlin, C., et al., Cell, 74:185-195 (1993)(非特許文献2); およびErle, D.J., et al., J. Immunol., 153:517-528 (1994)(非特許文献3))。MAdCAMは、パイエル板および腸間膜リンパ節のような組織化された腸リンパ組織の高内皮性細静脈の細胞表面上に固有に発現されているが(Streeter et al., Nature, 331:41-6 (1988)(非特許文献4); Nakache et al., Nature, 337:179-81 (1989)(非特許文献5); Briskin et al., Am. J. Pathol. 151-97-110 (1997)(非特許文献6))、膵臓、胆嚢、ならびに白脾髄の脾細静脈および周縁洞のような他のリンパ器官においても発現されている(Briskin et al. (1997) 前記(非特許文献6); Kraal et al., Am. J. Path., 147:763-771 (1995)(非特許文献7))。
定義および一般的な技術
本明細書で他に定義されていない限り、本発明に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者により一般に理解されている意味をもつものとする。さらに、文脈により別に必要とされない限り、単数形用語は、複数形を含むものとし、複数形用語は、単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載された、細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質および核酸化学、ならびにハイブリダイゼーション、に関連して用いられる名称、ならびに、の技術は、当技術分野において周知かつ一般に用いられているものである。本発明の方法および技術は、一般的に、他に規定がない限り、当技術分野において周知の通常の方法により、ならびに本明細書を通して引用および考察されている様々な一般およびより特定の参考文献に記載されているように、行われる。例えば、参照により本明細書に組み入れられているが、Sambrook et al., Molecular cloning: A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), およびHarlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)を参照されたい。酵素反応および精製技術は、当技術分野において一般に達成されているように、または本明細書に記載されているように、製造会社の仕様書により行われる。標準技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、ならびに送達、および患者の処置のために用いられる。
一つの態様において、本発明は、ヒトCDR配列を含む抗MAdCAM抗体を提供する。好ましい態様において、本発明は、ヒト抗MAdCAM抗体を提供する。いくつかの態様において、ヒト抗MAdCAM抗体は、トランスジェニック動物がヒト抗体を産生するようにゲノムがヒト免疫グロブリン遺伝子を含む、非ヒトのトランスジェニック動物、例えば、齧歯類、を免疫することにより、産生される。いくつかの態様において、本発明は、補体と結合しない抗MAdCAM抗体を提供する。
抗体は、IgG、IgM、IgE、IgAまたはIgD分子でありうる。好ましい態様において、抗体は、IgGクラスであり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4サブクラスである。より好ましい態様において、抗MAdCAM抗体は、サブクラスIgG2またはIgG4である。もう一つの好ましい態様において、抗MAdCAM抗体は、IgG2である抗体1.7.2、1.8.2、7.16.6、7.20.5、7.26.4、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modもしくは7.26.4-mod、またはIgG4である6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1もしくは9.8.2と同じクラスおよびサブクラスである。
本発明のもう一つの局面において、抗MAdCAM抗体は、種および分子選択性の両方を実証する。一つの態様において、抗MAdCAM抗体は、ヒト、カニクイザルまたはイヌのMAdCAMに結合する。いくつかの態様において、抗MAdCAM抗体は、マーモセットのような新世界サル種に結合しない。明細書の教示に従って、当技術分野において周知の方法を用いて抗MAdCAM抗体についての種選択性を決定しうる。例えば、ウェスタンブロット、FACS、ELISAまたは免疫組織化学を用いて種選択性を決定しうる。好ましい態様において、免疫組織化学を用いて種選択性を決定しうる。
本発明のもう一つの局面において、抗MAdCAM抗体は、高親和性でMAdCAMへ特異的に結合する。一つの態様において、抗MAdCAM抗体は、BIAcoreのような表面プラズモン共鳴により測定される場合、3x10-8 Mまたはそれ以下のKdで、MAdCAMへ特異的に結合する。より好ましい態様において、抗体は、1x10-8 Mまたはそれ以下または1x10-9 Mまたはそれ以下のKdでMAdCAMへ特異的に結合する。よりいっそう好ましい態様において、抗体は、1x10-10 Mまたはそれ以下のKdでMAdCAMへ特異的に結合する。他の好ましい態様において、本発明の抗体は、2.66x10-10 Mまたはそれ以下、2.35x10-11 Mまたはそれ以下、または9x10-12 Mまたはそれ以下のKdでMAdCAMへ特異的に結合する。もう一つの好ましい態様において、抗体は、1x10-11 Mまたはそれ以下のKdでMAdCAMへ特異的に結合する。もう一つの好ましい態様において、抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modまたは7.26.4-modから選択される抗体と実質的に同じKdでMAdCAMへ特異的に結合する。参照抗体と「実質的に同じKd」をもつ抗体は、同じ実験における参照抗体のKdと比較して、±100 pM、好ましくは±50 pM、より好ましくは±20 pM、なおより好ましくは±10 pM、±5 pMまたは±2 pMであるKdをもつ。もう一つの好ましい態様において、抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modまたは7.26.4-modから選択される抗体由来の1つもしくは複数の可変ドメインまたは1つもしくは複数のCDRを含む抗体と実質的に同じKdでMAdCAMへ結合する。なおもう一つの好ましい態様において、抗体は、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66もしくは68(シグナル配列を持つまたは持たない)から選択されるアミノ酸配列の1つまたはその可変ドメインを含む抗体と実質的に同じKdでMAdCAMに結合する。もう一つの好ましい態様において、抗体は、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66もしくは68から選択されるアミノ酸配列を含む抗体由来の1つまたは複数のCDRを含む抗体と実質的に同じKdでMAdCAMに結合する。
本発明のもう一つの目的により、抗MAdCAM抗体は、インビトロまたはインビボで少なくとも1日の半減期をもつ。好ましい態様において、抗体またはその部分は、少なくとも3日の半減期をもつ。より好ましい態様において、抗体またはその部分は、4日またはそれ以上の半減期をもつ。もう一つの態様において、抗体またはその部分は、8日またはそれ以上の半減期をもつ。もう一つの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、下で考察されているように、それがより長い半減期をもつように誘導体化または改変される。もう一つの好ましい態様において、抗体は、2000年2月24日に公開されたWO 00/09560に記載されているように、血清半減期を増加させうる点突然変異を含みうる。
本発明はまた、本明細書に提供されたヒト抗MAdCAM抗体と同じ抗原またはエピトープと結合するヒト抗MAdCAM抗体を提供する。さらに、本発明は、ヒト抗MAdCAM抗体と競合するまたは交差競合するヒト抗MAdCAM抗体を提供する。好ましい態様において、ヒト抗MAdCAM抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modまたは7.26.4-modである。もう一つの好ましい態様において、ヒト抗MAdCAM抗体は、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modまたは7.26.4-modから選択される抗体由来の1つもしくは複数の可変ドメインまたは1つもしくは複数のCDRを含む。なおもう一つの好ましい態様において、ヒト抗MAdCAM抗体は、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66もしくは68(シグナル配列を持つまたは持たない)から選択されるアミノ酸配列の1つまたはその可変ドメインを含む。もう一つの好ましい態様において、ヒト抗MAdCAM抗体は、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66もしくは68から選択されるアミノ酸配列の1つを含む抗体由来の1つまたは複数のCDRを含む。大いに好ましい態様において、抗MAdCAM抗体は、もう一つのヒト抗体である。
本発明はまた、ヒトκ遺伝子によりコードされる軽鎖可変領域を含む抗MAdCAM抗体を提供する。好ましい態様において、軽鎖可変領域は、ヒトVκ A2、A3、A26、B3、O12またはO18遺伝子ファミリーによりコードされる。様々な態様において、軽鎖は、生殖系列ヒトVκ A2、A3、A26、B3、O12またはO18配列から、わずか11個、わずか6個、またはわずか3個のアミノ酸置換を含む。好ましい態様において、アミノ酸置換は、保存的置換である。
免疫化
本発明の一つの態様において、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン重鎖および軽鎖の一部または全部を含む非ヒトの動物をMAdCAM抗原で免疫することにより産生される。好ましい態様において、非ヒトの動物は、XENOMOUSE(商標)動物であり、ヒト免疫グロブリン座の大きな断片を含み、かつマウス抗体産生が欠損している、操作されたマウス系統である。例えば、Green et al., Nature Genetics 7:13-21 (1994)ならびに米国特許第5,916,771号、第5,939,598号、第5,985,615号、第5,998,209号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号および第6,130,364号を参照されたい。WO 91/10741、WO 94/02602、WO 96/34096およびWO 96/33735、WO 98/16654、WO 98/24893、WO 98/50433、WO 99/45031、WO 99/53049、WO 00/09560およびWO 00/037504も参照されたい。XENOMOUSE(商標)動物は、完全なヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異性ヒトモノクローナル抗体を作製する。第二世代XENOMOUSE(商標)動物は、ヒト重鎖座およびκ軽鎖座のメガベースサイズの生殖系列立体構造YAC断片の導入を通して、ヒト抗体V遺伝子レパートリーの約80%を含む。他の態様において、XENOMOUSE(商標)マウスは、ヒト重鎖およびλ軽鎖座の約全部を含む。Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997), Green and Jakobovits, J. Exp. Med. 188:483-495 (1998)を参照されたい、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられている。
動物のMAdCAM抗原での免疫化後、抗体および/または抗体産生細胞は、動物から得られうる。抗MAdCAM抗体含有血清は、その動物を採血するまたは屠殺することにより、動物から得られる。血清は、それが動物から得られたままで用いられうる、免疫グロブリン画分が血清から得られうる、または抗MAdCAM抗体が血清から精製されうる。
核酸
本発明の抗MAdCAM抗体をコードする核酸分子が提供される。一つの態様において、核酸分子は、抗MAdCAM免疫グロブリンの重鎖および/または軽鎖をコードする。好ましい態様において、単一の核酸分子は、抗MAdCAM免疫グロブリンの重鎖をコードし、もう一つの核酸分子は、抗MAdCAM免疫グロブリンの軽鎖をコードする。より好ましい態様において、コードされた免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリン、好ましくはヒトIgGである。コードされた軽鎖は、λ鎖またはκ鎖、好ましくはκ鎖、でありうる。
本発明は、重鎖またはその抗原結合部分をコードする本発明の核酸分子を含むベクターを提供する。本発明はまた、軽鎖またはその抗原結合部分をコードする本発明の核酸分子を含むベクターを提供する。本発明はまた、融合タンパク質、改変された抗体、抗体断片、およびそれらのプローブをコードする核酸分子を含むベクターを提供する。
抗MAdCAM抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分および/または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびにこれらの核酸分子を含むベクターは、適した哺乳動物、植物、細菌または酵母宿主細胞の形質転換に用いられうる。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞へ導入するための任意の公知の方法でありうる。異種性ポリヌクレオチドの哺乳動物細胞への導入のための方法は、当技術分野において周知であり、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、電気穿孔法、リポソームにおけるポリヌクレオチドのカプセル化、DNAの核への微粒子銃注入および直接的微量注入を含む。さらに、核酸分子は、ウイルスベクターにより哺乳動物細胞へ導入されうる。細胞を形質転換する方法は当技術分野において周知である。例えば、米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号および第4,959,455号(それらの特許は参照により本明細書に組み入れられている)を参照。植物細胞を形質転換する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、アグロバクテリウム媒介形質転換、微粒子銃形質転換、直接的注入、電気穿孔法、およびウイルス形質転換を含む。細菌および酵母細胞を形質転換する方法もまた当技術分野において周知である。
本発明はまた、本発明の抗体を産生するために用いられうる1つまたは複数の本発明の核酸分子を含むトランスジェニック非ヒトの動物およびトランスジェニック植物を提供する。抗体は、ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスターもしくは他の組織または哺乳動物の乳、血液もしくは尿のような体液に産生され、かつ回収されうる。例えば、例えば、米国特許第5,827,690号、第5,756,687号、第5,750,172号および第5,741,957号を参照。上記のように、ヒト免疫グロブリン座を含む非ヒトのトランスジェニック動物は、MAdCAMまたはその部分で免疫されうる。植物において抗体を作製するための方法は、例えば、参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第6,046,037号および第5,959,177号に記載されている。
本発明は、ファージにおけるヒト抗体のライブラリーを合成する段階、MAdCAMまたはその部分でライブラリーをスクリーニングする段階、MAdCAMと結合するファージを単離する段階、およびファージから抗体を得る段階を含む、抗MAdCAM抗体またはその抗原結合部分を作製するための方法を提供する。抗体のライブラリーを調製しうる一つの方法は、ヒト免疫グロブリン座を含む非ヒトの宿主動物をMAdCAMまたは免疫応答を引き起こしうるその抗原性部分で免疫する段階、抗体の産生を担う細胞を宿主動物から抽出する段階;抽出された細胞からRNAを単離する段階、RNAを逆転写してcDNAを生じる段階、プライマーを用いてcDNAを増幅する段階、および抗体がファージ上に発現されるようにファージディスプレイベクターへcDNAを挿入する段階を含む。本発明の組換え抗MAdCAM抗体は、このようにして得られうる。
本発明のもう一つの局面は、抗MAdCAM抗体のクラスが別のものへスイッチされうる機構を提供することである。本発明の一つの局面において、VLまたはVHをコードする核酸分子は、それが、CLまたはCHをコードするいずれのヌクレオチド配列も含まないように、当技術分野において周知の方法を用いて単離される。VLまたはVHをコードする核酸分子は、その後、免疫グロブリン分子の異なるクラス由来のCLまたはCHをコードするヌクレオチド配列と機能的に連結される。これは、上記のように、CLまたはCHコード配列を含むベクターまたは核酸分子を用いて達成されうる。例えば、本来IgMであった抗MAdCAM抗体は、IgGへクラススイッチされうる。さらに、クラススイッチは、1つのIgGサブクラスを別のものへ、例えば、IgG4からIgG2へ、変換するために用いられうる。所望のアイソタイプまたは抗体サブクラスを含む本発明の抗体を作製するための好ましい方法は、抗MAdCAM抗体の重鎖をコードする核酸および抗MAdCAM抗体の軽鎖をコードする核酸を単離する段階、重鎖の可変領域を得る段階、重鎖の可変領域を所望のアイソタイプの重鎖の定常ドメインとライゲーションする段階、細胞において軽鎖およびライゲーションされた重鎖を発現させる段階、ならびに所望のアイソタイプをもつ抗MAdCAM抗体を収集する段階を含む。
当業者に公知の技術および方法を用いて抗体誘導体を作製するために上記の核酸分子を用いうる。
非ヒト抗体の免疫原性は、ヒト化の技術を用いて、場合によっては、適切なライブラリーを用いるディスプレイ技術を使用して、ある程度まで低減されうる。マウス抗体または他の種由来の抗体は、当技術分野において周知の技術を用いてヒト化または霊長類化されうることは認識されていると思われる。例えば、Winter and Harris, Immunol Today, 14:43-46 (1993)およびWright et al., Crit. Reviews in Immunol., 12125-168 (1992)を参照。対象となる抗体は、CH1、CH2、CH3、ヒンジドメインおよび/またはフレームワークドメインを対応するヒト配列に置換しうる組換えDNA技術により操作されうる(WO 92/02190ならびに米国特許第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,792号、第5,714,350号、および第5,777,085号参照)。もう一つの態様において、非ヒトの抗MAdCAM抗体は、CH1、ヒンジドメイン、CH2、CH3および/またはフレームワークドメインを本発明の抗MAdCAM抗体の対応するヒト配列に置換することによりヒト化されうる。
