JP2003089656A - 移植による免疫反応抑制剤 - Google Patents
移植による免疫反応抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新たな作用機序に基づく、移植による免疫反応
抑制剤の開発が要望されている。 【解決手段】ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質を
有効成分とする移植による免疫反応抑制剤。
抑制剤の開発が要望されている。 【解決手段】ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質を
有効成分とする移植による免疫反応抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＭＡｄＣＡＭ−１
（ｍｕｃｏｓａｌ ｖａｓｕｃｕｌａｒ ａｄｄｒｅｓ
ｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ−１）を標的とした移植による免疫反応抑制剤、
特に移植片対宿主病への治療剤及び予防剤に関する。
（ｍｕｃｏｓａｌ ｖａｓｕｃｕｌａｒ ａｄｄｒｅｓ
ｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ−１）を標的とした移植による免疫反応抑制剤、
特に移植片対宿主病への治療剤及び予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、同種骨髄移植は種々の悪性新生物
の治療、重症再生不良性貧血、先天性免疫不全症などの
有効な治療法として行なわれている。しかしながら、同
種骨髄移植は制限因子として寿命を短くする移植片対宿
主病（GVHD）の併発がある。GVHDを発症した患者の予後
はきわめて悪く、GVHDの克服は同種骨髄移植において、
最大の課題である。骨髄バンクの拡充に伴い、非血縁者
間での骨髄移植が実施されるようになり、GVHDに対する
予防と治療がより重要となっている。GVHDは主にドナー
CD8陽性T細胞により誘発され、これら同種を認識するCT
Lは特異的に標的臓器である肝臓、皮膚と腸粘膜を攻撃
して、致死的な病変を引き起こす。
の治療、重症再生不良性貧血、先天性免疫不全症などの
有効な治療法として行なわれている。しかしながら、同
種骨髄移植は制限因子として寿命を短くする移植片対宿
主病（GVHD）の併発がある。GVHDを発症した患者の予後
はきわめて悪く、GVHDの克服は同種骨髄移植において、
最大の課題である。骨髄バンクの拡充に伴い、非血縁者
間での骨髄移植が実施されるようになり、GVHDに対する
予防と治療がより重要となっている。GVHDは主にドナー
CD8陽性T細胞により誘発され、これら同種を認識するCT
Lは特異的に標的臓器である肝臓、皮膚と腸粘膜を攻撃
して、致死的な病変を引き起こす。
【０００３】GVHDや移植臓器拒絶反応の予防や治療に
は、主にT細胞に向けられた免疫抑制剤が用いられてい
る。例えば、GVHDの予防方法としては、シクロスポリン
ないしはタクロリムスとメトトレキセートの併用療法が
行なわれている。GVHDが発症した場合の第一選択は、ス
テロイド等が用いられる。更に効果が認められない場
合、抗胸腺グロブリンが投与される（血液疾患−Ｓｔａ
ｔｅ ｏｆ ａｒｔｓ、ｖｅｒ２．、４４０頁、１９９３
年）。その他、免疫抑制剤として、デオキシスパガリ
ン、ミコフェノール酸モフェチル、抗CD3抗体なども用
いられている（新移植免疫学、１１３頁、中外医学社、
２０００年）。しかしながら、これらの薬剤は患者の免
疫能力を著しく低下させ、サイトメガロウイルスなど感
染症の危険に曝すことになる。
は、主にT細胞に向けられた免疫抑制剤が用いられてい
る。例えば、GVHDの予防方法としては、シクロスポリン
ないしはタクロリムスとメトトレキセートの併用療法が
行なわれている。GVHDが発症した場合の第一選択は、ス
テロイド等が用いられる。更に効果が認められない場
合、抗胸腺グロブリンが投与される（血液疾患−Ｓｔａ
ｔｅ ｏｆ ａｒｔｓ、ｖｅｒ２．、４４０頁、１９９３
年）。その他、免疫抑制剤として、デオキシスパガリ
ン、ミコフェノール酸モフェチル、抗CD3抗体なども用
いられている（新移植免疫学、１１３頁、中外医学社、
２０００年）。しかしながら、これらの薬剤は患者の免
疫能力を著しく低下させ、サイトメガロウイルスなど感
染症の危険に曝すことになる。
【０００４】一方、MAdCAM-1（ｍｕｃｏｓａｌ ｖａｓ
ｕｃｕｌａｒ ａｄｄｒｅｓｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｄ
ｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−１）とは、約６０
ＫＤaの分子であり、細胞外領域のＮ末端より、ＩＣＡ
Ｍ−１／ＶＣＡＭ−１に相同する免疫グロブリン（Ｉ
ｇ）様領域、ＶＣＡＭ−１に相同するＩｇ様領域、ムチ
ン様領域、ＩｇＡに相同性があるＩｇ様領域により構成
されている。MAdCAM-1はインテグリン粘膜内皮の接着分
子であり、粘膜系リンパ節（パイエル板、腸間膜リンパ
節）の高内皮細静脈に発現し、リンパ球のホーミング現
象において重要な役割をしていると考えられている。ま
た、インテグリンα４β７の主なリガンドであり、細胞
表面Ｃ型レクチンであるL-セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）の
機能的リガンドでもある（Ｃｅｌｌ ７４巻、 １８５
頁、 １９９３年）。更に、MAdCAM-1の抗体としては、
抗マウスMAdCAM-1ラットモノクローナル抗体であるＭＥ
ＣＡ−３６７が報告され、免疫組識染色の用途として用
いられている（Ｎａｔｕｒｅ、 ３６６巻、６９５頁、
１９９３年）。
ｕｃｕｌａｒ ａｄｄｒｅｓｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｄ
ｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−１）とは、約６０
ＫＤaの分子であり、細胞外領域のＮ末端より、ＩＣＡ
Ｍ−１／ＶＣＡＭ−１に相同する免疫グロブリン（Ｉ
ｇ）様領域、ＶＣＡＭ−１に相同するＩｇ様領域、ムチ
ン様領域、ＩｇＡに相同性があるＩｇ様領域により構成
されている。MAdCAM-1はインテグリン粘膜内皮の接着分
子であり、粘膜系リンパ節（パイエル板、腸間膜リンパ
節）の高内皮細静脈に発現し、リンパ球のホーミング現
象において重要な役割をしていると考えられている。ま
た、インテグリンα４β７の主なリガンドであり、細胞
表面Ｃ型レクチンであるL-セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）の
機能的リガンドでもある（Ｃｅｌｌ ７４巻、 １８５
頁、 １９９３年）。更に、MAdCAM-1の抗体としては、
抗マウスMAdCAM-1ラットモノクローナル抗体であるＭＥ
ＣＡ−３６７が報告され、免疫組識染色の用途として用
いられている（Ｎａｔｕｒｅ、 ３６６巻、６９５頁、
１９９３年）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新た
な免疫反応抑制剤、特に移植片対宿主病への治療剤と予
防剤を提供することにある。
な免疫反応抑制剤、特に移植片対宿主病への治療剤と予
防剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行ってきた結果、宿主やドナーCD8陽性T細胞の生成に関
して、GVHDは主にドナーCD8陽性T細胞により宿主上皮組
識が傷害を受けるが、この宿主組識傷害は静脈内に投与
された抗MAdCAM-1抗体により薬理学的に阻害されること
を見出した。この抗MAdCAM-1抗体によるCD8陽性T細胞に
よる宿主組識傷害の回避方法は、骨髄移植時の移植片対
宿主病の回避にも応用できることを見出した。更には、
ＭＡｄＣＡＭ−１に対するリガンドの結合を阻害する物
質を有効成分として用いることにより、移植による免疫
反応が抑制され、特に移植片対宿主病の治療剤又は予防
剤に適応できることを見出した。
行ってきた結果、宿主やドナーCD8陽性T細胞の生成に関
して、GVHDは主にドナーCD8陽性T細胞により宿主上皮組
識が傷害を受けるが、この宿主組識傷害は静脈内に投与
された抗MAdCAM-1抗体により薬理学的に阻害されること
を見出した。この抗MAdCAM-1抗体によるCD8陽性T細胞に
よる宿主組識傷害の回避方法は、骨髄移植時の移植片対
宿主病の回避にも応用できることを見出した。更には、
ＭＡｄＣＡＭ−１に対するリガンドの結合を阻害する物
質を有効成分として用いることにより、移植による免疫
反応が抑制され、特に移植片対宿主病の治療剤又は予防
剤に適応できることを見出した。
【０００７】すなわち、本発明は次の（１）〜（３）に
関する。 （１）ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質を有効成
分とする移植による免疫反応抑制剤。 （２）ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質がＭＡｄ
ＣＡＭ−１に対する抗体である、前記（１）に記載の移
