JP2013510860A5 - - Google Patents
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Claims (41)
- 式I:
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、場合により置換されるアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、カルボキサミド、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、場合により置換されるアリール及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は、場合により置換されるアルキル、場合により置換される(シクロアルキル)ア
ルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアルケニル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R4は、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R5は:
ここで:
R6a及びR6bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R8a及びR8bは、水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R8a及びR8bはそれらが結合している炭素と一緒になって場合により置換される3〜8員のシクロアルキルを形成し;
W1は−OR9a及び−NR9bR9cからなる群より選択され;
R9aは水素であり;
R9bは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−SO2R9d
、及び−CONR9eR9fからなる群より選択され;
R9cは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;又は
R9b及びR9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R9dは、場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R9e及びR9fは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R9e及びR9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
W2は−OR10及び−NR11aR11bからなる群より選択され;
R10は水素であり;又は
R9a及びR10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
ただし、W1が−OR9aであり、かつW2が−OR10である場合、R7、R8a、及びR8b
のうち少なくとも1つは水素以外であり;
R11aは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキ
ル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、−SO2R11c、及び−CONR11dR11eからなる群より選択され;
R11bは水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル
、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;又は
R11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R11cは場合により置換されるアルキル及び場合により置換されるシクロアルキルから
なる群より選択され;
R11d及びR11eは、水素、場合により置換されるアルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
nは1、2、3、4、又は5であり;
R12a、R12b、R12c及びR12dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R13は水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R14は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
Zは−OR15及び−NR16aR16bからなる群より選択され;又は
Z及びR14は一緒になってカルボニル基を形成し;
R15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され;
R16aは−SO2R16c及び−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16bは水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され;
R16cは、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場
合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群より選択され;
R16d及びR16eは、水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるアリール、及び場合により置換されるヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
oは1、2、又は3であり;
pは0、1、2、又は3であり;
R17a、R17b、R17c及びR17dはそれぞれ、水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;
R18は水素及び場合により置換されるC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
R21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
qは0、1、2、又は3であり;
rは1、2、又は3であり;
XはO、S、及びNR’からなる群より選択され;
YはO、S、及びNR’’からなる群より選択され;
R’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R’’は、水素、場合により置換されるアルキル、アラルキル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;そして
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1a、R1b、R1c、及びR1dは水素、フルオロ、及びクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R2は場合により置換されるアリールであり;
R3は場合により置換されるアルキルであり;
R4は水素であり;そして
X及びYはNHである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1a及びR1dはそれぞれ水素であり;
R1bは水素及びフルオロからなる群より選択され;そして
R1cはフルオロ及びクロロからなる群より選択される、
請求項3若しくは4に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R25aは水素及びフルオロからなる群より選択され;
R25bはクロロであり;
R25cは水素及びフルオロからなる群より選択され;そして
R25d及びR25eはそれぞれ水素である、
請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R7は場合により置換されるC1−C4アルキルであり;
R8aは水素及びC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R9a及びR10はそれぞれ水素であり;又は
R9及びR10の一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基であり;
R9bは水素、C1−C4アルキル、−SO2R9d、及び−CONR9eR9fからなる群より
選択され;
R9cは水素、C1−C4アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され;又は
R9b及びR9cはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R9dは場合によりC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R9e及びR9fは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R9e及びR9fはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R11aは水素、C1−C4アルキル、−SO2R11c、及び−CONR11dR11eからなる群
より選択され;