もう一つの態様において、核酸分子、ベクターおよび宿主細胞は、突然変異した抗MAdCAM抗体を作製するために用いられうる。抗体は、抗体の結合性質を変化させるために重鎖および/または軽鎖の可変ドメインにおいて突然変異されうる。例えば、突然変異は、抗体のMAdCAMについてのKdを増加または減少させるようにCDR領域の1つまたは複数においてなされうる。部位特異的突然変異誘発における技術は、当技術分野において周知である。例えば、Sambrook et al., and Ausubel et al., 前記を参照。好ましい態様において、突然変異は、抗MAdCAM抗体の可変領域において生殖系列と比較して変化していることが知られているアミノ酸残基になされる。より好ましい態様において、1つまたは複数の突然変異は、抗MAdCAM抗体1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modもしくは7.26.4-modの1つの可変領域またはCDR領域において生殖系列と比較して変化していることが知られているアミノ酸残基になされる。もう一つの態様において、1つまたは複数の突然変異は、アミノ酸配列が、SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、52、54、56、58、62、64、66、もしくは68に示されている、またはヌクレオチド配列が、SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、51、53、55、57、61、63、65、もしくは67に示されている、可変領域またはCDR領域において生殖系列と比較して変化していることが知られているアミノ酸残基になされる。もう一つの態様において、核酸分子は、フレームワーク領域の1つまたは複数において突然変異している。突然変異は、抗MAdCAM抗体の半減期を増加させるためにフレームワーク領域または定常ドメインにおいてなされうる。例えば、参照により本明細書に組み入れられている、2000年2月24日に公開されたWO 00/09560を参照。一つの態様において、1個、3個、または5個または10個の点突然変異、およびわずか15個の点突然変異がありうる。フレームワーク領域または定常ドメインにおける突然変異はまた、抗体の免疫原性を変化させるために、別の分子への共有結合性もしくは非共有結合性結合のための部位を供給するために、または補体結合のような性質を変化させるために、なされうる。突然変異は、単一突然変異型抗体におけるフレームワーク領域、定常ドメインおよび可変領域のそれぞれにおいてなされうる。または、突然変異は、単一突然変異型抗体におけるフレームワーク領域、可変領域、または定常ドメインのうちのたった1つにおいてなされうる。
もう一つの態様において、もう一つのポリペプチドへ連結された抗MAdCAM抗体の全部または一部を含む融合抗体またはイムノアドヘシンが、作製されうる。好ましい態様において、抗MAdCAM抗体の可変領域のみがポリペプチドに連結される。もう一つの好ましい態様において、VHおよびVLドメインが抗体結合部位を形成するようにお互いに相互作用できる様式で、抗MAdCAM抗体のVHドメインは、第一ポリペプチドに連結され、一方、抗MAdCAM抗体のVLドメインは、第一ポリペプチドと会合する第二ポリペプチドに連結されている。もう一つの好ましい態様において、VHおよびVLドメインがお互いに相互作用できるように、VHドメインが、リンカーによりVLドメインから分離されている(下の一本鎖抗体の項目下を参照)。VH-リンカー-VL抗体は、その後、対象となるポリペプチドに連結される。融合抗体は、ポリペプチドをMAdCAM発現細胞または組織へ方向づけるために有用である。ポリペプチドは、毒素、成長因子もしくは他の制御タンパク質のような治療剤でありうる、または西洋ワサビのペルオキシダーゼのような、容易に可視化されうる酵素のような診断剤でありうる。さらに、2つ(またはそれ以上)の一本鎖抗体がお互いに連結されている融合抗体が、作製されうる。これは、単一のポリペプチド鎖上に二価もしくは多価抗体を作製したい場合、または二重特異性抗体を作製した場合には、有用である。
本発明の抗体または抗体部分は、誘導体化されうる、またはもう一つの分子(例えば、もう一つのペプチドまたはタンパク質)に連結されうる。一般的に、抗体またはその部分は、MAdCAM結合が誘導体化または標識化により不利に影響されないように、誘導体化される。従って、本発明の抗体および抗体部分は、本明細書に記載されたヒト抗MAdCAM抗体の無傷型および改変型の両方を含むように意図される。例えば、本発明の抗体または抗体部分は、もう一つの抗体(例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ)、検出剤、細胞傷害性物質、薬剤、および/または、抗体もしくは抗体部分のもう一つの分子(ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグのような)との結合を仲介することができるタンパク質もしくはペプチドのような、1つまたは複数の他の分子実体へ機能的に連結されうる(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性結合またはそうでないものにより)。
さらなる局面において、本発明は、阻害性ヒト抗MAdCAM抗体を含む組成物、およびそのような組成物で被験者を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、処置の被験者はヒトである。他の態様において、被験者は、獣医学的対象である。いくつかの態様において、獣医学的対象は、イヌまたは非ヒトの霊長類である。
本発明の核酸分子は、遺伝子治療を介してそれを必要としている患者へ投与されうる。治療は、インビボまたはエクスビボのいずれかでありうる。好ましい態様において、重鎖および軽鎖の両方をコードする核酸分子が、患者へ投与される。より好ましい態様において、核酸分子は、B細胞が抗体を産生することについて特定化されているため、それらがB細胞の染色体へ安定的に組み込まれるように投与される。好ましい態様において、前駆体B細胞は、エクスビボでトランスフェクションされるまたは感染し、それを必要としている患者へ再移植される。もう一つの態様において、前駆体B細胞または他の細胞は、対象となる細胞型を感染させることが知られた組換えウイルスを用いてインビボで感染する。遺伝子治療に用いられる典型的ベクターは、リポソーム、プラスミドおよびウイルスベクターを含む。例示的なウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスである。インビボまたはエクスビボのいずれかでの感染後、抗体発現のレベルは、処置された患者から試料を採取し、当技術分野において公知の、または本明細書に考察された、任意のイムノアッセイ法を用いることによりモニターされうる。
抗MAdCAM抗体は、インビトロまたはインビボで生体試料においてMAdCAMを検出するために用いられうる。抗MAdCAM抗体は、非限定的に、ELISA、RIA、FACS、組織免疫組織化学、ウェスタンブロットまたは免疫沈降を含む通常のイムノアッセイ法に用いられうる。本発明の抗MAdCAM抗体は、ヒトからMAdCAMを検出するために用いられうる。もう一つの態様において、抗MAdCAM抗体は、カニクイザルおよびアカゲザル、チンパンジーならびに無尾猿のような旧世界霊長類からMAdCAMを検出するために用いられうる。本発明は、生体試料を本発明の抗MAdCAM抗体と接触させる段階、およびMAdCAMに結合した抗体を検出する段階を含む、生体試料においてMAdCAMを検出するための方法を提供する。一つの態様において、抗MAdCAM抗体は、検出可能な標識で直接的に誘導体化されている。もう一つの態様において、抗MAdCAM抗体(第一抗体)は標識されず、その抗MAdCAM抗体と結合することができる第二抗体または他の分子が標識されている。当業者に周知であるように、第一抗体の特定の種およびクラスと特異的に結合する能力がある第二抗体が、選択される。例えば、抗MAdCAM抗体がヒトIgGである場合には、第二抗体は、抗ヒトIgGでありうる。抗体に結合できる他の分子は、非限定的に、プロテインAおよびプロテインGを含み、それらの両方とも、例えば、Pierce Chemical Co.から、市販されている。
もう一つの態様において、本発明は、MAdCAMと結合し、かつα4β7-インテグリンを有している細胞のMAdCAMへの、またはL-セレクチンのような他の同族リガンドのMAdCAMへの結合および接着を阻害する抗MAdCAM抗体を提供する。好ましい態様において、MAdCAMはヒトであり、かつ可溶性型か、または細胞の表面上に発現されているかのいずれかである。もう一つの好ましい態様において、抗MAdCAM抗体はヒト抗体である。もう一つの態様において、抗体またはその部分は、α4β7とMAdCAMの間の結合をわずか50 nMのIC50値で阻害する。好ましい態様において、IC50値は、わずか5 nMである。より好ましい態様において、IC50値は5 nM未満である。より好ましい態様において、IC50値は、0.05 μg/mL未満、0.04 μg/mL未満または0.03 μg/mL未満である。もう一つの好ましい態様において、IC50値は、0.5 μg/mL未満、0.4 μg/mL未満または0.3 μg/mL未満である。IC50値は、当技術分野において公知の任意の方法により測定されうる。典型的には、IC50値は、ELISAまたは接着アッセイ法により測定されうる。好ましい態様において、IC50値は、天然でMAdCAMを発現させる細胞もしくは組織か、またはMAdCAMを発現させるように操作されている細胞もしくは組織のいずれかを用いて接着アッセイ法により測定される。
もう一つの態様において、本発明は、天然で発現されているMAdCAMと結合して、リンパ球の特定化された胃腸リンパ組織への結合を阻害する抗MAdCAM抗体を提供する。好ましい態様において、天然で発現されているMAdCAMはヒトまたは霊長類MAdCAMであり、可溶性型かまたは細胞の表面上に発現されているかのいずれかである。もう一つの好ましい態様において、抗MAdCAM抗体は、ヒト抗体である。もう一つの態様において、抗体またはその部分は、腸栄養性α4β7 +リンパ球のMAdCAMを発現させている組織への補充をわずか5 mg/kgのIC50値で阻害する。好ましい態様において、IC50値は、わずか1 mg/kgである。より好ましい態様において、IC50値は、0.1 mg/kg未満である。一つの態様において、IC50値は、γシンチグラフィまたは単一陽電子放出コンピュータ断層撮影法を用いて、テクネチウム標識末梢血リンパ球の胃腸管への補充の用量効果関係を測定することにより決定されうる。もう一つの態様において、IC50値は、抗MAdCAM抗体の用量の関数として、フローサイトメトリーを用いて、末梢循環において、限定されるわけではないが、CD4+ α4β7 +メモリーT細胞のような腸栄養性α4β7 +リンパ球における増加を測定することにより決定されうる。
抗MAdCAM産生ハイブリドーマの作製
本発明の抗体は、本実施例に従って調製、アッセイおよび選択された。
2つの免疫原が、XenoMouse(商標)マウスの免疫化のために調製された:(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質および(ii)MAdCAMで安定的にトランスフェクションされた細胞から調製された細胞膜。
発現ベクター構築:
MAdCAMの成熟細胞外の免疫グロブリン様ドメインをコードするEcoRI/BglII cDNA断片がpINCY Incyteクローン(3279276)から切除され、インフレームのIgG1 Fc融合を生じるように、pIG1ベクターのEcoRI/BamHI部位へクローニングされた(Simmons, D.L. (1993), Cellular Interactions in Development: A Practical Approach, ed. Hartley, D.A. (Oxford Univ. Press, Oxford), pp. 93-127)。結果として生じた挿入断片は、EcoRI/NotIで切除され、pCDNA3.1+(Invitrogen)へクローニングされた。ベクターにおけるMAdCAM-IgG1 Fc cDNAは、配列確認された。MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質のアミノ酸配列は、下に示されている:
MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質:
下線:シグナルペプチド
太字:MAdCAM細胞外ドメイン
CHO-DHFR細胞は、MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質cDNAを含むpCDNA3.1+ベクターでトランスフェクションされ、MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質を発現させる安定なクローンが、600 μg/mL G418および100 ng/mL メトトレキセートを含むIscoveの培地において選択された。タンパク質発現のために、中空繊維バイオリアクターに、10% 低IgGウシ胎児血清(Gibco)、非必須アミノ酸(Gibco)、2 mM グルタミン(Gibco)、ピルビン酸ナトリウム(Gibco)、100 μg/mL G418および100 ng/mL メトトレキセートを含むIscoveの培地においてMAdCAM-IgG1 Fcを安定的に発現させるCHO細胞を蒔いた。MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質は、アフィニティークロマトグラフィーにより、収集された上清から精製された。簡単には、上清は、HiTrap Protein G Sepharose(5 mL, Pharmacia)カラムにかけられ(2 mL/min)、25 mM トリス pH 8、150 mM NaCl(5カラム容量)で洗浄され、100 mM グリシン pH 2.5で溶出されて(1 mL/min)、すぐに画分を1 M トリス pH 8でpH 7.5へ中和された。MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質を含む画分は、SDS-PAGEにより同定され、いっしょにプールされ、35 mM ビス-トリス pH 6.5、150 mM NaClであらかじめ平衡化されたSephacryl S100カラム(Pharmacia)にかけられた。ゲル濾過は0.35 mL/minで行われ、約3x5 mL画分においてMAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質のピークを収集した。これらの試料はプールされ、35 mM ビス-トリス pH 6.5であらかじめ平衡化されたResource Q(6 mL, Pharmacia)カラムにかけられた。カラムは、35 mM ビス-トリス pH 6.5、150 mM NaClの5カラム容量で洗浄され(6 mL/min)、MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質は、35 mM ビス-トリス pH 6.5、400 mM NaClで4〜6 mL 画分へ溶出された。この段階において、タンパク質は90%純粋で、SDS-PAGEにより約68 kDでの単一バンドとして移動した。免疫原としての使用およびすべてのその後のアッセイ法のために、材料は、25 mM HEPES pH 7.5、1 mM EDTA、1 mM DTT、100 mM NaCl、50% グリセロールへと緩衝液交換され、-80℃でアリコートとして保存された。
公開されたMAdCAM配列(Shyjan AM, et al., J Immunol., 156, 2851-7 (1996))のヌクレオチド645位〜1222位を含むSacI/NotI断片は、大腸cDNAライブラリーからPCR増幅され、pIND-Hygroベクター(Invitrogen)のSacI/NotI部位へクローニングされた。追加の5'コード配列を含むSacI断片は、pCDNA3.1 MAdCAM-IgG1 Fcからのこの構築物へサブクローニングされ、完全長MAdCAM cDNAを生じた。MAdCAM cDNAを含むKpnI/NotI断片は、その後、pEF5FRTV5GWCATベクター(Invitrogen)における対応する部位へクローニングされ、CATコード配列を置換した。cDNA挿入断片は、配列確認され、製造会社の使用説明書に従って、FlpリコンビナーゼテクノロジーによりFlpIn NIH 3T3細胞(Invitrogen)において単一の安定的に発現させるクローンを作製するように、トランスフェクションに用いられた。安定的に発現させるクローンは、下に概略が説明されているが、α4β7 + JYヒトBリンパ芽球腫細胞系(Chan BM, et al., J. Biol. Chem., 267:8366-70 (1992))の結合を支持するそれらの能力により選択された。MAdCAMを発現させるCHO細胞の安定なクローンは、FlpIn CHO細胞(Invitrogen)を用いて同様に調製された。
週齢8〜10週間のXENOMOUSE(商標)マウスは、精製された組換えMAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質(10 μg/用量/マウス)か、または安定的に発現させているMAdCAM-CHO細胞もしくはNIH 3T3細胞(10x106細胞/用量/マウス)のいずれかから調製された細胞膜のいずれかで、腹腔内にまたはそれらの後部足蹠において免疫された。この用量は、3〜8週間かけて5〜7回、繰り返された。融合の4日前に、マウスは、PBS中のヒトMAdCAMの細胞外ドメインの最終注射を受けた。免疫化マウス由来の脾臓およびリンパ節リンパ球を、非分泌性骨髄腫P3-X63-Ag8.653細胞系と融合させ、以前に記載されているように(Galfre and Milstein, Methods Enzymol. 73:3-46 (1981))、HAT選択にかけた。MAdCAM特異的ヒトIgG2κおよびIgG4κ抗体を分泌するハイブリドーマすべてのパネルが回収され、サブクローニングされた。MAdCAMに特異的なモノクローナル抗体を産生する12個のハイブリドーマサブクローン、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2、が回収され、下記のアッセイ法で検出された。サブクローンハイブリドーマ系、1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2、が由来している親の系、1.7、1.8、6.14、6.22、6.34、6.67、6.73、6.77、7.16、7.20、7.26および9.8、はすべて抗MAdCAM活性を有した。
マウス血清およびハイブリドーマ上清における抗原特異的抗体の検出は、記載されているように(Coligan et al., Unit 2.1 "Enzyme-linked immunosorbent assays," Current Protocols I in Immunology(1994))、抗体を捕獲しうるMAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質を用いるELISAにより測定された。MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質で免疫された動物について、抗体は、ヒトIgG1に対する非特異的反応性について、およびFlpIn CHO MAdCAM細胞に結合しうる能力についてフローサイトメトリーによりスクリーニングされた。
MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質への結合をELISAにより実証した抗体は、α4β7 + JY細胞、および(i)MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質かまたは(ii)MAdCAM-CHO細胞のいずれかとの接着アッセイ法におけるアンタゴニスト活性について評価された。
ダルベッコのPBS中の精製されたMAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質の4.5 μg/mL 溶液の100 μLを、96ウェルのBlack Microfluor "B"U底(Dynex #7805)へ4℃で一晩、吸着させた。MAdCAMコーティング化プレートをその後、10% BSA/PBS中で37℃で少なくとも1時間、ブロッキングする前に、反転させて、余分な液体を取り去った。この時間中、培養されたJY細胞をトリパンブルー排除を用いて数え(約8x105細胞/mLであるはず)、20x106細胞/アッセイプレートを50 mL遠心分離管へピペッティングした。JY細胞を、2 mM L-グルタミンおよび10% 熱不活性化ウシ胎児血清(Life Technologies #10108-165)を含むRPMI1640培地(Gibco)で培養し、培養物が分化するのを防ぐために2〜3日ごとに1〜2x105/mLで蒔いた。細胞を、2 mM L-グルタミン(Gibco)を含むRPMI 1640培地(Gibco)で遠心分離により2回、洗浄し、Calcein AM添加のためにRPMI 1640に2x106細胞/mLの最終細胞ペレットを再懸濁した。Calcein AM(molecular Probes #C-3099)を、DMSOにおいて1:200希釈(およそ最終濃度5 μM)として細胞へ加え、細胞をインキュベーション(37℃で30 min)の過程において光から保護した。この細胞インキュベーション段階中、試験されるべき抗体は、以下のように希釈された。単一用量試験について、抗体は、PBS中0.1 mg/mL BSA(Sigma #A3059)においてに3 μg/mL(1 μg/mL最終)へ作製された。完全IC50曲線について、抗体は、3 μg/mL(1 μg/mL最終)が最高濃度で、0.1 mg/mL BSA/PBSに希釈され、その後、プレートに渡って希釈を2倍(1:2比)にした。列の最後のウェルは、総結合を測定するために用いられ、それゆえ、PBS中0.1 mg/mL BSAが用いられた。
JY細胞は上のように培養された。MAdCAM発現CHO細胞は、上記のように、pEF5FRT MAdCAM cDNA構築物で、Flpリコンビナーゼテクノロジー(Invitrogen)を用いて作製された。MAdCAM発現CHO細胞の単一の安定なクローンは、JY細胞の接着を支持するそれらの能力、およびMAdCAMのN末端に対して産生されかつ上で記載されているウサギ抗ペプチド抗体のフローサイトメトリーによる結合に基づいて選択された。MAdCAM発現CHO細胞は、2 mM L-グルタミン、10% ウシ胎児血清(Gibco)および350 μg/mL ハイグロマイシンB(Invitrogen)を含むDMEM/F12培地(Gibco #21331-020)で培養され、2/3日間ごとに1:5に分割された。接着アッセイ法について、MAdCAM発現CHO細胞は、200 μL培地において96ウェル黒色プレート-透明底(Costar #3904)に4x104細胞/ウェルで蒔かれ、37℃/5% CO2で一晩、培養された。
MAdCAM+脈管を可視化するために、ビオチン化抗MAdCAMモノクローナル抗体を、製造会社の使用説明書に従って、リン酸緩衝食塩水におけるビオチン-NHS(Pierce)の20モル過剰を用いて1〜2 mgのアフィニティー精製されたタンパク質上に作製した。反応を室温でそのままにさせておき(30 min)、PD-10(Pharmacia)カラムで脱塩し、タンパク質濃度を測定した。
VCAMおよびフィブロネクチンは、MAdCAMと近い構造的および配列相同体である。アフィニティー精製された抗MAdCAMモノクローナル抗体は、MAdCAM特異性について、α4β1 +/α5β1 +ジャーカットT細胞(ATCC)のそれらの同族細胞接着分子への結合を阻害するそれらの能力を測定することにより、評価された。フィブロネクチン細胞結合断片またはVCAMのダルベッコのPBSにおける4.5 μg/mL溶液の100 μLを96ウェルのBlack Microfluor "B" U底(Dynex #7805)へ4℃で一晩、吸着させた。コーティングされたプレートをその後、10% BSA/PBS中で37℃で少なくとも1時間、ブロッキングする前に、反転させて、余分な液体を取り去った。この時間中、培養されたジャーカットT細胞をトリパンブルー排除を用いて数え、上のJY細胞について前に記載されているように、Calcein AM色素を添加した。試験されるべき抗体は、PBS中の0.1 mg/mL BSAにおける10 μg/mLの最高濃度から希釈された。列の最後のウェルは、総結合を測定するために用いられ、それゆえ、PBS中0.1 mg/mL BSAが用いられた。PBS中に調製されたエチスタチン(Bachem、カタログ番号H-9010)は、α5β1/フィブロネクチン相互作用をブロックするために100 nMの最高濃度で用いられた。1 μg/mLの最高濃度での抗CD106モノクローナル抗体(Clone 51-10C9、BD Pharmingenカタログ番号555645)がα4β1/VCAM相互作用をブロックするために用いられた。
BIAcoreによる、完全ヒト抗MAdCAMモノクローナル抗体の親和性定数(K d )の測定
本発明者らは、製造会社のプロトコールに従って、BIAcore 3000装置を用いる表面プラズモン共鳴により精製抗体の親和性測定を行った。
動態解析を行うために、CM5 BIAcoreセンサーチップ上の高密度マウス抗ヒト(IgG2およびIgG4)抗体表面が日常的なアミンカップリングを用いて調製された。ハイブリドーマ上清は、100 μg/mL BSAおよび10 mg/mL カルボキシメチルデキストランを含むHBS-P(10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.005% Surfactant P20)ランニング緩衝液に、10倍、5倍、2倍希釈された、または希釈せずに用いられた。各モノクローナル抗体は、モノクローナル抗体ベースラインの安定化のために1 min接触時間および5 min洗浄を用いて別々の表面上へ捕獲された。MAdCAM-IgG1 Fc(141 nM)融合タンパク質を、その後、表面全体において1分間、注入し、続いて、3 min、解離させた。データは、各表面上に捕獲された抗体の量について標準化され、BIAcoreにより提供されたBIAevaluationソフトウェア上で利用可能なベースラインドリフトモデルを用いて、広域適合(global fit)ラングミュア1:1で評価された。
アフィニティー精製されたモノクローナル抗体は、アミンカップリングを用いて、CM5バイオセンサーチップのデキストラン層上へ固定化された。チップは、固定化緩衝液としてpH 4.5 酢酸緩衝液を用いて調製され、2.5〜5.5 kRUのタンパク質密度が達成された。ランニング緩衝液におけるMAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質の試料は、0.2〜55 nMの範囲である濃度で調製された(ランニング緩衝液のみを含む0 nM 溶液は、ゼロ参照として含まれた)。試料は、ランダム化され、ランニング緩衝液としてHBS-EP(10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.005% Surfactant P20)を用いて、4フロー細胞に渡って、それぞれ、3 min、二連で注入された。100 μL/minの流速が、物質輸送制限を最小限にするために用いられた。MAdCAM-IgG1 Fc融合タンパク質の解離は、180 mins、モニターされ、表面は、25 mM H3PO4(50 μL/min)、10 mM(6.22.2)、20 mM(6.67.1、6.73.2、6.77.1)〜25 mM(6.34.2)、および45 mM NaOH(6.14.2)の6 sec注入により再生され、データは、BIAevaluation(v3.1)ソフトウェアパッケージを用いて解析された。
抗MAdCAMモノクローナル抗体のエピトープ選択性および種交差反応性の同定
抗体は、線状(一次)配列または構造(二次)配列の領域としての抗原上の表面露出エピトープを認識する。Luminexエピトープビニング(binning)、BIAcoreビニングおよび種免疫組織化学的分析が、抗MAdCAM抗体の機能性エピトープ景観を定義するために、合わせて用いられた。
MxhlgG2,3,4-結合ビーズ(Calbiochem Ml 1427)を未知の一次抗MAdCAM抗体へカップリングさせた。未知の一次抗体希釈液(ハイブリドーマ培地に希釈された0.1 μg/mL)の150 μLを96ウェルの組織培養プレートのウェルへ添加した。ビーズストックを穏やかにボルテックスし、上清において0.5x105ビーズ/mLの濃度へ希釈した。ビーズを上清において、振盪機上、4℃、暗闇で一晩、インキュベートした。
上で記載されたものと類似した方法において、BIAcoreもまた、本発明により例示された抗MAdCAM抗体のエピトープ排他性を決定するために用いられた。9つの抗MAdCAM抗体クローン6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1、7.20.5、9.8.2、1.7.2、7.26.4、および7.16.6は、アミンカップリングを用いてCM5バイオセンサーチップの別々のフローセルのデキストラン層上へ固定化された。固定化緩衝液は、10 mM 酢酸緩衝液pH 4.5(クローン6.22.2、6.34.2、7.20.5、9.8.2、1.7.2、7.26.4および7.16.6)かまたは10 mM 酢酸緩衝液pH 5.5(クローン6.67.1および6.77.1)のいずれかであった。約3750 RUのタンパク質密度がすべての場合において達成された。反応していないN-ヒドロキシスクシンイミドの不活性化は、1 M 塩酸エタノールアミン、pH 8.5を用いて行われた。
抗体ペアのすべての組み合わせについての応答マトリクス。-は、抗体プローブの結合なしを示す、xは、結合が観察されたことを示す(100 RUの選択された閾値レベルより上)。
回腸(パイエル板)、腸間膜リンパ節、脾臓、胃、十二指腸、空腸および結腸のOCTまたはショ糖包埋凍結組織検体は、抗MAdCAMモノクローナル抗体についての陽性染色対照として用いられた。ヒト切片をヒトIgG2モノクローナル抗体で染色するために、抗MAdCAMモノクローナル抗体のビオチン化誘導体が作製された。10 μmの凍結組織切片は、ポリL-リシンでコーティングされたスライド上で切断され、100% アセトン、4℃(10 min)、その後メタノール中3% 過酸化水素(10 min)へ直接的に置かれ、段階の間、PBSで洗浄された。スライドを、PBS中での一次抗体(1:100〜1:1000)とのインキュベーション(1 hr)の前にBiotin Blocking System(DAKOカタログ番号X0590)でブロッキングし、PBS-ツイーン20(0.05%)で洗浄し、その後、結合をHRP-ストレプトアビジン(BD Bioscienceカタログ番号550946、30 min)およびDAB基質(Sigmaカタログ番号D5905)で発色させた。IgG4モノクローナル抗体について、HRP結合のマウス抗ヒトIgG4(Zymedカタログ番号3840)二次抗体が用いられた。スライドは、マイアーのヘマラムで対比染色され(1 min)、洗浄され、その後、DPXに載せられた。
特定の抗MAdCAM抗体のヒトおよびカニクイザルMAdCAMに対する結合親和性における差が、この観察についての構造的基盤が構成されうるかどうかを決定させた。
およびリバースプライマー
で1 M GC melt(Clontech)におけるGC-2ポリメラーゼを用いる、62℃のアニール温度でのPCRにかけられた。適切なサイズのRT-PCR産物が切除され、電気泳動後1% アガロースゲルから精製され、pCR2.1のEcoRI部位間をTOPO-TAクローニング(Invitrogen)された。挿入断片は、配列確認された。ヌクレオチドおよび推定の翻訳されたアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO:49および50に示されている。
疾患診断方法として、循環可溶性MAdCAMの検出における抗MAdCAMモノクローナル抗体の使用
抗MAdCAM抗体は、循環可溶性MAdCAM(sMAdCAM)の検出のために用いられうる。臨床的血漿、血清試料、または限定されるわけではないが、便、尿、痰のような他の生物流体におけるsMAdCAMの検出は、限定されるわけではないが、炎症性腸疾患を含む潜在する疾患についての有用な代理の疾患バイオマーカーである可能性が高い。
本発明に従って調製された抗MAdCAMモノクローナル抗体のアミノ酸構造
以下の考察において、本発明に従って調製された抗MAdCAMモノクローナル抗体に関連した構造情報が提供されている。
は、ヒトCγ2、MG40-d
もしくはCγ4定常領域、MG-40d
またはCκ定常領域(hκP2;Green et al., 1994に前に記載されているような)に特異的なプライマーと共に用いられた。ハイブリドーマからのヒトモノクローナル抗体由来重鎖およびκ鎖転写産物の配列は、上記のプライマーを用いてポリ(A+)RNAから作製されたPCR産物の直接的シーケンシングにより得られた。PCR産物は、TOPO-TAクローニングキット(Invitrogen)を用いてpCR2.1へクローニングされ、両方の鎖は、PrismダイターミネーターシーケンシングキットおよびABI 377シーケンシング装置を用いてシーケンシングされた。すべての配列は、"V BASE配列ディレクトリ"(Tomlinson, et al., J. Mol. Biol., 227, 776-798 (1992); Hum. Mol. Genet., 3, 853-860 (1994); EMBO J., 14, 4628-4638 (1995))へのアラインメントにより解析された。
表11は、本発明で概略を述べられた各ハイブリドーマについての重鎖およびκ軽鎖遺伝子利用を示している。
抗体構造をさらに調べるために、抗体の推定アミノ酸配列を、クローンから得られたcDNAから得た。
発現された抗MAdCAM抗体配列における、派生する生殖系列配列と比較しての変化の一部の効果は、N結合型グリコシル化(Asn-X-Ser/Thr)および/または脱アミド(Asn-Gly)を受けやすい可能性がありうる残基を導入することである(表12参照)。抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.26.4、および9.8.2のκ軽鎖可変ドメインアミノ酸配列(SEQ ID NO:16、20、24、28、32、44および48)ならびに抗体6.14.2、(SEQ ID NO:10)の重鎖可変ドメインをコードする核酸配列は、N結合型グリコシル化の存在を予測する。この翻訳後修飾の存在は、モノクローナル抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.26.4、および9.8.2に関して、SDS-PAGEならびにPro-Q(登録商標)Emerald 488 Glycoprotein(Molecular Probes)染色の組み合わせを用いて調べられた。
本発明において例示された抗MAdCAM抗体の一次アミノ酸配列は、翻訳後修飾(例えば、グリコシル化、脱アミド)の可能性のある部位を除去するため、またはアイソタイプバックグラウンドを変化させるため、または治療的利用を向上させうる他の変化を操作するために、部位特異的突然変異誘発により改変されうる。例として、PCRが、抗MAdCAM抗体6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.77.1、および7.26.4への変化を操作するため、特定のフレームワーク配列を生殖系列へ復帰させるため、可能性のあるグリコシル化部位を除去するため、および/またはヒトIgG2のアイソタイプバックグラウンドを変化させるために、用いられた。重鎖ヌクレオチドSEQ ID NO:13、17、21および29、ならびにκ軽鎖ヌクレオチドSEQ ID NO:15、19、23、31および43に対応するpCR2.1 TOPO-TAクローニングされたcDNA(100 ng)は、重複-伸長および表10に記載されたプライマーセットのパネルを用いる一連のPCRにおける鋳型として用いられた。
PCRプライマーセット6.22.2_VH_F1および6.22.2VH_CS*(1)ならびにVH3-33および6.22.2_VH_R1(2)が、Expand Taqポリメラーゼおよびヌクレオチド配列SEQ ID NO:13により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて、別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、VH3-33およびVK6.22.2_CS*プライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.22.2重鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、FR1にHis/Phe突然変異を含み、対応するヒトIgG2定常ドメインを含む、pEE6.1CHと名付けられた、pEE6.1由来ベクターへインフレームでのクローニングを可能にするXbaI制限部位を導入する。最終PCR断片を、pEE6.1CHのXbaI部位へクローニングし、配向についてチェックし、挿入断片を全配列検証した。改変6.22.2重鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:51に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:52に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセット6.22.2_VK_F1およびrevκ(1)、ならびにA26および6.22.2_VK_R1(2)は、Expand Taqポリメラーゼ、およびヌクレオチド配列SEQ ID NO:15により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、A26およびrevκプライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.22.2κ軽鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、FR3配列へのAsn/AspおよびGly/Serの変化を含む。結果として生じたPCR産物を、HindIII/EcoR1部位を用いてpEE12.1へクローニングし、完全に配列検証した。改変6.22.2κ軽鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:53に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:54に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセット6.34.2_VH_F1および6.22.2VH_CS*(1)ならびにVH3-30および6.34.2_VH_R1(2)が、Expand Taqポリメラーゼおよびヌクレオチド配列SEQ ID NO:17により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて、別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、VH3-30およびVK6.22.2_CS*プライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.34.2重鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、FR3にSer/Arg突然変異を含み、対応するヒトIgG2定常ドメインを含む、pEE6.1CHと名付けられた、pEE6.1由来ベクターへインフレームでのクローニングを可能にするXbaI制限部位を導入する。