JP2012519708A - Il−17結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトIL−17(「IL−17A」と同じ)に結合するタンパク質に関する。本発明の結合タンパク質は、抗体、この抗原結合部分ならびにヒトIL−17およびTNF−αなどの別の標的に結合することができるDVD−Ig(商標)結合タンパク質などの多価、多重特異的結合タンパク質を含むが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に記載されるIL−17結合タンパク質の他にも、試料中のIL−17を検出する方法においてまたはIL−17活性に伴うもしくは伴うと疑われている個人における障害を治療するもしくは予防する方法において使用し得る様々な組成物を作製するおよび使用する方法も提供する。本明細書に記載される結合タンパク質は、ヒトIL−17Aホモ二量体および/またはIL−17AとIL−17F相同体のヘテロ二量体に結合し得る。
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号919)、
(X1はDまたはSであり;
X2はYであり;
X3はEまたはGであり;
X4はI、M、VまたはFであり;
X5はHである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号920)、
(X1はVであり;
X2はT、IまたはNであり;
X3はD、HまたはWであり;
X4はPであるかまたは存在せず;
X5はE、GまたはSであり;
X6はS、NまたはDであり;
X7はGであり;
X8はGまたはTであり;
X9はTであり;
X10はL、A、TまたはFであり
X11はHまたはYであり;
X12はNであり;
X13はP、QまたはSであり;
X14はK、AまたはNであり;
X15はFまたはLであり;
X16はD、KまたはRであり;および
X17はG、DまたはSである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12(配列番号921)、
(X1はY、FまたはDであり;
X2はY、L、SまたはGであり;
X3はK、T、RまたはYであり;
X4はYまたはWであり;
X5はE、DまたはIであり;
X6はS、GまたはYであり;
X7はF、YまたはTであり;
X8はY、FまたはMであり;
X9はG、Tであるかまたは存在せず;
X10はMであるかまたは存在せず;
X11はDであり;および
X12はYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16(配列番号922)、
(X1はS、KまたはRであり;
X2はAまたはSであり;
X3はSであり;
X4はSまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はLであるかまたは存在せず;
X7はVであるかまたは存在せず;
X8はHであるかまたは存在せず;
X9はSであるかまたは存在せず;
X10はS、Nであるかまたは存在せず;
X11はS、VまたはGであり;
X12はI、NまたはSであり;
X13はS、N、TまたはIであり;
X14はYまたはDであり;
X15はM、V、LまたはIであり;および
X16はC、A、H、YまたはGである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号923)、
(X1はD、Y、K、AまたはHであり;
X2はT、AまたはVであり;
X3はSまたはFであり;
X4はK、NまたはEであり;
X5はLまたはRであり;
X6はA、YまたはFであり;および
X7はSまたはTである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号924)、
(X1はQ、SまたはHであり;
X2はQであり;
X3はR、D、SまたはGであり;
X4はS、YまたはTであり;
X5はS、GまたはHであり;
X6はY、S、VまたはAであり;
X7はPであるかまたは存在せず;
X8はW、YまたはLであり;および
X9はTである。)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む結合タンパク質が提供される。
配列番号27の残基24−33;配列番号27の残基49−55;配列番号27の残基88−96;
配列番号28の残基31−35;配列番号28の残基50−66;配列番号28の残基99−108;
配列番号29の残基24−34;配列番号29の残基50−56;配列番号29の残基89−97;
配列番号30の残基31−35;配列番号30の残基50−66;配列番号30の残基99−108;
配列番号31の残基24−34;配列番号31の残基50−56;配列番号31の残基
89−97;
配列番号32の残基31−35;配列番号32の残基50−65;配列番号32の残基98−109;
配列番号33の残基24−39;配列番号33の残基55−61;配列番号33の残基94−101;
配列番号34の残基31−35;配列番号34の残基50−66;配列番号34の残基99−110;
配列番号35の残基24−33;配列番号35の残基49−55;配列番号35の残基88−96;
配列番号36の残基31−35;配列番号36の残基50−66;配列番号36の残基99−108;
配列番号37の残基24−34;配列番号37の残基50−56;配列番号37の残基89−97;
配列番号38の残基31−35;配列番号38の残基50−65;配列番号38の残基98−107;
配列番号39の残基24−39;配列番号39の残基55−61および配列番号39の残基94−102からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む。
VH 7D7 CDRセットおよびVL 7D7 CDRセット;
VH 6C6 CDRセットおよびVL 6C6 CDRセット;
VH 1D8 CDRセットおよびVL 1D8 CDRセット;
VH 8B12 CDRセットおよびVL 8B12 CDRセット;
VH 10F7 CDRセットおよびVL 10F7 CDRセット;ならびに
VH 5C5 CDRセットおよびVL 5C5 CDRセット;ならびに
VH 10G9 CDRセットおよびVL 10G9セット;
からなる群から選択される。
配列番号7
配列番号8
配列番号9
配列番号10
配列番号11
配列番号12
配列番号13
配列番号14
配列番号15
配列番号16
配列番号17
配列番号18
配列番号19
配列番号20
配列番号21
配列番号22
配列番号23
配列番号24および
配列番号25
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
ヒトIL−13と相互作用をすることができる残基;
CDRと相互作用をすることができる残基;
カノニカル残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基;
Vernierゾーン内の残基;および
Chothia定義された可変重鎖CDR1とKabat定義された第一の重鎖フレームワーク間を重複する領域における残基
からなる群から選択されるキーとなる残基に少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む。
配列番号60
配列番号61
配列番号62
配列番号63
配列番号64
配列番号65
配列番号66
配列番号67
配列番号68
配列番号69
配列番号70
配列番号71
配列番号72
配列番号73
配列番号74
配列番号75
配列番号76
配列番号931
配列番号932および
配列番号933
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む。
配列番号60および配列番号62、
配列番号60および配列番号63、
配列番号60および配列番号64、
配列番号60および配列番号65、
配列番号60および配列番号66、
配列番号60および配列番号67、
配列番号60および配列番号68、
配列番号61および配列番号62、
配列番号61および配列番号63、
配列番号61および配列番号64、
配列番号61および配列番号65、
配列番号61および配列番号66、
配列番号61および配列番号67、ならびに
配列番号61および配列番号68、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
配列番号60
配列番号61
配列番号62
配列番号63
配列番号64
配列番号65
配列番号66
配列番号67
配列番号68
配列番号69
配列番号70
配列番号71
配列番号72
配列番号73
配列番号74
配列番号75
配列番号76
配列番号931
配列番号932および
配列番号933
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む。
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号925)、
(X1はN、A、DまたはSであり;
X2はY、FまたはLであり;
X3はG、DまたはAであり;
X4はMまたはIであり;および
X5はH、DまたはSである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号926)、
(X1はV、WまたはGであり;
X2はI、T、MまたはFであり;
X3はS、N、TまたはDであり;
X4はYまたはPであり;
X5はD、NまたはIであり;
X6はG、S、LまたはEであり;
X7はSまたはGであり;
X8はN、TまたはEであり;
X9はK、TまたはAであり;
X10はY、G、NまたはVであり
X11はYまたはVであり;
X12はAであり;
X13はD、PまたはQであり;
X14はS、KまたはNであり;
X15はVまたはFであり;
X16はK、RまたはQであり;および
X17はGである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号927)、
(X1はV、S、EまたはIであり;
X2はG、S、PまたはRであり;
X3はA、E、NまたはPであり;
X4はS、DまたはWであり;
X5はG、E、FまたはLであり;
X6はD、GまたはWであり;
X7はY、I、NまたはGであり;
X8はY、T、GまたはAであり;
X9はYまたはIであり;
X10はS、GまたはYであり;
X11はY、FまたはTであり;
X12はG、Tであるかまたは存在せず;
X13はL、Hであるかまたは存在せず;
X14はHであるかまたは存在せず;
X15はFであるかまたは存在せず;
X16はDであり;および
X17はV、NまたはYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号928)、
(X1はS、RまたはKであり;
X2はGまたはAであり;
X3はSまたはDであり;
X4はN、KまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はNであるかまたは存在せず;
X7はI、L、NまたはDであり;
X8はGまたはIであり;
X9はS、N、GまたはDであり;
X10はH、R、SまたはDであり;
X11はS、Y、AまたはDであり;
X12はV、A、LまたはMであり;および
X13はN、CまたはHである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号929)、
(X1はG、Q、YまたはEであり;
X2はI、DまたはAであり;
X3はG、N、SまたはTであり;
X4はQ、KまたはTであり;
X5はR、SまたはLであり;
X6はP、IまたはVであり;および
X7はSまたはPである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号930)、
(X1はA、Q、HまたはLであり;
X2はTまたはQであり;
X3はW、SまたはHであり;
X4はDまたはTであり;
X5はDまたはSであり;
X6はS、T、LまたはFであり;
X7はL、TまたはPであり;
X8はG、HまたはYであり;
X9はG、SまたはTであり;
X10はYであるかまたは存在せず;および
X11はVであるまたは存在しない。);
表21、表23、表24または表27における任意の可変重領域(VH)のCDR−H1アミノ酸配列、CDR−H2アミノ酸配列およびCDR−H3アミノ酸配列、ならびに
表21、表23、表25または表27における任意の可変軽領域(VL)のCDR−L1アミノ酸配列、CDR−L2アミノ酸配列およびCDR−L3アミノ酸配列、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む。
配列番号40の残基31−35;配列番号40の残基50−66;配列番号40の残基99−103;
配列番号41の残基23−35;配列番号41の残基51−57;配列番号41の残基90−110;
配列番号42の残基31−35;配列番号42の残基50−66;配列番号42の残基99−103;
配列番号43の残基23−35;配列番号43の残基51−57;配列番号43の残基90−110;
配列番号44の残基31−35;配列番号44の残基50−66;配列番号44の残基99−101;
配列番号45の残基23−35;配列番号45の残基51−57;配列番号45の残基90−110;
配列番号46の残基31−35;配列番号46の残基50−66;配列番号46の残基99−115;
配列番号47の残基24−34;配列番号47の残基50−56;配列番号47の残基89−97;
配列番号48の残基31−35;配列番号48の残基50−66;配列番号48の残基99−101;
配列番号49の残基24−34;配列番号49の残基50−56;配列番号49の残基89−97;
表21、表23、表24または表27におけるVHのCDR−H1のアミノ酸配列、CDR−H2のアミノ酸配列およびCDR−H3のアミノ酸配列;ならびに
表21、表23、表25または表27におけるVLのCDR−L1のアミノ酸配列、CDR−L2のアミノ酸配列およびCDR−L3のアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
配列番号3および配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するIg定常重領域;
配列番号5および配列番号6からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するIg定常軽領域;
表21におけるVHのアミノ酸配列、表23におけるVHのアミノ酸配列、表24におけるVHのアミノ酸配列または表27におけるVHのアミノ酸配列を有するIg可変重領域;および
表21におけるVLのアミノ酸配列、表23におけるVLのアミノ酸配列、表25におけるVLのアミノ酸配列または表27におけるVLのアミノ酸配列を有するIg可変軽領域
を含む。
配列番号3のアミノ酸配列を有するIg定常重領域;
配列番号5のアミノ酸配列を有するIg定常軽領域;
表21におけるVHのアミノ酸配列、表23におけるVHのアミノ酸配列、表24におけるVHのアミノ酸配列または表27におけるVHのアミノ酸配列を有するIg可変重領域;および
表21におけるVLのアミノ酸配列、表23におけるVLのアミノ酸配列、表25におけるVLのアミノ酸配列または表27におけるVLのアミノ酸配列を有するIg可変軽領域
を含む。
前記結合タンパク質はヒトIL−17およびTNF−αに結合することができ;
VD1は、配列番号563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783,793、803、813、823、833、843,853,863、873および883のうちのいずれかである抗TNF−α抗体の可変重領域(VH)のアミノ酸配列を含み、
VD2は、配列番号565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875および885のうちのいずれかである抗IL−17抗体のVH領域のアミノ酸配列を含む。
前記結合タンパク質はヒトIL−17およびTNF−αに結合することができ;
VD1は、配列番号568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868および878のうちのいずれかであり得る抗TNF−α抗体の可変軽領域(VL)のアミノ酸配列を含み、
VD2は、配列番号570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870および880のうちのいずれかである抗IL−17抗体のVL領域のアミノ酸配列を含む。
前記第二のポリペプチド鎖は第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり;VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり;Cは軽鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域を含まず;nは0または1である。)を含む多価、多重特異的DVD−Ig結合タンパク質を提供し、
前記結合タンパク質はヒトIL−17およびTNF−αに結合することができ;
前記VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882のうちのいずれかのアミノ酸配列を含み;
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり;VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり;Cは軽鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域を含まず;nは0または1である。)を含む、2つの抗原に結合することができる多価、多重特異的DVD−Ig結合タンパク質を提供し、
前記VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882のうちのいずれかのアミノ酸配列を含み;
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
a)TNF−αに結合することができる第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
b)ヒトIL−17に結合することができる第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり;VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり;Cは重鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域であり;nは0または1である。)を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程;ならびに
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり;VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり;Cは軽鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域を含まず;nは0または1である。)を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程;ならびに
e)前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程を含み、
前記結合タンパク質はTNF−αおよびヒトIL−17に結合することができ、VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
TNF−αおよびヒトIL−17に結合することができる本明細書に記載される多価、多重特異的DVD−Ig結合タンパク質を作製するための方法も提供する。
a)TNF−αに結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも1つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
b)ヒトIL−17に結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも1つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり;VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり;Cは重鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域であり;nは0または1である。)を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程;
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり;VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり;Cは軽鎖定常ドメインであり;X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);X2はFc領域を含まず;nは0または1である。)を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程;
e)所望の特性で前記TNF−αおよびヒトIL−17に結合することができるDVD−Ig結合が作製されるように前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程;を含み、
VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
所望の特性を有する、TNF−αおよびヒトIL−17に結合することができるDVD−Ig結合タンパク質を作製するための方法を提供する。
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
CDR移植された抗体、
ヒト化抗体、
Fab、
Fab’、
F(ab’)2、
Fv、
ジスルフィド連結Fv、
scFv、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多重特異的抗体、
二重特異的抗体、
二特異的抗体、および
DVD−Ig(商標)
からなる群から選択されるIL−17結合タンパク質を含む。
ヒトIgM定常ドメイン、
ヒトIgG1定常ドメイン、
ヒトIgG2定常ドメイン、
ヒトIgG3定常ドメイン、
ヒトIgG4定常ドメイン、
ヒトIgE定常ドメイン、
および
ヒトIgA定常ドメイン、
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む。
配列番号3
配列番号4
配列番号5
および
配列番号6
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む。
(a)製剤(前記製剤は本明細書に記載される結晶化結合タンパク質および成分を含む。);ならびに
(b)少なくとも1つのポリマー担体
を含む。
器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、sapho(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、坐骨神経痛、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含む群から選択される。
本発明は、IL−17に結合する抗IL−17抗体またはその抗原結合部分ならびにIL−17および別の標的に結合するDVD−Ig(商標)などの多価、多重特異性結合タンパク質を含むがこれらに限定されないIL−17結合タンパク質に関する。本発明の様々な態様は、抗体および抗体断片、DVD−Ig結合タンパク質ならびにこの医薬組成物の他にも、抗体、DVD−Ig結合タンパク質およびこの断片を含む該IL−17結合タンパク質を作製するための核酸、組換え発現ベクターおよび宿主細胞に関する。ヒトIL−17Aホモ二量体および/またはIL−17A/Fヘテロ二量体を検出するために;インビトロでもインビボでも、ヒトIL−17Aホモ二量体および/またはIL−17A/Fヘテロ二量体を阻害するために;ならびに遺伝子発現を調節するために本発明のIL−17結合タンパク質を使用する方法も本発明に包含されている。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag
Ab+Ag←Ab−Ag。
本発明の一態様は、高親和性、遅い解離速度および高中和力でIL−17に結合する単離されたマウスモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第二の態様は、IL−17に結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第三の態様は、IL−17に結合するCDR移植された抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第四の態様は、IL−17に結合するヒト化抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第五の態様は、IL−17および他の1つの標的に結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD−Ig(商標))分子を提供する。好ましくは、抗体またはその部分は単離された抗体である。好ましくは、本発明の抗体は、中和ヒト抗IL−17Aおよび/またはヒト抗IL−17A/F抗体である。
本発明の抗IL−17抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技法のうちのいずれによっても作製され得る。
モノクローナル抗体は、ハイブリッドーマ、組換えおよびファージディスプレイ技術またはこれらの組合せの使用など、本分野で公知の多様な技術を用いて調製することが可能である。例えば、モノクローナル抗体は、本分野において公知であり、例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,2nd ed.(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988);Hammerling,et al.,in:Monoclonal Antibodies and T−CeIl Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)(前記参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。)に教示されているものなど、ハイブリッドーマ技術を用いて作製することが可能である。本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術を通じて産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、あらゆる真核、原核またはファージクローンなど、単一のクローンに由来する抗体を表し、それが産生される方法によらない。