植による免疫反応抑制剤。 （３）骨髄移植による移植片対宿主病に対する治療剤又
は予防剤である、前記（１）又は（２）に記載の移植に
よる免疫反応抑制剤。
関する。 （１）ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質を有効成
分とする移植による免疫反応抑制剤。 （２）ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質がＭＡｄ
ＣＡＭ−１に対する抗体である、前記（１）に記載の移
植による免疫反応抑制剤。 （３）骨髄移植による移植片対宿主病に対する治療剤又
は予防剤である、前記（１）又は（２）に記載の移植に
よる免疫反応抑制剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において、移植とは臨床的
に移植片をホスト（宿主）へ移し植えることを示し、移
植片としては例えば細胞（血液、骨髄、膵細胞など）、
組織（角膜、皮膚、骨など）、臓器（肝臓、腎臓、心
臓、肺、小腸など）が挙げられる。また、移植による免
疫反応とは、同種移植、異種移植などの場合に特徴的で
ありホスト（宿主）と移植片の遺伝因子などの違いによ
る抗原抗体反応によって引き起こされる免疫反応を示
す。例えば、移植片対宿主反応（ＧＶＨ）、拒絶反応な
どが挙げられる。移植片対宿主反応とは、例えば輸血し
た血液製剤中のリンパ球が拒絶されることなく宿主の体
内で増殖し宿主の諸臓器を非自己と認識して攻撃する反
応である。この反応により生じる病態が移植片対宿主病
（ＧＶＨＤ）で、輸血後約2週間程度の経過の後に、発
熱、汎血球減少、肝機能障害、紅皮症、下痢等の重篤な
症状を来し大部分の症例は早期に死亡する。最近、同種
骨髄移植が種々の悪性新生物の治療、重症再生不良性貧
血、先天性免疫不全症などの有効な治療法として行なわ
れようになり、GVHDを併発する症例が増加している。
に移植片をホスト（宿主）へ移し植えることを示し、移
植片としては例えば細胞（血液、骨髄、膵細胞など）、
組織（角膜、皮膚、骨など）、臓器（肝臓、腎臓、心
臓、肺、小腸など）が挙げられる。また、移植による免
疫反応とは、同種移植、異種移植などの場合に特徴的で
ありホスト（宿主）と移植片の遺伝因子などの違いによ
る抗原抗体反応によって引き起こされる免疫反応を示
す。例えば、移植片対宿主反応（ＧＶＨ）、拒絶反応な
どが挙げられる。移植片対宿主反応とは、例えば輸血し
た血液製剤中のリンパ球が拒絶されることなく宿主の体
内で増殖し宿主の諸臓器を非自己と認識して攻撃する反
応である。この反応により生じる病態が移植片対宿主病
（ＧＶＨＤ）で、輸血後約2週間程度の経過の後に、発
熱、汎血球減少、肝機能障害、紅皮症、下痢等の重篤な
症状を来し大部分の症例は早期に死亡する。最近、同種
骨髄移植が種々の悪性新生物の治療、重症再生不良性貧
血、先天性免疫不全症などの有効な治療法として行なわ
れようになり、GVHDを併発する症例が増加している。
【０００９】通常、ドナーCD8陽性T細胞がパイエル板に
浸潤し、パイエル板中のCD11ｃ陽性樹状細胞と相互作用
を示し、細胞傷害性Ｔ細胞の生成が行なわれる。本発明
者らは、粘膜血管接着を阻害する抗MAdCAM-1抗体が、GV
HD惹起において決定的かつ必須である、ドナーCD8陽性T
細胞の腸パイエル板への侵入ステージを阻害することを
見出した。これらの知見により、MAdCAM-1の機能を阻害
する物質、特にMAdCAM-1に対する抗体がGVHDの予防ない
しは治療に利用可能であることを見出した。本発明にお
いて、免疫反応抑制とは上記のようなMAdCAM-1の機能を
阻害して免疫反応を抑制することをいう。
浸潤し、パイエル板中のCD11ｃ陽性樹状細胞と相互作用
を示し、細胞傷害性Ｔ細胞の生成が行なわれる。本発明
者らは、粘膜血管接着を阻害する抗MAdCAM-1抗体が、GV
HD惹起において決定的かつ必須である、ドナーCD8陽性T
細胞の腸パイエル板への侵入ステージを阻害することを
見出した。これらの知見により、MAdCAM-1の機能を阻害
する物質、特にMAdCAM-1に対する抗体がGVHDの予防ない
しは治療に利用可能であることを見出した。本発明にお
いて、免疫反応抑制とは上記のようなMAdCAM-1の機能を
阻害して免疫反応を抑制することをいう。
【００１０】本発明において、ＭＡｄＣＡＭ−１の機能
を阻害する物質としては、例えばMAdCAM-1に対する抗
体、ＭＡｄＣＡＭ−１のアンタゴニスト等が挙げられ
る。MAdCAM-1に対する抗体としては、モノクローナル抗
体でもポリクローナル抗体でも使用できるが、好ましく
はモノクローナル抗体が望ましい。モノクローナル抗体
としては、例えば、抗マウスＭＡｄＣＡＭ−１ラットモ