最終PCR断片を、pEE6.1CHのXbaI部位へクローニングし、配向についてチェックし、挿入断片を全配列検証した。改変6.34.2重鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:55に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:56に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセットO12および6.34.2_VK_R1(1)、6.34.2_VK_F1および6.34.2_VK_R2(2)、加えて6.34.2_VK_F2およびrevκ(3)は、Expand Taqポリメラーゼ、およびヌクレオチド配列SEQ ID NO:19により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて別々のPCR産物(1)、(2)および(3)を作製するために用いられた。産物(1)、(2)および(3)は、精製され、(1)および(2)は、O12および6.34.2_VK_R2プライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、PCR産物(4)を生じた。PCR産物(2)および(3)は、6.34.2_VK_F1およびrevκと共に第四PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、PCR産物(5)を生じた。PCR産物(4)および(5)は、精製され、プライマーO12およびrevκでいっしょに組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.34.2κ軽鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、CDR1におけるAsn/Ser変化、FR2におけるPhe/Tyr変化、ならびにFR3配列へのArg-Thr/Ser-Ser、Asp/GluおよびSer/Tyr変化を含む。結果として生じたPCR産物を、HindIII/EcoR1部位を用いてpEE12.1へクローニングし、完全に配列検証した。改変6.34.2κ軽鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:57に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:58に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセット6.67.1_VH_F1および6.67.1VH_CS*(1)ならびにVH4-4および6.67.1_VH_R1(2)が、Expand Taqポリメラーゼおよびヌクレオチド配列SEQ ID NO:21により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて、別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、VH4-4およびVK6.67.1_CS*プライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.67.1重鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、FR3にIle-Leu-Ala/Met-Ser-Val変換を含み、対応するヒトIgG2定常ドメインを含む、pEE6.1CHと名付けられた、pEE6.1由来ベクターへインフレームでのクローニングを可能にするXbaI制限部位を導入する。最終PCR断片を、pEE6.1CHのXbaI部位へクローニングし、配向についてチェックし、挿入断片を全配列検証した。改変6.67.1重鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:59に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:60に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセット6.67.1_VK_F1およびrevκ(1)、ならびにB3および6.67.1_VK_R1(2)は、Expand Taqポリメラーゼ、およびヌクレオチド配列SEQ ID NO:23により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、B3およびrevκプライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.67.1κ軽鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、CDR1におけるThr/Asn変化、およびFR2におけるArg/Gly変化を含む。結果として生じたPCR産物を、HindIII/EcoR1部位を用いてpEE12.1へクローニングし、完全に配列検証した。改変6.67.1κ軽鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:61に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:62に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセットVH3-21および6.22.2VH_CS*が、Expand Taqポリメラーゼおよびヌクレオチド配列SEQ ID NO:29により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて、単一のPCR産物を作製するために用いられた。PCR産物を、XbaIで消化し、ゲル精製し、pEE6.1CHのXbaI部位へクローニングして、配向をチェックした。挿入断片は、完全に配列検証された。改変6.77.1重鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:63に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:64に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセットA2および6.77.1_VK_R1(1)、6.77.1_VK_VK_F1および6.77.1_R2(2)、加えて6.77.1_VK_F2およびrevκ(3)は、Expand Taqポリメラーゼ、およびヌクレオチド配列SEQ ID NO:31により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて別々のPCR産物(1)、(2)および(3)を作製するために用いられた。産物(1)、(2)および(3)は、精製され、(1)および(2)は、A2および6.77.1_VK_R2プライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、PCR産物(4)を生じた。PCR産物(2)および(3)は、6.77.1_VK_F1およびrevκプライマーと共に第四PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、PCR産物(5)を生じた。PCR産物(4)および(5)は、精製され、プライマーA2およびJK2でいっしょに組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された6.77.1κ軽鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、CDR1におけるAsn/Lys変化、FR3におけるSer/Tyr変化、およびCDR3配列におけるCys/Ser残基変化を含む。結果として生じたPCR産物を、HindIII/EcoR1部位を用いてpEE12.1へクローニングし、完全に配列検証した。改変6.77.1κ軽鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:65に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:66に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
PCRプライマーセット7.26.4_VK_F1およびrevκ(1)、ならびにA2および7.26.4_VK_R1(2)は、Expand Taqポリメラーゼ、およびヌクレオチド配列SEQ ID NO:43により表されたpCR2.1 TOPO-TA cDNA鋳型(100 ng)を用いて別々のPCR産物(1)および(2)を作製するために用いられた。産物(1)および(2)は、精製され、A2およびrevκプライマーと共に第三PCR段階において組み合わされ(それぞれ、約50 ng)、改変された7.26.4κ軽鎖V-ドメインを生じた。この改変されたバージョンは、CDR1におけるAsn/Ser変化を含む。結果として生じたPCR産物を、HindIII/EcoR1部位を用いてpEE12.1へクローニングし、完全に配列検証した。改変7.26.4κ軽鎖についてのヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:67に、対応するアミノ酸配列は、SEQ ID NO:68に見出される。親と比較してのヌクレオチドおよびアミノ酸配列における変化が示されている。
抗MAdCAM抗体をブロックすることによる末梢循環におけるβ 7 + リンパ球における増加
抗MAdCAM抗体の機構的効果およびそれの血液中の循環レベルを同定かつ相関させるためにアッセイ法が開発された。阻害性抗MAdCAM抗体は、α4β7インテグリンを発現させる白血球の胃腸管への補充を阻害する効果を生じるはずである。α4β7インテグリンを有する白血球のクラスは、それゆえに、末梢循環に制限されるはずである。
SEQ ID NO:1〜48および51〜68は、12個のヒト抗MAdCAM抗体についての重鎖およびκ軽鎖のヌクレオチドおよびアミノ酸配列、カニクイザルMAdCAMα4β7結合ドメイン配列のヌクレオチドおよびアミノ酸配列、ならびに5個の改変ヒト抗MAdCAM抗体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を提供する。
Claims (53)
- 粘膜アドレシン細胞接着分子(MAdCAM)へ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 以下の性質の少なくとも1つを有する、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分:
(a)ヒト細胞に結合する性質;
(b)VCAMまたはフィブロネクチンと比較した少なくとも100倍のMAdCAMに対する選択性をもつ性質;
(c)3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMに結合する性質;または
(d)α4β7発現細胞のヒトMAdCAMへの結合を阻害する性質;
(e)胃腸リンパ組織へのリンパ球の補充を阻害する性質。 - 3x10-10 Mまたはそれ以下のKdでヒトMAdCAMと結合し、かつヒトMAdCAMへのα4β7の結合を阻害する、請求項2記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- ハイブリドーマが1.7.2(ECACCアクセッション番号03090901)、1.8.2(ECACCアクセッション番号03090902)、6.14.2(ECACCアクセッション番号03090903)、6.22.2(ECACCアクセッション番号03090904)、6.34.2(ECACCアクセッション番号03090905)、6.67.1(ECACCアクセッション番号03090906)、6.73.2(ECACCアクセッション番号03090907)、6.77.1(ECACCアクセッション番号03090908)、7.16.6(ECACCアクセッション番号03090909)、7.20.5(ECACCアクセッション番号03090910)、7.26.4(ECACCアクセッション番号03090911)、および9.8.2(ECACCアクセッション番号03090912)からなる群より選択される、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系。
- 請求項4記載のハイブリドーマ細胞系により産生されるヒトモノクローナル抗体、または該モノクローナル抗体の抗原結合部分。
- 重鎖C末端リシンが切断されている、請求項5記載のヒトモノクローナル抗体。
- 抗体または抗原結合部分が、ヒトMAdCAMのα4β7への結合を阻害し、かつ抗体またはその部分が以下の性質の少なくとも1つを有し、ここで参照抗体が、モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-modからなる群より選択される、請求項1または5のいずれか記載のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分:
(a)MAdCAMへの結合について参照抗体と交差競合する性質;
(b)MAdCAMへの結合について参照抗体と競合する性質;
(c)参照抗体と同じMAdCAMのエピトープに結合する性質;
(d)参照抗体と実質的に同じKdでMAdCAMに結合する性質;
(e)参照抗体と実質的に同じ解離速度でMAdCAMに結合する性質;
。 - 以下のものからなる群より選択される、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体:
(a)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(b)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:8に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(c)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:12に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(d)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:14およびSEQ ID NO:16に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(e)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:18およびSEQ ID NO:20に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(f)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:22およびSEQ ID NO:24に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(g)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:26およびSEQ ID NO:28に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(h)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:30およびSEQ ID NO:32に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(i)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:34およびSEQ ID NO:36に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(j)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:38およびSEQ ID NO:40に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(k)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:44に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(l)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:48に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(m)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:54に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(n)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:56およびSEQ ID NO:58に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(o)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:60およびSEQ ID NO:62に示されたアミノ酸配列を含む抗体;
(p)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:64およびSEQ ID NO:66に示されたアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
(q)シグナル配列を持たない、SEQ ID NO:42およびSEQ ID NO:68に示されたアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗体またはその部分の重鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、または軽鎖が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