本発明の別の態様では、組換え抗体は、米国特許第5,627,052号;PCT公開番号WO 92/02551;Babcook et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93:7843−7848頁(1996)に記載されているように、当技術分野で選択リンパ球抗体法(the selected lymphocyte antibody method(SLAM))と呼ばれる手法を使用して単一の単離されたリンパ球から作製される。この方法では、対象の抗体を分泌する単細胞、例えば、セクション1に記載されている免疫された動物のいずれか1つに由来するリンパ球は、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用してスクリーニングされ、抗原IL−17、IL−17のサブユニットまたはその断片は、ビオチンなどのリンカーを使用してヒツジ赤血球に結合され、IL−17に対する特異性を有する抗体を分泌する単細胞を同定するのに使用される。対象の抗体分泌細胞の同定に続いて、重鎖および軽鎖可変領域(VHおよびVL)cDNAは、逆転写酵素PCRにより細胞から救出され、次にこれらの可変領域は、COSまたはCHO細胞などの哺乳動物宿主細胞において、適切な免疫グロブリン定常領域(例えば、ヒト定常領域)という状況で発現されることが可能である。増幅された免疫グロブリン配列で形質移入され、インビボで選択されたリンパ球に由来する宿主細胞は、次いで、例えば、IL−17に対する抗体を発現する細胞を単離するために、形質移入された細胞をパニングすることによって、インビトロで、さらに分析および選択を行うことが可能である。増幅された免疫グロブリン配列は、さらに、PCT公開WO97/29131およびPCT公開WO00/56772に記載されているものなど、インビトロでのアフィニティー成熟方法によるなど、インビトロで操作することが可能である。
本発明の別の実施形態において、抗体は、IL−17抗原を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座のいくつかまたはすべてを含む非ヒト動物を免疫することによって産生される。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、XENOMOUSEトランスジェニックマウス(ヒト免疫グロブリン遺伝子座の巨大断片を含み、マウス抗体産生を欠失している改変されたマウス系統)である。例えば、Green et al.Nature Genetics 7:13−21(1994)ならびに米国特許第5,916,771号;第5,939,598号;第5,985,615号;第5,998,209号;第6,075,181号;第6,091,001号;第6,114,598号および第6,130,364号を参照されたい。1991年7月25日に公開されたPCT公開WO91/10741;1994年2月3日に公開されたWO94/02602;ともに1996年10月31日に公開されたWO96/34096およびWO96/33735;1998年4月23日に公開されたWO98/16654;1998年6月11日に公開されたWO98/24893;1998年11月12日に公開されたWO98/50433;1999年9月10日に公開されたWO99/45031;1999年10月21日に公開されたWO99/53049;2000年2月24日に公開されたWO00/09560;および2000年6月29日に公開されたWO00/037504も参照されたい。XENOMOUSE(登録商標)トランスジェニックマウスは、完全なヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的Mabを生成する。XENOMOUSE(登録商標)トランスジェニックマウスは、ヒト重鎖遺伝子座およびx軽鎖遺伝子座のメガ塩基サイズの生殖系列配置YAC断片の導入を通じて、ヒト抗体レパートリーの約80%を含有する。その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Mendez et al.,Nature Genetics,15:146−156(1997);およびGreen and Jakobovits,J.Exp.Med.188:483−495(1998)を参照されたい。
本発明の抗体を作製するために、インビトロ法も使用することが可能であり、抗体ライブラリーは、所望の結合特異性を有する抗体を同定するためにスクリーニングされる。組換え抗体ライブラリーのこのようなスクリーニングの方法は、本分野において周知であり、例えば、Ladner et al.,米国特許第5,223,409号;Kang et al.,PCT公開WO92/18619;Dower et al.,PCT公開WO91/17271;Winter et al.,PCT公開WO92/20791;Markland et al.,PCT公開WO92/15679;Breitling et al.,PCT公開WO93/01288;McCafferty et al.,PCT公開WO92/01047;Garrard et al.,PCT公開WO92/09690;Fuchs et al.,Bio/Technology,9:1370−1372(1991);Hay et al.,Hum.Antibod.Hybridomas,3:81−85(1992);Huse et al.,Science,246:1275−1281(1989);McCafferty et al.,Nature,348:552−554(1990);Griffiths et al.,EMBO J.,12:725−734(1993);Hawkins et al.,J.Mol.Biol.,226:889−896(1992);Clackson et al.,Nature,352:624−628(1991);Gram et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:3576−3580(1992);Garrad et al.,Bio/Technology,9:1373−1377(1991);Hoogenboom et al.,Nuc.Acid Res.,19:4133−4137(1991);およびBarbas et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7978−7982(1991);米国特許出願公開第2003/0186374号;およびPCT公開WO97/29131(これらは各々、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。)に記載されている方法が含まれる。
本発明の抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技法のうちのいずれによっても作製され得る。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター(複数可)が標準技法により宿主細胞にトランスフェクトされる、宿主細胞からの発現。「トランスフェクション」という用語の様々な形は、外来性DNAを原核または真核宿主細胞に導入するために一般に使用される多種多様な技法、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、DEAEデキストラントランスフェクションおよび同類のものを包含するものとする。本発明の抗体を原核宿主細胞でも真核宿主細胞でも発現させることは可能であるが、真核細胞における抗体の発現のほうが好ましく、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞においてである。なぜならば、該真核細胞(および、特に哺乳動物細胞)は原核細胞よりも正確にフォールディングされ免疫学的に活性な抗体を組立て分泌する可能性が高いからである。
表5は、本発明の好ましいマウス抗hIL−17抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列の一覧表である。
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号919)、
(X1はDまたはSであり;
X2はYであり;
X3はEまたはGであり;
X4はI、M、VまたはFであり;
X5はHである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号920)、
(X1はVであり;
X2はT、IまたはNであり;
X3はD、HまたはWであり;
X4はPであるかまたは存在せず;
X5はE、GまたはSであり;
X6はS、NまたはDであり;
X7はGであり;
X8はGまたはTであり;
X9はTであり;
X10はL、A、TまたはFであり
X11はHまたはYであり;
X12はNであり;
X13はP、QまたはSであり;
X14はK、AまたはNであり;
X15はFまたはLであり;
X16はD、KまたはRであり;および
X17はG、DまたはSである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12(配列番号921)、
(X1はY、FまたはDであり;
X2はY、L、SまたはGであり;
X3はK、T、RまたはYであり;
X4はYまたはWであり;
X5はE、DまたはIであり;
X6はS、GまたはYであり;
X7はF、YまたはTであり;
X8はY、FまたはMであり;
X9はG、Tであるかまたは存在せず;
X10はMであるかまたは存在せず;
X11はDであり;および
X12はYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16(配列番号922)、
(X1はS、KまたはRであり;
X2はAまたはSであり;
X3はSであり;
X4はSまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はLであるかまたは存在せず;
X7はVであるかまたは存在せず;
X8はHであるかまたは存在せず;
X9はSであるかまたは存在せず;
X10はS、Nであるかまたは存在せず;
X11はS、VまたはGであり;
X12はI、NまたはSであり;
X13はS、N、TまたはIであり;
X14はYまたはDであり;
X15はM、V、LまたはIであり;および
X16はC、A、H、YまたはGである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号923)、
(X1はD、Y、K、AまたはHであり;
X2はT、AまたはVであり;
X3はSまたはFであり;
X4はK、NまたはEであり;
X5はLまたはRであり;
X6はA、YまたはFであり;および
X7はSまたはTである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号924)、
(X1はQ、SまたはHであり;
X2はQであり;
X3はR、D、SまたはGであり;
X4はS、YまたはTであり;
X5はS、GまたはHであり;
X6はY、S、VまたはAであり;
X7はPであるかまたは存在せず;
X8はW、YまたはLであり;および
X9はTである。)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む。
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号925)、
(X1はN、A、DまたはSであり;
X2はY、FまたはLであり;
X3はG、DまたはAであり;
X4はMまたはIであり;および
X5はH、DまたはSである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号926)、
(X1はV、WまたはGであり;
X2はI、T、MまたはFであり;
X3はS、N、TまたはDであり;
X4はYまたはPであり;
X5はD、NまたはIであり;
X6はG、S、LまたはEであり;
X7はSまたはGであり;
X8はN、TまたはEであり;
X9はK、TまたはAであり;
X10はY、G、NまたはVであり
X11はYまたはVであり;
X12はAであり;
X13はD、PまたはQであり;
X14はS、KまたはNであり;
X15はVまたはFであり;
X16はK、RまたはQであり;および
X17はGである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号927)、
(X1はV、S、EまたはIであり;
X2はG、S、PまたはRであり;
X3はA、E、NまたはPであり;
X4はS、DまたはWであり;
X5はG、E、FまたはLであり;
X6はD、GまたはWであり;
X7はY、I、NまたはGであり;
X8はY、T、GまたはAであり;
X9はYまたはIであり;
X10はS、GまたはYであり;
X11はY、FまたはTであり;
X12はG、Tであるかまたは存在せず;
X13はL、Hであるかまたは存在せず;
X14はHであるかまたは存在せず;
X15はFであるかまたは存在せず;
X16はDであり;および
X17はV、NまたはYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号928)、
(X1はS、RまたはKであり;
X2はGまたはAであり;
X3はSまたはDであり;
X4はN、KまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はNであるかまたは存在せず;
X7はI、L、NまたはDであり;
X8はGまたはIであり;
X9はS、N、GまたはDであり;
X10はH、R、SまたはDであり;
X11はS、Y、AまたはDであり;
X12はV、A、LまたはMであり;および
X13はN、CまたはHである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号929)、
(X1はG、Q、YまたはEであり;
X2はI、DまたはAであり;
X3はG、N、SまたはTであり;
X4はQ、KまたはTであり;
X5はR、SまたはLであり;
X6はP、IまたはVであり;および
X7はSまたはPである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号930)、
(X1はA、Q、HまたはLであり;
X2はTまたはQであり;
X3はW、SまたはHであり;
X4はDまたはTであり;
X5はDまたはSであり;
X6はS、T、LまたはFであり;
X7はL、TまたはPであり;
X8はG、HまたはYであり;
X9はG、SまたはTであり;
X10はYであるかまたは存在せず;および
X11はVであるまたは存在しない。);
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む。
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が、マウスモノクローナル抗体由来の可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体などの異なる動物種由来である分子である。キメラ抗体を作製するための方法は当技術分野では公知であり、実施例のセクションにおいて詳細に考察されている。例えば、Morrison、Science、229:1202−1207頁(1985);Oi et al.、BioTechniques、4:214−221頁(1986);Gillies et al.、J.Immunol.Methods、125:191−202頁(1989);米国特許第5,807,715号;米国特許第4,816,567号;および米国特許第4,816,397号を参照されたい。これらの文献は参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。さらに、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と一緒にスプライスすることによる「キメラ抗体」の作製のために開発された技法(Morrison et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:6851−6855頁(1984);Neuberger et al.、Nature、312:604−608頁(1984);Takeda et al.、Nature、314:452−454頁(1985)、これらの文献は参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。)を使用することが可能である。
本発明のCDR移植された抗体は、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、VHおよび/またはVLのCDR領域の1つ以上が、本発明のマウス抗体のCDR配列と置換される。あらゆるヒト抗体から得られるフレームワーク配列が、CDR移植のためのテンプレートとしての役割を果たし得る。しかしながら、このようなフレームワーク上への直鎖の置換は、しばしば、抗原への結合親和性を若干喪失させる。元のマウス抗体に対して、ヒト抗体がより相同であるほど、ヒトフレームワークとマウスCDRの組合せは、親和性を低下させ得るCDR中の歪みを導入する可能性がより低くなる。したがって、CDR以外のマウス可変フレームワークを置換するために選択されたヒト可変フレームワークが、マウス抗体可変領域フレームワークと少なくとも65%の配列同一性を有することが好ましい。CDRを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも70%の配列同一性を有することがより好ましい。CDRを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも75%の配列同一性を有することがさらにより好ましい。CDRを除くヒトおよびマウス可変領域が、少なくとも80%の配列同一性を有することが最も好ましい。キメラ抗体を作製する方法は、本分野において公知であり、実施例2.2において詳細に論述されている(EP0239400;PCT公開WO91/09967;米国特許第5,225,539号;米国特許第5,530,101号;および第5,585,089号も参照);ベニアリング(veneering)またはリサーフェシング(resurfacing)(例えば、EP0592106;EP0519596;Padlan,Molecular Immunology,28(4/5):489−498(1991);Studnicka et al.,Protein Engineering,7(6):805−814(1994);Roguska et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:969−973(1994)参照);およびチェーンシャッフリング(例えば、米国特許第5,565,352号参照)。
ヒト化抗体は、非ヒト種抗体に由来する1つ以上の相補性決定領域(CDR)と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する所望の抗原に結合する非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。公知のヒトIg配列は、例えば、ワールドワイドウェブサイト:www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html;www.mgen.uni−heidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH−05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m−ikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.−html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html−;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.uni−marburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/pu−blic/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo−ut.fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr roducts.htm;www.patents.ibm.com/ibna.html;Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)(各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。)に開示されている。このような導入された配列は、免疫原性を低下させるために、または結合、親和性、結合速度、解離速度、結合力、特異性、半減期もしくは本分野で公知の他のいずれかの適切な特性を減少、増強もしくは修飾するために使用することが可能である。
IL−17、IL−17A単量体、IL−17A二量体、IL−17F単量体、およびIL−17A/IL−17Fヘテロ二量体の1つ以上のエピトープに結合する二重可変ドメイン免疫グロブリン結合タンパク質(DVD−Ig)も提供される。DVD−Ig結合タンパク質は、IL−17のエピトープおよびIL−17Aおよび/またはIL−17Fポリペプチド以外の第二の標的抗原のエピトープにも結合し得る。該DVD−Ig分子の好ましい実施形態は、構造式VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、Cは重鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。)、X2はFc領域であり、nは0または1であり、好ましくは1である。)を含む重鎖、および、構造式VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、Cは軽鎖定常ドメインであり、X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。)、X2はFc領域を含まず、nは0または1であり、好ましくは1である。)を含む軽鎖を含む。該DVD−Igは、2つの該重鎖および2つの該軽鎖を含み得、各鎖は可変領域間に介在する定常領域なしで直列に連結された可変ドメインを含み、重鎖と軽鎖は会合して2つの直列抗原結合部位を形成し、一対の重鎖と軽鎖は別の一対の重鎖と軽鎖と会合して、4つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。別の実施形態では、DVD−Ig分子は、それぞれが可変領域間に介在する定常領域なしで直列に連結された3つの可変ドメイン、例えば、VD1、VD2、VD3を含む重鎖と軽鎖を含み得、一対の重鎖と軽鎖は会合して3つの抗原結合部位を形成し得、一対の重鎖と軽鎖は別の一対の重鎖と軽鎖と会合して6つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。
DVD−Ig結合タンパク質の可変ドメインは、対象の抗原に結合することができる、モノクローナル抗体(mAb)を含む、親抗体から得ることが可能である。これらの抗体は、天然に存在し得るし、または組換え技術により作製され得る。所望の標的抗原またはエピトープに結合する抗体がポリクローナルである場合、DVD−Igを作製するのに使用するためには、ポリクローナル集団由来の単一抗体、すなわち、ポリクローナル集団の単一モノクローナルメンバーの抗原結合部位の可変ドメインを得ることがさらに必要であることが理解される。モノクローナル抗体は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で公知の方法のうちの種類のいずれによっても作製され得る(上のセクションA.1.−A.4参照)。
本発明の実施形態は、DVD−Ig分子において所望される少なくとも1つ以上の特性を有する親抗体を選択することに関する。一実施形態において、所望の特性は、1つ以上の抗体パラメーターから選択される。別の実施形態において、抗体パラメーターは、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される。
治療用mAbの所望の親和性は、抗原の性質および所望の治療的エンドポイントに依存し得る。一実施形態において、サイトカイン−サイトカイン受容体相互作用を遮断するとモノクローナル抗体は高い親和性を有し(Kd=0.01−0.50pM)、したがって相互作用は通常高い親和性の相互作用である(例えば、<pM−<nMの範囲)。このような場合、その標的に対するmAbの親和性は、その受容体に対するサイトカイン(リガンド)の親和性と等しくまたはこれより良好であるはずである。その一方で、親和性が低い(>nMの範囲)mAbは、例えば、循環中の潜在的に病原性のあるタンパク質を排除する際に治療的に有効であり得、例えば、A−βアミロイドなどの標的抗原の循環中の種に結合し、これを隔離し排除するモノクローナル抗体である。他の場合において、部位特異的突然変異導入によって既存の高親和性mAbの親和性を低減することまたはその標的に対する親和性が低いmAbを使用することは、潜在的な副作用、例えば高親和性mAbがその意図する標的をすべて隔離または中和する可能性があることを回避するために使用することが可能であり、それによって、標的とされたタンパク質の(複数の)機能を完全に除去/排除する。この筋書において、低親和性mAbは、疾患の症状(病的または過剰産生レベル)に関与する可能性がある標的の一部を隔離/中和し得、それによって、標的の一部がその正常な(複数の)生理的機能を果たし続けることを可能にする。したがって、Kdを低減して用量を調整することおよび/または副作用を低減することが可能であり得る。親mAbの親和性は、細胞表面分子を適切に標的として所望の治療結果を達成することに役割を果たし得る。例えば、標的が、高密度で癌細胞上に、低密度で正常細胞上に発現している場合、低親和性mAbは、正常細胞より腫瘍細胞上で多数の標的に結合し、この結果ADCCまたはCDCを介して腫瘍細胞が排除され、したがって低親和性mAbは治療的に望ましい効果を有し得る。したがって、所望の親和性を有するmAbを選択することは、可溶性標的と表面標的の両方で重要であり得る。
親モノクローナル抗体の所望の親和性/効力は、所望の治療結果に依存する。例えば、受容体−リガンド(R−L)相互作用では、親和性(kd)は、R−L kdと等しくまたはこれより良好である(pMの範囲)。循環中の病的なタンパク質の単純な排除では、kdは低いnMの範囲であり得、例えば、循環中のA−βペプチドの様々な種の排除である。さらに、kdは、標的が同じエピトープを複数コピー発現するかどうかにも依存し、例えば、Aβオリゴマー中の立体構造エピトープを標的とするmAbである。
モノクローナル抗体は、潜在的にいくつかの機能を果たすことができる。これらの機能のいくつかが表1に列挙されている。これらの機能は、インビトロアッセイ(例えば、細胞を基礎とするアッセイおよび生化学的アッセイ)とインビボ動物モデルの両方によって評価することが可能である。