ノクローナル抗体、抗ヒトＭＡｄＣＡＭ−１モノクロー
ナル抗体等が挙げられる。抗マウスＭＡｄＣＡＭ−１ラ
ットモノクローナル抗体については、前記したようにＭ
ＥＣＡ−３６７が報告されており公知の方法に従い製造
して得ることが出来る（Ｎａｔｕｒｅ、 ３６６巻、６
９５頁、１９９３年）。また、抗ヒトＭＡｄＣＡＭ−１
モノクローナル抗体については、例えば、 ヒト腸管な
いしは末梢リンパ節から内皮細胞を単離し、他種の動物
に免疫して、脾臓又はリンパ節からリンパ球を取り出
し、ミエローマ細胞と融合させてＫｏｈｌｅｒとＭｉｌ
ｓｔｅｉｎらの方法（Ｎａｔｕｒｅ、２５６巻、４９５
頁、１９７５年）またはその改良法に従ってハイブリド
ーマを作製した後、モノクローナル抗体を産生させて作
製できる。好ましくはヒト型化抗体が望ましく、従来の
方法（特許２８２８３４４）に準じて再構成ヒト化抗体
を作製できる。また、従来の方法（特開平１０−１４６
１９５、特許２９３８５６９）に準じてヒト型モノクロ
ーナル抗体産生トランスジェニック動物を用いてヒト型
抗体を作製できる。また、ＭＡｄＣＡＭ−１のアンタゴ
ニスト等は、例えばMAdCAM-1のインテグリン粘膜内皮へ
の接着能、MAdCAM-1とインテグリンα４β７やL-セレク
チンとの結合を指標にスクリーニング系を作成して得る
ことが可能である。
を阻害する物質としては、例えばMAdCAM-1に対する抗
体、ＭＡｄＣＡＭ−１のアンタゴニスト等が挙げられ
る。MAdCAM-1に対する抗体としては、モノクローナル抗
体でもポリクローナル抗体でも使用できるが、好ましく
はモノクローナル抗体が望ましい。モノクローナル抗体
としては、例えば、抗マウスＭＡｄＣＡＭ−１ラットモ
ノクローナル抗体、抗ヒトＭＡｄＣＡＭ−１モノクロー
ナル抗体等が挙げられる。抗マウスＭＡｄＣＡＭ−１ラ
ットモノクローナル抗体については、前記したようにＭ
ＥＣＡ−３６７が報告されており公知の方法に従い製造
して得ることが出来る（Ｎａｔｕｒｅ、 ３６６巻、６
９５頁、１９９３年）。また、抗ヒトＭＡｄＣＡＭ−１
モノクローナル抗体については、例えば、 ヒト腸管な
いしは末梢リンパ節から内皮細胞を単離し、他種の動物
に免疫して、脾臓又はリンパ節からリンパ球を取り出
し、ミエローマ細胞と融合させてＫｏｈｌｅｒとＭｉｌ
ｓｔｅｉｎらの方法（Ｎａｔｕｒｅ、２５６巻、４９５
頁、１９７５年）またはその改良法に従ってハイブリド
ーマを作製した後、モノクローナル抗体を産生させて作
製できる。好ましくはヒト型化抗体が望ましく、従来の
方法（特許２８２８３４４）に準じて再構成ヒト化抗体
を作製できる。また、従来の方法（特開平１０−１４６
１９５、特許２９３８５６９）に準じてヒト型モノクロ
ーナル抗体産生トランスジェニック動物を用いてヒト型
抗体を作製できる。また、ＭＡｄＣＡＭ−１のアンタゴ
ニスト等は、例えばMAdCAM-1のインテグリン粘膜内皮へ
の接着能、MAdCAM-1とインテグリンα４β７やL-セレク
チンとの結合を指標にスクリーニング系を作成して得る
ことが可能である。
【００１１】本発明において、MAdCAM-1の機能を阻害す
る物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体の投与方法は、効
果的で便利な方法を採用して良く、例えば患者の局所、
静脈内、筋肉内、皮下、リンパ節内、鼻腔内、肛門、経
口または皮内ルート等が挙げられる。製剤組成物として
は、MAdCAM-1の機能を阻害する物質、特に抗ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１抗体を、単独であるいは医薬用の担体（賦形剤、
塩類、緩衝液など）と組み合わせて使用できる。MAdCAM
-1の機能を阻害する物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体
の組成物中の量比は１〜１００重量％程度である。一般
的には注射剤が挙げられ、注射剤として許容される塩類
又は賦形剤を添加し凍結乾燥製剤として作製することが
できる。また、MAdCAM-1の機能を阻害する物質、特に抗
ＭＡｄＣＡＭ−１抗体を免疫反応抑制剤、特に移植片対
宿主病等の治療剤又は予防剤として臨床で使用する場
合、投与量は成人１日当り０．１ｍｇ〜５ｇ、好ましく
は１〜５００ｍｇ程度投与することが可能である。投与
の回数は症状により増減することができ、一日1回、連
日ないしは各週、ないしは隔週で静脈内に投与できる。
また、本発明においては、免疫反応抑制剤、特に移植片
対宿主病等の治療剤又は予防剤は発症が予測される患者
を予め把握できるので、移植前に予防的に投与して免疫