- ヒトVH 1-18遺伝子、ヒトVH 3-15遺伝子、ヒトVH 3-21遺伝子、ヒトVH 3-23遺伝子、ヒトVH 3-30遺伝子、ヒトVH 3-33遺伝子、またはヒトVH 4-4遺伝子を利用する重鎖を含む、請求項9記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- ヒトVk A2遺伝子、ヒトVk A3遺伝子、ヒトVk A26遺伝子、ヒトVk B3遺伝子、ヒトVk O12遺伝子、またはヒトVk O18遺伝子を利用する軽鎖を含む、請求項10記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 重鎖可変領域、軽鎖可変領域または両方が、以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の対応する領域とアミノ酸配列において少なくとも90%同一である、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分:モノクローナル抗体1.7.2、モノクローナル抗体1.8.2、モノクローナル抗体6.14.2、モノクローナル抗体6.22.2、モノクローナル抗体6.34.2、モノクローナル抗体6.67.1、モノクローナル抗体6.73.2、モノクローナル抗体6.77.1、モノクローナル抗体7.16.6、モノクローナル抗体7.20.5、モノクローナル抗体7.26.4、モノクローナル抗体9.8.2、モノクローナル抗体6.22.2-mod、モノクローナル抗体6.34.2-mod、モノクローナル抗体6.67.1-mod、モノクローナル抗体6.77.1-modおよびモノクローナル抗体7.26.4-mod。
- 以下である、MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分:
(a)重鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod;
(b)軽鎖が、以下のものからなる群より選択される参照抗体の軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod;
(c)抗体が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む;ならびに
(d)重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列が同じ参照抗体から選択される、(c)の抗体。 - 重鎖、軽鎖または両方が、参照抗体の、それぞれ、重鎖、軽鎖または両方のCDR1の始まりからCDR3の終わりまでのアミノ酸配列を含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- 抗体が以下のものを含む、請求項13記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分:
(a)以下のものからなる群より選択される抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖:1.7.2(SEQ ID NO:2);1.8.2(SEQ ID NO:6);6.14.2(SEQ ID NO:10);6.22.2(SEQ ID NO:14);6.34.2(SEQ ID NO:18);6.67.1(SEQ ID NO:22);6.73.2(SEQ ID NO:26);6.77.1(SEQ ID NO:30);7.16.6(SEQ ID NO:34);7.20.5(SEQ ID NO:38);7.26.4(SEQ ID NO:42);および9.8.2(SEQ ID NO:46);6.22.2-mod(SEQ ID NO:52);6.34.2-mod(SEQ ID NO:56);6.67.1-mod(SEQ ID NO:60);6.77.1-mod(SEQ ID NO:64);および7.26.4-mod(SEQ ID NO:42);
(b)以下のものからなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖:1.7.2(SEQ ID NO:4);1.8.2(SEQ ID NO:8);6.14.2(SEQ ID NO:12);6.22.2(SEQ ID NO:16);6.34.2(SEQ ID NO:20);6.67.1(SEQ ID NO:24);6.73.2(SEQ ID NO:28);6.77.1(SEQ ID NO:32);7.16.6(SEQ ID NO:36);7.20.5(SEQ ID NO:40);7.26.4(SEQ ID NO:44);および9.8.2(SEQ ID NO:48);6.22.2-mod(SEQ ID NO:54);6.34.2-mod(SEQ ID NO:58);6.67.1-mod(SEQ ID NO:62);6.77.1-mod(SEQ ID NO:66);および7.26.4-mod(SEQ ID NO:68);または
(c)(a)の重鎖および(b)の軽鎖。 - 免疫グロブリンG(IgG)、IgM、IgE、およびIgAもしくはIgD分子、ヒト化抗体、キメラ抗体または二重特異性抗体である、請求項1〜3および請求項5〜15のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
- Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片または一本鎖抗体である、請求項1〜3、5〜7および9〜16のいずれか一項記載の抗原結合部分。
- 請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 炎症性疾患を、処置を必要としている被験者において処置する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を該被験者へ投与する段階を含み、該抗体または抗原結合部分がMAdCAMのα4β7への結合を阻害する、方法。
- 炎症性疾患が胃腸管の炎症性疾患である、請求項19記載の方法。
- 胃腸管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室疾患、胃炎、肝臓疾患、原発性胆汁性硬化症および硬化性胆管炎からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎または両方である、請求項20記載の方法。
- 炎症性疾患がインスリン依存性糖尿病および移植片対宿主病である、請求項20記載の方法。
- 請求項1〜3および5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分、または該抗体もしくは該その部分の重鎖もしくは軽鎖を産生する単離された細胞系。
- 1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、および9.8.2からなる群より選択される抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項4または24のいずれか記載の細胞系。
- 6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-modからなる群より選択されるモノクローナル抗体、または該抗体の1つのアミノ酸配列を含む抗体を産生する、請求項25記載の細胞系。
- 請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意で含む、請求項27記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項28記載のベクターまたは請求項27記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載の抗体または抗原結合部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびに軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子を含む、請求項29記載の宿主細胞。
- MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、請求項29もしくは30記載の宿主細胞または請求項4もしくは24のいずれか記載の細胞系を適した条件下で培養する段階、および該抗体または抗原結合部分を回収する段階を含む、方法。
- 請求項1〜3または5〜17のいずれか一項記載の抗体の、(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子;(b)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子;または(c)(a)および(b)の両方を含む、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物であって、該重鎖または軽鎖または両方を発現させる、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
- 請求項32記載の非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物から抗体を単離する段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を単離する方法。
- 以下の段階を含む、MAdCAMへ特異的に結合し、かつα4β7への結合を阻害する、ヒト抗体またはその抗原結合部分で処置を必要としている被験者を処置する方法:
(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖またはそれらの抗原結合部分をコードする核酸分子の有効量を投与する段階;および
(b)核酸分子を発現させる段階。 - 以下の段階を含む、MAdCAMと特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を産生するための方法:
(a)ヒト抗体を産生する能力がある非ヒトトランスジェニック動物をMAdCAMで、MAdCAMの免疫原性部分で、またはMAdCAMを発現させる細胞もしくは組織で、免疫する段階;および
(b)トランスジェニック動物をMAdCAMに対する免疫応答を開始するようにさせておく段階。 - 請求項35記載の方法により産生されるヒトモノクローナル抗体。
- ヒトMAdCAMを発現させる細胞へのα4β7の結合を阻害する方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその細胞を接触させる段階を含む、方法。
- MAdCAM媒介性白血球内皮細胞接着を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
- 組織へのMAdCAM媒介性白血球の接着、遊走および浸潤を阻害するための方法であって、請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分とその内皮細胞を接触させる段階を含む、方法。
- ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、α4β7/MAdCAM依存性細胞接着を阻害するための方法。
- ヒトMAdCAMを発現させる細胞を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分と接触させる段階を含む、リンパ球の胃腸リンパ組織へのMAdCAM媒介性補充を阻害するための方法。
- MAdCAMと特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、以下のものからなる群より選択されるヒトモノクローナル抗体のFR1、FR2、FR3もしくはFR4アミノ酸配列の1つまたは複数を含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod。
- 抗体が以下のものを含む、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体または抗原結合部分:
(a)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖アミノ酸配列:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod;
(b)以下のものからなる群より選択されるモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖アミノ酸配列:1.7.2、1.8.2、6.14.2、6.22.2、6.34.2、6.67.1、6.73.2、6.77.1、7.16.6、7.20.5、7.26.4、9.8.2、6.22.2-mod、6.34.2-mod、6.67.1-mod、6.77.1-modおよび7.26.4-mod;
(c)(a)および(b)の両方;または
(d)シグナル配列を持つもしくは持たない(a)、(b)または(c)のいずれか。 - 以下の段階を含む、循環している可溶性ヒトMAdCAMを特徴とする疾患を診断するための方法:(1)生体試料を請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分と接触させる段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
- 以下の段階を含む、被験者において炎症を検出するための方法:(1)請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を該被験者へ投与する段階であって、該抗体またはその部分が検出可能に標識されている、段階、ならびに(2)結合を検出する段階。
- 請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を含む診断キット。
- 1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤をさらに含む、請求項18記載の薬学的組成物。
- 1つもしくは複数の追加の抗炎症性剤または免疫調節剤が以下のものからなる群より選択される、請求項47記載の薬学的組成物:コルチコステロイド、アミノサリチラート、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロスポリン、FK506、IL-10、GM-CSF、ラパマイシン、抗TNFα剤、および接着分子アンタゴニスト。
- 請求項1〜3および請求項5〜17のいずれか一項記載のヒト抗体または抗原結合部分の有効量ならびに薬学的に許容される担体を含むワクチン。
- ワクチンが粘膜性である、請求項49記載のワクチン。
- 以下の段階を含む、阻害性抗MAdCAM抗体またはその抗原結合部分の被験者への投与の効果を検出する方法:
(a)MAdCAMへ特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を被験者へ投与する段階;および
(b)循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加があるかどうかを測定する段階。 - 白血球がリンパ球である、請求項51記載の方法。
- 循環しているα4β7発現白血球のレベルにおける増加がFACS分析により測定される、請求項51記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53549004P | 2004-01-09 | 2004-01-09 | |
US60/535,490 | 2004-01-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012154794A Division JP5836896B2 (ja) | 2004-01-09 | 2012-07-10 | MAdCAMに対する抗体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017004899A Division JP6423024B2 (ja) | 2004-01-09 | 2017-01-16 | MAdCAMに対する抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015226539A true JP2015226539A (ja) | 2015-12-17 |
JP6215875B2 JP6215875B2 (ja) | 2017-10-18 |
Family
ID=34794356
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006549399A Active JP4315982B2 (ja) | 2004-01-09 | 2005-01-07 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2008149091A Active JP4729076B2 (ja) | 2004-01-09 | 2008-06-06 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2009260786A Active JP5094818B2 (ja) | 2004-01-09 | 2009-11-16 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2012154794A Active JP5836896B2 (ja) | 2004-01-09 | 2012-07-10 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2015138764A Active JP6215875B2 (ja) | 2004-01-09 | 2015-07-10 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2017004899A Active JP6423024B2 (ja) | 2004-01-09 | 2017-01-16 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2018087973A Active JP6637104B2 (ja) | 2004-01-09 | 2018-05-01 | MAdCAMに対する抗体 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006549399A Active JP4315982B2 (ja) | 2004-01-09 | 2005-01-07 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2008149091A Active JP4729076B2 (ja) | 2004-01-09 | 2008-06-06 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2009260786A Active JP5094818B2 (ja) | 2004-01-09 | 2009-11-16 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2012154794A Active JP5836896B2 (ja) | 2004-01-09 | 2012-07-10 | MAdCAMに対する抗体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017004899A Active JP6423024B2 (ja) | 2004-01-09 | 2017-01-16 | MAdCAMに対する抗体 |
JP2018087973A Active JP6637104B2 (ja) | 2004-01-09 | 2018-05-01 | MAdCAMに対する抗体 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9328169B2 (ja) |
EP (2) | EP2177537B1 (ja) |
JP (7) | JP4315982B2 (ja) |
KR (2) | KR20120048644A (ja) |
CN (1) | CN1956738B (ja) |
AP (1) | AP2006003689A0 (ja) |
AR (1) | AR047372A1 (ja) |
AT (2) | ATE522547T1 (ja) |
AU (1) | AU2005204678B2 (ja) |