タンパク質の異なる領域は、異なる機能を果たし得る。例えば、IL−17などのサイトカインの特定の領域は、サイトカイン受容体と相互作用して受容体活性化を引き起こすが、タンパク質の他の領域は、サイトカインの安定化に必要であり得る。この場合において、サイトカイン上の(複数の)受容体相互作用領域に特異的に結合するmAbを選択し、それによってサイトカイン−受容体相互作用を遮断することができる。いくつかの場合、例えば複数のリガンドに結合する特定のケモカイン受容体において、1つのリガンドのみと相互作用するエピトープ(ケモカイン受容体上の領域)に結合するmAbが選択され得る。他の場合において、モノクローナル抗体は、タンパク質の生理機能に直接関与しない標的上のエピトープに結合し得るが、mAbとこれらの領域の結合は、生理機能に干渉し(立体障害)またはタンパク質が機能できないようにタンパク質の立体構造を変化させ得る((リガンドが結合しないように受容体の立体構造を変化させる。)複数のリガンドを有する受容体に対するmAb)。サイトカインとその受容体の結合を遮断しないがシグナル伝達を遮断する抗サイトカインモノクローナル抗体も同定されている(例えば、抗IL−18mAbである125−2H)。
抗体を用いた治療的処置は、(典型的に大きい分子量の結果として質量ベースの効力が低いことにより)しばしば数mg/kgの高用量の投与をしばしば必要とする。患者遵守に適応させ、慢性疾患療法および外来患者治療に十分に向けさせるため、治療用mAbの皮下(s.c.)または筋内(i.m.)投与が望ましい。例えば、s.c.投与に最大限望ましい容量は約1.0mLであり、したがって、>100mg/mLの濃度が、用量当たりの注射の数を制限するために望ましい。一実施形態において、治療用抗体は一用量で投与される。しかし、このような製剤の開発は、タンパク質間相互作用(例えば、免疫原性リスクを潜在的に増加させる凝集)ならびにプロセシングおよび送達の間の制限(例えば、粘性)によって拘束される。結果として、臨床効力に必要である大きな量および関連する開発の拘束が、抗体製剤の潜在性の完全な利用および高用量の投与計画におけるs.c.投与を制限している。タンパク質分子およびタンパク質溶液の物理化学的特性および医薬的特性、例えば、安定性、可溶性および粘性の特徴が最も重要であることが明らかである。
「安定な」抗体製剤は、この中の抗体が、保存時にこの物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物活性を本質的に保持しているものである。安定性は、選択された期間で、選択された温度において測定することが可能である。一実施形態において、製剤中の抗体は、室温(約30℃)もしくは40℃で少なくとも1カ月間、および/または約2−8℃で少なくとも1年間、少なくとも2年間安定である。さらに、一実施形態において、製剤は、製剤の凍結(例えば、−70℃に)および融解後に安定であり、これは以下で「凍結/融解サイクル」と呼ばれる。別の例において、「安定な」製剤は、タンパク質の約10%未満および約5%未満が製剤中の凝集物として存在するものであり得る。
mAbの「可溶性」は、正確にフォールディングされた単量体IgGの生産に相関する。したがって、IgGの可溶性は、HPLCによって評価され得る。例えば、可溶性(単量体)IgGは、HPLCクロマトグラフで単一ピークを生じるが、不溶性のもの(例えば、多量体および凝集したもの)は、複数のピークを生じる。当業者は、したがって、通常のHPLC技術を使用してIgGの可溶性の増大または低下を検出することができる。可溶性を分析するために使用され得る分析技術のより包括的なリストについて、(Jones,A.G.Dep.Chem.Biochem.Eng.,Univ.Coll.London,London,UK.Editor(s):Shamlou,P.Ayazi.Process.Solid−Liquid Suspensions(1993),93−117.(Butterworth−Heinemann,Oxford,UK)and Pearlman,Rodney;Nguyen,Tue H,Advances in Parenteral Sciences(1990),4(Pept.Protein Drug Delivery),247−301を参照されたい。治療用mAbの可溶性は、十分な投与にしばしば必要とされる高濃度への製剤化にとって重要である。本明細書において概略を述べるように、>100mg/mLの可溶性が、効率的な抗体投与に適応させるために必要とされ得る。例えば、抗体の可溶性は、初期の研究相において約5mg/mL以上、一実施形態において進行したプロセス科学段階で約25mg/mL以上または一実施形態において約100mg/mL以上または一実施形態において約150mg/mL以上であり得る。タンパク質分子の固有の特性は、タンパク質溶液の物理化学的特性、例えば安定性、可溶性、粘性に重要である。しかし、当業者は、幅広い様々な賦形剤が、最終的なタンパク質製剤の特徴に有益な影響を及ぼす添加剤として使用され得ることを理解する。これらの賦形剤は、(i)液体溶媒、共溶媒(例えば、エタノールなどのアルコール);(ii)緩衝剤(例えば、リン酸、酢酸、クエン酸、アミノ酸緩衝液);(iii)糖および糖アルコール(例えば、スクロース、トレハロース、フルクトース、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、デキストラン);(iv)界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、40、60、80、ポロキサマー);(v)等張性修飾物質(例えば、NaClなどの塩、糖、糖アルコール);ならびに(vi)他(例えば、保存剤、キレート化剤、抗酸化剤、キレート化物質(例えば、EDTA)、生分解性ポリマー、担体分子(例えば、HSA、PEG)を含み得る。
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの哺乳動物細胞中で効率的に発現されるDVD−Igの生成は、一実施形態において、哺乳動物細胞中でそれ自体効率的に発現される2つの親モノクローナル抗体を必要とする。安定哺乳動物系統(すなわち、CHO)からの生産収率は、約0.5g/Lを上回り、一実施形態において約1g/Lを上回り、別の実施形態において約2から約5g/Lまたはそれ以上の範囲であるべきである(Kipriyanov SM,Little M.1999 Mol Biotechnol.12:173−201;Carroll S,Al−Rubeai M.2004 Expert Opin Biol Ther.4:1821−9)。
治療用mAbの投与は、免疫応答の特定の発生(すなわち、治療用mAbに対する内在性抗体の形成)をもたらし得る。免疫原性を誘発する可能性がある潜在的な要素は、親モノクローナル抗体の選択の間に分析すべきであり、DVD−Ig構築前に親モノクローナル抗体を最適化するために、このようなリスクを低減するステップをとることが可能である。マウス由来の抗体は、患者において高度に免疫原性であることが分かっている。マウス可変領域およびヒト定常領域からなるキメラ抗体の生成は、治療用抗体の免疫原性を低減する論理的な次の工程を提示する(Morrison and Schlom,1990)。あるいは、免疫原性は、Riechmann et al.,1988により治療用抗体について記載されているように、マウスCDR配列をヒト抗体フレームワークに移すこと(再成形/CDR移植/ヒト化)によって低減することが可能である。別の方法は、「再表面化」または「ベニヤ化」と呼ばれ、げっ歯類可変軽および重ドメインから開始し、表面到達可能なフレームワークアミノ酸のみがヒトのものに変化しているが、CDRおよび埋まっているアミノ酸は親げっ歯類抗体由来のままである(Roguska et al.,1996)。別のタイプのヒト化において、CDR全体を移植する代わりに、1つの技術は、抗体とその標的の結合に関与するCDR残基のサブセットとして定義される「特異性決定領域」(SDR)のみを移植する(Kashmiri et al.,2005)。これは、抗体−標的複合体の入手可能な三次元構造の分析または(どれが標的と相互作用するかを決定するための)抗体CDR残基の突然変異分析によるSDRの同定を必要とする。あるいは、完全なヒト抗体は、マウス、キメラまたはヒト化抗体と比較して低減された免疫原性を有し得る。
所望のインビボ効力を有するDVD−Ig分子を生成するために、組み合わせて得られた場合に同様に所望のインビボ効力を有するmAbを生成および選択することが重要である。しかし、いくつかの場合において、DVD−Igは、2つの別々のmAbを組み合わせて達成することができないインビボ効力を示し得る。例えば、DVD−Igは、2つの標的を近接させることができ、このことは、2つの別々のmAbを組み合わせて達成することができない活性につながる。さらなる望ましい生物学的機能は、B3節において本明細書に記載されている。DVD−Ig分子において望ましい特徴を有する親抗体は、薬物動態半減期(t1/2);組織分布;可溶性対細胞表面標的;および標的濃度−可溶性/密度−表面などの因子に基づいて選択することが可能である。
所望のインビボ組織分布を有するDVD−Ig分子を生成するために、一実施形態において、類似の所望のインビボ組織分布プロファイルを有する親mAbが選択されなければならない。あるいは、二重特異的標的化戦略の機構に基づいて、ある時には、組み合わせて得られた場合に同様に所望されるインビボ組織分布を有する親mAbを選択することが必要とされないことがある。例えば、DVD−Igの場合において、1つの結合成分は、特定の部位へとDVD−Igを標的化し、それによって第二の結合成分が同じ標的部位へと移動する。例えば、DVD−Igの一方の結合特異性は膵臓(島細胞)を標的とすることができ、他方の特異性は、GLP1を膵臓へと移動させてインシュリンを誘導することができる。
アイソタイプ、エフェクター機能および循環半減期を含むがこれらに限定されない所望の特性を有するDVD−Ig分子を生成するために、治療有用性および所望の治療的エンドポイントに応じて適当なFcエフェクター機能を有する親mAbが選択される。5つの主要な重鎖のクラスまたはアイソタイプが存在し、これらのいくつかは複数のサブタイプを有し、これらは抗体分子のエフェクター機能を決定する。これらのエフェクター機能は抗体分子のヒンジ領域、CH2およびCH3ドメインにある。しかし、抗体分子の他の部分中の残基も同様にエフェクター機能に対する作用を有し得る。ヒンジ領域Fcエフェクター機能には、(i)抗体依存性細胞傷害(ADCC)、(ii)補体(Clq)結合、活性化および補体依存性細胞傷害(CDC)、(iii)食作用/抗原−抗体複合体の排除ならびに(iv)いくつかの場合におけるサイトカイン放出が含まれる。抗体分子のこれらのFcエフェクター機能は、Fc領域と1組のクラス特異的細胞表面受容体との相互作用を通じて媒介される。IgG1アイソタイプの抗体は最も活性であるが、IgG2およびIgG4は、最小限のエフェクター機能を有するまたはエフェクター機能を有さない。IgG抗体のエフェクター機能は、構造的に相同な細胞Fc受容体のタイプ(およびサブタイプ)(FcgR1、FcgRIIおよびFcgRIII)との相互作用を通じて媒介される。IgG1のこれらのエフェクター機能は、(FcgRおよびClq結合に必要とされる。)下方のヒンジ領域(例えば、L234A、L235A)中の特定のアミノ酸残基を変異させることによって除去することが可能である。Fc領域、特にCH2−CH3ドメイン中のアミノ酸残基も、抗体分子の循環半減期を決定する。このFc機能は、Fc領域と(酸性リソソームから一般循環へと戻る抗体分子の再循環に関与する。)新生児Fc受容体(FcRn)の結合を通じて媒介される。
1.所望のエンドポイントが可溶性サイトカインの機能的中和である場合、不活性アイソタイプが使用され得る;
2.所望の結果が病的なタンパク質の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る;
3.所望の結果がタンパク質凝集物の排除である場合、活性アイソタイプが使用され得る;
4.所望の結果が表面受容体をアンタゴナイズすることである場合、不活性アイソタイプが使用される(Tysabri、IgG4;OKT3(登録商標)、変異IgGl);
5.所望の結果が標的細胞を除去することである場合、活性アイソタイプが使用される(Herceptin,IgG1(および増強されたエフェクター機能を有する。);および
6.所望の結果が、CNSに入ることなく循環からタンパク質を排除することである場合、IgMアイソタイプが使用され得る(例えば、循環中のAbペプチド種の排除)。
親mAbのFcエフェクター機能は、本分野において周知である様々なインビトロ方法によって決定することが可能である。
IgG1−アロタイプ:G1mz
IgG1変異体−A234、A235
IgG2−アロタイプ:G2m(n−)
κ−Km3
λ
所望の薬物動態プロファイルを有するDVD−Ig分子を生成するために、一実施形態において、同様に所望の薬物動態プロファイルを有する親mAbが選択される。1つの考慮事項は、モノクローナル抗体に対する免疫原性応答(すなわち、「HAHA」、ヒト抗ヒト抗体応答;「HACA」、ヒト抗キメラ抗体応答)がこれらの治療剤の薬物動態をさらに複雑にしていることである。一実施形態において、最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さないモノクローナル抗体がDVD−Ig分子の構築に使用され、この結果得られたDVD−Igも最小限の免疫原性を有するまたは免疫原性を有さない。mAbのPKを決定するいくつかの因子には、mAbの固有の特性(VHアミノ酸配列);免疫原性;FcRn結合およびFc機能が含まれるがこれらに限定されない。
同一の染色パターンは、潜在的なヒト毒性をtox種において評価することが可能であることを示唆している。tox種は、非関連毒性が研究される動物である。
所望の特異性および選択性を有するDVD−Ig分子を生成するために、同様に所望の特異性および選択性プロファイルを有する親mAbを生成および選択する必要がある。
一実施形態において、適当なtox種、例えばカニクイザルに対する十分な交差反応性を有する個々の抗体が選択される。親抗体は、オルソロガス種標的(すなわち、カニクイザル)に結合し、適当な応答(調節、中和、活性化)を惹起することが必要である。一実施形態において、オルソロガス種標的に対する交差反応性(親和性/効力)は、ヒト標的の10倍以内であるべきである。実際に、親抗体は、マウス、ラット、イヌ、サル(および他の非ヒト霊長類)ならびに疾患モデル種(すなわち、喘息モデルのヒツジ)を含む複数の種について評価される。親モノクローナル抗体のtox種に対する許容可能な交差反応性は、同じ種におけるDVD−Igの将来の毒性学的研究を可能にする。この理由で、2つの親モノクローナル抗体は、通常のtox種について許容可能な交差反応性を有するべきであり、それによって同じ種におけるDVD−Igの毒性学的研究が可能になる。
2、ING−1、Xomaによって開発されている抗Ep−CAM抗体、GenentechおよびNovartisによって開発されたXolair(登録商標)(オマリズマブ)ヒト化抗IgE抗体ならびにMLN01、Xomaによって開発されている抗β2インテグリン抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、治療薬には、KRN330(Kirin);huA33抗体(A33、Ludwig Institute for Cancer Research);CNTO 95(αVインテグリン、Centocor);MEDI−522(αVβ3インテグリン、Medimmune);ボロシキシマブ(αVβ1インテグリン、Biogen/PDL);ヒトmAb216(B細胞グリコシル化エピトープ、NCI);BiTE MT103(二重特異的CD19xCD3、Medimmune);4G7xH22(二重特異的B細胞xFcγR1、Medarex/Merck KGa);rM28(二重特異的CD28xMAPG、米国特許第EP1444268号);MDX447(EMD 82633)(二重特異的CD64xEGFR、Medarex);カツマキソマブ(リムバブ)(二重特異的EpCAMx 抗CD3、Trion/Fres);エルツマキソマブ(二重特異的HER2/CD3、Fresenius Biotech);オレゴボマブ(OvaRex)(CA−125、ViRexx);Rencarex(登録商標)(WX G250)(炭酸脱水酵素IX、Wilex);CNTO 888(CCL2、Centocor);TRC105(CD105(エンドグリン)、Tracon);BMS−663513(CD137アゴニスト,Brystol Myers Squibb);MDX−1342(CD19、Medarex);シプリズマブ(MEDI−507)(CD2、Medimmune);オファツムマブ(Humax−CD20)(CD20、Genmab);リツキシマブ(Rituxan)(CD20、Genentech);ベルツズマブ(hA20)(CD20、Immunomedics);エプラツズマブ(CD22、Amgen);ルミリキシマブ(IDEC 152)(CD23、Biogen);ムロモナブ−CD3(CD3、Ortho);HuM291(CD3fc受容体、PDL Biopharma);HeFi−1,CD30,NCI);MDX−060(CD30、Medarex);MDX−1401(CD30、Medarex);SGN−30(CD30、Seattle Genentics);SGN−33(リンツズマブ)(CD33、Seattle Genentics);ザノリムマブ(HuMax−CD4)(CD4、Genmab);HCD122(CD40、Novartis);SGN−40(CD40、Seattle Genentics);Campath1h(アレムツズマブ)(CD52、Genzyme);MDX−1411(CD70、Medarex);hLL1(EPB−1)(CD74.38、Immunomedics);ガリキシマブ(IDEC−144)(CD80、Biogen);MT293(TRC093/D93)(切断されたコラーゲン、Tracon);HuLuc63(CS1、PDL Pharma);イピリムマブ(MDX−010)(CTLA4、Brystol Myers Squibb);トレメリミムマブ(チシリムマブ、CP−675,2)(CTLA4、Pfizer);HGS−ETR1(マパツムマブ)(DR4 TRAIL−R1アゴニスト、Human Genome Science /Glaxo Smith Kline);AMG−655(DR5、Amgen);アポマブ(DR5、Genentech);CS−1008(DR5、Daiichi Sankyo);HGS−ETR2(レクサツムマブ)(DR5 TRAIL−R2アゴニスト、HGS);セツキシマブ(Erbitux)(EGFR、Imclone);IMC−11F8(EGFR、Imclone);ニモツズマブ(EGFR、YM Bio);パニツムマブ(Vectabix)(EGFR、Amgen);ザルツムマブ(HuMaxEGFr)(EGFR、Genmab);CDX−110(EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics);アデカツムマブ(MT201)(Epcam、Merck);エドレコロマブ(Panorex、17−1A)(Epcam、Glaxo/Centocor);MORAb−003(葉酸受容体a、Morphotech);KW−2871(ガングリオシドGD3、Kyowa);MORAb−009(GP−9、Morphotech);CDX−1307(MDX−1307)(hCGb、Celldex);トラスツズマブ(Herceptin)(HER2、Celldex);ペルツズマブ(rhuMAb 2C4)(HER2(DI)、Genentech);アポリズマブ(HLA−DRβ鎖、PDL Pharma);AMG−479(IGF−1R、Amgen);抗IGF−1R R1507(IGF1−R、Roche);CP 751871(IGF1−R、Pfizer);IMC−A12(IGF1−R、Imclone);BIIB022(IGF−1R、Biogen);MiK−β−1(IL−2Rb(CD122)、Hoffman LaRoche);CNTO 328(IL6、Centocor);抗KIR(1−7F9)(キラー細胞Ig様受容体(KIR)、Novo);Hu3S193(Lewis(y)、Wyeth,Ludwig Institute of Cancer Research);hCBE−11(LTβR、Biogen);HuHMFG1(MUC1、Antisoma/NCI);RAV12(N結合炭水化物エピトープ、Raven);CAL(副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTH−rP)、University of California);CT−011(PD1、CureTech);MDX−1106(ono−4538)(PD1、Medarex/Ono);MAb CT−011(PD1、Curetech);IMC−3G3(PDGFRa、Imclone);バビツキシマブ(ホスファチジルセリン、Peregrine);huJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);muJ591(PSMA,Cornell Research Foundation);GC1008(TGFb(汎性)阻害剤(IgG4)、Genzyme);インフリキシマブ(Remicade)(TNFa、Centocor);A27.15(トランスフェリン受容体、Salk Institute,INSERN WO 2005/111082);E2.3(トランスフェリン受容体、Salk Institute);ベバシズマブ(Avastin)(VEGF、Genentech);HuMV833(VEGF、Tsukuba Research Lab−WO/2000/034337,University of Texas);IMC−18F1(VEGFR1、Imclone);IMC−1121(VEGFR2、Imclone)が含まれる。
多価多重特異的二重可変ドメイン免疫グロブリン(DVD−Ig(商標))結合タンパク質は、2つの異なる親モノクローナル抗体由来の2つの異なる軽鎖可変ドメイン(VL)が、組換えDNA技術によって、直接または短いリンカーを介して直列に連結され、その後に軽鎖定常ドメインが続くように設計される。同様に、重鎖は、直列に連結された2つの異なる重鎖可変ドメイン(VH)の後に、定常ドメインCH1およびFc領域を含む。
本発明のDVD−Ig結合タンパク質は、例えば、DVD−Ig重鎖およびDVD−Ig軽鎖をコードする発現ベクターが標準的な技術によって宿主細胞中に形質移入される、宿主細胞からの発現を含む、本分野で公知の多数の技術のいずれかによって作製され得る。「形質移入」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞中への外来DNAの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラン形質移入などを包含するものとする。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本発明のDVD−Igタンパク質を発現することは可能であるが、真核細胞(特に、哺乳動物細胞)は、原核細胞に比べて、適切に折り畳まれ、免疫学的に活性なDVD−Igタンパク質を集合および分泌する傾向がより大きいので、DVD−Igタンパク質は真核細胞、例えば哺乳動物宿主細胞中で発現される。
好ましくは、本発明の、抗IL−17抗体を含むIL−17結合タンパク質は、例えば、当技術分野で公知のいくつかのインビトロおよびインビボアッセイのうちのいずれか1つにより評価された場合に、IL−17活性を減少するまたは中和する高い能力を示す。好ましくは、本発明のIL−17結合タンパク質も、IL−17活性を減少するまたは中和する高い能力を示す。
本発明のIL−17結合タンパク質またはその抗原結合部分は、ヒトIL−17に結合することができるので、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織免疫組織化学など慣用のイムノアッセイを用いて、(例えば、血清または血漿などの生物学的試料中で)IL−17Aおよび/またはヒトIL−17Fを検出するために使用することが可能である。本発明は、生物試料を本発明の結合タンパク質または抗原結合部分に接触させ、IL−17Aおよび/もしくはヒトIL−17Fに結合している結合タンパク質(もしくは抗原結合部分)または非結合結合タンパク質(もしくは結合部分)のどちらかを検出して、それにより生物試料中のIL−17Aおよび/またはヒトIL−17Fを検出することを含む、生物試料中のIL−17Aおよび/またはヒトIL−17Fを検出するための方法を提供する。結合タンパク質は、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進するために、検出可能な物質で直接または間接的に標識される。適切な検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が含まれる。適切な酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。適切な蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが含まれる。発光物質の例には、ルミノールが含まれる;および適切な放射性材料の例には、3H、14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smが含まれる。
治療の標的(http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp);
サイトカインおよびサイトカイン受容体(http://www.cytokinewebfacts.com/、http://www.copewithcytokines.de/cope.cgiおよび
http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto−u.ac.jp/CFC/indexR.html);
ケモカイン(http://cytokine.medic.kumamoto−u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html);
ケモカイン受容体およびGPCR(http://csp.medic.kumamoto−u.ac.jp/CSP/Receptor.html、http://www.gpcr.org/7tm/);
嗅覚受容体(http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp);
受容体(http://www.iuphar−db.org/iuphar−rd/list/index.htm);
癌標的(http://cged.hgc.jp/cgi−bin/input.cgi);
潜在的な抗体標的として分泌されるタンパク質(http://spd.cbi.pku.edu.cn/);
タンパク質キナーゼ(http://spd.cbi.pku.edu.cn/)ならびに
ヒトCDマーカー(http://content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf)および(Zola H,2005 CD molecules 2005:human cell differentiation molecules Blood,106:3123−6)。
本発明のDVD−Ig分子は、様々な疾病を治療するための治療分子としても有用である。このようなDVD分子は、特定の疾病に関与する1つ以上の標的に結合し得る。様々な疾病におけるこのような標的の例が、以下に記載されている。