反応を回避することが可能である。また、移植後であっ
ても症状の軽減また抑制のための治療として用いられる
る物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体の投与方法は、効
果的で便利な方法を採用して良く、例えば患者の局所、
静脈内、筋肉内、皮下、リンパ節内、鼻腔内、肛門、経
口または皮内ルート等が挙げられる。製剤組成物として
は、MAdCAM-1の機能を阻害する物質、特に抗ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１抗体を、単独であるいは医薬用の担体（賦形剤、
塩類、緩衝液など）と組み合わせて使用できる。MAdCAM
-1の機能を阻害する物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体
の組成物中の量比は１〜１００重量％程度である。一般
的には注射剤が挙げられ、注射剤として許容される塩類
又は賦形剤を添加し凍結乾燥製剤として作製することが
できる。また、MAdCAM-1の機能を阻害する物質、特に抗
ＭＡｄＣＡＭ−１抗体を免疫反応抑制剤、特に移植片対
宿主病等の治療剤又は予防剤として臨床で使用する場
合、投与量は成人１日当り０．１ｍｇ〜５ｇ、好ましく
は１〜５００ｍｇ程度投与することが可能である。投与
の回数は症状により増減することができ、一日1回、連
日ないしは各週、ないしは隔週で静脈内に投与できる。
また、本発明においては、免疫反応抑制剤、特に移植片
対宿主病等の治療剤又は予防剤は発症が予測される患者
を予め把握できるので、移植前に予防的に投与して免疫
反応を回避することが可能である。また、移植後であっ
ても症状の軽減また抑制のための治療として用いられる
【００１２】
【実施例】以下に、本発明の実施例を試験例として示す
が、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるもの
ではない。 試験例１： 抗MAdCAM-1抗体によるドナーCD8陽性T細胞の浸潤阻害作
用 ドナーC57BL/6マウス（８週齢、体重２５ｇ、雌）のリ
ンパ球を宿主BDF1マウス（８週齢、体重２５ｇ、雌、ｎ
＝１０）に移植して誘起させるGVHDモデルを作製した。
即ち、ドナーCD8陽性T細胞を蛍光蛋白eGFP（enhanced-g
reen-fluorescent protein）の遺伝子を組み込んだC57B
L/6マウス （H-2ｂ）の脾臓細胞から単離し、得られた
該Ｔ細胞の２ｘ１０6個をBDF1マウス（H−2ｂｘｄ）に
静脈内注射した。抗MAdCAM-1モノクローン抗体（Ｆａｒ
ｍｉｎｇｅｎ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡから購
入）は １００μｇの用量で生理的食塩液に溶解してGVH
D誘発前に静脈内投与した。移植の14日後に肝臓と消化
管に存在するリンパ球の数を蛍光顕微鏡下で観察し、蛍
光を発する浸潤したドナーＴ細胞の割合を求めた。結果
を表１に示す。
が、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるもの
ではない。 試験例１： 抗MAdCAM-1抗体によるドナーCD8陽性T細胞の浸潤阻害作
用 ドナーC57BL/6マウス（８週齢、体重２５ｇ、雌）のリ
ンパ球を宿主BDF1マウス（８週齢、体重２５ｇ、雌、ｎ
＝１０）に移植して誘起させるGVHDモデルを作製した。
即ち、ドナーCD8陽性T細胞を蛍光蛋白eGFP（enhanced-g
reen-fluorescent protein）の遺伝子を組み込んだC57B
L/6マウス （H-2ｂ）の脾臓細胞から単離し、得られた
該Ｔ細胞の２ｘ１０6個をBDF1マウス（H−2ｂｘｄ）に
静脈内注射した。抗MAdCAM-1モノクローン抗体（Ｆａｒ
ｍｉｎｇｅｎ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡから購
入）は １００μｇの用量で生理的食塩液に溶解してGVH
D誘発前に静脈内投与した。移植の14日後に肝臓と消化
管に存在するリンパ球の数を蛍光顕微鏡下で観察し、蛍
光を発する浸潤したドナーＴ細胞の割合を求めた。結果
を表１に示す。
【００１３】
表１ ドナーCD8陽性T細胞の浸潤阻害作用
ドナーＴ細胞の割合（％）
消化管 肝臓
Ｃｏｎｔｒｏｌ ５８± １０ ６８±１０
抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体投与 １７± １０＊ ２２±１０＊
＊ ｐ＜０．０５
【００１４】表１から明らかなように、ＧＶＨＤを誘発
したコントロールマウスにおいて消化管や肝臓における