R11bは水素、C1−C4アルキル、場合により置換されるシクロアルキルからなる群よ
り選択され;又は
R11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R11cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シ
クロアルキルからなる群より選択され;
R11d及びR11eは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換
されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R14は水素又はC1−C4アルキルであり;
R15は水素又は代謝的に切断可能な基であり;
R16aは−SO2R16c及び−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16bは水素及びC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R16cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シ
クロアルキルからなる群より選択され;
R16d及びR16eは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3
−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3
−C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
R21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である、
請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式XVIIIa:
R1b及びR1cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され;
R3は場合により置換されるアルキル、場合により置換される(シクロアルキル)アル
キル、及び場合により置換されるシクロアルキルからなる群より選択され;
R26a、R26b、及びR26cは水素、フルオロ、及びクロロからなる群より独立して選択され;そして
R27は:
ここで:
R7は場合により置換されるC1−C4アルキルであり;
W2は−OR10及び−NR11aR11bからなる群より選択され;
R9a及びR10はそれぞれ水素であり;又は
R9a及びR10の一方は水素であり、そして他方は代謝的に切断可能な基であり;
R11aは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキル、−SO2R11c、及び−CONR11dR11eからなる群より選択され;
R11bは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;又は
R11a及びR11bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R11cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シ
クロアルキルからなる群より選択され;
R11d及びR11eは水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R11d及びR11eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換される4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R14は水素、場合により置換されるC1−C4アルキル及び場合により置換されるC3−
C6シクロアルキルからなる群より選択され;
Zは−OR15及び−NR16aR16bからなる群より選択され;
R15は水素及び代謝的に切断可能な基からなる群より選択され;
R16aは−SO2R16c及び−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16bは水素及び場合により置換されるC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R16cは場合により置換されるC1−C6アルキル及び場合により置換されるC3−C6シ
クロアルキルからなる群より選択され;
R16d及びR16eは水素、場合により置換されるC1−C4アルキル、場合により置換されるC3−C6シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;又は
R16d及びR16eはそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R19は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3
−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R20は水素、場合により置換されるC1−C6アルキル、及び場合により置換されるC3
−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R21a及びR21bはそれぞれ水素であり;又は
R21a及びR21bの一方は水素であり、かつ他方は代謝的に切断可能な基である]
を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R3がアルキルである、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- 代謝的に切断可能な基が:
R28a及びR28bはそれぞれ、水素、場合により置換されるアルキル、及びアラルキルからなる群より独立して選択され;
R29a及びR29bはそれぞれ、水素及び場合により置換されるアルキルからなる群より選択され;
vは1、2、3、又は4であり;そして
R30a及びR30bはそれぞれ、水素,場合により置換されるアルキル、アラルキル、場合により置換されるアリール、及び一価の薬学的に許容しうるカチオンからなる群より選択され;又は
R30a及びR30bは一緒になって二価の薬学的に許容しうるカチオン又は場合により置換されるアルキレニルを表す]
からなる群より選択される、請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R3がC1−C10アルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- C1−C10アルキルが、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH3)2CH2CH3、−C
H2C(CH3)2CH2CH2CH3、−CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH3、−CH2C(CH2CH3)2CH3、及び−CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2からなる群より選択される、請求項18に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - C1−C10アルキルが−CH2C(CH3)3である、請求項19に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患を処置するための、請求項26に記載の組成物。
- 過剰増殖性疾患ががんである、請求項27に記載の組成物。
- がんが、黒色腫、肺がん、肉腫、大腸がん、前立腺がん、絨毛がん、乳がん、網膜芽細胞腫、胃がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病からなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- がんが、脂肪肉腫及び黒色腫からなる群から選択される、請求項29に記載の組成物。
- 過剰増殖性疾患の細胞が機能的p53を発現する、請求項27に記載の組成物。
- 化合物が1つ又はそれ以上の抗がん剤と共に投与される、請求項28に記載の組成物。
- 抗がん剤が化学療法薬である、請求項32に記載の組成物。
- 抗がん剤が放射線治療である、請求項33に記載の組成物。
- 化学療法薬又はその処置の副作用を処置するための、請求項26に記載の組成物。
- 副作用が粘膜炎、口内炎、口内乾燥、脱毛、及び胃腸障害からなる群より選択される、請求項35に記載の組成物。
- 過剰増殖性障害の細胞が機能的p53を発現する、請求項36に記載の組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、及び該化合物を過剰増殖性疾患を有する患者に投与するための説明書を含むキット。
- 過剰増殖性疾患ががんである、請求項38に記載のキット。
- 1つ又はそれ以上の抗がん剤をさらに含む、請求項39に記載のキット。
- 説明書が、化合物を1つ又はそれ以上の抗がん剤と一緒に共投与することを指導する、請求項40に記載のキット。
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