BR (2) | BR122021007893B1 (ja) |
CA (1) | CA2552523C (ja) |
CR (1) | CR8485A (ja) |
DE (1) | DE602005026779D1 (ja) |
DK (1) | DK2177537T3 (ja) |
DO (1) | DOP2005000002A (ja) |
EA (1) | EA012872B1 (ja) |
EC (1) | ECSP066741A (ja) |
ES (2) | ES2372733T3 (ja) |
HK (1) | HK1099695A1 (ja) |
IL (1) | IL176749A0 (ja) |
MA (1) | MA28430B1 (ja) |
MX (4) | MX370489B (ja) |
MY (1) | MY140862A (ja) |
NL (1) | NL1027975C2 (ja) |
NO (1) | NO342054B1 (ja) |
NZ (1) | NZ548702A (ja) |
OA (1) | OA13358A (ja) |
PA (1) | PA8621301A1 (ja) |
PE (1) | PE20051053A1 (ja) |
PL (1) | PL2177537T3 (ja) |
PT (1) | PT2177537E (ja) |
SI (1) | SI2177537T1 (ja) |
SV (1) | SV2006001990A (ja) |
TN (1) | TNSN06216A1 (ja) |
TW (2) | TWI366570B (ja) |
UY (1) | UY28716A1 (ja) |
WO (1) | WO2005067620A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200605825B (ja) |
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20020801A1 (es) | 2001-01-05 | 2002-09-06 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
US7658924B2 (en) * | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
NZ582210A (en) * | 2003-02-13 | 2011-04-29 | Pfizer Prod Inc | Uses of anti-insulin-like growth factor I receptor antibodies |
ES2427641T3 (es) | 2003-05-22 | 2013-10-31 | Ibio, Inc. | Molécula vehículo recombinante para la expresión, el suministro y la purificación de polipéptidos diana |
MX370489B (es) | 2004-01-09 | 2019-12-16 | Pfizer | Anticuerpos contra madcam. |
ES2377979T3 (es) | 2004-09-03 | 2012-04-03 | Genentech, Inc. | Antagonistas anti-beta7 humanizados y utilizaciones para los mismos |
NZ560844A (en) * | 2005-03-08 | 2008-08-29 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Anti-MAdCAM antibody compositions |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
ATE483732T1 (de) * | 2005-07-08 | 2010-10-15 | Pfizer Ltd | Madcam-antikörper |
WO2007007160A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Anti-madcam antibodies to treat fever |
RU2008101383A (ru) * | 2005-07-11 | 2009-07-20 | Пфайзер Лимитед (GB) | НОВАЯ КОМБИНАЦИЯ АНТИMAdCAM-АНТИТЕЛА И ПРОТИВОФИБРОЗНОГО ИНГИБИТОРА КАСПАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ |
WO2007007151A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Use of anti-mad-cam antibody for the treatment of emphysema |
CA2616859C (en) | 2005-08-03 | 2015-04-14 | Fraunhofer Usa, Inc. | Compositions and methods for production of immunoglobulins |
EP4218801A3 (en) | 2006-03-31 | 2023-08-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
US11046784B2 (en) * | 2006-03-31 | 2021-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
US7745584B2 (en) * | 2006-05-22 | 2010-06-29 | California Institute Of Technology | Antibodies to sulfated carbohydrates |
EP1878747A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-16 | greenovation Biotech GmbH | Glyco-engineered antibodies |
CA2642147A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Fraunhofer Usa, Inc. | Influenza antibodies, compositions, and related methods |
AU2008262490B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-11-17 | Amgen Inc. | Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins |
CA2692933C (en) | 2007-07-11 | 2016-10-18 | Fraunhofer Usa, Inc. | Yersinia pestis antigens, vaccine compositions, and related methods |
ES2687808T3 (es) | 2007-09-26 | 2018-10-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Región constante de anticuerpo modificado |
SI2202245T1 (sl) | 2007-09-26 | 2016-10-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek modificiranja izoelektrične točke protitelesa preko aminokislinske substitucije v CDR |
US8912149B1 (en) | 2007-11-28 | 2014-12-16 | California Institute Of Technology | Glycosaminoglycan mimetics |
KR101643005B1 (ko) | 2007-12-05 | 2016-07-28 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항nr10 항체 및 그의 이용 |
JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
BRPI0908665A2 (pt) * | 2008-05-16 | 2020-08-18 | Genentech Inc | método para a determinação da eficácia de um antagonista de integrina beta7 para o tratamento de um distúrbio inflamatório gastrointestinal, método de predição da responsividade de um paciente, método para a determinaçao da dosagem de um antagonista de integrina beta7, método para determinaçao do regime terapêutico de um antagonista de integrina beta7, método para predição de prognóstico de uma doença inflamatória intestinal, método de elaboração de um tratamento e método de identificação de uma população de linfócitos |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US8734803B2 (en) | 2008-09-28 | 2014-05-27 | Ibio Inc. | Humanized neuraminidase antibody and methods of use thereof |
TWI544077B (zh) | 2009-03-19 | 2016-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antibody constant region change body |
JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
SG10201801337WA (en) * | 2009-03-20 | 2018-03-28 | Amgen Inc | Alpha-4-Beta-7 Heterodimer Specific Antagonist Antibody |
CA2889453C (en) | 2009-03-20 | 2018-11-06 | Amgen Inc. | Carrier immunoglobulins and uses thereof |
CN102459344A (zh) | 2009-05-15 | 2012-05-16 | 中外制药株式会社 | 抗axl抗体 |
EP2481752B1 (en) | 2009-09-24 | 2016-11-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
CA2776144C (en) | 2009-09-29 | 2020-10-27 | Fraunhofer Usa, Inc. | Influenza hemagglutinin antibodies, compositions, and related methods |
US20110158982A1 (en) * | 2009-10-05 | 2011-06-30 | The Regents Of The University Of Michigan | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING MAdCAM |
WO2011108714A1 (ja) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
EP2552956A1 (en) * | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
CA2814780C (en) | 2010-09-22 | 2017-05-16 | Amgen Inc. | Carrier immunoglobulins and uses thereof |
KR101398363B1 (ko) | 2010-11-17 | 2014-05-22 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 혈액응고 제viii 인자의 기능을 대체하는 기능을 갖는 다중특이성 항원 결합 분자 |
CN102603649B (zh) * | 2011-01-20 | 2016-05-25 | 赣南师范学院 | 一种以地巴唑为先导分子的荧光探针化合物及其制备方法 |
DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
EP2679681B2 (en) | 2011-02-25 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FcgammaRIIB-specific FC antibody |
EP2998320B1 (en) | 2011-04-19 | 2018-07-18 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibodies specific for glypican-3 and use thereof |
RU2013154566A (ru) | 2011-05-10 | 2015-06-20 | Нестек С.А. | Способы анализа профиля активности болезни с целью проведения индивидуального лечения |
US20150050269A1 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
TWI593705B (zh) | 2011-12-28 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient |
US9334332B2 (en) | 2012-07-25 | 2016-05-10 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies |
US8968742B2 (en) * | 2012-08-23 | 2015-03-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins |
US9273093B2 (en) * | 2012-10-11 | 2016-03-01 | Protagonist Therapeutics, Inc. | α4β7 peptide dimer antagonists |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
PT2968443T (pt) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Protagonist Therapeutics Inc | Análogos de hepcidina e seus usos |
AU2014299916A1 (en) | 2013-06-24 | 2015-12-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent comprising humanized anti-Epiregulin antibody as active ingredient for non-small-cell lung carcinoma excluding adenocarcinoma |
US9770461B2 (en) | 2013-08-02 | 2017-09-26 | California Institute Of Technology | Tailored glycopolymers as anticoagulant heparin mimetics |
US10227370B2 (en) | 2013-08-02 | 2019-03-12 | California Institute Of Technology | Heparan sulfate/heparin mimetics with anti-chemokine and anti-inflammatory activity |
MX2016002870A (es) | 2013-09-05 | 2017-02-23 | Amgen Inc | Moleculas que contienen fc que presentan perfiles de glicoforma predecibles, consistentes y reproducibles. |
ES2728578T3 (es) * | 2013-09-20 | 2019-10-25 | Bristol Myers Squibb Co | Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores |
EP3050896B1 (en) | 2013-09-27 | 2021-07-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide heteromultimer |
CA2949237C (en) | 2014-05-16 | 2022-08-23 | Amgen Inc. | Assay for detecting th1 and th2 cell populations |
LT3143037T (lt) | 2014-05-16 | 2021-10-11 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Alfa4beta7 integrino tioeterio peptidų antagonistaii |
CN113908269A (zh) | 2014-05-23 | 2022-01-11 | 塞尔德克斯医疗公司 | 嗜酸性粒细胞或肥大细胞相关病症的治疗 |
CN107206254B (zh) | 2014-07-17 | 2021-08-24 | 领导医疗有限公司 | 白细胞介素-23受体的口服肽抑制剂以及其治疗炎症性肠病的用途 |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
EP3201217A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-07-18 | Protagonist Therapeutics Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
JP2017535527A (ja) | 2014-10-01 | 2017-11-30 | プロタゴニスト セラピューティクス, インコーポレイテッド | 新規のα4β7ペプチド単量体及び二量体拮抗薬 |