ドナーＴ細胞の割合は前者が５８± １０％、後者も６
８±１０％と多数を占めており、著明なドナーＴ細胞の
浸潤を認めた。また組識が破壊される組織像も認められ
た。一方、MAdCAM-1単クローン抗体投与マウスにおいて
はドナーＣＤ8陽性Ｔ細胞数の浸潤は抑制されているこ
とが認められた。
したコントロールマウスにおいて消化管や肝臓における
ドナーＴ細胞の割合は前者が５８± １０％、後者も６
８±１０％と多数を占めており、著明なドナーＴ細胞の
浸潤を認めた。また組識が破壊される組織像も認められ
た。一方、MAdCAM-1単クローン抗体投与マウスにおいて
はドナーＣＤ8陽性Ｔ細胞数の浸潤は抑制されているこ
とが認められた。
【００１５】試験例２：
抗MAdCAM-1抗体によるＧＶＨＤ誘発マウスの肝臓障害抑
制作用 ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＧＰＴ）
は、肝臓の障害により血液中に遊離する酵素で、肝炎等
の指標として使われている。ＧＶＨＤの進展による肝臓
の組織傷害を血清中のＡＬＴレベルを指標として調べ
た。表２に示すように、ＧＶＨＤを発症したマウスでは
血清中のＡＬＴレベルが著しく上昇したが、抗MAdCAM-1
単クローン抗体を投与したマウスのＡＬＴレベルは有意
に低値を示し、ＧＶＨＤの進展による肝臓障害が抑制さ
れていることが明らかとなった。また、ＧＶＨＤを誘起
したコントロールのマウスは約２週間後から１〜２ヶ月
以内に全マウスが死亡するのに対して、抗MAdCAM-1単ク
ローン抗体を投与したマウスではすべてが生存した。
制作用 ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＧＰＴ）
は、肝臓の障害により血液中に遊離する酵素で、肝炎等
の指標として使われている。ＧＶＨＤの進展による肝臓
の組織傷害を血清中のＡＬＴレベルを指標として調べ
た。表２に示すように、ＧＶＨＤを発症したマウスでは
血清中のＡＬＴレベルが著しく上昇したが、抗MAdCAM-1
単クローン抗体を投与したマウスのＡＬＴレベルは有意
に低値を示し、ＧＶＨＤの進展による肝臓障害が抑制さ
れていることが明らかとなった。また、ＧＶＨＤを誘起
したコントロールのマウスは約２週間後から１〜２ヶ月
以内に全マウスが死亡するのに対して、抗MAdCAM-1単ク
ローン抗体を投与したマウスではすべてが生存した。
【００１６】
表２ ＧＶＨＤ誘発マウスの肝臓障害抑制作用
１４日目の血清中のＡＬＴレベル（ＩＵ／
ｌ）
Ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０± ２０
抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体投与 １００± １０＊
＊ ｐ＜０．０５
【００１７】以上のように、抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体は
ＧＶＨＤの進展を抑制することが明らかとなった。この
ことは抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体が同種の抗原を認識した
ＣＤ８陽性Ｔ細胞の生成を阻害することを示すものであ
る。
ＧＶＨＤの進展を抑制することが明らかとなった。この
ことは抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体が同種の抗原を認識した
ＣＤ８陽性Ｔ細胞の生成を阻害することを示すものであ
る。
【００１８】
【発明の効果】以上の結果から、MAdCAM-1の機能を阻害
する物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体は、移植による
免疫反応を抑制し、特に同種骨髄移植後に惹起し宿主を
死に至らしめる移植片対宿主病を阻害し又は予防するこ
とが示され、移植における免疫反応を回避させる薬剤と
して有用であることが明らかとなった。
する物質、特に抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体は、移植による
免疫反応を抑制し、特に同種骨髄移植後に惹起し宿主を
死に至らしめる移植片対宿主病を阻害し又は予防するこ
とが示され、移植における免疫反応を回避させる薬剤と
して有用であることが明らかとなった。
─────────────────────────────────────────────────────
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Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62