一態様において、本発明のDVD−Ig結合タンパク質は、ヒトIL−17A、ならびにC5、CCL1(I−309)、CCL11(エオタキシン)、CCL13(mcp−4)、CCL15(MIP−1d)、CCL16(HCC−4)、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19、CCL2(mcp−1)、CCL20(MIP−3a)、CCL21(MIP−2)、CCL23(MPIF−1)、CCL24(MPIF−2/エオタキシン−2)、CCL25(TECK)、CCL26、CCL3(MIP−1a)、CCL4(MIP−1b)、CCL5(RANTES)、CCL7(mcp−3)、CCL8(mcp−2)、CXCL1、CXCL10(IP−10)、CXCLIl(I−TAC/IP−9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL2、CXCL3、CXCL5(ENA−78/LIX)、CXCL6(GCP−2)、CXCL9、IL13、IL8、CCL13(mcp−4)、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CR1、IL8RA、XCR1(CCXCR1)、IFNA2、IL10、IL13、IL17C、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL22、IL5、IL8、IL9、LTA、LTB、MIF、SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン)、SPP1、TNF、TNFSF5、IFNA2、IL10RA、IL10RB、IL13、IL13RA1、IL5RA、IL9、IL9R、ABCF1、BCL6、C3、C4A、CEBPB、CRP、ICEBERG、IL1R1、IL1RN、IL8RB、LTB4R、TOLLIP、FADD、IRAK1、IRAK2、MYD88、NCK2、TNFAIP3、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、CD28、CD3E、CD3G、CD3Z、CD69、CD80、CD86、CNR1、CTLA4、CYSLTR1、FCER1A、FCER2、FCGR3A、GPR44、HAVCR2、OPRD1、P2RX7、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、BLR1、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCR4、GPR2、SCYE1、SDF2、XCL1、XCL2、XCR1、AMH、AMHR2、BMPRlA、BMPR1B、BMPR2、C19orf10(IL27w)、CER1、CSF1、CSF2、CSF3、DKFZp451J0118、FGF2、GFI1、IFNA1、IFNB1、IFNG、IGF1、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1R2、IL2、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL4、IL4R、IL5、IL5RA、IL6、IL6R、IL6ST、IL7、IL8、IL8RA、IL8RB、IL9、IL9R、IL10、IL10RA、IL10RB、IL11、IL11RA、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、EL13RA1、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17R、IL18、IL18R1、IL19、IL20、KITLG、LEP、LTA、LTB、LTB4R、LTB4R2、LTBR、MIF、NPPB、PDGFB、TBX21、TDGF1、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TH1L、TNF、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF11A、TNFRSF21、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF11、VEGF、ZFPM2およびRNF110(ZNF144)を含む、一般的な自己免疫および炎症性応答に関与していると推定されている1つ以上の抗原に結合することが可能である。
アレルギー性喘息は、好酸球増加症、杯細胞異形成、上皮細胞の変化、気道過敏症(AHR)ならびにTh2およびTh1サイトカイン発現ならびに上昇した血清IgEレベルの存在によって特徴付けられる。気道炎症が、喘息の発病の基礎を成す中心的な因子であることは、現在では広く受け入れられており、T細胞、B細胞、好酸球、肥満細胞およびマクロファージなどの炎症性細胞と、サイトカインおよびケモカインなどの分泌されるこれらの媒介物質の複雑な相互作用が関与している。コルチコステロイドは、今日、喘息に対する最も重要な抗炎症性治療であるが、それらの作用機序は非特異的であり、特に、若い患者集団では、安全性についての懸念が存在する。したがって、より特異的で、標的化された治療の開発が必要とされる。
全身性疾患である関節リウマチ(RA)は、関節の滑液中の慢性的炎症反応によって特徴付けられ、軟骨の変性と隣接する関節骨を伴う。TNF、ケモカインおよび増殖因子など、多くの炎症促進性サイトカインが、罹患した関節中に発現されている。抗TNF抗体またはsTNFR融合タンパク質の、RAのマウスモデルへの全身投与は、抗炎症性および関節保護的であることが示された。IL−17を含む様々なサイトカインがRAに関与していると推定されている。RA患者中のTNFの活性が、静脈内に投与されたインフリキシマブ(キメラ抗TNFmAB)で遮断された臨床的調査(Harriman G,Harper LK,Schaible TF.1999 Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab,an anti−TNFalpha treatment.Ann.Rheum.Dis.,58 Suppl 1:161−4)は、TNFがIL−6、IL−8、MCP−1およびVEGF産生、免疫および炎症性細胞の関節中への動員、血管新生ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ−1および−3の血液レベルの低下を制御するという証拠を提供した。関節リウマチにおける炎症性経路をより深く理解することによって、関節リウマチに関与する他の治療標的の同定に結びついた。過去、インターロイキン−6アンタゴニスト(Chugai、Rocheによって開発されたIL−6受容体抗体MRA、Nishimoto,Norihiro et al.,Arthritis&Rheumatism(2004),50(6),1761−1769参照)、CTLA4Ig(アダタセプト、Genovese et al.(2005)「Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition」,N.Engl.J.Med.,353:1114−23.)、および抗B細胞療法(リツキシマブ、Okamoto H,Kamatani N.(2004)「Rituximab for rheumatoid arthritis」,N.Engl.J.Med.,351:1909)などの有望な治療が、無作為化された対照臨床試験においてすでに検査されてきた。RA動物モデルを使用して、IL−17、ならびにIL−15およびIL−18などの他のサイトカインが役割を果たすものと同定されている(治療用抗体HuMax−IL_15、AMG714、Baslund,Bo et al.,Arthritis&Rheumatism(2005),52(9),2686−2692)。抗TNFおよびIL−17などの別の媒介物質を組み合わせた二重特異的抗体療法は、臨床的効力および/または患者の対象範囲を増大させる上で大きな可能性を秘めている。例えば、TNFとVEGF(いずれも、RAの病態生理学に関与している。)の両方を遮断することは、炎症および血管新生を根絶することができる可能性を秘めている。TNFαおよびIL−17を遮断することが可能なDVD−Ig結合タンパク質が想定される。これらの標的対の定型的な安全性評価に加えて、免疫抑制の程度に対する特異的検査が保証され、最高の標的対を選択する上で役立ち得る(Luster et al.,Toxicology(1994),92(1−3),229−43;Descotes,et al.,Developments in biological standardization(1992),77 99−102;Hart et al.,Journal of Allergy and Clinical Immunology(2001),108(2),250−257参照)。DVDIg分子が関節リウマチの治療に対して有用であるかどうかは、コラーゲンによって誘導された関節炎マウスモデルなど、前臨床動物RAモデルを用いて評価することが可能である。他の有用なモデルも本分野において周知である(Brand DD.,Comp Med.,(2005)55(2):114−22参照)。ヒトおよびマウスオルソログに対する親抗体の交差反応性(例えば、ヒトおよびマウスTNF、ヒトおよびマウスIL−15などに対する反応性)を基礎として、「適合代理抗体」由来DVD−Ig分子を用いてマウスCIAモデルにおける妥当性確認研究を行うことが可能である;簡潔に述べると、2つ(またはそれ以上)のマウス標的特異的抗体を基礎とするDVD−Igは、ヒトDVD−Ig構築に使用される親ヒトまたはヒト化抗体の特徴に可能な限り適合し得る(類似した親和性、類似した中和効力、類似した半減期など)。
SLEの免疫病原性の特徴は、ポリクローナルB細胞活性化であり、これは、高グロブリン血症、自己抗体産生および免疫複合体形成をもたらす。基本的な異常は、全般的なT細胞の調節不全のために、T細胞が禁じられたB細胞クローンを抑制できないことであるように見受けられる。さらに、BおよびT細胞の相互作用は、第二のシグナルを開始する、IL−10ならびにCD40とCD40LおよびB7およびCD28とCTLA−4などの同時刺激分子などのいくつかのサイトカインによって促進される。これらの相互作用は、免疫複合体およびアポトーシス材料の損傷された食細胞の排除とともに、生じた組織傷害によって免疫応答を永続化させる。
多発性硬化症(MS)は、主に病因が不明である複雑なヒト自己免疫型疾病である。神経系を通じたミエリン塩基性タンパク質(MBP)の免疫学的破壊が、多発性硬化症の主要な病因である。MSは、CD4+およびCD8+T細胞による浸潤を伴う複雑な病変の疾病であり、中枢神経系内の応答の疾病である。サイトカイン、反応性窒素種および同時刺激分子の中枢神経系中での発現はすべて、MSにおいて記載されている。主に検討すべきであるのは、自己免疫の発達に寄与する免疫学的機序である。特に、Th1およびTh2細胞などの他のT細胞のバランス/調節を補助する、抗原発現、サイトカインおよび白血病相互作用ならびに調節性T細胞は、治療標的の同定のための重要な領域である。
敗血症の病態生理は、グラム陰性生物(リポ多糖[LPS]、リピドA、エンドトキシン)およびグラム陽性生物(リポテイコ酸、ペプチドグリカン)の両方の外膜成分によって開始される。これらの外膜成分は、単球の表面上のCD14受容体に結合することが可能である。最近記載されたトール様受容体によって、シグナルは、その後、細胞へと伝達され、炎症促進性サイトカインである腫瘍壊死因子α(TNF−α)およびインターロイキン−1(IL−1)の最終的な産生をもたらす。圧倒的な炎症性応答および免疫応答は、敗血症性ショックの本質的な特徴であり、敗血症によって誘導される組織損傷、多臓器不全および死亡の病因において中心的な役割を果たす。サイトカイン、特に、腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン(IL−1)は、敗血症性ショックの極めて重要な媒介物質であることが示されている。これらのサイトカインは、組織に対して直接的な毒性効果を有しており、ホスホリパーゼA2も活性化させる。これらの効果および他の効果は、血小板活性化因子、酸化窒素合成酵素活性の促進、好中球による組織浸潤の促進および好中球活性の促進の増加した濃度をもたらす。
神経変性疾患は、慢性(この場合、通常、年齢依存性である。)または急性(例えば、卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷など)である。神経変性疾患は、神経細胞機能の進行性の喪失(神経細胞死、脱ミエリン化)、運動性の喪失および記憶の喪失によって特徴付けられる。慢性神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、AD)の基礎を成す機序として明らかになりつつある知見は、複雑な病因を示しており、それらの発達および進行に、様々な要因、例えば、年齢、血糖状態、アミロイド産生および多量体化、RAGE(AGEに対する受容体)に結合する後天的糖化終末産物(AGE)の蓄積、増加した脳の酸化的ストレス、減少した脳の血流、炎症性サイトカインおよびケモカインの放出を含む神経炎症、神経細胞の機能不全およびミクログリアの活性化が寄与していることが認められている。したがって、これらの慢性神経変性疾患は、複数の細胞種および媒介物質の間で複雑な相互作用を示す。このような疾病に対する治療戦略は限られており、非特異的な抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、COX阻害剤)または神経細胞の喪失および/またはシナプス機能を抑制するための作用物質で炎症プロセスを遮断することが大部分を占める。これらの治療は、疾病の進行を停止させることができない。最近の研究は、可溶性Aβペプチド(Aβオリゴマー形態)に対する抗体などのより標的化された療法が、疾病の進行を停止させるのに役立つことができるのみならず、記憶を維持するのにも役立ち得ることを示唆している。これらの予備的所見は、1つより多い疾患メディエーター(例えば、AβおよびTNFなどの炎症促進性サイトカイン)を標的にする特異療法は1つの疾患機序(例えば、可溶性Aβ単独)を標的にした場合に観察されるよりもはるかに優れた治療効果を慢性神経変性疾患に与え得ることを示唆している(C.E.Shepherd、et al、Neurobiol Aging.2005年10月24日;Nelson RB.、Curr Pharm Des.2005年;11:3335頁;William L.Klein.;Neurochem Int.2002年;41:345頁;Janelsins et al.、「Early correlation of microglial activation with enhanced tumor necrosis factor−alpha and monocyte chemoattractant protein−I expression specifically within the entorhinal cortex of triple transgenic Alzheimer’s disease mice」、Journal of Neuroinflammation、2(23):1−12頁(2005);Soloman B.、Curr Alzheimer Res.2004年;1:149頁;Igor Klyubin、et al.、Nat Med.2005年;11:556−61頁;Arancio O、et al.、EMBO Journal(2004)1−10頁;Bornemann KD、et al.、Am J Pathol.2001年;158:63頁;Deane R、et al.、Nat Med.2003年;9:907−13頁;およびEliezer Masliah、et al.、Neuron.2005年;46:857頁参照)。
病的機序の知見の増大にかかわらず、脊髄損傷(SCI)は、なお、多大な損害を与える症状であり、高い医学的な要求を特徴とする医学的な適応症である。多くの脊髄損傷は、挫傷または圧迫傷害であり、通常、一次損傷に続いて、最初の損傷を悪化させ、病変部位の著しい拡大(特には、10倍超)をもたらす二次的な損傷機序(炎症媒介物質、例えば、サイトカインおよびケモカイン)が起こる。SCIにおけるこれらの原発および続発性の機序は、他の手段、例えば発作によって引き起こされた脳損傷における機序と極めて類似している。満足する治療は存在せず、メチルプレドニゾロン(MP)の高用量ボーラス注射は、損傷から8時間後という狭い時間枠内で使用される唯一の療法である。しかしながら、この治療は、顕著な機能的回復が全くなしに、続発性損傷を予防することのみを目的としている。明瞭な効果の欠如ならびにその後の感染症を伴う免疫抑制および重い組織病理学的な筋肉の変化などの重い副作用に対して大きな批判が為されている。内在性の再生能を刺激する他の薬物、生物学または小分子は認可されていないが、有望な治療原理および薬物候補が、近年、SCIの動物モデルにおいて有効性を示している。多くの場合、ヒトSCIにおける機能的回復の欠如は、病変部位における、瘢痕組織中、ミエリン中および損傷を伴う細胞上における神経突起の増殖を阻害する因子によって引き起こされる。このような因子は、ミエリン随伴タンパク質NogoA、OMgpおよびMAG、RGMA、瘢痕随伴CSPG(コンドロイチン硫酸プロテオグリカン)および反応性星状膠細胞に対する阻害因子(一部のセマホリンおよびエフリン)である。しかしながら、病変部位では、増殖阻害分子が見出されるのみならず、ニューロトロフィン、ラミニンL1およびその他のような神経突起成長刺激因子も見出される。阻害的な影響の低下が、バランスを、増殖阻害から増殖促進へとシフトさせ得るので、神経突起成長阻害分子および神経突起成長促進分子のこの協調は、NogoAまたはRGMAのような単一の因子を遮断することが、げっ歯類SCIモデルにおいて著しい機能回復をもたらしたことを説明し得る。しかしながら、単一の神経突起成長阻害分子を遮断することによって観察された回復は完全ではなかった。より速く、より顕著な回復を達成するためには、2つの神経突起成長阻害分子(例えば、NogoおよびRGMA)を遮断するまたは神経突起成長阻害分子を遮断し、神経突起成長増強分子の機能を増強するか(例えば、Nogoおよびニューロトロフィン)、または神経突起成長阻害分子(例えば、Nogo)および炎症促進性分子(例えば、TNF)を遮断することが、望ましい場合があり得る(McGee AW,et al.(2003)Trends Neurosci.,26:193;Marco Domeniconi,et al.(2005)J.Neurol.Sci.,233:43;Milan Makwanal,et al.(2005)FEBS J.272:2628;Barry J.Dickson(2002)Science,298:1959;Felicia Yu Hsuan Teng,et al.(2005)J.Neurosci.Res.79:273;Tara Karnezis,et al.(2004)Nature Neuroscience,7,736;Gang Xu,et al.(2004)J.Neurochem.,91;1018参照)。
モノクローナル抗体療法が、癌に対する重要な治療法として登場している(von Mehren et al.,Annu.Rev.Med.,54:343−69(2003))。抗体は、アポトーシス、再誘導された細胞毒性、リガンド−受容体相互作用の妨害を誘導し、または新生物表現型にとって重大なタンパク質の発現を抑制することによって、抗腫瘍効果を発揮し得る。さらに、抗体は、腫瘍微小環境の成分を標的とすることが可能であり、腫瘍に付随する脈管構造の形成など不可欠な構造を擾乱する。抗体は、そのリガンドが増殖因子である受容体(上皮増殖因子受容体など)を標的とすることも可能である。したがって、抗体は、細胞増殖を刺激する天然のリガンドが標的とされる腫瘍細胞へ結合することを阻害する。あるいは、抗体は、抗イディオタイプネットワーク、補体媒介性細胞傷害または抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導し得る。2つの別個の腫瘍媒介物質を標的とする二重特異的抗体の使用は、単一特異的療法に比べて、さらなる有利さを与えるものと思われる。
本発明は、本発明の抗体またはその抗原結合部分および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、疾患を診断し、検出し、もしくはモニタリングし、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候を予防し、治療し、管理し、もしくは軽減する上で、および/または研究において使用されるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、1つ以上の本発明の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上の本発明の抗体、およびIL−17Aおよび/またはIL−17F活性が有害である疾患を治療するための、本発明の抗体以外の1つ以上の予防または治療剤を含む。一実施形態において、予防剤または治療剤は、疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減に有用であることが知られており、または疾患または1つもしくはそれ以上のその症候の予防、治療、管理または軽減においてこれまで使用されており、もしくは現在使用されている。これらの実施形態に従えば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。
本明細書における開示は、診断の適用例も提供する。これは、以下でさらに明らかにされる。本発明のIL−17および/またはIL−17Fに結合する抗体は、インビボ、インビトロまたはエクスビボで(すなわち、生きた個体から得られ、手続きに供せられ、次に前記個体に戻された細胞または組織において)IL−17および/またはIL−17Fを検出するための様々なフォーマットのうちのいずれにおいても用いられ得る。本発明のDVD−Igは、様々な診断用および検出アッセイフォーマットにおいてIL−17のエピトープの他にも他の抗原またはエピトープに結合することができる追加の利点を提供する。
本開示は、本明細書に記載されているDVD−Igを含む、少なくとも1つの抗IL−17結合タンパク質またはその抗原結合部分を使用して、試験試料中のIL−17またはその断片(分析物)の存在、量または濃度を決定する方法も提供する。本分野において知られているあらゆる適切なアッセイは、この方法において使用することが可能である。例として、サンドイッチイムノアッセイ(例えば、放射性同位体検出(ラジオイムノアッセイ(RIA))および酵素検出(エンザイムイムノアッセイ(EIA)または酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)(例えば、Quantikine ELISAアッセイ、R&D Systems,Minneapolis,MN))を含むモノクローナル、ポリクローナルおよび/もしくはDVD−Igサンドイッチイムノアッセイまたはそのあらゆるバリエーション(例えば、モノクローナル/DVD−Ig、DVD−Ig/ポリクローナルなど))、競合阻害イムノアッセイ(例えば、順向および逆向)、蛍光偏光イムノアッセイ(FPIA)、酵素増幅イムノアッセイ技術(EMIT)、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)および均一系化学発光アッセイなどのイムノアッセイが含まれるが、これらに限定されない。予め活性化されたプロテインチップアレイなど、SELDIを基礎とするイムノアッセイにおいて、目的の分析物(またはその断片)に特異的に結合する捕捉試薬は、質量分析プローブの表面に付着している。分析物(またはその断片)は、次いで、バイオチップ上で特異的に捕捉され、捕捉された分析物(またはその断片)は、質量分析によって検出される。あるいは、分析物(またはその断片)は、捕捉試薬から溶出させ、伝統的なMALDI(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化)またはSELDIによって検出することが可能である。化学発光微粒子イムノアッセイ、特にARCHITECT(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)を使用するものは、好ましいイムノアッセイの例である。
(a)対象から得られた試験試料におけるIL−17(またはその断片)の濃度または量を(例えば、本明細書に記載されている方法または本分野において知られている方法を使用して)決定する工程および
(b)工程(a)において決定されたIL−17またはその断片)の濃度または量を所定のレベルと比較する工程を含み得、工程(a)において決定された分析物の濃度または量が所定のレベルに対して好ましい場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有さずまたはこれらのリスクがないと決定される。しかし、工程(a)において決定されたIL−17の濃度または量が所定のレベルに対して好ましくない場合、対象は、所与の疾患、障害または状態を有するまたはこれらのリスクがあると決定される。
(a)対象から得られた試験試料におけるIL−17の濃度または量を決定する工程、
(b)対象から得られた後の試験試料におけるIL−17の濃度または量を決定する工程および
(c)工程(b)において決定された分析物の濃度または量を工程(a)において決定されたIL−17の濃度または量と比較する工程を含み、工程(b)において決定された濃度または量が、工程(a)において決定されたIL−17の濃度または量と比較して変化していないまたは好ましくない場合、対象における疾患は継続、進行または悪化していると決定される。比較すると、工程(b)において決定されたIL−17の濃度または量が、工程(a)において決定されたIL−17の濃度または量と比較して好ましい場合、対象における疾患は消失、退行または改善していると決定される。
試験試料における分析物(またはその断片)の存在、量または濃度について試験試料をアッセイするためのキットも提供される。キットは、IL−17(またはその断片)について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分および分析物(またはその断片)について試験試料をアッセイするための説明書を含む。分析物(またはその断片)について試験試料をアッセイするための少なくとも1つの成分は、本明細書に記載されており、必要に応じて固相に固定化されている、モノクローナル抗体またはDVD−Igなどの抗IL−17結合タンパク質(またはその断片、バリアントもしくはバリアントの断片)を含む組成物を含み得る。
本明細書に記載されているイムノアッセイなどのアッセイによって試験試料における分析物の存在、量または濃度を決定するキット(またはその成分)ならびに方法は、例えば、米国特許第5,089,424号および第5,006,309号に記載され、例えば、Abbott Laboratories(Abbott Park,IL)によってARCHITECT(登録商標)として商業的に販売されている(固相が微粒子を含むものを含めて)様々な自動化システムおよび半自動化システムにおける使用に適合させることが可能である。
1.1:マウスモノクローナルおよび組換えキメラ抗ヒトIL−17抗体の構築および発現
ヒトIL−17(hIL−17)に対するマウスモノクローナル抗体は標準法により得られた。Balb/cおよびA/Jマウスは、生後4−6週間であり、組換えヒトIL−17で皮下に免疫され、ブーストされた。動物は3週間ごとに注射され、完全フロイントアジュバンド中15μgの初期注射から始めて、不完全フロイントアジュバンド中15μgの注射ブーストを受けた。融合のために選択されたマウスは、融合の4日前に生理食塩水中のIL−17を静脈内に注射された。免疫された動物由来の脾臓は取り除かれ、単細胞懸濁液が調製された。SP2/0骨髄腫細胞は培養液から回収され洗浄された。脾細胞と腫瘍細胞は5対1の比で混合され、標準技法を使用し50%PEG3000を使用して融合された(Kohler and Milstein、Nature、256:495−497頁(1975))。融合細胞は96ウェルプレートの選択培地に、ウェルあたり2.5×105脾細胞の密度で播種された。融合物は37℃で7−10日間温置された。肉眼でコロニーが観察されると、上清が取り除かれELISAにより試験された。ヒトおよびアカゲザルIL−17タンパク質への結合を示す細胞はサブクローニングされ、抗体タンパク質は精製された。マウス抗hIL−17モノクローナル抗体10F7、5C5、6C6、7D7、1D8、8B12および10G9は単離され、可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)のアミノ酸配列が決定された。表5を参照されたい。
当技術分野で周知の標準法を用いることにより、モノクローナル抗体10F7および5C5(上の表5参照)のVHおよびVL鎖のCDR配列は異なるヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列に移植された。
a)重鎖アクセプター配列を構築するためのVH1−69(IGHV1−69)および連結配列hJH6
b)軽鎖アクセプター配列を構築するための1−17/A30および6−21/A26の他にhJK2およびhJK4
が選択される。
c)重鎖アクセプター配列を構築するためのVH1−69(IGHV1−69)ならびに連結配列hJH1、hJH3、hJH4、hJH5およびhJH6
d)軽鎖アクセプター配列を構築するための1−33/O18および3−15/L2の他にhJK2およびhJK4
が選択される。
ヒト化抗体フレームワーク逆変異を作製するために、可変ドメインのデノボ合成によりならびに/または変異原性プライマーとPCRおよび当技術分野において周知の方法を使用して、CDR移植された抗体配列に変異が導入された。CDR移植片ごとに以下の通りに逆変異と他の変異の異なる組合せが構築される。これらの変異を表す残基番号はKabat付番方式に基づいている。
追加の変異は以下の:Q1→E、G27→YおよびS30→Tを含む。
追加の変異は以下の:E70→D、D1→Eを含む。
追加の変異は以下の:Q1→E、S16→A、G27→YおよびS30→Tを含む。
追加の変異は以下の:S7→T、I83→Fを含む。
追加の変異は以下の:S7→T、E70→D、S80→Pを含む。
マウスモノクローナル抗体10F7の以下のヒト化可変領域は、機能的特徴付けのためにIgG発現ベクターにクローニングされた。
1.5.1:IL−17酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール(ELISA)
以下のプロトコールを使用して、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によりIL−17抗体のヒトIL−17への結合を特徴付ける。
ヒトHS27細胞株(ATCC受託#CRL−1634)はIL−17に応答してIL−6を分泌する。IL−17誘導のIL−6分泌は、中和抗IL−17抗体によって阻害される(例えば、J.Immunol.,155:5483−5486(1995);Cytokine,9:794−800(1997)を参照されたい)。
マウスNIH3T3細胞系統(ATCC受託番号CRL−1658)は、マウス、ラットまたはウサギIL−17AおよびマウスTNFα(R&D Systems、カタログ#410−MT)に応答してIL−6を分泌する。IL−17誘導IL−6分泌は、中和抗IL−17抗体により阻害される。
精製された組換えヒト、アカゲザル、ラット、マウス、ウサギIL−17およびヒトIL−17A/Fへの抗体の結合は、25℃で泳動HBS−EP(10mM HEPES[pH7.4]、150mM NaCl、3mM EDTAおよび0.005%サーファクタントP20)を使用し、Biacore(登録商標)3000装置(Biacore(登録商標)AB、Uppsala、Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。すべての化学物質は、Biacore(登録商標)AB(Uppsala、Sweden)または別に本文中に記載される異なる供給元から入手された。10mM酢酸ナトリウム(pH4.5)中に希釈された約5000RUのヤギ抗マウスまたは抗ヒトIgG(Fcγ)断片特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc、Rockford、IL)は、25μg/mlで製造業者の使用説明書および手順に従って標準アミンカップリングキットを使用してCM5研究等級のバイオセンサーチップ全体に直接固定化された。バイオセンサー表面の未反応部分はエタノールアミンを用いてブロックされた。フローセル2および4において修飾されたカルボキシメチルデキストラン表面は反応表面として使用された。フローセル1および3においてヤギ抗マウスまたは抗ヒトIgGのない未修飾のカルボキシメチルデキストランは基準表面として使用された。動態解析では、1対1ラングミュア結合モデルから導き出される反応速度式は、Biaevaluation 4.0.1ソフトウェアを使用して8注入物すべての結合および解離相に同時にフィットされた(グローバルフィット解析を使用して)。ヤギ抗マウスまたは抗ヒトIgG特異的反応表面にわたる捕獲のために精製された抗体はHEPES緩衝食塩水に希釈された。リガンドとして捕獲される抗体(25μg/ml)は、5μl/分の流速で反応マトリックス全体に注入された。結合速度定数および解離速度定数、kon(単位M−1s−1)およびkoff(単位s−1)は、25μl/分の連続流速下で決定された。速度定数は、10nMから200nMまでの範囲の10の異なる抗原濃度で速度論結合測定を行うことにより導き出された。次に、抗体と組換え精製IL−17抗原間の反応の平衡解離定数(単位M)は、以下の式:KD=koff/konにより速度論的速度定数から計算された。結合は、時間の関数として記録され、速度論的速度定数は計算される。このアッセイでは、106M−1s−1程度に速い結合速度および10−6s−1程度に遅い解離速度を測定することが可能である。
抗IL−17抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原またはIL−17ではHS27細胞におけるIL−17推進IL−6産生を使用して評価された(上記のアッセイ、実施例1.5.2に従って)。下の表はヒトIL−17Aに対する効力をまとめている。
ヒト化10F7抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原(上記のアッセイ、実施例1.5.2)ではHS27細胞におけるIL−17推進IL−6産生またはラット、マウスおよびウサギ抗原ではNIH3T3細胞におけるIL−17およびTNFα推進IL−6産生(上記のアッセイ、実施例1.5.3)を使用して評価された。下の表は、ヒト、アカゲザルおよびラットIL−17Aに対する効力をまとめている。活性ヒト化抗体のみがその効力について試験された。
ヒト化5C5抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原(上記のアッセイ、実施例1.5.2)ではHS27細胞におけるIL−17推進IL−6産生またはラット、マウスおよびウサギ抗原ではNIH3T3細胞におけるIL−17およびTNFα推進IL−6産生(上記のアッセイ、実施例1.5.3)を使用して評価された。下の表は、ヒト、アカゲザルおよびラットIL−17Aに対する効力をまとめている。活性ヒト化抗体のみがその効力について試験された。
精製された組換えヒト(HuIL−17A)、アカゲザル(CynoIL−17A)、ラット(RatIL−17A)、マウス(MuIL−17A)、ウサギIL−17(RabIL−17A)およびヒトIL−17A/F(HuIL−17A/F)への抗体の結合は、上記の通りに(実施例1.5.4)25℃で泳動HBS−EP(10mM HEPES[pH7.4]、150mM NaCl、3mM EDTAおよび0.005%サーファクタントP20)を使用し、Biacore(登録商標)3000装置(Biacore(登録商標)AB、Uppsala、Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。下の表は、選択されたマウスモノクローナルおよびヒト化抗ヒトIL−17A抗体に対する親和性測定値を示している。
2.1 IL17−TN−L7−G9からのおよびIL17−K7−B6からの親和性成熟完全ヒトIL−17抗体の作製
完全ヒト抗hIL−17モノクローナル抗体IL17−TN−L7−G9、IL−17−TN−L7−A7、IL−TN−L7−C8、IL17−TN−K7−B6およびIL17−LN−K9−F5は、ヒトIL−17タンパク質に結合するその能力により、ヒト抗体ライブラリーからPROfusion mRNAディスプレイ技術により単離された。可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)のアミノ酸配列は、DNA配列決定から決定された。表6を参照されたい。
2.2.1:IL−17酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール
ヒト抗体によるIL−17結合はELISA(上記のアッセイ、実施例1.5.1)により評価された。結果は下の表に示されている。
ヒト抗体ライブラリーからPROfusion mRNAディスプレイ技術により同定されるいくつかの完全ヒト抗体の効力は、HS27細胞におけるIL−17推進IL−6産生を使用して評価された(上記のアッセイ、実施例1.5.2)。下の表はヒトIL−17Aに対する効力をまとめている。これらのアッセイにおけるヒトIL−17Aの最終濃度は0.3nMであったことに注目すべきである。
IL17−TN−L7−G9およびIL17−TN−K7−B6の親和性成熟由来の完全ヒト抗体の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原ではHS27細胞においてIL−17推進IL−6産生を使用して評価された(上記のアッセイ、実施例1.5.2)。マウス、ラットまたはウサギIL−17A中和アッセイでは、マウス胚線維芽細胞系統NIH3T3からのIL−17およびTNF誘導IL−6分泌が使用された(上記アッセイ、実施例1.5.3)。下の表は中和効力をまとめている。
精製された組換えヒト(HuIL−17A)、アカゲザル(CynoIL−17A)、ラット(RatIL−17A)、マウス(MuIL−17A)、ウサギIL−17(RabIL−17A)およびヒトIL−17A/F(HuIL−17A/F)へのヒト抗IL−17抗体の結合は、上記の通りに(実施例1.5.4)25℃で泳動HBS−EP(10mM HEPES[pH7.4]、150mM NaCl、3mM EDTAおよび0.005%サーファクタントP20)を使用し、Biacore(登録商標)3000装置(Biacore(登録商標)AB、Uppsala、Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴ベースの測定により決定された。下の表は、選択されたヒト抗ヒトIL−17A抗体に対する親和性測定値を示している。
ヒト抗ヒトIL−17抗体の薬物動態学的研究は、スプラーグドーリーラットにおいて実施された。雄性ラットは、4mg/kgの抗体タンパク質の単回投与を静脈内に投与され、血清試料は抗原捕捉ベースの化学発光MSD(Meso Scale Discovery)法を使用して解析された。薬物動態学的パラメーターは、WinNonlinを使用する非コンパートメント解析により計算された。
外科的に変えられた(頸動脈をカニューレ処置された、JVC)正常雄性スプラーグドーリーラット(生後約7週間、体重240−390グラム)は、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)から購入された。前記動物は、12時間明/暗サイクル下で一定の温度および湿度に維持された部屋に収容され、げっ歯類固形飼料を与えられ、適宜、餌と水を与えられた。前記動物の水和および臨床症状は毎日モニターされた。
MSDストレプトアビジンプレート(Meso Scale Discovery)は、0.05%Tween−20を含有するリン酸緩衝食塩水(10×PBSから希釈される、Abbott Bioresearch Center、Media Room、Worcester、MAおよびTween−20、Sigma、St.Louis、MO)を用いて洗浄された。プレートは、室温で振盪しながら(600rpm)、覆いをして1時間、150μL/ウェルブロッキング溶液(MSD Block、Meso Scale Discovery、PBS中3%最終濃度まで希釈される。)を用いてブロックされた。
2.3.1:急性IL−17誘導KCモデルにおけるIL−17抗体の中和効力
ヒトIL−17に対する完全ヒト抗体のうちの2つは、急性インビボrhIL17誘導KCモデルにおいて評価された。雌性BALB/cJマウスは抗体を腹腔内(i.p.)にプレ投与され、18時間後、マウスは500μL体積中3μg rhIL17を腹腔内に注射された。1時間後、マウスは屠殺され、KCのレベルはMesoScaleにより評価された。KCの%阻害を表すED50値が決定された。表Wに示されているように、B6−5とB6−17の両方がIL−17誘導KC産生を完全に中和し、ED50はそれぞれ7.5および17.1mg/kgであった。
3.1:TNF/IL−17 DVD−Ig DNA構築物の構築
抗TNF抗体可変ドメイン(D2E7)は、介在リンカーDNA配列を用いたオーバーラッピングPCR増幅により複数のIL−17抗体可変ドメインと組み合わされる。増幅されたPCR産物は、HEK293細胞における一過性発現に適した発現ベクターにサブクローニングされ、前記オープンリーディングフレーム領域はDVD−Ig発現前に配列決定により確認される。
配列決定によるDNA確認後、すべてのDVD−Ig DNA構築物は、E.コリにおいて伸長され、DNAはQiagen Hispeed Maxi Prep(カタログ#12662、QIAGEN)を使用して精製される。DVD−Ig DNAは、0.2μg/ml重鎖DNAおよび0.3μg/ml軽鎖DNAを用いてPEIとDNAを2対1の比で混合することにより対数期293E細胞(0.5×106/ml、生存率>95%)にトランスフェクトされた。DNA:PEI複合体は、293E細胞に添加する前に15分間TCフードにおいて室温で形成された。24後、0.5%TN1が293E細胞に添加された。5日目、ヒトIgG1力価測定のために上清が収集された。細胞上清は7日目に回収され、0.2μM PESフィルターを通して濾過された。上清は、製造業者の使用説明書に従ってプロテインAセファロースアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製された。精製されたDVD−Igは、0.1Mグリシン(pH2.99)によりカラムから溶出され、即座に15mMヒスチジン緩衝液(pH6.0)に透析された。結合タンパク質はA280により定量化され、質量分析およびSECにより解析された。
ヒトTNFおよびhIL−17に結合することができるDVD−Igタンパク質の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が決定された。TNF/IL−17 DVD−Ig結合タンパク質の可変重鎖、可変軽鎖および定常領域のアミノ酸配列は下の表に示されている。
以下の表は、異なるTNF/IL−17 DVD−Ig結合タンパク質の発現のために使用される重鎖および軽鎖配列を収載している。
3.5.1:IL−17酵素結合免疫吸着アッセイプロトコール
TNF/IL−17 DVD−Ig結合タンパク質によるIL−17結合はELISA(上記アッセイ、実施例1.5.1)により評価された。結果は下の表に示されている。
マウスNIH3T3細胞系統(ATCC受託番号CRL−1658)は、マウス、ラットまたはウサギIL−17およびS1P(Cayman Chemical、カタログ#62570)に応答してIL−6を分泌する。IL−17誘導IL−6分泌は、中和抗IL−17抗体により阻害される。
外部D2E7可変ドメインを内部B6−17可変ドメインに連結するリンカー(短対長リンカーおよび異なる配列)において反復性変化を有する複数のDVD−Ig分子は、機能的特徴付けのために作製された(B6−5.2、B6−5.8、B6−11.3、B6−11.5、B6−11.8、等)。DVD−Ig分子の効力は、ヒトおよびアカゲザル抗原ではHS27細胞におけるIL−17もしくはIL−17A/F推進ヒトIL−6産生(上記アッセイ、実施例1.5.2)をまたはラット、マウスおよびウサギ抗原ではNIH3T3細胞におけるIL−17プラスS1P推進マウスIL−6産生(上記アッセイ、実施例3.5.2)を使用して評価された。下の表は、ヒトIL−17AおよびA/Fならびにアカゲザル、ラット、マウスおよびウサギIL−17Aに対する効力をまとめている。
3.5.4.1:TNF中和効力を測定するためのL929バイオアッセイ
ヒトTNFロット番号1277249(1.85mg/mL)は、Abbott Bioresearch Center(Worcester、Massachusetts、US)で調製され、Biologics Pharmacyから受け取られた。マウスTNFロット1420095(1.0mg/mL)は、Abbott Bioresearch Centerで調製され、Biologics Pharmacyから受け取られた。ラットTNFロット1436667(3.0mg/mL)は、Abbott Bioresearch Centerで調製され、Biologics Pharmacyから受け取られた。ウサギTNFはR&D Systems(カタログ#5670−TG−025)から購入された。リーサス(Rhesus)/マカク(Macaque)TNF(rhTNF)はR&D Systems(カタログ#1070−RM−025)から購入された。アクチノマイシンD(カタログ#A1410)は、Sigma Aldrichから購入され、DMSO中10mg/mLの保存濃度で再懸濁された。
精製された組換えヒト、アカゲザル、ラット、マウス、ウサギIL−17およびヒトIL−17A/Fへの他にもヒトおよびアカゲザル/リーサスTNFへのTNF/IL−17 DVD−Igの結合は、上記の表面プラズモン共鳴(実施例1.5.4)を使用して決定された。
TNF/IL−17 DVD−Igを用いた薬物動態学的研究が、基本的に上記の通りに(実施例2.2.4)スプラーグドーリーラットにおいて実施された。雄性ラットは、4mg/kgのTNF/IL−17 DVD−Igの単回投与を静脈内にまたは皮下に投与され、血清試料は抗原捕捉ベースの化学発光MSD(Meso Scale Discovery)法を使用して解析された。
3.6.1:急性IL−17誘導KCモデルにおけるTNF/IL−17 DVD−Igの中和効力
TNF/IL−17 DVD−Ig結合タンパク質のインビボでサイトカインを中和する能力は、組換えヒトIL−17がマウスケモカインKCを誘導するマウスモデルを使用して実証された。雌性BALB/cJマウスは抗体を腹腔内(i.p.)にプレ投与され、18時間後、前記マウスは3μg rhIL−17を500μL体積で腹腔内に注射された。1時間後、前記マウスは屠殺され、KCのレベルはMesoScaleにより評価された。KCの%阻害を表すED50値が決定され、下の表に示された。
TNF/IL−17 DVD−Ig分子のTNFアームは、rhTNF/D−ガラクトサミン誘導致死性マウスモデルにおいても評価された。雌性C57BL6/Nマウスは、結合タンパク質をプレ投与され(i.p.)、18時間後、500μLの0.9%塩化ナトリウム中0.1μg rhTNFおよび20mg D−ガラクトサミンでチャレンジされ、48時間にわたり生存についてモニターされた。生存率を表すED50値が計算された。下の表に示されるように、3つの異なる抗IL−17/TNF DVD−Ig構築物はこれらのモデルで試験され、3つの構築物すべてがヒトIL−17およびヒトTNF誘導生物活性を完全に中和した。
抗IL−17の治療効果は、当技術分野で周知のコラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおいて評価された。手短に言えば、雄性DBA−1マウスは、CFAにおいて尾の基部にウシII型コラーゲンで免疫された。前記マウスは21日目、腹腔内(i.p.)にザイモサンでブーストされた。24−27日目での疾患発症後、マウスは選択されそれぞれ10マウスの別個の群に分けられた。対照群および抗サイトカイン群の平均関節炎スコアは処置開始時には匹敵していた。マウスは1日おきに抗IL−17mAB MAB421(12mg/kg、R&D Systems,Inc.、Minneapolis、MN、US)を注射された(i.p.)。マウスは、末梢関節における関節炎の視覚的外観について週3回慎重に検査され、疾患活動性のスコアが決定された。統計的差異は、スチューデントt−検定により決定され、<0.05のp値は有意と見なされた。
SJL/Jマウスは、ヒト多発性硬化症(MS)のモデルである能動的実験的自己免疫性脳髄膜炎(EAE)の誘導のために以下のプロトコールを使用して免疫された:PBS中2mg/ml PLP139−151の保存溶液と不完全フロイントアジュバンド中4mg/ml M.チューバーキュロシス(M.tuberculosis)H37Ra(熱殺菌および乾燥された)を1対1の比で組み合わせて1mg/ml PLP139−151乳濁液を得た。マウスは、背側面の3つの部位に広がった0.1mlの乳濁液を免疫された(s.c.)。マウスは、免疫化の進行中60ngの百日咳毒素も受ける(i.p.)。マウスは、免疫化後7、14および21日目にマウスIgGまたは抗マウスIL−17抗体(MAB421、R&D Systems)のどちらかを投与された(s.c.)。動物は、以下のスコアリングシステム:0−正常;1−尾の緊張の喪失(弛緩した);2−障害を受けた立ち直り反射、不規則な足取り;3−部分的な後肢不全麻痺;4−完全な後肢麻痺;5−瀕死の/死亡した、を使用して疾患の臨床徴候について追跡された。動物は28日目に安楽死された。この実験からのデータは、下の表にまとめられている。抗IL−17抗体は、試験された1.5mg/kg用量で疾患の臨床経過を著しく阻害した。平均最大スコアおよび平均累積スコアもこの処置により影響を受けた。抗IL−17mAb処置も疾患再発の頻度を著しく阻害した。これらのデータは、CNSでの組織特異的自己免疫性応答におけるIL−17に対する重要な役割と一致している。
抗IL−17、抗TNFおよび組合せ抗IL−17/抗TNFの治療効果は、当技術分野で周知のコラーゲン誘導関節炎マウスモデルにおいて評価された。手短に言えば、雄性DBA−1マウスは、CFAにおいて尾の基部にウシII型コラーゲンで免疫された。前記マウスは21日目、腹腔内(i.p.)にザイモサンでブーストされた。(24−27日)目での疾患発症後、マウスは選択されそれぞれ12マウスの別個の群に分けられた。対照群および抗サイトカイン群の平均関節炎スコアは処置開始時には匹敵していた。マウスは、週2回、抗IL−17mAb MAB421(12mg/kg)、抗TNF抗体8C11(12mg/kg)または抗IL−17/抗TNF mAb(それぞれ12mg/kg)の組合せをi.p.に注射された。マウスは、第一週目は毎日、続いて週3回、末梢関節における関節炎の視覚的外観についてモニターされ、疾患活動性のスコアが決定された。統計的差異はノンパラメトリックマンホイットニー検定により決定され、<0.05のp値は有意と見なされた。
本発明は、分子生物学、薬物送達、免疫学、分子生物学および細胞生物学の分野で周知の技法を参照によりその全体を組み込んでいる。これらの技法は、以下の出版物:Ausubel et al.(eds.)、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley&Sons、NY(1993);Ausubel,F.M.et al.eds.、Short Protocols In Molecular Biology(4th Ed.1999年)John Wiley&Sons、NY.(ISBN 0−471−32938−X).Controlled Drug Bioavailability Drug Product Design and Performance、Smolen and Ball(eds.)、Wiley、New York(1984);Giege,R.and Ducruix、A.Barrett、Crystallization of Nucleic Acids and Proteins、a Practical Approach、2nd ed.、201−16頁、Oxford University Press、New York、N.Y.、(1999);Goodson、in Medical Applications of Controlled Release、第2巻、115−138頁(1984);Hammerling,et al.、in:Monoclonal Antibodies and T−cell Hybridomas 563−681頁(Elsevier、N.Y.、1981年;Harlow et al.、Antibodies:A Laboratory Manual、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、2nd ed.1988年);Kabat et al.、Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1987)and(1991);Kabat,E.A.、et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest、Fifth Edition、U.S.Department of Health and Human Services、NIH Publication No.91−3242;Kontermann and Dubel eds.、Antibody Engineering(2001)Springer−Verlag.New York.790頁.(ISBN 3−540−41354−5);Kriegler、Gene Transfer and Expression、A Laboratory Manual、Stockton Press、NY(1990);Lu and Weiner eds.Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis(2001)Bio Techniques Press.Westborough、Mass.298頁.(ISBN 1−881299−21−X)、Medical Applications of Controlled Release、Langer and Wise(eds.)、CRC Pres.、Boca Raton、Fla.(1974);Old,R.W.&S.B.Primrose、Principles of Gene Manipulation:An Introduction To Genetic Engineering(3d Ed.1985年)Blackwell Scientific Publications、Boston.Studies in Microbiology;第2巻:409頁(ISBN 0−632−01318−4);Sambrook,J.et al.eds.、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d Ed.1989年)Cold Spring Harbor Laboratory Press、NY.第1−3巻(ISBN 0−87969−309−6);Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems、J.R.Robinson、ed.、Marcel Dekker,Inc.、New York、1978年;Winnacker,E.L.From Genes To clones:Introduction To Gene Technology(1987)VCH Publishers、N.Y.(translated by Horst Ibelgaufts).634頁.(ISBN 0−89573−614−4)に記載される技法を含むが、これらに限定されない。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の具体的な形態において体現されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載されている本発明を限定するというよりはむしろ、すべての点において例示していると考えるべきである。よって、本発明の範囲は、前述の記載によるというよりはむしろ、添付される特許請求の範囲によって示され、したがって、特許請求の範囲の意味および均等の範囲内にあるすべての変更は本明細書に包含されることが意図される。
Claims (201)
- ヒトIL−17に結合することができる抗原結合ドメインを含む結合タンパク質であって、前記抗原結合ドメインが、
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号919)、
(X1はDまたはSであり;
X2はYであり;
X3はEまたはGであり;
X4はI、M、VまたはFであり;
X5はHである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号920)
(X1はVであり;
X2はT、IまたはNであり;
X3はD、HまたはWであり;
X4はPであるかまたは存在せず;
X5はE、GまたはSであり;
X6はS、NまたはDであり;
X7はGであり;
X8はGまたはTであり;
X9はTであり;
X10はL、A、TまたはFであり
X11はHまたはYであり;
X12はNであり;
X13はP、QまたはSであり;
X14はK、AまたはNであり;
X15はFまたはLであり;
X16はD、KまたはRであり;および
X17はG、DまたはSである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12(配列番号921)
(X1はY、FまたはDであり;
X2はY、L、SまたはGであり;
X3はK、T、RまたはYであり;
X4はYまたはWであり;
X5はE、DまたはIであり;
X6はS、GまたはYであり;
X7はF、YまたはTであり;
X8はY、FまたはMであり;
X9はG、Tであるかまたは存在せず;
X10はMであるかまたは存在せず;
X11はDであり;および
X12はYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16(配列番号922)
(X1はS、KまたはRであり;
X2はAまたはSであり;
X3はSであり;
X4はSまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はLであるかまたは存在せず;
X7はVであるかまたは存在せず;
X8はHであるかまたは存在せず;
X9はSであるかまたは存在せず;
X10はS、Nであるかまたは存在せず;
X11はS、VまたはGであり;
X12はI、NまたはSであり;
X13はS、N、TまたはIであり;
X14はYまたはDであり;
X15はM、V、LまたはIであり;および
X16はC、A、H、YまたはGである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号923)
(X1はD、Y、K、AまたはHであり;
X2はT、AまたはVであり;
X3はSまたはFであり;
X4はK、NまたはEであり;
X5はLまたはRであり;
X6はA、YまたはFであり;および
X7はSまたはTである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号924)
(X1はQ、SまたはHであり;
X2はQであり;
X3はR、D、SまたはGであり;
X4はS、YまたはTであり;
X5はS、GまたはHであり;
X6はY、S、VまたはAであり;
X7はPであるかまたは存在せず;
X8はW、YまたはLであり;および
X9はTである。)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、結合タンパク質。 - 前記少なくとも1つのCDRが、
配列番号26の残基31−35;配列番号26の残基50−66;配列番号26の残基99−110;
配列番号27の残基24−33;配列番号27の残基49−55;配列番号27の残基88−96;
配列番号28の残基31−35;配列番号28の残基50−66;配列番号28の残基99−108;
配列番号29の残基24−34;配列番号29の残基50−56;配列番号29の残基89−97;
配列番号30の残基31−35;配列番号30の残基50−66;配列番号30の残基99−108;
配列番号31の残基24−34;配列番号31の残基50−56;配列番号31の残基89−97;
配列番号32の残基31−35;配列番号32の残基50−65;配列番号32の残基98−109;
配列番号33の残基24−39;配列番号33の残基55−61;配列番号33の残基94−101;
配列番号34の残基31−35;配列番号34の残基50−66;配列番号34の残基99−110;
配列番号35の残基24−33;配列番号35の残基49−55;配列番号35の残基88−96;
配列番号36の残基31−35;配列番号36の残基50−66;配列番号36の残基99−108;
配列番号37の残基24−34;配列番号37の残基50−56;配列番号37の残基89−97;
配列番号38の残基31−35;配列番号38の残基50−65;配列番号38の残基98−107;
配列番号39の残基24−39;配列番号39の残基55−61および配列番号39の残基94−102
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。 - 少なくとも3つのCDRを含む、請求項2に記載の結合タンパク質。
- 少なくとも2つの可変ドメインCDRセットを含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
- 前記少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが、
VH 7D7 CDRセットおよびVL 7D7 CDRセット;
VH 6C6 CDRセットおよびVL 6C6 CDRセット;
VH 1D8 CDRセットおよびVL 1D8 CDRセット;
VH 8B12 CDRセットおよびVL 8B12 CDRセット;
VH 10F7 CDRセットおよびVL 10F7 CDRセット;ならびに
VH 5C5 CDRセットおよびVL 5C5 CDRセット;ならびに
VH 10G9 CDRセットおよびVL 10G9セット;
からなる群から選択される、請求項5に記載の結合タンパク質。 - ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項6に記載の結合タンパク質。
- 前記ヒトアクセプターフレームワークが、
配列番号7
配列番号8
配列番号9
配列番号10
配列番号11
配列番号12
配列番号13
配列番号14
配列番号15
配列番号16
配列番号17
配列番号18
配列番号19
配列番号20
配列番号21
配列番号22
配列番号23
配列番号24および
配列番号25
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の結合タンパク質。 - 前記ヒトアクセプターフレームワークが少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記フレームワークのアミノ酸配列が前記ヒトアクセプターフレームワークの配列に少なくとも65%同一であり、ならびに前記ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70アミノ酸残基を含む、請求項7または8に記載の結合タンパク質。
- 前記ヒトアクセプターフレームワークがキーとなる残基に少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、前記キーとなる残基が、
CDRに隣接する残基;
グリコシル化部位残基;
希少残基;
ヒトIL−17と相互作用をすることができる残基;
CDRと相互作用をすることができる残基;
カノニカル残基;
重鎖可変領域と軽鎖可変領域間の接触残基;
Vernierゾーン内の残基;および
Chothia定義された可変重鎖CDR1とKabat定義された第一の重鎖フレームワーク間を重複する領域における残基
からなる群から選択される、請求項8に記載の結合タンパク質。 - キーとなる残基が2H、4H、24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L、95Lからなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質がコンセンサスヒト可変ドメインである、請求項11に記載の結合タンパク質。
- 配列番号60
配列番号61
配列番号62
配列番号63
配列番号64
配列番号65
配列番号66
配列番号67
配列番号68
配列番号69
配列番号70
配列番号71
配列番号72
配列番号73
配列番号74
配列番号75
配列番号76
配列番号931
配列番号932および
配列番号933
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。 - 2つの可変ドメインを含み、前記2つの可変ドメインが
配列番号60および配列番号62、
配列番号60および配列番号63、
配列番号60および配列番号64、
配列番号60および配列番号65、
配列番号60および配列番号66、
配列番号60および配列番号67、
配列番号60および配列番号68、
配列番号61および配列番号62、
配列番号61および配列番号63、
配列番号61および配列番号64、
配列番号61および配列番号65、
配列番号61および配列番号66、
配列番号61および配列番号67、ならびに
配列番号61および配列番号68、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項13に記載の結合タンパク質。 - 配列番号60
配列番号61
配列番号62
配列番号63
配列番号64
配列番号65
配列番号66
配列番号67
配列番号68
配列番号69
配列番号70
配列番号71
配列番号72
配列番号73
配列番号74
配列番号75
配列番号76
配列番号931
配列番号932および
配列番号933
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項11に記載の結合タンパク質。 - IL−17に結合する、請求項1に記載の結合タンパク質。
- IL−17に結合する、請求項14に記載の結合タンパク質。
- IL−17の生物学的機能を調節することができる、請求項17に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質がIL−17を中和することができる、請求項17に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴により測定された場合、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;および少なくとも約106M−1s−1からなる群から選択される前記標的に対する結合速度定数(Kon)を有する、請求項17に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴により測定された場合、最大で約10−3s−1;最大で約10−4s−1;最大で約10−5s−1;および最大で約10−6s−1からなる群から選択される前記標的に対する解離速度定数(Koff)を有する、請求項17に記載の結合タンパク質。
- 最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で約10−13Mからなる群から選択される前記標的に対する解離定数(KD)を有する、請求項17に記載の結合タンパク質。
- 請求項1に記載の結合タンパク質を含むIL−17結合タンパク質構築物であって、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、前記IL−17結合タンパク質構築物。
- 前記結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、
モノクローナル抗体、
キメラ抗体、
CDR移植された抗体、
ヒト化抗体、
Fab、
二特異的抗体、
F(ab’)2,
Fv、
ジスルフィド連結Fv、
scFv、
単一ドメイン抗体、
ダイアボディ、
多重特異的抗体、
二重特異的抗体、Fab’、
および
DVD−Ig(商標)
からなる群から選択される、請求項23に記載のIL−17結合タンパク質構築物。 - 前記結合タンパク質が、
ヒトIgM定常ドメイン、
ヒトIgG1定常ドメイン、
ヒトIgG2定常ドメイン、
ヒトIgG3定常ドメイン、
ヒトIgG4定常ドメイン、
ヒトIgE定常ドメイン、
および
ヒトIgA定常ドメイン、
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項23に記載のIL−17結合タンパク質構築物。 - 配列番号3
配列番号4
配列番号5
および
配列番号6
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項23に記載のIL−17結合タンパク質構築物。 - 請求項24に記載のIL−17結合タンパク質構築物を含むIL−17結合タンパク質コンジュゲートであって、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、前記IL−17結合タンパク質コンジュゲート。
- 前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項27に記載のIL−17結合タンパク質コンジュゲート。
- 前記造影剤が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項27に記載のIL−17結合タンパク質コンジュゲート。
- 前記作用物質が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項27に記載のIL−17結合タンパク質コンジュゲート。
- 前記結合タンパク質が、ヒトグリコシル化パターンを有する、請求項24に記載のIL−17結合タンパク質構築物。
- 結晶化された結合タンパク質である、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 結晶化されたIL−17結合タンパク質構築物である、請求項23に記載のIL−17結合タンパク質構築物。
- 前記結晶化されたIL−17結合タンパク質構築物が無担体医薬徐放結晶化されたIL−17結合タンパク質構築物である、請求項33に記載のIL−17結合タンパク質構築物。
- 請求項34に記載のIL−17結合タンパク質構築物であって、前記IL−17結合タンパク質構築物の可溶化相当物よりもインビボにおいて大きな半減期を有する、前記IL−17結合タンパク質構築物。
- 生物学的活性を保持する、請求項34に記載のIL−17結合タンパク質構築物。
- 請求項1に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項23に記載のIL−17結合タンパク質構築物アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項37または38に記載の単離された核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJVおよびpBJからなる群から選択される、請求項39のベクター。
- 請求項39に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項41に記載の宿主細胞。
- E.コリ(E.coli)である、請求項42に記載の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項41に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項44に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- COSである、請求項44に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- 前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項49に記載の宿主細胞。
- 昆虫Sf9細胞である、請求項44に記載の宿主細胞。
- IL−17に結合することができる結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、培地において請求項41に記載の宿主細胞を培養することを含む、IL−17に結合することができるタンパク質を作製する方法。
- 請求項52に記載の方法に従って作製されるタンパク質。
- (a)製剤(前記製剤は請求項33に記載の結晶化された結合タンパク質および成分を含む。)、ならびに
(b)少なくとも1つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質を放出するための組成物。 - 前記ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリル酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチラート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン(glycaminoglycans)、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物およびコポリマーからなる群のうちの1つ以上から選択されるポリマーである、請求項54に記載の組成物。
- 前記成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項54に記載の組成物。
- 請求項54に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物を治療するための方法。
- 請求項1の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬として許容される担体が、前記結合タンパク質の吸収または分散を増加させるのに有用なアジュバントとして機能する、請求項58の医薬組成物。
- 前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項59の医薬組成物。
- IL−17活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項58の医薬組成物。
- 前記追加の作用物質が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断剤;接着分子遮断剤;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識またはレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ剤;筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、経口ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカイン、およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項61の医薬組成物。
- ヒトIL−17活性が減少するようにヒトIL−17を請求項1の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトIL−17活性を減少させるための方法。
- ヒト対象におけるヒトIL−17活性が減少するように請求項1の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、IL−17活性が有害である障害に罹っているヒト対象においてヒトIL−17活性を減少させるための方法。
- 治療が達成されるように請求項1の結合タンパク質を対象に投与することによりIL−17活性が有害である疾患または障害について対象を治療するための方法。
- 前記障害が、呼吸器障害;喘息;アレルギー性および非アレルギー性喘息;感染による喘息;呼吸器多核体ウイルス(RSV)の感染による喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気道炎症に関連する他の病状;好酸球増加症;線維症および過剰粘液産生;嚢胞性線維症;肺線維症;アトピー性疾患;アトピー性皮膚炎;じんましん;湿疹;アレルギー性鼻炎;およびアレルギー性胃腸炎;皮膚の炎症性および/または自己免疫病状;胃腸器官の炎症性および/または自己免疫病状;炎症性腸疾患(IBD);潰瘍性大腸炎;クローン病;肝臓の炎症性および/または自己免疫病状;肝硬変;肝線維症;B型および/またはC型肝炎ウイルスにより引き起こされる肝線維症;強皮症;腫瘍または癌;肝細胞癌;神経膠芽腫;リンパ腫;ホジキンリンパ腫;ウイルス感染症;HTLV−1感染症(例えば、HTLV−1から);1型防御免疫応答の発現の抑制;およびワクチン接種中の1型防御免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される、請求項65の方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(すべてのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions)、大動脈(aordic)および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi.system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、OKT3(登録商標)療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群(cis)、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎(keratojunctivitis sicca)、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ(morbus bechterev)、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、
末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、sapho(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症からなる群から選択される、請求項64の方法。 - 第二の作用物質を投与する前に、と同時に、または後に、請求項1に記載されている結合タンパク質を投与する段階を含む、IL−17が有害である障害に罹っている患者を治療する方法であって、第二の作用物質が吸入ステロイド;βアゴニスト;短時間作用性または長時間作用性βアゴニスト;ロイコトリエンまたはロイコトリエン受容体のアンタゴニスト;ADVAIR;IgE阻害剤、抗IgE抗体;XOLAIR;ホスホジエステラーゼ阻害剤;PDE4阻害剤;キサンチン;抗コリン剤;マスト細胞安定化剤;クロモリン;IL−4阻害剤;IL−5阻害剤;エオタキシン/CCR3阻害剤;ヒスタミンまたはH1、H2、H3およびH4を含むこの受容体のアンタゴニスト;プロスタグランジンDまたはその受容体DPIおよびCRTH2のアンタゴニスト;TNFアンタゴニスト;TNF受容体の可溶性断片;ENBREL;TNF酵素アンタゴニスト;TNF変換酵素(TACE)阻害剤;ムスカリン受容体アンタゴニスト;TGF−βアンタゴニスト;インターフェロンγ;パーフェニドン;化学療法剤、メトトレキサート;レフルノミド;シロリムス(ラパマイシン)またはその類似体;CCI−779;COX2またはcPLA2阻害剤;NSAID;免疫調節剤;p38阻害剤;TPL−2;MK−2およびNFkB阻害剤;ブデノシド;上皮増殖因子;コルチコステロイド;シクロスポリン;スルファサラジン;アミノサリチル酸;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;抗酸化剤;トロンボキサン阻害剤;IL−I受容体アンタゴニスト;抗IL−1β抗体;抗IL−6抗体;増殖因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;TNF、LT、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、EMAP−II、GM−CSF、FGFもしくはPDGFの抗体またはアゴニスト;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90の抗体またはこれらのリガンド;FK506;ラパマイシン;ミコフェノール酸モフェチル;イブプロフェン;プレドニゾロン;ホスホジエステラーゼ阻害剤;アデノシンアゴニスト;抗血栓剤;補体阻害因子;アドレナリン系薬物;IRAK、NIK、IKK、p38またはMAPキナーゼ阻害剤;IL−1β変換酵素阻害剤;TNF−α変換酵素阻害剤;T細胞シグナル伝達阻害剤;メタロプロテイナーゼ阻害剤;6−メルカプトプリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;可溶性サイトカイン受容体;可溶性p55TNF受容体;可溶性p75TNF受容体;sIL−1RI;sIL−1RII;sIL−6R;抗炎症性サイトカイン;IL−4;IL−10;IL−11ならびにTGF−βからなる群から選択される方法。
- 対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項65に記載の方法。
- ヒトIL−17に結合することができる抗原結合ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、
CDR−H1.X1−X2−X3−X4−X5(配列番号925)、
(X1はN、A,DまたはSであり;
X2はY、FまたはLであり;
X3はG、DまたはAであり;
X4はMまたはIであり;および
X5はH、DまたはSである。);
CDR−H2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号926)、
(X1はV、WまたはGであり;
X2はI、T、MまたはFであり;
X3はS、N、TまたはDであり;
X4はYまたはPであり;
X5はD、NまたはIであり;
X6はG、S、LまたはEであり;
X7はSまたはGであり;
X8はN、TまたはEであり;
X9はK、TまたはAであり;
X10はY、G、NまたはVであり
X11はYまたはVであり;
X12はAであり;
X13はD、PまたはQであり;
X14はS、KまたはNであり;
X15はVまたはFであり;
X16はK、RまたはQであり;および
X17はGである。);
CDR−H3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17(配列番号927)、
(X1はV、S、EまたはIであり;
X2はG、S、PまたはRであり;
X3はA、E、NまたはPであり;
X4はS、DまたはWであり;
X5はG、E、FまたはLであり;
X6はD、GまたはWであり;
X7はY、I、NまたはGであり;
X8はY、T、GまたはAであり;
X9はYまたはIであり;
X10はS、GまたはYであり;
X11はY、FまたはTであり;
X12はG、Tであるかまたは存在せず;
X13はL、Hであるかまたは存在せず;
X14はHであるかまたは存在せず;
X15はFであるかまたは存在せず;
X16はDであり;および
X17はV、NまたはYである。);
CDR−L1.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13(配列番号928)、
(X1はS、RまたはKであり;
X2はGまたはAであり;
X3はSまたはDであり;
X4はN、KまたはQであり;
X5はSであるかまたは存在せず;
X6はNであるかまたは存在せず;
X7はI、L、NまたはDであり;
X8はGまたはIであり;
X9はS、N、GまたはDであり;
X10はH、R、SまたはDであり;
X11はS、Y、AまたはDであり;
X12はV、A、LまたはMであり;および
X13はN、CまたはHである。);
CDR−L2.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7(配列番号929)、
(X1はG、Q、YまたはEであり;
X2はI、DまたはAであり;
X3はG、N、SまたはTであり;
X4はQ、KまたはTであり;
X5はR、SまたはLであり;
X6はP、IまたはVであり;および
X7はSまたはPである。);
ならびに
CDR−L3.X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11(配列番号930)、
(X1はA、Q、HまたはLであり;
X2はTまたはQであり;
X3はW、SまたはHであり;
X4はDまたはTであり;
X5はDまたはSであり;
X6はS、T、LまたはFであり;
X7はL、TまたはPであり;
X8はG、HまたはYであり;
X9はG、SまたはTであり;
X10はYであるかまたは存在せず;および
X11はVであるかまたは存在しない。);
表21、表23、表24または表27における任意の可変重領域(VH)のCDR−H1、CDR−H2およびCDR−H3、ならびに
表21、表23、表25または表27における任意の可変軽領域(VL)のCDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、結合タンパク質。 - 前記少なくとも1つのCDRが、配列番号40の残基31−35;配列番号40の残基50−66;配列番号40の残基99−103;
配列番号41の残基23−35;配列番号41の残基51−57;配列番号41の残基90−110;
配列番号42の残基31−35;配列番号42の残基50−66;配列番号42の残基99−103;
配列番号43の残基23−35;配列番号43の残基51−57;配列番号43の残基90−110;
配列番号44の残基31−35;配列番号44の残基50−66;配列番号44の残基99−101;
配列番号45の残基23−35;配列番号45の残基51−57;配列番号45の残基90−110;
配列番号46の残基31−35;配列番号46の残基50−66;配列番号46の残基99−115;
配列番号47の残基24−34;配列番号47の残基50−56;配列番号47の残基89−97;
配列番号48の残基31−35;配列番号48の残基50−66;配列番号48の残基99−101;
配列番号49の残基24−34;配列番号49の残基50−56;配列番号49の残基89−97;
表21、表23、表24または表27におけるVHのCDR−H1のアミノ酸配列、CDR−H2のアミノ酸配列およびCDR−H3のアミノ酸配列;ならびに
表21、表23、表25または表27におけるVLのCDR−L1のアミノ酸配列、CDR−L2のアミノ酸配列およびCDR−L3のアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項70に記載の結合タンパク質。 - 少なくとも3つのCDRを含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- 前記抗原結合ドメインがVHを含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- 前記VHが、
配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48ならびに表21、表23、表24および表27におけるVHのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項73に記載の結合タンパク質。 - 前記抗原結合ドメインがVLを含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- 前記VLが、
配列番号41;配列番号43;配列番号45;配列番号47;配列番号49ならびに表21、表23、表25および表27におけるVLのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項75に記載の結合タンパク質。 - 前記抗原結合ドメインがVHおよびVLを含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- VHをさらに含み、前記VHが、
配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48ならびに表21、表23、表24および表27におけるVHのアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の結合タンパク質。 - 前記VLが表21、表23、表25または表27におけるVLのアミノ酸配列を含み、前記VHが表21、表23、表24または表27におけるVHのアミノ酸配列を含む、請求項77に記載の結合タンパク質。
- ヒトIgM定常ドメイン;ヒトIgG1定常ドメイン;ヒトIgG2定常ドメイン;ヒトIgG3定常ドメイン;ヒトIgG4定常ドメイン;ヒトIgE定常ドメインおよびヒトIgA定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- 前記重鎖免疫グロブリン定常領域ドメインがヒトIgG1定常ドメインである、請求項80に記載の結合タンパク質。
- 前記ヒトIgG1定常ドメインが、配列番号3および配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項81に記載の結合タンパク質。
- ヒトIgκ定常ドメインおよびヒトIgλ定常ドメインからなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項71に記載の結合タンパク質。
- 前記軽鎖免疫グロブリン定常領域ドメインが、アミノ酸配列配列番号5を含むヒトIgκ定常ドメインである、請求項83に記載の結合タンパク質。
- 前記軽鎖免疫グロブリン定常領域ドメインが、アミノ酸配列配列番号6を含むヒトIgλ定常ドメインである、請求項83に記載の結合タンパク質。
- 免疫グロブリン分子;scFv;モノクローナル抗体;ヒト抗体;キメラ抗体;ヒト化抗体;単一ドメイン抗体;Fab断片;Fab’断片;F(ab’)2;Fvおよびジスルフィド連結Fvからなる群から選択される、請求項71に記載の結合タンパク質。
- ヒト抗体である、請求項86に記載の結合タンパク質。
- ヒトIL−17に結合することができる結合タンパク質であって、
配列番号3および配列番号4からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するIg定常重領域;
配列番号5および配列番号6からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するIg定常軽領域;
表21、表23、表24または表27におけるVHのアミノ酸配列を有するIg可変重領域;および
表21、表23、表25または表27におけるVLのアミノ酸配列を有するIg可変軽領域
を含む、結合タンパク質。 - ヒトIL−17に結合することができる結合タンパク質であって、
配列番号3のアミノ酸配列を有するIg定常重領域;
配列番号5のアミノ酸配列を有するIg定常軽領域;
表21、表23、表24または表27におけるVHのアミノ酸配列を有するIg可変重領域;および
表21、表23、表25または表27におけるVLのアミノ酸配列を有するIg可変軽領域
を含む、結合タンパク質。 - 請求項70から89のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、IL−17を中和することができる、中和結合タンパク質。
- 前記IL−17が、プロヒトIL−17、成熟ヒトIL−17および切断型ヒトIL−17からなる群から選択される、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- LI−17のこの受容体に結合する能力を減少させる、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- プロヒトIL−17、成熟ヒトIL−17または切断型ヒトIL−17のこの受容体に結合する能力を減少させる、請求項92に記載の中和結合タンパク質。
- Th1調節;Th2調節;Nk調節;好中球調節;単球−マクロファージ系列調節;好中球調節;好酸球調節;B細胞調節;サイトカイン調節;ケモカイン調節;接着分子調節および細胞動員調節からなる群から選択されるIL−17生物学的活性のうちの1つ以上を減少することができる、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- 最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で約10−13Mからなる群から選択される解離定数(KD)を有する、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- 少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;および少なくとも約106M−1s−1からなる群から選択される結合速度を有する、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- 最大で約10−3s−1;最大で約10−4s−1;最大で約10−5s−1;および最大で約10−6s−1からなる群から選択される解離速度を有する、請求項90に記載の中和結合タンパク質。
- 請求項70から89のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が検出可能な標識にコンジュゲートされている標識結合タンパク質。
- 検出可能な標識が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される、請求項98の標識結合タンパク質。
- 前記標識が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項99の標識結合タンパク質。
- 請求項70から89のうちのいずれか一項の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が治療剤または細胞毒性剤にコンジュゲートされているコンジュゲート結合タンパク質。
- 前記治療剤または細胞毒性剤が、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス剤からなる群から選択される、請求項101のコンジュゲート結合タンパク質。
- 請求項70から89のうちのいずれか一項の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項103に記載の単離された核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJVおよびpBJからなる群から選択される、請求項104のベクター。
- 請求項104または105のうちのいずれか一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項106に記載の宿主細胞。
- E.コリである、請求項107に記載の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項106に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項109に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項110に記載の宿主細胞。
- 前記動物細胞がCHO細胞である、請求項111に記載の宿主細胞。
- COSである、請求項111に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞がサッカロミセス・セレビシエである、請求項110に記載の宿主細胞。
- 前記動物細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項111に記載の宿主細胞。
- ヒトIL−17に結合する結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、培地において請求項106から115のうちのいずれか一項の宿主細胞を培養することを含む、ヒトIL−17に結合する結合タンパク質を作製する方法。
- 請求項116の方法に従って作製される結合タンパク質。
- 請求項70から97のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含み、前記結合タンパク質が結晶として存在する結晶化された結合タンパク質。
- 前記結晶が無担体医薬徐放結晶である、請求項118に記載の結晶化された結合タンパク質。
- 請求項118に記載の結晶化された結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、前記結合タンパク質の可溶性相当物よりもインビボにおいて大きな半減期を有する、結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が生物学的活性を保持している、請求項118に記載の結晶化された結合タンパク質。
- (a)製剤(前記製剤は請求項118から121のうちのいずれか一項に記載の結晶化された結合タンパク質および成分を含む。)、ならびに
(b)少なくとも1つのポリマー担体
を含む、結合タンパク質を放出するための組成物。 - 前記ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリル酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチラート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸ポリサッカライド、これらの混合物およびコポリマーからなる群のうちの1つ以上から選択されるポリマーである、請求項122に記載の組成物。
- 前記成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項122に記載の組成物。
- 請求項122に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む哺乳動物を治療するための方法。
- 請求項70から97のうちのいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- IL−17活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項126の医薬組成物。
- 前記追加の成分が、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;同時刺激分子遮断剤;接着分子遮断剤;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;メトトレキサート;コルチコステロイド;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される、請求項127の医薬組成物。
- ヒトIL−17活性が減少するようにヒトIL−17を請求項70から97のうちのいずれか一項の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトIL−17活性を減少させるための方法。
- ヒト対象におけるヒトIL−17活性が減少するように請求項70から97のうちのいずれか一項の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、IL−17活性が有害である障害に罹っているヒト対象においてヒトIL−17活性を減少させるための方法。
- 治療が達成されるように請求項70から97のうちのいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによりIL−17活性が有害である疾患または障害について対象を治療するための方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(すべてのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions)、大動脈(aordic)および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi.system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、OKT3(登録商標)療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群(cis)、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎(keratojunctivitis sicca)、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ(morbus bechterev)、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、
末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、sapho(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症からなる群から選択される、請求項131に記載の方法。 - 第二の作用物質を投与する前に、と同時に、または後に請求項70から97のうちのいずれか一項の結合タンパク質を投与する工程を含むIL−17が有害である障害に罹っている患者を治療する方法であって、前記第二の作用物質が、ヒトIL−17に結合することができる抗体またはその断片;メトトレキサート;ヒトTNFに結合することができる抗体またはその断片;コルチコステロイド;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される、方法。
- ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖がVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり;
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり;
Cは重鎖定常ドメインであり;
X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);
X2はFc領域であり;および
nは0または1である。)を含み、
前記結合タンパク質はヒトIL−17およびTNF−αに結合することができ;
VD1は抗TNF−α抗体の可変重領域(VH)のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783,793、803、813、823、833、843、853、863、873および883のうちのいずれかであり、ならびに
VD2は抗IL−17抗体のVH領域のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875および885のうちのいずれかである、
結合タンパク質。 - VD1およびVD2が、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項134に記載の結合タンパク質。
- ポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記ポリペプチド鎖がVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり;
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり;
Cは軽鎖定常ドメインであり;
X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);
X2はFc領域を含まず;および
nは0または1である。)を含み、
前記結合タンパク質はヒトIL−17およびTNF−αに結合することができ;
VD1は抗TNF−α抗体の可変軽領域(VL)のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868および878のうちのいずれかであり、ならびに
VD2は抗IL−17抗体のVL領域のアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は配列番号570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870および880のうちのいずれかである、
結合タンパク質。 - VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項136に記載の結合タンパク質。
- nが0である、請求項134または136に記載の結合タンパク質。
- 第一および第二のポリペプチド鎖を含む結合タンパク質であって、前記第一のポリペプチド鎖は第一のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域である。)を含み、
前記第二のポリペプチド鎖は第二のVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域を含まず、
nは0または1である。)を含み、
ヒトIL−17AおよびTNF−αに結合することが可能であり、
前記VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882のいずれかのアミノ酸配列を含み、
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。 - X1またはX2が、配列番号888−918からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項134、136または139に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が2つの第一のポリペプチド鎖および2つの第二のポリペプチド鎖を含む、請求項139に記載の結合タンパク質。
- Fc領域が、固有配列のFc領域およびバリアント配列のFc領域からなる群から選択される、請求項134、136または139に記載の結合タンパク質。
- Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEおよびIgDから得られるFc領域からなる群から選択される、請求項142に記載の結合タンパク質。
- 前記第一のポリペプチド鎖のVD1および前記第二のポリペプチド鎖のVD1が、それぞれ同じ第一および第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる、請求項134、136または139に記載の結合タンパク質。
- 前記抗TNF−α抗体が、前記抗IL−17抗体がヒトIL−17に結合する効力とは異なる効力でTNF−αに結合する、請求項134から144のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記抗TNF−α抗体が、前記抗IL−17抗体がヒトIL−17に結合する親和性とは異なる親和性でTNF−αに結合する、請求項134から144のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記抗TNF−α抗体および前記抗IL−17抗体が、ヒト抗体、CDR移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項134から144のうちのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、前記抗TNF−α抗体または前記抗IL−17抗体により示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項134、136または139に記載の結合タンパク質。
- 前記所望の特性が、1つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項148に記載の結合タンパク質。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合性からなる群から選択される、請求項149に記載の結合タンパク質。
- 4つのポリペプチド鎖を含む2つの抗原に結合することが可能な結合タンパク質であって、2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域である。)を含み、
2つのポリペプチド鎖はVD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域を含まず、
nは0または1である。)を含み、
VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882のいずれかのアミノ酸配列を含み、
VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、結合タンパク質。 - 表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;および少なくとも約106M−1s−1からなる群から選択される、前記1つ以上の標的への結合速度定数(Kon)を有する、請求項134、136、139または151に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、最大約10−3s−1;最大約10−4s−1;最大約10−5s−1;および最大約10−6s−1からなる群から選択される、前記1つ以上の標的への解離速度定数(Koff)を有する、請求項134、136、139または151に記載の結合タンパク質。
- 最大約10−7M;最大約10−8M;最大約10−9M;最大約10−10M;最大約10−11M;最大約10−12Mおよび最大10−13Mからなる群から選択される、前記1つ以上の標的への解離定数(KD)を有する、請求項134、136、139または151に記載の結合タンパク質。
- 請求項134、136、139または151のいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質連結体であって、免疫接着分子、造影剤、治療剤および細胞毒性剤からなる群から選択される作用物質をさらに含む、結合タンパク質連結体。
- 前記作用物質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項155に記載の結合タンパク質連結体。
- 前記造影剤が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項156に記載の結合タンパク質連結体。
- 前記作用物質が、代謝抑制剤、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、トキシンおよびアポトーシス剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項156に記載の結合タンパク質連結体。
- 結晶化された結合タンパク質である、請求項134、136、139または151に記載の結合タンパク質。
- 前記結晶が担体を含まない医薬徐放結晶である、請求項159に記載の結合タンパク質。
- 請求項159に記載の結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、インビボにおいて、前記結合タンパク質の可溶性対応物より長い半減期を有する、結合タンパク質。
- 生物学的活性を保持している、請求項159に記載の結合タンパク質。
- 請求項134、136、139または151のいずれか一項に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項163に記載の単離された核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3.1TOPO、pEF6TOPOおよびpBJからなる群から選択される、請求項164に記載のベクター。
- 請求項164に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項166に記載の宿主細胞。
- E.コリ(E.coli)である、請求項167に記載の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項166に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項166に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞が、哺乳動物細胞、鳥類細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項169に記載の宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項171に記載の宿主細胞。
- COSである、請求項171に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞である、請求項166に記載の宿主細胞。
- 前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項174に記載の宿主細胞。
- 昆虫Sf9細胞である、請求項171に記載の宿主細胞。
- 結合タンパク質を産生するのに十分な条件下で、請求項166から176のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中において培養することを含む、結合タンパク質を生産する方法。
- 生産された結合タンパク質の50%−75%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項177に記載の方法。
- 生産された結合タンパク質の75%−90%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項177に記載の方法。
- 生産された結合タンパク質の90%−95%が、二重特異的四価結合タンパク質である、請求項177に記載の方法。
- 請求項177の方法に従って生産されたタンパク質。
- 請求項134から162および181のいずれか一項の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤をさらに含む、請求項182の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断剤;接着分子遮断剤;抗サイトカイン抗体またはその機能的断片;メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識またはレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔、鎮静剤、局所麻酔、神経筋肉遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充療法薬、放射性医薬、抗うつ剤、抗精神病薬、刺激物質、喘息薬、βアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項183の医薬組成物。
- 治療が達成されるように、請求項134から162および181のいずれか一項の結合タンパク質を対象に投与することによって、対象の疾病または疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑症、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生性疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性の、多内分泌腺機能低下症候群I型および多内分泌腺機能低下症候群II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節炎、ライター病、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸性関節炎、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節炎、脊椎関節症、アテローム性疾患/アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型原発性低γグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、繊維性肺疾患、突発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患(vasculitic diffuse lung disease)、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬物によって誘導された間質性肺疾患、繊維症、放射性繊維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎臓病NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(すべてのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫(primary myxoedema)、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁うっ滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群連鎖球菌(GBS)感染、精神障害(例えば、うつ病および統合失調症)、Th2型およびTh1型によって媒介される疾病、急性および慢性疼痛(疼痛の様々な形態)、ならびに、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および腎臓癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)などの癌、無βリポタンパク質血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性プロセス、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房(aerial)異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植拒絶、α−1−アンチトリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗CD3治療、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏症反応(anti−receptor hypersensitivity reactions)、大動脈(aordic)および動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、心房細動(持続的または発作性)、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心機能不全症候群(cardiac stun syndrome)、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳疾患、無秩序なまたは多巣性心房頻脈、化学療法関連疾患、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性繊維症、サイトカイン療法関連疾患、ボクサー脳、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的症状、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化疾患、瀰漫性レビー小体病、拡張型うっ血性心筋症、大脳基底核の疾患、中年のダウン症候群、中枢神経ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発された薬物誘発性運動疾患、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、紅痛症、垂体外路および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、致死的胸腺移植組織拒絶、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、糸球体腎炎、いずれかの臓器または組織の移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解血小板減少紫斑病、出血、肝炎(A型)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰疾患、過敏症反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下疾患、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺繊維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再灌流障害、虚血性発作、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、脂肪血症(lipedema)、肝臓移植拒絶、リンパ浮腫(lymphederma)、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症(meningococcemia)、代謝性/特発性、偏頭痛、ミトコンドリア多系疾患(mitochondrial multi.system disorder)、混合性結合組織病、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル・デジェリーヌ−トーマス・シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・チュバキュロシス、骨髄形成異常、心筋梗塞、真菌虚血疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分枝の閉塞、閉塞性動脈疾患、OKT3(登録商標)療法、精巣炎/精巣上体炎、精巣炎/精管復元術処置、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴性症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発神経炎、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性γグロブリン血症および皮膚変化症候群(skin changes syndrome))、灌流後症候群(post perfusion syndrome)、ポンプ後症候群(post pump syndrome)、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象および病、レイノー病、レフサム病、規則的なQRS幅の狭い頻脈症(regular narrow QRS tachycardia)、腎血管性高血圧、再灌流障害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌形赤血球貧血症、皮膚同種異系移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、固有不整脈(specific arrythmias)、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、湿疹、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、T細胞またはFABALL、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷/出血、III型過敏症反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎(vital encephalitis)/無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの臓器または組織の異種移植拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、急性虚血、成人スチル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、連鎖球菌感染に伴う自己免疫異常、自己免疫性腸症、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する臨床的孤発症候群(cis)、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症型多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、枯草熱、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫性溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎(keratojunctivitis sicca)、クスマウル病またはクスマウル−マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞性組織球症、網状皮斑、黄斑変性、顕微鏡的多発性血管炎、モルブス・ベヒテレフ(morbus bechterev)、運動ニューロン疾患、粘膜性類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A非B型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、小関節性JRA、
末梢動脈閉塞疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌欠損症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛(PMR)、ポンプ後症候群、原発性パーキンソニズム、前立腺癌および直腸癌および造血性悪性病変(白血病およびリンパ腫)、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、sapho(滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨過形成および骨髄炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、二次性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン−ウィルキンソン皮膚症、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラスマ性網膜炎、中毒性表皮剥離症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体)、1型アレルギー反応、II型糖尿病、じんましん、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性、創傷治癒、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症を含む群から選択される、請求項185に記載の方法。 - 対象への前記投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内(intracavity)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心臓周囲内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、結腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、口内、舌下、鼻内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項186に記載の方法。
- 2つの抗原に結合することが可能なDVD−Ig結合タンパク質を生成する方法であって、
TNF−αおよびヒトIL−17に結合することが可能なDVD−Ig結合タンパク質が生成されるように、
a)TNF−αに結合することが可能な第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
b)ヒトIL−17に結合することが可能な第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程、
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の重鎖可変ドメインであり、
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の重鎖可変ドメインであり、
Cは重鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域であり、
nは0または1である。)を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程、
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第一の軽鎖可変ドメインであり、
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られた第二の軽鎖可変ドメインであり、
Cは軽鎖定常ドメインであり、
X1はリンカーであり(但し、CH1ではない。)、
X2はFc領域を含まず、
nは0または1である。)を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程ならびに
e)前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程
を含み、結合タンパク質は、TNF−αおよびヒトIL−17に結合することが可能であり、
VD1およびVD2重鎖可変ドメインが、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
VD1およびVD2軽鎖可変ドメインが、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、方法。 - 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、ヒト抗体、CDR移植された抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、請求項188の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分および前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、Fab断片、F(ab’)2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結される2つのFab断片を含む二価断片;VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;dAb断片、単離された相補性決定領域(CDR)、一本鎖抗体ならびにダイアボディからなる群から選択される、請求項188の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、DVD−Ig結合タンパク質により示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項188の方法。
- 前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が、DVD−Ig結合タンパク質により示される少なくとも1つの所望の特性を有する、請求項188の方法。
- Fc領域が、天然の配列Fc領域およびバリアント配列Fc領域からなる群から選択される、請求項188の方法。
- Fc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgEおよびIgD由来のFc領域からなる群から選択される、請求項193の方法。
- 前記所望の特性が1つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項191の方法。
- 前記所望の特性が1つ以上の抗体パラメーターから選択される、請求項192の方法。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項195の方法。
- 前記抗体パラメーターが、抗原特異性、抗原に対する親和性、効力、生物学的機能、エピトープ認識、安定性、可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用率、組織交差反応性およびオルソロガス抗原結合からなる群から選択される、請求項196の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する親和性とは異なる親和性で前記第一の抗原に結合する、請求項188の方法。
- 前記第一の親抗体またはその抗原結合部分が、前記第二の親抗体またはその抗原結合部分が前記第二の抗原に結合する効力とは異なる効力で前記第一の抗原に結合する、請求項188の方法。
- 所望の特性を有する、TNF−αおよびヒトIL−17に結合することができるDVD−Ig結合タンパク質を作製するための方法であって、
a)TNF−αに結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも1つの所望の特性を有する第一の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
b)ヒトIL−17に結合することができ、二重可変ドメイン免疫グロブリンにより示される少なくとも1つの所望の特性を有する第二の親抗体またはその抗原結合部分を得る工程;
c)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の重鎖可変ドメインであり;
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の重鎖可変ドメインであり;
Cは重鎖定常ドメインであり;
X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);
X2はFc領域であり;
nは0または1である。)を含む第一および第三のポリペプチド鎖を構築する工程;
d)VD1−(X1)n−VD2−C−(X2)n
(VD1は前記第一の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第一の軽鎖可変ドメインであり;
VD2は前記第二の親抗体またはその抗原結合部分から得られる第二の軽鎖可変ドメインであり;
Cは軽鎖定常ドメインであり;
X1はリンカーであり(但し、X1はCH1ではない。);
X2はFc領域を含まず;
nは0または1である。)を含む第二および第四のポリペプチド鎖を構築する工程;および
e)所望の特性を有する、前記TNF−αおよびヒトIL−17に結合することができるDVD−Ig結合が作製されるように前記第一、第二、第三および第四のポリペプチド鎖を発現させる工程;
を含み、
VD1およびVD2重鎖可変ドメインは、配列番号562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872および882からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;
前記VD1およびVD2軽鎖可変ドメインは、配列番号567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867および877からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
方法。
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