US20170327584A1 (en) | 2014-11-26 | 2017-11-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Vedolizumab for the Treatment of Fistulizing Crohn's Disease |
EA201791366A1 (ru) | 2014-12-19 | 2018-02-28 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитела к c5 и способы их применения |
KR102650420B1 (ko) | 2014-12-19 | 2024-03-21 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
CA2916283A1 (en) * | 2015-01-09 | 2016-07-09 | Pfizer Inc. | Dosage regimen for madcam antagonists |
US9969800B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | IL-8 antibodies |
CA2972393A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for treating il-6-related diseases |
US11142587B2 (en) | 2015-04-01 | 2021-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide hetero-oligomer |
US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
US11359009B2 (en) | 2015-12-25 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
MX2018007781A (es) | 2015-12-28 | 2018-09-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para promover la eficiencia de purificacion del polipeptido que contiene la region de fragmento cristalizable (fc). |
CA3009834A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
CN116327920A (zh) | 2016-03-14 | 2023-06-27 | 千禧制药公司 | 预防移植物抗宿主疾病的方法 |
KR20180116215A (ko) | 2016-03-14 | 2018-10-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제 |
CN109153721A (zh) | 2016-03-14 | 2019-01-04 | 千禧制药公司 | 治疗或预防移植物抗宿主疾病的方法 |
US10407468B2 (en) | 2016-03-23 | 2019-09-10 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Methods for synthesizing α4β7 peptide antagonists |
TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
MA44483A (fr) | 2016-03-24 | 2019-01-30 | Millennium Pharm Inc | Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires |
EP3494991A4 (en) | 2016-08-05 | 2020-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DISEASES RELATING TO IL-8 |
KR101877349B1 (ko) | 2016-08-05 | 2018-07-17 | 농업회사법인 주식회사 한라종합식품 | 황칠 구운 소금 제조방법 |
EP3596225A1 (en) | 2017-03-14 | 2020-01-22 | Amgen Inc. | Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture |
AU2018234810B2 (en) * | 2017-03-15 | 2023-05-11 | Pandion Operations, Inc. | Targeted immunotolerance |
US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
WO2018217989A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
HRP20231457T1 (hr) | 2017-05-30 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Liječenje lag-3-pozitivnih tumora |
CN110678200B (zh) | 2017-05-30 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
EP3612843A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-02-26 | Prometheus Biosciences, Inc. | Methods for assessing mucosal healing in crohn's disease patients |
CR20200076A (es) * | 2017-07-14 | 2020-06-10 | Pfizer | ANTICUERPOS CONTRA MAdCAM |
WO2019051494A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Protagonist Therapeutics, Inc. | OPIOID AGONIST PEPTIDES AND USES THEREOF |
JP2021505156A (ja) * | 2017-12-06 | 2021-02-18 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 標的化免疫寛容 |
US10174092B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
US20210032351A1 (en) | 2017-12-13 | 2021-02-04 | Xdcexplorer (Shanghai) Co., Ltd. | Egfrviii antibody and conjugate, and preparation method and use thereof |
EP3749345A4 (en) | 2018-02-08 | 2022-04-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS |
SG11202009216YA (en) | 2018-03-26 | 2020-10-29 | Amgen Inc | Total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture |
WO2020061142A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
JP2022533702A (ja) * | 2019-05-20 | 2022-07-25 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | MAdCAM標的化免疫寛容 |
CN116082455A (zh) | 2019-07-10 | 2023-05-09 | 领导医疗有限公司 | 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途 |
CA3152547A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Amgen Inc. | Methods of producing antibody compositions |
CN110887966B (zh) * | 2019-12-17 | 2021-02-12 | 丹娜(天津)生物科技股份有限公司 | 一种曲霉菌的化学发光检测试剂盒及其应用 |
MX2022008740A (es) | 2020-01-15 | 2022-09-23 | Janssen Biotech Inc | Peptidos inhibidores del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias. |
US11845808B2 (en) | 2020-01-15 | 2023-12-19 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
US11981715B2 (en) | 2020-02-21 | 2024-05-14 | Pandion Operations, Inc. | Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector |
EP4162257A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Amgen Inc. | Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process |
CN111714781B (zh) * | 2020-06-24 | 2022-08-05 | 北京夏禾科技有限公司 | 一种牙齿美白组合及其使用方法 |
EP4229080A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | Amgen Inc. | Relative unpaired glycans in antibody production methods |
IL302996A (en) | 2020-11-20 | 2023-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compositions of peptide inhibitors of the interleukin-23 receptor |
US20240279704A1 (en) | 2021-06-07 | 2024-08-22 | Amgen Inc. | Using fucosidase to control afucosylation level of glycosylated proteins |
JP2024529254A (ja) * | 2021-06-21 | 2024-08-06 | アンスティテュ ギュスタブ ルシ | がん誘導性又は抗生物質誘導性のディスバイオシスを診断するための方法及び免疫療法によるがん治療を改善するためのそれらの使用 |
AU2022361382A1 (en) | 2021-10-05 | 2024-03-28 | Amgen Inc. | Fc-gamma receptor ii binding and glycan content |
US20230326136A1 (en) * | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Qualcomm Incorporated | Apparatus and methods for image reconstruction using machine learning processes |
WO2023215725A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Fred Hutchinson Cancer Center | Compositions and methods for cellular immunotherapy |
US20240166746A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | DOSAGE REGIMEN OF MAdCAM-1 ANTIBODY FOR TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10513365A (ja) * | 1995-02-10 | 1998-12-22 | ロイコサイト,インコーポレーテッド | 粘膜血管アドレシンおよびその用途 |
JP2002514660A (ja) * | 1998-05-13 | 2002-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 肝疾患の診断及び治療 |
JP2003089656A (ja) * | 2001-09-19 | 2003-03-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 移植による免疫反応抑制剤 |
JP2003531129A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-21 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症性腸疾患を治療するための抗体α4β7インテグリンおよびその使用 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
US5151540A (en) * | 1986-11-26 | 1992-09-29 | Hoechst Celanese Corporation | Thio carbamates and their derivatives |
US5750172A (en) | 1987-06-23 | 1998-05-12 | Pharming B.V. | Transgenic non human mammal milk |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US20040010810A1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-15 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6150584A (en) * | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
JPH06508511A (ja) | 1990-07-10 | 1994-09-29 | ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド | 特異的な結合ペアーの構成員の製造方法 |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5165424A (en) | 1990-08-09 | 1992-11-24 | Silverman Harvey N | Method and system for whitening teeth |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0546091B1 (en) | 1990-08-29 | 2007-01-24 | Pharming Intellectual Property BV | Homologous recombination in mammalian cells |
US5462990A (en) * | 1990-10-15 | 1995-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multifunctional organic polymers |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
EP0575485A1 (en) | 1991-03-01 | 1993-12-29 | Dyax Corp. | Process for the development of binding mini-proteins |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
DE69229477T2 (de) | 1991-09-23 | 1999-12-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd., Melbourn | Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper |
JPH05244982A (ja) | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
US5777085A (en) | 1991-12-20 | 1998-07-07 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA |
WO1993016043A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-08-19 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | β-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
EP0652950B1 (en) | 1992-07-24 | 2007-12-19 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
AU5675794A (en) | 1992-12-15 | 1994-07-04 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mucosal vascular addressin, dna and expression |
JP3801196B2 (ja) | 1993-03-09 | 2006-07-26 | ジェンザイム・コーポレイション | 乳からの対象化合物の単離 |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US5643763A (en) | 1994-11-04 | 1997-07-01 | Genpharm International, Inc. | Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating |
US6046037A (en) | 1994-12-30 | 2000-04-04 | Hiatt; Andrew C. | Method for producing immunoglobulins containing protection proteins in plants and their use |
US7750137B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressins |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