MA17 MA44 MA52 MA59 MA60
MA63 MA66 NA06 NA14 ZB082
ZC412
4C085 AA13 AA14 BB12 CC02 CC29
DD23 DD88 GG02 GG03 GG04
GG08
Claims (3)
- 【請求項１】ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質を
有効成分とする移植による免疫反応抑制剤。 - 【請求項２】ＭＡｄＣＡＭ−１の機能を阻害する物質が
ＭＡｄＣＡＭ−１に対する抗体である、請求項１に記載
の移植による免疫反応抑制剤。 - 【請求項３】骨髄移植による移植片対宿主病に対する治
療剤又は予防剤である、請求項１又は２に記載の移植に
よる免疫反応抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001284399A JP2003089656A (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | 移植による免疫反応抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001284399A JP2003089656A (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | 移植による免疫反応抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003089656A true JP2003089656A (ja) | 2003-03-28 |
Family
ID=19107728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001284399A Pending JP2003089656A (ja) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | 移植による免疫反応抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003089656A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006334248A (ja) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Omron Corp | 玉払出装置及び遊技機 |
| JP2015226539A (ja) * | 2004-01-09 | 2015-12-17 | ファイザー インコーポレイティッド | ＭＡｄＣＡＭに対する抗体 |
| US11802156B2 (en) | 2017-07-14 | 2023-10-31 | Pfizer Inc. | Antibodies to MAdCAM |
-
2001
- 2001-09-19 JP JP2001284399A patent/JP2003089656A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015226539A (ja) * | 2004-01-09 | 2015-12-17 | ファイザー インコーポレイティッド | ＭＡｄＣＡＭに対する抗体 |
| JP2017079789A (ja) * | 2004-01-09 | 2017-05-18 | ファイザー インコーポレイティッド | ＭＡｄＣＡＭに対する抗体 |
| JP2018148901A (ja) * | 2004-01-09 | 2018-09-27 | ファイザー インコーポレイティッド | ＭＡｄＣＡＭに対する抗体 |
| US10259872B2 (en) | 2004-01-09 | 2019-04-16 | Pfizer, Inc. | Antibodies to MAdCAM |
| JP2006334248A (ja) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Omron Corp | 玉払出装置及び遊技機 |
| JP4677830B2 (ja) * | 2005-06-03 | 2011-04-27 | オムロン株式会社 | 玉払出装置及び遊技機 |
| US11802156B2 (en) | 2017-07-14 | 2023-10-31 | Pfizer Inc. | Antibodies to MAdCAM |
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