EP0826034A4 (en) | 1995-04-21 | 2002-06-19 | Cell Genesys Inc | PRODUCTION OF LARGE GENOMIC DNA DELETIONS |
ATE390933T1 (de) | 1995-04-27 | 2008-04-15 | Amgen Fremont Inc | Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0843961B1 (en) | 1995-08-29 | 2007-01-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Chimeric animal and method for constructing the same |
US6037324A (en) | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US5994619A (en) | 1996-04-01 | 1999-11-30 | University Of Massachusetts, A Public Institution Of Higher Education Of The Commonwealth Of Massachusetts, As Represented By Its Amherst Campus | Production of chimeric bovine or porcine animals using cultured inner cell mass cells |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
AU5702298A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Abgenix, Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
AU2978899A (en) | 1998-03-03 | 1999-09-20 | Abgenix, Inc. | Cd147 binding molecules as therapeutics |
US20020029391A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-03-07 | Claude Geoffrey Davis | Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling |
US7090845B2 (en) | 1998-05-13 | 2006-08-15 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatment of hepatic disorders |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
PT2112166T (pt) | 1998-12-23 | 2019-01-30 | Pfizer | Anticorpos monoclonais humanos contra ctla-4 |
AU7084500A (en) * | 1999-09-03 | 2001-04-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Immunoglobulin superfamily polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
US6517529B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-02-11 | Radius International Limited Partnership | Hemodialysis catheter |
KR100913714B1 (ko) | 2001-11-08 | 2009-08-24 | 패시트 바이오테크 코포레이션 | Igg 항체의 안정한 액상 약학 제형물 |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
MY157727A (en) | 2002-02-25 | 2016-07-15 | Biogen Idec Inc | Administration of agents for the treatment of inflamation |
US20070202097A1 (en) | 2003-03-10 | 2007-08-30 | Krissansen Geoffrey W | Monoclonal Antibodies That Recognise Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 (Madcam-1), Soluble Madcam-1 And Uses Thereof |
AU2004229335C1 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-17 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
MX370489B (es) | 2004-01-09 | 2019-12-16 | Pfizer | Anticuerpos contra madcam. |
ZA200606557B (en) | 2004-02-06 | 2008-02-27 | Elan Pharm Inc | Methods and compositions for treating tumors and metastatic disease |
NZ560844A (en) | 2005-03-08 | 2008-08-29 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Anti-MAdCAM antibody compositions |
RU2007149268A (ru) | 2005-07-08 | 2009-07-10 | Пфайзер Лимитед (GB) | ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИТЕЛ И MAdCAM ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕЛИАКИИ И ТРОПИЧЕСКОЙ СПРУ |
ATE483732T1 (de) | 2005-07-08 | 2010-10-15 | Pfizer Ltd | Madcam-antikörper |
WO2007007159A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Anti-madcam antibodies to treat uterine disorders |
WO2007007160A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Anti-madcam antibodies to treat fever |
WO2007007151A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Use of anti-mad-cam antibody for the treatment of emphysema |
RU2008101383A (ru) | 2005-07-11 | 2009-07-20 | Пфайзер Лимитед (GB) | НОВАЯ КОМБИНАЦИЯ АНТИMAdCAM-АНТИТЕЛА И ПРОТИВОФИБРОЗНОГО ИНГИБИТОРА КАСПАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ |
WO2007007152A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Pfizer Limited | Anti-madcam antibodies to treat metastatic cancers and chloroma |
-
2005
- 2005-01-07 MX MX2017011253A patent/MX370489B/es unknown
- 2005-01-07 TW TW101100882A patent/TWI366570B/zh active
- 2005-01-07 MX MXPA06007843A patent/MXPA06007843A/es active IP Right Grant
- 2005-01-07 PE PE2005000045A patent/PE20051053A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-07 WO PCT/US2005/000370 patent/WO2005067620A2/en active Application Filing
- 2005-01-07 DO DO2005000002A patent/DOP2005000002A/es unknown
- 2005-01-07 AT AT10150359T patent/ATE522547T1/de active
- 2005-01-07 BR BR122021007893-9A patent/BR122021007893B1/pt active IP Right Grant
- 2005-01-07 EA EA200601297A patent/EA012872B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 SI SI200531421T patent/SI2177537T1/sl unknown
- 2005-01-07 AP AP2006003689A patent/AP2006003689A0/xx unknown
- 2005-01-07 NL NL1027975A patent/NL1027975C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 AR ARP050100053A patent/AR047372A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-07 MX MX2014007315A patent/MX350383B/es unknown
- 2005-01-07 CA CA2552523A patent/CA2552523C/en active Active
- 2005-01-07 AT AT05711290T patent/ATE501174T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-01-07 OA OA1200600223A patent/OA13358A/en unknown
- 2005-01-07 MY MYPI20050059A patent/MY140862A/en unknown
- 2005-01-07 PA PA20058621301A patent/PA8621301A1/es unknown
- 2005-01-07 PL PL10150359T patent/PL2177537T3/pl unknown
- 2005-01-07 PT PT10150359T patent/PT2177537E/pt unknown
- 2005-01-07 US US11/031,485 patent/US9328169B2/en active Active
- 2005-01-07 JP JP2006549399A patent/JP4315982B2/ja active Active
- 2005-01-07 TW TW094100530A patent/TWI363762B/zh active
- 2005-01-07 NZ NZ548702A patent/NZ548702A/en unknown
- 2005-01-07 EP EP10150359A patent/EP2177537B1/en active Active
- 2005-01-07 ES ES10150359T patent/ES2372733T3/es active Active
- 2005-01-07 ES ES05711290T patent/ES2362667T3/es active Active
- 2005-01-07 CN CN2005800021223A patent/CN1956738B/zh active Active
- 2005-01-07 ZA ZA200605825A patent/ZA200605825B/en unknown
- 2005-01-07 DK DK10150359.7T patent/DK2177537T3/da active
- 2005-01-07 UY UY28716A patent/UY28716A1/es unknown
- 2005-01-07 SV SV2005001990A patent/SV2006001990A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-07 AU AU2005204678A patent/AU2005204678B2/en active Active
- 2005-01-07 DE DE602005026779T patent/DE602005026779D1/de active Active
- 2005-01-07 EP EP05711290A patent/EP1709080B1/en active Active
- 2005-01-07 BR BRPI0506768-5A patent/BRPI0506768B1/pt active IP Right Grant
- 2005-01-07 KR KR1020127004435A patent/KR20120048644A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-06-26 CR CR8485A patent/CR8485A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-07 TN TNP2006000216A patent/TNSN06216A1/en unknown
- 2006-07-07 MX MX2019015195A patent/MX2019015195A/es unknown
- 2006-07-09 IL IL176749A patent/IL176749A0/en active IP Right Grant
- 2006-07-10 US US11/484,247 patent/US7932372B2/en not_active Ceased
- 2006-07-31 EC EC2006006741A patent/ECSP066741A/es unknown
- 2006-08-03 MA MA29232A patent/MA28430B1/fr unknown
- 2006-08-08 NO NO20063601A patent/NO342054B1/no unknown
- 2006-08-09 KR KR1020067016064A patent/KR101262032B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-03 HK HK07107034.6A patent/HK1099695A1/xx unknown
- 2007-08-20 US US11/894,559 patent/US20080124339A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-06 JP JP2008149091A patent/JP4729076B2/ja active Active
-
2009
- 2009-11-16 JP JP2009260786A patent/JP5094818B2/ja active Active
-
2012
- 2012-07-10 JP JP2012154794A patent/JP5836896B2/ja active Active
-
2014
- 2014-03-19 US US14/219,900 patent/USRE45847E1/en active Active
-
2015
- 2015-07-10 JP JP2015138764A patent/JP6215875B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-31 US US15/086,930 patent/US10259872B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-16 JP JP2017004899A patent/JP6423024B2/ja active Active
-
2018
- 2018-05-01 JP JP2018087973A patent/JP6637104B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-21 US US16/282,157 patent/US20190300605A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10513365A (ja) * | 1995-02-10 | 1998-12-22 | ロイコサイト,インコーポレーテッド | 粘膜血管アドレシンおよびその用途 |
JP2002514660A (ja) * | 1998-05-13 | 2002-05-21 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 肝疾患の診断及び治療 |
JP2003531129A (ja) * | 2000-04-14 | 2003-10-21 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症性腸疾患を治療するための抗体α4β7インテグリンおよびその使用 |
JP2003089656A (ja) * | 2001-09-19 | 2003-03-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 移植による免疫反応抑制剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6423024B2 (ja) | MAdCAMに対する抗体 | |
US7422742B2 (en) | Methods for using human monoclonal antibodies to interleukin-5 | |
EP1904531B1 (en) | Madcam antibodies | |
CA2885172C (en) | Antibodies to m-csf | |
CA2496419A1 (en) | Antibodies directed to monocyte chemo-attractant protein-1 (mcp-1) and uses thereof | |
JP7160491B2 (ja) | MAdCAMに対する抗体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160714 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170904 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6215875 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |