CN102781470A - Il-17结合蛋白 - Google Patents

Il-17结合蛋白 Download PDF

Info

Publication number
CN102781470A
CN102781470A CN2010800197109A CN201080019710A CN102781470A CN 102781470 A CN102781470 A CN 102781470A CN 2010800197109 A CN2010800197109 A CN 2010800197109A CN 201080019710 A CN201080019710 A CN 201080019710A CN 102781470 A CN102781470 A CN 102781470A
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
associated proteins
seq
antibody
residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800197109A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102781470B (zh
Inventor
C-M.谢
M.赫古宁
A.默塔扎
B.L.麦雷
Y.库茨科瓦
J.E.梅莫特
J.M.佩雷斯
S.钟
E.塔萨
A.克拉伯斯
C.华莱士
S.H.布赖恩特
M.R.莱迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42710240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102781470(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Priority to CN201510741911.4A priority Critical patent/CN105254758A/zh
Publication of CN102781470A publication Critical patent/CN102781470A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102781470B publication Critical patent/CN102781470B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/60—Fusion polypeptide containing spectroscopic/fluorescent detection, e.g. green fluorescent protein [GFP]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

描述了结合IL-17和/或IL-17F的蛋白质连同其在用于治疗、预防且诊断IL-17相关疾病以及用于检测细胞、组织、样品和组合物中的IL-17的组合物和方法中的用途。

Description

IL-17结合蛋白
与相关申请的参考
本申请是非临时性申请，要求于2009年3月5日提交的美国临时申请号61/209,272的利益。
发明领域
本发明涉及IL-17结合蛋白、和具体而言涉及其在预防和/或治疗急性和慢性免疫性疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、多发性硬化及其他自身免疫病中的用途。
发明背景
白细胞介素-17A（IL-17A，与IL-17同义）是由T细胞的TH17谱系产生的细胞因子。当从啮齿类动物T细胞杂交瘤中克隆且鉴定为与松鼠猴疱疹病毒（herpesviurs saimiri）的第十三个可读框（ORF-13）具有氨基酸序列同源性的蛋白质时，IL-17最初命名为“CTL相关抗原8”（CTLA-8），所述松鼠猴疱疹病毒是引起猴和兔中的T细胞淋巴瘤的γ疱疹病毒（Rouvier等人，J. Immunol.，150 5445-5556（1993）；Yao等人，Immunity，3：811-821（1995））。后来克隆了CTLA-8的人等价物且命名为“IL-17”（Yao等人，J. Immunol., 155(12):5483-5486(1995); Fossiez等人，J. Exp. Med., 183(6):2593-2603（1996））。关于IL-17的人基因编码包括19氨基酸信号序列和132氨基酸成熟结构域的155氨基酸多肽。
人IL-17A是具有17,000道尔顿的Mr的糖蛋白（Spriggs等人，J. Clin. Immunol.，17：366-369（1997））。IL-17A可以作为同二聚体存在，或作为与同源IL-17F复合以形成异二聚IL-17A/F的异二聚体存在。IL-17F（IL-24，ML-1）与IL-17A共享55％氨基酸同一性。IL-17A和IL-17F也共享相同受体（IL-17R），其在广泛多样的细胞上表达，包括血管内皮细胞、外周T细胞、B细胞、成纤维细胞、肺细胞、骨髓单核细胞和骨髓基质细胞（Kolls等人，Immunity，21：467-476（2004）；Kawaguchi等人，J. Allergy Clin. Immunol.，114（6）：1267-1273（2004）；Moseley等人，Cytokine Growth Factor Rev.，14（2）：155-174（2003））。已鉴定了另外的IL-17同源物（IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-E）。这些其他家族成员与IL-17A共享小于30％氨基酸同一性（Kolls等人，2004）。
IL-17A与促炎应答的诱导有关，且诱导或介导多种其他细胞因子、因子和介质的表达，包括组织坏死因子-α（TNF-α），IL-6、IL-8、IL-1β、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、前列腺素E2（PGE2）、IL-10、IL-12、IL-1R拮抗剂、白血病抑制因子和溶基质蛋白酶（Yao等人，J. Immunol.，155（12）：5483-5486（1995）；Fossiez等人，J. Exp. Med.，183（6）：2593-2603（1996）；Jovanovic等人，J. Immunol.，160：3513-3521（1998）；Teunissen等人，J. Investig. Dermatol.，111：645-649（1998）；Chabaud等人，J. Immunol.，161：409-414（1998））。IL-17还诱导软骨细胞和人骨关节炎外植体中的氧化氮（Shalom-Barak等人，J. Biol. Chem.，273：27467-27473（1998）；Attur等人，Arthritis Rheum.，40：1050-1053（1997））。
通过其在T细胞介导的自身免疫中的作用，IL-17诱导细胞因子、趋化因子和生长因子（如上所述）的释放，是嗜中性粒细胞积聚的重要局部协调物（orchestrator），并且在软骨和骨破坏中起作用。存在靶向IL-17发信号可能在多种自身免疫病中证明是有用的越来越多的证据，包括类风湿性关节炎（RA）、牛皮癣、Crohn氏病、多发性硬化（MS）、牛皮癣疾病、哮喘和狼疮（SLE）（参见例如，Aggarwal等人，J. Leukoc. Biol.，71（1）：1-8（2002）；Lubberts等人，"Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation，cartilage destruction，and bone erosion," Arthritis Rheum.，50：650-659（2004））。
TNF在关节炎中的致病作用是充分确定的，这是因为TNF-α拮抗剂在人疾病中减少炎症且限制软骨损伤和骨质侵蚀的进展（van den Berg. "Anti-cytokine therapy in chronic destructive arthritis," Arthritis Res.，3：18-26（2001））。尽管TNF拮抗剂已彻底改革了RA治疗，但相当大部分的患者不充分响应这些药物。用TNF-α和IL-17的临床前研究指向关节炎病理生理学中的独立和重叠作用。尽管IL-17或TNF-α单独对促炎基因表达仅发挥适度作用，但IL-17与TNF-α的组合导致强协同应答。这种协同作用导致细胞因子（LeGrand等人，Arthritis Rheum.，44：2078-2083（2001））和促炎趋化因子（Chabaud等人，J. Immunol.，167：6015-6020（2001））的上调，以及软骨和骨破坏的诱导（Van Bezooijen等人，Ann. Rheum. Dis.，61：870-876（2002））。TNF-α和IL-17之间的相互作用在RA患者的2年前瞻性研究中已显示为关于在人中的关节损伤进展的预测因子（Kirkham等人，Arthritis Rheum.，54：1122-1131（2006））。此外，IL-17 mRNA水平与RA中的TNF-α表达弱相关，从而指出IL-17阻断可能补充TNF-α拮抗剂用于RA的最佳治疗（Kohno等人，Mod. Rheumatol.，18：15-22（2008））。
尽管针对IL-17的多种抗体在自从这种关键促炎细胞因子发现后的近二十年工作中已得到描述，但仍存在关于改善的抗体的需要，所述改善的抗体可以在炎症应答和自身免疫病症中有效介导或中和IL-17的活性。
发明概述
本发明涉及结合人IL-17（与“IL-17A”相同）的蛋白质。本发明的结合蛋白包括但不限于抗体、其抗原结合部分和多价、多特异性结合蛋白例如DVD-Ig?结合蛋白，其可以结合人IL-17和另一种靶例如TNF-α。本发明还提供了制备且使用本文描述的IL-17结合蛋白的方法以及各种组合物，其可以用于检测样品中的IL-17的方法或治疗或预防个体中的病症的方法中，所述病症与IL-17活性相关或怀疑与IL-17活性相关。本文描述的结合蛋白可以结合人IL-17A同二聚体和/或IL-17A和IL-17F同源物的异二聚体。
在本发明的一个方面，提供了包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1。X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:919），其中：
X1是D或S；
X2是Y；
X3是E或G；
X4是I、M、V或F；
X5是H；
CDR-H2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:920），其中：
X1是V；
X2是T、I或N；
X3是D、H或W；
X4是P或不存在；
X5是E、G或S；
X6是S、N或D；
X7是G；
X8是G或T；
X9是T；
X10是L、A、T或F；
X11是H或Y；
X12是N；
X13是P、Q或S；
X14是K、A或N；
X15是F或L；
X16是D、K或R；和
X17是G、D或S；
CDR-H3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12（SEQ ID NO:921），其中；
X1是Y、F或D；
X2是Y、L、S或G；
X3是K、T、R或Y；
X4是Y或W；
X5是E、D或I；
X6是S、G或Y；
X7是F、Y或T；
X8是Y、F或M；
X9是G、T或不存在；
X10是M或不存在；
X11是D；和
X12是Y；
CDR-L1。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16（SEQ ID NO:922），其中：
X1是S、K或R；
X2是A或S；
X3是S；
X4是S或Q；
X5是S或不存在；
X6是L或不存在；
X7是V或不存在；
X8是H或不存在；
X9是S或不存在；
X10是S、N或不存在；
X11是S、V或G；
X12是I、N或S；
X13是S、N、T或I；
X14是Y或D；
X15是M、V、L或I；和
X16是C、A、H、Y或G；
CDR-L2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:923），其中；
X1是D、Y、K、A或H；
X2是T、A或V；
X3是S或F；
X4是K、N或E；
X5是L或R；
X6是A、Y或F；和
X7是S或T；
和
CDR-L3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9（SEQ ID NO:924），其中：
X1是Q、S或H；
X2是Q；
X3是R、D、S或G；
X4是S、Y或T；
X5是S、G或H；
X6是Y、S、V或A；
X7是P或不存在；
X8是W、Y或L；和
X9是T。
在一个实施方案中，根据本发明的结合蛋白包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
SEQ ID NO:26的残基31-35；SEQ ID NO:26的残基50-66；SEQ ID NO:26的残基99-110；
SEQ ID NO:27的残基24-33；SEQ ID NO:27的残基49-55；SEQ ID NO:27的残基88-96；
SEQ ID NO:28的残基31-35；SEQ ID NO:28的残基50-66；SEQ ID NO:28的残基99-108；
SEQ ID NO:29的残基24-34；SEQ ID NO:29的残基50-56；SEQ ID NO:29的残基89-97；
SEQ ID NO:30的残基31-35；SEQ ID NO:30的残基50-66；SEQ ID NO:30的残基99-108；
SEQ ID NO:31的残基24-34；SEQ ID NO:31的残基50-56；SEQ ID NO:31的残基89-97；
SEQ ID NO:32的残基31-35；SEQ ID NO:32的残基50-65；SEQ ID NO:32的残基98-109；
SEQ ID NO:33的残基24-39；SEQ ID NO:33的残基55-61；SEQ ID NO:33的残基94-101；
SEQ ID NO:34的残基31-35；SEQ ID NO:34的残基50-66；SEQ ID NO:34的残基99-110；
SEQ ID NO:35的残基24-33；SEQ ID NO:35的残基49-55；SEQ ID NO:35的残基88-96；
SEQ ID NO:36的残基31-35；SEQ ID NO:36的残基50-66；SEQ ID NO:36的残基99-108；
SEQ ID NO:37的残基24-34；SEQ ID NO:37的残基50-56；SEQ ID NO:37的残基89-97；
SEQ ID NO:38的残基31-35；SEQ ID NO:38的残基50-65；SEQ ID NO:38的残基98-107；
SEQ ID NO:39的残基24-39；SEQ ID NO:39的残基55-61；和SEQ ID NO:39的残基94-102。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括上述至少3个CDRs。
在另一个实施方案中，IL-17结合蛋白包括选自下述的可变结构域CDR组的至少3个CDRs：
Figure 358242DEST_PATH_IMAGE001
在另一个实施方案中，IL-17结合蛋白可以包括上述至少2个可变结构域CDR组。优选地，2个可变结构域CDR组选自：
VH 7D7 CDR组和VL 7D7 CDR组；
VH 6C6 CDR组和VL 6C6 CDR组；
VH 1D8 CDR组和VL 1D8 CDR组；
VH 8B12 CDR组和VL 8B12 CDR组；
VH 10F7 CDR组和VL 10F7 CDR组；和
VH 5C5 CDR组和VL 5C5 CDR组；和
VH 10G9 CDR组和VL 10G9组。
在其他实施方案中，包括一个或多个上述CDRs的结合蛋白进一步包括人接纳体构架。优选地，人构架包括选自下述的氨基酸序列：
Figure 150749DEST_PATH_IMAGE002
IL-17结合蛋白可以包括包含至少一个构架区氨基酸取代的人接纳体构架，其中所述构架的氨基酸序列与所述人接纳体构架的序列至少65％等同，并且包括与所述人接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
在另一个实施方案中，IL-17结合蛋白包括人接纳体构架，其中所述接纳体构架包括在关键残基的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自：
与CDR接近的残基；
糖基化位点残基；
稀有残基；
能够与人IL-13相互作用的残基；
能够与CDR相互作用的残基；
规范残基；
在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基；
在Vernier区内的残基；和
在Chothia定义的可变重链CDR1和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
在优选实施方案中，IL-17A结合蛋白可以包括关键残基，其中所述关键残基选自：2H、4H、24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L、95L（全部Kabat编号）。关于IL-17抗体人源化的这些残基的优选亚群由27H、48H、67H、69H、93H、36L、43L、46L、47L、49L、58L、71L和87L组成。
在另外一个实施方案中，根据本发明的IL-17结合蛋白包括其为本文描述的共有人可变结构域的共有人可变结构域。
在优选实施方案中，IL-17结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域：
Figure 930486DEST_PATH_IMAGE003
更优选地，本文描述的IL-17结合蛋白包括2个可变结构域，其中所述2个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列：
Figure 263378DEST_PATH_IMAGE004
Figure 77751DEST_PATH_IMAGE005
。
在另一个实施方案中，本文描述的结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域：
在另一个实施方案中，本发明的结合蛋白包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1。X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:925），其中：
X1是N、A、D或S；
X2是Y、F或L；
X3是G、D或A；
X4是M或I；和
X5是H、D或S；
CDR-H2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:926），其中：
X1是V、W或G；
X2是I、T、M或F；
X3是S、N、T或D；
X4是Y或P；
X5是D、N或I；
X6是G、S、L或E；
X7是S或G；
X8是N、T或E；
X9是K、T或A；
X10是Y、G、N或V；
X11是Y或V；
X12是A；
X13是D、P或Q；
X14是S、K或N；
X15是V或F；
X16是K、R或Q；和
X17是G；
CDR-H3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:927），其中：
X1是V、S、E或I；
X2是G、S、P或R；
X3是A、E、N或P；
X4是S、D或W；
X5是G、E、F或L；
X6是D、G或W；
X7是Y、I、N或G；
X8是Y、T、G或A；
X9是Y或I；
X10是S、G或Y；
X11是Y、F或T；
X12是G、T或不存在；
X13是L、H或不存在；
X14是H或不存在；
X15是F或不存在；
X16是D；和
X17是V、N或Y；
CDR-L1。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13（SEQ ID NO:928），其中：
X1是S、R或K；
X2是G或A；
X3是S或D；
X4是N、K或Q；
X5是S或不存在；
X6是N或不存在；
X7是I、L、N或D；
X8是G或I；
X9是S、N、G或D；
X10是H、R、S或D；
X11是S、Y、A或D；
X12是V、A、L或M；和
X13是N、C或H；
CDR-L2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:929），其中：
X1是G、Q、Y或E；
X2是I、D或A；
X3是G、N、S或T；
X4是Q、K或T；
X5是R、S或L；
X6是P、I或V；和
X7是S或P；
和
CDR-L3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11（SEQ ID NO:930），其中；
X1是A、Q、H或L；
X2是T或Q；
X3是W、S或H；
X4是D或T；
X5是D或S；
X6是S、T、L或F；
X7是L、T或P；
X8是G、H或Y；
X9是G、S或T；
X10是Y或不存在；和
X11是V或不存在；
表21、表23、表24或表27中的任何可变重区（VH）的CDR-H1氨基酸序列、CDR-H2氨基酸序列和CDR-H3氨基酸序列；和
表21、表23、表25或表27中的任何可变轻区（VL）的CDR-L1氨基酸序列、CDR-L2氨基酸序列和CDR-L3氨基酸序列。
在优选实施方案中，上述IL-17结合蛋白的至少一个CDR包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:40的残基31-35；SEQ ID NO.:40的残基50-66；SEQ ID NO.:40的残基99-103；
SEQ ID NO:41的残基23-35；SEQ ID NO.:41的残基51-57；SEQ ID NO.:41的残基90-110；
SEQ ID NO:42的残基31-35；SEQ ID NO.:42的残基50-66；SEQ ID NO.:42的残基99-103；
SEQ ID NO:43的残基23-35；SEQ ID NO.:43的残基51-57；SEQ ID NO:43的残基90-110；
SEQ ID NO:44的残基31-35；SEQ ID NO:44的残基50-66；SEQ ID NO.:44的残基99-101；
SEQ ID NO:45的残基23-35；SEQ ID NO.:45的残基51-57；SEQ ID NO.:45的残基90-110；
SEQ ID NO:46的残基31-35；SEQ ID NO:46的残基50-66；SEQ ID NO.:46的残基99-115；
SEQ ID NO:47的残基24-34；SEQ ID NO.:47的残基50-56；SEQ ID NO.:47的残基89-97；
SEQ ID NO:48的残基31-35；SEQ ID NO:48的残基50-66；SEQ ID NO.:48的残基99-101；
SEQ ID NO:49的残基24-34；SEQ ID NO.:49的残基50-56；和SEQ ID NO.:49的残基89-97；
表21、表23、表24或表27中的VH关于CDR-H1的氨基酸序列、关于CDR-H2的氨基酸序列和关于CDR-H3的氨基酸序列；和
表21、表23、表25或表27中的VL关于CDR-L1的氨基酸序列、关于CDR-L2的氨基酸序列和关于CDR-L3的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括上述至少3个CDRs。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括包含VH的抗原结合结构域。更优选地，VH包括选自下述的氨基酸序列：SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、表21中的VH的氨基酸序列、表23中的VH的氨基酸序列、表24中的VH的氨基酸序列、和表27中的VH的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括包含VL的抗原结合结构域。优选地，VL包括选自下述的氨基酸序列：SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、表21中的VL的氨基酸序列、表23中的VL的氨基酸序列、表25中的VL的氨基酸序列、和表27中的VL的氨基酸序列。
在进一步的实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白包括包含VH和VL的抗原结合结构域。在优选实施方案中，VH包括选自下述的氨基酸序列：SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、表21中的VH的氨基酸序列、表23中的VH的氨基酸序列、表24中的VH的氨基酸序列、和表27中的VH的氨基酸序列。
更优选地，本发明的IL-17结合蛋白的VL包括表21中的VL的氨基酸序列、表23中的VL的氨基酸序列、表25中的VL的氨基酸序列、或表27中的VL的氨基酸序列，并且VH包括表21中的VH的氨基酸序列、表23中的VH的氨基酸序列、表24中的VH的氨基酸序列、或表27中的VH的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白进一步包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域：人IgM恒定结构域；人IgG1恒定结构域；人IgG2恒定结构域；人IgG3恒定结构域；人IgG4恒定结构域；人IgE恒定结构域和人IgA恒定结构域。优选地，重链免疫球蛋白恒定区是人IgG1恒定结构域。更优选地，人IgG1恒定结构域包括选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白包括轻链免疫球蛋白恒定结构域，是人Igκ恒定结构域或人Igλ恒定结构域。优选的人Igκ恒定结构域包括氨基酸序列SEQ ID NO:5。优选的人Igλ恒定结构域包括氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白选自：免疫球蛋白分子；scFv；单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单结构域抗体；Fab片段；Fab'片段；F（ab'）2；Fv；和二硫键连接的Fv。在优选实施方案中，IL-17结合蛋白是人抗体。
本发明的另一个方面是能够结合人IL-17的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括：
具有选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列的Ig恒定重区；
具有选自SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列的Ig恒定轻区；
具有表21中的VH的氨基酸序列、表23中的VH的氨基酸序列、表24中的VH的氨基酸序列、或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和
具有表21中的VL的氨基酸序列、表23中的VL的氨基酸序列、表25中的VL的氨基酸序列、或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
更优选地，根据本发明的结合蛋白能够结合人IL-17且包括：
具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的Ig恒定重区；
具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的Ig恒定轻区；
具有表21中的VH的氨基酸序列、表23中的VH的氨基酸序列、表24中的VH的氨基酸序列、或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和
具有表21中的VL的氨基酸序列、表23中的VL的氨基酸序列、表25中的VL的氨基酸序列、或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
在另一个方面，本发明提供了包括多肽链的多价、多特异性DVD-Ig?结合蛋白，其中所述多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中：
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中VD1包括抗TNF-α抗体的可变重区（VH）的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783、793、803、813、823、833、843、853、863、873和883中的任何一种；和
其中VD2包括抗IL-17抗体的VH区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875和885中的任何一种。
在上述DVD-Ig结合蛋白的一个实施方案中，VD1和VD2包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括多肽链的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白，其中所述多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中：
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中VD1包括抗TNF-α抗体的可变轻区（VL）的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868和878中的任何一种；和
其中VD2包括抗IL-17抗体的VL区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870和880中的任何一种。
在上述DVD-Ig结合蛋白的一个实施方案中，VD1和VD2轻链可变结构域包括SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877中的任何一种的氨基酸序列。
在本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的优选实施方案中，n是0。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括第一个和第二个多肽链的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白，其中所述第一个多肽链包括第一个VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；和
X2是Fc区；和
其中所述第二个多肽链包括第二个VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
在根据本发明的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的优选实施方案中，X1或X2是选自SEQ ID NOs:888-918的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白包括2条第一个多肽链和2条第二个多肽链。
在本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的一个实施方案中，Fc区选自天然序列Fc区和变体序列Fc区。优选地，Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fc区。
在包括第一个和第二个多肽链的本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的另一个实施方案中，第一个多肽链的VD1和第二个多肽链的所述VD1分别得自相同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分。
在本文描述的TNF-α和IL-17结合DVD-Ig蛋白质的一个实施方案中，亲本抗TNF-α抗体以与亲本抗IL-17抗体结合人IL-17的能力不同的能力结合TNF-α。
在本文描述的TNF-α和IL-17结合DVD-Ig蛋白质的另一个实施方案中，亲本抗TNF-α抗体以与所述抗IL-17抗体结合人IL-17的亲和力不同的亲和力结合TNF-α。
在本文描述的TNF-α和IL-17结合DVD-Ig蛋白质的另一个实施方案中，抗TNF-α抗体和所述抗IL-17抗体选自人抗体、CDR嫁接的抗体（CDR grafted antibody）和人源化抗体。
在另一个实施方案中，本文描述的TNF-α和IL-17结合DVD-Ig蛋白质具有由所述抗TNF-α抗体或所述抗IL-17抗体显示的至少一种所需特性。优选地，所需特性选自一个或多个抗体参数。更优选地，抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括4条多肽链的能够结合2个抗原的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白，其中2条多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；和
X2是Fc区；和
其中2条多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本发明提供了产生本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合蛋白的条件下，在培养基中培养携带包括本文描述的核酸的载体的宿主细胞。优选地，根据该方法产生的50％-75％结合蛋白是本文描述的双重特异性四价DVD-Ig结合蛋白。更优选地，根据这个方法产生的75％-90％结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。甚至更加优选地，产生的90％-95％结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
本发明的另一个实施方案是根据所述方法产生的蛋白质。
在另一个实施方案中，本发明提供了包括本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，包括多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的药物组合物进一步包括至少一种另外的试剂。优选地，所述另外的试剂选自：治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药（NSAID），止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗受试者的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给受试者施用结合TNF-α和IL-17的本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白，从而实现治疗。
本发明还提供了用于生成能够结合TNF-α和人IL-17的本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤：
a）获得能够结合TNF-α的第一个亲本抗体或其抗原结合部分；
b）获得能够结合人IL-17的第二个亲本抗体或其抗原结合部分；
c）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第一个和第三个多肽链，
其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；和
d）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第二个和第四个多肽链，其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；和
e）表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而使得生成能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白，其中所述结合蛋白能够结合TNF-α和人IL-17；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
在上述方法的另一个实施方案中，所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
在上述方法的另一个实施方案中，所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自Fab片段，F（ab'）2片段，包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，dAb片段，分离的互补性决定区（CDR），单链抗体和双抗体。
在该方法的另一个实施方案中，第一个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
在上述方法的另一个实施方案中，第二个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
优选地，在上述方法中，Fc区选自天然序列Fc区和变体序列Fc区。更优选地，Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fc区。
在另一个实施方案中，在上述方法中，所需特性选自第一个亲本抗体或其抗原结合部分的一个或多个抗体参数。
在另一个实施方案中，在上述方法中，所需特性选自第二个亲本抗体的一个或多个抗体参数。
优选地，所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性、以及直向同源抗原结合。
在上述方法的另一个实施方案中，第一个亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二个抗原的亲和力不同的亲和力结合所述第一个抗原。
在另一个实施方案中，第一个亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二个抗原的能力不同的能力结合所述第一个抗原。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于生成具有所需特性的能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤：
a）获得能够结合TNF-α且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第一个亲本抗体或其抗原结合部分；
b）获得能够结合人IL-17且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第二个亲本抗体或其抗原结合部分；
c）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第一个和第三个多肽链，其中：
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；
d）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第二个和第四个多肽链，其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
e）表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而使得生成具有所需特性的能够结合所述TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合，
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白结合人IL-17且能够调节IL-17的生物学功能。
本发明还提供了中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白包括如上所述的IL-17结合蛋白，并且其中所述中和结合蛋白能够中和IL-17。
在另一个实施方案中，根据本发明的中和IL-17结合蛋白结合选自人IL-17原；成熟的人IL-17和截短的人IL-17的人IL-17。
优选地，本文描述的中和IL-17结合蛋白减少IL-17与其受体结合的能力。甚至更加优选地，中和IL-17结合蛋白减少人IL-17原、成熟的人IL-17或截短的人IL-17与IL-17受体结合的能力。
在另一个实施方案中，本文描述的中和IL-17结合蛋白能够减少选自下述的一种或多种IL-17生物学活性：Th1调节；Th2调节；Nk调节；嗜中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节；B细胞调节；细胞因子调节；趋化因子调节；粘附分子调节；和细胞募集调节。
优选地，如通过表面等离振子共振测量的，本发明的IL-17结合蛋白具有的对于所述靶的结合速率（on rate）常数（Kon）选自：至少约102M-1s-1；至少约103M-1s-1；至少约104M-1s-1；至少约105M-1s-1；和至少约106M-1s-1。
在另一个实施方案中，如通过表面等离振子共振测量的，IL-17结合蛋白具有的对于所述靶的解离速率（off rate）常数（Koff）选自：至多约10-3s-1；至多约10-4s-1；至多约10-5s-1；和至多约10-6s-1。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白具有的对于所述靶的解离常数（KD）选自：至多约10-7 M；至多约10-8 M；至多约10-9 M；至多约10-10 M；至多约10-11 M；至多约10-12 M；和至多10-13 M。
本发明的另一个方面提供了IL-17结合蛋白构建体，其包括本文描述的IL-17结合蛋白，且进一步包括接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域。本发明的优选的IL-17结合蛋白构建体包括选自下述的IL-17结合蛋白
免疫球蛋白分子，                      二硫键连接的Fv，
单克隆抗体，                              scFv，
嵌合抗体，                                 单结构域抗体，
CDR嫁接的抗体，                     双抗体，
人源化抗体，                              多特异性抗体，
Fab，                                           双重特异性抗体，
Fab’，                                         双特异性抗体，和
F（ab’）2                                    DVD-Ig?
Fv，
在优选实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白构建体包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域：
人IgM恒定结构域，                  人IgG4恒定结构域，
人IgG1恒定结构域，                 人IgE恒定结构域，
人IgG2恒定结构域，                 和
人IgG3恒定结构域，                 人IgA恒定结构域。
在另外一个实施方案中，IL-17结合蛋白构建体包括具有选自下述的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定结构域：
SEQ ID NO:3
SEQ ID NO:4
SEQ ID NO:5
和
SEQ ID NO:6。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白构建体具有比所述IL-17结合蛋白构建体的可溶性配对物更大的体内半衰期。
本发明的另一个方面提供了包括IL-17结合蛋白构建体的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述IL-17结合蛋白缀合物进一步包括选自下述的试剂：免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
在制备IL-17结合蛋白缀合物和本发明的其他方面中有用的优选显像剂包括但不限于放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。
在本发明中有用的优选放射性标记包括但不限于选自下述的那些：3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm。
在另一个实施方案中，本发明的IL-17结合蛋白缀合物包括选自下述的治疗剂或细胞毒剂：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
在另一个实施方案中，本文描述的结合蛋白具有人糖基化模式。
在另一个实施方案中，本文描述的IL-17结合蛋白包括IL-17结合蛋白构建体和IL-17结合蛋白缀合物可以为结晶结合蛋白的形式。优选的结晶形式保留本文描述的IL-17结合蛋白的非结晶形式的至少一些且优选基本上所有生物学活性。此种结晶形式还可以用作无载体的药学控释结晶IL-17结合蛋白。
在另一个实施方案中，本发明提供了编码本文描述的IL-17结合蛋白包括结合蛋白构建体的分离的核酸。此种核酸可以插入载体内用于执行各种遗传分析和重组技术，用于表达、表征或改善本文描述的IL-17结合蛋白的一种或多种特性。用于克隆编码本文描述的结合蛋白的核酸的优选载体包括但不限于pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
本发明还提供了包括载体的宿主细胞，所述载体包括编码本文描述的结合蛋白的核酸。在本发明中有用的宿主细胞可以是原核或真核的。优选的原核宿主细胞是大肠杆菌（Escherichia coli）。作为本发明中的宿主细胞有用的真核细胞包括原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
优选的真菌细胞是酵母细胞，包括啤酒糖酵母（Saccharomyces cerevisiae）。
根据本发明作为宿主细胞有用的优选动物细胞包括但不限于哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞。优选的哺乳动物细胞包括CHO和COS细胞。根据本发明作为宿主细胞有用的昆虫细胞是昆虫Sf9细胞。
载体可以包括编码本文描述的IL-17结合蛋白的核酸，其中核酸与合适的转录和/或翻译序列可操作地连接，这允许在携带载体的特定宿主细胞中表达结合蛋白。
在另一个方面，本发明提供了产生IL-17结合蛋白的方法，其包括在足以产生能够结合IL-17的结合蛋白的条件下，在培养基中培养包括编码IL-17结合蛋白的载体的宿主细胞。可以分离如此产生的蛋白质且将其用于本文描述的各种组合物和方法中。
本发明的组合物包括用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包括：
（a）制剂，其中所述制剂包括本文描述的结晶结合蛋白和成分；和
（b）至少一种聚合载体。
在本发明的组合物中有用的优选聚合载体包括但不限于下述中的一种或多种：聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮（poly（dioxanone））、聚乙二醇、聚（羟丙基）甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖（glycaminoglycans）、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
在另一个方面，本发明的组合物的成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇（lactitol）、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
在另外一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的本文描述的组合物的步骤。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文描述的IL-17结合蛋白和药学可接受的载体。药学可接受的载体还可以充当佐剂以增加IL-17结合蛋白在本发明的组合物中的吸收或分散。优选佐剂是透明质酸酶。
在另一个实施方案中，药物组合物进一步包含用于治疗其中IL-17活性是有害的病症的至少一种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于减少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17与本文描述的IL-17结合蛋白接触，从而使得人IL-17活性减少。
在另一个实施方案中，包括本文描述的IL-17结合蛋白的药物组合物包括至少一种另外的治疗剂。优选地，所述另外的试剂选自：治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药（NSAID），止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗受试者的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给受试者施用结合TNF-α和IL-17的本文描述的多价、多特异性DVD-Ig结合蛋白，从而实现治疗。
在另一个实施方案中，可以通过本发明的方法（其包括给受试者施用本文描述的IL-17结合蛋白）治疗的病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜（Henoch-Schoenlein purpurea）、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人（急性）呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃（alopecia areata）、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷（常见的可变低丙种球蛋白血症）、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj?gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（传统自身免疫性或狼疮样肝炎）、2型自身免疫性肝炎（抗LKM抗体肝炎）、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少（leucopaenia）、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎（glomerulonephritides）、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化（所有亚型）、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sj?rgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性（goitrous）自身免疫性甲状腺功能减退（Hashimoto氏病）、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性（phacogenic）葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积（choleosatatis）、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌（GBS）感染、精神障碍（例如，抑郁和精神分裂症）、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性痛（不同形式的疼痛）、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、急性髓细胞样白血病（AML）、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房（aerial）异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞（horn cell）变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植（BMT）排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病（CML）、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆（Dementia pugilistica）、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症（diabetes）、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性（hematophagocytic）淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎（A）、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph）、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、OKT3?治疗、睾丸炎/附睾炎（epidydimitis）、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上（supranucleo）麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞（hemaphagocytic）综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征（clinically isolated syndrome）（cis）、结膜炎、儿童期发病性精神病（childhood onset psychiatric disorder）、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出（disk herniation）、盘脱垂（disk prolapse）、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barré综合征（GBS）、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎（keratojunctivitis sicca）、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯（Langerhan’s）细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病（PAOD）、周围血管疾病（PVD）、外周动脉疾病（PAD）、静脉炎、结节性多动脉炎（或结节性动脉外膜炎）、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、泵后综合征（post-pump syndrome）、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎）、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS（肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎（UIP）、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH综合征）、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌（yersinia）和沙门氏菌（salmonella）相关的关节病。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗受试者的其中IL-17活性是有害的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给受试者施用本文描述的IL-17结合蛋白，从而实现治疗。该方法可以用于治疗选自下述的病症：呼吸病症；哮喘；变应性和非变应性哮喘；由于感染的哮喘；由于由呼吸道合胞病毒（RSV）感染的哮喘；慢性阻塞性肺部疾病（COPD）；涉及气道炎症的其他状况；嗜曙红细胞增多；纤维化和过量粘液产生；囊性纤维化；肺纤维化；特应性病症；特应性皮炎；荨麻疹；湿疹；变应性鼻炎；和变应性肠胃炎；皮肤的炎症和/或自身免疫状况；胃肠器官的炎症和/或自身免疫状况；炎性肠病（IBD）；溃疡性结肠炎；Crohn氏病；肝的炎症和/或自身免疫状况；肝硬化；肝纤维化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒导致的肝纤维化；硬皮病；肿瘤或癌症；肝细胞癌；成胶质细胞瘤；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染（例如来自HTLV-1）；保护性1型免疫应答的表达抑制，和在接种疫苗过程中的保护性1型免疫应答的表达抑制。
在上述方法的进一步实施方案中，给受试者的施用通过选自下述的至少一种模式：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注（bolus）、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内、和经皮。
本发明的另一个方面是治疗患有其中IL-17是有害的病症的患者的方法，所述方法包括在第二种试剂施用之前、同时或之后，施用本文描述的IL-17A结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自吸入类固醇；β激动剂；短效或长效β激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；ADVAIR；IgE抑制剂；抗IgE抗体；XOLAIR；磷酸二酯酶抑制剂；PDE4抑制剂；黄嘌呤；抗胆碱能药；肥大细胞稳定剂；色甘酸；IL-4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜伊红粒细胞趋化蛋白/CCR3抑制剂；组胺或其受体包括H1、H2、H3和H4的拮抗剂；前列腺素D或其受体DP1和CRTH2的拮抗剂；TNF拮抗剂；TNF受体的可溶性片段；ENBREL?；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶（TACE）抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ；吡非尼酮(perfenidone)；化学治疗剂，氨甲蝶呤；来氟洛米；西罗莫司（雷帕霉素）或其类似物，CCI-779；COX2或cPLA2抑制剂；NSAIDs；免疫调谐剂；p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂；布地萘德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或激动剂；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；IL-1β转换酶抑制剂；TNFα转换酶抑制剂；T细胞发信号抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性p55 TNF受体；可溶性p75 TNF受体；sIL-1RI；sIL-1RII；sIL-6R；抗炎细胞因子；IL-4；IL-10；IL-11；和TGFβ。
发明详述
本发明涉及结合IL-17的IL-17结合蛋白，包括但不限于抗IL-17抗体或其抗原结合部分，以及结合IL-17和另一种靶的多价、多特异性结合蛋白例如DVD-Ig?。本发明的各个方面涉及抗体和抗体片段、DVD-Ig结合蛋白及其药物组合物，以及用于制备此种IL-17结合蛋白包括抗体、DVD-Ig结合蛋白及其片段的核酸、重组表达载体和宿主细胞。使用本发明的IL-17结合蛋白以检测人IL-17A同二聚体和/或IL-17A/F异二聚体的方法；在体外或体内抑制人IL-17A同二聚体和/或IL-17A/F异二聚体；和调节基因表达的方法也由本发明包含。
本发明还包含能够与本文描述的IL-17结合蛋白竞争的任何结合蛋白或抗体。
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。此外，除非上下文另有要求，单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。同样，除非另有具体说明，术语例如“元件”或“组分”涵盖包含一个单位的元件和组分以及包含超过一个亚单位的元件和组分。
一般地，连同本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白和核酸化学和杂交使用的命名法和其技术是本领域众所周知和通常使用的那些。除非另有说明，本发明的方法和技术一般根据本领域众所周知，且如各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法来进行，所述参考文献在本说明书自始至终引用和讨论。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书、如本领域通常实现的或如本文所述来进行。连同本文描述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学使用的命名法、以及其实验室程序和技术是本领域众所周知和通常使用的那些。使用标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、和递送、以及患者治疗。
为了本发明可以更容易地理解，选择的术语在下文定义。
如本文使用的，术语“多肽”指氨基酸的任何聚合链。术语“肽”和“蛋白”可与术语多肽互换使用，且同样指氨基酸的聚合链。术语“多肽”包含天然或人工蛋白、蛋白片段和蛋白序列的多肽类似物。多肽可以是单体或聚合的。除非另外与上下文矛盾，此处使用“多肽”意在包含多肽和其片段及变体（包括变体的片段）。对于抗原多肽，多肽片段任选含有至少一个邻接或非线性多肽表位。可以使用本领域普通方法确定至少一个表位片段的精确边界。该片段包含至少约5个邻接氨基酸，例如至少约10个邻接氨基酸、至少约15个邻接氨基酸、或至少约20个邻接氨基酸。多肽变体如此处所述。
术语“分离的蛋白”或“分离的多肽”是这样的蛋白或多肽，其由于其衍生起源或来源不与天然结合的组分结合，所述天然结合的组分在其天然状态下与其伴随；基本上不含来自相同物种的其他蛋白；由来自不同物种的细胞表达；或在自然界中不存在。因此，化学合成或在不同于其天然起源的细胞的细胞系统中合成的多肽将是与其天然结合的组分“分离的”。还可以通过分离，使用本领域众所周知的蛋白纯化技术，使得蛋白基本上不含天然结合的组分。
如本文使用的，术语“回收”指通过分离，例如使用本领域众所周知的蛋白纯化技术，使得化学种类例如多肽基本上不含天然结合的组分的过程。
如本文使用的，术语“人IL-17”（本文缩写为“hIL-17”）包括二聚细胞因子蛋白质。该术语包括包含2个15 kD IL-17A蛋白质的同二聚蛋白质。同二聚蛋白质被称为“IL-17蛋白质”。术语人“IL-17”意欲包括可以通过标准重组表达法制备的重组人IL-17（rhIL-17）。人IL-17A的序列显示于表1中。
如本文使用的，术语“人IL-17A/F”与“hIL-17A/F”等同，包括15 kD人IL-17A和人细胞因子IL-17F的15 kD亚单位。人IL-17A和IL-17F的氨基酸序列显示于表1中。
表1. 人IL-17 A和人IL-17 F的序列。
Figure 42613DEST_PATH_IMAGE007
如本文使用的，“生物学活性”指细胞因子的所有固有生物学特性。IL-17A和IL-17A/F的生物学特性包括但不限于与IL-17受体结合。
如本文使用的，关于抗体、蛋白、或肽与第二种化学种类相互作用的术语“特异性结合”或“特异地结合”，意指相互作用取决于化学种类上特定结构（例如，抗原决定簇或表位）的存在；例如，抗体识别且与特定蛋白结构结合而不是一般地与蛋白结合。如果抗体对表位“A”特异，那么在包含标记的“A”和抗体的反应中，包含表位A的分子（或游离的，未标记的A）的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。
如本文使用的，术语“抗体”广泛地指包含4条多肽链－2条重（H）链和2条轻（L）链的任何免疫球蛋白（Ig）分子，或其保留Ig分子的基本表位结合特征的任何功能片段、突变体、变体或衍生。此种突变体、变体或衍生抗体形式是本领域已知的。其非限制性实施方案在下文讨论。
在全长抗体中，每条重链包含重链可变区（在本文中缩写为HCVR或VH）和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区（在本文中缩写为LCVR或VL）和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个结构域CL。VH和VL区可以进一步细分成称为互补性决定区（CDR）的高变区，用称为构架区（FR）的较保守区域点缀。每个VH和VL由3个CDRs和4个FRs组成，以下列顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）、种类（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或亚类。
术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，它可以通过完整抗体的木瓜蛋白酶消化来产生。Fc区可以是天然序列Fc区或变体Fc区。免疫球蛋白的Fc区一般包含2个恒定结构域－CH2结构域和CH3结构域，且任选包含CH4结构域。Fc部分中改变抗体效应子功能的氨基酸残基替换是本领域已知的（Winter等人，美国专利号5,648,260和5,624,821）。抗体的Fc部分介导几种重要的效应子功能，例如细胞因子诱导、ADCC、吞噬作用、依赖补体的细胞毒性（CDC）以及抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率。取决于治疗目的，在一些情况下这些效应子功能对于治疗用抗体是所需的，但在其他情况下可能是不必要的或甚至有害的。某些人IgG同种型，特别是IgG1和IgG3，经由分别与FcγRs和补体C1q结合介导ADCC和CDC。新生Fc受体（FcRn）是决定抗体循环半衰期的关键组分。在另外一个实施方案中，至少一个氨基酸残基在抗体恒定区例如抗体Fc区中进行替换，从而使得抗体的效应子功能被改变。免疫球蛋白的2条相同重链的二聚化由CH3结构域的二聚化来介导，且通过铰链区内的二硫键来稳定（Huber等人，Nature；264：415-20；Thies等人，1999 J Mol Biol；293：67-79.）。铰链区内的半胱氨酸残基突变以阻止重链-重链二硫键将使CH3结构域的二聚化不稳定。负责CH3二聚化的残基已得到鉴定（Dall’Acqua 1998 Biochemistry 37：9266-9273.）。因此，可能产生单价半-Ig。有趣的是，已在自然界中发现关于IgG和IgA亚类的这些单价半Ig分子（Seligman 1978 Ann Immunol 129：855-70；Biewenga等人1983 Clin Exp Immunol 51：395-400）。FcRn：Ig Fc区的化学计量已测定为2：1（West等人2000 Biochemistry 39：9698-708），且半Fc足以介导FcRn结合（Kim等人1994 Eur J Immunol；24：542-548.）。破坏CH3结构域二聚化的突变可能对其FcRn结合没有更大的不利作用，因为对于CH3二聚化重要的残基位于CH3 b折叠结构的内界面上，而负责FcRn结合的区域位于CH2-CH3结构域的外界面上。然而，由于其比常规抗体的那种更小的尺寸，半Ig分子可以在组织穿透中具有某些优点。在一个实施方案中，至少一个氨基酸残基在本发明的结合蛋白的恒定区例如Fc区中进行替换，从而使得重链的二聚化被破坏，从而产生半DVD Ig分子。IgG的抗炎症活性完全取决于IgG Fc片段N-联聚糖的唾液酸化作用。已经确定了对抗炎症活性准确的聚糖要求，这样就可以生成合适的IgG1 Fc片段，从而生成具有大大增强的能力的完全重组的唾液酸化IgG1 Fc（Anthony，R.M.，等人（2008）Science 320:373-376）。
如本文使用的，术语抗体的“抗原结合部分”（或简单地“抗体部分”），指保留与抗原（例如hIL-17）特异性结合的能力的一种或多种抗体片段。已显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段来执行。此种抗体实施方案也可以是双特异性、双重特异性、或多特异性形式；与2种或更多不同抗原特异性结合。包含在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括（i）Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；（ii）F（ab'）2片段，包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；（iii）由VH和CH1结构域组成的Fd片段；（iv）由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，（v）dAb片段（Ward 等人，（1989）Nature，341：544-546，Winter 等人，PCT公开号WO 90/05144 A1，在此引入作为参考），它包含单个可变结构域；和（vi）分离的互补性决定区（CDR）。此外，尽管Fv片段的2个结构域VL和VH由分开的基因编码，但它们可以使用重组方法通过合成接头来连接，所述合成接头使得它们能够作为单条蛋白链制备，在所述单条蛋白链中VL和VH区配对以形成单价分子（称为单链Fv（scFv）；参见，例如，Bird等人（1988）Science，242：423-426；和Huston等人（1988）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，85：5879-5883）。此种单链抗体也预期包含在术语抗体的“抗原结合部分”内。也包含其他形式的单链抗体例如双抗体。双抗体是二价、双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单条多肽链上表达，但使用的接头太短而不允许相同链上的2个结构域之间的配对，从而促使结构域与另一条链的互补结构域配对且产生2个抗原结合部位（参见例如，Holliger，等人（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA ,90：6444-6448；Poljak等人（1994）Structure，2：1121-1123）。此种抗体结合部分是本领域已知的（Kontermann和Dubel编，Antibody Engineering（2001）Springer-Verlag. New York. 第790页（ISBN 3-540-41354-5）。此外，单链抗体还包括包含一对串联Fv区段（VH-CH1-VH-CH1）的“线性抗体”，所述串联Fv区段连同互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区域（Zapata等人，Protein Eng. 8（10）：1057-1062（1995）；和美国专利号5,641,870）。
免疫球蛋白恒定（C）结构域指重（CH）或轻（CL）链恒定结构域。鼠和人IgG重链和轻链恒定结构域氨基酸序列是本领域已知的。
如本文使用的，术语“IL-17结合蛋白构建体”（或“结合蛋白构建体”）指包括与接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域连接的本发明的一个或多个抗原结合部分的多肽。接头多肽包含通过肽键连接的2个或更多氨基酸残基，且用于连接一个或多个抗原结合部分。此种接头多肽是本领域众所周知的（参见例如，Holliger等人（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90：6444-6448；Poljak等人，（1994）Structure，2：1121-1123）。免疫球蛋白恒定结构域指重或轻链恒定结构域。人IgG重链和轻链恒定结构域氨基酸序列是本领域已知的且在表2中表示。
表2. 人IgG重链恒定结构域和轻链恒定结构域的序列
Figure 241513DEST_PATH_IMAGE008
更进一步地，IL-17结合蛋白例如抗体或其抗原结合部分可以是通过抗体或抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价结合形成的较大免疫粘附分子的部分。此种免疫粘附分子的例子包括链霉抗生物素蛋白核心区的使用，以制备四聚scFv分子（Kipriyanov，S.M.，等人（1995）Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101），以及半胱氨酸残基、标记肽和C末端聚组氨酸标签的使用，以制备二价和生物素化的scFv分子（Kipriyanov，S.M.，等人（1994）Mol. Immunol.，31:1047-1058）。抗体部分例如Fab和F（ab'）2片段可以使用常规技术由完整抗体制备，例如完整抗体分别地木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化。此外，抗体、抗体部分和免疫粘附分子可以使用标准重组DNA技术获得，如本文描述的。
如本文使用的，“分离的抗体”意指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体（例如特异性结合hIL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除hIL-17外的抗原的抗体）。然而，特异性结合hIL-17的分离的抗体可以与其他抗原例如来自其他物种的IL-17分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学试剂。
如本文使用的，术语“单克隆抗体”或“mAb”指从基本上均质抗体群体中获得的抗体，即构成群体的个别抗体是相同的，除了可以少量存在的可能天然存在的突变。单克隆抗体是高度特异性的，针对单一抗原。此外，与一般包括针对不同决定簇（表位）的不同抗体的多克隆抗体制剂形成对照，每种mAb针对抗原上的单一决定簇。修饰语“单克隆”不应解释为需要通过任何具体方法生产抗体。
如本文使用的，术语“人抗体”预期包括具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括例如在CDRs且特别是CDR3中，不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基（例如，在体外通过随机或位点专一诱变或在体内通过体细胞突变引入的突变）。然而，如本文使用的，术语“人抗体”不预期包括其中来源于另一种哺乳动物物种例如小鼠种系的CDR序列已嫁接到人构架序列上的抗体。
如本文使用的，术语“重组人抗体”预期包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体（在下文部分II C中进一步描述），从重组、组合人抗体文库中分离的抗体（Hoogenboom H.R.,（1997）TIB Tech.，15：62-70；Azzazy H.和Highsmith W.E.,（2002）Clin. Biochem.，35：425-445；Gavilondo J.V.和Larrick J.W.（2002）BioTechniques，29：128-145；Hoogenboom H.和Chames P.（2000）Immunology Today，21：371-378），从对于人免疫球蛋白基因是转基因的动物（例如小鼠）中分离的抗体（参见例如Taylor，L. D.，等人（1992）Nucl. Acids Res.，20：6287-6295；Kellermann S-A.和Green L.L.（2002）Current Opinion in Biotechnology，13：593-597；Little M.等人（2000）Immunology Today，21：364-370），或通过包括使人免疫球蛋白基因序列与其他DNA序列剪接的任何其他方法制备、表达、产生或分离的抗体。此种重组人抗体具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在某些实施方案中，对此种重组人抗体实施体外诱变（或，当使用对于人Ig序列转基因的动物时，体内体细胞诱变），且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是，尽管来源于人种系VH和VL序列且与人种系VH和VL序列相关，但可能在体内的人抗体种系谱内非天然存在的序列。
术语“嵌合抗体”指包含来自一个物种的重和轻链可变区序列以及来自另一个物种的恒定区序列的抗体，例如具有与人恒定区连接的鼠重和轻链可变区的抗体。
术语“CDR嫁接的抗体”指包含来自一个物种的重和轻链可变区序列的抗体，但其中VH和/或VL的一个或多个CDR区的序列用另一个物种的CDR序列替换，例如具有鼠重和轻链可变区的抗体，其中一个或多个鼠CDRs（例如，CDR3）已用人CDR序列替换。
术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”在本文中可互换使用。本领域公认的这些术语指氨基酸残基编号系统，所述氨基酸残基比抗体或其抗原结合部分的重和轻链可变区中的其他氨基酸残基更可变（即高变）（Kabat等人（1971）Ann. NY Aca.，Sci.，190：382-391和Kabat，E.A.，等人（1991）Sequences of Proteins of Immunological Interest，Fifth Edition，U.S. Department of Health and Human Services，NIH公开号91-3242）。对于重链可变区，高变区对于CDR1为氨基酸位置31－35，对于CDR2为氨基酸位置50－65，且对于CDR3为氨基酸位置95－102。对于轻链可变区，高变区对于CDR1为氨基酸位置24－34，对于CDR2为氨基酸位置50－56，且对于CDR3为氨基酸位置89－97。
如本文使用的，术语“CDR”指在抗体可变序列内的互补性决定区。在重链和轻链的每个可变区中存在3个CDRs，所述CDRs对于每个可变区命名为CDR1、CDR2和CDR3。如本文使用的，术语“CDR组”指在能够结合抗原的单个可变区中出现的3个CDRs的组。这些CDRs的确切边界已根据不同系统不同地限定。由Kabat（Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest（National Institutes of Health，Bethesda，Md.（1987）和（1991））描述的系统，不仅提供了可应用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，还提供了限定3个CDRs的精确残基边界。这些CDRs可以被称为Kabat CDRs。Chothia和同事（Chothia和Lesk，J. Mol. Biol.，196：901-917（1987）以及Chothia等人，Nature，342：877-883（1989））发现Kabat CDRs内的某些亚部分采取几乎相同的肽主链构象，尽管在氨基酸序列水平上具有大的多样性。这些亚部分命名为L1、L2和L3或H1、H2和H3，其中“L”和“H”分别指轻链和重链区域。这些区域可以被称为Chothia CDRs，所述Chothia CDRs具有与Kabat CDRs重叠的边界。与Kabat CDRs重叠的限定CDRs的其他边界已由Padlan（FASEB J.，9：133-139（1995））和MacCallum（J. Mol. Biol.，262（5）：732-45（1996））描述。再其他的CDR边界定义可能不严格地遵循上文系统之一，但仍将与Kabat CDRs重叠，尽管按照特定残基或残基组或甚至整个CDRs并不显著影响抗原结合的预测或实验发现，它们可以缩短或加长。本文使用的方法可以利用根据这些系统中的任何一种限定的CDRs，尽管优选实施方案使用Kabat或Chothia限定的CDRs。
如本文使用的，术语“规范”残基指在CDR或构架中限定特定规范CDR结构的残基，如通过Chothia 等人（J. Mol. Biol. 196:901-907（1987）；Chothia等人，J. Mol. Biol. 227:799（1992），两者都引入本文作为参考）限定的。根据Chothia等人，许多抗体的CDRs的关键部分具有几乎等同的肽主链构象，尽管在氨基酸序列水平上的大多样性。每个规范结构主要为形成环的氨基酸残基的邻接区段限定了一组肽主链扭转角。
“亲和力成熟的”抗体是在其一个或多个CDRs中具有一种或多种改变的抗体，与没有这些改变的亲本抗体相比较，所述改变导致抗体对靶抗原的亲和力改善。示例性的亲和力成熟的抗体将对靶抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔的亲和力。用于产生亲和力成熟的抗体的多种程序是本领域已知的。例如，Marks等人，Bio/Technology 10：779-783（1992）描述了通过VH和VL结构域改组的亲和力成熟。CDR和/或构架残基的随机诱变由下述描述：Barbas等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA，91：3809-3813（1994）；Schier等人，Gene，169：147- 155（1995）；Yelton等人，J. Immunol.，155：1994-2004（1995）；Jackson等人，J. Immunol.，154（7）：3310-3319（1995）；Hawkins等人，J. Mol. Biol.，226：889-896（1992）。在美国专利号6914128B1中描述了由活性增强氨基酸残基在选择性诱变位置及在接触或高变位置的选择性突变。
术语“多价结合蛋白”指包含2个或更多抗原结合部位的结合蛋白。多价结合蛋白优选经工程改造为具有3个或更多抗原结合部位，且一般不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”指能够结合2种或更多相关或无关靶的结合蛋白。本发明的“双重可变结构域”（“DVD”）结合蛋白包含2个或更多抗原结合部位，且是四价或多价结合蛋白。DVDs可以是单特异性的，即能够结合一种抗原，或多特异性的，即能够结合2种或更多抗原。包含2条重链DVD多肽和2条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为“DVD免疫球蛋白”或“DVD-Ig”。每一半DVD-Ig包含重链DVD多肽，和轻链DVD多肽，和2个或更多抗原结合部位。每个结合部位包含重链可变结构域和轻链可变结构域，其中每个抗原结合部位总共6个与抗原结合有关的CDRs。
DVD-Ig分子的设计、表达和表征的描述在PCT公开号WO 2007/024715，美国专利号7,612,181和Wu等人，Nature Biotech.，25：1290-1297（2007）中提供。此种DVD-Ig分子的优选例子包括包含结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的重链，其中VD1是第一个重链可变结构域，VD2是第二个重链可变结构域，C是重链恒定结构域，X1是接头，条件是它不是CH1，X2是Fc区，和n是0或1，但优选1；和包含结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的轻链，其中VD1是第一个轻链可变结构域，VD2是第二个轻链可变结构域，C是轻链恒定结构域，X1是接头，条件是它不是CH1，和X2不包含Fc区；和n是0或1，但优选1。此种DVD-Ig可以包括2条此种重链和2条此种轻链，其中每条链包括串联连接的可变结构域，而在可变区之间没有间插恒定区，其中重链和轻链结合以形成串联功能性抗原结合部位，并且一对重和轻链可以与另一对重和轻链结合，以形成具有4个功能性抗原结合部位的四聚结合蛋白。在另一个例子中，DVD-Ig分子可以包括重和轻链，其各自包括串联连接的3个可变结构域（VD1、VD2、VD3），而在可变结构域之间没有间插恒定区，其中一对重和轻链可以结合以形成3个抗原结合部位，并且其中一对重和轻链可以与另一对重和轻链结合，以形成具有6个抗原结合部位的四聚结合蛋白。
DVD-Ig结合蛋白可以结合IL-17、IL-17A单体、IL-17F单体及其二聚体的一个或多个表位。DVD-Ig结合蛋白还可以结合IL-17的表位和除IL-17A和/或IL-17F多肽外的第二种靶抗原的表位。
如本文使用的，术语“双特异性抗体”指通过下述产生的全长抗体，四源杂交瘤技术（参见Milstein，C.和A.C. Cuello，Nature，1983. 305（5934）：第537-40页），2种不同单克隆抗体的化学缀合（参见Staerz，U.D.等人，Nature，1985. 314（6012）：第628-31页），或结进孔(knob-in-hole)或在Fc区中引入突变的类似方法（参见Holliger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1993，90（14）：6444-6448），从而导致其中只有一种是功能性双特异性抗体的多种不同免疫球蛋白种类。通过分子功能，双特异性抗体结合其2个结合臂之一（1对HC/LC）上的一种抗原（或表位），且结合其第二个臂（不同对的HC/LC）上的不同抗原（或表位）。通过这个定义，双特异性抗体具有2个不同的抗原结合臂（在特异性和CDR序列中），且对于其结合的每种抗原是单价的。
如本文使用的，术语“双重特异性抗体”指可以在其2个结合臂的每一个中（一对HC/LC）结合2种不同抗原（或表位）的全长抗体（参见PCT公开WO 02/02773）。因此，双重特异性结合蛋白具有2个相同的抗原结合臂，具有相同的特异性和相同的CDR序列，且对于其与之结合的每种抗原是二价的。
结合蛋白的“功能性抗原结合部位”是能够结合靶抗原的结合部位。抗原结合部位的抗原结合亲和力不必与抗原结合部位由其衍生的亲本抗体一样强，但结合抗原的能力必须是可使用已知用于评价与抗原结合的抗体的多种方法中的任何一种测量的。此外，本文的多价抗体的每个抗原结合部位的抗原结合亲和力无需在量上相同。
术语“细胞因子”是由一种细胞群体释放且作为细胞间介质作用于另一种细胞群体的蛋白的一般术语。此种细胞因子的例子是淋巴因子、单核因子、和传统的多肽激素。在细胞因子中包括的是生长激素例如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素、和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素例如促卵胞激素（FSH），促甲状腺激素（TSH），和黄体生成素（LH）；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）；米勒抑制物质；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整联蛋白；血小板生成素（TPO）；神经生长因子例如NGF-α（NGF-α）；血小板生长因子；胎盘生长因子；转化生长因子（TGFs）例如TGF-α（TGF-α）和TGF-β（TGF-β）；胰岛素样生长因子-1和-11；促红细胞生成素（EPO）；骨诱导因子；干扰素例如干扰素-α（IFN-α）、干扰素-β（IFN-β）和干扰素-γ（IFN-γ）；集落刺激因子（CSFs）例如巨噬细胞-CSF（M-CSF）；粒细胞巨噬细胞-CSF（GM-CSF）；和粒细胞-CSF（G-CSF）；白细胞介素（ILs）例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-33；及其他多肽因子包括LIF和kit配体（KL）。如本文使用的，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养的蛋白，以及天然序列细胞因子的生物学活性等价物。
如本文使用的，术语“供体”和“供体抗体”指提供一个或多个CDRs的抗体。在优选实施方案中，供体抗体是来自与由其获得或衍生构架区的抗体不同的物种的抗体。在人源化抗体的背景中，术语“供体抗体”指提供一个或多个CDRs的非人抗体。
如本文使用的，术语“构架”或“构架序列”指减去CDRs的可变区的剩余序列。因为CDR序列的确切定义可以由不同系统来决定，所以对构架序列的含义进行相应不同的解释。6个CDRs（轻链的CDR-L1、-L2和-L3，以及重链的CDR-H1、-H2和-H3）也将轻链和重链上的构架区分成在每条链上的4个亚区（FR1、FR2、FR3和FR4），其中CDR1位于FR1和FR2之间，CDR2位于FR2和FR3之间，且CDR3位于FR3和FR4之间。不将特定亚区指定为FR1、FR2、FR3或FR4，如其他人提及的，构架区代表单条天然存在的免疫球蛋白链可变区内的组合FR's。如本文使用的，FR代表4个亚区之一，且FRs代表构成构架区的4个亚区中的2个或更多。
如本文使用的，术语“接纳体”和“接纳体抗体”指提供或编码一个或多个构架区的至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列的抗体或核酸序列。在一些实施方案中，术语“接纳体”指提供或编码一个或多个恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在另外一个实施方案中，术语“接纳体”指提供或编码一个或多个构架区和一个或多个恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在具体实施方案中，术语“接纳体”指这样的人抗体氨基酸或核酸序列，其提供或编码一个或多个构架区的至少80％、优选至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％氨基酸序列。依照这个实施方案，接纳体可以包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5或至少10个氨基酸残基，其不在人抗体的一个或多个特定位置上出现。接纳体构架区和/或一个或多个接纳体恒定区可以例如衍生自或得自种系抗体基因、成熟抗体基因、功能抗体（例如本领域众所周知的抗体、开发中的抗体或可通过商业途径获得的抗体）。
人重链和轻链接纳体序列是本领域已知的。在本发明的一个实施方案中，人重链和轻链接纳体序列选自V-base（http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/）或IMGT?国际ImMunoGeneTics信息系统?（http://imgt.cines.fr/textes/IMGTrepertoire/LocusGenes/）中列出的序列。在本发明的另一个实施方案中，人重链和轻链接纳体序列选自表3和表4中所述的序列。
表3.  重链接纳体序列
Figure 848075DEST_PATH_IMAGE009
表4.  轻链接纳体序列
Figure 841438DEST_PATH_IMAGE010
如本文使用的，术语“种系抗体基因”或“基因片段”指由非淋巴样细胞编码的免疫球蛋白序列，所述非淋巴样细胞尚未经历成熟过程，所述成熟过程导致用于表达特定免疫球蛋白的遗传重排和突变（参见，例如，Shapiro等人，Crit. Rev. Immunol.，22（3）：183-200（2002）；Marchalonis等人，Adv. Exp. Med. Biol.，484：13-30（2001））。由本发明的各种实施方案提供的优点之一源于下述认识：种系抗体基因比成熟抗体基因更可能保存物种中个体特有的基本氨基酸序列结构，因此当在那个物种中治疗上使用时，更不可能被识别为来自外来来源。
如本文使用的，术语“关键”残基指在可变区内对抗体特别是人源化抗体的结合特异性和/或亲和力具有更多影响的某些残基。关键残基包括但不限于下述中的一个或多个：与CDR接近的残基、潜在糖基化位点（可以是N或O-糖基化位点）、稀有残基、能够与抗原相互作用的残基、能够与CDR相互作用的残基、规范残基、在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基、在Vernier区内的残基、和在可变重链CDR1的Chothia定义和第一个重链构架的Kabat定义之间重叠的区域中的残基。
术语“人源化抗体”指包含来自非人物种（例如，小鼠）的重和轻链可变区序列的抗体，但其中至少部分VH和/或VL序列已改变成更“人样”，即更类似于人种系可变序列。一种类型的人源化抗体是CDR嫁接的抗体，其中将人CDR序列引入非人VH和VL序列以替换相应的非人CDR序列。同样，“人源化抗体”是抗体或其变体、衍生物、类似物或片段，其与目的抗原免疫特异性结合，且包含基本上具有人抗体的氨基酸序列的构架（FR）区、和基本上具有非人抗体的氨基酸序列的互补决定区（CDR）。如此处使用的，在CDR上下文中的术语“基本上”指具有的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％等同于非人抗体CDR的氨基酸序列的CDR。人源化抗体包含基本上所有至少一个、且一般为2个可变结构域（Fab、Fab'、F（ab'）2、FabC、Fv），其中所有或基本上所有CDR区对应非人免疫球蛋白（即，供体抗体）的那些，且所有或基本上所有构架区是人免疫球蛋白共有序列的那些。在一个实施方案中，人源化抗体也包含至少部分免疫球蛋白恒定区（Fc），一般为人免疫球蛋白的那种。在一些实施方案中，人源化抗体包含轻链以及至少重链的可变结构域。抗体还可以包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3、和CH4区。在一些实施方案中，人源化抗体只包含人源化轻链。在一些实施方案中，人源化抗体只包含人源化重链。在具体实施方案中，人源化抗体只包含轻链的人源化可变结构域和/或人源化重链。
人源化抗体可以选自任何种类的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和任何同种型，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗体可以包括来自超过一个种类或同种型的序列，并且可以使用本领域众所周知的技术选择特定恒定结构域，以最佳化所需效应子功能。
人源化抗体的构架和CDR区无需精确对应于亲本序列，例如供体抗体CDR，或共有构架可以通过至少一个氨基酸残基的取代、插入和/或缺失进行诱变，从而使得在那个位点上的CDR或构架残基不对应于供体抗体或共有构架。然而，在优选实施方案中，此种突变将不是广泛的。通常，至少80％、优选至少85％、更优选至少90％且最优选至少95％的人源化抗体残基将对应于亲本FR和CDR序列的那些。如本文使用的，术语 “共有构架”指在共有免疫球蛋白序列中的构架区。如本文使用的，术语“共有免疫球蛋白序列”指由相关免疫球蛋白序列家族中最频繁出现的氨基酸（或核苷酸）形成的序列（参见例如，Winnaker，From Genes to Clones（Verlagsgesellschaft，Weinheim，德国 1987））。在免疫球蛋白家族中，共有序列中的每个位置由家族中在那个位置上最频繁出现的氨基酸占据。如果2个氨基酸同样频繁出现，那么任一个可以包括在共有序列中。
就构建DVD-Ig或其他结合蛋白分子而言，“接头”用于指包含通过肽键连接的2个或更多氨基酸残基的多肽，且用于连接一个或多个抗原结合部分。此种接头多肽是本领域众所周知的（参见例如，Holliger等人（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90：6444-6448；Poljak等人（1994）Structure，2：1121-1123）。示例性接头包括但不限于，GGGGSG（SEQ ID NO:887）、GGSGG（SEQ ID NO:888）、GGGGSGGGGS（SEQ ID NO:889）、GGSGGGGSGS（SEQ ID NO:890）、GGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:891）、GGGGSGGGGSGGGG（SEQ ID NO:892）、GGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:893）、ASTKGP（SEQ ID NO:894）、ASTKGPSVFPLAP（SEQ ID NO:895）、TVAAP（SEQ ID NO:896）、TVAAPSVFIFPP（SEQ ID NO:897）、AKTTPKLEEGEFSEAR（SEQ ID NO:898）、AKTTPKLEEGEFSEARV（SEQ ID NO:899）、AKTTPKLGG（SEQ ID NO:900）、SAKTTPKLGG（SEQ ID NO:901）、SAKTTP（SEQ ID NO:902）、RADAAP（SEQ ID NO:903）、RADAAPTVS（SEQ ID NO:904）、RADAAAAGGPGS（SEQ ID NO:905）、RADAAAAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:906）、SAKTTPKLEEGEFSEARV（SEQ ID NO:907）、ADAAP（SEQ ID NO:908）、ADAAPTVSIFPP（SEQ ID NO:909）、QPKAAP（SEQ ID NO:910）、QPKAAPSVTLFPP（SEQ ID NO:911）、AKTTPP（SEQ ID NO:912）、AKTTPPSVTPLAP（SEQ ID NO:913）、AKTTAP（SEQ ID NO:914）、AKTTAPSVYPLAP（SEQ ID NO:915）、GENKVEYAPALMALS（SEQ ID NO:916）、GPAKELTPLKEAKVS（SEQ ID NO:917）和GHEAAAVMQVQYPAS（SEQ ID NO:918）。
如本文使用的，“Vernier”区指可以调整CDR结构且精调与抗原的配合（fit）的构架残基的亚群，如通过Foote和Winter描述的（1992，J. Mol. Biol.224:487-499，其引入本文作为参考）。Vernier区残基形成CDRs基础层，并且可以影响CDRs的结构和抗体的亲和力。
如本文使用的，术语“中和”指当结合蛋白特异性结合抗原时，中和抗原（例如细胞因子IL-17）的生物学活性。优选地，本文描述的中和结合蛋白与hIL-17和/或hIL-17A/F结合，从而导致hIL-17和/或hIL-17A/F的生物学活性的抑制。优选地，中和结合蛋白结合hIL-17和/或hIL-17A/F，且使hIL-17和/或hIL-17A/F的生物学活性减少至少约20％、40％、60％、80％、85％或更多。通过测量本领域众所周知的hIL-17和/或hIL-17A/F生物学活性的一种或多种指示物，可以评估hIL-17和/或hIL-17A/F的生物学活性通过中和结合蛋白的抑制。例如，在HS27细胞中通过IL-17诱导的人IL-6分泌的抑制。
术语“活性”包括活性例如抗体对于抗原的结合特异性/亲和力，例如与IL-17抗原结合的抗hIL-17抗体和/或抗体的中和能力，例如其与hIL-17的结合抑制hIL-17的生物学活性的抗hIL-17抗体，例如，在HS27细胞中通过IL-17诱导的人IL-6分泌的抑制。
术语“表位”包括能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的任何多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子例如氨基酸、糖侧链、磷酰基、或磺酰基的化学活性表面定组（grouping），且在某些实施方案中，可以具有具体三维结构特征、和/或具体电荷特征。表位是由抗体结合的抗原区域。在某些实施方案中，当抗体在蛋白和/或大分子复杂混合物中优先识别其靶抗原时，它被说成特异性结合抗原。如果抗体交叉竞争（一个阻止另一个的结合或调谐作用），则将抗体称为“结合相同表位”。另外，表位的结构性定义（重叠、类似、同一）是提供信息的，但是功能性定义往往更加相关，因为它们包含了结构性（结合）和功能性（调谐、竞争）参数。
如本文使用的，术语“表面等离振子共振”指通过检测生物传感器基质内的蛋白浓度改变，例如使用BIAcore系统（Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，瑞典和Piscataway，NJ），允许分析实时生物特异性相互作用的光学现象。关于进一步的描述，参见J?nsson，U.，等人（1993）Ann. Biol. Clin.，51：19-26；J?nsson等人，（1991）BioTechniques，11：620-627；Johnsson等人，（1995）J. Mol. Recognit.，8：125-131；和Johnnson等人（1991）Anal. Biochem.，198：268-277。
如本领域已知的，如本文使用的术语“Kon”（同样地，“Kon”、“ kon”）意指结合蛋白（例如抗体）与抗原结合以形成结合复合物例如抗体/抗原复合物的结合速率常数。也将“Kon”称为术语“结合速率常数”或“ka”，如此处可互换使用的。该值指示抗体与其靶抗原的结合速率、或抗体与抗原之间的复合物形成速率，如由下列等式表示：
抗体（“Ab”）+抗原（“Ag”）→Ab-Ag。
如本领域已知的，如本文使用的术语“Koff”（同样地，“Koff”，“ koff”）意指结合蛋白（例如抗体）从结合复合物（例如抗体/抗原复合物）中解离的解离速率常数或“解离速率常数”。该值指示抗体从其靶抗原的解离速率、或Ab-Ag复合物随时间过去分离为游离抗体和抗原的解离速率，其表示为下列等式：
Ab + Ag←Ab-Ag。
如本文使用的术语“KD”（同样地，“Kd”）意指“平衡解离常数”，并指在滴定测量中在平衡时、或者通过将解离速率常数（Koff）除以结合速率常数（Kon）所获得的值。使用结合速率常数（Kon）、解离速率常数（Koff）和平衡解离常数（K表示抗体对抗原的结合亲和力。确定结合和解离速率常数的方法为本领域熟知。使用基于荧光的技术提供了高灵敏度以及在生理缓冲液中在平衡时检查样品的能力。可以使用其他实验途径和仪器例如BIAcore?（生物分子相互作用分析）测定（例如，可以从BIAcore International AB，a GE Healthcare company，Uppsala，瑞典获得的仪器）。另外，也可以使用可以从Sapidyne Instruments（Boise，Idaho）获得的KinExA?（动态排阻测定（Kinetic Exclusion Assay））测定。
术语“标记”和“可检测标记”指附着在特异性结合配偶体例如抗体或分析物的部分，以例如使特定结合对的成员例如抗体和分析物之间的反应可以检测。将这样标记的特异性结合配偶体例如抗体或分析物称为“可检测地标记的”。因而，如本文使用的术语“标记的结合蛋白”指具有标记掺入的蛋白，所述标记为结合蛋白的鉴定作准备。在一个实施方案中，标记是可检测标记，其可以产生能通过目视或仪器工具检测的信号，例如，掺入放射性标记的氨基酸或使生物素化（biotinyl）部分与多肽附着，所述生物素化部分可以通过标记的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白（例如包含可以通过光学或比色法检测的荧光标记或酶促活性的链霉抗生物素蛋白）进行检测。关于多肽的标记例子包括但不限于下述：放射性同位素或放射性核素（例如，3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm），色原、荧光标记（例如，FITC、罗丹明、镧系磷光体），酶促标记（例如，辣根过氧化物酶、萤光素酶、碱性磷酸酶），化学发光标记，生物素化基团，由次级报道分子识别的预定多肽表位（例如，亮氨酸拉链对序列、关于第二抗体的结合位点、金属结合结构域、附加表位），和磁性试剂（例如钆螯合物）。免疫测定一般采用的代表性标记实例包括产生光的部分，例如吖啶
Figure 533451DEST_PATH_IMAGE011
 （acridinium）化合物，以及产生荧光的部分，例如荧光素。其他标记如此处所述。在这点上，部分自身可能不是可检测地标记的，但是与另一个部分反应后，可能变得可检测。使用术语“可检测地标记的”意指包含后一种类型的可检测标记。
术语“IL-17结合蛋白缀合物”指与第二化学部分，例如治疗剂或细胞毒剂化学连接的本文描述的IL-17结合蛋白。术语“试剂”在本文中用于指化合物、化合物混合物、生物大分子、或由生物学材料制备的提取物。优选地，治疗剂或细胞毒剂包括但不限于，百日咳毒素、紫素、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷（tenoposide）、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、心得安、和嘌呤霉素及其类似物或同源物。在免疫测定上下文中采用时，IL-17结合蛋白缀合物可以是用作检测抗体的可检测地标记的抗体。
如本文使用的，术语“晶体”和“结晶的”指以晶体形式存在的结合蛋白（例如抗体）或其抗原结合部分。晶体是物质固态的一种形式，它不同于其他形式例如无定形固态或液晶态。晶体由规则、重复、三维排列的原子、离子、分子（例如，蛋白例如抗体）、或分子组合（assembly）（例如，抗原/抗体复合物）组成。这些三维排列根据本领域充分了解的特定数学关系排列。晶体中重复的基本单位或构件被称为不对称单位。符合给定、明确的晶体学对称性的排列中的不对称单位重复提供了晶体的“晶胞”。通过在所有3个维度中规则平移的晶胞重复提供了晶体。参见Giegé等人，Chapter 1，In  Crystallization of Nucleic Acids and Proteins，a Practical Approach，第2版,（Ducruix和Giegé，编）（Oxford University Press，New York，1999）第1-16页。
术语“多核苷酸”意指2个或更多核苷酸的聚合形式，所述核苷酸为核糖核苷酸或脱氧核苷酸，或任一类型核苷酸的修饰形式。该术语包括单和双链形式的DNA。
术语“分离的多核苷酸”应意指下述多核苷酸（例如，基因组的、cDNA、或合成来源的，或其某一组合），由于其来源，“分离的多核苷酸”不与在自然界中发现“分离的多核苷酸”与之结合的全部或部分多核苷酸结合；与在自然界中它不与之连接的多核苷酸可操作地连接；或在自然界中不作为较大序列的部分存在。
如本文使用的，术语“载体”意指能够运输它已与之连接的另一种核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，它指另外的DNA区段可以连接到其内的环状双链DNA环。另一种类型的载体是病毒载体，其中另外的DNA区段可以连接到病毒基因组内。某些载体能够在它们已引入其内的宿主细胞中自主复制（例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体）。其他载体（例如非游离型哺乳动物载体）在引入宿主细胞内后可以整合到宿主细胞基因组内，且因此连同宿主基因组一起进行复制。此外，某些载体能够指导它们与之可操作地连接的基因表达。此种载体在本文中被称为“重组表达载体”（或简单地，“表达载体”）。一般而言，在重组DNA技术中使用的表达载体通常为质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，本发明预期包括此种其他形式的表达载体，例如提供等价功能的病毒载体（例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒）。
术语“可操作地连接的”指其中所述组分处于允许它们以其预期方式起作用的关系中的并列。与编码序列“可操作地连接的”控制序列以这样的方式连接，从而使得编码序列的表达在与控制序列相容的条件下完成。“可操作地连接的”序列包括与目的基因邻接的表达控制序列，和反式或在远处起作用以控制目的基因的表达控制序列。如本文使用的，术语“表达控制序列”指实现它们与之连接的编码序列表达和加工所必需的多核苷酸序列。表达控制序列包括合适的转录起始、终止、启动子和增强子序列；有效的RNA加工信号例如剪接和多腺苷酸化信号；稳定细胞质mRNA的序列；增强翻译效率的序列（即，Kozak共有序列）；增强蛋白稳定性的序列；和需要时，增强蛋白分泌的序列。此种控制序列的性质依赖于宿主生物而不同；在原核生物中，此种控制序列一般包括启动子，核糖体结合位点，和转录终止序列；在真核生物中，此种控制序列一般包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”预期包括其存在是表达和加工必需的组分，且还可以包括其存在是有利的另外组分，例如前导序列和融合配偶体序列。
如本文定义的，“转化”指外源DNA通过其进入宿主细胞的任何方法。转化可以使用本领域众所周知的各种方法在天然或人工条件下发生。转化可以依赖于用于将外来核酸序列插入原核或真核宿主细胞内的任何已知方法。该方法基于待转化的宿主细胞进行选择，且可以包括但不限于，病毒感染、电穿孔、脂质转染、和粒子轰击。此种“转化的”细胞包括其中插入的DNA能够作为自主复制质粒或作为宿主染色体部分复制的稳定转化的细胞。它们还包括瞬时表达插入的DNA或RNA有限时间段的细胞。
术语“重组宿主细胞”（或简单地“宿主细胞”）意指其中已引入外源DNA的细胞。在一个实施方案中，宿主细胞包括编码抗体的2种或更多（例如多种）核酸，例如美国专利号7,262,028中所述的宿主细胞。此种术语不仅意指特定的受试细胞，还意指此种细胞的后代。因为由于突变或环境影响可能在随后世代中出现某些修饰，所以此种后代实际上可能不等同于亲本细胞，但仍包括在如本文使用的术语“宿主细胞”的范围内。在一个实施方案中，宿主细胞包括选自任何生物界的原核和真核细胞。在另一个实施方案中，真核细胞包括原生生物、真菌、植物和动物细胞。在另一个实施方案中，宿主细胞包括但不限于原核细胞系大肠杆菌（Escherichia coli）；哺乳动物细胞系CHO、HEK 293、COS、NS0、SP2和PER.C6；昆虫细胞系Sf9；和真菌细胞啤酒糖酵母。
标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化（例如，电穿孔、脂质转染）。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明书或如本领域通常完成的或如本文所述的来进行。前述技术和程序一般可以根据本领域众所周知以及如各种一般和更具体的参考文献中所述的常规方法来进行，所述参考文献在本说明书自始至终引用和讨论。参见例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版（Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989）。
如本领域已知的，“转基因生物”指具有包含转基因的细胞的生物，其中引入生物（或生物祖先）内的转基因表达在该生物中非天然表达的多肽。“转基因”是DNA构建体，所述DNA构建体稳定且可操作地整合到转基因生物由其发育的细胞的基因组内，从而指导编码的基因产物在转基因生物的一种或多种细胞类型或组织中表达。
术语“调节”和“调谐”可互换使用，且如本文使用的，指目的分子活性（例如，hIL-17的生物学活性）中的变化或改变。调谐可以是目的分子的某一活性或功能量级中的增加或减少。分子的示例性活性和功能包括但不限于，结合特征、酶促活性、细胞受体激活、和信号转导。
相应地，如本文使用的，术语“调节剂”是能够改造或改变目的分子活性或功能（例如，hIL-17的生物学活性）的化合物。例如，与在不存在调节剂的情况下观察到的活性或功能量级相比较，调节剂可以引起分子某一活性或功能量级中的增加或减少。在某些实施方案中，调节剂是减少分子至少一种活性或功能量级的抑制剂。示例性抑制剂包括但不限于，蛋白、肽、抗体、肽体（peptibodies）、碳水化合物或小有机分子。肽体在例如WO01/83525中描述。
如本文使用的，术语“激动剂”指当与目的分子接触时，与在不存在激动剂的情况下观察到的活性或功能量级相比较，引起分子某一活性或功能量级中的增加的调节剂。具体目的激动剂可以包括但不限于，IL-17多肽、核酸、碳水化合物、或与hIL-17结合的任何其他分子。
如本文使用的，术语“拮抗剂”和“抑制剂”指当与目的分子接触时，与在不存在拮抗剂的情况下观察到的活性或功能量级相比较，引起分子某一活性或功能量级中的减少的调节剂。具体目的拮抗剂包括阻断或调节hIL-17A和/或hIL-17A/F的生物学或免疫学活性的那些。hIL-17A和/或hIL-17A/F拮抗剂和抑制剂可以包括但不限于，蛋白、核酸、碳水化合物、或与hIL-17A和/或hIL-17A/F结合的任何其他分子。
如本文使用的，术语“有效量”指疗法的量，其足以减少或改善病症或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，预防病症进展，引起病症消退，预防与病症相关的一种或多种症状复发、发展、发作或进展，检测病症，或增强或改善另一种疗法（例如，预防或治疗剂）的预防或治疗作用。
在本文中“患者”和“受试者”可以互换使用，以指动物，例如哺乳动物，包括灵长类动物（例如人、猴和黑猩猩）、非灵长类动物（例如牛、猪、骆驼、美洲驼（llama）、马、山羊、兔、绵羊、仓鼠、豚鼠、猫、狗、大鼠、小鼠、鲸）、鸟（例如鸭或鹅）和鲨鱼。优选的，患者或受试者为人，例如对疾病、病症或状况进行治疗或评估的人，处于疾病、病症或状况危险中的人，患有疾病、病症或状况的人，和/或对疾病、病症或状况进行治疗的人。
如本文使用的，术语“样品”以其最广泛的含义使用。如本文使用的，“生物学样品”包括但不限于，来自生物（living thing）或从前生物的任何量的物质。此种生物包括但不限于，人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、猴、狗、兔和其他动物。此种物质包括但不限于，血液（例如全血）、血浆、血清、尿、羊膜液、滑液、内皮细胞、白细胞、单核细胞、其他细胞、器官、组织、骨髓、淋巴结和脾。
“组分”、“多种组分”和“至少一种组分”一般指捕获抗体、检测或缀合抗体、对照、校准物（calibrator）、一系列校准物、灵敏度实验对象组（sensitivity panel）、容器、缓冲液、稀释剂、盐、酶、酶的辅因子、检测试剂、预处理试剂/溶液、底物（例如作为溶液）、终止液等，依照此处所述方法和其他本领域已知方法，其可以包括于用于测试样品（例如患者尿、血清或血浆样品）测定的试剂盒中。因此，在本公开内容上下文中，“至少一种组分”、“组分”和“多种组分”可以包括如上的多肽或其他分析物，例如包含分析物比如多肽的组合物，其任选地固定在固体支持物上，例如通过与抗分析物（例如，抗多肽）抗体结合。一些组分可以在溶液中或者被冻干以重构用于测定。
“对照”指已知不是分析物（“阴性对照”）或含有分析物（“阳性对照”）的组合物。阳性对照可以包含已知浓度的分析物。此处可以互换使用“对照”、“阳性对照”和“校准物”，以指包含已知浓度分析物的组合物。“阳性对照”可用于确立测定性能特性，并且是试剂（例如分析物）完整性的有用指示物。
“预定截断（cutoff）”和“预定水平”一般指测定截断值，其用于通过将测定的结果与预定截断/水平比较，来评估诊断/预后/治疗功效结果，其中预定截断/水平已经与各种临床参数（例如疾病严重程度、进展/非进展/改进等）联系或相关。虽然本公开内容可以提供示例性预定水平，但众所周知，截断值可能依赖于免疫测定的特性（例如采用的抗体等）而变化。另外，完全在本领域技术人员的一般能力内的是，基于此公开内容将此处的公开内容对其他免疫测定进行适应以获得关于那些其他免疫测定的免疫测定特异性截断值。尽管测定之间预定截断/水平的精确值可能不同，但此处所述的相关性（如果存在的话）应当是普遍适用的。
如在此处所述的诊断测定中所用的，“预处理试剂”，例如裂解、沉淀和/或增溶试剂，是将存在于测试样品中的任何细胞裂解和/或任何分析物增溶的试剂。如此处进一步所述，不是所有样品都需要预处理。除了其它的之外，增溶分析物（例如目的多肽）可能引起该分析物从存在于样品中的任何内源结合蛋白释放。预处理试剂可以是均质的（不要求分离步骤）或异质的（要求分离步骤）。使用异质性预处理试剂时，在进行到测定的下一个步骤前，从测试样品将任何沉淀的分析物结合蛋白取出。
在此处所述免疫测定和试剂盒上下文中，“质量控制试剂”包括但不限于校准物、对照、和灵敏度实验对象组。为了确立校准（标准）曲线以内推（interpolation）分析物（例如抗体或分析物）的浓度，一般使用“校准物”或“标准”（例如，一种或多种，例如多种）。可替代的，可以使用接近预定阳性/阴性截断的单个校准物。可以共同使用多个校准物（即，多于一个校准物或不同量的校准物），从而构成“灵敏度实验对象组”。
“风险”指特定事件目前或将来某时刻发生的可能性或概率。“风险分层”指已知临床风险因子的排列，它允许医师将患者划分为发展特定疾病、病症或状况的低、中、高或最高风险。
在特异性结合对（例如抗原（或其片段）和抗体（或其抗原反应片段））成员之间相互作用的上下文中，“特异的”和“特异性”指相互作用的选择性反应性。短语“特异性结合”和类似短语指抗体（或其抗原反应片段）特异性结合分析物（或其片段）而不对其他实体特异性结合的能力。
“特异性结合配偶体”是特异性结合对的成员。特异性结合对包含两个不同的分子，它们通过化学或物理方式彼此特异性结合。因此，除了普通免疫测定的抗原和抗体特异性结合对，其他特异性结合对可以包括生物素和抗生物素蛋白（或链霉抗生物素蛋白）、碳水化合物和凝集素、互补核苷酸序列、效应物与受体分子、辅因子和酶、酶抑制物和酶等。另外，特异性结合对可以包括作为最初特异性结合成员类似物的成员，例如分析物类似物。免疫反应性特异性结合成员包括抗原、抗原片段和抗体，包括单克隆抗体和多克隆抗体及其复合物、片段和变体（包括变体的片段），无论是分离的还是重组产生的。
此处使用的“变体”指这样的多肽，该多肽通过氨基酸的添加（例如插入）、缺失或保守取代而在氨基酸序列上不同于给定多肽（例如IL-17、BNP、NGAL或HIV多肽或抗多肽抗体），但保持该给定多肽生物学活性（例如变体IL-17可以与抗IL-17抗体竞争结合IL-17）。氨基酸保守取代，即，将氨基酸用具有相似特性（例如，亲水性和带电区域的程度和分布）的不同氨基酸替换，被本领域认可为一般涉及小改变。如本领域所理解的，可以部分通过考虑氨基酸的亲水指数而鉴定这些小改变（见，例如Kyte等人，J. Mol. Biol.，157：105-132（1982））。氨基酸的亲水指数基于对其疏水性和电荷的考虑。本领域已知，可以取代具有相似亲水指数的氨基酸，而仍然保持蛋白功能。一方面，取代具有亲水指数±2的氨基酸。也可以使用氨基酸亲水性来揭示将引起保持生物学功能的蛋白的取代。在肽的上下文中，考虑氨基酸的亲水性允许对该肽的最大局部平均亲水性的计算，这是据报道与抗原性和免疫原性良好关联的有用的量度（参见，例如，美国专利号4,554,101）。如本领域所理解的，具有相似亲水性值的氨基酸的取代可以产生保持生物学活性的肽，所述生物学活性例如免疫原性。一方面，用彼此具有±2以内的亲水性值的氨基酸来实施取代。氨基酸的疏水性指数和亲水性值都受该氨基酸的具体侧链影响。与那个观察一致，将与生物学功能相容的氨基酸取代理解为取决于氨基酸、且尤其是那些氨基酸的侧链的相对相似性，如通过疏水性、亲水性、电荷、大小和其他特性所揭示的。“变体”也可用于描述已经经过不同加工（例如蛋白酶解、磷酸化或其他翻译后修饰）而仍然保持其生物学活性或抗原反应性（例如结合IL-17的能力）的多肽或其片段。除非另外与上下文相矛盾，此处使用“变体”意在包含变体的片段。
I.  结合人IL-17的抗体。
本发明的一个方面提供了分离的鼠单克隆抗体或其抗原结合部分，其以高亲和力、慢解离速率和高中和能力与IL-17结合。本发明的第二个方面提供了结合IL-17的嵌合抗体。本发明的第三个方面提供了结合IL-17的CDR嫁接的抗体或其抗原结合部分。本发明的第四个方面提供了结合IL-17的人源化抗体或其抗原结合部分。本发明的第五个方面提供了结合IL-17和一种其他靶的双重可变结构域免疫球蛋白（DVD-Ig?）分子。优选地，抗体或其部分是分离的抗体。优选地，本发明的抗体是中和人抗IL-17A和/或人抗IL-17A/F抗体。
A. 制备抗IL-17抗体的方法
本发明的抗IL-17抗体可以通过本领域已知的许多技术中的任何一种进行制备。
1. 使用杂交瘤技术的抗IL-17单克隆抗体
单克隆抗体可以使用本领域已知的广泛多样的技术来制备，包括使用杂交瘤、重组体、和噬菌体展示技术，或其组合。例如，单克隆抗体可以使用杂交瘤技术来生产，包括本领域已知和例如Harlow等人，Antibodies：A Laboratory Manual，第2版（Cold Spring Harbor Laboratory Press，1988）；Hammerling，等人：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681（Elsevier，N.Y.，1981）（所述参考文献以其整体引入作为参考）中教导的那些。如本文使用的，术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”指来源于单个克隆，包括任何真核、原核、或噬菌体克隆，而不是产生其的方法的抗体。
关于使用杂交瘤技术产生且筛选特异性抗IL-17抗体的方法是本领域常规且众所周知的。在一个实施方案中，本发明提供了生成单克隆抗体的方法以及通过该方法产生的抗体，所述方法包括培养分泌本发明的抗体的杂交瘤细胞，其中优选地，通过使分离自用本发明的抗原免疫接种的小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞融合，且随后就分泌能够结合本发明多肽的抗体的杂交瘤克隆筛选由融合而造成的杂交瘤，而生成杂交瘤。简言之，小鼠可以用IL-17抗原进行免疫接种。在优选实施方案中，IL-17抗原与佐剂一起施用以刺激免疫应答。此种佐剂包括完全或不完全弗氏佐剂、RIBI（胞壁酰二肽）或ISCOM（免疫刺激复合物）。此种佐剂可以通过使多肽隔绝在局部沉积物而保护其不受快速分散，或它们可以包含刺激宿主分泌对于巨噬细胞和免疫系统的其他组分是趋化性的因子的物质。优选地，如果待施用多肽，那么免疫接种时间表将涉及在几周内展开的多肽的2次或更多施用。
在用IL-17抗原免疫接种动物后，可以从动物获得抗体和/或抗体产生细胞。通过使动物放血或处死动物，从动物获得含抗IL-17抗体的血清。血清可以如其得自动物那样使用，可以从血清中获得免疫球蛋白级分，或可以从血清中纯化抗IL-17抗体。以这种方式获得的血清或免疫球蛋白是多克隆的，从而具有特性的异质阵列。
一旦检测到免疫应答，例如在小鼠血清中检测到对于抗原IL-17特异性的抗体，就收获小鼠脾且分离脾细胞。脾细胞随后通过众所周知的技术与任何合适的骨髓瘤细胞融合，例如来自可从美国典型培养物保藏中心（ATCC，Manassas，Virginia，US）获得的细胞系SP20的细胞。通过有限稀释选择且克隆杂交瘤。随后通过本领域已知的方法就分泌能够结合IL-17的抗体的细胞测定杂交瘤克隆。一般包含高水平抗体的腹水可以通过用阳性杂交瘤克隆免疫接种小鼠生成。
在另一个实施方案中，可以由免疫接种的动物制备抗体产生性无限增殖化杂交瘤。如本领域众所周知的，在免疫接种后，处死动物且使脾B细胞与无限增殖化骨髓瘤细胞融合。参见例如，Harlow和Lane，同上。在优选实施方案中，骨髓瘤细胞不分泌免疫球蛋白多肽（非分泌细胞系）。在融合和抗生素选择后，使用IL-17或其部分或表达IL-17的细胞筛选杂交瘤。在优选实施方案中，使用酶联免疫测定（ELISA）或放射免疫测定（RIA）优选ELISA执行最初筛选。ELISA筛选的例子在引入本文作为参考的PCT公开号WO 00/37504中提供。
如下文进一步讨论的，抗IL-17抗体产生性杂交瘤被选择、克隆和进一步筛选所需特征，包括强杂交瘤生长、高抗体产生和所需抗体特征。杂交瘤可以在同系动物体内、在缺乏免疫系统的动物例如裸鼠、或在体外细胞培养中培养和扩增。选择、克隆和扩增杂交瘤的方法是本领域普通技术人员众所周知的。
在优选实施方案中，如上所述，杂交瘤是小鼠杂交瘤。在另一个优选实施方案中，杂交瘤在非人、非小鼠物种，例如大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马中生产。在另一个实施方案中，杂交瘤是人杂交瘤，其中人非分泌性骨髓瘤与表达抗IL-17抗体的人细胞融合。
识别特异性表位的抗体片段可以通过已知技术生成。例如，本发明的Fab和F（ab'）2片段可以通过免疫球蛋白分子的蛋白酶剪切产生，其中使用酶例如木瓜蛋白酶（以产生Fab片段）或胃蛋白酶（以产生F（ab'）2片段）。F（ab'）2片段包含可变区、轻链恒定区和重链的CH1结构域。
2. 使用SLAM的抗IL-17单克隆抗体
在本发明的另一个方面，重组抗体使用本领域中称为选择淋巴细胞抗体法（SLAM）的程序从单个、分离的淋巴细胞中产生，所述SLAM如美国专利号5,627,052；PCT公开号WO 92/02551和Babcock等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93：7843-7848（1996）中所述。在这种方法中，使用抗原特异性溶血噬斑测定筛选分泌目的抗体的单个细胞，例如衍生自在章节1中所述的任何一种免疫接种的动物的淋巴细胞，其中使用接头例如生物素使抗原IL-17、IL-17的亚单位或其片段与绵羊红细胞偶联，且用于鉴定分泌对于IL-17具有特异性的抗体的单个细胞。在鉴定目的抗体分泌性细胞后，通过逆转录酶PCR从细胞中拯救重和轻链可变区（VH和VL）cDNAs，随后可以在合适的免疫球蛋白恒定区（例如，人恒定区）背景中，在哺乳动物宿主细胞例如COS或CHO细胞中表达这些可变区。用扩增的免疫球蛋白序列转染的、来源于体内选择的淋巴细胞的宿主细胞，随后可以经历进一步的体外分析和选择，例如通过淘选转染的细胞以分离表达针对IL-17的抗体的细胞。扩增的免疫球蛋白序列进一步可以进行体外处理，例如通过体外亲和力成熟法，例如PCT公开号WO 97/29131和PCT公开号WO 00/56772中描述的那些。
3. 使用转基因动物的抗IL-17单克隆抗体
在本发明的另一个实施方案中，抗体通过用IL-17抗原免疫接种非人动物来生产，所述非人动物包含一些或全部人免疫球蛋白基因座。在优选实施方案中，非人动物是XENOMOUSE转基因小鼠，包含人免疫球蛋白基因座大片段且在小鼠抗体产生方面有缺陷的工程改造的小鼠品系。参见，例如，Green等人，Nature Genetics 7：13-21（1994）和美国专利号5,916,771；5,939,598；5,985,615；5,998,209；6,075,181；6,091,001；6,114,598和6,130,364。还参见于1991年7月25日公开的PCT公开号WO 91/10741；于1994年2月3日公开的WO 94/02602；均于1996年10月31日公开的WO 96/34096和WO 96/33735；于1998年4月23日公开的WO 98/16654；于1998年6月11日公开的WO 98/24893；于1998年11月12日公开的WO 98/50433；于1999年9月10日公开的WO 99/45031；于1999年10月21日公开的WO 99/53049；于2000年2月24日公开的WO 00/09560；和于2000年6月29日公开的WO 00/037504。XENOMOUSE?转基因小鼠生产全人抗体的成体样人谱，且产生抗原特异性人Mabs。通过引入兆碱基大小的、人重链基因座和x轻链基因座的种系构型YAC片段，XENOMOUSE?转基因小鼠包含约80％人抗体谱。参见Mendez 等人，Nature Genetics 15：146-156（1997）；以及Green和Jakobovits，J. Exp. Med.，188：483-495（1998），其公开内容在此引入作为参考。
4. 使用重组抗体文库的抗IL-17单克隆抗体
体外方法也可以用于制备本发明的抗体，其中筛选抗体文库以鉴定具有所需结合特异性的抗体。关于重组抗体文库的此种筛选的方法是本领域众所周知的，且包括在下述参考文献中描述的方法：例如，Ladner等人，美国专利号5,223,409；Kang等人，PCT公开号WO 92/18619；Dower等人，PCT公开号WO 91/17271；Winter等人，PCT公开号WO 92/20791；Markland等人，PCT公开号WO 92/15679；Breitling等人，PCT公开号WO 93/01288；McCafferty等人，PCT公开号WO 92/01047；Garrard等人，PCT公开号WO 92/09690；Fuchs等人，Bio/Technology，9：1369-1372（1991）；Hay等人，Hum. Antibod. Hybridomas，3：81-85（1992）；Huse等人，Science，246：1275-1281（1989）；McCafferty等人，Nature，348：552-554（1990）；Griffiths等人，EMBO J.，12：725-734（1993）；Hawkins等人，J. Mol. Biol.，226：889-896（1992）；Clackson等人，Nature，352：624-628（1991）；Gram等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89：3576-3580（1992）；Garrard等人，Bio/Technology，9：1373-1377（1991）；Hoogenboom等人，Nucl. Acid Res.，19：4133-4137（1991）；和Barbas等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88：7978-7982（1991）；美国专利申请公开号2003/0186374；和PCT公开号WO 97/29131，其各自公开内容在此引入作为参考。
重组抗体文库可以来自用IL-17A或IL-17F或IL-17A或IL-17F的部分免疫接种的受试者。可替代地，重组抗体文库可以来自首次用于实验的受试者，即尚未用IL-17A或IL-17F免疫接种的受试者，例如来自尚未用IL-17A或IL-17F免疫接种的人受试者的人抗体文库。通过用包括人IL-17的肽筛选重组抗体文库来选择本发明的抗体，以从而选择识别IL-17的那些抗体。用于执行此种筛选和选择的方法是本领域众所周知的，例如先前段落中在参考文献中描述的。为了选择对于hIL-17具有特定结合亲和力的本发明的抗体，例如以特定Koff速率常数与人IL-17解离的那些，领域已知的表面等离振子共振法可以用于选择具有所需Koff速率常数的抗体。为了选择对于hIL-17具有特定中和活性的本发明的抗体，例如具有特定IC50的那些，可以使用本领域已知的用于评估hIL-17活性抑制的方法。
在一个方面，本发明涉及结合人IL-17A和/或人IL-17的分离的抗体或其抗原结合部分。优选地，抗体是中和抗体。在各种实施方案中，抗体是重组抗体或单克隆抗体。
例如，本发明的抗体也可以使用本领域已知的各种噬菌体展示方法来产生。在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域在噬菌体颗粒表面上展示，所述噬菌体颗粒携带编码其的多核苷酸序列。具体地，此种噬菌体可以用于展示由谱或组合抗体文库（例如，人或鼠）表达的抗原结合结构域。表达结合目的抗原的抗原结合结构域的噬菌体可以用抗原进行选择或鉴定，例如使用标记的抗原或被固体表面或珠结合或捕获的抗原。这些方法中使用的噬菌体一般是包括fd和M13结合结构域的丝状噬菌体，所述结合结构域由具有Fab、Fv或dsFv抗体结构域的噬菌体表达，所述抗体结构域与噬菌体基因III或基因VIII蛋白重组融合。可以用于制备本发明抗体的噬菌体展示方法的例子包括下述参考文献中公开的那些：Brinkmann等人，J. Immunol. Methods，182：41-50（1995）；Ames等人，J. Immunol. Methods，184：177-186（1995）；Kettleborough等人，Eur. J. Immunol.，24：952-958（1994）；Persic等人，Gene，187：9-18（1997）；Burton等人，Advances in Immunology，57:191-280（1994）；PCT公开号WO 90/02809；WO 91/10737；WO 92/01047（PCT/GB91/01134）；WO 92/18619；WO 93/11236；WO 95/15982；WO 95/20401；以及美国专利号5,698,426；5,223,409；5,403,484；5,580,717；5,427,908；5,750,753；5,821,047；5,571,698；5,427,908；5,516,637；5,780，225；5,658,727；5,733,743和5,969,108；其各自在此整体引入作为参考。
如上文参考文献中所述，噬菌体选择后，来自噬菌体的抗体编码区可以进行分离并用于产生完整抗体，且在任何所需宿主中表达，所述完整抗体包括人抗体或任何其他所需抗原结合片段，所述宿主包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌，例如，如下文详细描述的。例如，也可以采用重组生产Fab、Fab'和F（ab'）2片段的技术，其中使用本领域已知的方法，例如下述参考文献中公开的那些：PCT公开WO 92/22324；Mullinax等人，BioTechniques，12（6）：864-869（1992）；和Sawai等人，Am. J. Reprod. Immunol.，34：26-34（1995）；和Better等人，Science，240：1041-1043（1988）（所述参考文献在此整体引入作为参考）。可以用于生产单链Fvs和抗体的技术例子包括下述参考文献中描述的那些：美国专利号4,946,778和5,258,498；Huston等人，Methods in Enzymology，203：46-88（1991）；Shu等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90：7995-7999（1993）；以及Skerra等人，Science，240：1038-1041（1988）。
作为通过噬菌体展示筛选重组抗体文库的替代，本领域已知的用于筛选大组合文库的其他方法可以应用于本发明的双重特异性抗体的鉴定。如Szostak和Roberts的PCT公开号WO 98/31700，以及Roberts，R.W.和Szostak，J.W.（1997）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，94：12297-12302中描述的，一类可替代的表达系统是其中重组抗体文库作为RNA-蛋白融合物表达的表达系统。在这种系统中，通过在其3’末端上携带嘌呤霉素－肽基接纳体抗生素的合成mRNAs的体外翻译，在mRNA及其编码的肽或蛋白之间产生共价融合。因此，基于编码的肽或蛋白例如抗体或其部分的性质，例如抗体或其部分与双重特异性抗原的结合，特定mRNA可以从mRNAs的复杂混合物（例如，组合文库）中富集。由此种文库筛选回收的编码抗体或其部分的核酸序列，可以通过上文所述的重组方法（例如，在哺乳动物宿主细胞中）表达，且此外可以通过mRNA-肽融合物的另外筛选循环，或通过上文所述用于重组抗体体外亲和力成熟的其他方法实施进一步的亲和力成熟，在所述mRNA-肽融合物中已将突变引入最初选择的序列内。
在另一种方法中，本发明的抗体也可以使用本领域已知的酵母展示方法来产生。在酵母展示方法中，使用遗传方法以使抗体结构域束缚于酵母细胞壁，且将它们显示在酵母表面上。具体地，此种酵母可以用于展示由谱或组合抗体文库（例如，人或鼠）表达的抗原结合结构域。可以用于制备本发明的抗体的酵母展示方法的例子包括在此引入作为参考的Wittrup等人，美国专利号6,699,658公开的那些。
B.  重组IL-17抗体的产生
本发明的抗体可以通过本领域已知的许多技术中的任何一种来生产。例如，来自宿主细胞的表达，其中编码重和轻链的一种或多种表达载体通过标准技术转染到宿主细胞内。术语“转染”的各种形式预期包含通常用于将外源DNA引入原核或真核宿主细胞内的广泛多样的技术，例如，电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE葡聚糖转染等。尽管可能在原核或真核宿主细胞中表达本发明的抗体，但在真核细胞中表达抗体是优选的，且最优选在哺乳动物宿主细胞中，这是因为此种真核细胞（且特别是哺乳动物细胞）比原核细胞更可能装配和分泌正确折叠和免疫学活性的抗体。
用于表达本发明的重组抗体的优选哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢（CHO细胞）（包括在Urlaub和Chasin,（1980）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，77：4216-4220中描述，与DHFR选择标记一起使用的dhfr-CHO细胞，例如，如R.J. Kaufman和P.A. Sharp（1982）Mol. Biol,. 159：601-621中描述的）、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。当编码抗体基因的重组表达载体被引入哺乳动物宿主细胞内时，抗体通过将宿主细胞培养足够时间段来生产，以允许抗体在宿主细胞中表达，或更优选地抗体分泌到其中宿主细胞生长的培养基内。抗体可以使用标准蛋白纯化法从培养基中回收。
宿主细胞也可以用于产生功能抗体片段，例如Fab片段或scFv分子。将理解关于上述程序的变化在本发明的范围内。例如，可以希望用编码本发明抗体的轻链和/或重链的功能片段的DNA转染宿主细胞。重组DNA技术还可以用于去除对于与目的抗原的结合不是必需的编码轻和重链中任一个或两者的一些或全部DNA。由此种截短的DNA分子表达的分子也由本发明的抗体包含。此外，通过经由标准化学交联法使本发明的抗体与第二种抗体交联可以产生双功能抗体，其中一条重链和一条轻链是本发明的抗体，并且另一条重链和轻链对于除目的抗原外的抗原是特异性的。
在用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合部分的优选系统中，编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体通过磷酸钙介导的转染引入dhfr-CHO细胞内。在重组表达载体内，抗体重和轻链基因各自与CMV增强子/AdMLP启动子调节元件可操作地连接，以驱动基因的高水平转录。重组表达载体还携带DHFR基因，所述DHFR基因允许使用氨甲蝶呤选择/扩增选择已用载体转染的CHO细胞。培养所选转化体宿主细胞以允许表达抗体重和轻链，且从培养基中回收完整的抗体。使用标准分子生物学技术以制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞和从培养基中回收抗体。更进一步地，本发明提供了合成本发明的重组抗体的方法，其通过在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞直至本发明的重组抗体被合成实现。该方法可以进一步包括从培养基中分离重组抗体。
1.  抗hIL-17抗体
表5是本发明的优选鼠抗hIL-17抗体的VH和VL区的氨基酸序列列表。
表5. 鼠抗hIL-17抗体VH和VL区的氨基酸序列列表
Figure 731531DEST_PATH_IMAGE013
Figure 334825DEST_PATH_IMAGE015
Figure 609948DEST_PATH_IMAGE016
基于上表5中列出的鼠抗hIL-17抗体的VH和VL区的CDRs的氨基酸序列比对，本发明提供了包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的IL-17结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1。X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:919），其中：
X1是D或S；
X2是Y；
X3是E或G；
X4是I、M、V或F；
X5是H；
CDR-H2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:920），其中：
X1是V；
X2是T、I或N；
X3是D、H或W；
X4是P或不存在；
X5是E、G或S；
X6是S、N或D；
X7是G；
X8是G或T；
X9是T；
X10是L、A、T或F；
X11是H或Y；
X12是N；
X13是P、Q或S；
X14是K、A或N；
X15是F或L；
X16是D、K或R；和
X17是G、D或S；
CDR-H3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12（SEQ ID NO:921），其中
X1是Y、F或D；
X2是Y、L、S或G；
X3是K、T、R或Y；
X4是Y或W；
X5是E、D或I；
X6是S、G或Y；
X7是F、Y或T；
X8是Y、F或M；
X9是G、T或不存在；
X10是M或不存在；
X11是D；和
X12是Y；
CDR-L1。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16（SEQ ID NO:922），其中：
X1是S、K或R；
X2是A或S；
X3是S；
X4是S或Q；
X5是S或不存在；
X6是L或不存在；
X7是V或不存在；
X8是H或不存在；
X9是S或不存在；
X10是S、N或不存在；
X11是S、V或G；
X12是I、N或S；
X13是S、N、T或I；
X14是Y或D；
X15是M、V、L或I；和
X16是C、A、H、Y或G；
CDR-L2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:923），其中
X1是D、Y、K、A或H；
X2是T、A或V；
X3是S或F；
X4是K、N或E；
X5是L或R；
X6是A、Y或F；和
X7是S或T；
和
CDR-L3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9（SEQ ID NO:924），其中
X1是Q、S或H；
X2是Q；
X3是R、D、S或G；
X4是S、Y或T；
X5是S、G或H；
X6是Y、S、V或A；
X7是P或不存在；
X8是W、Y或L；和
X9是T。
表6提供了本发明的优选人抗hIL-17抗体的VH和VL区的氨基酸序列列表。
表6. 人抗hIL-17抗体VH和VL区的氨基酸序列列表
Figure 191102DEST_PATH_IMAGE017
Figure 526269DEST_PATH_IMAGE018
Figure 192873DEST_PATH_IMAGE019
Figure 271688DEST_PATH_IMAGE020
基于上表6中列出的人抗hIL-17抗体的VH和VL区的CDRs的氨基酸序列比对，本发明提供了包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的IL-17结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1。X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:925），其中：
X1是N、A、D或S；
X2是Y、F或L；
X3是G、D或A；
X4是M或I；和
X5是H、D或S；
CDR-H2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:926），其中：
X1是V、W或G；
X2是I、T、M或F；
X3是S、N、T或D；
X4是Y或P；
X5是D、N或I；
X6是G、S、L或E；
X7是S或G；
X8是N、T或E；
X9是K、T或A；
X10是Y、G、N或V；
X11是Y或V；
X12是A；
X13是D、P或Q；
X14是S、K或N；
X15是V或F；
X16是K、R或Q；和
X17是G；
CDR-H3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:927），其中：
X1是V、S、E或I；
X2是G、S、P或R；
X3是A、E、N或P；
X4是S、D或W；
X5是G、E、F或L；
X6是D、G或W；
X7是Y、I、N或G；
X8是Y、T、G或A；
X9是Y或I；
X10是S、G或Y；
X11是Y、F或T；
X12是G、T或不存在；
X13是L、H或不存在；
X14是H或不存在；
X15是F或不存在；
X16是D；和
X17是V、N或Y；
CDR-L1。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13（SEQ ID NO:928），其中：
X1是S、R或K；
X2是G或A；
X3是S或D；
X4是N、K或Q；
X5是S或不存在；
X6是N或不存在；
X7是I、L、N或D；
X8是G或I；
X9是S、N、G或D；
X10是H、R、S或D；
X11是S、Y、A或D；
X12是V、A、L或M；和
X13是N、C或H；
CDR-L2。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:929），其中：
X1是G、Q、Y或E；
X2是I、D或A；
X3是G、N、S或T；
X4是Q、K或T；
X5是R、S或L；
X6是P、I或V；和
X7是S或P；
和
CDR-L3。X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11（SEQ ID NO:930），其中；
X1是A、Q、H或L；
X2是T或Q；
X3是W、S或H；
X4是D或T；
X5是D或S；
X6是S、T、L或F；
X7是L、T或P；
X8是G、H或Y；
X9是G、S或T；
X10是Y或不存在；和
X11是V或不存在；
2. 抗hIL-17嵌合抗体
嵌合抗体是其中抗体的不同部分衍生自不同动物物种的分子，例如具有衍生自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。用于产生嵌合抗体的方法是本领域已知的且在实施例部分中详细讨论。参见例如，Morrison，Science，229：1202-1207（1985）；Oi等人，BioTechniques，4：214-221（1986）；Gillies等人，J. Immunol. Methods，125：191-202（1989）；美国专利号5,807,715；4,816,567；和4,816,397，其整体引入本文作为参考。此外，可以使用开发用于产生“嵌合抗体”的技术（Morrison等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，81：6851-6855（1984）；Neuberger等人，Nature，312：604-608（1984）；Takeda等人，Nature，314：452-454（1985），其整体引入本文作为参考），其通过剪接来自具有合适抗原特异性的小鼠抗体分子的基因连同来自具有合适生物学活性的人抗体分子的基因实现。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗体通过用人IgG1恒定区替换章节1中所述的鼠单克隆抗人IL-17抗体的重链恒定区产生。
3.  抗IL-17 CDR嫁接的抗体
本发明的CDR嫁接的抗体包含来自人抗体的重和轻链可变区序列，其中VH和/或VL的一个或多个CDR区替换为本发明的鼠抗体的CDR序列。来自任何人抗体的构架序列可以充当用于CDR嫁接的模板。然而，在此种构架上的直接链替换通常导致与抗原的结合亲和力的一些丧失。人抗体与最初鼠抗体越同源，使鼠CDRs与人构架组合将在CDRs中引入可减小亲和力的变形的可能性越小。因此，优选选择替换除CDRs外的鼠可变构架的人可变构架与鼠抗体可变区构架具有至少65％的序列同一性。更优选除CDRs外的人和鼠可变区具有至少70％的序列同一性。甚至更加优选除CDRs外的人和鼠可变区具有至少75％的序列同一性。最优选除CDRs外的人和鼠可变区具有至少80％的序列同一性。用于生产嵌合抗体的方法是本领域已知的，并且在实施例2.2中详细讨论。（还参见EP 0 239 400；PCT公开号WO 91/09967；美国专利号5,225,539；5,530,101；和5,585,089），镶面（veneering）或表面重建（resurfacing）（参见例如，EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan，Molecular Immunology，28（4/5）：489-498（1991）；Studnicka等人，Protein Engineering，7（6）：805-814（1994）；Roguska等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，91：969-973（1994）），和链改组（参见例如，美国专利号5,565,352）。
在具体实施方案中，本发明提供了具有如表7中所述的VH和/或VL链的CDR嫁接的抗体。
表7.  CDR嫁接的抗体
Figure 707348DEST_PATH_IMAGE021
4.  抗hIL-17人源化抗体
人源化抗体是衍生自结合所需抗原的非人物种抗体的抗体分子，具有来自非人物种抗体的一个或多个互补性决定区（CDRs）和来自人免疫球蛋白分子的构架区。已知的人Ig序列在例如下述环球网网站中公开，
Figure 478995DEST_PATH_IMAGE022
Figure 367317DEST_PATH_IMAGE023
Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，U.S. Dept. Health（1983），各自在此整体引入作为参考。如本领域已知的，此种输入的序列可以用于减少免疫原性，或减少、增强或修饰结合、亲和力、结合速率、解离速率、抗体亲抗原性、特异性、半衰期、或任何其他合适的特征。
人构架区中的构架（FR）残基可以用来自CDR供体抗体的相应残基取代，以改变优选改善抗原结合。这些构架取代通过本领域众所周知的方法鉴定，例如通过对CDR和构架残基的相互作用建模以鉴定对抗原结合重要的构架残基，和序列比较以鉴定在特定位置上的罕见构架残基。参见，例如，Queen 等人，美国专利号5,585,089；Riechmann 等人，Nature，332：323-327（1988），在此将其整体引入作为参考。三维免疫球蛋白模型通常是可获得的且是本领域技术人员熟悉的。举例说明且展示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可获得的。这些展示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列功能发挥中的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。以这种方式，可以选择FR残基且从共有和输入序列组合，从而使得达到所需抗体特征，例如对一种或多种靶抗原的亲和力增加。一般而言，CDR残基直接且最重要地与影响抗原结合有关。抗体可以使用本领域已知的多种技术进行人源化，例如但不限于下述参考文献中描述的那些：Jones等人， Nature，321:522-525（1986）；Verhoeyen等人，Science，239:1534-1536（1988）；Sims等人，J. Immunol.，151：2296-2308（1993）；Chothia和Lesk，J. Mol. Biol.，196：901-917（1987），Carter等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89：4285-4289（1992）；Presta等人，J. Immunol.，151：2623-2632（1993）；Padlan，Molecular Immunology，28（4/5）：489-498（1991）；Studnicka等人，Protein Engineering，7（6）：805-814（1994）；Roguska等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，91：969-973（1994）；PCT 公开号 WO 91/09967；WO 90/14443；WO 90/14424；WO 90/14430；WO 99/06834（PCT/US98/16280）；WO 97/20032（PCT/US96/18978）；WO 92/11272（PCT/US91/09630）；WO 92/03461（PCT/US91/05939）；WO 94/18219（PCT/US94/01234）；WO 92/01047（PCT/GB91/01134）；和WO 93/06213（PCT/GB92/01755）；EP专利号EP 0 592 106；EP 0 519 596和EP 0 239 400；美国专利号5,565,332；5,723,323；5,976,862；5,824,514；5,817,483；5,814,476；5,763,192；5,723,323；5,766,886；5,714,352；6,204,023；6,180,370；5,693,762；5,530,101；5,585,089；5,225,539和4,816,567，各自在此整体引入作为参考，包括其中引用的参考文献。
5.  抗IL-17 DVD-Ig?结合蛋白
还提供的是结合IL-17、IL-17A单体、IL-17A二聚体、IL-17F单体和IL-17A/IL-17F异二聚体的一个或多个表位的双重可变结构域免疫球蛋白结合蛋白（DVD-Igs）。DVD-Ig结合蛋白还可以结合IL-17的表位和除IL-17A和/或IL-17F多肽外的第二种靶抗原的表位。此种DVD-Ig分子的优选实施方案包括包含结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的重链，其中VD1是第一个重链可变结构域，VD2是第二个重链可变结构域，C是重链恒定结构域，X1是接头，条件是它不是CH1，X2是Fc区，和n是0或1，且优选1；和包含结构式VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的轻链，其中VD1是第一个轻链可变结构域，VD2是第二个轻链可变结构域，C是轻链恒定结构域，X1是接头，条件是它不是CH1，和X2不包含Fc区；和n是0或1，且优选1。此种DVD-Ig可以包括2条此种重链和2条此种轻链，其中每条链包括串联连接的可变结构域，而在可变区之间没有间插恒定区，其中重链和轻链结合以形成2个串联抗原结合部位，并且一对重和轻链可以与另一对重和轻链结合，以形成具有4个抗原结合部位的四聚结合蛋白。在另一个实施方案中，DVD-Ig分子可以包括重和轻链，其各自包括串联连接的3个可变结构域例如VD1、VD2、VD3，而在可变结构域之间没有间插恒定区，其中一对重和轻链可以结合以形成3个抗原结合部位，并且其中一对重和轻链可以与另一对重和轻链结合，以形成具有6个抗原结合部位的四聚结合蛋白。
DVD-Ig中的每个可变结构域（VD）可以得自一种或多种“亲本”单克隆抗体，其结合一种或多种所需抗原或表位，例如IL-17、IL-17F和/或非IL-17抗原或表位（例如TNF-α）。
A.  亲本单克隆抗体的生成
DVD-Ig结合蛋白的可变结构域可以从亲本抗体获得，包括能够结合目的抗原的单克隆抗体（mAb）。这些抗体可以是天然存在的或可以通过重组技术产生。应当理解如果结合所需靶抗原或表位的抗体是多克隆的，那么仍需要获得来自多克隆群体的单一抗体，即多克隆群体的单一单克隆成员的抗原结合部位的可变结构域，用于在生成DVD-Ig中使用。单克隆抗体可以通过本领域已知的多种方法中的任何一种生成，包括本文描述的那些（参见上文章节A.1.-A.4.）。
B.  用于选择亲本单克隆抗体的标准
本发明的实施方案与选择亲本抗体有关，所述亲本抗体具有DVD-Ig分子中所需的至少一个或多个特性。在一个实施方案中，所需特性选自一个或多个抗体参数。在另一个实施方案中，抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性、以及直向同源抗原结合。
B1.  对抗原的亲和力
治疗性mAb的所需亲和力可以取决于抗原的特性以及所需的治疗终点。在一个实施方案中，在阻断细胞因子－细胞因子受体相互作用时，单克隆抗体具有较高的亲和力（Kd＝0.01 – 0.50pM），因为此种细胞因子－细胞因子受体相互作用通常是高亲和力相互作用（例如<pM - <nM范围）。在此种情况下，mAb对其靶的亲和力应当等于或好于细胞因子（配体）对其受体的亲和力。另一方面，具有较低亲和力（>nM范围）的mAb可能例如在清除循环的潜在致病性蛋白中具有治疗性效果，例如结合、隔绝和清除靶抗原例如A-β淀粉状蛋白的循环种类的单克隆抗体。在其他情况下，通过位点定向诱变降低现有高亲和力mAb的亲和力、或使用对其靶具有较低亲和力的mAb可用于避免可能的副作用，例如，高亲和力mAb可能隔绝或中和所有其预期的靶，从而完全耗尽/消除靶向的蛋白的功能。在这种情境中，低亲和力mAb可以隔绝/中和可能负责疾病症状的部分靶（病理或超量产生的水平），从而允许部分靶继续实施其一种或多种正常生理功能。因此，可能降低Kd来调整剂量和/或减少副作用。亲本mAb的亲和力可能在适当地靶向细胞表面分子来实现所需治疗结果中起到作用。例如，如果靶在癌细胞上以高密度表达、而在正常细胞上以低密度表达，那么较低亲和力mAb将在肿瘤细胞上结合比正常细胞上更多的靶，从而导致肿瘤细胞通过ADCC或CDC消除，且从而可以具有所需的治疗效果。因此，选择具有所需亲和力的mAb可以和可溶性和表面靶都有关。
通过受体与其配体相互作用时的发信号可以取决于受体－配体相互作用的亲和力。类似地，可以想到mAb对表面受体的亲和力可以决定细胞内发信号的特性以及该mAb是否递送了激动剂或拮抗剂信号。mAb介导的发信号的基于亲和力的特性可能对其副作用概况具有影响。因此，需要通过体外和体内实验谨慎确定治疗用单克隆抗体的所需亲和力和所需功能。
可以依赖于所需治疗结果实验性确定结合蛋白（例如抗体）的所需Kd。在一个实施方案中，选择对特定抗原的亲和力（Kd）等于或好于DVD-Ig对相同抗原的所需亲和力的亲本抗体。通过Biacore或其他类似技术评估抗原结合亲和力和动力学。在一个实施方案中，各个亲本抗体对其抗原具有的解离常数（Kd）选自：最多约10-7M、最多约10-8M、最多约10-9M、最多约10-10M、最多约10-11M、最多约10-12M、和最多约10-13M。获得VD1的第一个亲本抗体和获得VD2的第二个亲本抗体可以对各自抗原具有相似或不同亲和力（KD）。各个亲本抗体对抗原具有的结合速率常数（Kon）选自：至少约102M-1s-1、至少约103M-1s-1、至少约104M-1s-1、至少约105M-1s-1、和至少约106M-1s-1，如通过表面等离振子共振测定的。获得例如VD1的第一个亲本抗体和获得VD2的第二个亲本抗体可以对各自抗原具有相似或不同的结合速率常数（Kon）。在一个实施方案中，各个亲本抗体对抗原具有的解离速率常数（Koff）选自：最多约10-3s-1、最多约10-4s-1、最多约10-5s-1、和最多约10-6s-1，如通过表面等离振子共振测定的。获得VD1的第一个亲本抗体和获得VD2的第二个亲本抗体可以对各自抗原具有相似或不同的解离速率常数（Koff）。
B2.  能力
亲本单克隆抗体的所需亲和力/能力将取决于所需的治疗结果。例如，对于受体－配体（R-L）相互作用，亲和力（kd）等于或好于R-L kd（pM范围）。对于致病性循环蛋白的简单清除，Kd可以在低nM范围，例如清除循环A-β肽的各种种类。另外，Kd也将取决于靶是否表达相同表位的多拷贝，例如靶向Aβ寡聚体中的构象表位的mAb。
当VD1和VD2结合相同抗原但是不同表位时，DVD-Ig将含有对相同抗原的结合部位，从而增加抗体亲抗原性以及由此的DVD-Ig的表观Kd。在一个实施方案中，选择具有等于或低于DVD-Ig中所需的Kd的亲本抗体。亲本mAb的亲和力考虑也取决于DVD-Ig是否含有四个或更多相同抗原结合部位（即，来自单个mAb的DVD-Ig）。在此情况下，表观Kd将由于抗体亲抗原性而高于mAb。此种DVD-Ig可以用于交联表面受体、增加中和能力、增强病理蛋白的清除等。
在另一个实施方案中，选择对特定抗原的中和能力等于或好于DVD-Ig对相同抗原的所需中和潜力的亲本抗体。可以通过靶依赖性生物测定评估中和能力，在所述靶依赖性生物测定中，适当类型的细胞对靶刺激应答产生可测量的信号（即，增殖或细胞因子产生），而通过mAb的靶中和可以以剂量依赖的方式降低信号。
B3.  生物学功能
单克隆抗体可以潜在地实施几种功能。这些功能中的一些列于表8中。这些功能可以通过体外测定（例如基于细胞的和生物化学测定）和体内动物模型来评估。
表8. 治疗用抗体的一些潜在应用。
Figure 249822DEST_PATH_IMAGE024
可以选择具有在此处和表8中的实例中所述的不同功能的mAb，来实现所需治疗结果。两个或更多选择的亲本单克隆抗体然后可以以DVD-Ig形式使用以实现在单个DVD-Ig分子中的两种不同功能。例如，可以通过选择中和特定细胞因子例如IL-17功能的亲本mAb、并选择增强病理蛋白的清除的亲本mAb，来产生DVD-Ig。类似地，可以选择识别两个不同细胞表面受体的两个亲本mAbs，一个mAb具有对一个受体的激动剂功能，而另一个mAb具有对不同受体的拮抗剂功能。各自具有不同功能的这两个所选mAbs可以用于构建单个DVD-Ig分子，该DVD-Ig分子将在单个分子中具有所选单克隆抗体的两个不同功能（激动剂和拮抗剂）。类似地，可以将各阻断各自的受体配体（例如EGF和IGF）结合的两个针对细胞表面受体的拮抗性mAbs以DVD-Ig形式使用。相反地，可以选择拮抗性抗受体mAb（例如抗EGFR）和中和抗可溶性介质（例如抗-IGF1/2）mAb来制备DVD-Ig。
B4.  表位识别：
蛋白的不同区域可能实施不同功能。例如，细胞因子例如IL-17的特定区域与细胞因子受体相互作用，以致使受体活化，而可能需要该蛋白的其他区域来稳定细胞因子。在这个情况下，人们可以选择与细胞因子上的一个或多个受体相互作用区特异性结合的mAb，并由此阻断细胞因子-受体相互作用。在一些情况下，例如某些结合多个配体的趋化因子受体，可以选择结合与仅一个配体相互作用的表位（趋化因子受体上的区域）的mAb。在其他情况下，单克隆抗体可以与靶上的表位结合，该表位不直接负责该蛋白的生理功能，但是mAb与这些区域的结合可以干扰该蛋白的生理功能（位阻）或改变其构象，从而使得该蛋白不能起作用（针对具有多个配体的受体的mAb，其改变受体构象，从而没有一个配体可以结合）。不阻断细胞因子与其受体结合、但是阻断信号转导的抗细胞因子单克隆抗体也已经得到鉴定（例如125-2H、抗IL-18 mAb）。
表位和mAb功能的实例包括但不限于阻断受体－配体（R-L）相互作用（结合R相互作用位点的中和mAb）；引起R结合减少或无R结合的位阻。抗体可以在除受体结合位点之外的位点结合靶，但是仍然通过引起构象改变和消除功能（例如XOLAIR? 奥马佐单抗（omalizumab），Genetech/Novartis）、与R结合但阻断发信号（125-2H mAb）而干扰受体结合及靶的功能。
在一个实施方案中，亲本mAb需要靶向合适的表位以发挥最大功效。此种表位在DVD-Ig中应该是保守的。可以通过几种方法确定mAb的结合表位，包括共结晶、mAb－抗原复合物的有限蛋白酶解加上质谱肽作图（Legros V.等人，2000 Protein Sci. 9:1002-10）、噬菌体展示的肽文库（O'Connor KH等人，2005 J Immunol Methods. 299:21-35）、以及诱变（Wu C.等人，2003 J Immunol 170:5571-7）。
B5.  物理化学和药学特性：
使用抗体的治疗性处理经常要求施用高剂量，经常为几mg/kg（由于一般大分子量所致在质量基础上的低能力）。为了调整患者顺应性并充分解决慢性病治疗和门诊病人治疗，需要皮下（s.c.）或肌内（i.m.）施用治疗用mAbs。例如，皮下施用的最大所需体积是～1.0 mL，且因此，需要>100 mg/mL的浓度来限制每剂的注射数。在一个实施方案中，以一剂施用治疗用抗体。然而，通过蛋白－蛋白相互作用（例如有可能增加免疫原性风险的聚集）和通过在加工和递送过程中的限制（例如粘度）限制了此种制剂的开发。因此，临床功效所要求的大量以及相关的开发约束，限制了对抗体制剂的潜力的充分开发以及以高剂量方案皮下施用。显而易见的是，蛋白分子和蛋白溶液的物理化学和药学特性是极为重要的，例如稳定性、可溶性和粘度特征。
B5.1.  稳定性 
“稳定的”抗体制剂是其中抗体在贮存后基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。可以在选择的温度测量稳定性达选择的时间段。在一个实施方案中，制剂中的抗体在室温（约30℃）或在40℃稳定至少一个月，和/或在约2－8 ℃稳定至少1年至少2年。另外，在一个实施方案中，在冷冻（至例如－70℃）和融化制剂（此后称为“冻融循环”）后，该制剂是稳定的。在另一个实施方案中，“稳定的”制剂可以是这样的制剂，其中少于约10％和少于约5％的蛋白作为聚集体存在于该制剂中。
需要在各种温度下体外稳定达延长的时间段的DVD-Ig。人们可以通过快速筛选在升高的温度体外稳定（例如，在40 ℃稳定2－4周）的亲本mAbs，且然后评估稳定性来实现这一点。在2－8℃贮存期间，蛋白显示出至少12个月例如至少24个月的稳定性。可以使用各种技术例如阳离子交换层析、大小排阻层析、SDS-PAGE、以及生物活性测试来评估稳定性（单体、完整分子的％）。关于可以采用以分析共价和构象修饰的分析技术的更全面列表，参见Jones，A. J. S.（1993）"Analytical methods for the assessment of protein formulations and delivery systems," In Cleland，J. L.；Langer，R.，编者 Formulation and delivery of peptides and proteins，第一版,（Washington，ACS），第22-45页；以及Pearlman，R.；Nguyen，T. H.（1990）"Analysis of protein drugs," In Lee，V. H.，编者 Peptide and protein drug delivery，第一版（New York，Marcel Dekker，Inc.）第247-301页。
异质性和聚集体制剂：抗体的稳定性可以是这样的，从而制剂在作为聚集体存在的GMP抗体材料中可以显示出少于约10％、以及在一个实施方案中少于约5％、在另一个实施方案中少于约2％、或在一个实施方案中在0.5％至1.5％范围内或更低。大小排阻层析是检测蛋白聚集体的灵敏、可重复并且非常坚固的方法。
除了低聚集体水平外，在一个实施方案中，抗体必须是化学稳定的。可以通过离子交换层析（例如阳离子或阴离子交换层析）、疏水作用层析、或其他方法例如等电聚焦或毛细管电泳确定化学稳定性。例如，抗体的化学稳定性可以是这样的，从而在2－8℃贮存至少12个月后，与贮存测试前的抗体溶液相比，在阳离子交换层析中代表未修饰的抗体的峰可增加不高于20％、在一个实施方案中不高于10％、或在另一个实施方案中不高于5％。
在一个实施方案中，亲本抗体显示结构的完整性；正确的二硫键形成，以及正确折叠：由于抗体二级或三级结构改变的化学不稳定性可以影响抗体活性。例如，通过抗体活性指示的稳定性可以是这样的，从而在2－8℃贮存至少12个月后，与贮存测试前的抗体溶液相比，抗体活性可降低不多于50％、在一个实施方案中不多于30％或甚至不多于10％、或在一个实施方案中不多于5％或1％。可以采用适合的抗原结合测定来确定抗体活性。
B5.2.  可溶性:
mAb的“可溶性”与产生正确折叠的单体IgG相关。可以因此通过HPLC评估IgG的可溶性。例如，可溶的（单体的）IgG将引起HPLC层析仪上的单个峰，而不溶性（例如多体的和聚集的）将产生多个峰。本领域技术人员将因此能够使用常规HPLC技术检测IgG可溶性的升高或降低。对于可采用来分析可溶性的分析技术的更全面列表，（参见Jones，A. G. Dep. Chem. Biochem. Eng.，Univ. Coll. London，London，UK. 编者：Shamlou，P. Ayazi. Process. Solid-Liquid Suspensions（1993），93-117.（Butterworth-Heinemann，Oxford，UK）和Pearlman，Rodney；Nguyen，Tue H，Advances in Parenteral Sciences（1990），4（Pept. Protein Drug Delivery），247-301。治疗用mAbs的可溶性对于制备为通常为足够给药所要求的高浓度是重要的。如此处所概括的，可能要求>100 mg/mL的可溶性来提供有效的抗体给药。例如，在研究早期，抗体可溶性可能不小于约5 mg/mL，在一个实施方案中，在高级加工科学阶段不小于约25 mg/mL，或者在一个实施方案中，不小于约100 mg/mL，或者在一个实施方案中，不小于约150 mg/mL。蛋白分子的固有特性对于该蛋白溶液的物理化学特性，例如稳定性、可溶性、粘度，是重要的。然而，本领域技术人员将认识到，存在众多种可用作添加剂以有益地影响最终蛋白制剂特征的赋形剂。这些赋形剂可以包括：（i）液体溶剂、助溶剂（例如醇，如乙醇）；（ii）缓冲剂（例如磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸缓冲液）；（iii）糖或糖醇（例如蔗糖、海藻糖、果糖、棉子糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡聚糖）；（iv）表面活性剂（例如聚山梨醇酯20、40、60、80、泊洛沙姆（poloxamers））；（v）等渗性改性剂（例如，盐，如NaCl，糖，糖醇）；以及（vi）其他（例如，防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、螯合物质（例如EDTA）、可生物降解的聚合物、载体分子（例如HAS、PEGs）。
粘度是就抗体制造和抗体加工（例如渗滤/超滤）、罐装/封装（fill－finish）加工（泵送方面、过滤方面）和递送方面（可注射性、复杂的设备递送）而论高度重要的参数。低粘度使得抗体的液体溶液能够具有较高浓度。这使得相同剂量能够以较小的体积施用。小注射体积具有在注射感觉上较低疼痛的优点，而且该溶液没有必要是等渗的以降低患者在注射时的疼痛。抗体溶液的粘度可以是这样的，从而在剪切速率100（1/s），抗体溶液粘度低于200 mPa s，在一个实施方案中低于125 mPa s，在另一个实施方案中低于70 mPa s，且在另一个实施方案中低于25 mPa s或甚至低于10 mPa s。
B5.3.  生产效率
产生在哺乳动物细胞例如中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中有效表达的DVD-Ig，在一个实施方案中将需要两个本身在哺乳动物细胞中有效表达的亲本单克隆抗体。稳定哺乳动物系（即CHO）的生产得率应该高于约0.5g/L，在一个实施方案中高于约1g/L，且在另一个实施方案中在从约2到约5g/L范围内或更多（Kipriyanov SM，Little M. 1999 Mol Biotechnol. 12:173-201；Carroll S，Al-Rubeai M. 2004 Expert Opin Biol Ther. 4:1821-9）。
抗体和Ig融合蛋白在哺乳动物细胞中的生产受几个因素影响。经由整合强启动子、增强子和选择标记对表达载体的工程改造，可以最大化目的基因从整合的载体拷贝的转录。鉴定允许高水平基因转录的载体整合位点可以增加蛋白从载体的表达（Wurm等人，2004，Nature Biotechnology，2004，22（11）：1393-1398）。另外，生产水平受抗体重和轻链的比率以及蛋白装配和分泌过程中各个步骤影响（Jiang等人，2006，Biotechnology Progress，Jan-Feb 2006，22卷，1期313-318页）。
B6.  免疫原性
施用治疗用mAb可导致免疫反应的一定发生率（即，针对治疗用mAb的内源性抗体的形成）。应当在选择亲本单克隆抗体期间分析可能引起免疫原性的潜在元件，并且可以采取降低这种风险的步骤，以在DVD-Ig构建之前最优化亲本单克隆抗体。已经发现小鼠来源的抗体在患者中具有高免疫原性。包含小鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体的生成提供了降低治疗用抗体免疫原性的合理的下一步（Morrison和Schlom，1990）。可替代的，可以通过将鼠CDR序列转移入人抗体构架（重构/CDR嫁接/人源化）而降低免疫原性，如Riechmann等人，1988关于治疗用抗体所述。另一个方法称为“表面重建”或“镶面”，该方法从啮齿类动物可变轻和重结构域开始，仅仅将表面可及的构架氨基酸改变为人氨基酸，而CDR和隐蔽的氨基酸则保持来自亲本啮齿类动物抗体（Roguska等人，1996）。在另一类人源化中，代替嫁接整个CDRs，一个技术仅嫁接“特异性决定区”（SDRs），将所述“特异性决定区”定义为与抗体与其靶结合有关的CDR残基的亚群（Kashmiri等人，2005）。这使通过可利用的抗体－靶复合物三维结构的分析或抗体CDR残基的突变分析来确定哪些残基与靶相互作用而鉴定SDRs成为必要。可替代的，与鼠、嵌合或人源化抗体相比，完全人抗体可能具有降低的免疫原性。
降低治疗用抗体免疫原性的另一个方法是消除预测有免疫原性的某些特定序列。在一个方法中，在第一代生物制剂已经在人中得到测试并发现具有不可接受的免疫原性后，可以对B细胞表位作图且然后改变，来避免免疫检测。另一个方法使用预测并去除可能的T细胞表位的方法。已经开发了计算方法来扫描并鉴定具有与MHC蛋白结合的潜力的生物学治疗剂肽序列（Desmet等人，2005）。可替代的，可以使用基于人树突细胞的方法来鉴定潜在的蛋白变应原中的CD4+ T细胞表位（Stickler等人，2005；S.L. Morrison和J. Schlom，Important Adv. Oncol.（1990），第3–18页；Riechmann，L.，Clark，M.，Waldmann，H.和Winter，G. "Reshaping human antibodies for therapy," Nature（1988）332：323-327；Roguska-M-A，Pedersen-J-T，Henry-A-H，Searle-S-M，Roja-C-M，Avery-B，Hoffee-M，Cook-S，Lambert-J-M，Bl?ttler-W-A，Rees-A-R，Guild-B-C，"A comparison of two murine mAbs humanized by CDR-grafting and variable domain resurfacing," Protein Engineering,（1996），9:. 895-904；Kashmiri-Syed-V-S，De-Pascalis-Roberto，Gonzales-Noreen-R，Schlom-Jeffrey，"SDR grafting--a new approach to antibody humanization," Methods（San Diego Calif.），May 2005，36（1）：25-34；Desmet-Johan，Meersseman-Geert，Boutonnet-Nathalie，Pletinckx-Jurgen，De-Clercq-Krista，Debulpaep-Maja，Braeckman-Tessa，Lasters-Ignace，"Anchor profiles of HLA-specific peptides：analysis by a novel affinity scoring method and experimental validation," Proteins（2005）58：53-69；Stickler-M-M，Estell-D-A，Harding-F-A.，"CD4+ T-cell epitope determination using unexposed human donor peripheral blood mononuclear cells," J. Immunother.（2000）23：654-60.）
B7. 体内功效
为了生成具有所需体内功效的DVD-Ig分子，当以组合给予时，生成并选择具有相似的所需体内功效的mAbs是重要的。然而，在一些情况下，DVD-Ig可能表现出两个单独mAbs的组合所不能实现的体内功效。例如，DVD-Ig可以使两个靶临近，从而引起两个单独mAbs的组合所不能实现的活性。此处在B3节中描述了额外的所需生物学功能。可以基于诸如药物代谢动力学半衰期（t ?）、组织分布、可溶的与细胞表面靶、以及靶浓度－可溶性/密度－表面的因素，选择具有DVD-Ig分子中所需特征的亲本抗体。
B8.  体内组织分布
为了生成具有所需体内组织分布的DVD-Ig分子，在一个实施方案中，必须选择具有类似的所需体内组织分布概况的亲本mAbs。可替代的，基于双重特异性靶向策略的机制，在其他时候，当以组合给予时，可能不要求选择具有类似的所需体内组织分布的亲本mAbs。例如，在一种DVD-Ig的情况中，其中，一个结合组分将DVD-Ig靶向特定位点，从而将第二个结合组分带到相同靶位点。例如，DVD-Ig的一个结合特异性可以靶向胰（胰岛细胞），而另一个特异性可以将GLP1带到胰来诱导胰岛素。
B9.  同种型 
为了生成具有所需特性的DVD-Ig分子，所需特性包括但不限于同种型、效应子功能和循环半衰期，依赖于治疗效用和所需治疗终点选择具有适当的Fc效应子功能的亲本mAbs。有5种主要的重链种类或同种型，其中一些具有几个亚型，且这些决定了抗体分子的效应子功能。这些效应子功能存在于抗体分子的铰链区、CH2和CH3结构域。然而，抗体分子其他部分中的残基可能也对效应子功能具有作用。铰链区Fc效应子功能包括：（i）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），（ii）补体（C1q）结合、活化和依赖补体的细胞毒性（CDC），（iii）抗原－抗体复合物的吞噬作用/清除，以及（iv）在一些情况下的细胞因子释放。抗体分子的这些Fc-效应子功能是通过Fc区与一组种类特异性细胞表面受体的相互作用介导的。IgG1同种型的抗体是最活跃的，而IgG2和IgG4具有最小或没有效应子功能。IgG抗体的效应子功能是通过与三种结构上同源的细胞Fc受体型（及亚型）（FcgR1、FcgRII和FcgRIII）相互作用而介导的。可以通过在较低铰链区突变FcgR和C1q结合所需的特定氨基酸残基（例如L234A、L235A）来消除IgG1的这些效应子功能。Fc区、特别是CH2－CH3结构域中的氨基酸残基也决定了抗体分子的循环半衰期。该Fc功能通过Fc区与新生Fc受体（FcRn）的结合而介导，所述新生Fc受体负责抗体分子从酸性溶酶体再循环回到全身循环。
mAb是否应该具有活性或失活同种型将取决于抗体所需的治疗终点。同种型的使用以及所需治疗结果的一些实例罗列如下：
1. 如果所需终点是功能性中和可溶性细胞因子，则可以使用失活同种型；
2. 如果所需结果是清除病理蛋白，则可以使用活性同种型；
3. 如果所需结果是清除蛋白聚集体，则可以使用活性同种型；
4. 如果所需结果是拮抗表面受体，则使用失活同种型（Tysabri，IgG4；OKT3?，突变的IgG1）；
5. 如果所需结果是清除靶细胞，则使用活性同种型（Herceptin，IgG1（并具有增强的效应子功能）；以及
6. 如果所需结果是不进入CNS而将蛋白从循环清除，则可以使用IgM同种型（例如，清除循环Ab肽种类）。
可以通过各种本领域熟知的体外方法确定亲本mAb的Fc效应子功能。
如所讨论的，对同种型以及由此效应子功能的选择将取决于所需的治疗终点。万一需要简单中和循环靶，例如，阻断受体－配体相互作用，则可能不要求效应子功能。在此种情况下，需要消除效应子功能的抗体Fc区内的同种型或突变。在另一种以消除靶细胞为治疗终点的情况下，例如消除肿瘤细胞，需要增强效应子功能的Fc-区内的同种型或突变或去岩藻糖基化（Presta GL，Adv. Drug Delivery Rev.，58：640-656，2006；Satoh M.，Iida S.，Shitara K.，Expert Opinion Biol. Ther.，6：1161-1173，2006）。类似地，取决于治疗效用，可以通过经由在Fc区引入特定突变来调节抗体－FcRn相互作用，来降低/延长抗体分子循环半衰期（Dall’Acqua WF，Kiener PA，Wu H.，J. Biol. Chem.，281：23514-23524（2006）；Petkova SB.，Akilesh S.，Sproule TJ.等人，Internat. Immunol.，18：1759-1769（2006）；Vaccaro C.，Bawdon R.，Wanjie S等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，103：18709-18714（2007）。
可能需要对于DVD-Ig证实影响正常治疗用mAb的不同效应子功能的各种残基的公开信息。在DVD-Ig形式中，有可能除了鉴定为调节单克隆抗体效应子功能的那些之外的额外的（不同的）Fc-区残基是重要的。
总体而言，关于哪个Fc效应子功能（同种型）对于最终DVD-Ig形式将是关键的决定将取决于疾病指征、治疗靶、所需治疗终点和安全性考虑。示例性的合适的重链和轻链恒定区罗列如下，包括但不限于：
IgG1 –同种异型：G1mz
IgG1突变体– A234，A235
IgG2 –同种异型：G2m（n-）
Kappa – Km3
Lambda
Fc受体和C1q研究：可以通过（例如L234A、L235A）铰链区突变来取消抗体与细胞膜上任何超表达的靶复合造成的不需要的依赖抗体的细胞毒性（ADCC）和依赖补体的细胞毒性（CDC）的可能性。由于认为FcgR结合发生在IgG1铰链区上的重叠位点中，所以预期存在于mAb的IgG1铰链区中的这些取代的氨基酸导致mAb与人Fc受体（而非FcRn）的结合减少。mAb的这个特征可以导致比含有野生型IgG的抗体改善的安全性概况。可以通过流式细胞术实验使用细胞系（例如THP-1、K562）和表达FcgRIIb（或其他FcgRs）的工程改造的CHO细胞系确定mAb与人Fc受体的结合。与IgG1对照单克隆抗体相比，mAb显示与FcgRI和FcgRIIa结合降低，而与FcgRIIb的结合未受影响。由抗原/IgG免疫复合物引起的C1q结合和活化触发具有随后的炎症和/或免疫调节应答的经典补体级联系统。IgGs上的C1q结合位点被定位在IgG铰链区内的残基。通过C1q ELISA评估C1q与渐增浓度的mAb的结合。结果证明，如当与野生型对照IgG1的结合相比时所预期的，mAb不能与C1q结合。总体而言，L234A、L235A铰链区突变消除mAb与FcgRI、FcgRIIa和C1q的结合，但是不影响mAb与FcgRIIb的相互作用。这些数据提示，具有突变Fc的mAb将在体内与抑制性FcgRIIb正常相互作用，但可能将不能与活化FcgRI和FcgRIIa受体或C1q相互作用。
人FcRn结合：新生受体（FcRn）负责IgG穿过胎盘的转运并控制IgG分子的分解代谢半衰期。可能需要增加抗体的终末半衰期来改善功效、降低施用的剂量或频率、或改善对靶的定位。可替代地，相反的作法可能是有利的，即，降低抗体的终末半衰期以降低全身暴露或改善靶对非靶结合比率。设计IgG与其补救受体FcRn之间的相互作用提供了增加或降低IgG终末半衰期的途径。循环中的蛋白（包括IgG）由某些细胞例如血管内皮细胞通过微胞饮作用在流体相吸收。IgG可以在内体中在微酸性条件下（pH 6.0-6.5）结合FcRn，并且可以再循环到细胞表面，在那里它在几乎中性条件下（pH 7.0-7.4）释放。FcRn80、16、17上Fc区结合位点的作图显示，在物种间保守的两个组氨酸残基His310和His435是造成这种相互作用的pH依赖性的原因。使用噬菌体展示技术，鉴定了增加与FcRn的结合并延长小鼠IgG半衰期的小鼠Fc区突变（见Victor，G.等人，Nature Biotechnology，15（7）：637-640（1997））。在pH 6.0但不在pH 7.0增加人IgG对FcRn的结合亲和力的Fc区突变也已得到鉴定（见Dall'Acqua等人，J. Immunol.，169（9）：5171-80（2002））。此外，在一种情况下，对于猕猴FcRn也观察到类似的pH依赖的结合增加（最高达27倍），且与亲本IgG相比，这导致猕猴中血清半衰期的2倍增加（见Hinton等人，J. Biol. Chem.， 279（8）：6213-6216（2004））。这些发现说明，通过设计Fc区与FcRn相互作用而延长抗体治疗剂的血浆半衰期是可行的。相反的，减弱与FcRn相互作用的Fc区突变可以缩短抗体半衰期。
B.10.  药物代谢动力学（PK）
为了生成具有所需药物代谢动力学概况的DVD-Ig分子，在一个实施方案中，选择具有相似的所需药物代谢动力学概况的亲本mAbs。一个考虑是对单克隆抗体的免疫原性应答（即“HAHA”，人抗人抗体应答；“HACA”，人抗嵌合抗体应答）进一步使得这些治疗剂的药物代谢动力学变复杂。在一个实施方案中，使用免疫原性最小或没有免疫原性的单克隆抗体来构建DVD-Ig分子，从而使得结果产生的DVD-Ig也将具有最小免疫原性或没有免疫原性。决定mAb的PK的一些因素包括但不限于mAb的内在特性（VH氨基酸序列）、免疫原性、FcRn结合和Fc功能。
由于啮齿类动物中的PK概况与食蟹猴（cynomolgus monkey）和人中的单克隆抗体的PK概况良好相关（或接近地预测后者），所以可以容易地在啮齿类动物中确定所选亲本单克隆抗体的PK概况。
选择具有所需PK特征（和这里讨论的其他所需功能特性）的亲本单克隆抗体后，构建DVD-Ig。由于DVD-Ig分子含有来自两个亲本单克隆抗体的两个抗原结合结构域，所以也评估DVD-Ig的PK特性。因此，在确定DVD-Ig的PK特性时，可以采用基于来自两个亲本单克隆抗体的两个抗原结合结构域的功能性确定PK概况的PK测定。可以确定DVD-Ig的PK概况。可以影响DVD-Ig的PK概况的其他因素包括抗原结合结构域（CDR）方向、接头大小、以及Fc/FcRn相互作用。可以通过评估下列参数而评价亲本抗体的PK特征：吸收、分布、代谢和排泄。
吸收：至今，治疗用单克隆抗体的施用是通过肠胃外途径（例如静脉内[IV]、皮下[SC]或肌内[IM]）的。mAb在SC或IM施用后从胞间隙吸收到体循环中主要是通过淋巴途径。血管外施用后，可饱和的系统前（presystemic）蛋白酶解降解可能导致可变的绝对生物利用率。通常，由于在较高剂量饱和的蛋白酶解能力，可以观察到伴随单克隆抗体剂量渐增的绝对生物利用率的增加。由于淋巴液缓慢引流到血管系统中，mAb的吸收过程通常是相当缓慢的，而且吸收的持续时间可以发生数小时至几天。单克隆抗体SC施用后的绝对生物利用率一般在50％至100％范围内。在通过DVD-Ig构建体靶向的在血脑屏障（BBB）的转运介导结构的情况下，在血浆中的循环时间可以减少，这是由于在血脑屏障（BBB）上增强的跨细胞转运进入CNS区室内，在其中DVD-Ig被释放以使得能够经由其第二个抗原识别部位相互作用。
分布：IV施用后，单克隆抗体通常遵循双相血清（或血浆）浓度－时间概况，从快速分布相开始，随后为缓慢消除相。一般，双指数（biexponential）药物代谢动力学模型最好地描述这类药物代谢动力学概况。mAb在中央室（central compartment）中的分布体积（Vc）通常等于或略大于血浆体积（2－3升）。因为血清（血浆）浓度－时间曲线的分布相受长吸收部分掩盖，所以血清（血浆）浓度对时间概况中的独特双相模式对于其他肠胃外施用途径例如IM或SC可能不明显。许多因素，包括物理化学特性、位点特异性和靶定向的受体介导的摄取、组织结合能力以及mAb剂量，可以影响mAb的生物分布。这些因素中的一些可以促成mAb生物分布中的非线性。
代谢和排泄：由于分子大小，完整的单克隆抗体不通过肾排泄到尿中。它们首先通过代谢（例如分解代谢）灭活。对于基于IgG的治疗用单克隆抗体，半衰期一般在数小时或1－2天到20天以上的范围内。mAb的消除可以受许多因素影响，包括但不限于对FcRn受体的亲和力、mAb的免疫原性、mAb的糖基化程度、mAb对蛋白酶解的易感性、以及受体介导的消除。
B.11. 人和tox物种（tox species）的组织交叉反应性模式
相同的染色模式提示，可以在tox物种中评价潜在的人毒性。tox物种是不相关的毒性得到研究的那些动物。
选择符合两个标准的个别抗体：（1）适于抗体靶已知表达的组织染色，和（2）来自相同器官的人和tox物种组织之间的类似的染色模式。
标准1：免疫接种和/或抗体选择一般采用重组或合成的抗原（蛋白、碳水化合物或其他分子）。与天然配对物的结合以及针对无关抗原的反筛选（counterscreen）通常是治疗用抗体筛选漏斗的部分。然而，针对众多抗原进行筛选经常是不现实的。因此，使用来自所有主要器官的人组织的组织交叉反应性研究用以排除抗体与任何无关抗原的不需要的结合。
标准2：使用人和tox物种组织的比较组织交叉反应性研究（食蟹猴、狗、可能的啮齿类动物及其他，测试与人研究中相同的36或37种组织）帮助验证tox物种的选择。在冷冻组织切片的典型组织交叉反应性研究中，治疗用抗体可显示对已知抗原的预期结合，和/或基于低水平相互作用的对组织的较低程度结合（非特异性结合、对相似抗原的低水平结合、基于低水平电荷的相互作用等）。在任何情况下，最相关的毒理学动物物种是与人和动物组织结合的一致性程度最高的动物物种。
组织交叉反应性研究遵循适当的规章指导方针，包括EC CPMP Guideline III/5271/94 “Production and quality control of mAbs”以及1997 US FDA/CBER “Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use”。将从尸体解剖或活组织检查获得的人组织冷冻切片（5 μm）在物镜上固定并干燥。使用抗生物素蛋白－生物素系统，实施组织切片的过氧化物酶染色。FDA的指导方针“Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use”。相关参考文献包括Clarke，J.（2004），Boon，L.（2002a），Boon，L.（2002b），Ryan，A.（1999）。
组织交叉反应性研究经常以两个阶段完成，第一阶段包括来自一个人供体的32个组织（一般为：肾上腺、胃肠道、前列腺、膀胱、心脏、骨骼肌、血细胞、肾、皮肤、骨髓、肝、脊髓、乳房、肺、脾、小脑、淋巴结、睾丸、大脑皮质、卵巢、胸腺、结肠、胰、甲状腺、内皮、甲状旁腺、输尿管、眼、垂体、子宫、输卵管和胎盘）的冷冻切片。在第二阶段，用来自三个不相关成体的最多达38个组织（包括肾上腺、血液、血管、骨髓、小脑、大脑、子宫颈、食道、眼、心脏、肾、大肠、肝、肺、淋巴结、乳房乳腺、卵巢、输卵管、胰、甲状旁腺、外周神经、垂体、胎盘、前列腺、唾液腺、皮肤、小肠、脊髓、脾、胃、骨骼肌、睾丸、胸腺、甲状腺、扁桃体、输尿管、膀胱和子宫）实施完整交叉反应性研究。一般在最低限度两个剂量水平上完成研究。
可以将治疗用抗体（即测试物品）和同种型匹配的对照抗体生物素化用于抗生物素蛋白－生物素复合物（ABC）检测；其他检测方法可以包括对FITC（或以其他方式）标记的测试物品的第三抗体检测，或对未标记的测试物品用标记的抗人IgG进行预复合（precomplexing）。
简而言之，将从尸体解剖或活组织检查获得的人组织的冷冻切片（约5 μm）在物镜上固定并干燥。使用抗生物素蛋白－生物素系统，实施组织切片的过氧化物酶染色。首先（在预复合检测系统的情况下），将测试物品与生物素化的第二抗人IgG温育并使其发展为免疫复合物。将在2和10 μg/mL的测试物品终浓度的免疫复合物添加到在物镜上的组织切片上，然后用抗生物素蛋白－生物素－过氧化物酶试剂盒使组织切片反应30分钟。随后，应用过氧化物酶反应底物DAB（3,3’-二氨基联苯胺）4分钟进行组织染色。使用抗原－琼脂糖珠作为阳性对照组织切片。
基于正被讨论的靶抗原的已知表达，将任何特异性染色判断为预期的（例如，与抗原表达一致）或意外的反应性。将任何判断为特异性的染色关于强度和频率进行评分。抗原或血清竞争或阻断研究可以帮助进一步确定观察到的染色是特异性的还是非特异性的。
如果发现两个所选抗体符合选择标准－适当的组织染色，人和毒理学动物特定组织之间的匹配染色－则可以选择它们用于DVD-Ig生成。
对于最终DVD-Ig构建体必须重复组织交叉反应性研究，但是尽管这些研究遵循此处概括的相同规程，对它们进行评价是更复杂的，这是因为任何结合可以来自两个亲本抗体中的任何一种，而任何不清楚的结合需要用复杂的抗原竞争研究来确认。
显而易见的是，如果由于（1）缺乏意外的组织交叉反应性发现以及（2）在相应人和毒理学动物物种组织之间的组织交叉反应性发现的适当相似性选择两个亲本抗体，那么使用多特异性分子例如DVD-Ig的组织交叉反应性研究的复杂进行将得到大大简化。
B.12.  特异性和选择性
为了生成具有所需特异性和选择性的DVD-Ig分子，人们需要生成并选择具有类似的所需特异性和选择性概况的亲本mAbs。
利用DVD-Ig的特异性和选择性的结合研究可以由于四个或更多结合位点（每个抗原各两个）而复杂化。简而言之，利用DVD-Ig使用ELISA、BIAcore、KinExA或其他相互作用研究的结合研究，需要监控一个、两个或更多个抗原对DVD-Ig分子的结合。虽然BIAcore技术可以分析多个抗原的顺序、独立结合，但更传统的方法包括ELISA或更现代的技术例如KinExA不可以。因此每个亲本抗体的仔细表征是关键的。在每个个别抗体已对特异性进行表征后，对DVD-Ig分子中个别结合位点的特异性保持的确认就大大简化了。
显而易见的是，如果两个亲本抗体在组合为DVD-Ig之前就对于特异性进行选择，那么确定DVD-Ig特异性的复杂进行就得到大大简化。
抗原－抗体相互作用研究可以采取许多形式，包括许多经典的蛋白蛋白相互作用研究，包括ELISA（酶联免疫吸附测定）、质谱分析法、化学交联、具有光散射的SEC、平衡透析、凝胶渗透、超滤、凝胶层析、大区分析型SEC、微量制备型超速离心（沉降平衡）、分光镜方法、滴定微量热、（在分析型超速离心机中）沉降平衡、（在分析型离心机中）沉降速度、表面等离振子共振（包括BIAcore）。相关参考文献包括“Current Protocols in Protein Science” John E. Coligan，Ben M. Dunn，David W. Speicher，Paul T，Wingfield（编），第3卷，第19和20章，John Wiley & Sons Inc.出版，及其中包括的参考文献，以及“Current Protocols in Immunology”，John E. Coligan，Barbara E. Bierer，David H. Margulies，Ethan M. Shevach，Warren Strober（编），John Wiley & Sons Inc出版，及其中包括的参考文献。
在全血中的细胞因子释放：可以通过细胞因子释放测定研究mAb与人血细胞的相互作用（Wing，M. G. Therapeutic Immunology（1995），2（4），183-190；“Current Protocols in Pharmacology”，S.J. Enna，Michael Williams，John W. Ferkany，Terry Kenakin，Paul Moser（编）John Wiley & Sons Inc出版；Madhusudan，S. Clinical Cancer Research（2004），10（19），6528-6534；Cox，J. Methods（2006），38（4），274-282；Choi，I.，Eur. J. Immunol.,（2001），31（1），94-106）。简而言之，将各种浓度的mAb与人全血温育24小时。测试的浓度应当包括广泛的范围，包括模拟患者典型血液水平的终浓度（包括但不限于100 ng/ml – 100 μg/ml）。温育后，对上清液和细胞裂解物分析IL-1Rα、TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-8的存在。将对mAb生成的细胞因子浓度概况与阴性人IgG对照和阳性LPS或PHA对照产生的概况进行比较。mAb从细胞上清液和细胞裂解物展示的细胞因子概况与使用对照人IgG的那种比较。在一个实施方案中，单克隆抗体不和人血细胞相互作用以自发释放炎性细胞因子。
对DVD-Ig的细胞因子释放研究是复杂的，这是由于四个或更多结合位点，每个抗原各两个。简而言之，如此处所述的细胞因子释放研究测量完整DVD-Ig分子对全血或其他细胞系统的作用，但是不能分析是该分子的哪一部分引起细胞因子释放。一旦细胞因子释放已得到检测，就必须确定DVD-Ig制剂的纯度，这是因为一些共纯化细胞组分可以独立地引起细胞因子释放。如果纯度不是问题，那么可能需要采用DVD-Ig片段化（包括但不限于去除Fc部分、分离结合位点等）、结合位点诱变或其他方法来去褶合（deconvolute）任何观察。显而易见的是，如果在组合为DVD-Ig之前对于缺乏细胞因子释放选择两个亲本抗体，那么这种复杂的进行就大大简化。
B.13.  与用于毒理学研究的其他物种的交叉反应性
在一个实施方案中，选择对合适的tox物种（例如食蟹猴）有足够交叉反应性的个别抗体。亲本抗体需要结合直向同源物种靶（即食蟹猴）并引发适当的反应（调节、中和、活化）。在一个实施方案中，对直向同源物种靶的交叉反应性（亲和力/能力）应当在人靶的10倍之内。在实践中，对多个物种包括小鼠、大鼠、狗、猴（和其他非人灵长类动物）以及疾病模型物种（即用于哮喘模型的羊）评价亲本抗体。亲本单克隆抗体对tox物种的可接收的交叉反应性允许在相同物种中的进一步DVD-Ig毒理学研究。出于该原因，两个亲本单克隆抗体应当对共同的tox物种具有可接收的交叉反应性，从而允许在相同物种中的DVD-Ig毒理学研究。
亲本mAbs可以选自能够结合特定靶且本领域众所周知的各种mAbs。这些包括但不限于，抗IL-17，抗IL-17F，抗TNF抗体（美国专利号6,258,562），抗IL-12和/或抗IL-12p40抗体（美国专利号6,914,128）；抗IL-18抗体（美国专利申请公开号2005/0147610 A1），抗C5，抗CBL，抗CD147，抗gp120，抗VLA-4，抗CD11a，抗CD18，抗VEGF，抗CD40L，抗CD-40（例如，见WO2007124299）、抗Id，抗ICAM-1，抗CXCL13，抗CD2，抗EGFR，抗TGF-β2，抗HGF，抗cMet，抗DLL-4，抗NPR1，抗PLGF，抗ErbB3，抗E-选择蛋白，抗Fact VII，抗Her2/neu，抗F gp，抗CD11/18，抗CD14，抗ICAM-3，抗RON，抗CD-19，抗CD80（例如，见PCT公开号WO 2003/039486），抗CD4，抗CD3，抗CD23，抗β2整联蛋白，抗α4β7，抗CD52，抗HLA DR，抗CD22（参见例如，美国专利号5,789,554），抗CD20，抗MIF，抗CD64（FcR），抗TCRαβ，抗CD2，抗Hep B，抗CA 125，抗EpCAM，抗gp120，抗CMV，抗gpIIbIIIa，抗IgE，抗CD25，抗CD33，抗HLA，抗IGF1,2，抗IGFR，抗VNR整联蛋白，抗IL-1α、抗IL-1β，抗IL-1受体，抗IL-2受体，抗IL-4，抗IL-4受体，抗IL5，抗IL-5受体，抗IL-6，抗IL-6R，RANKL，NGF，DKK，αVβ3，抗IL-8，抗IL-9，抗IL-13，抗IL-13受体，和抗IL-23；IL-23p19；（参见Presta，"Selection，design，and engineering of therapeutic antibodies," J. Allergy Clin. Immunol.，116：731-736（2005）和在环球网网站http://www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/antibodies.html）。
亲本mAbs还可以选自批准用于在临床试验，或临床用途开发中使用的各种治疗用抗体。此种治疗用抗体包括但不限于，利妥希玛（Rituxan?，IDEC/Genentech/Roche）（参见例如美国专利号5,736,137），批准治疗非何杰金氏淋巴瘤的嵌合抗CD20抗体；HuMax-CD20，目前由Genmab开发中的抗CD20，在美国专利号5,500,362中描述的抗C20抗体，AME-133（Applied Molecular Evolution），hA20（Immunomedics，Inc.），HumaLYM（Intracel），和PRO70769（PCT/US2003/040426，名称为“Immunoglobulin Variants and Uses Thereof”），曲妥珠单抗（trastuzumab）（Herceptin?，Genentech）（参见例如美国专利号5,677,171），批准治疗乳腺癌的人源化抗Her2/neu抗体；帕妥珠单抗（pertuzumab）（rhuMab-2C4，Omnitarg?），目前由Genentech开发中；在美国专利号4,753,894中描述的抗Her2抗体；西妥昔单抗（cetuximab）（Erbitux?，Imclone）（美国专利号4,943,533；PCT WO 96/40210），在用于多种癌症的临床试验中的嵌合抗EGFR抗体；ABX-EGF（美国专利号6,235,883），目前由Abgenix-Immunex-Amgen开发中；HuMax- EGFr（U.S. Ser. No. 10/172,317），目前由Genmab开发中；425，EMD55900，EMD62000，和EMD72000（Merck KGaA）（美国专利号5,558,864；Murthy等人，1987，Arch Biochem Biophys. 252（2）：549-60；Rodeck 等人，1987，J Cell Biochem. 35（4）：315-20；Kettleborough 等人，1991，Protein Eng. 4（7）：773-83）；ICR62（Institute of Cancer Research）（PCT WO 95/20045；Modjtahedi 等人，1993，J. Cell Biophys. 1993，22（1-3）：129-46；Modjtahedi 等人，1993，Br J Cancer. 1993，67（2）：247-53；Modjtahedi等人，1996，Br J Cancer，73（2）：228-35；Modjtahedi等人，2003，Int J Cancer，105（2）：273-80）；TheraCIM hR3（YM Biosciences，Canada and Centro de Immunologia Molecular，Cuba（美国专利号5,891,996；美国专利号6,506,883；Mateo等人，1997，Immunotechnology，3（1）：71-81）；mAb-806（Ludwig Institute for Cancer Research，Memorial Sloan-Kettering）（Jungbluth等人，2003，Proc Natl Acad Sci USA. 100（2）：639-44）；KSB-102（KS Biomedix）；MR1-1（IVAX，National Cancer Institute）（PCT WO 0162931A2）；和SC100（Scancell）（PCT WO 01/88138）；阿来组单抗（alemtuzumab）（Campath?，Millenium），目前批准用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病的人源化mAbs；莫罗莫那（muromonab）-CD3（Orthoclone OKT3?），由Ortho Biotech/Johnson & Johnson开发的抗CD3抗体，替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）（Zevalin?），由IDEC/Schering AG开发的抗CD20抗体，吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）（Mylotarg?），由Celltech/Wyeth开发的抗CD33（p67蛋白）抗体，阿来塞普（alefacept）（Amevive?），由Biogen开发的抗LFA-3 Fc融合物），阿昔单抗（ReoPro?），由Centocor/Lilly开发，巴利昔单抗（basiliximab）（Simulect?），由Novartis开发，帕利珠单抗（palivizumab）（Synagis?），由Medimmune开发，英夫单抗（Remicade?），由Centocor开发的抗TNFα抗体，阿达木单抗（adalimumab）（Humira?），由Abbott开发的抗TNFα抗体，Humicade?，由Celltech开发的抗TNFα抗体，戈利木单抗（golimumab）（CNTO-148），由Centocor开发的完全人TNF抗体，依那西普（etanercept）（Enbrel?），由Immunex/Amgen开发的p75 TNF受体Fc融合物，来那西普（lenercept），早先由Roche开发的p55 TNF受体Fc融合物，ABX-CBL，由Abgenix开发中的抗CD147抗体，ABX-IL8，由Abgenix开发中的抗IL8抗体，ABX-MA1，由Abgenix开发中的抗MUC18抗体，Pemtumomab（R1549，90Y-muHMFG1），由Antisoma开发的抗MUC1，Therex（R1550），由Antisoma开发中的抗MUC1抗体，AngioMab（AS1405），由Antisoma开发中，HuBC-1，由Antisoma开发中，由Antisoma开发中的Thioplatin（AS1407），Antegren?（那他珠单抗（natalizumab）），由Biogen开发中的抗α-4-β-1（VLA-4）和α-4-β-7抗体，VLA-1 mAb，由Biogen开发中的抗VLA-1整联蛋白抗体，LTBR mAb，由Biogen开发中的抗淋巴毒素β受体（LTBR）抗体，CAT-152，由Cambridge Antibody Technology开发中的抗TGF-β2抗体，ABT 874（J695），由Abbott开发中的抗IL-12 p40抗体，CAT-192，由Cambridge Antibody Technology和Genzyme开发中的抗TGFβ1抗体，CAT-213，由Cambridge Antibody Technology开发中的抗嗜伊红粒细胞趋化蛋白1抗体，LymphoStat-B?由Cambridge Antibody Technology和Human Genome Sciences，Inc.开发中的抗Blys抗体，TRAIL-R1mAb，由Cambridge Antibody Technology和Human Genome Sciences，Inc.开发中的抗TRAIL-R1抗体，Avastin?贝伐单抗（bevacizumab），rhuMAb-VEGF），由Genentech开发中的抗VEGF抗体，由Genentech开发中的抗HER受体家族抗体，抗组织因子（ATF），由Genentech开发中的抗组织因子抗体，Xolair?（奥马佐单抗（omalizumab）），由Genentech开发中的抗IgE抗体，Raptiva?（依法利珠单抗（efalizumab）），由Genentech和Xoma开发中的抗CD11a抗体，MLN-02抗体（以前为LDP-02），由Genentech和Millenium Pharmaceuticals开发中，HuMax CD4，由Genmab开发中的抗CD4抗体，HuMax-IL15，由Genmab和Amgen开发中的抗IL15抗体，HuMax-Inflam，由Genmab和Medarex开发中，HuMax-Cancer，由Genmab和Medarex和Oxford GcoSciences开发中的抗类肝素酶（heparanase）I抗体，HuMax-Lymphoma，由Genmab和Amgen开发中，HuMax-TAC，由Genmab开发中，IDEC-131，由IDEC Pharmaceuticals开发中的抗CD40L抗体，IDEC-151（克立昔单抗（clenoliximab）），由IDEC Pharmaceuticals开发中的抗CD4抗体，IDEC-114，由IDEC Pharmaceuticals开发中的抗CD80抗体，IDEC-152，由IDEC Pharmaceuticals开发中的抗CD23，由IDEC Pharmaceuticals开发中的抗巨噬细胞移动因子（MIF）抗体，BEC2，由Imclone开发中的抗独特型抗体，IMC-1C11，由Imclone开发中的抗KDR抗体，DC101，由Imclone开发中的抗flk-1抗体，由Imclone开发中的抗VE钙粘着蛋白抗体，CEA-Cide?（拉贝珠单抗（labetuzumab）），由Immunomedics开发中的抗癌胚抗原（CEA）抗体，LymphoCide?（依帕珠单抗（epratuzumab）），由Immunomedics开发中的抗CD22抗体，AFP-Cide，由Immunomedics开发中，MyelomaCide，由Immunomedics开发中，LkoCide，由Immunomedics开发中，ProstaCide，由Immunomedics开发中，MDX-010，由Medarex开发中的抗CTLA4抗体，MDX-060，由Medarex开发中的抗CD30抗体，由Medarex开发中的MDX-070，由Medarex开发中的MDX-018，Osidem?（IDM-1），以及由Medarex和Immuno-Designed Molecules开发中的抗Her2抗体，HuMax?-CD4，由Medarex和Genmab开发中的抗CD4抗体，HuMax-IL15，由Medarex和Genmab开发中的抗IL15抗体，CNTO 148，由Medarex和Centocor/Johnson & Johnson开发中的抗TNFα抗体，CNTO 1275，由Centocor/Johnson & Johnson开发中的抗细胞因子抗体，MOR101和MOR102，由MorphoSys开发中的抗细胞间粘附分子1（ICAM-1）（CD54）抗体，MOR201，由MorphoSys开发中的抗成纤维细胞生长因子受体3（FGFR-3）抗体，Nuvion?（维西珠单抗（visilizumab）），由Protein Design Labs开发中的抗CD3抗体，HuZAF?，由Protein Design Labs开发中的抗γ干扰素抗体，抗α5β1整联蛋白，由Protein Design Labs开发中，抗IL-12，由Protein Design Labs开发中，ING-1，由Xoma开发中的抗Ep-CAM抗体，Xolair?（奥马佐单抗），由Genentech和Novartis开发的人源化抗IgE抗体，和MLN01，由Xoma开发中的抗β2整联蛋白抗体。在另一个实施方案中，治疗剂包括KRN330（Kirin）；huA33抗体（A33，Ludwig Institute for Cancer Research）；CNTO 95（α V整联蛋白，Centocor）；MEDI-522（α Vβ3整联蛋白，Medimmune）；volociximab（αVβ1整联蛋白，Biogen/PDL）；人mAb 216（B细胞糖基化表位，NCI）；BiTE MT103（双特异性CD19 x CD3，Medimmune）；4G7xH22（双特异性B细胞xFc γ R1，Medarex/Merck KGa）；rM28（双特异性CD28 x MAPG，美国专利号EP1444268）；MDX447（EMD 82633）（双特异性CD64 x EGFR，Medarex）；Catumaxomab（removab）（双特异性EpCAM x抗CD3，Trion/Fres）；Ertumaxomab（双特异性HER2/CD3，Fresenius Biotech）；oregovomab（OvaRex）（CA-125，ViRexx）；Rencarex?（WX G250）（碳酸酐酶IX，Wilex）；CNTO 888（CCL2，Centocor）；TRC105（CD105（内皮糖蛋白），Tracon）；BMS-663513（CD137激动剂，Brystol Myers Squibb）；MDX-1342（CD19，Medarex）；希普利珠单抗（Siplizumab）（MEDI-507）（CD2，Medimmune）；Ofatumumab（Humax-CD20）（CD20，Genmab）；利妥希玛（Rituxan）（CD20，Genentech）；veltuzumab（hA20）（CD20，Immunomedics）；依帕珠单抗（CD22，Amgen）；鲁昔单抗（lumiliximab）（IDEC 152）（CD23，Biogen）；莫罗莫那－CD3（muromonab-CD3）（CD3，Ortho）；HuM291（CD3 fc受体，PDL Biopharma）；HeFi-1，CD30，NCI）；MDX-060（CD30，Medarex）；MDX-1401（CD30，Medarex）；SGN-30（CD30，Seattle Genentics）；SGN-33（林妥珠单抗（Lintuzumab））（CD33，Seattle Genentics）；扎木单抗（Zanolimumab）（HuMax-CD4）（CD4，Genmab）；HCD122（CD40，Novartis）；SGN-40（CD40，Seattle Genentics）；Campath1h（阿来组单抗（Alemtuzumab））（CD52，Genzyme）；MDX-1411（CD70，Medarex）；hLL1（EPB-1）（CD74.38，Immunomedics）；加利昔单抗（Galiximab）（IDEC-144）（CD80，Biogen）；MT293（TRC093/D93）（切割的胶原，Tracon）；HuLuc63（CS1，PDL Pharma）；ipilimumab（MDX-010）（CTLA4，Brystol Myers Squibb）；Tremelimumab（Ticilimumab，CP-675,2）（CTLA4，Pfizer）；HGS-ETR1（Mapatumumab）（DR4 TRAIL-R1激动剂，Human Genome Science /Glaxo Smith Kline）；AMG-655（DR5，Amgen）；Apomab（DR5，Genentech）；CS-1008（DR5，Daiichi Sankyo）；HGS-ETR2（来沙木单抗（lexatumumab））（DR5 TRAIL-R2激动剂，HGS）；西妥昔单抗（Erbitux）（EGFR，Imclone）；IMC-11F8,（EGFR，Imclone）；尼妥珠单抗（Nimotuzumab）（EGFR，YM Bio）；帕尼单抗（Panitumumab）（Vectabix）（EGFR，Amgen）；扎鲁木单抗（Zalutumumab）（HuMaxEGFr）（EGFR，Genmab）；CDX-110（EGFRvIII，AVANT Immunotherapeutics）；阿德木单抗（adecatumumab）（MT201）（Epcam ，Merck）；依决洛单抗（edrecolomab）（Panorex，17-1A）（Epcam ，Glaxo/Centocor）；MORAb-003（叶酸受体a，Morphotech）；KW-2871（神经节苷脂GD3，Kyowa）；MORAb-009（GP-9，Morphotech）；CDX-1307（MDX-1307）（hCGb，Celldex）；曲妥珠单抗（Herceptin）（HER2，Celldex）；帕妥珠单抗（rhuMAb 2C4）（HER2（DI），Genentech）；阿泊珠单抗（apolizumab）（HLA-DR β链，PDL Pharma）；AMG-479（IGF-1R，Amgen）；抗IGF-1R R1507（IGF1-R，Roche）；CP 751871（IGF1-R，Pfizer）；IMC-A12（IGF1-R，Imclone）；BIIB022（IGF-1R ，Biogen）；Mik-β-1（IL-2Rb（CD122），Hoffman LaRoche）；CNTO 328（IL6，Centocor）；抗KIR（1-7F9）（杀伤细胞Ig样受体（KIR），Novo）；Hu3S193（Lewis（y），Wyeth，Ludwig Institute of Cancer Research）；hCBE-11（LT?R，Biogen）；HuHMFG1（MUC1，Antisoma/NCI）；RAV12（N-联碳水化合物表位，Raven）；CAL（甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rP），University of California）；CT-011（PD1，CureTech）；MDX-1106（ono-4538）（PD1，Medarex/Ono）；MAb CT-011（PD1，Curetech）；IMC-3G3（PDGFRa，Imclone）；巴维昔单抗（bavituximab）（磷脂酰丝氨酸，Peregrine）；huJ591（PSMA，Cornell Research Foundation）；muJ591（PSMA，Cornell Research Foundation）；GC1008（TGFb（pan）抑制剂（IgG4），Genzyme）；英夫单抗（Remicade）（TNFa，Centocor）；A27.15（运铁蛋白受体，Salk Institute，INSERN WO 2005/111082）；E2.3（运铁蛋白受体，Salk Institute）；贝伐单抗（Avastin）（VEGF，Genentech）；HuMV833（VEGF，Tsukuba Research Lab-WO/2000/034337，University of Texas）；IMC-18F1（VEGFR1，Imclone）；IMC-1121（VEGFR2，Imclone）。
C.  DVD-Ig?结合蛋白的构建
多价多特异性双重可变结构域免疫球蛋白（DVD-Ig?）结合蛋白被这样设计，从而使得来自2种不同亲本单克隆抗体的2个不同轻链可变结构域（VL）通过重组DNA技术直接或经由短接头串联连接，随后为轻链恒定结构域。类似地，重链包含串联连接的2个不同重链可变结构域（VH），随后为恒定结构域CH1和Fc区。
可变结构域可以使用重组DNA技术从亲本抗体获得，所述亲本抗体通过此处所述方法中的任何一种生成。在一个实施方案中，可变结构域是鼠重或轻链可变结构域。在另一个实施方案中，可变结构域是CDR嫁接的或人源化的可变重或轻链结构域。在一个实施方案中，可变结构域是人重或轻链可变结构域。
在一个实施方案中，第一个和第二个可变结构域使用重组DNA技术直接互相连接。在另一个实施方案中，可变结构域经由接头序列进行连接。在一个实施方案中，连接2个可变结构域。3个或更多可变结构域也可以直接或经由接头序列进行连接。可变结构域可以结合相同抗原或可以结合不同抗原。本发明的DVD-Ig分子可以包括1个免疫球蛋白可变结构域和1个非免疫球蛋白可变结构域，例如受体的配体结合结构域，酶活性结构域。DVD-Ig分子也可以包含2个或更多非Ig结构域。
接头序列可以是单个氨基酸或多肽序列。在一个实施方案中，接头序列选自GGGGSG（SEQ ID NO:887）、GGSGG（SEQ ID NO:888）、GGGGSGGGGS（SEQ ID NO:889）、GGSGGGGSGS（SEQ ID NO:890）、GGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:891）、GGGGSGGGGSGGGG（SEQ ID NO:892）、GGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:893）、ASTKGP（SEQ ID NO:894）、ASTKGPSVFPLAP（SEQ ID NO:895）、TVAAP（SEQ ID NO:896）、TVAAPSVFIFPP（SEQ ID NO:897）、AKTTPKLEEGEFSEAR（SEQ ID NO:898）、AKTTPKLEEGEFSEARV（SEQ ID NO:899）、AKTTPKLGG（SEQ ID NO:900）、SAKTTPKLGG（SEQ ID NO:901）、SAKTTP（SEQ ID NO:902）、RADAAP（SEQ ID NO:903）、RADAAPTVS（SEQ ID NO:904）、RADAAAAGGPGS（SEQ ID NO:905）、RADAAAAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO:906）、SAKTTPKLEEGEFSEARV（SEQ ID NO:907）、ADAAP（SEQ ID NO:908）、ADAAPTVSIFPP（SEQ ID NO:909）、QPKAAP（SEQ ID NO:910）、QPKAAPSVTLFPP（SEQ ID NO:911）、AKTTPP（SEQ ID NO:912）、AKTTPPSVTPLAP（SEQ ID NO:913）、AKTTAP（SEQ ID NO:914）、AKTTAPSVYPLAP（SEQ ID NO:915）、GENKVEYAPALMALS（SEQ ID NO:916）、GPAKELTPLKEAKVS（SEQ ID NO:917）和GHEAAAVMQVQYPAS（SEQ ID NO:918）。接头序列的选择基于几种Fab分子的晶体结构分析。在Fab或抗体分子结构中的可变结构域和CH1/CL恒定结构域之间存在天然柔性键合。这种天然键合包含约10－12个氨基酸残基，由来自V结构域的C末端的4－6个残基和来自CL/CH1结构域的N末端的4－6个残基促成。本文描述的DVD-Igs可以使用CL或CH1的N末端5－6个氨基酸残基，或11－12个氨基酸残基分别作为DVD-Igs轻链和重链中的接头来生成。CL或CH1结构域的N末端残基，特别是前5－6个氨基酸残基，采取环构象而无强二级结构，并且因此可以充当2个可变结构域之间的柔性接头。CL或CH1结构域的N末端残基是可变结构域的天然延伸，因为它们是Ig序列的部分，并且因此使可能由接头和接点引起的任何免疫原性大程度地降到最低。
其他接头序列可以包括任何长度的CL/CH1结构域的任何序列，但不是CL/CH1结构域的所有残基；例如CL/CH1结构域的前5－12个氨基酸残基；轻链接头可以来自Cκ或Cλ；且重链接头可以来源于任何同种型的CH1，包括Cγ1、Cγ2、Cγ3、Cγ4、Cα1、Cα2、Cδ、Cε和Cμ。接头序列还可以来源于其他蛋白例如Ig样蛋白，（例如，TCR、FcR、KIR）；基于G/S的序列；铰链区衍生的序列；和来自其他蛋白的其他天然序列。
在一个实施方案中，使用重组DNA技术使恒定结构域与2个连接的可变结构域连接。在一个实施方案中，包含串联连接的重链可变结构域的序列与重链恒定结构域连接，且包含串联连接的轻链可变结构域的序列与轻链恒定结构域连接。在一个实施方案中，恒定结构域分别是人重链恒定结构域和人轻链恒定结构域。在一个实施方案中，DVD重链与Fc区进一步连接。Fc区可以是天然序列Fc区，或变体Fc区。在另一个实施方案中，Fc区是人Fc区。在另一个实施方案中，Fc区包括来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE、或IgD的Fc区。
在最优选的实施方案中，将2条重链DVD多肽和2条轻链DVD多肽组合，以形成DVD-Ig分子。能够结合特定靶抗原例如IL-17的特异性DVD-Ig分子的详细描述及其制备方法，在下文实施例部分中提供。
D.  DVD-Ig结合蛋白的产生
本发明的DVD-Ig结合蛋白可以通过本领域已知的许多技术中的任何一种来生产，包括例如，来自宿主细胞的表达，其中编码DVD-Ig重和DVD-Ig轻链的一种或多种表达载体通过标准技术转染到宿主细胞内。术语“转染”的各种形式预期包含通常用于将外源DNA引入原核或真核宿主细胞内的广泛多样的技术，例如，电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE葡聚糖转染等。尽管可能在原核或真核宿主细胞中表达本发明的DVD-Ig蛋白，但在真核细胞中表达DVD-Ig蛋白，例如哺乳动物宿主细胞，因为此种真核细胞（且特别是哺乳动物细胞）比原核细胞更可能装配和分泌正确折叠和免疫学活性的DVD-Ig蛋白。
用于表达本发明的重组抗体的示例性哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢（CHO细胞）（包括在Urlaub和Chasin,（1980）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，77：4216-4220中描述，与DHFR选择标记一起使用的dhfr-CHO细胞，例如，如R.J. Kaufman和P.A. Sharp（1982）Mol. Biol.，159：601-621中描述的）、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞、SP2和PER.C6细胞。当编码DVD-Ig蛋白的重组表达载体被引入哺乳动物宿主细胞内时，DVD-Ig蛋白通过将宿主细胞培养足够时间段来生产，以允许DVD-Ig蛋白在宿主细胞中表达，或DVD蛋白分泌到其中宿主细胞生长的培养基内。DVD-Ig蛋白可以使用标准蛋白纯化法从培养基中回收。
在用于重组表达本发明的DVD-Ig蛋白的示例性系统中，编码DVD-Ig重链和DVD-Ig轻链的重组表达载体通过磷酸钙介导的转染引入dhfr-CHO细胞内。在重组表达载体内，DVD-Ig重和轻链基因各自与CMV增强子/AdMLP启动子调节元件可操作地连接，以驱动基因的高水平转录。重组表达载体还携带DHFR基因，所述DHFR基因允许使用氨甲蝶呤选择/扩增选择已用载体转染的CHO细胞。培养所选转化体宿主细胞以允许表达DVD-Ig重和轻链，且从培养基中回收完整的DVD-Ig蛋白。使用标准分子生物学技术以制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞和从培养基中回收DVD-Ig蛋白。更进一步地，本发明提供了合成本发明的DVD-Ig蛋白的方法，其通过在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞直至本发明的DVD-Ig蛋白被合成实现。该方法可以进一步包括从培养基中分离DVD-Ig蛋白。
DVD-Ig的重要特征是它可以以与常规抗体相似的方式生产和纯化。DVD-Ig的生产导致具有所需双重特异性活性的均质、单一的主要产物，而无恒定区的任何序列修饰或任何种类的化学修饰。生成“双特异性”、“多特异性”和“多特异性多价”全长结合蛋白的其他先前描述的方法不导致单一的主要产物，而是导致装配的无活性、单特异性、多特异性、多价、全长结合蛋白，和具有不同结合位点组合的多价全长结合蛋白的混合物的细胞内或分泌的生产。例如，基于由Miller和Presta（PCT公开号WO 2001/077342（A1）描述的设计，存在重和轻链的16种可能组合。因此只有6.25％的蛋白可能处于所需活性形式，而非与其他15个可能组合相比作为单一主要产物或单一原始产物。使用标准层析技术使所需完全活性形式的蛋白与无活性和部分活性形式的蛋白分离仍有待证实，所述标准层析技术一般在大规模制备中使用。
令人惊讶的是，本发明的“双重特异性多价全长结合蛋白”的设计导致双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链，所述轻链和重链主要装配成所需“双重特异性多价全长结合蛋白”。
至少50％、至少75％且至少90％装配且表达的DVD-Ig分子是所需双重特异性四价蛋白。本发明的这个方面特别增强了本发明的商业效用。因此，本发明包括在单个细胞中表达双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链，从而导致“双重特异性四价全长结合蛋白”的单一主要产物的方法。
本发明提供了在单个细胞中表达双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链，从而导致“双重特异性四价全长结合蛋白”的“主要产物”的方法，其中“主要产物”超过所有装配的蛋白的50％，包含双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链。
本发明提供了在单个细胞中表达双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链，从而导致“双重特异性四价全长结合蛋白”的单一“主要产物”的方法，其中“主要产物”超过所有装配的蛋白的75％，包含双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链。
本发明提供了在单个细胞中表达双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链，从而导致“双重特异性四价全长结合蛋白”的单一“主要产物”的方法，其中“主要产物”超过所有装配的蛋白的90％，包含双重可变结构域轻链和双重可变结构域重链。
6.  IL-17结合蛋白和结合蛋白生产性细胞系的产生
优选地，本发明的IL-17结合蛋白包括抗IL-17抗体显示出减少或中和IL-17活性的高能力，例如如通过本领域已知的几种体外和体内测定中的任何一种评估的。优选地，本发明的IL-17结合蛋白还显示出减少或中和IL-17活性的高能力。
在优选实施方案中，结合蛋白或其抗原结合部分结合人IL-17，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白或其抗原结合部分以约0.1s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或以约1 x 10-6M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。可替代地，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白或其抗原结合部分可以以约1 x 10-2s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或可以以约1 x 10-7M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。可替代地，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白或其抗原结合部分可以以约1 x 10-3s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或可以以约1 x 10-8M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。可替代地，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白或其抗原结合部分可以以约1 x 10-4s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或可以以约1 x 10-9M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。可替代地，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白或其抗原结合部分可以以约1 x 10-5s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或可以以约1 x 10-10M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。可替代地，如通过表面等离振子共振测量的，结合蛋白或其抗原结合部分可以以约1 x 10-5s-1或更少的koff速率常数与人IL-17解离，或可以以约1 x 10-11M或更少的IC50抑制人IL-17A和/或人IL-17F活性。
在某些实施方案中，结合蛋白包括重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区。优选地，重链恒定区是IgG1重链恒定区或IgG4重链恒定区。进一步地，抗体可以包括轻链恒定区，κ轻链恒定区或λ轻链恒定区。优选地，抗体包括κ轻链恒定区。可替代地，抗体部分可以是例如Fab片段或单链Fv片段。
Fc部分中改变抗体效应子功能的氨基酸残基替换是本领域已知的（Winter等人，美国专利号5,648,260和5624821）。抗体的Fc部分介导几种重要的效应子功能，例如细胞因子诱导、ADCC、吞噬作用、依赖补体的细胞毒性（CDC）以及抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率。取决于治疗目的，在一些情况下这些效应子功能对于治疗用抗体是所需的，但在其他情况下可能是不必要的或甚至有害的。某些人IgG同种型，特别是IgG1和IgG3，经由分别与FcγRs和补体C1q结合介导ADCC和CDC。新生Fc受体（FcRn）是决定抗体循环半衰期的关键组分。在另外一个实施方案中，至少一个氨基酸残基在抗体恒定区例如抗体Fc区中进行替换，从而使得抗体的效应子功能被改变。
一个实施方案提供了标记的结合蛋白，其中本发明的抗体或抗体部分用另一种功能分子（例如，另一种肽或蛋白）衍生化或连接。例如，本发明的标记的结合蛋白可以通过使本发明的抗体或抗体部分与一种或多种其他分子实体功能性连接（通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其他方式）来衍生，所述其他分子实体例如另一种抗体（例如，双特异性抗体或双抗体）、可检测试剂、细胞毒剂、药学试剂、和/或可以介导抗体或抗体部分与另一种分子（例如链霉抗生物素蛋白核心区或聚组氨酸标签）结合的蛋白或肽。
本发明的结合蛋白例如抗体或抗体部分可以由之衍生化的有用的可检测试剂包括荧光化合物。示例性荧光可检测试剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等。抗体也可以用可检测酶衍生化，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、葡糖氧化酶等。当抗体用可检测酶衍生化时，它通过添加酶用于生产可检测反应产物的另外的试剂进行检测。例如，当可检测试剂辣根过氧化物酶存在时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺导致可检测的有色反应产物。抗体也可以用生物素衍生化，且通过抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白结合的间接测量进行检测。
本发明的另一个实施方案提供了结晶结合蛋白。优选地，本发明涉及如本文公开的完整抗IL-17抗体及其片段的晶体，以及包含此种晶体的制剂和组合物。在一个实施方案中，结晶结合蛋白具有比结合蛋白的可溶性配对物更长的体内半衰期。在另一个实施方案中，结合蛋白在结晶化后保留生物学活性。
本发明的结晶结合蛋白可以根据本领域已知的和如在此引入作为参考的PCT公开号WO 02072636中公开的方法来生产。
本发明的另一个实施方案提供了糖基化的结合蛋白，其中抗体或其抗原结合部分包含一个或多个碳水化合物残基。新生体内蛋白生产可以经历称为翻译后修饰的进一步加工。特别地，糖（糖基）残基可以酶促添加，这个过程称为糖基化。所得到的具有共价连接的寡糖侧链的蛋白被称为糖基化蛋白或糖蛋白。
天然存在的抗体是在Fc结构域以及可变结构域中具有一个或多个碳水化合物残基的糖蛋白。Fc结构域中的碳水化合物残基对Fc结构域的效应子功能有重要作用，对抗体的抗原结合或半衰期有最低限度的作用（R. Jefferis，Biotechnol.Prog.，21：11-16（2005））。相比之下，可变结构域的糖基化可能对抗体的抗原结合活性有作用。可变结构域中的糖基化可能对抗体结合亲和力具有负面作用，可能是由于空间位阻（Co，M.S.，等人，Mol. Immunol.，30：1361- 1367（1993）），或导致对抗原的亲和力增加（Wallick，S.C.，等人，Exp. Med.，168:1099-1109（1988）；Wright，A.，等人，EMBO J.，10：2717-2723（1991））。
本发明的一个方面涉及生成糖基化位点突变体，其中结合蛋白的O或N联糖基化位点已进行突变。本领域技术人员可以使用标准的众所周知的技术来生成此种突变体。保留生物学活性但具有增加或减少的结合活性的糖基化位点突变体是本发明的另一个目的。
在另外一个实施方案中，本发明的抗体或抗原结合部分的糖基化得到修饰。例如，可以制备无糖基化（aglycoslated）抗体（即该抗体缺乏糖基化）。糖基化可以进行改变，以例如增加抗体对抗原的亲和力。此种碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点来完成。例如，可以制备导致一个或多个可变区糖基化位点消除的一个或多个氨基酸取代，以从而消除那个位点上的糖基化。此种无糖基化可以增加抗体对抗原的亲和力。此种方法在PCT公开WO 2003/016466A2，以及美国专利号5,714,350和6,350,861中进一步详细描述。
此外或可替代地，可以制备具有改变的糖基化类型的本发明修饰的结合蛋白，例如具有减少量的岩藻糖基残基的岩藻糖基化不足（hypofucosylated）抗体（参见Kanda，Yutaka等人，Journal of Biotechnology （2007），130（3）， 300-310.），或具有增加的等分GlcNAc结构的抗体。此种改变的糖基化模式已显示增加抗体的ADCC能力。此种碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机器的宿主细胞中表达抗体来完成。具有改变的糖基化机器的细胞已在本领域得到描述，且可以用作在其中表达本发明的重组抗体的宿主细胞，以从而生产具有改变的糖基化的抗体。参见，例如，Shields，R. L.等人（2002）J. Biol. Chem. 277:26733-26740；Umana等人，"Engineered glycoforms of an antineuroblastoma IgG1 with optimized antibody-dependent cellular cytotoxic activity," Nat. Biotech.，17：176-180（1999），以及欧洲专利号：EP 1,176,195；PCT公开号WO 03/035835和WO 99/54342。
蛋白糖基化取决于目的蛋白的氨基酸序列，以及在其中表达蛋白的宿主细胞。不同生物可以产生不同的糖基化酶（例如，糖基转移酶和糖苷酶），且具有不同的可用底物（核苷酸糖）。由于此种因素，蛋白糖基化模式和糖基残基组成可以依赖于在其中表达特定蛋白的宿主系统而不同。在本发明中有用的糖基残基可以包括但不限于，葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、n-乙酰葡糖胺和唾液酸。优选地，糖基化的结合蛋白包含糖基残基，从而使得糖基化模式是人的。
不同的蛋白糖基化可以导致不同的蛋白特征，这是本领域技术人员已知的。例如，与哺乳动物细胞例如CHO细胞系中表达的相同蛋白的那种相比较，在微生物宿主例如酵母中生产，和利用酵母内源性途径糖基化的治疗用蛋白的功效可能是减少的。此种糖蛋白在人中也可以是免疫原性的，且在施用后显示减少的体内半衰期。人和其他动物中的特定受体可以识别特定糖基残基且促进蛋白从血流中快速清除。其他不利效应可以包括蛋白折叠、可溶性、对蛋白酶的易感性、运输、转运、区室化、分泌、由其他蛋白或因子识别、抗原性、或变应原性中的变化。因此，从业者可能更喜欢具有特定糖基化组成和模式的治疗用蛋白，例如等同于或至少类似于在人细胞或预期受试动物的物种特异性细胞中生产的那种的糖基化组成和模式。
表达不同于宿主细胞那种的糖基化蛋白可以通过遗传修饰宿主细胞以表达异源糖基化酶来完成。使用本领域已知的技术，从业者可以生成显示人蛋白糖基化的抗体或其抗原结合部分。例如，酵母菌株已进行遗传修饰以表达非天然存在的糖基化酶，从而使得在这些酵母菌株中生产的糖基化蛋白（糖蛋白）显示等同于动物细胞特别是人细胞那种的蛋白糖基化（美国专利申请公开号20040018590和20020137134）。
除了结合蛋白，本发明还涉及对本发明的此种结合蛋白特异的抗独特型（抗Id）抗体。抗Id抗体是识别独特决定簇的抗体，所述独特决定簇一般与另一种抗体的抗原结合区相关。抗Id可以通过用结合蛋白或其含CDR区免疫接种动物来制备。免疫接种的动物将识别，且对免疫接种抗体的独特型决定簇应答且产生抗Id抗体。显而易见的是，可能更容易对整合到DVD-Ig分子中的两个或更多亲本抗体生成抗独特型抗体；而且通过本领域公认的方法（例如BIAcore、ELISA）确认结合研究，以验证对各个亲本抗体的独特型特异的抗独特型抗体也识别DVD-Ig背景中的独特型（例如抗原结合部位）。对DVD-Ig的两个或更多个抗原结合部位中的每一个特异的抗独特型抗体为测量患者血清中人DVD-Ig的DVD-Ig浓度提供了理想试剂。例如可以使用“夹心测定ELISA形式”确立DVD-Ig浓度测定，其中，针对第一个抗原结合区域的抗体包被于固相（例如BIAcore芯片、ELISA板等）上，以漂洗缓冲液漂洗，与血清样品温育，另一个漂洗步骤以及最后与针对另一个抗原结合部位的另一个抗独特型抗体温育，其自身被酶标记以用于定量结合反应。在一个实施方案中，对于具有多于两个不同的结合部位的DVD-Ig，针对两个最外部结合部位（距恒定区最远和最近）的抗独特型抗体将不仅有助于确定人血清中的DVD-Ig浓度，而且也证明体内分子的完整性。每个抗Id抗体也可以用作“免疫原”以在另外一种动物中诱导免疫应答，从而产生所谓的抗抗Id抗体。
此外，本领域技术人员将认识到，目的蛋白可以使用宿主细胞文库来表达，所述宿主细胞进行基因工程改造以表达各种糖基化酶，从而使得文库的成员宿主细胞生产具有变体糖基化模式的目的蛋白。从业者随后可以选择并分离具有特定新糖基化模式的目的蛋白。优选地，具有特定选择的新糖基化模式的蛋白显示改善或改变的生物学性质。
7.  IL-17结合蛋白的用途
已知其与人IL-17结合的能力，本发明的IL-17结合蛋白或其抗原结合部分可以用于检测IL-17A和/或人IL-17F（例如，在生物学样品中，例如血清或血浆），其中使用常规免疫测定，例如酶联免疫吸附测定（ELISA）、放射免疫测定（RIA）或组织免疫组织化学。本发明提供了用于检测生物学样品中的IL-17A和/或人IL-17F的方法，其包括使生物学样品与本发明的结合蛋白或抗原结合部分接触，且检测与IL-17A和/或人IL-17F结合的结合蛋白（或抗原结合部分）或未结合的结合蛋白（或结合部分），以从而检测生物学样品中的IL-17A和/或人IL-17F。结合蛋白用可检测物质直接或间接标记，以促进结合或未结合的抗体的检测。合适的可检测物质包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料和放射性材料。合适酶的例子包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适辅基复合物的例子包括链霉抗生物素蛋白/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合适荧光材料的例子包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺（dichlorotriazinylamine）荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的例子包括鲁米诺；且合适放射性材料的例子包括3H、 14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm。
作为标记结合蛋白的替代方案，人IL-17可以通过竞争免疫测定在生物学流体中进行测定，其中利用由可检测物质标记的rhIL-17标准和未标记的人IL-17结合蛋白。在这种测定中，组合生物学样品、标记的rhIL-17标准和人IL-17结合蛋白，并且测定与未标记的抗体结合的标记的rhIL-17标准的量。在生物学样品中人IL-17的量与和IL-17结合蛋白结合的标记的rhIL-17标准的量成反比。类似地，人IL-17还可以通过竞争免疫测定在生物学流体中进行测定，其中利用由可检测物质标记的rhIL-17标准和未标记的人IL-17结合蛋白。
本发明的结合蛋白和IL-17结合部分优选能够在体外和体内中和人IL-17A和/或人IL-17F活性。因此，本发明的此种结合蛋白及其IL-17结合部分可以例如，在包含hIL-17A和/或hIL-17F的细胞培养物中、在人受试者中或在具有本发明的抗体与其交叉反应的IL-17A和/或IL-17F的其他哺乳动物受试者中用于抑制hIL-17A和/或hIL-17F活性。在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制hIL-17A和/或hIL-17F活性的方法，其包括使hIL-17A和/或hIL-17F与本发明的IL-17结合蛋白或其结合部分接触，从而使得hIL-17A和/或hIL-17F活性被抑制。例如，在包含或怀疑包含hIL-17A和/或hIL-17F的细胞培养物中，本发明的IL-17结合蛋白或其结合部分可以添加到培养基中，以抑制培养物中的hIL-17A和/或hIL-17F活性。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于减少受试者中的hIL-17A和/或hIL-17F活性的方法，有利地来自患有其中IL-17A或IL-17F活性是有害的疾病或病症的受试者。本发明提供了用于减少患有此种疾病或病症的受试者中的IL-17A和/或IL-17F活性的方法，所述方法包括给受试者施用本发明的抗体或抗体部分，从而使得受试者中的IL-17A和/或IL-17F活性减少。优选地，IL-17A是人IL-17A，IL-17F是人IL-17F，并且受试者是人受试者。可替代地，受试者可以是表达本发明的抗体能够与之结合的IL-17A和/或IL-17F的哺乳动物。更进一步地，受试者可以是IL-17A和/或IL-17F已引入其内的哺乳动物（例如通过施用IL-17A和/或IL-17F和/或通过表达IL-17A和/或IL-17F转基因）。本发明的IL-17结合蛋白可以施用于人受试者用于治疗目的。此外，本发明的结合蛋白可以施用于表达抗体能够与之结合的IL-17A和/或IL-17F的非人哺乳动物，用于兽医学目的或作为人疾病的动物模型。关于后者，此种动物模型可以用于评价本发明的抗体的治疗功效（例如测试施用剂量和时程）。
如本文使用的，术语“其中IL-17A和/或IL-17F活性是有害的病症”预期包括疾病和其他病症，其中患有该病症的受试者中IL-17A和/或IL-17F的存在已显示或怀疑负责病症的病理生理学或是或怀疑是促进病症恶化的因素。因此，其中IL-17A和/或IL-17F活性是有害的病症是其中IL-17A和/或IL-17F活性减少预期减轻病症症状和/或进展的病症。此种病症可以例如由患有病症的受试者生物学流体中IL-17A和/或IL-17F浓度的增加（例如受试者血清、血浆、滑液等中IL-17A和/或IL-17F浓度的增加）来证实，这可以例如使用如上所述的抗IL-17抗体进行检测。可以用本发明的抗体治疗的病症的非限制性例子包括下文关于本发明抗体的药物组合物部分中讨论的那些病症。
本发明的DVD-Igs可以结合单独的IL-17（例如hIL-17或hIL-17F）或多种抗原（例如hIL-17和另一种非IL-17抗原）。因此，DVD-Ig可以阻断或减少huIL-17的活性和另一种靶抗原的活性。此种其他靶抗原可以包括可溶性靶（例如TNF）和细胞表面受体靶（例如VEGFR、EGFR）。
此种其他抗原包括但不限于，在可公开获得的数据库中列出的靶，所述数据库包括在环球网上可获得的且引入本文作为参考的那些。这些靶数据库包括下述列表：
治疗靶（http：//xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp）；
细胞因子和细胞因子受体（http：//www.cytokinewebfacts.com/，http：//www.copewithcytokines.de/cope.cgi，和
http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/indexR.html）；
趋化因子（http://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html）；
趋化因子受体和GPCRs（http://csp.medic.kumamoto-u.ac.jp/CSP/Receptor.html,http://www.gpcr.org/7tm/）；
嗅感受器（http：//senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp）；
受体（http：//www.iuphar-db.org/iuphar-rd/list/index.htm）；
癌症靶（http：//cged.hgc.jp/cgi-bin/input.cgi）；
作为可能的抗体靶的分泌的蛋白（http：//spd.cbi.pku.edu.cn/）；
蛋白激酶（http：//spd.cbi.pku.edu.cn/），和
人CD标记（http：//content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf）和（Zola H，2005 CD molecules 2005：human cell differentiation molecules Blood，106：3123-6）。
DVD-Igs作为治疗剂以同时阻断2种或更多不同靶（即hIL-17（和/或hIL-17F）和一种或多种其他非IL-17靶抗原）以增强功效/安全性和/或增加患者覆盖度是有用的。此种靶可包括可溶性靶（TNF）和细胞表面受体靶（VEGFR和EGFR）。
另外，本发明的DVD-Igs可以用于组织特异性递送（靶向组织标记和疾病介质用于增强局部PK，从而达到较高的功效和/或较低的毒性），包括细胞内递送（靶向内在化受体和细胞内分子），递送至脑内（靶向运铁蛋白受体和CNS疾病介质用于穿过血脑屏障）。DVD-Ig也可以充当载体蛋白，以经由与那种抗原的非中和表位结合将抗原递送至特定位置，并且也增加抗原的半衰期。此外，DVD-Ig可以设计成与植入患者内的医学设备物理连接，或靶向这些医学设备（参见Burke，Sandra E.；Kuntz，Richard E.；Schwartz，Lewis B.，Zotarolimus eluting stents. Advanced Drug Delivery Reviews （2006），58（3），437-446；Surface coatings for biological activation and functionalization of medical devices，Hildebrand，H. F.；Blanchemain，N.；Mayer，G.；Chai，F.；Lefebvre，M.；Boschin，F.，Surface and Coatings Technology（2006），200（22-23），6318-6324；Wu等人，"Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis," Biomaterials，27： 2450-2467（2006）；Marques等人，"Mediation of the Cytokine Network in the Implantation of Orthopedic Devices," 第21章，In  Biodegradable Systems in Tissue Engineering and Regenerative Medicine,（Reis等人，编者）（CRC Press LLC，Boca Raton，2005），第377-397页）。简言之，将合适的细胞类型导向医学植入物部位可以促进愈合和恢复正常组织功能。可替代地，也提供了通过与设备偶联或靶向设备的DVD-Ig对设备植入后释放的介质（包括但不限于细胞因子）的抑制。例如，支架多年来已在介入性心脏病学中使用，以清除闭塞动脉且改善至心肌的血流。然而，常规裸金属支架已知在一些患者中引起再狭窄（治疗区域中动脉的再变窄），且可以导致血凝块。近来，抗CD34抗体包被的支架已得到描述，它通过捕获在血液中各处循环的内皮祖细胞（EPC）来减少再狭窄且阻止血凝块发生。内皮细胞是血管衬里的细胞，允许血液平稳流动。EPCs与支架硬表面附着形成平滑层，所述平滑层不仅促进愈合而且还阻止再狭窄和血凝块，所述再狭窄和血凝块是以前与支架使用相关的并发症（Aoji等人2005 J Am Coll Cardiol. 45（10）:1574-9）。除了改善需要支架的患者的结果外，还存在需要心血管旁路手术的患者的牵涉。例如，用抗EPC抗体包被的假体血管管道（人工动脉）将消除使用来自患者腿或臂的动脉用于旁路手术移植的需要。这将减少外科手术和麻醉时间，这本身又将减少冠状动脉外科手术死亡。DVD-Ig以这样的方式设计，从而使得它与细胞表面标记（例如CD34）以及蛋白（或任何种类的表位，包括但不限于蛋白、脂质和多糖）结合，所述细胞表面标记以及蛋白已包被在植入的设备上以促进细胞募集。一般而言此种方法也可以应用于其他医学植入物。可替代地，DVD-Igs可以包被在医学设备上，并且在植入且从设备中释放所有DVDs时（或可能需要另外的新鲜DVD-Ig的任何其他需要，包括已装载的DVD-Ig的老化和变性），设备可以通过给患者全身施用新鲜DVD-Ig进行再装载，其中DVD-Ig被设计成用一组结合位点与目的靶（细胞因子、细胞表面标记（例如CD34）等）结合，且用另一组与包被在设备上的靶（包括蛋白，任何种类的表位，包括但不限于脂质、多糖和聚合物）结合。这种技术具有扩展包被的植入物有用性的优点。
A. DVD-Igs在各种疾病中的用途
本发明的DVD-Ig分子也可用作治疗分子以治疗各种疾病。此种DVD分子可以结合与特定疾病有关的一种或多种靶。各种疾病中的此种靶的例子在下文描述。
人自身免疫和炎症应答
在一个方面，本发明的DVD-Ig结合蛋白能够结合人IL-17A和已普遍牵涉于自身免疫和炎症应答的一种或多种抗原，包括C5、CCL1（I-309）、CCL11（嗜伊红粒细胞趋化蛋白）、CCL13（mcp-4）、CCL15（MIP-1d）、CCL16（HCC-4）、CCL17（TARC）、CCL18（PARC）、CCL19、CCL2（mcp-1）、CCL20（MIP-3a）、CCL21（MIP-2）、CCL23（MPIF-1）、CCL24（MPIF-2/嗜伊红粒细胞趋化蛋白-2）、CCL25（TECK）、CCL26、CCL3（MIP-1a）、CCL4（MIP-1b）、CCL5（RANTES）、CCL7（mcp-3）、CCL8（mcp-2）、CXCL1、CXCL10（IP-10）、CXCL11（I-TAC/IP-9）、CXCL12（SDF1）、CXCL13、CXCL14、CXCL2、CXCL3、CXCL5（ENA-78/LIX）、CXCL6（GCP-2）、CXCL9、IL13、IL8、CCL13（mcp-4）、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CR1、IL8RA、XCR1（CCXCR1）、IFNA2、IL10、IL13、IL17C、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1F9、IL22、IL5、IL8、IL9、LTA、LTB、MIF、SCYE1（内皮单核细胞活化细胞因子）、SPP1、TNF、TNFSF5、IFNA2、IL10RA、IL10RB、IL13、IL13RA1、IL5RA、IL9、IL9R、ABCF1、BCL6、C3、C4A、CEBPB、CRP、ICEBERG、IL1R1、IL1RN、IL8RB、LTB4R、TOLLIP、FADD、IRAK1、IRAK2、MYD88、NCK2、TNFAIP3、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、CD28、CD3E、CD3G、CD3Z、CD69、CD80、CD86、CNR1、CTLA4、CYSLTR1、FCER1A、FCER2、FCGR3A、GPR44、HAVCR2、OPRD1、P2RX7、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、BLR1、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CCL13、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCR4、GPR2、SCYE1、SDF2、XCL1、XCL2、XCR1、AMH、AMHR2、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、C19orf10（IL27w）、CER1、CSF1、CSF2、CSF3、DKFZp451J0118、FGF2、GFI1、IFNA1、IFNB1、IFNG、IGF1、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1R2、IL2、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL4、IL4R、IL5、IL5RA、IL6、IL6R、IL6ST、IL7、IL8、IL8RA、IL8RB、IL9、IL9R、IL10、IL10RA、IL10RB、IL11、IL11RA、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL13RA1、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17R、IL18、IL18R1、IL19、IL20、KITLG、LEP、LTA、LTB、LTB4R、LTB4R2、LTBR、MIF、NPPB、PDGFB、TBX21、TDGF1、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、TH1L、TNF、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFRSF11A、TNFRSF21、TNFSF4、TNFSF5、TNFSF6、TNFSF11、VEGF、ZFPM2、和RNF110（ZNF144）。
哮喘
变应性哮喘的特征在于存在嗜曙红细胞增多、杯形细胞组织转化、上皮细胞改变、气道高反应性（AHR）、和Th2和Th1细胞因子表达、以及血清IgE水平升高。目前已普遍接受气道炎症是成为哮喘发病机理基础的关键因素，涉及炎症细胞及其分泌的介质包括细胞因子和趋化因子的复杂相互影响，所述炎症细胞例如T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞。皮质类固醇是目前用于哮喘的最重要抗炎治疗，然而，它们的作用机理是非特异性的，且存在安全性关心，尤其是在青少年患者群体中。因此证明开发更特异性和靶向的治疗是有正当理由的。
其中炎症和AHR两者可以被评估的动物模型例如OVA-诱导的哮喘小鼠模型，是本领域已知的且可以用于确定各种DVD-Ig分子治疗哮喘的能力。用于研究哮喘的动物模型在下述参考文献中公开：Coffman等人，Journal of Experimental Medicine（2005），201（12），1875-1879；Lloyd等人，Advances in Immunology（2001），77，263-295；Boyce等人，Journal of Experimental Medicine（2005），201（12），1869-1873；和Snibson等人，Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology（2005），35（2），146-52。除了这些靶对的常规安全性评估外，关于免疫抑制程度的特异性测试在最佳靶对的选择中可以是有正当理由的和有帮助的（参见，Luster等人，Toxicology（1994），92（1-3），229-43；Descotes等人，Developments in biological standardization（1992），77 99-102；Hart等人，Journal of Allergy and Clinical Immunology（2001），108（2），250-257）。
本发明的一个方面涉及能够结合IL-17（和/或IL-17F）和选自下述的一种或多种例如2种靶的DVD-Ig分子：IL-4、IL-5、IL-8、IL-9、IL-13、IL-18、IL-5R（α）、TNFSF4、IL-4R（α）、干扰素α、嗜伊红粒细胞趋化蛋白、TSLP、PAR-2、PGD2和IgE。一个实施方案包括双重特异性抗IL-17/IL-13 DVD-Ig作为对于哮喘治疗有利的治疗剂。
类风湿性关节炎（RA）
全身性疾病类风湿性关节炎（RA）的特征在于关节滑膜中的慢性炎症反应，且伴随软骨变性和近关节骨侵蚀。包括TNF、趋化因子和生长因子的许多促炎细胞因子在患病关节中表达。给RA小鼠模型全身施用抗TNF抗体或sTNFR融合蛋白显示是抗炎和关节保护的。各种细胞因子包括IL-17已牵涉于RA。其中用静脉内施用的英夫单抗（嵌合型抗TNF mAb）（Harriman G，Harper LK，Schaible TF. 1999 Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab，an anti-TNFalpha treatment. Ann Rheum Dis 58 Suppl 1：I61-4）阻断RA患者的TNF活性的临床研究，已提供了下述证据：TNF调节IL-6、IL-8、MCP-1和VEGF生产，免疫和炎症细胞募集到关节内，血管发生，和基质金属蛋白酶1和3的血液水平减少。类风湿性关节炎中炎症途径的更佳理解已导致与类风湿性关节炎有关的其他治疗靶的鉴定。有希望的治疗例如白细胞介素-6拮抗剂（IL-6受体抗体MRA，由Chugai，Roche开发（见Nishimoto，Norihiro等人，Arthritis & Rheumatism,（2004），50（6）：1761-1769），CTLA4Ig（abatacept，Genovese等人（2005）"Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition," N. Engl. J. Med.，353：1114-23.），以及抗B细胞治疗（利妥希玛，Okamoto H，Kamatani N.（2004）"Rituximab for rheumatoid arthritis," N. Engl. J. Med.，351：1909），在过去的一年中已在随机对照试验中进行测试。IL-17和其他细胞因子例如IL-15和IL-18已使用RA动物模型鉴定为起作用（治疗用抗体HuMax-IL_15，AMG 714见Baslund，Bo等人，Arthritis & Rheumatism（2005），52（9）：2686-2692）。组合抗TNF和另一种介质例如IL-17的双重特异性抗体疗法在增强临床功效和/或患者覆盖度方面具有很大的潜能。例如，阻断TNF和VEGF两者可以潜在地根除炎症和血管发生，所述炎症和血管发生都与RA的病理生理学有关。也预期了能够阻断TNF-α和IL-17的DVD-Ig结合蛋白。除了这些靶对的常规安全性评估外，关于免疫抑制程度的特异性测试在最佳靶对的选择中可以是有正当理由的和有帮助的（参见Luster等人，Toxicology（1994），92（1-3），229-43；Descotes等人，Developments in biological standardization（1992），77 99-102；Hart等人，Journal of Allergy and Clinical Immunology（2001），108（2），250-257）。DVD Ig分子是否将用于治疗类风湿性关节炎可以使用临床前动物RA模型，例如胶原诱导的关节炎小鼠模型进行评估。其他有用的模型也是本领域众所周知的（参见Brand DD.，Comp Med.（2005）55（2）：114-22）。基于亲本抗体对人和小鼠直向同源物的交叉反应性（例如，对人和小鼠TNF、人和小鼠IL-15等的反应性），可以用“匹配的替代抗体”衍生的DVD-Ig分子进行在小鼠CIA模型中的验证研究；简而言之，可以在可能的程度上，将基于两个（或更多）小鼠靶特异性抗体的DVD-Ig与用于人DVD-Ig构建的亲本人或人源化抗体的特征进行匹配（相似的亲和力、相似的中和能力、相似的半衰期等）。
在一个实施方案中，结合hIL-17和另一种非IL-17靶的本发明的DVD-Ig也可以用于治疗IL-17在其中起作用的其他疾病。此种疾病包括但不限于SLE、多发性硬化（MS）、脓毒病、各种神经疾病和癌症（包括子宫颈、乳腺、胃）。下文还提供了IL-17在其中起作用的疾病和病症的更广泛列表。
本发明的一个实施方案涉及能够结合huIL-17和/或hIL-17F和选自下述的一种或多种靶的DVD-Ig分子：TNFα、IL-12、TWEAK、IL-23、CXCL13、CD40、CD40L、IL-18、VEGF、VLA-4、TNFβ、CD45RB、CD200、IFN-γ、GM-CSF、FGF、C5、CD52、硬骨素（sclerostin）和CCR2。
SLE（狼疮）
SLE的免疫病理学标志是多克隆B细胞活化，这导致血球蛋白过多症、自身抗体产生和免疫复合物形成。基本异常似乎是由于广泛性T细胞调节异常，T细胞不能抑制禁忌B细胞克隆。此外，B和T细胞的相互作用通过几种细胞因子例如IL-10，以及共刺激分子例如CD40和CD40L、B7和CD28和CTLA-4得到促进，所述细胞因子和共刺激分子起始第二信号。这些相互作用连同免疫复合物和细胞凋亡材料的受损吞噬清除，使免疫应答与所产生的组织损害永存。
在一个方面，本发明的DVD-Ig结合蛋白能够结合人IL-17A和已牵涉于SLE的一种或多种下述抗原：B细胞靶向的治疗：CD-20、CD-22、CD-19、CD28、CD4、CD80、HLA-DRA、IL10、IL2、IL4、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFSF5、TNFSF6、BLR1、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、ICOSL、IGBP1、MS4A1、RGS1、SLA2、CD81、IFNB1、IL10、TNFRSF5、TNFRSF7、TNFSF5、AICDA、BLNK、GALNAC4S-6ST、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、IL10、IL11、IL4、INHA、INHBA、KLF6、TNFRSF7、CD28、CD38、CD69、CD80、CD83、CD86、DPP4、FCER2、IL2RA、TNFRSF8、TNFSF7、CD24、CD37、CD40、CD72、CD74、CD79A、CD79B、CR2、IL1R2、ITGA2、ITGA3、MS4A1、ST6GAL1、CD1C、CHST10、HLA-A、HLA-DRA、和NT5E.；共刺激信号：CTLA4或B7.1/B7.2；B细胞存活抑制：BlyS，BAFF；补体失活：C5；细胞因子调节：关键原理是任何组织中的净生物学应答是促炎或抗炎细胞因子局部水平之间平衡的结果（参见Sfikakis PP等人，2005 Curr Opin Rheumatol 17：550-7）。SLE被视为具有文件证明的血清IL-4、IL-6、IL-10升高的Th-2驱动的疾病。也预期了能够结合选自下述的一种或多种靶的DVD-Igs：IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、和TNF-α。此处讨论的靶组合将增强关于SLE的治疗功效，所述治疗功效可以在许多狼疮临床前模型中进行测试（参见Peng SL（2004）Methods Mol Med.；102：227-72）。基于亲本抗体对人和小鼠直向同源物的交叉反应性（例如对人和小鼠CD20、人和小鼠干扰素α等的反应性），可以用“匹配的替代抗体”衍生的DVD-Ig分子进行在小鼠狼疮模型中的验证研究；简而言之，可以在可能的程度上，将基于两个（或更多）小鼠靶特异性抗体的DVD-Ig与用于人DVD-Ig构建的亲本人或人源化抗体的特征进行匹配（相似的亲和力、相似的中和能力、相似的半衰期等）。
多发性硬化（MS）
多发性硬化（MS）是具有主要未知病因的复杂人自身免疫型疾病。遍及神经系统的髓鞘碱性蛋白（MBP）的免疫学破坏是多发性硬化的主要病理学。MS是具有复杂病理学的疾病，所述病理学涉及经由CD4+和CD8+ T细胞的浸润和中枢神经系统内的应答。细胞因子、活性氮种类和共刺激分子在CNS中的表达都已在MS中得到描述。主要考虑是促成自身免疫发展的免疫学机制。具体地，抗原表达、细胞因子和白细胞相互作用、以及帮助平衡/调节其他T细胞例如Th1和Th2细胞的调节性T细胞，是关于治疗靶鉴定的重要范围。
IL-12是由APC生产且促进Th1效应细胞分化的促炎细胞因子。IL-12在患有MS的患者的发展中的疾灶中以及受EAE影响的动物中产生。先前显示干扰IL-12途径有效阻止啮齿类动物中的EAE，且使用抗IL-12 mAb体内中和IL-12p40在普通狨猴中在髓鞘诱导的EAE模型中具有有利作用。
TWEAK是TNF家族成员，在中枢神经系统（CNS）中组成型表达，取决于细胞类型具有促炎、增殖或细胞凋亡作用。它的受体Fn14由内皮细胞、反应性星形胶质细胞和神经元在CNS中表达。TWEAK和Fn14 mRNA表达在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）期间在脊髓中增加。当小鼠在初始期（priming phase）后进行处理时，在C57BL/6小鼠中髓鞘少突胶质糖蛋白（MOG）诱导的EAE中的抗TWEAK抗体处理导致疾病严重性和白细胞浸润减少。
本发明的一个方面涉及能够结合IL-17（和/或IL-17F）和选自下述的一种或多种，例如2种靶的DVD Ig分子：IL-12、TWEAK、IL-23、CXCL13、CD40、CD40L、IL-18、VEGF、VLA-4、TNF、CD45RB、CD200、IFNγ、GM-CSF、FGF、C5、CD52、骨桥蛋白和CCR2。一个实施方案包括双重特异性抗IL-17/TWEAK DVD-Ig作为对MS治疗有利的治疗剂。
用于评估DVD-Ig分子治疗MS有用性的几种动物模型是本领域已知的（参见Steinman L等人，（2005）Trends Immunol. 26（11）：565-71；Lublin FD.等人，（1985）Springer Semin Immunopathol.8（3）：197-208；Genain CP等人，（1997）J Mol Med. 75（3）：187-97；Tuohy VK等人，（1999）J Exp Med. 189（7）：1033-42；Owens T等人，（1995）Neurol Clin.13（1）：51-73；和't Hart等人，J. Immunol.，175（7）：4761-4768（2005）。基于亲本抗体对人和动物物种直向同源物的交叉反应性（例如对人和小鼠IL-17、人和小鼠TWEAK等的反应性），可以用 “匹配的替代抗体”衍生的DVD-Ig分子进行在小鼠EAE模型中的验证研究；简而言之，可以在可能的程度上，将基于两个（或更多）小鼠靶特异性抗体的DVD-Ig与用于人DVD-Ig构建的亲本人或人源化抗体的特征进行匹配（相似的亲和力、相似的中和能力、相似的半衰期等）。将同样的概念应用于其他非啮齿类动物物种中的动物模型，其中将选择“匹配的替代抗体”衍生的DVD-Ig用于预期的药理学和可能的安全性研究。除了这些靶对的常规安全性评估外，关于免疫抑制程度的特异性测试在最佳靶对的选择中可以是有正当理由的和有帮助的（参见Luster等人，Toxicology（1994），92（1-3），229-43；Descotes等人，Developments in biological standardization（1992），77 99-102；Jones R. 2000 Rovelizumab（ICOS Corp）. IDrugs.3（4）：442-6）。
脓毒病
脓毒病的病理生理学由革兰氏阴性生物（脂多糖[LPS]、脂质A、内毒素）和革兰氏阳性生物（脂磷壁酸、肽聚糖）的外膜组分起始。这些外膜组分能够与单核细胞表面上的CD14受体结合。由于近期描述的toll样受体，信号随后传递给细胞，从而导致促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）的最终生产。压倒性的炎症和免疫应答是脓毒性休克的基本特征，且在由脓毒病诱导的组织损伤、多器官衰竭和死亡发病机理中起重要作用。细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL-1），已显示是脓毒性休克的关键介质。这些细胞因子对组织具有直接的毒性作用；它们还激活磷脂酶A2。这些及其他作用导致血小板活化因子浓度增加，促进氧化氮合酶活性，促进经由嗜中性粒细胞的组织浸润，和促进嗜中性粒细胞的活性。
脓毒病和脓毒性休克治疗仍是临床难题，且使用针对炎症应答的生物学反应调节剂（即抗TNF、抗MIF）的近期前瞻性试验仅显示适度的临床利益。近期，兴趣已转向针对逆转伴随的免疫抑制时间段的治疗。实验动物和危急患病患者中的研究已证实淋巴器官和一些实质组织细胞凋亡增加促成这种免疫抑制、无反应性、和器官系统功能障碍。在脓毒病综合征期间，淋巴细胞的细胞凋亡可以由IL-2的不存在或由糖皮质激素、粒酶或所谓的‘死亡’细胞因子：肿瘤坏死因子α或Fas配体释放来触发。细胞凋亡经由胞质和/或线粒体胱天蛋白酶的自体活化而进展，所述自体活化可以受Bcl-2家族的促和抗细胞凋亡成员的影响。在实验动物中，使用细胞凋亡抑制剂的处理不仅可以阻止淋巴样细胞的细胞凋亡；它还改善结果。尽管在很大程度上由于与其施用和组织靶向相关的技术困难，使用抗细胞凋亡剂的临床试验仍然遥远，但淋巴细胞的细胞凋亡抑制代表关于脓毒性患者的吸引人的治疗靶。同样地，靶向炎症介质和细胞凋亡介质两者的双重特异性试剂可能具有附加利益。本发明的一个方面涉及能够结合IL-17和/或IL-17F和选自下述的与脓毒病有关的一种或多种靶的DVD-Ig：TNF、IL-1、MIF、IL-6、IL-8、IL-18、IL-12、IL-23、FasL、LPS、Toll样受体、TLR-4、组织因子、MIP-2、ADORA2A、CASP1、CASP4、IL10、IL1B、NFKB1、PROC、TNFRSF1A、CSF3、CCR3、IL1RN、MIF、NFKB1、PTAFR、TLR2、TLR4、GPR44、HMOX1、HMG-B1、中期因子、IRAK1、NFKB2、SERPINA1、SERPINE1、和TREM1。此种DVD-Igs对于脓毒病的功效可以在本领域已知的临床前动物模型中进行评估（参见Buras JA，等人，（2005）Nat. Rev. Drug Discov.，4（10）：854-65和Calandra T，等人，（2000）Nat. Med.，6（2）:164-70）。
神经障碍和神经变性疾病
神经变性疾病是慢性的，在所述情况下其通常是年龄依赖性的，或急性的（例如中风、外伤性脑损伤、脊髓损伤等）。它们的特征在于神经元功能的渐进性丧失（神经元细胞死亡、脱髓鞘），活动度丧失和记忆丧失。成为慢性神经变性疾病（例如，阿尔茨海默氏病，AD）基础的机制的新出现的知识显示了复杂的病因学，且多种因素已被识别为促进其发展和进展，例如年龄，升糖（glycemic）状态，淀粉状蛋白生产和多聚化，与其受体RAGE（关于AGE的受体）结合的渐进性糖化终极产物（AGE）积聚，脑氧化应激增加，脑血流量减少，神经炎症包括炎症细胞因子和趋化因子释放，神经元功能障碍和小胶质细胞活化。因此这些慢性神经变性疾病代表多种细胞类型和介质之间的复杂相互作用。关于此种疾病的治疗策略是有限的，且主要构成用非特异性抗炎剂（例如皮质类固醇、COX抑制剂）或试剂阻断炎症性过程，以阻止神经元丧失和/或突触功能。这些治疗不能阻止疾病进展。近期研究暗示更加靶向的治疗，例如针对可溶性Aβ肽（包括Aβ寡聚形式）的抗体，不仅帮助阻止疾病进展而且还帮助维持记忆。这些初步观察暗示靶向超过一种疾病介质（例如Aβ和促炎细胞因子例如TNF）的特异疗法，可以提供比使用靶向单一疾病机制（例如单独的可溶性Aβ）观察到的甚至更好的对慢性神经变性疾病的治疗功效（参见C.E. Shepherd,等人，Neurobiol Aging. 2005 Oct 24；Nelson RB.，Curr Pharm Des. 2005；11:3335；William L. Klein.；Neurochem Int. 2002 ；41:345；Janelsins等人，"Early correlation of microglial activation with enhanced tumor necrosis factor-alpha and monocyte chemoattractant protein-I expression specifically within the entorhinal cortex of triple transgenic Alzheimer's disease mice," Journal of Neuroinflammation，2（23）：1-12（2005）；Soloman B.，Curr Alzheimer Res. 2004；1:149；Igor Klyubin，等人，Nat Med. 2005；11:556-61；Arancio O，等人，EMBO Journal（2004）1-10；Bornemann KD，等人，Am J Pathol. 2001；158:63；Deane R，等人，Nat Med. 2003；9:907-13；和Eliezer Masliah，等人，Neuron. 2005；46:857）。
本发明的DVD-Ig分子可以结合IL-17（和/或IL-17F）和与慢性神经变性疾病例如阿尔茨海默病有关的一种或多种靶。此种靶包括但不限于，牵涉于AD发病机理的任何介质，可溶性或细胞表面的，例如AGE（S100 A，两性蛋白（amphoterin））、促炎细胞因子（例如IL-1）、趋化因子（例如MCP 1）、抑制神经再生的分子（例如Nogo，RGM A）、增强神经突生长的分子（神经营养蛋白）和可以介导在血脑屏障上的转运的分子（例如运铁蛋白受体、胰岛素受体或RAGE）。DVD-Ig分子的功效可以在临床前动物模型中进行验证，例如超表达淀粉状前体蛋白或RAGE且发展阿尔茨海默氏病样症状的转基因小鼠。此外，可以构建DVD-Ig分子并在动物模型中测试功效，并且可以选择最佳的治疗DVD-Ig用于在人患者中测试。DVD-Ig分子也可以用于治疗其他神经变性疾病例如帕金森氏病。α-突触核蛋白（Synuclein）与帕金森氏病理学有关。能够靶向IL-17（和/或IL-17F）和LINGO-1、α-突触核蛋白和/或炎症介质例如TNF、IL-1、MCP-1的DVD-Ig可以证明是对于帕金森氏病的有效治疗，且在本发明中被预期。
神经元再生和脊髓损伤
尽管病理学机制的知识增加，但脊髓损伤（SCI）仍是破坏性状况且代表特征在于高医学需要的医学适应症。大多数脊髓损伤是挫伤或压迫损伤，并且原发性损伤通常随后为继发性损伤机制（炎症介质例如细胞因子和趋化因子），所述继发性损伤机制使最初损伤恶化且导致损害区域显著放大，有时超过10倍。SCI中的这些原发性和继发性机制非常类似于由其他方式例如中风引起的脑损伤中的那些。没有令人满意的治疗，且高剂量单次快速静脉注射甲基强的松龙（MP）是损伤后8小时窄时间窗内唯一使用的治疗。然而，这种治疗只预期阻止继发性损伤而不产生任何显著的功能恢复。它因为缺乏明确功效和严重的不利作用而受到猛烈批评，所述不利作用如具有后续感染的免疫抑制和严重组织病理学肌肉改变。没有批准刺激内源性再生潜能的其他药物、生物制剂或小分子，但近年来有希望的治疗原理和药物候选物已在SCI动物模型中显示功效。人SCI中的功能恢复缺乏在很大程度上由抑制神经突生长的因子引起，所述因子在损害部位处、在瘢痕组织中、在髓鞘质中以及损伤相关细胞上。此种因子是髓鞘相关蛋白NogoA、OMgp和MAG、RGM A、瘢痕相关CSPG（硫酸软骨素蛋白聚糖）和关于反应性星形胶质细胞的抑制因子（有时为脑信号蛋白和肝配蛋白）。然而，在损害部位处，不仅发现了生长抑制分子，而且还发现了神经突生长刺激因子，如神经营养蛋白、层粘连蛋白、L1等。神经突生长抑制和生长促进分子的这种总体可能解释了，阻断单一因子如NogoA或RGM A在啮齿类动物SCI模型中导致显著的功能恢复，因为抑制影响的减少可以使平衡从生长抑制转移到生长促进。然而，对于阻断单个神经突长出抑制分子观察到的恢复并不完全。为了达到更快速和更显著的恢复，可能需要阻断2种神经突长出抑制分子例如Nogo和RGM A，或阻断神经突长出抑制分子并增强神经突长出增强分子例如Nogo和神经营养蛋白的功能，或阻断神经突长出抑制分子例如Nogo和促炎分子例如TNF（参见McGee AW，等人（2003）Trends Neurosci.，26：193；Marco Domeniconi，等人（2005）J. Neurol. Sci.，233：43；Milan Makwana1，等人（2005）FEBS J. 272:2628；Barry J. Dickson（2002）Science，298：1959；Felicia Yu Hsuan Teng，等人（2005）J. Neurosci. Res. 79:273；Tara Karnezis，等人（2004）Nature Neuroscience，7：736；Gang Xu，等人（2004）J. Neurochem.，91：1018）。
在一个方面，结合hIL-17和/或hIL-17F的DVD-Ig还可以结合下述靶对中的一个或两个：例如NgR和RGM A；NogoA和RGM A；MAG和RGM A；OMGp和RGM A；RGM A和RGM B； CSPGs和RGM A；聚集蛋白聚糖、中期因子、神经蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、磷酸蛋白聚糖（phosphacan）、Te38和TNF-α；与促进树突和轴突萌发的抗体组合的A?球聚体（globulomer）-特异性抗体被提供。树突病理学是非常早期的AD病征，且已知NOGO A限制树突生长。人们可以将此种ab类型与任何SCI候选（髓鞘蛋白）Ab组合。其他DVD-Ig靶可以包括NgR-p75、NgR-Troy、NgR-Nogo66（Nogo）、NgR-Lingo、Lingo-Troy、Lingo-p75、MAG或Omgp的任何组合。此外，靶还可以包括牵涉于神经突抑制的任何介质，可溶性或细胞表面的，例如Nogo、Ompg、MAG、RGM A、脑信号蛋白、肝配蛋白、可溶性Aβ、促炎细胞因子（例如IL-1）、趋化因子（例如MIP 1a）、抑制神经再生的分子。抗nogo/抗RGM A或类似DVD-Ig分子的功效可以在脊髓损伤的临床前动物模型中进行验证。此外，可以构建这些DVD-Ig分子并在动物模型中测试功效，并且可以选择最佳的治疗DVD-Ig用于在人患者中测试。此外，可以构建靶向单个受体上的2个不同配体结合位点的DVD-Ig分子，所述受体例如结合3种配体Nogo、Ompg和MAG的Nogo受体，以及结合Aβ和S100 A的RAGE。此外，神经突长出抑制剂例如nogo和nogo受体，也在免疫学疾病如多发性硬化中阻止神经再生方面起作用。nogo-nogo受体相互作用的抑制已显示增强多发性硬化动物模型中的恢复。因此，可以阻断一种免疫介质例如细胞因子如IL-12和神经突长出抑制剂分子例如Nogo或RGM功能的DVD-Ig分子，可以提供比阻断单独的免疫或神经突长出抑制剂分子更快和更大的功效。
一般而言，抗体不以有效和相关方式跨越血脑屏障（BBB）。然而，在某些神经疾病中，例如中风、外伤性脑损伤、多发性硬化等，BBB可能受损，且允许DVD-Igs和抗体向脑内增加的渗透。在其他不发生BBB渗漏的其他神经状况中，人们可以采用内源转运系统的靶向，包括在BBB的血管内皮上的载体介导的转运蛋白例如葡萄糖和氨基酸载体和受体介导的胞转作用介导细胞结构/受体，从而使得能够进行DVD-Ig的跨BBB转运。在BBB上使得能够进行此种转运的结构包括但不限于胰岛素受体、运铁蛋白受体、LRP和RAGE。此外，策略使得还能够使用DVD-Igs作为穿梭物(shuttle)以将潜在药物转运到CNS内，包括低分子量药物、纳米颗粒（nanoparticle）和核酸（Coloma MJ，等人（2000）Pharm Res. 17（3）:266-74；Boado RJ，等人（2007）Bioconjug. Chem. 18（2）:447-55）。
肿瘤学病症
单克隆抗体治疗已显现为关于癌症的重要治疗方式（von Mehren等人，Annu. Rev. Med.，54：343-69（2003））。抗体可以通过下述发挥抗肿瘤作用：诱导细胞凋亡、改变方向的细胞毒性、干扰配体-受体相互作用、或阻止对瘤表型关键的蛋白表达。此外，抗体可以靶向肿瘤微环境组分，干扰重要结构例如肿瘤相关脉管系统的形成。抗体还可以靶向其配体是生长因子的受体，例如表皮生长因子受体。抗体因此抑制刺激细胞生长的天然配体与靶向的肿瘤细胞结合。可替代地，抗体可以诱导抗独特型网络、补体介导的细胞毒性、或抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。与单特异性治疗相比较，靶向2种分开的肿瘤介质的双重特异性抗体的使用将可能产生附加利益。
在另一个实施方案中，本发明的结合hIL-17（和/或hIL-17F）的DVD-Ig还能够结合与肿瘤学疾病有关的另一种靶，包括但不限于：IGFR、IGF、VGFR1、PDGFRb、PDGFRa、IGF1,2、ERB3、CDCP、1BSG2、ErbB3、CD52、CD20、CD19、CD3、CD4、CD8、BMP6、IL12A、IL1A、IL1B、IL2、IL24、INHA、TNF、TNFSF10、BMP6、EGF、FGF1、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF2、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、GRP、IGF1、IGF2、IL12A、IL1A、IL1B、IL2、INHA、TGFA、TGFB1、TGFB2、TGFB3、VEGF、CDK2、FGF10、FGF18、FGF2、FGF4、FGF7、IGF1R、IL2、BCL2、CD164、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CDKN3、GNRH1、IGFBP6、IL1A、IL1B、ODZ1、PAWR、PLG、TGFB1I1、AR、BRCA1、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、E2F1、EGFR、ENO1、ERBB2、ESR1、ESR2、IGFBP3、IGFBP6、IL2、INSL4、MYC、NOX5、NR6A1、PAP、PCNA、PRKCQ、PRKD1、PRL、TP53、FGF22、FGF23、FGF9、IGFBP3、IL2、INHA、KLK6、TP53、CHGB、GNRH1、IGF1、IGF2、INHA、INSL3、INSL4、PRL、KLK6、SHBG、NR1D1、NR1H3、NR1I3、NR2F6、NR4A3、ESR1、ESR2、NR0B1、NR0B2、NR1D2、NR1H2、NR1H4、NR1I2、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR5A1、NR5A2、NR6A1、PGR、RARB、FGF1、FGF2、FGF6、KLK3、KRT1、APOC1、BRCA1、CHGA、CHGB、CLU、COL1A1、COL6A1、EGF、ERBB2、ERK8、FGF1、FGF10、FGF11、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF2、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、GNRH1、IGF1、IGF2、IGFBP3、IGFBP6、IL12A、IL1A、IL1B、IL2、IL24、INHA、INSL3、INSL4、KLK10、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK9、MMP2、MMP9、MSMB、NTN4、ODZ1、PAP、PLAU、PRL、PSAP、SERPINA3、SHBG、TGFA、TIMP3、CD44、CDH1、CDH10、CDH19、CDH20、CDH7、CDH9、CDH1、CDH10、CDH13、CDH18、CDH19、CDH20、CDH7、CDH8、CDH9、ROBO2、CD44、ILK、ITGA1、APC、CD164、COL6A1、MTSS1、PAP、TGFB1I1、AGR2、AIG1、AKAP1、AKAP2、CANT1、CAV1、CDH12、CLDN3、CLN3、CYB5、CYC1、DAB2IP、DES、DNCL1、ELAC2、ENO2、ENO3、FASN、FLJ12584、FLJ25530、GAGEB1、GAGEC1、GGT1、GSTP1、HIP1、HUMCYT2A、IL29、K6HF、KAI1、KRT2A、MIB1、PART1、PATE、PCA3、PIAS2、PIK3CG、PPID、PR1、PSCA、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、STEAP、STEAP2、TPM1、TPM2、TRPC6、ANGPT1、ANGPT2、ANPEP、ECGF1、EREG、FGF1、FGF2、FIGF、FLT1、JAG1、KDR、LAMA5、NRP1、NRP2、PGF、PLXDC1、STAB1、VEGF、VEGFC、ANGPTL3、BAI1、COL4A3、IL8、LAMA5、NRP1、NRP2、STAB1、ANGPTL4、PECAM1、PF4、PROK2、SERPINF1、TNFAIP2、CCL11、CCL2、CXCL1、CXCL10、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL9、IFNA1、IFNB1、IFNG、IL1B、IL6、MDK、EDG1、EFNA1、EFNA3、EFNB2、EGF、EPHB4、FGFR3、HGF、IGF1、ITGB3、PDGFA、TEK、TGFA、TGFB1、TGFB2、TGFBR1、CCL2、CDH5、COL18A1、EDG1、ENG、ITGAV、ITGB3、THBS1、THBS2、BAD、BAG1、BCL2、CCNA1、CCNA2、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDH1（E-钙粘着蛋白）、CDKN1B（p27Kip1）、CDKN2A（p16INK4a）、COL6A1、CTNNB1（b-连环蛋白）、CTSB（组织蛋白酶B）、ERBB2（Her-2）、ESR1、ESR2、F3（TF）、FOSL1（FRA-1）、GATA3、GSN（凝溶胶蛋白）、IGFBP2、IL2RA、IL6、IL6R、IL6ST（糖蛋白130）、ITGA6（a6整联蛋白）、JUN、KLK5、KRT19、MAP2K7（c-Jun）、MKI67（Ki-67）、NGFB（NGF）、NGFR、NME1（NM23A）、PGR、PLAU（uPA）、PTEN、SERPINB5（乳腺丝抑蛋白）、SERPINE1（PAI-1）、TGFA、THBS1（血小板反应蛋白-1）、TIE（Tie-1）、TNFRSF6（Fas）、TNFSF6（FasL）、TOP2A（拓扑异构酶Iia）、TP53、AZGP1（锌-a-糖蛋白）、BPAG1（网蛋白）、CDKN1A（p21Wap1/Cip1）、CLDN7（密蛋白-7）、CLU（簇蛋白）、ERBB2（Her-2）、FGF1、FLRT1（纤连蛋白）、GABRP（GABAa）、GNAS1、ID2、ITGA6（a6整联蛋白）、ITGB4（b 4整联蛋白）、KLF5（GC Box BP）、KRT19（角蛋白19）、KRTHB6（毛发特异性II型角蛋白）、MACMARCKS、MT3（金属硫蛋白-III）、MUC1（粘蛋白）、PTGS2（COX-2）、RAC2（p21Rac2）、S100A2、SCGB1D2（亲脂素B）、SCGB2A1（乳腺珠蛋白2）、SCGB2A2（乳腺珠蛋白1）、SPRR1B（Spr1）、THBS1、THBS2、THBS4、和TNFAIP2（B94）、RON、c-Met、CD64、DLL4、PLGF、CTLA4、磷脂酰丝氨酸、ROBO4、CD80、CD22、CD40、CD23、CD28、CD55、CD38、CD70、CD74、CD30、CD138、CD56、CD33、CD2、CD137、DR4、DR5、RANKL、VEGFR2、PDGFR、VEGFR1、MTSP1、MSP、EPHB2、EPHA1、EPHA2、EpCAM、PGE2、NKG2D、LPA、SIP、APRIL、BCMA、MAPG、FLT3、PDGFR-α、PDGFR-β、ROR1、PSMA、PSCA、SCD1和CD59。
D.      药物组合物
本发明还提供了包含本发明的抗体或其抗原结合部分，和药学可接受的载体的药物组合物。包含本发明的抗体的药物组合物用于在下述方面使用，但不限于下述方面，病症诊断、检测或监控，病症或其一种或多种症状的预防、治疗、管理或改善和/或研究。在具体实施方案中，组合物包含本发明的一种或多种抗体。在另一个实施方案中，药物组合物包含本发明的一种或多种抗体，以及除本发明抗体外用于治疗其中IL-17A和/或IL-17F活性是有害的病症的一种或多种预防或治疗剂。在一个实施方案中，预防或治疗剂已知在病症或其一种或多种症状的预防、治疗、管理或改善中有用，或已在其中使用或目前正在其中使用。依照这些实施方案，组合物可以进一步包含载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的抗体和抗体部分可以掺入适合于给受试者施用的药物组合物内。一般地，药物组合物包含本发明的抗体或抗体部分和药学可接受的载体。如本文使用的，“药学可接受的载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。药学可接受的载体的例子包括下述一种或多种：水、盐水、磷酸缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，及其组合。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、或氯化钠。药学可接受的载体可以进一步包含少量辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲液，所述辅助物质增强抗体或抗体部分的保存期限或效力。
各种递送系统是已知的，且可以用于施用本发明的一种或多种抗体或本发明的一种或多种抗体与预防剂或治疗剂的组合，用于预防、管理、治疗或改善病症或其一种或多种症状，例如被囊化在脂质体中、微粒、微胶囊、能够表达抗体或抗体片段的重组细胞、受体介导的胞吞（参见，例如，Wu和Wu，J. Biol. Chem. 262：4429-4432（1987））、作为逆转录病毒或其他载体部分的核酸构建。施用本发明的预防或治疗剂的方法包括但不限于，肠胃外施用（例如，皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下），硬膜外施用，瘤内施用和粘膜施用（例如，鼻内和经口途径）。此外，可以使用肺施用，例如利用吸入器或喷雾器，和含气溶胶化剂（aerosolizing agent）的制剂。参见，例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540、和4,880,078；以及PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346、和WO 99/66903，其各自在此整体引入作为参考。在一个实施方案中，本发明的抗体或抗体部分、组合疗法、或本发明的组合物使用Alkermes AIR?肺药物递送技术（Alkermes，Inc.，Cambridge，Massachusetts，US）来施用。在具体实施方案中，本发明的预防或治疗剂肌内、静脉内、瘤内、经口、鼻内、肺、或皮下施用。预防或治疗剂可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或单次快速静脉注射，通过经由上皮或粘膜皮肤衬里（例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收，且可以连同其他生物学活性剂一起施用。施用可以是全身或局部的。
在一个实施方案中，可以将抗体偶联的碳纳米管（carbon nanotubes）（CNT）与肿瘤细胞在体外的特异性结合、随后为用近红外（NIR）光对其高特异性切除用于靶向肿瘤细胞。例如，可以将生物素化极性脂质用于制备稳定的、生物相容的、非细胞毒性的CNT分散体，然后将所述CNT分散体附着在一个或两个不同的neutralite抗生物素蛋白衍生的DVD-Igs，所述DVD-Igs针对一个或多个肿瘤抗原（例如CD22）（Chakravarty，P.等人（2008）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，105:8697-8702）。
在具体实施方案中，可能需要使本发明的预防或治疗剂局部施用在需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于局部输注、注射、或通过植入物来完成，所述植入物为多孔或无孔材料，包括膜和基质，例如硅橡胶（sialastic）膜、聚合物、纤维基质（例如，Tissuel?）、或胶原基质。在一个实施方案中，有效量的本发明拮抗剂的一种或多种抗体局部施用于受试者的受累区域，以预防、治疗、管理、和/或改善病症或其症状。在另一个实施方案中，有效量的本发明的一种或多种抗体，与有效量的除本发明抗体外的一种或多种疗法（例如，一种或多种预防或治疗剂）组合，局部施用于受试者的受累区域，以预防、治疗、管理、和/或改善病症或其一种或多种症状。
在另一个实施方案中，预防或治疗剂可以在控释或持续释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵以达到控释或持续释放（参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.，14：20；Buchwald等人，1980，Surgery，88：507；Saudek等人，1989，N. Engl. J. Med.，321：574）。在另一个实施方案中，聚合材料可以用于达到本发明疗法的控释或持续释放（参见例如，Goodson，J. M.，第6章，In  Medical Applications of Controlled Release，Vol. II，Applications and Evaluation,（Langer和Wise，eds.）（CRC Press，Inc.，Boca Raton，1984），第115-138页；Ranger and Peppas，1983，J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61；还参见Levy等人，1985，Science 228:190；During等人，1989，Ann. Neurol. 25:351；Howard等人，1989，J. Neurosurg. 7 1:105）；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO 99/15154；和PCT公开号WO 99/20253。在持续释放制剂中使用的聚合物的例子包括但不限于，聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸、聚乙醇酸交酯（PLG）、聚酐、聚N-乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚丙交酯（PLA）、丙交酯-乙醇酸交酯共聚物（PLGA）、和聚原酸酯。在优选实施方案中，持续释放制剂中使用的聚合物是惰性的、不含可沥滤杂质、贮藏稳定、无菌和生物可降解的。在另外一个实施方案中，控释或持续释放系统可以接近预防或治疗靶放置，从而只需要全身剂量的部分（参见，例如，Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，第2卷，第115-138页（1984））。
控释系统在Langer（1990，Science 249：1527-1533）的综述中讨论。本领域技术人员已知的任何技术都可以用于生产包含本发明的一种或多种治疗剂的持续释放制剂。参见，例如，美国专利号4,526,938，PCT公开WO91/05548，PCT公开WO96/20698，Ning等人，1996，"Intratumoral Radioimmunotherapy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel," Radiotherapy & Oncology，39：179-189，Song等人，1995，"Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions," PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology，50：372-397，Cleek等人，1997，"Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application," Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24：853-854，和Lam等人，1997，"Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery," Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24：759- 760，其各自在此整体引入作为参考。
在具体实施方案中，当本发明的组合物是编码预防或治疗剂的核酸时，核酸可以体内施用以促进其编码的预防或治疗剂的表达，这通过下述实现，将其构建为合适的核酸表达载体的部分且施用，从而使得其成为细胞内的，例如利用逆转录病毒载体（参见美国专利号4,980,286），或直接注射，或使用微粒轰击（例如，基因枪；Biolistic，Dupont），或用脂质或细胞表面受体或转染剂包被，或与已知进入核的同源异型框样肽连接施用（参见，例如，Joliot等人，1991，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88：1864-1868）。可替代地，核酸可以细胞内引入且通过同源重组整合入宿主细胞DNA内用于表达。
本发明的药物组合物配制为与其预期施用途径相容。施用途径的例子包括但不限于，肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、经口、鼻内（例如，吸入）、经皮（例如，局部）、跨粘膜、和直肠施用。在具体实施方案中，组合物依照常规程序配制为药物组合物，所述药物组合物适合于静脉内、皮下、肌内、经口、鼻内或局部施用于人类。一般地，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂例如利多卡因（lignocamne），以减轻注射部位处的疼痛。
如果本发明的组合物将局部施用，那么组合物可以配制为软膏、乳膏、经皮贴剂、洗剂、凝胶、洗发剂、喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂形式或本领域技术人员众所周知的其他形式。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第19版，Mack Pub. Co.，Easton，Pa.（1995）。对于不可喷雾的局部剂型，一般采用包含与局部应用相容的载体或一种或多种赋形剂，且具有优选大于水的动态粘度的粘性至半固体或固体形式。合适的制剂包括但不限于，溶液、悬浮液、乳剂、乳膏、软膏、粉末、搽剂、油膏等，必要时进行灭菌或与助剂（例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、缓冲液或盐）混合用于影响各种性质，例如，渗透压。其他合适的局部剂型包括可喷雾的气溶胶制剂，其中活性成分，优选与固体或液体惰性载体组合，与加压挥发物（例如，气体推进剂，例如FREON?）在混合物中包装或包装在挤压瓶中。必要时保湿剂（moisturizer）或湿润剂也可以加到药物组合物和剂型中。此种另外成分的例子是本领域众所周知的。
如果本发明的方法包括组合物的鼻内施用，那么组合物可以配制为气溶胶形式、喷雾剂、雾或滴剂形式。特别地，用于根据本发明使用的预防或治疗剂可以以从加压包或喷雾器呈递的气溶胶喷雾剂形式方便地递送，使用合适的推进剂（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体）。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀来确定，以递送计量的量。可以配制包含化合物和合适粉末基例如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊和药液筒（由例如明胶组成），用于在吸入器或吹入器中使用。
如果本发明的方法包括经口施用，那么组合物可以配制为片剂、胶囊、扁胶剂、粒状胶囊（gelcaps）、溶液、悬浮液等经口形式。片剂或胶囊可以通过常规方法用药学可接受的赋形剂制备，所述赋形剂例如粘合剂（例如，预凝胶玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素）；充填剂（例如，乳糖、微晶纤维素、或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石或硅石）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠）；或湿润剂（例如，十二烷基硫酸钠）。片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于经口施用的液体制剂可以采取下述形式，但不限于下述形式，溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以呈现为干燥产品，用于在使用前用水或其他合适的载体构建。此种液体制剂可以通过常规方法用药学可接受的添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂（例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物、或氢化食用脂肪）；乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯胶）；非水载体（例如，杏仁油、油酯、乙醇、或分馏植物油）；和防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸）。适当时制剂还可以包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。用于经口施用的制剂可以适当地配制，用于缓慢释放、控释、或持续释放一种或多种预防或治疗剂。
本发明的方法可以包括用气溶胶化剂（aerosolizing agent）配制的组合物的肺施用，例如利用吸入器或喷雾器。参见，例如，美国专利号6,019,968；5,985,320；5,985,309；5,934,272；5,874,064；5,855,913；5,290,540；和4,880,078；和PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346、和WO 99/66903，其各自在此整体引入引用作为参考。在具体实施方案中，本发明的抗体、组合疗法、和/或本发明的组合物使用Alkermes AIR?肺药物递送技术（Alkermes，Inc.，Cambridge，Mass.）来施用。
本发明的方法可以包括配制用于通过注射（例如通过单次快速静脉注射或连续输注）肠胃外施用的组合物的施用。用于注射的制剂可以与添加的防腐剂一起以单位剂型（例如，在安瓿或多剂容器中）呈递。组合物可以采取此种形式，如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂，且可以包含配制试剂例如悬浮、稳定和/或分散剂。可替代地，活性成分可以为粉末形式用于在使用前用合适的载体（例如，无菌无致热原水）构建。
本发明的方法可以另外包括配制为积存（depot）制剂的组合物的施用。此种长效制剂可以通过植入（例如皮下或肌内）或通过肌内注射来施用。因此，例如，组合物可以用合适的聚合或疏水材料（例如，作为在可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物（例如，作为微溶盐）。
本发明的方法包括配制为中性或盐形式的组合物的施用。药学可接受的盐包括由阴离子形成的那些，例如来源于盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些，以及由阳离子形成的那些，例如来源于钠、钾、铵、钙、铁氢氧化物，异丙胺，三乙胺，2-乙氨基乙醇，组氨酸，普鲁卡因等的那些。
一般地，组合物的成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在密封容器中的干冷冻干燥粉末或无水浓缩剂，所述密封容器例如安瓿或小药囊(Sachette)，其指示活性剂的量。当施用方式是输注时，组合物可以用包含无菌药物级别的水或盐水的输注瓶分配。当施用方式是注射时，可以提供无菌注射用水或盐水安瓿，从而使得成分可以在施用前进行混合。
特别地，本发明还提供了包装在密封容器中的本发明的一种或多种预防或治疗剂或药物组合物，所述密封容器例如安瓿或小药囊，其指示试剂的量。在一个实施方案中，本发明的一种或多种预防或治疗剂或药物组合物，作为在密封容器中的干无菌冷冻干燥粉末或无水浓缩剂提供，且可以重构（例如，用水或盐水）至合适浓度以用于给受试者施用。优选地，本发明的一种或多种预防或治疗剂或药物组合物，作为在密封容器中的干无菌冷冻干燥粉末提供，其单位剂量为至少5 mg、更优选至少10 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少35 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少75 mg、或至少100 mg。冷冻干燥的本发明的预防或治疗剂或药物组合物应在其原容器中贮存于2℃－8℃，并且本发明的预防或治疗剂或药物组合物应在重构后1周内施用，优选5天内、72小时内、48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、5小时内、3小时内、或1小时内。在可替代的实施方案中，本发明的一种或多种预防或治疗剂或药物组合物，以液体形式在指示试剂的量和浓度的密封容器中提供。优选地，液体形式的施用的组合物在密封容器中提供，其量为至少0.25 mg/ml，更优选至少0.5 mg/ml、至少1 mg/ml、至少2.5 mg/ml、至少5 mg/ml、至少8 mg/ml、至少10 mg/ml、至少15 mg/kg、至少25 mg/ml、至少50 mg/ml、至少75 mg/ml或至少100 mg/ml。液体形式应在其原容器中贮存于2℃－8℃。
本发明的抗体和抗体部分可以掺入适用于肠胃外施用的药物组合物内。优选地，抗体或抗体部分将制备为包含0.1－250 mg/ml抗体的可注射溶液。可注射溶液可以由在燧石或琥珀色小瓶、安瓿或预装注射器中的液体或冷冻干燥剂型组成。缓冲液可以是L-组氨酸（1－50 mM），最佳5－10 mM，pH 5.0－7.0（最佳pH 6.0）。其他合适的缓冲液包括但不限于，琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾。氯化钠可以用于修饰浓度0－300 mM（对于液体剂型最佳150 mM）的溶液的毒性。对于冷冻干燥剂型可以包括冷冻保护剂，主要为0－10％蔗糖（最佳0.5－1.0％）。其他合适的冷冻保护剂包括海藻糖和乳糖。对于冷冻干燥剂型可以包括膨胀剂，主要为1－10％甘露糖醇（最佳2－4％）。稳定剂可以在液体和冷冻干燥剂型中使用，主要为1－50 mM L-甲硫氨酸（最佳5－10 mM）。其他合适的膨胀剂包括甘氨酸、精氨酸，可以作为0－0.05％聚山梨醇酯80（最佳0.005－0.01％）包括。另外的表面活性剂包括但不限于，聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。制备为可注射溶液用于肠胃外施用、包含本发明的抗体或抗体部分的药物组合物可以进一步包含用作佐剂的试剂，例如用于增加治疗蛋白（例如，抗体）吸收、或分散的那些。特别有用的佐剂是透明质酸酶（例如Hylenex?重组人透明质酸酶）。在可注射溶液中添加透明质酸酶改善肠胃外施用，特别是皮下施用后的人生物利用率。它还允许具有较少疼痛和不适的更大注射部位体积（即大于1 ml），和最低限度的注射部位反应发生率。（参见WO 2004/078140和美国专利申请公开号2006104968）。
本发明的组合物可以为多种形式。这些包括例如，液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液（例如，可注射和可输注溶液）、分散体或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。优选形式取决于预期施用方式和治疗应用。一般的优选组合物为可注射或可输注溶液形式，例如类似于由其他抗体被动免疫接种人使用的那些的组合物。优选施用方式是肠胃外的（例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌内）。在优选实施方案中，抗体通过静脉内输注或注射来施用。在另一个优选实施方案中，抗体通过肌内或皮下注射来施用。
治疗组合物一般必须是无菌且在制备和贮存条件下是稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳剂、分散体、脂质体、或适合于高药物浓度的其他有序结构。无菌可注射溶液可以通过下述制备：将需要量的活性化合物（即，抗体或抗体部分）与上文列举的一种成分或成分组合一起掺入合适的溶剂中，必要时随后进行过滤灭菌。一般地，分散体通过将活性化合物掺入无菌载体内来制备，所述无菌载体包含基本分散介质和来自上文列举那些的必需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌、冷冻干燥粉末的情况下，优选制备方法是由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加任何另外所需成分的粉末的真空干燥和喷雾干燥。溶液的正确流动性可以通过下述来维持，例如利用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下维持所需颗粒大小和利用表面活性剂。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂来引起，所述试剂例如单硬脂酸盐和明胶。
本发明的抗体和抗体部分可以通过本领域已知的多种方法来施用，尽管对于许多治疗应用，优选施用途径/模式是皮下注射、静脉内注射或输注。如技术人员将认识到的，施用途径和/或模式将依所需结果而变。在某些实施方案中，活性化合物可以与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于快速释放，例如控释制剂，包括植入物、经皮贴剂、和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此种制剂的许多方法是获得专利保护的或是本领域技术人员一般已知的。参见，例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R. Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分可以例如，与惰性稀释剂或可同化食用载体一起经口施用。化合物（和若需要，其他成分）也可以装入硬或软壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入受试者的饮食内。对于经口治疗施用，化合物可以与赋形剂掺合，且以可摄食片剂、口腔含化片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片（wafer）等的形式使用。为了通过除肠胃外施用外施用本发明的化合物，可能必须用材料包被化合物、或将化合物与材料共施用，以防止其失活。
补充性活性化合物也可以掺入组合物内。在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分与一种或多种另外的治疗剂共配制和/或共施用，所述治疗剂用于治疗其中IL-17活性是有害的病症。例如，本发明的抗hIL-17抗体或抗体部分可以与结合其他靶的一种或多种另外的抗体（例如，结合其他细胞因子或结合细胞表面分子的抗体）共配制和/或共施用。此外，本发明的一种或多种抗体可以与2种或更多前述治疗剂组合使用。此种组合疗法可以有利地利用较低剂量的施用的治疗剂，从而避免与各种单一疗法相关的可能毒性或并发症。
在某些实施方案中，针对IL-17的抗体或其片段与本领域已知的半衰期延长载体连接。此种载体包括但不限于，Fc结构域、聚乙二醇、和葡聚糖。此种载体在例如美国系列号09/428,082和公开的PCT公开号WO 99/25044中描述，为了任何目的在此将其引入作为参考。
在具体实施方案中，施用包括编码本发明的抗体或本发明的另一种预防或治疗剂的核苷酸序列的核酸序列，以经由基因疗法治疗、预防、管理、或改善病症或其一种或多种症状。基因疗法指通过给受试者施用表达的或可表达核酸来进行的疗法。在本发明的这个实施方案中，核酸生产其编码的抗体或介导预防或治疗作用的本发明预防或治疗剂。
本领域可用的任何关于基因治疗的方法可以根据本发明使用。关于基因治疗方法的一般综述，参见Goldspiel等人，1993，Clinical Pharmacy，12：488-505；Wu等人，"Delivery systems for gene therapy," Biotherapy，3：87-95（1991）；Tolstoshev，1993，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，32：573-596；Mulligan，Science，260：926- 932（1993）；以及Morgan和Anderson，"Human Gene Therapy," Ann. Rev. Biochem.，62:191-217（1993）；Robinson，C.，Trends Biotechnol.，11:155（1993）。可使用的重组DNA技术领域中通常已知的方法描述于 Ausubel等人（eds.），Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，NY（1993）；和Kriegler，Gene Transfer and Expression，A Laboratory Manual，Stockton Press，NY（1990）。各种基因治疗方法的详细描述于在此引入作为参考的美国申请公开号US 2005/0042664  A1中公开。
IL-17在与涉及免疫和炎症元素的多种疾病相关的病理学中起关键作用。这些疾病包括但不限于，获得性免疫缺陷病综合征；获得性免疫缺陷相关病；获得性恶性贫血；急性冠状动脉综合征；急性和慢性痛（不同形式的疼痛）；急性特发性多神经炎；与器官移植相关的急性免疫性疾病；与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病；急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病；急性缺血；急性肝病；急性风湿热；急性横贯性脊髓炎；Addison氏病；成人（急性）呼吸窘迫综合征；成人Still氏病；酒精性肝硬变；酒精诱导的肝损伤；变应性疾病；变态反应；秃头；斑秃；阿尔茨海默氏病；过敏反应；强直性脊柱炎；强直性脊柱炎相关性肺病；抗磷脂抗体综合征；再生障碍性贫血；动脉硬化；关节病；哮喘；动脉粥样化疾病/动脉硬化；动脉粥样硬化；特应性变态反应；特应性湿疹；特应性皮炎；萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退；自身免疫性大疱性疾病；自身免疫性皮炎；自身免疫性糖尿病；与链球菌感染相关的自身免疫性病症；自身免疫性肠病；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性听力丧失；自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）；自身免疫介导的低血糖；自身免疫性心肌炎；自身免疫性嗜中性白细胞减少症；自身免疫性过早卵巢衰竭；自身免疫性血小板减少症（AITP）；自身免疫性甲状腺病；自身免疫性葡萄膜炎；闭塞性细支气管炎；Behcet氏病；睑炎；支气管扩张；大疱性类天疱疮；恶病质；心血管病；灾变性抗磷脂综合征；乳糜泻；颈椎关节强硬；衣原体；胆汁郁积（choleosatatis）；慢性活动性肝炎；慢性嗜酸性肺炎；慢性疲乏综合征；与器官移植相关的慢性免疫性疾病；慢性缺血；慢性肝病；慢性粘膜皮肤念珠菌病；疤痕性类天疱疮；具有多发性硬化风险的临床孤立综合征（CIS）；常见的各种免疫缺陷（常见的可变低丙种球蛋白血症）；结缔组织病相关性间质性肺病；结膜炎；Coombs阳性溶血性贫血；儿童期发病性精神病；慢性阻塞性肺部疾病（COPD）；Crohn氏病；隐原性自身免疫性肝炎；隐原性纤维化肺泡炎；泪囊炎；抑郁；皮炎硬皮病；皮肌炎；皮肌炎/多肌炎相关性肺病；糖尿病性视网膜病；糖尿病；扩张型心肌病；盘状红斑狼疮；椎间盘突出；盘脱垂；弥散性血管内凝血；药物诱导的肝炎；药物诱导的间质性肺病；药物诱导的免疫性溶血性贫血；心内膜炎；子宫内膜异位；眼内炎；肠病性滑膜炎；巩膜外层炎；多形性红斑；重型多形性红斑；女性不育；纤维化；纤维化肺疾病；妊娠期类天疱疮；巨细胞性动脉炎（GCA）；肾小球肾炎；甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退（Hashimoto氏病）；Goodpasture氏综合征；痛风性关节炎；移植物抗宿主病（GVHD）；Grave氏病；B群链球菌（GBS）感染；Guillain-Barré综合征（GBS）；含铁血黄素沉着病相关性肺病；枯草热；心力衰竭；溶血性贫血；过敏性紫癜；乙型肝炎；丙型肝炎；Hughes综合征；亨廷顿氏舞蹈病；甲状腺机能亢进；甲状旁腺机能减退；特发性白细胞减少；特发性血小板减少症；特发性帕金森氏病；特发性间质性肺炎；特应性肝病；IgE介导的变态反应；免疫性溶血性贫血；内含体肌炎；传染病；传染性眼炎性疾病；炎性肠病；炎性脱髓鞘疾病；炎性心脏病；炎性肾病；胰岛素依赖性糖尿病；间质性肺炎；IPF/UIP；虹膜炎；青少年慢性关节炎；青少年性恶性贫血；青少年类风湿性关节炎；Kawasaki氏病；角膜炎；干燥性角膜结膜炎；Kussmaul病或Kussmaul-Meier病；Landry氏麻痹；朗格汉斯细胞组织细胞增多症；线性IgA疾病；网状青斑；莱姆关节炎；淋巴细胞性浸润性肺病；黄斑变性；特发性男性不育症或NOS；恶性肿瘤；肾显微血管炎；显微镜下多脉管炎；混合型结缔组织病相关性肺病；Morbus Bechterev；运动神经元病症；粘膜类天疱疮；多发性硬化（所有亚型：原发进行性，继发进行性，复发缓和性（relapsing remitting）等）；多器官衰竭；肌痛脑炎/Royal Free疾病；重症肌无力；脊髓异常增生综合征；心肌梗死；心肌炎；肾病综合征；神经根障碍；神经病；非酒精性脂肪性肝炎；非甲非乙型肝炎；视神经炎；器官移植排斥；骨关节炎；骨质溶解；卵巢癌；卵巢衰竭；胰腺炎；寄生虫病；帕金森氏病；少关节的JRA；类天疱疮；落叶状天疱疮；寻常天疱疮；周围动脉闭塞性疾病（PAOD）；周围血管疾病（PVD）；外周动脉疾病（PAD）；晶状体性葡萄膜炎；静脉炎；结节性多动脉炎（或结节性动脉外膜炎）；多软骨炎；风湿性多肌痛；白发症；多关节的JRA；多发性内分泌缺陷综合征；多肌炎；多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏；风湿性多肌痛（PMR）；传染后间质性肺病；炎症后间质性肺病；泵后综合征；过早卵巢衰竭；原发性胆汁性肝硬变；原发性粘液性水肿；原发性帕金森综合征；原发性硬化性胆管炎；原发性硬化性肝炎；原发性血管炎；前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）；前列腺炎；牛皮癣；1型牛皮癣；2型牛皮癣；牛皮癣性关节炎；牛皮癣性关节病；结缔组织病继发的肺动脉高压；结节性多动脉炎的肺表现；单纯红细胞再生障碍；原发性肾上腺机能不足；放射性纤维化；反应性关节炎；Reiter氏病；复发型视神经脊髓炎；肾脏病NOS；再狭窄；类风湿性关节炎；类风湿性关节炎相关性间质性肺病；风湿性心脏病；SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎）；肉状瘤病；精神分裂症；Schmidt氏综合征；硬皮病；继发性淀粉样变性；休克肺；巩膜炎；坐骨神经痛；继发性肾上腺机能不足；脓毒病综合征；脓毒性关节炎；脓毒性休克；血清反应阴性关节病；聚硅氧烷相关的结缔组织病；Sj?gren氏病相关性肺病；Sj?gren氏综合征；Sneddon-Wilkinson皮肤病；精子自身免疫性；脊椎关节病；关节强硬性脊椎炎；Stevens-Johnson综合征（SJS）；Still氏病；中风；交感性眼炎；全身性炎症应答综合征；全身性红斑狼疮；全身性红斑狼疮相关性肺病；全身性硬皮病；全身性硬皮病相关性间质性肺病；Takayasu氏病/动脉炎；颞动脉炎；Th2型和Th1型介导的疾病；甲状腺炎；中毒性休克综合征；弓形体视网膜炎；中毒性表皮坏死松解；横贯性脊髓炎；TRAPS（肿瘤坏死因子受体I型（TNFR）相关性周期综合征）；具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性；1型变态反应；1型自身免疫性肝炎（传统自身免疫性或狼疮样肝炎）；2型自身免疫性肝炎（抗LKM抗体肝炎）；II型糖尿病；溃疡性结肠炎性关节病；溃疡性结肠炎；荨麻疹；普通型间质性肺炎（UIP）；葡萄膜炎；脉管炎性弥散性肺病；脉管炎；春季结膜炎；病毒性视网膜炎；白癜风；Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH综合征）；韦格纳氏肉芽肿病；湿黄斑变性；伤口愈合；耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病。
本发明的抗体和抗体部分可以用于治疗患有自身免疫性疾病的人，所述自身免疫性疾病特别是与炎症、类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎、牛皮癣、多发性硬化（MS）及其他自身免疫性疾病相关的那些。
本发明的抗体或抗体部分也可以与自身免疫和炎性疾病治疗中有用的一种或多种另外治疗剂一起施用。
在一个实施方案中，可以用本发明的组合物和方法治疗或诊断的疾病包括但不限于：原发性和转移性癌症，包括乳腺、结肠、直肠、肺、口咽、下咽、食道、胃、胰、肝、胆囊和胆管、小肠、尿道（包括肾、膀胱和尿道上皮）、女性生殖道（包括子宫颈、子宫和卵巢，以及绒毛膜癌和妊娠性滋养层细胞病）、男性生殖道（包括前列腺、精囊、睾丸和生殖细胞肿瘤）、内分泌腺（包括甲状腺、肾上腺和脑下垂体）和皮肤的癌，以及血管瘤，黑素瘤，肉瘤（包括从骨和软组织产生的肉瘤以及卡波西氏肉瘤），脑、神经、眼和脑膜（包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤（Schwannomas）和脑膜瘤）的肿瘤，从造血恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤（何杰金与非何杰金淋巴瘤）产生的实体瘤。
在另一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合部分用于治疗癌症或预防来自肿瘤的转移。此种治疗可以涉及抗体或其抗原结合部分单独地或与另一种治疗剂或治疗例如放射治疗和/或化疗剂组合地施用。
本发明的抗体或其抗原结合部分可以与这样的试剂组合，所述试剂包括但不限于抗瘤剂、放射治疗、化学疗法例如DNA烷化剂、顺铂、碳铂、抗微管蛋白剂、紫杉醇、多西他赛、紫素、阿霉素、吉西他滨、吉西他宾（gemzar）、蒽环霉素（anthracyclines）、亚得里亚霉素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氢叶酸、依立替康、受体酪氨酸激酶抑制剂（例如埃罗替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib））、COX-2抑制剂（例如塞来昔布（celecoxib））、激酶抑制剂和siRNAs。
本发明的结合蛋白也可以与各种疾病治疗中有用的一种或多种另外治疗剂一起施用。
本发明的抗体或其抗原结合部分可以单独或组合使用以治疗此种疾病。应当理解本发明的抗体或其抗原结合部分可以单独或与另外的试剂例如治疗剂组合使用，所述另外的试剂由技术人员根据其预期目的进行选择。例如，另外的试剂可以是领域公认为治疗由本发明的抗体治疗的疾病或状况有用的治疗剂。另外的试剂也可以是赋予治疗组合物有利属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。
应进一步理解将包括在本发明内的组合是对其预期目的有用的那些组合。下文所述试剂是举例说明性目的的且不希望是限制性的。作为本发明部分的组合可以是本发明的抗体和选自下列的至少一种另外的试剂。组合还可以包括超过一种另外的试剂，例如，2种或3种另外的试剂，如果组合是这样的，从而使得形成的组合物可以执行其预期功能的话。
优选组合是非类固醇消炎药，也称为NSAIDS，它包括药物如布洛芬。其他优选组合是皮质类固醇，包括强的松龙；当与本发明的抗IL-17抗体组合治疗患者时，通过逐渐减少所需的类固醇剂量，可以减少或甚至消除类固醇使用的众所周知的副作用。本发明的抗体或抗体部分可以与之组合用于类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性例子包括但不限于下述：细胞因子抑制性消炎药（CSAIDs）；针对其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可以与针对细胞表面分子或其配体包括CD154（gp39或CD40L）的抗体组合，所述细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80（B7.1）、CD86（B7.2）、CD90、CTLA。
治疗剂的优选组合可以在自身免疫和后续炎症级联中的不同点上进行干扰；优选例子包括TNF拮抗剂，如嵌合、人源化或人TNF抗体，D2E7、（PCT公开号WO 97/29131）、CA2（RemicadeTM）、CDP 571、和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物（p75TNFR1gG（EnbrelTM）或p55TNFR1gG（Lenercept），以及TNFα转换酶（TACE）抑制剂；类似地由于相同原因IL-1抑制剂（白细胞介素-1转换酶抑制剂，IL-1RA等）可以是有效的。其他优选组合包括白细胞介素11。另外一种优选组合是自身免疫应答的其他关键参与物（player），所述关键参与物可以与IL-17功能平行作用，依赖于IL-17功能或与IL-17功能一致。另外一种优选组合是非耗尽性抗CD4抑制剂。另外一种优选组合包括共刺激途径CD80（B7.1）或CD86（B7.2）拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗性配体。
本发明的抗体或其抗原结合部分还可以与试剂组合，所述试剂例如氨甲蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤 柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉嗪 氯喹（chloroquinine）/羟氯喹、青霉胺、硫化苹果酸金（肌内和经口）、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇（经口、吸入和局部注射）、β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗）、黄嘌呤（茶碱、氨茶碱）、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的发信号的试剂（例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转换酶抑制剂、TNFα转换酶（TACE）抑制剂、T细胞发信号抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG（EnbrelTM和p55TNFRIgG（Lenercept））、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安缩松、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘普酮、扶他林、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素（anakinra）、人重组体、盐酸曲马多、双水杨酸酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺（glucosamine sulf）/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/扑热息痛、盐酸奥洛帕定、米索前列醇、甲氧萘丙酸钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特（Roflumilast）、IC-485、CDC-801、和美苏帕玛（Mesopram）。优选组合包括氨甲蝶呤或来氟洛米，并且在中等或重度类风湿性关节炎的情况下，环孢菌素。
也可以与结合蛋白组合使用以治疗类风湿性关节炎（RA）的非限制性的另外试剂包括但不限于，下述：非类固醇消炎药（NSAIDs）；细胞因子抑制性消炎药（CSAIDs）；CDP-571/BAY-10-3356（人源化抗TNFα抗体；Celltech/Bayer）；cA2/英夫单抗（嵌合抗TNFα抗体；Centocor）；75 kdTNFR-IgG/依那西普（75 kD TNF受体-IgG融合蛋白；Immunex；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1994）第37卷，S295；J. Invest. Med.（1996）第44卷，235A）；55 kdTNF-IgG（55 kD TNF受体-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche）；IDEC-CE9.1/SB 210396（非耗尽性灵长类动物源化（primatized）抗CD4抗体；IDEC/SmithKline；参见，例如Arthritis & Rheumatism（1995）第38卷，S185）；DAB 486-IL-2和/或DAB 389-IL-2（IL-2融合蛋白；Seragen；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1993）第36卷，1223）；抗Tac（人源化抗IL-2Rα；Protein Design Labs/Roche）；IL-4（抗炎细胞因子；DNAX/Schering）；IL-10（SCH 52000；重组IL-10，抗炎细胞因子；DNAX/Schering）；IL-4；IL-10和/或IL-4 激动剂（例如，激动性抗体）；IL-1RA（IL-1受体拮抗剂；Synergen/Amgen）；阿那白滞素（Kineret?/Amgen）；TNF-bp/s-TNF（可溶性TNF结合蛋白；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S284；Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology（1995）第268卷，第37-42页）；R973401（磷酸二酯酶IV型抑制剂；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S282）；MK-966（COX-2抑制剂；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S81）；伊落前列素（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S82）；氨甲蝶呤；沙立度胺（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S282）和沙立度胺相关药物（例如，Celgen）；来氟洛米（抗炎和细胞因子抑制剂；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S131；Inflammation Research（1996）第45卷，第103-107页）；氨甲环酸（纤溶酶原活化抑制剂；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S284）；T-614（细胞因子抑制剂；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S282）；前列腺素E1（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S282）；替尼达普（非类固醇消炎药；参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S280）；萘普生（非类固醇消炎药；参见例如，Neuro Report（1996）第7卷，第1209-1213页）；美洛昔康（非类固醇消炎药）；布洛芬（非类固醇消炎药）；吡罗昔康（非类固醇消炎药）；扶他林（非类固醇消炎药）；吲哚美辛（非类固醇消炎药）；柳氮磺吡啶（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S281）；硫唑嘌呤（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S281）；ICE抑制剂（白细胞介素-1β转换酶抑制剂）；zap-70和/或lck抑制剂（酪氨酸激酶zap-70或lck抑制剂）；VEGF抑制剂和/或VEGF-R抑制剂（血管内皮细胞生长因子或血管内皮细胞生长因子受体抑制剂；血管发生抑制剂）；皮质类固醇消炎药（例如，SB203580）；TNF-转变酶抑制剂；抗-IL-12 抗体；抗-IL-18抗体；白细胞介素-11（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S296）；白细胞介素-13（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S308）；白细胞介素-17 抑制剂（参见例如，Arthritis & Rheumatism（1996）第39卷，No. 9（增刊），S120）；金；青霉胺；氯喹；苯丁酸氮芥；羟氯喹；环孢菌素；环磷酰胺；全淋巴照射；抗-胸腺细胞球蛋白；抗-CD4 抗体；CD5-毒素；经口施用的肽和胶原；氯苯扎利二钠；细胞因子调节剂（CRAs）HP228和HP466（Houghten Pharmaceuticals，Inc.）；ICAM-1反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸（ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals，Inc.）；可溶性补体受体1（TP10；T Cell Sciences，Inc.）；强的松；奥古蛋白；糖胺聚糖多硫酸盐；米诺环素；抗-IL2R 抗体；海生和植物脂质（鱼和植物种子脂肪酸；参见例如，DeLuca等人（1995）Rheum. Dis. Clin. North Am. 21：759-777）；金诺芬；保泰松；甲氯灭酸；氟芬那酸；静脉内免疫球蛋白；弃白通；阿托立平；霉酚酸（RS-61443）；他克莫司（FK-506）；西罗莫司（雷帕霉素）；氨普立糖（amiprilose）（therafectin）；克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）；氨甲蝶呤；bcl-2抑制剂（见Bruncko，Milan等人，Journal of Medicinal Chemistry（2007），50（4），641-662）；抗病毒剂；和免疫调谐剂。
在一个实施方案中，结合蛋白或其抗原结合部分与下述试剂之一组合施用用于治疗类风湿性关节炎（RA）：KDR的小分子抑制剂，Tie-2的小分子抑制剂；氨甲蝶呤；强的松；塞来昔布；叶酸；硫酸羟氯喹；洛芬昔布；依那西普；英夫单抗；来氟洛米；萘普生；伐地考昔；柳氮磺吡啶；甲基强的松龙；布洛芬；美洛昔康；乙酸甲基强的松龙；硫代苹果酸金钠；阿司匹林；硫唑嘌呤；曲安缩松；萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛；叶酸盐；萘普酮；扶他林；吡罗昔康；依托度酸；双氯酚酸钠；奥沙普嗪；盐酸羟可酮；重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛；双氯酚酸钠/米索前列醇；芬太尼；阿那白滞素，人重组体；盐酸曲马多；双水杨酸酯；舒林酸；氰钴胺素/fa/吡哆醇；扑热息痛；阿仑膦酸钠；强的松龙；硫酸吗啡；盐酸利多卡因；吲哚美辛；硫酸葡糖胺/软骨素；环孢菌素；盐酸阿米替林；磺胺嘧啶；盐酸羟可酮/扑热息痛；盐酸奥洛帕定；米索前列醇；甲氧萘丙酸钠；奥美拉唑；霉酚酸酯；环磷酰胺；利妥希玛；IL-1 TRAP；MRA；CTLA4-IG；IL-18 BP；IL-12/23；抗IL 18；抗IL 15；BIRB-796；SCIO-469；VX-702；AMG-548；VX-740；罗氟司特；IC-485；CDC-801；和美苏帕玛。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于炎性肠病的治疗剂的非限制性例子包括下述：布地奈德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β mAbs；抗-IL-6 mAbs；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。本发明的抗体或其抗原结合部分可以与针对细胞表面分子或其配体的抗体组合，所述细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90。本发明的抗体或其抗原结合部分还可以与试剂组合，所述试剂例如氨甲蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的发信号的试剂（例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转换酶抑制剂、TNFα转换酶抑制剂、T细胞发信号抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）以及bcl-2抑制剂。
其中结合蛋白可以组合用于Crohn氏病的治疗剂的例子包括下述：TNF拮抗剂，例如抗TNF抗体，阿达木单抗（PCT公开号WO 97/29131；HUMIRA?），CA2（REMICADE），CDP 571，TNFR-Ig构建体，（p75TNFRIgG（ENBREL?）和p55TNFRIgG（LENERCEPT?））抑制剂和PDE4抑制剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可以与皮质类固醇组合，例如布地奈德和地塞米松。本发明的结合蛋白或其抗原结合部分还可以与试剂组合，所述试剂例如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸和奥沙拉嗪，以及干扰促炎细胞因子例如IL-1合成或作用的试剂，例如IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra。本发明的抗体或其抗原结合部分还可以与T细胞发信号抑制剂一起使用，例如，酪氨酸激酶抑制剂 6-巯基嘌呤。本发明的结合蛋白或其抗原结合部分可以与IL-11组合。本发明的结合蛋白或其抗原结合部分可以与下述试剂组合：美沙拉秦、强的松、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、英夫单抗、甲基强的松龙琥珀酸钠、地芬诺酯/硫酸阿托品、盐酸洛哌丁胺、氨甲蝶呤、奥美拉唑、叶酸盐、环丙沙星/葡萄糖-水、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、盐酸四环素、氟轻松、甲硝唑、硫柳汞/硼酸、消胆胺/蔗糖、盐酸环丙沙星、硫酸莨菪碱、盐酸哌替啶、盐酸咪达唑、盐酸羟可酮/扑热息痛、盐酸异丙嗪、磷酸钠、磺胺甲异
Figure 539989DEST_PATH_IMAGE025
唑/甲氧苄啶、塞来昔布、聚卡波非、萘磺酸右丙氧芬、氢化可的松、多种维生素、巴柳氮二钠、磷酸可待因/扑热息痛、盐酸考来维仑（colesevelam hcl）、氰钴胺素、叶酸、左氟沙星、甲基强的松龙、那他珠单抗和干扰素γ。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于多发性硬化（MS）的治疗剂的非限制性例子包括下述：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；氨甲蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a（AVONEX；Biogen）；干扰素-β1b（BETASERON；Chiron/Berlex）；干扰素α-n3）（Interferon Sciences/Fujimoto），干扰素-α（Alfa Wassermann/J&J），干扰素β1A-IF（Serono/Inhale Therapeutics），聚乙二醇化干扰素（Peginterferon）α2b（Enzon/Schering-Plough），共聚物1（Cop-1；COPAXONE；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.）；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨（clabribine）；针对其他人细胞因子或生长因子及其受体的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-23、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF。本发明的结合蛋白可以与针对细胞表面分子或其配体的抗体组合，所述细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90。本发明的结合蛋白还可以与试剂组合，所述试剂例如氨甲蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的发信号的试剂（例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞发信号抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ）和bcl-2抑制剂。
其中本发明的结合蛋白可以组合用于多发性硬化的治疗剂的例子包括干扰素-β，例如IFNβ1a和IFNβ1b；考帕松，皮质类固醇，胱天蛋白酶抑制剂，例如胱天蛋白酶-1抑制剂，IL-1 抑制剂，TNF抑制剂，以及针对CD40配体和CD80的抗体。
本发明的结合蛋白还可以与试剂组合，所述试剂例如阿来组单抗、屈大麻酚、尤迈（Unimed）、达克珠单抗（daclizumab）、米托蒽醌、盐酸扎利罗登（xaliproden hydrochloride）、4-氨基吡定、乙酸格拉太咪尔、那他珠单抗、辛纳必醇（sinnabidol）、a-免疫因子（a-immunokine）NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉古林（calagualine）、CPI-1189、LEM（脂质体被囊化的米托蒽醌）、THC.CBD（大麻素激动剂）、MBP-8298、美苏帕玛（PDE4抑制剂）、MNA-715、抗IL-6 受体抗体、神经素（neurovax）、哌非尼酮allotrap 1258（RDP-1258）、sTNF-R1、他仑帕奈（talampanel）、特立氟胺（teriflunomide）、TGF-β2、替利莫肽（tiplimotide）、VLA-4 拮抗剂（例如，TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen）、干扰素γ拮抗剂、IL-4激动剂。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于心绞痛的治疗剂的非限制性例子包括下述：阿司匹林、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、琥珀酸美托洛尔、阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、阿罗地平磺酸盐、盐酸地尔硫、硝酸异山梨酯、重硫酸氯吡格雷、硝苯地平、阿托伐他汀钙、氯化钾、呋塞米、斯伐他汀、盐酸维拉帕米、地高辛、盐酸普萘洛尔、卡维地洛、赖诺普利、螺内酯、氢氯噻嗪、马来酸依那普利、纳多洛尔、雷米普利、依诺肝素钠、肝素钠、缬沙坦、盐酸索他洛尔、非诺贝特、依泽替米贝（ezetimibe）、布美他尼、氯沙坦钾、赖诺普利/氢氯噻嗪、非洛地平、卡托普利、富马酸比索洛尔。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性例子包括下述：布洛芬、扶他林和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、扶他林、塞来昔布、洛芬昔布、柳氮磺吡啶、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松、依那西普、英夫单抗。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于哮喘的治疗剂的非限制性例子包括下述：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、强的松、沙美特罗羟萘甲酸盐（sameterol xinafoate）、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、强的松龙磷酸钠、曲安缩松、倍氯美松双丙酸酯、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、甲基强的松龙、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、变态反应注射、色甘酸钠、盐酸非索那丁、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸钾、左氟沙星、吸入器辅助装置、愈创木酚甘油醚、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星、盐酸多西环素、愈创木酚甘油醚/d-甲吗喃、p-麻黄素/cod/氯苯那敏（chlorphenir）、加替沙星、盐酸西替立嗪、糠酸莫米他松、沙美特罗羟萘甲酸盐、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/二氢可待因酮/氯苯那敏、盐酸西替立嗪/伪麻黄碱（pseudoephed）、苯福林/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢罗齐、地塞米松、愈创木酚甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏/二氢可待因酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、硫酸间羟异丙肾上腺素。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于COPD的治疗剂的非限制性例子包括下述：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗羟萘甲酸盐、丙酸氟替卡松、强的松、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安缩松、左氟沙星、愈创木酚甘油醚、阿奇霉素、倍氯美松双丙酸酯、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸钾、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/二氢可待因酮、硫酸间羟异丙肾上腺素、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、p-麻黄素/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵（tiotropium bromide）、（R,R）-福莫特罗、TgAAT、西洛司特（Cilomilast）、罗氟司特。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于HCV的治疗剂的非限制性例子包括下述：干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α con1、干扰素-α-n1、聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b、三氮唑核苷、聚乙二醇干扰素α-2b+三氮唑核苷、熊脱氧胆酸、甘草酸、胸腺法新、马克胺（Maxamine）、VX-497以及通过干扰下述靶用于治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解旋酶、HCV IRES（内部核糖体进入位点）。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于特发性肺纤维化的治疗剂的非限制性例子包括下述：强的松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙碱、硫酸沙丁胺醇、地高辛、γ干扰素、甲基强的松龙琥珀酸钠（sod succ）、劳拉西泮、呋塞米、赖诺普利、硝酸甘油、螺内酯、环磷酰胺、异丙托溴铵、放线菌素d、阿替普酶、丙酸氟替卡松、左氟沙星、硫酸间羟异丙肾上腺素、硫酸吗啡、盐酸羟可酮、氯化钾、曲安缩松、无水他克莫司、钙、干扰素-α、氨甲蝶呤、霉酚酸酯、干扰素-γ-1β。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于心肌梗死的治疗剂的非限制性例子包括下述：阿司匹林、硝酸甘油、酒石酸美托洛尔、依诺肝素钠、肝素钠、重硫酸氯吡格雷、卡维地洛、阿替洛尔、硫酸吗啡、琥珀酸美托洛尔、华法林钠、赖诺普利、单硝酸异山梨酯、地高辛、呋塞米、斯伐他汀、雷米普利、替尼普酶、马来酸依那普利、托拉塞米（torsemide）、瑞替普酶、氯沙坦钾、盐酸喹那普利/mag carb、布美他尼、阿替普酶、依那普利拉、盐酸胺碘酮、盐酸替罗非班一水合物、盐酸地尔硫
Figure 858155DEST_PATH_IMAGE026
、卡托普利、依贝沙坦、缬沙坦、盐酸普萘洛尔、福辛普利钠、盐酸利多卡因、表非替得、头孢唑啉钠、硫酸阿托品、氨基已酸、螺内酯、干扰素、盐酸索他洛尔、氯化钾、多库酯钠、盐酸多巴酚丁胺、阿普唑仑、普伐他丁钠、阿托伐他汀钙、盐酸咪达唑、盐酸哌替啶、硝酸异山梨酯、肾上腺素、盐酸多巴胺、比伐卢定、罗苏伐他汀（rosuvastatin）、依泽替米贝/斯伐他汀、阿伐麦布（avasimibe）、卡立泊来德（cariporide）。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于牛皮癣的治疗剂的非限制性例子包括下述：KDR的小分子抑制剂、Tie-2的小分子抑制剂、卡泊三醇（calcipotriene）、丙酸氯倍他索、曲安缩松、丙酸卤倍他索、他佐罗汀、氨甲蝶呤、氟轻松、增强型二丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、阿昔曲丁、焦油（tar）洗发剂、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、丙吗卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟羟可舒松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/润滑药（emoll）、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、湿润配方、叶酸、丙缩羟强龙、吡美莫司（pimecrolimus）、煤焦油、双醋二氟松、叶酸依那西普、乳酸、8-甲氧基补骨质素、hc/次五倍子酸铋（bismuth subgal）/znox/resor、乙酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、氯氟舒松、水杨酸、蒽地酚、氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润滑药、氟轻松/润滑药、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢菌素、阿来塞普、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于牛皮癣性关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下述：氨甲蝶呤、依那西普、洛芬昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟洛米、乙酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、增强型二丙酸倍他米松、英夫单抗、氨甲蝶呤、叶酸盐、曲安缩松、扶他林、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯酚酸钠、酮基布洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘普酮、托美汀钠、卡泊三醇、环孢菌素、双氯酚酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸葡糖胺、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿来塞普、依法利珠单抗和bcl-2抑制剂。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于再狭窄的治疗剂的非限制性例子包括下述：西罗莫司、紫杉醇、依维莫司（everolimus）、他克莫司、Zotarolimus、扑热息痛。
本发明的结合蛋白可以与之组合用于坐骨神经痛的治疗剂的非限制性例子包括下述：重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、洛芬昔布、盐酸环苯扎林、甲基强的松龙、萘普生、布洛芬、盐酸羟可酮/扑热息痛、塞来昔布、伐地考昔、乙酸甲基强的松龙、强的松、磷酸可待因/扑热息痛、盐酸曲马多/扑热息痛、美他沙酮、美洛昔康、美索巴莫、盐酸利多卡因、双氯酚酸钠、加巴喷丁、地塞米松、卡立普多、酮咯酸氨基丁三酸醇盐、吲哚美辛、扑热息痛、地西泮、萘普酮、盐酸羟可酮、盐酸替扎尼定、双氯酚酸钠/米索前列醇、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、asa/oxycod/羟可酮ter、布洛芬/二氢可待因酮bit、盐酸曲马多、依托度酸、盐酸丙氧芬、盐酸阿米替林、卡立普多/磷酸可待因/asa、硫酸吗啡、多种维生素、甲氧萘丙酸钠、柠檬酸奥芬那君、替马西泮。
其中本发明的结合蛋白可以组合用于SLE（狼疮）的治疗剂的例子包括下述：NSAIDS，例如，扶他林、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来昔布、洛芬昔布、伐地考昔；抗疟药，例如，羟氯喹；类固醇，例如，强的松、强的松龙、布地奈德、地塞米松；细胞毒素，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、氨甲蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept。本发明的结合蛋白还可以与试剂组合，所述试剂例如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪、依木兰，以及干扰促炎细胞因子例如IL-1合成、生产或作用的试剂，例如胱天蛋白酶抑制剂，如IL-1β转换酶抑制剂和IL-1ra。本发明的结合蛋白还可以与T细胞发信号抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗体，抗PD-1家族抗体。本发明的结合蛋白可以与IL-11或抗细胞因子抗体组合，例如芬突利珠单抗（fonotolizumab）（抗IFNg抗体），或抗受体受体抗体，例如抗IL-6受体抗体和针对B细胞表面分子的抗体。本发明的抗体或其抗原结合部分还可以与下述试剂一起使用：LJP 394（阿贝莫司（abetimus）），耗尽或灭活B细胞的试剂，例如利妥希玛（抗CD20抗体），淋弗斯特（lymphostat）-B（抗BlyS抗体），TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，阿达木单抗（PCT公开号WO 97/29131；HUMIRA?），CA2（REMICADE?），CDP 571，TNFR-Ig 构建体（p75TNFRIgG（ENBREL?）和p55TNFRIgG（LENERCEPT ?））和bcl-2抑制剂，因为已证实bcl-2在转基因小鼠中的超表达导致狼疮样表型（见Marquina，Regina等人，Journal of Immunology（2004），172（11），7177-7185），因此预期抑制具有治疗性作用。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的抗体或抗体部分。“治疗有效量”指在所需剂量和时间段有效达到所需治疗结果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可以由本领域技术人员来确定，且可以根据下述因素而变，例如个体疾病状态、年龄、性别、和重量，以及抗体或抗体部分在个体中引起所需应答的能力。治疗有效量也是其中治疗有利作用大于抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”指在所需剂量和时间段有效达到所需预防结果的量。一般地，因为预防剂量在疾病前或疾病早期时在受试者中使用，所以预防有效量将小于治疗有效量。
剂量方案可以进行调整以提供最佳所需应答（例如，治疗或预防应答）。例如，可以施用快速灌注方式，几个分份剂量可以随着时间过去而施用，或剂量可以如治疗情形的紧急状态所指示的按比例减少或增加。为了易于施用和剂量一致，以单位剂型配制肠胃外组合物是特别有利的。如本文使用的，单位剂型指适合作为单一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上不连续单位；每个单位包含与所需药学载体结合的计算为产生所需疗效的预定量的活性化合物。关于本发明的单位剂型的详细说明由下述指示且直接取决于下述：（a）活性化合物的独特特征和待达到的具体治疗或预防作用，和（b）配合这种用于治疗个体中敏感性的活性化合物的领域固有的局限性。
应当指出剂量值可以依待减轻的状况类型和严重性而变。应进一步理解对于任何特定受试者，根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断，具体剂量方案应当随着时间过去进行调整，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，且不希望限制要求保护的组合物的范围或实践。
诊断
此处公开内容也提供诊断应用。这进一步阐明如下。本发明的结合IL-17和/或IL-17F的抗体可以以多种形式中的任何一种采用，以在体内、体外或先体外后体内（即在已得自活个体，实施程序，随后返回个体的细胞或组织中）检测IL-17和/或IL-17F。本发明的DVD-Igs提供了能够在各种诊断和检测测定形式中与IL-17的表位以及其他抗原或表位结合的进一步优点。
I.  测定方法
本公开内容也提供了使用如此处所述的至少一个抗IL-17结合蛋白或其抗原结合部分包括DVD-Ig确定测试样品中IL-17或其片段（“分析物”）的存在、量或浓度的方法。可以将本领域已知的任何合适的测定用于该方法。例子包括但不限于免疫测定，例如夹心免疫测定（例如单克隆、多克隆和/或DVD-Ig夹心免疫测定或其任何变化（例如单克隆/ DVD-Ig、DVD-Ig/多克隆等），包括放射性同位素检测（放射免疫测定（RIA））和酶检测（酶免疫测定（EIA）或酶联免疫吸附测定（ELISA）（例如Quantikine ELISA测定，R&D Systems，Minneapolis，MN）））、竞争性抑制免疫测定（例如正向和反向）、荧光偏振免疫测定（FPIA）、酶多重免疫测定技术（EMIT）、生物发光共振能量转移（BRET）和均质化学发光测定等。在基于SELDI的免疫测定中，将特异性结合目的分析物（或其片段）的捕获试剂附着于质谱分析法探针的表面，例如预活化的蛋白芯片阵列。然后将分析物（或其片段）特异性捕获在生物芯片上，并通过质谱分析法检测捕获的分析物（或其片段）。可替代的，可以将分析物（或其片段）从捕获试剂洗脱并通过传统MALDI（基质辅助激光解吸/电离）或通过SELDI检测。化学发光微粒免疫测定，具体为采用ARCHITECT?自动化分析仪（Abbott Laboratories，Abbott Park，IL）的那种，是优选免疫测定的例子。
在本公开内容的实践中，使用本领域众所周知的用于采集、处理和加工尿、血液、血清和血浆以及其他体液的方法，例如，当采用此如处所述的抗IL-17结合蛋白作为免疫诊断试剂和/或用于分析物免疫测定试剂盒时。测试样品可以除目的分析物之外包含另外的部分，例如抗体、抗原、半抗原、激素、药物、酶、受体、蛋白、肽、多肽、寡核苷酸和/或多核苷酸。例如，样品可以是从受试者获得的全血样品。将测试样品特别是全血在如此处所述的免疫测定之前进行处理（例如，用预处理试剂）可能是必需的或需要的。即使在预处理不是必需的（例如大多数尿样品）的情况中，也任选可以进行预处理（例如，作为商业平台上制度的部分）。
预处理试剂可以是适用于本发明的免疫测定和试剂盒的任何试剂。预处理任选包含：（a）一种或多种溶剂（例如甲醇和乙二醇），和任选的盐，（b）一种或多种溶剂和盐，以及任选的去污剂，（c）去污剂，或（d）去污剂和盐。预处理试剂是本领域已知的，且可以采用此种预处理，例如，用于在Abbott TDx、AxSYM?、和ARCHITECT?分析仪（Abbott Laboratories，Abbott Park，IL）上的测定的那种，如文献所述（参见，例如，Yatscoff等人，Abbott TDx Monoclonal Antibody Assay Evaluated for Measuring Cyclosporine in Whole Blood，Clin. Chem. 36：1969-1973（1990），以及Wallemacq等人，Evaluation of the New AxSYM Cyclosporine Assay： Comparison with TDx Monoclonal Whole Blood and EMIT Cyclosporine Assays，Clin. Chem. 45：432-435（1999）），和/或可通过商业途径获得的。另外，可以如Abbott的美国专利号5,135,875；欧洲专利公开号0 471 293；PCT公开号WO 2008/082984；以及美国专利申请公开号2008/0020401（对于其就预处理而论的教导全文引用作为参考）中所述完成预处理。预处理试剂可以是异质试剂或均质试剂。
使用异质预处理试剂时，预处理试剂沉淀样品中存在的分析物结合蛋白（例如，可以结合分析物或其片段的蛋白）。此种预处理步骤包括通过向样品添加预处理试剂将形成的混合物上清液从沉淀的分析物结合蛋白分离，来取出任何分析物结合蛋白。在此种测定中，将不存在任何结合蛋白的混合物上清液用于测定中，直接进行到抗体捕获步骤。
使用均质预处理试剂时，没有此种分离步骤。将测试样品和预处理试剂的全部混合物与标记的对于分析物（或其片段）特异性的结合配偶体例如标记的抗分析物抗体（或其抗原反应性片段）接触。在由第一个特异性结合配偶体捕获之前或期间，这种测定中采用的预处理试剂一般在预处理的测试样品混合物中得到稀释。尽管有此种稀释，但一定量的预处理试剂在捕获期间依然存在（或保留）于测试样品混合物中。根据本发明，优选标记的特异性结合配偶体可以是DVD-Ig（或其片段、变体或变体的片段）。
在异质形式中，从受试者获得测试样品后，制备第一个混合物。该混合物含有在分析物（或其片段）方面进行评估的测试样品和第一个特异性结合配偶体，其中第一个特异性结合配偶体和测试样品中含有的任何分析物形成第一个特异性结合配偶体－分析物复合物。优选的，第一个特异性结合配偶体是抗分析物抗体或其片段。第一个特异性结合配偶体可以是如此处所述的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）。添加测试样品和第一个特异性结合配偶体以形成混合物的顺序并不关键。优选的，将第一个特异性结合配偶体固定化在固相上。在免疫测定中使用（用于第一个特异性结合配偶体，以及任选第二个特异性结合配偶体）的固相可以是本领域已知的任何固相，例如但不限于磁性颗粒、珠、试管、微量滴定板、杯、膜、支架分子、薄膜、滤纸、盘（disk）和芯片。
形成含有第一个特异性结合配偶体－分析物复合物的混合物后，使用本领域已知的任何技术将任何未结合的分析物从复合物去除。例如，可以通过洗涤将未结合的分析物去除。然而，理想地，第一个特异性结合配偶体以多于任何分析物的量存在于测试样品中，从而存在于测试样品中的所有分析物由第一个特异性结合配偶体结合。
去除任何未结合的分析物后，将第二个特异性结合配偶体加入混合物以形成第一个特异性结合配偶体－分析物－第二个特异性结合配偶体复合物。第二个特异性结合配偶体优选是与分析物上表位结合的抗分析物抗体，所述表位不同于第一个特异性结合配偶体结合的分析物上表位。此外，也是优选的，第二个特异性结合配偶体用如上所述的可检测标记进行标记有或含有如上所述的可检测标记。第二个特异性结合配偶体可以是如此处所述的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）。
可以使用本领域已知的任何合适的可检测标记。例如，可检测标记可以是放射性标记（例如，3H、125I、35S、14C、32P和33P）、酶促标记（例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、葡糖6-磷酸脱氢酶等）、化学发光标记（例如吖啶
Figure 216455DEST_PATH_IMAGE027
酯（acridinium esters）、硫酯、或磺胺；鲁米诺、异氨基苯二酰肼、菲啶
Figure 689025DEST_PATH_IMAGE027
酯（phenanthridinium esters）等）、荧光标记（例如荧光素（例如5-荧光素、6-羧基荧光素、3’6-羧基荧光素、5（6）-羧基荧光素、6-六氯-荧光素、6-四氯荧光素、异硫氰酸荧光素等））、罗丹明、藻胆蛋白、R-藻红蛋白、量子点（例如硫化锌封端的（capped）硒化镉）、温度测量标记、或免疫－聚合酶链反应标记。标记、标记程序和标记的检测的介绍见于Polak和Van Noorden，Introduction to Immunocytochemistry，第二版，Springer Verlag，N.Y.（1997），以及Haugland，Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals（1996），其是由Molecular Probes，Inc.，Eugene，Oregon出版的组合手册和目录。荧光标记可用于FPIA（参见，例如，美国专利号5,593,896、5,573,904、5,496,925、5,359,093、和5,352,803）。吖啶
Figure 740157DEST_PATH_IMAGE027
化合物可以在均质或异质化学发光测定中用作可检测标记（参见，例如，Adamczyk等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16：1324-1328（2006）；Adamczyk等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 4：2313-2317（2004）；Adamczyk等人，Biorg. Med. Chem. Lett. 14：3917-3921（2004）；以及Adamczyk等人，Org. Lett. 5：3779-3782（2003））。
优选的吖啶
Figure 603071DEST_PATH_IMAGE027
化合物是吖啶
Figure 765062DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酰胺。在Mattingly，J. Biolumin. Chemilumin. 6：107-114（1991）；Adamczyk等人，J. Org. Chem. 63：5636-5639（1998）；Adamczyk等人，Tetrahedron 55：10899-10914（1999）；Adamczyk等人，Org. Lett. 1：779-781（1999）；Adamczyk等人，Bioconjugate Chem. 11：714-724（2000）；Mattingly等人，In Luminescence Biotechnology：Instruments and Applications；Dyke，K. V. Ed.；CRC Press：Boca Raton，第77–105页（2002）；Adamczyk等人，Org. Lett. 5：3779-3782（2003）；以及美国专利号5,468,646、5,543,524和5,783,699中描述了制备吖啶
Figure 764242DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酰胺的方法。另一个优选吖啶化合物是吖啶-9-羧酸芳基酯。吖啶
Figure 364485DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酸芳基酯的一个例子是10-甲基-9-（苯氧羰基）吖啶
Figure 546068DEST_PATH_IMAGE027
氟磺酸盐（可获自Cayman Chemical，Ann Arbor，MI）。在McCapra等人，Photochem. Photobiol. 4：1111-21（1965）；Razavi等人，Luminescence 15：245-249（2000）；Razavi等人，Luminescence 15：239-244（2000）；以及美国专利号5,241,070中描述了制备吖啶
Figure 673424DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酸芳基酯的方法。在US 2008-0248493中阐述了关于吖啶
Figure 510930DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酸芳基酯及其用途的其他细节。
可以依照Adamczyk等人，Anal. Chim. Acta, 579（1）：61-67（2006）中所述的方法实施化学发光测定（例如，使用如上所述的吖啶
Figure 32301DEST_PATH_IMAGE027
或其他化学发光剂）。虽然可以使用任何合适的测定形式，但微量培养板化学发光分析仪（Mithras LB-940，Berthold Technologies U.S.A.，LLC，Oak Ridge，TN）使小体积的多样品快速测定成为可能。
添加测试样品和特异性结合配偶体以形成化学发光测定的混合物的顺序并不关键。如果第一个特异性结合配偶体用化学发光剂例如吖啶
Figure 333970DEST_PATH_IMAGE027
化合物进行可检测地标记，则形成可检测地标记的第一个特异性结合配偶体-分析物复合物。可替代的，如果使用第二个特异性结合配偶体，而且第二个特异性结合配偶体用化学发光剂例如吖啶
Figure 569910DEST_PATH_IMAGE027
化合物进行可检测地标记，则形成可检测地标记的第一个特异性结合配偶体-分析物-第二个特异性结合配偶体复合物。无论标记与否，任何未结合特异性结合配偶体都可以使用本领域已知的任何技术例如洗涤从混合物去除。
可以在添加上述吖啶
Figure 957029DEST_PATH_IMAGE027
化合物之前、同时或之后，在混合物中原位生成过氧化氢、或为混合物提供或补充过氧化氢（例如，过氧化氢的来源为已知含有过氧化氢的一种或多种缓冲液或其他溶液）。可以以许多方法原位生成过氧化氢，如对于本领域技术人员显而易见的。
在同时或随后将至少一种碱性溶液添加到样品之时，生成了指示分析物存在的可检测信号，即化学发光信号。碱性溶液含有至少一种碱，并且具有高于或等于10、优选大于或等于12的pH。碱性溶液的例子包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钙、和碳酸氢钙。加入样品的碱性溶液的量取决于碱性溶液的浓度。根据使用的碱性溶液的浓度，本领域技术人员可以容易地确定加入样品的碱性溶液的量。
可以使用本领域技术人员已知的常规技术检测生成的化学发光信号。基于生成的信号强度，可以定量样品中分析物的量。具体而言，样品中分析物的量与生成的信号强度成比例。可以通过将生成的光的量与关于分析物的标准曲线进行比较或通过与参考标准进行比较定量存在的分析物的量。可以使用连续稀释或已知浓度的分析物溶液，通过质谱分析法、重量分析方法和其他本领域已知技术生成标准曲线。尽管上文重点描述了使用吖啶
Figure 264514DEST_PATH_IMAGE027
化合物作为化学发光剂，但本领域普通技术人员可以容易使该描述适应于其他化学发光剂的使用。
通常可以使用本领域已知的任何形式进行分析物免疫测定，例如，但不限于夹心形式。具体而言，在一种免疫测定形式中，采用至少两种抗体来分离和定量样品中的分析物例如人分析物，或其片段。更具体而言，至少两种抗体结合分析物（或其片段）上的不同表位形成免疫复合物，将其称为“夹心”。通常，在免疫测定中，可以将一个或多个抗体用于捕获测试样品中的分析物（或其片段）（通常将这些抗体称为“捕获”抗体），并且可以将一个或多个抗体用于将可检测的（即可定量的）标记结合到夹心（常常将这些抗体称为“检测抗体”或“缀合物”）。因此，在夹心免疫测定形式的背景中，如此处所述的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）可用作捕获抗体、检测抗体或二者。例如，一种具有可以结合分析物（或其片段）上第一个表位的结构域的DVD-Ig可用作捕获抗体，和/或另一种具有可以结合分析物（或其片段）上第二个表位的结构域的DVD-Ig可用作检测抗体。在这点上，具有可以结合分析物（或其片段）上第一个表位的第一个结构域以及可以结合分析物（或其片段）上第二个表位的第二个结构域的DVD-Ig可用作捕获抗体和/或检测抗体。可替代的，一种具有可以结合第一个分析物（或其片段）上表位的第一个结构域以及可以结合第二个分析物（或其片段）上表位的第二个结构域的DVD-Ig可用作捕获抗体和/或检测抗体，以检测并任选定量两种或更多种分析物。在分析物可以以多于一种形式（例如单体形式和二聚体/多聚体形式，其可以为同聚体的或异聚体的）存在于样品中的情况下，一种具有可以结合仅暴露于单体形式上的表位的结构域的DVD-Ig、以及另一种具有可以结合二聚体/多聚体形式不同部分上的表位的结构域的DVD-Ig，可用作捕获抗体和/或检测抗体，从而使对给定分析物的不同形式的检测和任选的定量成为可能。另外，采用在单个DVD-Ig内和/或在DVD-Igs之间具有不同亲和力的DVD-Igs可以提供抗体亲抗原性优势。在如此处所述的免疫测定的背景中，在DVD-Ig结构中整合一个或多个接头一般可能是有益的或需要的。当存在时，最佳的是，接头应该具有足够的长度和结构灵活性，以使得能够通过内部结构域结合表位并通过外部结构域结合另一个表位。在这点上，如果DVD-Ig可以结合两个不同的分析物，且一个分析物大于另一个，则理想的是由外部结构域结合较大的分析物。
一般而言，可以将对于（例如怀疑含有）IL-17蛋白质（或其片段）进行测试的样品与至少一个捕获抗体（或多个抗体）和至少一个检测抗体（其可以是第二个检测抗体或第三个检测抗体或甚至连续编号的抗体，例如在捕获和/或检测抗体包含多个抗体时）同时或序贯且以任何顺序接触。例如，可以将测试样品首先与至少一个捕获抗体、且然后（序贯）与至少一个检测抗体接触。可替代的，将测试样品首先与至少一个检测抗体、且然后（序贯）与至少一个捕获抗体接触。在另一个替代形式中，可以将测试样品同时与捕获抗体和检测抗体接触。
在夹心测定形式中，首先使怀疑含有IL-17（或其片段）的样品在允许形成第一个结合蛋白/IL-17复合物的条件下与至少一个第一个捕获结合蛋白（例如IL-17抗体）接触。如果使用多于一个捕获结合蛋白，则形成包含两个或更多个捕获结合蛋白的第一个捕获结合蛋白/IL-17复合物。在夹心测定中，以测试样品中预期的IL-17分析物（或其片段）的最大量的摩尔过量的量使用结合蛋白，即，优选至少一个捕获结合蛋白。例如，可以使用约5 μg到约1 mg抗体/mL缓冲液（例如，微粒包被缓冲液）。
竞争性抑制免疫测定包含序贯和经典形式，所述竞争性抑制免疫测定常用于测量小分析物，这是因为要求仅由一个抗体结合。在序贯竞争性抑制免疫测定中，将针对IL-17的捕获结合蛋白包被在微量滴定板的孔或其他固体支持物上。当将含有IL-17的样品添加到孔中时，IL-17与捕获结合蛋白结合。洗涤后，将已知量的标记的（例如，生物素或辣根过氧化物酶（HRP））IL-17添加到孔中。酶促标记的底物是生成信号所必需的。合适的HRP底物的例子是3,3',5,5'-四甲基联苯胺（TMB）。洗涤后，测量由标记的分析物生成的信号，并且其与样品中的IL-17量成反比。在经典竞争性抑制免疫测定中，将针对IL-17的结合蛋白包被在固体支持物（例如微量滴定板的孔）上。然而，与序贯竞争性抑制免疫测定不同，将样品和标记的IL-17同时添加到孔中。样品中的任何IL-17与标记的IL-17竞争结合捕获结合蛋白。洗涤后，测量由标记的IL-17生成的信号，并且其与样品中的IL-17量成反比。
任选地，在测试样品与至少一个捕获结合蛋白（例如，第一个捕获抗体）接触之前，可将所述至少一个捕获结合蛋白结合在固体支持物上，这促进第一个结合蛋白/IL-17（或其片段）复合物从测试样品的分离。捕获结合蛋白结合的基质可以是促进捕获抗体－分析物复合物从样品分离的任何合适的固体支持物或固相。
例子包括板（例如微量滴定板）的孔、试管、多孔凝胶（例如，硅胶、琼脂糖、葡聚糖或明胶）、聚合物膜（例如，聚丙烯酰胺）、珠（例如，聚苯乙烯珠或磁珠）、过滤器/膜（例如硝化纤维素或尼龙）的条、微粒（例如胶乳粒子、可磁化微粒（例如具有氧化铁或三氧化二铬核以及均聚或杂聚涂层且半径约1－10微米的微粒）。基质可以包含合适的多孔材料，所述多孔材料具有合适的表面亲和力以结合抗原以及足够的孔隙率以允许检测抗体接近。尽管可以使用水合状态下的胶状材料，但一般优选微孔性材料。厚度约0.01至约0.5 mm、优选约0.1 mm的片形式的此种多孔基质是优选的。尽管孔径可以有相当大的变化，但优选孔径为约0.025至约15微米、更优选约0.15至约15微米。可以通过引起抗体与基质的共价键合的化学方法活化此种基质的表面。一般通过疏水性力吸附，产生抗原或抗体与基质的不可逆结合；可替代的，可以使用化学偶联剂或其他方法将抗体与基质共价结合，如果此种结合不干扰抗体结合分析物的能力的话。可替代的，可以将抗体与微粒结合，其中微粒已经预先用链霉抗生物素蛋白（例如DYNAL? Magnetic Beads，Invitrogen，Carlsbad，CA）或生物素（例如，使用Power-BindTM-SA-MP链霉抗生物素蛋白包被的微粒（Seradyn，Indianapolis，IN））或抗物种特异性单克隆抗体包被。如果需要，则可以将基质衍生化以允许与抗体上的各种官能团的反应性。此种衍生化要求使用某些偶联剂，其例子包括但不限于马来酐、N-羟基琥珀酰亚胺、以及1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺。如果需要，则可以将一个或多个捕获试剂（例如各自对一种或多种分析物特异的抗体（或其片段））附着在固相上不同的物理或可访问的位置（例如，生物芯片构型（参见，例如美国专利号6,225,047；PCT公开号WO 99/51773；美国专利号6,329,209；PCT公开号WO 00/56934；和美国专利号5,242,828）。如果将捕获试剂附着在作为固体支持物的质谱分析法探针上，则可以通过激光解吸电离质谱分析法检测与探针结合的分析物的量。可替代的，单个柱可以填充不同的珠，其用一个或多个捕获试剂衍生化，从而在单个位置捕获分析物（参见，抗体衍生的、基于珠的技术，例如Luminex的xMAP技术（Austin，TX））。
使对于分析物（或其片段）进行测定的测试样品与至少一个捕获抗体（例如第一个捕获抗体）接触后，温育混合物以允许第一个抗体（或多个抗体）－分析物（或其片段）复合物的形成。温育可以在约4.5至约10.0的pH、约2℃ 至约45℃ 温度下实施至少约一（1）分钟至约十八（18）小时的时间段，优选约1至约24分钟，最优选约4至约18分钟。可以在一个步骤（指将测试样品、至少一个捕获抗体和至少一个检测抗体都序贯或同时加入反应容器）或多于一个步骤（例如两个步骤、三个步骤等）中进行此处所述的免疫测定。
形成（第一个或多个）捕获抗体/分析物（或其片段）复合物后，然后在允许形成（第一个或多个）捕获抗体/分析物（或其片段）/第二个检测抗体复合物的条件下，将该复合物与至少一个检测抗体接触。尽管为了清楚起见说明为“第二个”抗体（例如第二个检测抗体），但事实上，在将多个抗体用于捕获和/或检测时，至少一个检测抗体可以是第二个、第三个、第四个等用于该免疫测定的抗体。如果将捕获抗体/分析物（或其片段）复合物与多于一个检测抗体接触，则形成（第一个或多个）捕获抗体/分析物（或其片段）/（多个）检测抗体复合物。与捕获抗体（例如第一个捕获抗体）一样，当使至少一个（例如第二个或任意后来的）检测抗体与捕获抗体/分析物（或其片段）复合物接触时，要求在与上述条件类似的条件下温育一段时间，以形成（第一个或多个）捕获抗体/分析物（或其片段）/（第二个或多个）检测抗体复合物。优选的，至少一个检测抗体含有可检测标记。可检测标记可以在形成（第一个或多个）捕获抗体/分析物（或其片段）/（第二个或多个）检测抗体复合物之前、同时、或之后与至少一个检测抗体（例如第二个检测抗体）结合。可以使用本领域已知的任何可检测标记（见上述讨论，包括Polak和Van Noorden（1997）以及Haugland（1996）参考文献）。
可以将可检测标记直接或通过偶联剂与抗体结合。可以使用的偶联剂的例子是EDAC（1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺，氢氯化物），其可以通过商业途径从Sigma-Aldrich，St. Louis，MO获得。本领域已知其他可以使用的偶联剂。本领域已知将可检测标记与抗体结合的方法。另外，可以采购或合成许多可检测标记，其已经含有促进可检测标记与抗体偶联的末端基团，例如CPSP-吖啶
Figure 155109DEST_PATH_IMAGE027
酯（即，9-[N-甲苯磺酰基-N-（3-羧丙基）]-10-（3-磺丙基）吖啶
Figure 889847DEST_PATH_IMAGE027
羧酰胺）或SPSP-吖啶
Figure 436366DEST_PATH_IMAGE027
酯（即N10-（3-磺丙基）-N-（3-磺丙基）-吖啶
Figure 609859DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酰胺）。
（第一个或多个）捕获抗体/分析物/（第二个或多个）检测抗体复合物可以但不必须在对标记定量之前从测试样品的剩余物中分离。例如，如果至少一个捕获抗体（例如第一个捕获抗体）与固体支持物（例如孔或珠）结合，则可以通过去除（测试样品的）流体与固体支持物的接触而实现分离。可替代的，如果至少第一个捕获抗体与固体支持物结合，则其可以同时与含有分析物的样品和至少一个第二个检测抗体接触，以形成第一个（多个）抗体/分析物/第二个（多个）抗体复合物，随后去除流体（测试样品）与固体支持物的接触。如果至少一个第一个捕获抗体没有与固体支持物结合，则不需要为了定量标记的量而将（第一个或多个）捕获抗体/分析物/（第二个或多个）检测抗体复合物从测试样品去除。
形成标记的捕获抗体/分析物/检测抗体复合物（例如第一个捕获抗体/分析物/第二个检测抗体复合物）后，使用本领域已知技术对复合物中标记的量进行定量。例如，如果使用酶促标记，则标记的复合物与对于标记的底物反应，这给出可定量的反应，例如显色。如果标记是放射性标记，则使用适当的工具例如闪烁计数器定量标记。如果标记是荧光标记，则通过用一种颜色的光（称为“激发波长”）刺激标记，并检测标记响应刺激而发射的另一种颜色（称为“发射波长”），来定量标记。如果标记是化学发光标记，则通过目视或通过使用发光计、X光胶片、高速照相胶片、CCD照相机等检测发射的光而定量标记。一旦已对复合物中的标记的量进行了定量，就可以通过适当的方法确定测试样品中分析物或其片段的浓度，例如通过使用标准曲线，所述标准曲线是利用已知浓度分析物或其片段的连续稀释生成的。除了使用分析物或其片段的连续稀释，可以通过重量分析法、质谱分析法和其他本领域已知技术生成标准曲线。
在采用ARCHITECT?分析仪的化学发光微粒测定中，缀合物稀释剂pH应为约6.0 +/- 0.2，微粒包被缓冲液应维持于约室温（即，从约17至约27eC），微粒包被缓冲液pH应为约6.5 +/- 0.2，且微粒稀释剂pH应为约7.8 +/- 0.2。固体优选为少于约0.2％，例如少于约0.15％、少于约0.14％、少于约0.13％、少于约0.12％，或少于约0.11％，例如约0.10％。
FPIAs基于竞争性结合免疫测定原理。当由线性偏振光激发时，荧光标记的化合物将发射具有一定偏振程度的荧光，该程度与其旋转速度成反比。当通过线性偏振光激发荧光标记的示踪物－抗体复合物时，发射的光保持高度偏振化，这是因为荧光团受光吸收时间和光发射时间之间旋转的限制。当“游离”示踪化合物（即，没有与抗体结合的化合物）由线性偏振光激发时，其旋转远快于在竞争性结合免疫测定中产生的相应的示踪物－抗体缀合物。FPIAs比RIAs有优势，这是因为没有要求特殊处理和处置的放射性物质。另外，FPIAs是可容易地且快速执行的均质测定。
考虑到上述情况，提供了确定测试样品中分析物（或其片段）的存在、量或浓度的方法。该方法包含通过如下测定对测试样品测定分析物（或其片段），所述测定（i）采用（i’）至少一个抗体、可结合分析物的抗体片段、可结合分析物的抗体变体、可结合分析物的抗体变体的片段、以及可结合分析物的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），以及（ii’）至少一个可检测标记，以及（ii）包含将测试样品中由可检测标记生成的、作为分析物（或其片段）的存在、量或浓度的直接或间接指示的信号，与对照或校准物中生成的、作为分析物（或其片段）的存在、量或浓度的直接或间接指示的信号进行比较。校准物任选是一系列校准物的部分，其中每个校准物通过分析物浓度而不同于其他校准物。
该方法可包括（i）将测试样品与对于分析物（或其片段）的至少一个第一个特异性结合配偶体接触，所述至少一个第一个特异性结合配偶体选自抗体、可结合分析物的抗体片段、可结合分析物的抗体变体、可结合分析物的抗体变体的片段、以及可结合分析物的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），从而形成第一个特异性结合配偶体/分析物（或其片段）复合物，（ii）将第一个特异性结合配偶体/分析物（或其片段）复合物与对于分析物（或其片段）的至少一个第二个特异性结合配偶体接触，所述至少一个第二个特异性结合配偶体选自可检测地标记的抗分析物抗体、可结合分析物的可检测地标记的抗分析物抗体片段、可结合分析物的可检测地标记的抗分析物抗体变体、可结合分析物的可检测地标记的抗分析物抗体变体的片段、以及可检测地标记的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），从而形成第一个特异性结合配偶体/分析物（或其片段）/第二个特异性结合配偶体复合物，以及（iii）通过检测或测量（ii）中形成的第一个特异性结合配偶体/分析物（或其片段）/第二个特异性结合配偶体复合物中由可检测标记生成的信号，确定测试样品中分析物的存在、量或浓度。这样的方法可以是优选的，在该方法中，对于分析物（或其片段）的至少一个第一个特异性结合配偶体和/或对于分析物（或其片段）的至少一个第二个特异性结合配偶体是如此处所述的DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）。
可替代的，该方法可包括将测试样品与对于IL-17分析物（或其片段）的至少一个第一个特异性结合配偶体接触，所述至少一个第一个特异性结合配偶体选自抗体、可结合分析物的抗体片段、可结合分析物的抗体变体、可结合分析物的抗体变体的片段、以及DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），并同时或以任何顺序序贯将测试样品与至少一个第二个特异性结合配偶体接触，所述至少一个第二个特异性结合配偶体可以与分析物（或其片段）竞争结合至少一个第一个特异性结合配偶体，并选自可检测地标记的分析物、可结合第一个特异性结合配偶体的可检测地标记的分析物片段、可结合第一个特异性结合配偶体的可检测地标记的分析物变体、以及可结合第一个特异性结合配偶体的可检测地标记的分析物变体的片段。存在于测试样品中的任何IL-17（或其片段）以及至少一个第二个特异性结合配偶体彼此竞争，以分别形成第一个特异性结合配偶体/分析物（或其片段）复合物和第一个特异性结合配偶体/第二个特异性结合配偶体复合物。该方法另外包括通过检测或测量（ii）中形成的第一个特异性结合配偶体/第二个特异性结合配偶体复合物中由可检测标记生成的信号，确定测试样品中分析物的存在、量或浓度，其中第一个特异性结合配偶体/第二个特异性结合配偶体复合物中由可检测标记生成的信号与测试样品中分析物的量或浓度成反比。
上面的方法可以另外包括对从其获得测试样品的患者诊断、预后、或评估治疗性/预防性处理的功效。如果方法进一步包括对从其获得测试样品的患者评估治疗性/预防性处理的功效，则方法任选另外包括根据需要修改患者的治疗性/预防性处理以改善功效。可以调整该方法以用于自动化系统或半自动化系统。
关于测定方法（及其试剂盒），可能采用可通过商业途径获得的抗分析物抗体或如文献所述制备抗分析物的方法。各种抗体的商业供应包括但不限于Santa Cruz Biotechnology Inc.（Santa Cruz，CA）、GenWay Biotech，Inc.（San Diego，CA）、和R&D Systems（RDS；Minneapolis，MN）。
通常，可以采用预定水平作为基准点，针对所述基准点对测定测试样品的分析物或其片段后所获结果进行评估，例如，用于检测疾病或疾病风险。通常，在进行这种比较中，通过将具体测定运行足够次数且在适当的条件下获得预定水平，从而获得分析物的存在、量或浓度与疾病、病症或状况的特定阶段或终点、或与具体临床标记之间的联系或关联。一般，使用参考受试者（或受试者群体）的测定获得预定水平。测量的分析物可以包括其片段、其降解产物、和/或其酶切产物。
具体而言，关于用于监控疾病进展和/或治疗的预定水平，分析物或其片段的量或浓度可以是“无变化的”、“有利的”（或“有利改变的”）、或“不利的”（或“不利改变的”）。“升高的”或“增加的”指测试样品中的量或浓度高于一般或正常水平或范围（例如预定水平）、或高于另一个参考水平或范围（例如较早或基线样品）。术语“降低的”或“减少的”指测试样品中的量或浓度低于一般或正常水平或范围（例如预定水平）、或低于另一个参考水平或范围（例如较早或基线样品）。术语“改变的”指样品中的量或浓度比起一般或正常水平或范围（例如预定水平）来、或比起另一个参考水平或范围（例如较早或基线样品）来改变（增加或减少）。
根据标准实践定义关于分析物的一般或正常水平或范围。因为分析物水平在一些情况下将会非常低，所以当与一般或正常水平或范围、或参考水平或范围相比，存在不能由实验误差或样品差异解释的任何净变化时，可以考虑出现了所谓的变化水平或变化。因此，在特定样品中测量的水平将与来自所谓的正常受试者的类似样品中确定的水平或水平范围进行比较。在此背景中，分别地，“正常受试者”是例如没有可检测的疾病的个体，而“正常”（有时称为“对照”）患者或群体分别是例如没有表现可检测疾病的那些。另外，已知不会在大多数人群中常规发现高水平分析物，可以将“正常受试者”认为是分析物的量或浓度无相当大的可检测的增加或升高的个体，而“正常”（有时称为“对照”）患者或群体是表现出分析物的量或浓度无相当大的可检测的增加或升高的那些。“表观正常受试者”是其中的分析物尚未进行评估或当前正在进行评估的受试者。当分析物正常不可检测（例如，正常水平是零，或在正常群体的约25至约75百分位范围内），但是在测试样品中可检测时，以及当分析物以高于正常水平存在于测试样品中时，称该分析物水平是“升高的”。因此，除了别的以外，公开内容提供了筛选患有特定疾病、病症或状况或处于患有特定疾病、病症或状况的风险中的受试者的方法。测定方法也涉及其他标记的测定等。
因此，此处所述方法也可用于确定受试者是否患有给定疾病、病症或状况或处于发展给定疾病、病症或状况的风险中。具体的，此种方法可以包括步骤：
（a）    确定来自受试者的测试样品中IL-17（或其片段）的浓度或量（例如使用此处所述方法或本领域已知方法）；并
（b）   将步骤（a）中确定的IL-17（或其片段）的浓度或量与预定水平比较，其中，如果步骤（a）中确定的分析物的浓度或量相对于预定水平是有利的，则将该受试者确定为未患有给定疾病、病症或状况或没有给定疾病、病症或状况的风险。然而，如果步骤（a）中确定的IL-17的浓度或量相对于预定水平是不利的，则将该受试者确定为患有给定疾病、病症或状况或具有给定疾病、病症或状况的风险。
另外，此处提供了监控受试者中疾病进展的方法。最佳的，该方法包括步骤：
（a）    确定来自受试者的测试样品中IL-17的浓度或量；
（b）   确定来自受试者的较晚测试样品中IL-17的浓度或量；并
（c）    将步骤（b）中确定的分析物的浓度或量与步骤（a）中确定的IL-17的浓度或量比较，其中，如果当与步骤（a）中确定的IL-17的浓度或量比较时，步骤（b）中确定的浓度或量是无变化的或是不利的，则确定受试者中的疾病继续、进展或恶化。比较而言，如果当与步骤（a）中确定的IL-17的浓度或量比较时，步骤（b）中确定的IL-17的浓度或量是有利的，则确定受试者中的疾病停止、消退或改善。
任选地，方法另外包括例如将步骤（b）中确定的IL-17分析物的浓度或量与预定水平进行比较。另外，如果比较显示，例如步骤（b）中确定的分析物的浓度或量相对于预定水平不利地改变，则方法任选包括用一种或多种药物组合物对受试者治疗一段时间。
另外，方法可用于在接收用一种或多种药物组合物治疗的受试者中监控治疗。具体而言，此种方法涉及提供对受试者施用一种或多种药物组合物之前来自受试者的第一个测试样品。接下来，确定来自受试者的第一个测试样品中IL-17的浓度或量（例如，使用此处所述或本领域已知的方法）。确定IL-17的浓度或量后，任选将IL-17的浓度或量与预定水平进行比较。如果在第一个测试样品中确定的IL-17的浓度或量低于预定水平，则不对该受试者用一种或多种药物组合物治疗。然而，如果在第一个测试样品中确定的IL-17的浓度或量高于预定水平，则用一种或多种药物组合物对该受试者治疗一段时间。本领域技术人员可以确定用一种或多种药物组合物对该受试者治疗的时间段（例如该时间段可以从约七（7）天到约两年，优选从约十四（14）天到约一（1）年）。
在用一种或多种药物组合物治疗过程期间，然后从受试者获得第二个和后续的测试样品。从受试者获得所述测试样品的测试样品数目和时间并不关键。例如，第二个测试样品可以在首次对受试者施用一种或多种药物组合物后七（7）天获得，第三个测试样品可以在首次对受试者施用一种或多种药物组合物后两（2）周获得，第四个测试样品可以在首次对受试者施用一种或多种药物组合物后三（3）周获得，第五个测试样品可以在首次对受试者施用一种或多种药物组合物后四（4）周获得等。
从受试者获得每个第二个或后续测试样品后，确定第二个或后续测试样品中IL-17分析物的浓度或量（例如，使用此处所述或本领域已知的方法）。然后将第二个和后续测试样品每一个中确定的IL-17的浓度或量与第一个测试样品（例如，最初任选与预定水平进行比较的测试样品）中确定的分析物的浓度或量进行比较。如果当与步骤（a）中确定的分析物的浓度或量比较时，步骤（c）中确定的IL-17的浓度或量是有利的，则确定受试者中的疾病停止、消退或改善，且应当对受试者继续施用步骤（b）的一种或药物组合物。然而，如果当与步骤（a）中确定的分析物的浓度或量比较时，步骤（c）中确定的浓度或量无变化或是不利的，则确定受试者中的疾病继续、进展或恶化，且应当用更高浓度的步骤（b）中对受试者施用的一种或多种药物组合物治疗受试者，或者应当用不同于步骤（b）中对受试者施用的一种或多种药物组合物的一种或多种药物组合物治疗受试者。具体而言，可以用下述一种或多种药物组合物治疗受试者，所述一种或多种药物组合物不同于受试者以前为了减少或降低所述受试者分析物水平而接收的一种或多种药物组合物。
通常，对于可能进行重复测试的测定（例如，监控疾病进展和/或对治疗的反应），在已从受试者获得第一个测试样品后及时在一段时间获得第二个或后续的测试样品。具体而言，可以在已从受试者获得第一个测试样品后的数分钟、数小时、数天、数周或数年获得来自受试者的第二个测试样品。例如，可以在从受试者获得第一个测试样品后的如下时间段从受试者获得第二个测试样品：约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18 小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1.5年、约2年、约2.5年、约3.0年、约3.5年、约4.0年、约4.5年、约5.0年、约5.5.年、约6.0年、约6.5年、约7.0年、约7.5年、约8.0年、约8.5年、约9.0年、约9.5年或约10.0年。
当用于监控疾病进展时，上述测定可用于在遭受急性状况的受试者中监控疾病进展。急性状况，也称为病危护理状况，指涉及例如心血管系统或排泄系统的急性、威胁生命的疾病或其他危急医学状况。一般，病危护理状况指那些需要在基于医院的机构（hospital-based setting）（包括但不限于急诊室、重症监护病房、创伤中心、或其他急救护理机构）中的急性医学干预或通过随行医务人员或其他现场医学人员（field-based medical personnel）管理的那些状况。对于病危护理状况，通常在较短的时间范围内进行重复监控，所述较短的时间范围即数分钟、数小时或数天（例如，约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天），而最初的测定同样一般在较短的时间范围（例如疾病或状况发作约数分钟、数小时或数天）之内完成。
测定也可用于在遭受慢性或非急性状况的受试者中监控疾病进展。非病危护理或非急性状况指除了涉及例如心血管系统和/或排泄系统的急性、威胁生命的疾病或其他危急医学状况之外的状况。一般，非急性状况包括具有长期或慢性持续时间的那些。对于非急性状况，通常在较长的时间范围内进行重复监控，例如数小时、数天、数周、数月或数年（例如，约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1.5年、约2年、约2.5年、约3.0年、约3.5年、约4.0年、约4.5年、约5.0年、约5.5.年、约6.0年、约6.5年、约7.0年、约7.5年、约8.0年、约8.5年、约9.0年、约9.5年或约10.0年），而初始测定同样通常在较长时间范围内完成，例如疾病或状况发作的约数小时、数天、数月或数年。
另外，可以使用从受试者获得的第一个测试样品实施上述测定，其中第一个测试样品获得自一个来源，例如尿、血清或血浆。任选地，然后可以使用从受试者获得的第二个测试样品重复上述测定，其中所述第二个测试样品获得自另一个来源。例如，如果从尿获得第一个测试样品，则可以从血清或血浆获得第二个测试样品。可以比较从使用第一个测试样品和第二个测试样品的测定获得的结果。可以将该比较用于评估受试者中的疾病或状况状态。
此外，本公开内容也涉及确定倾向于或罹患给定疾病、病症或状况的受试者是否会从治疗受益的方法。具体而言，公开内容涉及分析物配对物（analyte companion）诊断方法和产品。因此，如此处所述的“监控受试者中疾病治疗”的方法另外也最理想地包含选择或鉴定用于治疗的候选人。
因此，在具体实施方案中，公开内容也提供了确定患有给定疾病、病症或状况或处于患有给定疾病、病症或状况的风险中的受试者是否是用于治疗的候选人的方法。通常，受试者是经历过给定疾病、病症或状况的一些症状的人，或是实际上已诊断为患有给定疾病、病症或状况或处于患有给定疾病、病症或状况的风险中的人，和/或显示此处所述分析物或其片段的不利浓度或量的人。
该方法任选包括如此处所述的测定，其中在用一种或多种药物组合物（例如，特别是用与涉及分析物的作用机制相关的药物）、用免疫抑制治疗、或通过免疫吸收治疗对受试者进行治疗之前和之后评估IL-17，或其中在此种治疗后评估分析物，并将分析物的浓度或量与预定水平进行比较。治疗后观察到的不利的IL-17浓度或量，证实受试者不会受益于接收进一步或继续治疗，而治疗后观察到的有利的分析物浓度或量，证实受试者会受益于接收进一步或继续治疗。这种证实帮助管理临床研究和提供改进的患者护理。
当然，尽管此处的某些实施方案在用于评估如此处所述的给定疾病、病症或状况时是有益的，但测定和试剂盒可用于评估其他疾病、病症和状况中的分析物。该测定方法也可涉及其他标记的测定等。
该测定方法也可用于鉴定改善给定疾病、病症或状况的化合物。例如，可以将表达分析物的细胞与候选化合物接触。可以使用此处所述的测定方法将与化合物接触的细胞中的分析物表达水平与对照细胞中的进行比较。
II.  试剂盒
也提供了对于测试样品中分析物（或其片段）的存在、量或浓度测定测试样品的试剂盒。试剂盒包含至少一个测定测试样品的IL-17（或其片段）的组分、以及测定测试样品的分析物（或其片段）的说明书。至少一个测定测试样品的分析物（或其片段）的组分可以包括含有抗IL-17结合蛋白例如单克隆抗体或DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）的组合物，如本文描述的且其任选固定化在固相上。
试剂盒可以包含至少一个通过免疫测定（例如化学发光微粒免疫测定）测定测试样品的IL-17分析物的组分、以及通过免疫测定（例如化学发光微粒免疫测定）测定测试样品的IL-17分析物的说明书。例如，试剂盒可以包含至少一个对于IL-17的特异性结合配偶体，例如抗IL-17单克隆/多克隆抗体（或其可以结合IL-17分析物的片段、其可以结合分析物的变体、或可以结合分析物的变体的片段）或抗IL-17 DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），其中任一个可以是可检测地标记的。可替代的或另外的，试剂盒可以包含可检测地标记的IL-17分析物（或其可以结合抗分析物、单克隆/多克隆抗体或抗分析物DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段）的片段），其可以与测试样品中的任何分析物竞争结合抗分析物、单克隆/多克隆抗体（或其可以结合分析物的片段、其可以结合分析物的变体、或可以结合分析物的变体的片段）或抗分析物DVD-Ig（或其片段、变体、或变体的片段），其中任一个可以固定化在固体支持物上。试剂盒可以包含校准物或对照，例如分离的或纯化的分析物。试剂盒可以包含至少一个容器（例如易于用第一个特异性结合配偶体包被的管、微量滴定板或条）来实施测定，和/或缓冲液，例如测定缓冲液或洗涤缓冲液，其中任一个可作为浓溶液、可检测标记（例如酶促标记）的底物溶液、或终止液提供。优选地，试剂盒包含所有组分，即，实施该测定所必需的试剂、标准、缓冲液、稀释剂等。说明书可以是纸形式或计算机可读形式，例如盘，CD、DVD等。
任何结合蛋白例如抗IL-17结合蛋白或抗分析物DVD-Ig或示踪物可以含有如此处所述的可检测标记，例如荧光团、放射性部分、酶、生物素/抗生物素蛋白标记、发色团、化学发光标记等，或试剂盒可以包括进行可检测标记的试剂。可以将抗体、校准物和/或对照在分开的容器中提供，或预先分配到合适的测定形式中，例如到微量滴定板中。
任选地，试剂盒包括质量控制组分（例如灵敏度实验对象组（sensitivity panels）、校准物和阳性对照）。质量控制试剂的制备为本领域所熟知，并在关于多种免疫诊断产品的插页中得到描述。灵敏度实验对象组成员任选用于确立测定性能特征，并另外任选地是免疫测定试剂盒试剂完整性以及测定标准化的有用指示。
试剂盒也可以任选包括进行诊断性测定或促进质量控制评价所需的其他试剂，例如缓冲液、盐、酶、酶辅因子、酶底物、检测试剂等。其他组分，例如用于分离和/或处理测试样品的缓冲液和溶液（例如预处理试剂）也可包含在试剂盒中。试剂盒可以额外包括一个或多个其他对照。可以将试剂盒的一个或多个组分冻干，在那种情况下，试剂盒可以另外包含适于冻干的组分重构的试剂。
任选将试剂盒的各种组分按需提供在合适的容器（例如微量滴定板）中。试剂盒可以另外包括保持或贮存样品的容器（例如尿样品的容器或药液筒）。适当时，试剂盒任选也可以含有反应容器、混合容器和促进制备试剂或测试样品的其他组分。试剂盒也可以包括帮助获得测试样品的一个或多个仪器，例如注射器、移液管、镊、量勺（measured spoon）等。
如果可检测标记是至少一个吖啶
Figure 558223DEST_PATH_IMAGE027
化合物，则试剂盒可以包含至少一个吖啶
Figure 463862DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酰胺、至少一个吖啶
Figure 497677DEST_PATH_IMAGE027
-9-羧酸芳基酯或其任何组合。如果可检测标记是至少一个吖啶
Figure 146964DEST_PATH_IMAGE027
化合物，则试剂盒也可以包含过氧化氢的来源，例如缓冲液、溶液、和/或至少一种碱性溶液。如果需要，则试剂盒可以含有固相，例如磁性颗粒、珠、试管、微量滴定板、杯、膜、支架分子、薄膜、滤纸、盘或芯片。
III.  试剂盒及方法的适应
通过如此处所述的测定（例如免疫测定）确定测试样品中分析物的存在、量或浓度的试剂盒（或其组分）及方法，可以进行适应以用于多种自动化和半自动化系统（包括其中固相包含微粒的那些），如例如美国专利号5,089,424和5,006,309中所述、以及例如由Abbott Laboratories（Abbott Park，IL）作为ARCHITECT?商业销售的。
自动化或半自动化系统与非自动化系统（例如ELISA）相比，之间的一些差异包括附着第一个特异性结合配偶体（例如抗分析物、单克隆/多克隆抗体（或其片段、其变体、或其变体的片段）或抗分析物DVD-Ig（或其片段、其变体、或其变体的片段）的基质；任一方式，夹心形成和分析物反应性可以受到影响）、捕获、检测和/或任何任选的洗涤步骤的长度和时间控制。尽管非自动化形式（例如ELISA）可能要求与样品和捕获试剂相对较长的温育时间（例如约2小时），但自动化或半自动化形式（例如ARCHITECT?，Abbott Laboratories）可能具有相对较短的温育时间（例如对ARCHITECT?约18分钟）。类似地，尽管非自动化形式（例如ELISA）可以温育检测抗体（例如缀合试剂）相对较长的温育时间（例如约2小时），但自动化或半自动化形式（例如ARCHITECT?）可能具有相对较短的温育时间（例如对ARCHITECT?约4分钟）。
可从Abbott Laboratories获得的其他平台包括但不限于AxSYM?、IMx?（参见，例如，美国专利号5,294,404）、PRISM?、EIA（珠）、和Quantum? II，以及其他平台。另外，可以用其他形式例如在电化学或其他手提式或现场即时（point-of-care）测定系统中采用该测定、试剂盒和试剂盒组分。本公开内容例如适用于实施夹心免疫测定的商业Abbott Point of Care（i-STAT?，Abbott Laboratories）电化学免疫测定系统。在例如美国专利号5,063,081、美国专利申请公开号2003/0170881、美国专利申请公开号2004/0018577、美国专利申请公开号2005/0054078、和美国专利申请公开号2006/0160164中描述了在单用途测试设备中的免疫传感器及其加工和操作方法。
具体而言，关于分析物测定对I-STAT?系统的适应，优选下述构型。用一对金电流分析工作电极和一个银－氯化银参考电极制造微制作硅芯片。在一个工作电极上，将具有固定化的抗分析物、单克隆/多克隆抗体（或其片段、其变体、或其变体的片段）或抗分析物DVD-Ig（或其片段、其变体、或其变体的片段）的聚苯乙烯珠（0.2 mm直径），与电极上形成图案的聚乙烯醇聚合物涂层粘附。将该芯片以适于免疫测定的流体学形式装配到I-STAT?药液筒中。在药液筒样品保持室壁的部分上，有含有对于分析物的特异性结合配偶体的层，其中对于分析物的特异性结合配偶体是例如抗分析物、单克隆/多克隆抗体（或可以结合分析物的其片段、其变体、或其变体的片段）或抗分析物DVD-Ig（或可以结合分析物的其片段、其变体、或其变体的片段），其中任一个可以是可检测地标记的。在药液筒流体袋内是包括对氨基苯酚磷酸的含水试剂。
在操作中，将怀疑含有分析物的样品添加到测试药液筒的保持室，并将药液筒插入I-STAT?阅读器。在对于分析物的特异性结合配偶体溶解到样品中后，药液筒中的泵元件迫使样品进入含有芯片的管道。在此将其振荡以促进形成夹心。在测定的倒数第二个步骤，将流体挤出袋并进入管道，以将样品从芯片洗掉且进入废物室中。在测定的最终步骤，碱性磷酸酶标记与对氨基苯酚磷酸反应，以切割磷酸基团并允许释放的对氨基苯酚在工作电极成为电化学氧化的。根据测量的电流，阅读器能够通过嵌入式算法和工厂确定的校准曲线计算样品中分析物的量。
当然，此处所述方法和试剂盒必须包括实施免疫测定的其他试剂和方法。例如，包括各种缓冲液，例如本领域已知的和/或易于制备或被最优化以应用的，例如用于洗涤，如缀合稀释剂、微粒稀释剂、和/或校准物稀释剂。示例性缀合稀释剂是用于某些试剂盒中的ARCHITECT?缀合稀释剂（Abbott Laboratories，Abbott Park，IL），并含有2-（N-吗啉代）乙磺酸（MES）、盐、蛋白封阻剂、抗微生物剂、和去污剂。示例性校准物稀释剂是用于某些试剂盒中的ARCHITECT?人校准物稀释剂（Abbott Laboratories，Abbott Park，IL），其包含的缓冲液含有MES、其他盐、蛋白封阻剂、和抗微生物剂。另外，如美国专利申请号12/650,241中所述（还参见PCT/US2009/069846），例如在I-Stat药液筒形式中，使用与信号抗体链接的核酸序列作为信号放大器，可以获得改善的信号生成。
对于本领域技术人员将显而易见的是，本文描述的本发明方法的其他合适修改和适应是明显的，且无需背离本发明或本文公开的实施方案的范围使用合适的等同方案即可进行。
尽管本发明目前已得到详细描述，但通过参考下述实施例将更清楚地理解本发明，所述实施例被包括仅用于举例说明性目的且不希望限制本发明。
实施例
实施例1: 鼠、嵌合和人源化抗人IL-17抗体
1.1:    鼠单克隆和重组嵌合抗人IL-17抗体的构建和表达
通过标准方法获得针对人IL-17（hIL-17）的鼠单克隆抗体。Balb/c和A/J小鼠，4-6周龄，用重组人IL-17进行皮下免疫接种和加强。动物每3周进行注射，以在完全弗氏佐剂中15 μg的初次注射，和在不完全弗氏佐剂中15 μg的注射加强开始。在融合前4天，选择用于融合的小鼠用在盐水中的IL-17进行静脉内注射。取出来自免疫接种的动物的脾且制备单细胞悬浮液。从培养物中收获SP2/0骨髓瘤细胞且洗涤。使脾细胞和肿瘤细胞以5：1的比率混合，且使用标准技术使用50％PEG 3000融合（Kohler和Milstein，Nature，256：495-497（1975））。以2.5 x105脾细胞/孔的密度，在选择培养基中在96孔板中接种融合的细胞。融合物在37℃温育7-10天。当观察到肉眼可见的集落时，取出上清液且通过ELISA测试。亚克隆显示与人和食蟹猴IL-17蛋白质结合的细胞且纯化抗体蛋白质。分离鼠抗hIL-17单克隆抗体10F7、5C5、6C6、7D7、1D8、8B12和10G9，并且测定可变重（VH）和可变轻（VL）链的氨基酸序列。参见，表5。
通过在细菌中的同源重组，将编码鼠抗人IL-17单克隆抗体10F7、5C5、6C6、7D7、1D8、8B12和10G9的重链恒定区的DNA用编码含有2个铰链区氨基酸突变的人IgG1恒定区的cDNA片段替换。这些突变是在位置234（EU编号）的亮氨酸至丙氨酸的改变和在位置235的亮氨酸至丙氨酸的改变（Lund等人，J. Immunol.，147：2657（1991））。每个这些抗体的轻链恒定区被人κ恒定区替换。通过连接到pHybE表达质粒中的嵌合重链和轻链cDNAs的共转染在HEK293细胞中瞬时表达全长嵌合抗体。通过A蛋白琼脂糖层析纯化含有重组嵌合抗体的细胞上清液，且通过添加酸缓冲液洗脱结合的抗体。将抗体中和且透析到PBS中。
然后通过ELISA测试纯化的嵌合抗-人IL-17单克隆抗体结合hIL-17蛋白质的能力，以证实抗原结合。参见下文实施例1.5.1。
1.2:    CDR嫁接的和人源化的抗人IL-17抗体的构建
通过应用本领域众所周知的标准方法，将单克隆抗体10F7和5C5的VH和VL链的CDR序列（参见上表5）嫁接到不同的人重和轻链接纳体序列内。
基于与本发明的单克隆抗体10F7的VH和VL序列的序列VH和VL比对，选择下述已知人序列：
a） VH1-69（IGHV1-69）和连接序列hJH6用于构建重链接纳体序列
b） 1-17/A30和6-21/A26以及hJK2和hJK4用于构建轻链接纳体序列
通过将10F7的相应VH和VL CDRs嫁接到所述接纳体序列内，制备CDR嫁接的、人源化和修饰的VH和VL序列。
基于与本发明的单克隆抗体5C5的VH和VL序列的序列VH和VL比对，选择下述已知人序列：
c） VH1-69（IGHV1-69）以及连接序列hJH1、hJH3、hJH4、hJH5和hJH6用于构建重链接纳体序列
d） 1-33/O18和3-15/L2以及hJK2和hJK4用于构建轻链接纳体序列
通过将5C5的相应VH和VL CDRs嫁接到所述接纳体序列内，制备CDR嫁接的、人源化和修饰的VH和VL序列（参见上表7）。
1.3:    CDR嫁接的抗体中的构架回复突变的构建
为了生成人源化抗体构架回复突变，通过可变结构域的从头合成和/或使用诱变引物和PCR和本领域众所周知的方法，将突变引入CDR嫁接的抗体序列内。如下对于每种CDR-嫁接物构建回复突变和其他突变的不同组合。关于这些突变的残基编号基于Kabat编号系统。
对于重链h10F7VH.1z，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基(interfacing residue)中的一个或多个：M48
Figure 949835DEST_PATH_IMAGE028
I、V67
Figure 88693DEST_PATH_IMAGE028
A、I69
Figure 672121DEST_PATH_IMAGE028
L和A93
Figure 859519DEST_PATH_IMAGE028
T。
另外的突变包括下述：Q1
Figure 844793DEST_PATH_IMAGE028
E、G27
Figure 92235DEST_PATH_IMAGE028
Y和S30
Figure 162959DEST_PATH_IMAGE028
T。
对于轻链h10F7Vk.1z和3z，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基中的一个或多个：D1
Figure 888469DEST_PATH_IMAGE028
Q、Q3
Figure 931512DEST_PATH_IMAGE028
V、M4
Figure 349855DEST_PATH_IMAGE028
L、Y36
Figure 642296DEST_PATH_IMAGE028
F、A43S、L47
Figure 125504DEST_PATH_IMAGE028
W和F71
Figure 777065DEST_PATH_IMAGE028
Y。
另外的突变包括下述：E70
Figure 760064DEST_PATH_IMAGE028
D、D1
Figure 155274DEST_PATH_IMAGE028
E
对于轻链h10F7Vk.2和4，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基中的一个或多个：E1Q、Y36
Figure 464212DEST_PATH_IMAGE028
F、L46
Figure 934508DEST_PATH_IMAGE028
R、L47
Figure 133408DEST_PATH_IMAGE028
W、K49
Figure 474391DEST_PATH_IMAGE028
Y和F71
Figure 733334DEST_PATH_IMAGE028
Y
对于重链h5C5VH.1z，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基中的一个或多个：M48
Figure 487663DEST_PATH_IMAGE028
I、V67
Figure 896779DEST_PATH_IMAGE028
A、I69
Figure 420164DEST_PATH_IMAGE028
L、A93T
另外的突变包括下述：Q1E、S16
Figure 445386DEST_PATH_IMAGE028
A、G27
Figure 26540DEST_PATH_IMAGE028
Y和S30
Figure 361706DEST_PATH_IMAGE028
T 
对于轻链h5C5Vk.1z和2z，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基中的一个或多个：D1
Figure 90628DEST_PATH_IMAGE028
N、Q3
Figure 841546DEST_PATH_IMAGE028
V、Y36
Figure 339524DEST_PATH_IMAGE028
F、A43
Figure 48854DEST_PATH_IMAGE028
S和Y87
Figure 265071DEST_PATH_IMAGE028
F。
另外的突变包括下述：S7
Figure 819681DEST_PATH_IMAGE028
T、I83F
对于轻链h5C5Vk.3z和4z，如下回复突变下述Vernier和VH/VL界面残基中的一个或多个：E1
Figure 734952DEST_PATH_IMAGE028
N、Y36
Figure 376149DEST_PATH_IMAGE028
F、A43
Figure 796766DEST_PATH_IMAGE028
S、I58V、Y87
Figure 789310DEST_PATH_IMAGE028
F。
另外的突变包括下述：S7T、E70
Figure 876532DEST_PATH_IMAGE028
D和S80P
1.4:    在CDR嫁接的抗体中包含构架回复突变的人源化抗hIL-17抗体的生成
将鼠单克隆抗体10F7的下述人源化可变区克隆到IgG表达载体内用于功能表征。
表9.  人源化可变区的序列。
Figure 363325DEST_PATH_IMAGE029
Figure 775852DEST_PATH_IMAGE030
基于VH和VL改组的人源化10F7抗体的不同组合在下表中列出。
表10.
Figure 741534DEST_PATH_IMAGE031
· VH.1a包含4个回复突变（M48I、V67A、I69L、A93T）
· Vk.1a包含4个回复突变（M4L、Y36F、A43S、L47W）
· Vk.1b包含2个另外的回复突变（D1Q和Q3V）
· Vk.1c改变回复突变D1Q至D1E以避免焦谷氨酸盐
· Vk.2a包含4个回复突变（Y36F、L46R、L47W、K49Y）
· Vk.2b包含1个另外的回复突变（E1Q）
将鼠单克隆抗体5C5的下述人源化可变区克隆到IgG表达载体内用于功能表征。
表11。
Figure 923116DEST_PATH_IMAGE032
Figure 50472DEST_PATH_IMAGE033
表12. 
Figure 950295DEST_PATH_IMAGE034
· VH.1b包含4个回复突变（M48I，V67A，I69L，A93T）
· Vk.1a包含3个回复突变（Y36F，A43S，Y87F）
· Vk.1c包含2个另外的回复突变（D1N，Q3V）
· Vk.3a包含4个回复突变（Y36F，A43S，I58V，Y87F）
· Vk.3c包含1个另外的回复突变（E1N）
1.5:    小鼠和人源化IL-17抗体的功能表征
1.5.1: IL-17酶联免疫吸附测定规程（ELISA）
下述规程用于通过酶联免疫吸附测定（ELISA）来表征IL-17抗体与人IL-17的结合。
1. 用50 μl/孔的2ug/ml的山羊抗小鼠IgG-Fc在4℃包被ELISA板过夜（Jackson cat# 115-005-164）。
2. 洗涤板3x PBS/Tween。
3. 将在PBS/ 0.1％BSA中稀释至1μg/ml的50ul Mab添加到合适孔中。在室温（RT）温育1小时。
4. 用PBS/Tween洗涤板3x。
5. 将50 μl连续稀释的生物素-IL-17（人IL-17，IL-17A/F，食蟹猴(cyno)IL-17）添加到合适孔中。在室温（RT）温育1小时。
6. 用PBS/Tween洗涤板3x。
7. 添加在PBS/ 0.1％BSA中1:10,000稀释的50 μl链霉抗生物素蛋白（Thermo Scientific cat# 21126）。在RT温育1小时。
8. 用PBS/Tween洗涤板3x。
9. 添加50 μl TMB（Zymed cat# 002023），允许反应进行1分钟。
10. 用50 μl 2N H2SO4停止反应。
11. 在450 nm阅读吸光度
表13. 通过ELISA的小鼠抗体与人IL-17的结合
Figure 454089DEST_PATH_IMAGE035
表14. 通过ELISA的人源化抗体与人IL-17的结合
Figure 427861DEST_PATH_IMAGE036
1.5.2: 在原代人包皮成纤维细胞HS27中关于IL-17A和IL-17A/F诱导的IL-6分泌的测定
人HS27细胞系（ATCC Accession # CRL-1634）响应IL-17分泌IL-6。IL-17诱导的IL-6分泌被中和抗IL-17抗体抑制（参见例如，J. Immunol.，155：5483-5486（1995）；Cytokine，9：794-800（1997））。
HS27细胞在测定培养基中维持：含10％胎牛血清（Gibco#26140）、4 mM L-谷氨酰胺、1 mM丙酮酸钠、青霉素G（100 U/500 ml）和链霉素（100 μg/500 ml）的DMEM高葡萄糖培养基（Gibco #11965）。细胞在T150瓶中生长直至它们在测定当天是约80-90％汇合。人IL-17A（R&D Systems，#317-IL/CF）或食蟹猴（cyno）IL-17A（在Abbott生成）在不含Ca2+和Mg2+的无菌PBS中重构，冷冻贮存，新鲜解冻用于使用，且在测定培养基中稀释至240 pM（4X）或对于IL-17A/F稀释至4 nM（4X）。在分开板中制备抗体的连续稀释（4X浓度），与等体积的240 pM（4X）huIL-17或cynoIL-17A或4 nM（4X）huIL-17A/F混合且在37℃温育1小时。将HS27细胞（一般为在50 μl测定培养基中约20,000细胞）添加到96孔平底组织培养板（Costar #3599）中的每个孔中，随后添加50 μl预温育的抗体加上IL-17混合物。人和cynoIL-17A的终浓度是60 pM。人IL-17A/F的终浓度是1 nM。细胞在37℃温育约24小时。随后收集培养基上清液。根据制造商的说明书，使用商业Meso Scale Discovery试剂盒（cat# L411AKB-1），通过测定上清液中的IL-6量来测量IL-17中和水平。使用抗体对数与IL-6量比较的可变斜率拟合获得IC50值。
1.5.3: 来自鼠胚胎成纤维细胞细胞系（NIH3T3）的关于IL-17和TNF-α诱导的IL-6分泌的测定
鼠NIH3T3细胞系（ATCC Accession # CRL-1658）响应鼠、大鼠或兔IL-17A和鼠TNFα（R&D Systems，Cat#410-MT）分泌IL-6。IL-17诱导的IL-6分泌被中和抗IL-17抗体抑制。
NIH3T3细胞在测定培养基中维持：含10％胎牛血清（Gibco#26140-079）、1％非必需氨基酸、2 mM L-谷氨酰胺、1 mM丙酮酸钠、青霉素G（100 U/500 ml）和链霉素（100 μg/500 ml）的DMEM（Invitrogen Cat#11965-092）。细胞在T150瓶中生长直至它们在测定当天是约80-90％汇合。大鼠IL17A（Prospec bio，Cat# CYT-542）在不含Ca2+和Mg2+、含0.1％BSA的无菌PBS中重构，等分试样且以100 μg/mL冷冻贮存。兔IL17A（Abbott，A-1239293.0）等分试样且以260 μg/mL冷冻贮存。鼠TNF-α在不含Ca2+和Mg2+的.1％BSA/PBS中以10 μg/mL的浓度重构，等分试样且冷冻贮存。新鲜解冻的IL-17抗体在测定培养基中稀释至200 μg/ml（4X）。在分开板中制备抗体的连续稀释（4X浓度），与等体积的40 ng/ml（4X）鼠或大鼠IL-17A或100 ng/mL兔IL-17A混合且在37℃温育1小时。
将NIH3T3细胞（一般为在50 μl测定培养基中约400,000细胞）添加到96孔平底组织培养板（Costar #3599）中的每个孔中，随后添加50 μl预温育的抗体加上IL-17混合物。在11μl培养基中将5.5 ng/mL（10x）的Mu TNF-α添加到每个孔中。IL-17A的终浓度是对于鼠和大鼠是10 ng/ml，并且对于兔是25 ng/ml。关于mu TNFα的终浓度是0.55ng/mL。细胞在37℃温育约24小时。随后收集培养基上清液。根据制造商的说明书，使用商业Meso Scale Discovery试剂盒（cat# K112AKA-4），通过测定上清液中的IL-6量来测量IL-17中和水平。使用抗体对数与IL-6量比较的可变斜率拟合获得IC50值。
1.5.4: IL-17抗体通过表面等离振子共振的亲和力测量
抗体与纯化的重组人、食蟹猴、大鼠、小鼠、兔IL-17和人IL-17A/F的结合通过基于表面等离振子共振的测量，用Biacore? 3000仪器（Biacore? AB，Uppsala，瑞典）使用流动HBS-EP（10 mM HEPES [pH 7.4]，150 mM NaCl，3 mM EDTA，和0.005％表面活性剂P20）于25℃进行测定。所有化学试剂都得自Biacore? AB（Uppsala，瑞典）或否则来自如文中所述的不同来源。使用标准胺偶联试剂盒根据制造商的说明书和25 μg/ml时的程序，将在10 mM 乙酸钠（pH 4.5）中稀释的约5000 RU山羊抗小鼠或抗人IgG（Fcγ）片段特异性多克隆抗体（Pierce Biotechnology Inc，Rockford，IL）直接固定化在CM5研究级生物传感器芯片上。生物传感器表面上未反应的部分用乙醇胺封闭。在流动室2和4中的修饰的羧甲基葡聚糖表面用作反应表面。在流动室1和3中不含山羊抗小鼠或抗人IgG的未修饰的羧甲基葡聚糖用作参考表面。对于动力学分析，使用Bioevaluation 4.0.1软件，使来源于1：1 Langmuir结合模型的速率方程式同时对所有8次注射（使用总体拟合分析）的结合和解离相拟合。纯化的抗体在HEPES缓冲盐水中进行稀释，以用于在山羊抗小鼠或抗人IgG 特异性反应表面上捕获。将作为配体捕获的抗体（25 μg/ml）以5 μl/分钟的流速注射在反应基质上。结合和解离速率常数，kon（单位M-1s-1）和koff（单位s-1）在25 μl /分钟的连续流速下进行测定。通过在10 nM－200 nM的10个不同抗原浓度下进行动力学结合测量来获得速率常数。随后通过下式由动力学速率常数来计算抗体和重组纯化的IL-17抗原之间反应的平衡解离常数（单位M）：KD = koff/kon。将结合作为为时间的函数进行记录且计算动力学速率常数。在该测定中，可以测量快达106 M-1s-1的结合速率和慢至10-6s-1的解离速率。
1.5.5: 小鼠抗人IL-17抗体的中和能力
对于人和食蟹猴抗原或IL-17，使用在HS27细胞中IL-17驱动的IL-6产生评估抗IL-17抗体的能力（根据上文所述的测定，实施例1.5.2）。下表概括了针对人IL-17A的能力。
表15.
Figure 991697DEST_PATH_IMAGE037
Figure 378816DEST_PATH_IMAGE038
1.5.6: 10F7谱系的人源化IL-17抗体的中和能力
对于人和食蟹猴抗原，使用在HS27细胞中IL-17驱动的IL-6产生（上文所述的测定，实施例1.5.2），或对于大鼠、小鼠和兔抗原，使用在NIH3T3细胞中IL-17和TNF-α驱动的IL-6产生（上文所述的测定，实施例1.5.3），来评估人源化10F7抗体的能力。下表概括了针对人、食蟹猴和大鼠IL-17A的能力。仅活性人源化抗体测试其能力。
表16.
注：m10FhIgG1是包含鼠10F7可变结构域的嵌合抗体。ND：未测定。
1.5.7: 5C5谱系的人源化IL-17抗体的中和能力
对于人和食蟹猴抗原，使用在HS27细胞中IL-17驱动的IL-6产生（上文所述的测定，实施例1.5.2），或对于大鼠、小鼠和兔抗原，使用在NIH3T3细胞中IL-17和TNF-α驱动的IL-6产生（上文所述的测定，实施例1.5.3），来评估人源化5C5抗体的能力。下表概括了针对人、食蟹猴和大鼠IL-17A的能力。仅活性人源化抗体测试其能力。
表17.
Figure 311634DEST_PATH_IMAGE041
注：m5C5.hIgG1是包含鼠5C5可变结构域的嵌合抗体。ND：未测定。
1.5.8: IL-17抗体通过表面等离振子共振的亲和力测量
抗体与纯化的重组人（HuIL-17A）、食蟹猴（Cyno IL-17A）、大鼠（RatIL-17A）、小鼠（MuIL-17A）、兔IL-17（RabIL-17A）和人IL-17A/F（HuIL-17A/F）的结合通过基于表面等离振子共振的测量，用Biacore? 3000仪器（Biacore? AB，Uppsala，瑞典）使用流动HBS-EP（10 mM HEPES [pH 7.4]，150 mM NaCl，3 mM EDTA，和0.005％表面活性剂P20）于25℃进行测定，如上文描述的（实施例1.5.4）。下表显示关于所选小鼠单克隆和人源化的抗人IL-17A抗体的亲和力测量。
表18.
表19.
Figure 42327DEST_PATH_IMAGE044
ND：未测定。
实施例2:      全人抗IL-17抗体
2.1     来自IL17-TN-L7-G9和IL17-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体的生成。
通过其结合人IL-17蛋白质的能力，通过PROfusion mRNA展示技术，从人抗体文库中分离全人抗hIL-17单克隆抗体IL17-TN-L7-G9、IL-17-TN-L7-A7、IL-TN-L7-C8、IL17-TN-K7-B6和IL17-LN-K9-F5。由DNA测序测定可变重（VH）和可变轻（VL）链的氨基酸序列。参见，表6。
针对人IL-17的IL17-TN-L7-G9人抗体随后通过PROfusion mRNA展示技术进行亲和力成熟。构建一个轻链文库以包含在下述残基的有限诱变：CDRL1：26、26、30、31、32、34；CDRL2：50、51、52、53；CDRL3：89、90、94、95a、95b、96（Kabat编号）。这个文库还包含G3V构架种系回复突变以及在位置48（I/M）、64（G/V）、66（K/Q）和100（S/T）的二元多样性，以允许在文库选择过程中的构架种系化（germ-lining）。制备2个重链文库，以包含在CDRH1和CDRH2中在残基30、31、32、50、52、52a、55、56、57、58和60（Kabat编号）或在CDRH3中在残基95 - 100、100a - 100g和102的有限诱变。在渐减浓度的生物素化的人IL-17、食蟹猴IL-17或人IL-17A/F的存在下，就结合IL-17的能力分开选择所有3个文库，并且通过磁性链霉抗生物素蛋白粒子（Invitrogen）回收。随后将所有突变的CDR序列重组到一个文库内，并且在鉴定个别抗体前，对重组文库实施更严格的选择条件。
下表提供了实施亲和力成熟选择规程的全人G9抗体的VH和VL的氨基酸序列列表。每个VH和VL序列的个别CDRs的氨基酸残基以粗体指出。
表20.  全人IL17-TN-L7-G9的VH和VL区的氨基酸序列列表。
在表20中，关于VL G9的氨基酸序列（SEQ ID NO:78）包含表6中所示的全人IL17-TN-L7-G9的VL（SEQ ID NO:41）的上文提及的G3V构架种系回复突变。
下表提供了衍生自IL17-TN-L7-G9的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH和VL区的氨基酸序列列表。每个VH和VL序列的个别CDRs的氨基酸残基以粗体指出。
表21. 亲和力成熟的G9 VH/VL变体的氨基酸序列列表。
Figure 38239DEST_PATH_IMAGE046
Figure 490397DEST_PATH_IMAGE048
Figure 629254DEST_PATH_IMAGE050
Figure 150365DEST_PATH_IMAGE051
Figure 400081DEST_PATH_IMAGE052
Figure 323038DEST_PATH_IMAGE054
Figure 570480DEST_PATH_IMAGE055
Figure 641204DEST_PATH_IMAGE056
Figure 632293DEST_PATH_IMAGE057
Figure 472073DEST_PATH_IMAGE058
Figure 890417DEST_PATH_IMAGE059
Figure 182858DEST_PATH_IMAGE060
Figure 977638DEST_PATH_IMAGE061
Figure 609608DEST_PATH_IMAGE062
Figure 244169DEST_PATH_IMAGE064
Figure 577061DEST_PATH_IMAGE065
Figure 125854DEST_PATH_IMAGE066
Figure 151579DEST_PATH_IMAGE067
可以比对上表中来自IL17-TN-L7-G9的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH和VL区的个别CDRs序列，以提供共有CDR序列例如下表中的那些。
表22.
Figure 418612DEST_PATH_IMAGE068
Figure 351933DEST_PATH_IMAGE069
关于来自IL17-TN-L7-G9的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH区CDR-H1的序列数据也揭示，CDR-H1的第一个氨基酸（X1位置）优选在选自S、R、N、T、G和P的氨基酸之后。
考虑到来自亲和力成熟的人IL-17抗体（表22）和分离的全人IL-17抗体（表6）的比对的CDRs导致更广泛的共有CDR序列组。参见，发明概述，同上。
将下述转变成IgG用于进一步表征。
表23。
Figure 958495DEST_PATH_IMAGE070
类似地，亲和力成熟选择法也用于生成来自IL-17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体。（全人IL-17-TN-K7-B6抗体的VH和VL区的氨基酸序列显示于上表6中。）构建一个轻链文库以包含在下述残基的有限诱变：CDRL1：28、30、31、32；CDRL2：50、53、55；CDRL3：91、92、93、96、97（Kabat编号）。这个文库还包含V2I、M4L和L104V构架种系回复突变以及在位置77（S/G）、84（G/A）和100（P/Q）的二元多样性，以允许在文库选择过程中的构架种系化。制备2个重链文库，以包含在CDRH1和CDRH2中在残基30、31、33、34、35、52a、53、54、55、56、57和58（Kabat编号）或在CDRH3中在残基95 - 100、100a - 100i和102的有限诱变。重链文库还包含P108T构架种系回复突变加上在残基16（S/E）、18（V/L）、20（V/I）和73（K/E）的二元多样性，以允许在文库选择过程中的构架种系化。通过渐减浓度的人IL-17、食蟹猴IL-17或人IL-17A/F，分开选择所有3个文库。随后将所有突变的CDR序列重组到一个文库内，并且在鉴定个别抗体前，对重组文库实施更严格的选择条件。
下表提供了衍生自IL-17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH区的氨基酸序列列表。每个VH序列的个别CDRs的氨基酸残基以粗体指出。
表24. 亲和力成熟的B6 VH变体的氨基酸序列列表
Figure 643871DEST_PATH_IMAGE072
Figure 584145DEST_PATH_IMAGE073
Figure 107531DEST_PATH_IMAGE074
Figure 227057DEST_PATH_IMAGE075
Figure 468682DEST_PATH_IMAGE076
下表提供了衍生自IL-17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VL区的氨基酸序列列表。每个VL序列的个别CDRs的氨基酸残基以粗体指出。
表25.
Figure 801072DEST_PATH_IMAGE079
Figure 264414DEST_PATH_IMAGE080
Figure 546491DEST_PATH_IMAGE081
Figure 44468DEST_PATH_IMAGE082
可以比对上表中来自IL17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH和VL区的个别CDRs序列，以提供共有CDR序列例如下表中的那些。
表26.
Figure 704437DEST_PATH_IMAGE084
关于来自IL17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人IL-17抗体的VH区CDR-H1的序列数据也揭示，CDR-H1的第一个氨基酸（X1位置）优选在选自R、S、I、T、G、L、K、V、P、W和H的氨基酸之后。
考虑到来自亲和力成熟的人IL-17抗体（表22和26）和分离的全人IL-17抗体（表6）的比对的CDRs导致更广泛的共有CDR序列组。参见，发明概述，同上。
将下述转变成IgG用于进一步表征。
表27.
Figure 524625DEST_PATH_IMAGE085
Figure 877109DEST_PATH_IMAGE086
Figure 491761DEST_PATH_IMAGE087
Figure 929696DEST_PATH_IMAGE088
Figure 553575DEST_PATH_IMAGE089
2.2:    人IL-17抗体的功能表征
2.2.1: IL-17酶联免疫吸附测定规程
通过ELISA（上文描述的测定，实施例1.5.1）评估通过人抗体的IL-17结合。结果显示于下表中。
表28. 通过ELISA的人抗体与人IL-17的结合
Figure 760566DEST_PATH_IMAGE090
2.2.2: 人IL-17抗体的中和能力
使用在HS27细胞中IL-17驱动的IL-6产生评估通过PROfusion mRNA展示技术从人抗体文库中鉴定的几种全人抗体的能力（上文所述的测定，实施例1.5.2）。下表概括了针对人IL-17A的能力。应当指出在这些测定中人IL-17A的终浓度是0.3 nM。
表29.
2.2.3: 亲和力成熟的人抗体的中和能力
对于人和食蟹猴抗原，使用在HS27细胞中IL-17驱动的IL-6产生评估衍生自IL17-TN-L7-G9和IL17-TN-K7-B6的亲和力成熟的全人抗体的能力（上文所述的测定，实施例1.5.2）。对于鼠、大鼠或兔IL-17A中和测定，使用来自鼠胚胎成纤维细胞细胞系NIH3T3的IL-17和TNF-诱导的IL-6分泌（上文所述的测定，实施例1.5.3）。下表概括了中和能力。
表30.
Figure 736929DEST_PATH_IMAGE092
NI：无抑制。ND：未测定
2.2.3: IL-17抗体通过表面等离振子共振的亲和力测量
人抗IL-17抗体与纯化的重组人（HuIL-17A）、食蟹猴（Cyno IL-17A）、大鼠（RatIL-17A）、小鼠（MuIL-17A）、兔IL-17（RabIL-17A）和人IL-17A/F（HuIL-17A/F）的结合通过基于表面等离振子共振的测量，用Biacore? 3000仪器（Biacore? AB，Uppsala，瑞典）使用流动HBS-EP（10 mM HEPES [pH 7.4]，150 mM NaCl，3 mM EDTA，和0.005％表面活性剂P20）于25℃进行测定，如上文描述的（实施例1.5.4）。下表显示关于所选人抗人IL-17A抗体的亲和力测量。
表31.  抗人IL-17抗体的亲和力测量
Figure 898920DEST_PATH_IMAGE093
ND：未测定。
2.2.4: 在大鼠中的IL-17抗体的药物代谢动力学分析
在Sprague-Dawley大鼠中执行人抗人IL-17抗体的药物代谢动力学研究。用单剂4 mg/kg 抗体蛋白质对雄性大鼠进行静脉内给药，且使用基于抗原捕获的化学发光MSD（Meso Scale Discovery）法分析血清样品。使用WinNonlin通过非区室（non-compartmental）分析计算药物代谢动力学参数。
2.2.4.1:    大鼠血清的制备
外科手术改变的（颈静脉插管的，JVC）和正常雄性Sprague-Dawley大鼠（约7周龄，称重240-390克）购自Charles River Laboratories（Wilmington，MA）。动物在12小时光/暗周期在维持于恒定温度和湿度的房间中圈养(house)，喂养正常啮齿类动物食物且允许食物和水随意。每天监控动物的水合和临床状况。
在各个时间点收集（0.2 mL）血样，允许在室温凝固30分钟，并且以13,200 rpm离心8分钟。随后，将血清转移至eppendorf管且冷冻贮存于-80℃。
2.2.4.2:    用于定量PK血清样品中的IL-17抗体的MSD测定
用包含0.05％Tween-20的磷酸缓冲盐水（由10X PBS稀释，Abbott Bioresearch Center，Media Room，Worcester，MA 和 Tween-20，Sigma，St. Louis，MO）洗涤MSD链霉抗生物素蛋白板（Meso Scale Discovery）。用150 μL/孔封闭溶液（MSD Block，Meso Scale Discovery，在PBS中稀释至3％终浓度）封闭板1小时，覆盖，伴随在室温的振荡（600rpm）。
在分析前，大鼠血清样品在冰上解冻，轻轻混合，并且以14,000 rpm在4℃在eppendorf离心机中离心3分钟。在大鼠血清中制备标准曲线和对照样品。研究样品、标准曲线样品、空白和质量控制样品在溶液中在分开的2mL深孔96孔板（Corning，Corning，NY）中与生物素化的人IL-17（在测定缓冲液中0.1ug/mL）和磺基标记的山羊抗人IgG（Meso Scale Discovery，在测定缓冲液中1 μg/mL /mL）1:1:1 = V:V:V在室温温育1小时。样品随后转移至MSD板且伴随振荡（600 rpm）在室温温育另外1小时。洗涤MSD板且用2x Read Buffer（Meso Scale Discovery）显色。在MSD Sector Imager 6000上在10分钟内测量化学发光。
使用4参数逻辑拟合(logistic fit)分析标准曲线，并且通过XLfit4软件版本2.2.1 Build 16,（Microsoft Corporation，Redmond，WA）计算样品浓度。通过非区室分析使用Winonlin软件版本5.0.1（Pharsight Corporation，Mountain View，CA）对于每只动物计算药物代谢动力学参数。
关于所选人抗人IL-17A抗体的药物代谢动力学概况显示于下表中。
表32.  人IL-17A抗体的药物代谢动力学概况
Figure 225996DEST_PATH_IMAGE094
2.3:    IL-17抗体的治疗功效
2.3.1: 在急性IL-17诱导的KC模型中IL-17抗体的中和能力
在急性体内rhIL-17诱导的KC模型中评价针对人IL-17的全人抗体中的2种。雌性BALB/cJ小鼠用抗体进行腹膜内（i.p.）预给药，并且18小时后它们用在500μL体积中的3μg rhIL17进行i.p.注射。在1小时后，处死小鼠，并且通过MesoScale评估KC水平。测定关于KC ％抑制的ED50值。如表W中所示，B6-5和B6-17分别以7.5和17.1 mg/kg的ED50s完全中和IL-17诱导的KC产生。
表33. 在重组人IL-17诱导的KC模型中抗IL-17抗体的ED50。
Figure 448030DEST_PATH_IMAGE095
实施例3:      TNF/IL-17 DVD-Ig?分子的生成
3.1:    TNF/IL-17 DVD-Ig DNA构建体的构建
通过重叠PCR扩增用间插接头DNA序列使抗TNF抗体可变结构域（D2E7）与多种IL-17抗体可变结构域组合。将扩增的PCR产物亚克隆到适合于在HEK293细胞中瞬时表达的表达载体内，且在DVD-Ig表达前通过测序证实可读框区域。
3.2:    TNF/IL17 DVD-Ig结合蛋白的表达和产生
在通过测序的DNA证实后，所有DVD-Ig DNA构建体在大肠杆菌中扩增，且使用Qiagen Hispeed Maxi Prep（CAT#12662，QIAGEN）纯化DNA。通过使PEI和DNA以2:1比率与0.2 μg/ml重链DNA和0.3 μg/ml轻链DNA混合，将DVD-Ig DNA转染到对数期293E细胞（0.5 x106/ml，生存力>95％）内。在添加到293E细胞前，DNA:PEI复合物在室温在TC通风橱中形成15分钟。20小时后，将0.5％TN1添加到293E细胞中。在第5天，收集上清液用于人IgG1滴度测量。在第7天收获细胞上清液，并且通过0.2 μM PES滤器过滤。通过使用A蛋白琼脂糖凝胶亲和层析（Protein A Sepharose Affinity Chromatography）根据制造商的说明书纯化上清液。纯化的DVD-Igs通过0.1 M甘氨酸（pH 2.99）从柱中洗脱，且立即透析到15 mM组氨酸缓冲液（pH 6.0）内。结合蛋白通过A280定量且通过质谱分析法和SEC分析。
3.3:    TNF/IL-17 DVD-Ig构建体的序列
测定能够结合人TNF和hIL-17的DVD-Ig蛋白质的重链和轻链的氨基酸序列。TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白的可变重链、可变轻链和恒定区的氨基酸序列显示于下表中。
表34.  TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白的可变和恒定区的序列。
Figure 594978DEST_PATH_IMAGE096
Figure 560660DEST_PATH_IMAGE097
Figure 679925DEST_PATH_IMAGE098
Figure 135177DEST_PATH_IMAGE099
Figure 972683DEST_PATH_IMAGE100
Figure 138720DEST_PATH_IMAGE103
Figure 192083DEST_PATH_IMAGE104
Figure 390480DEST_PATH_IMAGE107
Figure 844913DEST_PATH_IMAGE109
Figure 793277DEST_PATH_IMAGE110
Figure 761233DEST_PATH_IMAGE111
Figure 795048DEST_PATH_IMAGE112
Figure 506652DEST_PATH_IMAGE113
Figure 637419DEST_PATH_IMAGE114
Figure 713960DEST_PATH_IMAGE115
Figure 31808DEST_PATH_IMAGE116
Figure 484787DEST_PATH_IMAGE117
Figure 470060DEST_PATH_IMAGE118
Figure 717502DEST_PATH_IMAGE119
Figure 522647DEST_PATH_IMAGE120
Figure 576053DEST_PATH_IMAGE121
Figure 353517DEST_PATH_IMAGE122
Figure 834176DEST_PATH_IMAGE123
Figure 329880DEST_PATH_IMAGE124
Figure 921398DEST_PATH_IMAGE125
Figure 881264DEST_PATH_IMAGE126
Figure 470508DEST_PATH_IMAGE127
Figure 583138DEST_PATH_IMAGE129
Figure 397510DEST_PATH_IMAGE130
Figure 157656DEST_PATH_IMAGE131
Figure 424689DEST_PATH_IMAGE132
Figure 561272DEST_PATH_IMAGE133
Figure 230151DEST_PATH_IMAGE134
Figure 161198DEST_PATH_IMAGE135
Figure 847351DEST_PATH_IMAGE136
Figure 849942DEST_PATH_IMAGE137
Figure 311010DEST_PATH_IMAGE138
Figure 475275DEST_PATH_IMAGE139
Figure 654584DEST_PATH_IMAGE140
3.4:    DVD-Ig重和轻链组合
下表列出了用于表达不同TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白的重和轻链序列。
表35.
Figure 195287DEST_PATH_IMAGE141
3.5:    TNF/IL-17 DVD-Ig蛋白质的功能表征
3.5.1: IL-17酶联免疫吸附测定规程
通过ELISA（上文描述的测定，实施例1.5.1）评估通过TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白的IL-17结合。结果显示于下表中。
表36. 通过ELISA的TNF/IL-17 DVD-Ig蛋白质与人IL-17的结合
Figure 111607DEST_PATH_IMAGE143
Figure 574950DEST_PATH_IMAGE144
3.5.2: 来自鼠胚胎成纤维细胞细胞系（NIH3T3）的IL-17和S1P诱导的IL-6分泌
鼠NIH3T3细胞系（ATCC #CRL-1658）响应鼠、大鼠或兔IL-17和S1P（Cayman Chemical，Cat#62570）分泌IL-6。IL-17诱导的IL-6分泌被中和抗IL-17抗体抑制。
NIH3T3细胞在测定培养基中维持：含10％胎牛血清（Gibco#26140-079）、1％非必需氨基酸、2 mM L-谷氨酰胺、1 mM丙酮酸钠、青霉素G（100 U/500 ml）和链霉素（100 μg/500 ml）的DMEM（Invitrogen Cat#11965-092）。细胞在T150瓶中生长直至它们在测定当天是约80-90％汇合。
鼠IL17A HIS（Abbott，A-1229793.0）在不含Ca2+和Mg2+的0.1％BSA/PBS中稀释至40μg/mL，等分试样且冷冻贮存。大鼠IL17A（Prospec bio，Cat# CYT-542）在不含Ca2+和Mg2+、含0.1％BSA的无菌PBS中重构，等分试样且以100 μg/mL冷冻贮存。兔IL17A（Abbott，A-1239293.0）等分试样且以260 μg/mL冷冻贮存。S1p以10.54 mM在0.3 M NaOH中重构，等分试样且冷冻贮存。新鲜解冻的IL-17抗体在测定培养基中稀释至200 μg/ml（4X）。在分开板中制备抗体的连续稀释（4X浓度），与等体积的40 ng/ml（4X）鼠或大鼠IL-17A或100 ng/mL兔IL-17A混合且在37℃温育1小时。
将NIH3T3细胞（一般为在50 μl测定培养基中约400,000细胞）添加到96孔平底组织培养板（Costar #3599）中的每个孔中，随后添加50 μl预温育的抗体加上IL-17混合物。在11μl培养基中将100 μM（10x）的S1P添加到每个孔中。IL-17A的终浓度是对于鼠和大鼠是10 ng/ml，并且对于兔是25 ng/ml。关于S1P的终浓度是10 μM。细胞在37℃温育约24小时。随后收集培养基上清液。根据制造商的说明书，使用商业Meso Scale Discovery试剂盒（cat# K112AKA-4），通过测定上清液中的IL-6量来测量IL-17中和水平。使用抗体对数与IL-6量比较的可变斜率拟合获得IC50值。
3.5.3: TNF/IL-17 DVD-Ig分子的IL-17中和能力
生成在连接外部D2E7可变结构域与内部B6-17可变结构域的接头（短与长接头和不同序列比较）中具有反复改变的多种DVD-Ig分子用于功能表征（B6-5.2、B6-5.8、B6-11.3、B6-11.5、B6-11.8等）。对于人和食蟹猴抗原，使用在HS27细胞中IL-17或IL-17A/F驱动的人IL-6产生（上文所述的测定，实施例1.5.2），或对于大鼠、小鼠和兔抗原，使用在NIH3T3细胞中IL-17加上S1P驱动的小鼠IL-6产生（上文所述的测定，实施例3.5.2），来评估DVD-Ig分子的能力。下表概括了针对人IL-17A和A/F以及食蟹猴、大鼠、小鼠和兔IL-17A的能力。
表37.
Figure 857026DEST_PATH_IMAGE145
Figure 89425DEST_PATH_IMAGE146
NI：无抑制。 ND：未测定。
3.5.4: TNF/IL-17 DVD-Ig分子的TNF中和能力
3.5.4.1:    用于测量TNF中和能力的L929生物测定
人TNF批号1277249（1.85 mg/mL）在Abbott Bioresearch Center（Worcester，Massachusetts，US）制备且从Biologics Pharmacy收到。小鼠TNF批次1420095（1.0 mg/mL）在Abbott Bioresearch Center制备且从Biologics Pharmacy收到。大鼠TNF批号1436667（3.0 mg/mL）在Abbott Bioresearch Center制备且从Biologics Pharmacy收到。兔TNF购自R&D Systems（cat# 5670-TG-025）。恒河猴/猕猴TNF（rhTNF）购自R&D Systems（cat# 1070-RM-025）。放线菌素D（目录# A1410）购自Sigma Aldrich且在DMSO中以10 mg/mL的原液浓度重悬浮。
测定培养基：10％FBS（Hyclone#SH30070.03），Gibco 试剂：RPMI 1640（#21870）、2 mM L-谷氨酰胺（#25030）、50单位/mL青霉素/ 50 μg/mL链霉素（#15140）、0.1 mM MEM非必需氨基酸（#11140）和5.5 X 10-5 M 2-巯基乙醇（#21985-023）。
L929细胞生长至半汇合密度且使用0.05％胰蛋白酶（tryspin）（Gibco#25300）收获。细胞用PBS洗涤，计数且在包含4 μg/mL放线菌素D的测定培养基中以1E6细胞/mL重悬浮。细胞以50 μL的体积和5E4细胞/孔在96孔板（Costar#3599）中接种。孔接受50 μL测定培养基，使体积达到100 μL。
如下制备测试样品。DVD-IgTM和对照IgG在测定培养基中稀释至4x浓度，并且执行连续1:3稀释。TNF种类在测定培养基中稀释至下述浓度：400 pg/mL huTNF、200 pg/mL muTNF、600 pg/mL ratTNF和100 pg/mL rabTNF。将抗体样品（200 μL）以1:2稀释方案添加到TNF（200 μL）中，且允许在室温温育0.5小时。
为了测量在这种测定中DVD-Ig的huTNF中和能力，将DVD-Ig/TNF溶液以100 μL添加到铺平板的细胞中用于375 nM – 0.019 nM DVD-Ig的DVD-Ig终浓度。TNF的终浓度如下：100 pg/mL huTNF、50 pg/mL muTNF、150 pg/mL ratTNF和25 pg/mL rabTNF。板在37℃、5％CO2温育20小时。为了定量生存力，从孔中取出100 μL并且添加10 μL WST-1试剂（Roche cat# 11644807001）。板在测定条件下温育3.5小时，以500 x g离心，并且将75 μL上清液转移至ELISA板（Costar cat#3369）。在Spectromax 190 ELISA板阅读器上在OD 420-600 nm阅读板。所选TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白的中和能力显示于下表中。
表38.  TNF中和能力
Figure 798755DEST_PATH_IMAGE147
3.5.5: 亲和力测量
如上所述使用表面等离振子共振测定TNF/IL-17 DVD-Igs与纯化的重组人、食蟹猴、大鼠、小鼠、兔IL-17和人IL-17A/F以及人和食蟹猴/恒河猴TNF的结合（实施例1.5.4）。
表39.  关于TNF/IL-17 DVD-Ig的亲和力测量
Figure 749393DEST_PATH_IMAGE148
ND：未测定。
3.5.6: TNF/IL-17 DVD-Ig在大鼠中的药物代谢动力学分析
基本上如上所述（实施例2.2.4）在Sprague-Dawley大鼠中执行用TNF/IL-17 DVD-Ig的药物代谢动力学研究。用单剂4 mg/kg TNF/IL-17 DVD-Ig对雄性大鼠进行静脉内或皮下给药，且使用基于抗原捕获的化学发光MSD（Meso Scale Discovery）法分析血清样品。
使用WinNonlin通过非区室分析计算药物代谢动力学参数。MSD测定形式基本上是相同的，除了使用生物素化的人TNF代替生物素化的人IL-17用于样品温育外。
TNF/IL-17 DVD-Ig的药物代谢动力学概况显示于下表中。
表40.
Figure 631898DEST_PATH_IMAGE149
表41.
Figure 922065DEST_PATH_IMAGE150
3.6:    TNF/IL-17 DVD-Ig和组合的TNF和IL-17抗体的治疗功效
3.6.1: TNF/IL-17 DVD-Ig在急性IL-17诱导的KC模型中的中和能力
使用其中重组人IL-17诱导鼠趋化因子KC的小鼠模型，证实TNF/IL-17 DVD-Ig结合蛋白在体内中和细胞因子的能力。雌性BALB/cJ小鼠用抗体进行腹膜内（i.p.）预给药，并且18小时后它们用在500μL体积中的3μg rhIL17进行i.p.注射。在1小时后，处死小鼠，并且通过MesoScale评估KC水平。测定关于KC ％抑制的ED50值并且显示于下表中。
表42.
3.6.2: TNF/IL-17 DVD-Ig在rhTNF/D-半乳糖胺诱导的致死现象小鼠模型中的中和能力
TNF/IL17 DVD-Ig分子的TNF臂也在rhTNF/D-半乳糖胺诱导的致死现象小鼠模型中进行评价。雌性C57BL6/N小鼠用结合蛋白进行（i.p.）预给药，并且18小时后用在500μL 0.9％氯化钠中的0.1 μg rh TNF和20 mg D-半乳糖胺进行攻击（i.p.），并且监控存活超过48小时。计算关于百分比存活的ED50值。如下表中所示，在这些模型中测试3种不同抗IL-17/TNF DVD-Ig构建体，并且所有3种构建体都完全中和人IL-17和人TNF诱导的生物学活性。
表43。
Figure 240231DEST_PATH_IMAGE152
实施例4:      IL-17抗体在小鼠胶原诱导的关节炎模型中的治疗功效
抗IL-17的治疗作用在本领域众所周知的胶原诱导的关节炎小鼠模型中进行评价。简言之，雄性DBA-1小鼠在尾的基部用在CFA中的牛II型胶原进行免疫接种。小鼠在第21天时用酵母聚糖进行腹膜内（i.p）加强。在第24-27天时疾病发作后，选择小鼠且分成各10只小鼠的分开组。对照组和抗细胞因子组的平均关节炎得分与治疗开始时是可比较的。小鼠每隔一天用抗IL-17 mAb MAB421（12 mg/kg，R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN，US）进行注射（i.p.）。小鼠就外周关节中关节炎的视觉出现每周仔细检查3次，并且测定疾病活性的得分。通过斯氏t检验测定统计学差异并且< 0.05的p值被视为显著的。
如下表中所示，用抗IL-17抗体处理小鼠使平均关节炎得分（MAS）减少43％。
表44.  通过抗IL-17抗体的关节炎得分的抑制。
Figure 926428DEST_PATH_IMAGE153
实施例5:      IL-17抗体在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中的治疗功效
使用下述规程免疫接种SJL/J小鼠用于诱导活动性实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），人多发性硬化（MS）的模型：在PBS中2 mg/ml PLP139-151和在不完全弗氏佐剂中的4 mg/ml结核分枝杆菌H37Ra（热杀死且变干）的母液以1:1比率组合，以给出1 mg/ml PLP139-151乳剂。小鼠用在背侧胁腹上经过3个部位展开的0.1 ml乳剂进行免疫接种（s.c.）。小鼠在免疫接种时还接受60 ng百日咳毒素（i.p.）。在免疫接种后第7、14和21天时，小鼠用小鼠IgG或抗小鼠IL-17抗体（MAB421，R&D Systems）进行给药（s.c.）。使用下述评分系统就疾病的临床病征跟踪动物：0 – 正常；1 – 尾紧张性（tone）的丧失（松弛的）；2 – 正位反射损害，步态不规则；3 – 部分后肢轻瘫；4 – 完全后肢轻瘫；5 – 濒死/死亡。动物在第28天时实施安死术。来自这个实验的数据在下表中概括。抗IL-17抗体在测试的1.5 mg/kg剂量时显著抑制疾病的临床过程。平均最大限度得分和平均累积得分也受这个处理影响。抗IL-17 mAb处理还显著抑制疾病复发的频率。这些数据与IL-17在CNS中的组织特异性自身免疫应答中的重要作用一致。
表45。
Figure 71101DEST_PATH_IMAGE154
实施例6:      组合的TNF和IL-17抗体在小鼠胶原诱导的关节炎模型中的治疗功效
抗IL-17、抗TNF和组合的抗IL-17/抗TNF的治疗作用在本领域众所周知的胶原诱导的关节炎小鼠模型中进行评估。简言之，雄性DBA-1小鼠在尾的基部用在CFA中的牛II型胶原进行免疫接种。小鼠在第21天时用酵母聚糖进行腹膜内（i.p）加强。在（第24-27天时）疾病发作后，选择小鼠且分成各12只小鼠的分开组。对照组和抗细胞因子组的平均关节炎得分与治疗开始时是可比较的。小鼠用抗IL-17 mAb MAB421（12 mg/kg）、抗TNF抗体8C11（12 mg/kg）、或抗IL-17/抗TNF mAbs的组合（各12 mg/kg）进行i.p.注射，每周2次。小鼠就外周关节中关节炎的视觉出现对于第一周每天和随后每周3次进行监控，并且测定疾病活性的得分。通过非参数Mann-Whitney检验测定统计学差异，并且< 0.05的p值被视为显著的。
如下表中所示，用抗IL-17或抗TNF抗体单独处理小鼠使平均关节炎得分（MAS）分别减少43和36％。用抗IL-17和抗TNF单克隆抗体两者处理小鼠使MAS得分进一步减少至60％（p<0.05），从而证实与单独的任一单克隆抗体的处理比较更佳的功效。
表46.  通过抗IL-17和TNF抗体的关节炎得分的抑制。
Figure 184551DEST_PATH_IMAGE155
引入作为参考
本发明将分子生物学、药物递送、免疫学、分子生物学和细胞生物学领域中众所周知的技术整体并入作为参考。这些技术包括，但不限于，在下述出版物中描述的技术：
Figure 47464DEST_PATH_IMAGE156
Figure 271772DEST_PATH_IMAGE157
Figure 598849DEST_PATH_IMAGE158
。
进一步地，可能在本申请自始至终引用的所有引用的参考文献（包括文献参考、专利、专利申请和网站）的内容都为了所有目的在此明确地整体引入作为参考，其中引用的参考文献也如此。
等同方案
本发明在不背离其精神或基本特征的情况下可以以其他具体形式具体化。前述实施方案因此在所有方面被视为是示例性的，而不是限制此处所述的本发明。本发明的范围因而由所附的权利要求而不是由前述说明书指出，且在权利要求的等价含义和范围内的所有改变因而预期包含在其中。

Claims (201)

1.一种包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1. X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:919），其中：
X1是D或S；
X2是Y；
X3是E或G；
X4是I、M、V或F；
X5是H；
CDR-H2. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:920），其中：
X1是V；
X2是T、I或N；
X3是D、H或W；
X4是P或不存在；
X5是E、G或S；
X6是S、N或D；
X7是G；
X8是G或T；
X9是T；
X10是L、A、T或F；
X11是H或Y；
X12是N；
X13是P、Q或S；
X14是K、A或N；
X15是F或L；
X16是D、K或R；和
X17是G、D或S；
CDR-H3. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12（SEQ ID NO:921），其中；
X1是Y、F或D；
X2是Y、L、S或G；
X3是K、T、R或Y；
X4是Y或W；
X5是E、D或I；
X6是S、G或Y；
X7是F、Y或T；
X8是Y、F或M；
X9是G、T或不存在；
X10是M或不存在；
X11是D；和
X12是Y；
CDR-L1. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16（SEQ ID NO:922），其中：
X1是S、K或R；
X2是A或S；
X3是S；
X4是S或Q；
X5是S或不存在；
X6是L或不存在；
X7是V或不存在；
X8是H或不存在；
X9是S或不存在；
X10是S、N或不存在；
X11是S、V或G；
X12是I、N或S；
X13是S、N、T或I；
X14是Y或D；
X15是M、V、L或I；和
X16是C、A、H、Y或G；
CDR-L2. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:923），其中；
X1是D、Y、K、A或H；
X2是T、A或V；
X3是S或F；
X4是K、N或E；
X5是L或R；
X6是A、Y或F；和
X7是S或T；
和
CDR-L3. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9（SEQ ID NO:924），其中：
X1是Q、S或H；
X2是Q；
X3是R、D、S或G；
X4是S、Y或T；
X5是S、G或H；
X6是Y、S、V或A；
X7是P或不存在；
X8是W、Y或L；和
X9是T。
2.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:26的残基31-35；SEQ ID NO:26的残基50-66；SEQ ID NO:26的残基99-110；
SEQ ID NO:27的残基24-33；SEQ ID NO:27的残基49-55；SEQ ID NO:27的残基88-96；
SEQ ID NO:28的残基31-35；SEQ ID NO:28的残基50-66；SEQ ID NO:28的残基99-108；
SEQ ID NO:29的残基24-34；SEQ ID NO:29的残基50-56；SEQ ID NO:29的残基89-97；
SEQ ID NO:30的残基31-35；SEQ ID NO:30的残基50-66；SEQ ID NO:30的残基99-108；
SEQ ID NO:31的残基24-34；SEQ ID NO:31的残基50-56；SEQ ID NO:31的残基89-97；
SEQ ID NO:32的残基31-35；SEQ ID NO:32的残基50-65；SEQ ID NO:32的残基98-109；
SEQ ID NO:33的残基24-39；SEQ ID NO:33的残基55-61；SEQ ID NO:33的残基94-101；
SEQ ID NO:34的残基31-35；SEQ ID NO:34的残基50-66；SEQ ID NO:34的残基99-110；
SEQ ID NO:35的残基24-33；SEQ ID NO:35的残基49-55；SEQ ID NO:35的残基88-96；
SEQ ID NO:36的残基31-35；SEQ ID NO:36的残基50-66；SEQ ID NO:36的残基99-108；
SEQ ID NO:37的残基24-34；SEQ ID NO:37的残基50-56；SEQ ID NO:37的残基89-97；
SEQ ID NO:38的残基31-35；SEQ ID NO:38的残基50-65；SEQ ID NO:38的残基98-107；
SEQ ID NO:39的残基24-39；SEQ ID NO:39的残基55-61；和SEQ ID NO:39的残基94-102。
3.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括至少3个CDRs。
4.根据权利要求3的结合蛋白，其中所述至少3个CDRs包括选自下述的可变结构域CDR组：
Figure 721905DEST_PATH_IMAGE001
。
5.根据权利要求4的结合蛋白，其包括至少2个可变结构域CDR组。
6.根据权利要求5的结合蛋白，其中所述至少2个可变结构域CDR组选自：
VH 7D7 CDR组和VL 7D7 CDR组；
VH 6C6 CDR组和VL 6C6 CDR组；
VH 1D8 CDR组和VL 1D8 CDR组；
VH 8B12 CDR组和VL 8B12 CDR组；
VH 10F7 CDR组和VL 10F7 CDR组；和
VH 5C5 CDR组和VL 5C5 CDR组；和
VH 10G9 CDR组和VL 10G9组。
7.根据权利要求6的结合蛋白，其进一步包括人接纳体构架。
8.根据权利要求7的结合蛋白，其中所述人接纳构架包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO.:7                   SEQ ID NO.:17
SEQ ID NO.:8                  SEQ ID NO.:18
SEQ ID NO.:9                  SEQ ID NO.:19
SEQ ID NO.:10                 SEQ ID NO.:20
SEQ ID NO.:11                 SEQ ID NO.:21
SEQ ID NO.:12                 SEQ ID NO.:22
SEQ ID NO.:13                 SEQ ID NO.:23
SEQ ID NO.:14                 SEQ ID NO.:24和
SEQ ID NO.:15                SEQ ID NO.:25
SEQ ID NO.:16
。
9.根据权利要求7或8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包含至少一个构架区氨基酸取代，其中所述构架的氨基酸序列与所述人接纳体构架的序列至少65％等同，并且包括与所述人接纳体构架等同的至少70个氨基酸残基。
10.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述人接纳体构架包括在关键残基的至少一个构架区氨基酸取代，所述关键残基选自：
与CDR接近的残基；
糖基化位点残基；
稀有残基；
能够与人IL-17相互作用的残基；
能够与CDR相互作用的残基；
规范残基；
在重链可变区和轻链可变区之间的接触残基；
在Vernier区内的残基；和
在Chothia定义的可变重链CDR1和Kabat定义的第一个重链构架之间重叠的区域中的残基。
11.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述关键残基选自：2H、4H、24H、26H、27H、29H、34H、35H、37H、39H、44H、45H、47H、48H、49H、50H、51H、58H、59H、60H、63H、67H、69H、71H、73H、76H、78H、91H、93H、94H、2L、4L、25L、29L、27bL、33L、34L、36L、38L、43L、44L、46L、47L、48L、49L、55L、58L、62L、64L、71L、87L、89L、90L、91L、94L、95L。
12.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白是共有人可变结构域。
13.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域：
Figure 576728DEST_PATH_IMAGE002
。
14.根据权利要求13 的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括2个可变结构域，其中所述2个可变结构域具有选自下述的氨基酸序列：
Figure 231832DEST_PATH_IMAGE003
Figure 627041DEST_PATH_IMAGE004
。
15.根据权利要求11的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括具有选自下述的氨基酸序列的至少一个可变结构域：
Figure 149787DEST_PATH_IMAGE005
。
16.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白结合IL-17。
17.根据权利要求14的结合蛋白，其中所述结合蛋白结合IL-17。
18.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够调节IL-17的生物学功能。
19.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够中和IL-17。
20.根据权利要求17的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的结合速率常数（Kon）选自：至少约102M-1s-1；至少约103M-1s-1；至少约104M-1s-1；至少约105M-1s-1；和至少约106M-1s-1。
21.根据权利要求17的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离速率常数（Koff）选自：至多约10-3s-1；至多约10-4s-1；至多约10-5s-1；和至多约10-6s-1。
22.根据权利要求17的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于所述靶的解离常数（KD）选自：至多约10-7 M；至多约10-8 M；至多约10-9 M；至多约10-10 M；至多约10-11 M；至多约10-12 M；和至多10-13 M。
23.一种包括权利要求1中所述的结合蛋白的IL-17结合蛋白构建体，所述IL-17结合蛋白构建体进一步包括接头多肽或免疫球蛋白恒定结构域。
24.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白选自：
免疫球蛋白分子，                   二硫键连接的Fv，
单克隆抗体，                           scFv，
嵌合抗体，                               单结构域抗体，
CDR嫁接的抗体，                 双抗体，
人源化抗体，                          多特异性抗体，
Fab，                                        双重特异性抗体，
Fab’，                                      双特异性抗体，和
F（ab’）2                               DVD-Ig?
Fv，
。
25.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域：
人IgM恒定结构域，                  人IgG4恒定结构域，
人IgG1恒定结构域，                 人IgE恒定结构域，
人IgG2恒定结构域，                 和
人IgG3恒定结构域，                 人IgA恒定结构域。
26.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其包括具有选自下述的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定结构域：
SEQ ID NO:3
SEQ ID NO:4
SEQ ID NO:5
和
SEQ ID NO:6。
27.一种包括权利要求24的IL-17结合蛋白构建体的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述IL-17结合蛋白缀合物进一步包括选自下述的试剂：免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
28.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显像剂。
29.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述显像剂是选自3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm的放射性标记。
30.根据权利要求27的IL-17结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自下述的治疗剂或细胞毒剂：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
31.根据权利要求24的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结合蛋白具有人糖基化模式。
32.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
33.根据权利要求23的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体是结晶IL-17结合蛋白构建体。
34.根据权利要求33的IL-17结合蛋白构建体，其中所述结晶IL-17结合蛋白构建体是无载体的药学控释结晶IL-17结合蛋白构建体。
35.根据权利要求34的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体具有比所述IL-17结合蛋白构建体的可溶性配对物更长的体内半衰期。
36.根据权利要求34的IL-17结合蛋白构建体，其中所述IL-17结合蛋白构建体保留生物学活性。
37.一种分离的核酸，其编码权利要求1的结合蛋白氨基酸序列。
38.一种分离的核酸，其编码权利要求23的IL-17结合蛋白构建体氨基酸序列。
39.一种载体，其包括根据权利要求37或38的分离的核酸。
40.权利要求39的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
41.一种宿主细胞，其包括根据权利要求39的载体。
42.根据权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
43.根据权利要求42的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
44.根据权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
45.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
46.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
47.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
48.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
49.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
50.根据权利要求49的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
51.根据权利要求44的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
52.一种产生能够结合IL-17的蛋白质的方法，其包括在足以产生能够结合IL-17的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求41的宿主细胞。
53.一种蛋白质，其根据权利要求52的方法产生。
54.一种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包括：
（a）制剂，其中所述制剂包括根据权利要求33的结晶结合蛋白和成分；和
（b）至少一种聚合载体。
55.根据权利要求54的组合物，其中所述聚合载体是选自下述中的一种或多种的聚合物：聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚（羟丙基）甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
56.根据权利要求54的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
57.一种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的根据权利要求54的组合物的步骤。
58.一种药物组合物，其包含权利要求1的结合蛋白和药学可接受的载体。
59.权利要求58的药物组合物，其中所述药学可接受的载体充当佐剂用于增加所述结合蛋白的吸收或分散。
60.权利要求59的药物组合物，其中所述佐剂是透明质酸酶。
61.权利要求58的药物组合物，其进一步包含用于治疗其中IL-17活性是有害的病症的至少一种另外的治疗剂。
62.权利要求61的药物组合物，其中所述另外的试剂选自：治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药（NSAID），止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，经口类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
63.一种用于减少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17与权利要求1的结合蛋白接触，从而使得人IL-17活性减少。
64.一种用于减少患有其中IL-17活性是有害的病症的人受试者中的人IL-17活性的方法，其包括给所述人受试者施用权利要求1的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人IL-17活性减少。
65.一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，在所述疾病或病症中IL-17活性是有害的，其通过下述实现：给所述受试者施用权利要求1的结合蛋白，从而实现治疗。
66.权利要求65的方法，其中所述病症选自呼吸病症；哮喘；变应性和非变应性哮喘；由于感染的哮喘；由于由呼吸道合胞病毒（RSV）感染的哮喘；慢性阻塞性肺部疾病（COPD）；涉及气道炎症的其他状况；嗜曙红细胞增多；纤维化和过量粘液产生；囊性纤维化；肺纤维化；特应性病症；特应性皮炎；荨麻疹；湿疹；变应性鼻炎；和变应性肠胃炎；皮肤的炎症和/或自身免疫状况；胃肠器官的炎症和/或自身免疫状况；炎性肠病（IBD）；溃疡性结肠炎；Crohn氏病；肝的炎症和/或自身免疫状况；肝硬化；肝纤维化；由乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒导致的肝纤维化；硬皮病；肿瘤或癌症；肝细胞癌；成胶质细胞瘤；淋巴瘤；何杰金氏淋巴瘤；病毒感染；HTLV-1感染（例如来自HTLV-1）；保护性1型免疫应答的表达抑制，和在接种疫苗过程中的保护性1型免疫应答的表达抑制。
67.权利要求64的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人（急性）呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷（常见的可变低丙种球蛋白血症）、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj?gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（传统自身免疫性或狼疮样肝炎）、2型自身免疫性肝炎（抗LKM抗体肝炎）、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化（所有亚型）、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sj?rgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退（Hashimoto氏病）、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌（GBS）感染、精神障碍（例如，抑郁和精神分裂症）、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性痛（不同形式的疼痛）、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、急性髓细胞样白血病（AML）、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植（BMT）排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病（CML）、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎（A）、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph）、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、OKT3?治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征（cis）、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barré综合征（GBS）、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病（PAOD）、周围血管疾病（PVD）、外周动脉疾病（PAD）、静脉炎、结节性多动脉炎（或结节性动脉外膜炎）、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎）、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS（肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎（UIP）、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH综合征）、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
68.一种治疗患有其中IL-17是有害的病症的患者的方法，其包括在第二种试剂施用之前、同时或之后，施用权利要求1的结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自吸入类固醇；β激动剂；短效或长效β激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；ADVAIR；IgE抑制剂；抗IgE抗体；XOLAIR；磷酸二酯酶抑制剂；PDE4抑制剂；黄嘌呤；抗胆碱能药；肥大细胞稳定剂；色甘酸；IL-4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜伊红粒细胞趋化蛋白/CCR3抑制剂；组胺或其受体包括H1、H2、H3和H4的拮抗剂；前列腺素D或其受体DP1和CRTH2的拮抗剂；TNF拮抗剂；TNF受体的可溶性片段；ENBREL；TNF酶拮抗剂；TNF转换酶（TACE）抑制剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ；吡非尼酮；化学治疗剂，氨甲蝶呤；来氟洛米；西罗莫司（雷帕霉素）或其类似物，CCI-779；COX2或cPLA2抑制剂；NSAIDs；免疫调谐剂；p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂；布地萘德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素；柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β抗体；抗IL-6抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或激动剂；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；布洛芬；强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂；IL-1β转换酶抑制剂；TNFα转换酶抑制剂；T细胞发信号抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体；可溶性p55 TNF受体；可溶性p75 TNF受体；sIL-1RI；sIL-1RII；sIL-6R；抗炎细胞因子；IL-4；IL-10；IL-11；和TGFβ。
69.根据权利要求65的方法，其中给受试者的所述施用通过选自下述的至少一种模式：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内和经皮。
70.一种包括能够结合人IL-17的抗原结合结构域的结合蛋白，所述抗原结合结构域包括包含选自下述的氨基酸序列的至少一个CDR：
CDR-H1. X1–X2–X3–X4–X5（SEQ ID NO:925），其中：
X1是N、A、D或S；
X2是Y、F或L；
X3是G、D或A；
X4是M或I；和
X5是H、D或S；
CDR-H2. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:926），其中：
X1是V、W或G；
X2是I、T、M或F；
X3是S、N、T或D；
X4是Y或P；
X5是D、N或I；
X6是G、S、L或E；
X7是S或G；
X8是N、T或E；
X9是K、T或A；
X10是Y、G、N或V；
X11是Y或V；
X12是A；
X13是D、P或Q；
X14是S、K或N；
X15是V或F；
X16是K、R或Q；和
X17是G；
CDR-H3. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13–X14–X15–X16–X17（SEQ ID NO:927），其中：
X1是V、S、E或I；
X2是G、S、P或R；
X3是A、E、N或P；
X4是S、D或W；
X5是G、E、F或L；
X6是D、G或W；
X7是Y、I、N或G；
X8是Y、T、G或A；
X9是Y或I；
X10是S、G或Y；
X11是Y、F或T；
X12是G、T或不存在；
X13是L、H或不存在；
X14是H或不存在；
X15是F或不存在；
X16是D；和
X17是V、N或Y；
CDR-L1. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11–X12–X13（SEQ ID NO:928），其中：
X1是S、R或K；
X2是G或A；
X3是S或D；
X4是N、K或Q；
X5是S或不存在；
X6是N或不存在；
X7是I、L、N或D；
X8是G或I；
X9是S、N、G或D；
X10是H、R、S或D；
X11是S、Y、A或D；
X12是V、A、L或M；和
X13是N、C或H；
CDR-L2. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7（SEQ ID NO:929），其中：
X1是G、Q、Y或E；
X2是I、D或A；
X3是G、N、S或T；
X4是Q、K或T；
X5是R、S或L；
X6是P、I或V；和
X7是S或P；
和
CDR-L3. X1–X2–X3–X4–X5–X6–X7–X8–X9–X10–X11（SEQ ID NO:930），其中；
X1是A、Q、H或L；
X2是T或Q；
X3是W、S或H；
X4是D或T；
X5是D或S；
X6是S、T、L或F；
X7是L、T或P；
X8是G、H或Y；
X9是G、S或T；
X10是Y或不存在；和
X11是V或不存在；
表21、表23、表24或表27中的任何可变重区（VH）的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3；和
表21、表23、表25或表27中的任何可变轻区（VL）的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。
71.根据权利要求70的结合蛋白，其中所述至少一个CDR包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:40的残基31-35；SEQ ID NO.:40的残基50-66；SEQ ID NO.:40的残基99-103；
SEQ ID NO:41的残基23-35；SEQ ID NO.:41的残基51-57；SEQ ID NO.:41的残基90-110；
SEQ ID NO:42的残基31-35；SEQ ID NO.:42的残基50-66；SEQ ID NO.:42的残基99-103；
SEQ ID NO:43的残基23-35；SEQ ID NO.:43的残基51-57；SEQ ID NO:43的残基90-110；
SEQ ID NO:44的残基31-35；SEQ ID NO:44的残基50-66；SEQ ID NO.:44的残基99-101；
SEQ ID NO:45的残基23-35；SEQ ID NO.:45的残基51-57；SEQ ID NO.:45的残基90-110；
SEQ ID NO:46的残基31-35；SEQ ID NO:46的残基50-66；SEQ ID NO.:46的残基99-115；
SEQ ID NO:47的残基24-34；SEQ ID NO.:47的残基50-56；SEQ ID NO.:47的残基89-97；
SEQ ID NO:48的残基31-35；SEQ ID NO:48的残基50-66；SEQ ID NO.:48的残基99-101；
SEQ ID NO:49的残基24-34；SEQ ID NO.:49的残基50-56；和SEQ ID NO.:49的残基89-97；
表21、表23、表24或表27中的VH关于CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的氨基酸序列；和
表21、表23、表25或表27中的VL关于CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的氨基酸序列。
72.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括至少3个CDRs。
73.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括VH。
74.根据权利要求73的结合蛋白，其中所述VH包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、及表21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
75.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括VL。
76.根据权利要求75的结合蛋白，其中所述VL包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:49、及表21、表23、表25和表27中的VL的氨基酸序列。
77.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述抗原结合结构域包括VH和VL。
78.根据权利要求76的结合蛋白，其进一步包括VH，其中所述VH包括选自下述的氨基酸序列：
SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:48、及表21、表23、表24和表27中的VH的氨基酸序列。
79.根据权利要求77的结合蛋白，其中所述VL包括表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列，并且所述VH包括表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列。
80.根据权利要求71的结合蛋白，其进一步包括选自下述的重链免疫球蛋白恒定结构域：人IgM恒定结构域；人IgG1恒定结构域；人IgG2恒定结构域；人IgG3恒定结构域；人IgG4恒定结构域；人IgE恒定结构域和人IgA恒定结构域。
81.根据权利要求80的结合蛋白，其中所述重链免疫球蛋白恒定区是人IgG1恒定结构域。
82.根据权利要求81的结合蛋白，其中所述人IgG1恒定结构域包括选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
83.根据权利要求71的结合蛋白，其进一步包括选自下述的轻链免疫球蛋白恒定结构域：人Igκ恒定结构域和人Igλ恒定结构域。
84.根据权利要求83的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区结构域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:5的人Igκ恒定结构域。
85.根据权利要求83的结合蛋白，其中所述轻链免疫球蛋白恒定区结构域是包括氨基酸序列SEQ ID NO:6的人Igλ恒定结构域。
86.根据权利要求71的结合蛋白，其中所述结合蛋白选自：免疫球蛋白分子；scFv；单克隆抗体；人抗体；嵌合抗体；人源化抗体；单结构域抗体；Fab片段；Fab'片段；F（ab'）2；Fv；和二硫键连接的Fv。
87.根据权利要求86的结合蛋白，其中所述结合蛋白是人抗体。
88.一种能够结合人IL-17的结合蛋白，所述结合蛋白包括：
具有选自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的氨基酸序列的Ig恒定重区；
具有选自SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列的Ig恒定轻区；
具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和
具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
89.一种能够结合人IL-17的结合蛋白，所述结合蛋白包括：
具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的Ig恒定重区；
具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的Ig恒定轻区；
具有表21、表23、表24或表27中的VH的氨基酸序列的Ig可变重区；和
具有表21、表23、表25或表27中的VL的氨基酸序列的Ig可变轻区。
90.一种中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白包括根据权利要求70-89中任一项的结合蛋白，并且其中所述中和结合蛋白能够中和IL-17。
91.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述IL-17选自人IL-17原；成熟的人IL-17和截短的人IL-17。
92.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减少IL-17与其受体结合的能力。
93.根据权利要求92的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白减少人IL-17原、成熟的人IL-17或截短的人IL-17与其受体结合的能力。
94.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白能够减少选自下述的一种或多种IL-17生物学活性：Th1调节；Th2调节；Nk调节；嗜中性粒细胞调节；单核细胞-巨噬细胞谱系调节；嗜中性粒细胞调节；嗜酸性粒细胞调节；B细胞调节；细胞因子调节；趋化因子调节；粘附分子调节；和细胞募集调节。
95.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的解离常数（KD）选自：至多约10-7 M；至多约10-8 M；至多约10-9 M；至多约10-10 M；至多约10-11 M；至多约10-12 M；和至多10-13 M。
96.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的结合速率选自：至少约102M-1s-1；至少约103M-1s-1；至少约104M-1s-1；至少约105M-1s-1；和至少约106M-1s-1。
97.根据权利要求90的中和结合蛋白，其中所述中和结合蛋白具有的解离速率选自：至多约10-3s-1；至多约10-4s-1；至多约10-5s-1；和至多约10-6s-1。
98.一种包括权利要求70-89中任一项的结合蛋白的标记的结合蛋白，其中所述结合蛋白与可检测标记缀合。
99.权利要求98的标记的结合蛋白，其中所述可检测标记选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素。
100.权利要求99的标记的结合蛋白，其中所述标记是选自3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm的放射性标记。
101.一种包括权利要求70-89中任一项的结合蛋白的缀合物结合蛋白，其中所述结合蛋白与治疗剂或细胞毒剂缀合。
102.权利要求101的缀合物结合蛋白，其中所述治疗剂或细胞毒剂选自：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
103.一种分离的核酸，其编码权利要求70-89中任一项的的结合蛋白氨基酸序列。
104.一种载体，其包括根据权利要求103的分离的核酸。
105.权利要求104的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。
106.一种宿主细胞，其包括根据权利要求104或105中任一项的载体。
107.根据权利要求106的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
108.根据权利要求107的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
109.根据权利要求106的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
110.根据权利要求109的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
111.根据权利要求110的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
112.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述动物细胞是CHO细胞。
113.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
114.根据权利要求110的宿主细胞，其中所述真核细胞是啤酒糖酵母。
115.根据权利要求111的宿主细胞，其中所述动物细胞是昆虫Sf9细胞。
116.一种产生结合人IL-17的结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合人IL-17的结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求106-115中任一项的宿主细胞。
117.一种结合蛋白，其根据权利要求116的方法产生。
118.一种包括根据权利要求70-97中任一项的结合蛋白的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白作为晶体存在。
119.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
120.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性配对物更长的体内半衰期。
121.根据权利要求118的结晶结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
122.一种用于释放结合蛋白的组合物，所述组合物包括：
（a）制剂，其中所述制剂包括根据权利要求118-121中任一项的结晶结合蛋白和成分；和
（b）至少一种聚合载体。
123.根据权利要求122的组合物，其中所述聚合载体是选自下述中的一种或多种的聚合物：聚丙烯酸、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基酸、聚酐、聚酯肽、聚酯、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物或PLGA、聚b-羟基丁酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、聚乙二醇、聚（羟丙基）甲基丙烯酰胺、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、马来酐-烷基乙烯基醚共聚物、pluronic多元醇、清蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原、血纤蛋白、明胶、透明质酸、寡糖、糖胺聚糖、硫酸化多糖、掺合物及其共聚物。
124.根据权利要求122的组合物，其中所述成分选自清蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
125.一种用于治疗哺乳动物的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的根据权利要求122的组合物的步骤。
126.一种药物组合物，其包含权利要求70-97中任一项的结合蛋白和药学可接受的载体。
127.权利要求126的药物组合物，其进一步包含用于治疗其中IL-17活性是有害的病症的至少一种另外的治疗剂。
128.权利要求127的药物组合物，其中所述另外的试剂选自：血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；皮质类固醇；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；和非类固醇消炎药。
129.一种用于减少人IL-17活性的方法，其包括使人IL-17与权利要求70-97中任一项的结合蛋白接触，从而使得人IL-17活性减少。
130.一种用于减少患有其中IL-17活性是有害的病症的人受试者中的人IL-17活性的方法，其包括给所述人受试者施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白，从而使得所述人受试者中的人IL-17活性减少。
131.一种用于治疗受试者的其中IL-17活性是有害的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给所述受试者施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白，从而实现治疗。
132.权利要求131的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人（急性）呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷（常见的可变低丙种球蛋白血症）、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj?gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（传统自身免疫性或狼疮样肝炎）、2型自身免疫性肝炎（抗LKM抗体肝炎）、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化（所有亚型）、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sj?rgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退（Hashimoto氏病）、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌（GBS）感染、精神障碍（例如，抑郁和精神分裂症）、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性痛（不同形式的疼痛）、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、急性髓细胞样白血病（AML）、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植（BMT）排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病（CML）、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎（A）、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph）、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、OKT3?治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征（cis）、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barré综合征（GBS）、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病（PAOD）、周围血管疾病（PVD）、外周动脉疾病（PAD）、静脉炎、结节性多动脉炎（或结节性动脉外膜炎）、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎）、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS（肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎（UIP）、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH综合征）、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
133.一种治疗患有其中IL-17是有害的病症的患者的方法，其包括在第二种试剂施用之前、同时或之后，施用权利要求70-97中任一项的结合蛋白的步骤，其中所述第二种试剂选自能够结合人IL-12的抗体或其片段；氨甲蝶呤；能够结合人TNF的抗体或其片段；皮质类固醇、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、和非类固醇消炎药。
134.一种包括多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中：
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中VD1包括抗TNF-α抗体的可变重区（VH）的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:563、573、578、593、628、638、648、658、668、678、688、698、708、718、728、738、748、758、763、773、783、793、803、813、823、833、843、853、863、873和883中的任何一种；和
其中VD2包括抗IL-17抗体的VH区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:565、575、580、595、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、765、775、795、805、815、825、835、845、855、865、875和885中的任何一种。
135.根据权利要求134的结合蛋白，其中VD1和VD2包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列。
136.一种包括多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中：
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中VD1包括抗TNF-α抗体的可变轻区（VL）的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:568、583、588、598、603、608、613、618、623、633、643、653、663、673、683、693、703、713、723、733、743、753、768、778、788、798、808、818、828、848、858、868和878中的任何一种；和
其中VD2包括抗IL-17抗体的VL区的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列是SEQ ID NOs:570、585、590、600、605、610、615、620、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、770、780、790、800、810、820、830、850、860、870和880中的任何一种。
137.根据权利要求136的结合蛋白，其中VD1和VD2轻链可变结构域包括SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877中的任何一种的氨基酸序列。
138.根据权利要求134或136的结合蛋白，其中n是0。
139.一种包括第一个和第二个多肽链的结合蛋白，其中所述第一个多肽链包括第一个VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；和
X2是Fc区；和
其中所述第二个多肽链包括第二个VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述结合蛋白能够结合人IL-17和TNF-α；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
140.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中X1或X2是选自SEQ ID NOs:888-918的氨基酸序列。
141.根据权利要求139的结合蛋白，其中所述结合蛋白包括2条第一个多肽链和2条第二个多肽链。
142.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中所述Fc区选自天然序列Fc区和变体序列Fc区。
143.根据权利要求142的结合蛋白，其中所述Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fc区。
144.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中第一个多肽链的所述VD1和第二个多肽链的所述VD1分别得自相同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分。
145.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-α抗体以与所述抗IL-17抗体结合人IL-17的能力不同的能力结合TNF-α。
146.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-α抗体以与所述抗IL-17抗体结合人IL-17的亲和力不同的亲和力结合TNF-α。
147.根据权利要求134-144中任一项的结合蛋白，其中所述抗TNF-α抗体和所述抗IL-17抗体选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
148.根据权利要求134、136或139的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有由所述抗TNF-α抗体或所述抗IL-17抗体显示的至少一种所需特性。
149.根据权利要求148的结合蛋白，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
150.根据权利要求149的结合蛋白，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
151.一种包括4条多肽链的能够结合2个抗原的结合蛋白，其中2条多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；和
X2是Fc区；和
其中2条多肽链包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882中的任何一种的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
152.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的结合速率常数（Kon）选自：至少约102M-1s-1；至少约103M-1s-1；至少约104M-1s-1；至少约105M-1s-1；和至少约106M-1s-1。
153.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中如通过表面等离振子共振测量的，所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的解离速率常数（Koff）选自：至多约10-3s-1；至多约10-4s-1；至多约10-5s-1；和至多约10-6s-1。
154.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有的对于所述一种或多种靶的解离常数（KD）选自：至多约10-7 M；至多约10-8 M；至多约10-9 M；至多约10-10 M；至多约10-11 M；至多约10-12 M；和至多10-13 M。
155.一种包括根据权利要求134、136、139或151中任一项的结合蛋白的结合蛋白缀合物，所述结合蛋白缀合物进一步包括选自下述的试剂：免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒剂。
156.根据权利要求155的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显像剂。
157.根据权利要求156的结合蛋白缀合物，其中所述显像剂是选自3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm的放射性标记。
158.根据权利要求156的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自下述的治疗剂或细胞毒剂：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂。
159.根据权利要求134、136、139或151的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
160.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
161.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性配对物更长的体内半衰期。
162.根据权利要求159的结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
163.一种分离的核酸，其编码根据权利要求134、136、139或151中任一项的结合蛋白氨基酸序列。
164.一种载体，其包括根据权利要求163的分离的核酸。
165.根据权利要求164的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、pcDNA3.1 TOPO、pEF6 TOPO和pBJ。
166.一种宿主细胞，其包括根据权利要求164的载体。
167.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
168.根据权利要求167的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
169.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
170.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
171.根据权利要求169的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞。
172.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
173.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
174.根据权利要求166的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
175.根据权利要求174的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
176.根据权利要求171的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
177.一种产生结合蛋白的方法，其包括在足以产生结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要求166-176中任一项的宿主细胞。
178.根据权利要求177的方法，其中产生的50％-75％所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
179.根据权利要求177的方法，其中产生的75％-90％所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
180.根据权利要求177的方法，其中产生的90％-95％所述结合蛋白是双重特异性四价结合蛋白。
181.一种蛋白质，其根据权利要求177的方法产生。
182.一种药物组合物，其包含权利要求134-162和181中任一项的结合蛋白和药学可接受的载体。
183.权利要求182的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂。
184.权利要求183的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：治疗剂，显像剂，细胞毒剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药（NSAID），止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂，抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
185.一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给所述受试者施用权利要求134-162和181中任一项的结合蛋白，从而实现治疗。
186.权利要求185的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人（急性）呼吸窘迫综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷（常见的可变低丙种球蛋白血症）、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、Sj?gren氏病相关性肺病、强直性脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（传统自身免疫性或狼疮样肝炎）、2型自身免疫性肝炎（抗LKM抗体肝炎）、自身免疫介导的低血糖、具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化（所有亚型）、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、Sj?rgren氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退（Hashimoto氏病）、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌（GBS）感染、精神障碍（例如，抑郁和精神分裂症）、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性痛（不同形式的疼痛）、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、急性髓细胞样白血病（AML）、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植（BMT）排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病（CML）、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、Hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎（A）、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph）、重症肌无力、鸟胞内分支杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、OKT3?治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynaud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）、自身免疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征（cis）、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barré综合征（GBS）、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病（PAOD）、周围血管疾病（PVD）、外周动脉疾病（PAD）、静脉炎、结节性多动脉炎（或结节性动脉外膜炎）、多软骨炎、风湿性多肌痛、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎）、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS（肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎（UIP）、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKH综合征）、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
187.  根据权利要求186的方法，其中给受试者的所述施用通过选自下述的至少一种模式：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内和经皮。
188.一种用于生成能够结合2种抗原的DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤：
a）获得能够结合TNF-α的第一个亲本抗体或其抗原结合部分；
b）获得能够结合人IL-17的第二个亲本抗体或其抗原结合部分；
c）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第一个和第三个多肽链，其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；和
d）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第二个和第四个多肽链，其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；和
e）表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而使得生成能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白，其中所述结合蛋白能够结合TNF-α和人IL-17；
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
189.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
190.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分和所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分选自Fab片段，F（ab'）2片段，包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，dAb片段，分离的互补性决定区（CDR），单链抗体和双抗体。
191.权利要求188的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
192.权利要求188的方法，其中所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由DVD-Ig结合蛋白表现的所需特性。
193.权利要求188的方法，其中所述Fc区选自天然序列Fc区和变体序列Fc区。
194.权利要求193的方法，其中所述Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgE和IgD的Fc区。
195.权利要求191的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
196.权利要求192的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
197.权利要求195的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
198.权利要求196的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性以及直向同源抗原结合。
199.权利要求188的方法，其中所述第一种亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二种亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二种抗原的亲和力不同的亲和力结合所述第一种抗原。
200.权利要求188的方法，其中所述第一种亲本抗体或其抗原结合部分以与所述第二种亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二种抗原的能力不同的能力结合所述第一种抗原。
201.一种用于生成具有所需特性的能够结合TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合蛋白的方法，其包括步骤：
a）获得能够结合TNF-α且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第一个亲本抗体或其抗原结合部分；
b）获得能够结合人IL-17且具有至少一个由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性的第二个亲本抗体或其抗原结合部分；
c）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第一个和第三个多肽链，其中：
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个重链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；和
n是0或1；
d）构建包括VD1-（X1）n-VD2-C-（X2）n的第二个和第四个多肽链，其中
VD1是得自所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分的第一个轻链可变结构域；
VD2是得自所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；和
n是0或1；
e）表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而使得生成具有所需特性的能够结合所述TNF-α和人IL-17的DVD-Ig结合，
其中所述VD1和VD2重链可变结构域包括选自SEQ ID NOs：562、572、577、592、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872和882的氨基酸序列；和
其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包括选自SEQ ID NOs:567、582、587、597、602、607、612、617、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、767、777、787、797、807、817、827、847、857、867和877的氨基酸序列。
CN201080019710.9A 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白 Expired - Fee Related CN102781470B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510741911.4A CN105254758A (zh) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20927209P 2009-03-05 2009-03-05
US61/209272 2009-03-05
PCT/US2010/026424 WO2010102251A2 (en) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17 binding proteins

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510741911.4A Division CN105254758A (zh) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102781470A true CN102781470A (zh) 2012-11-14
CN102781470B CN102781470B (zh) 2016-01-20

Family

ID=42710240

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080019710.9A Expired - Fee Related CN102781470B (zh) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白
CN201510741911.4A Pending CN105254758A (zh) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510741911.4A Pending CN105254758A (zh) 2009-03-05 2010-03-05 Il-17结合蛋白

Country Status (24)

Country Link
US (7) US8835610B2 (zh)
EP (4) EP2403531A4 (zh)
JP (3) JP5836807B2 (zh)
KR (2) KR101579771B1 (zh)
CN (2) CN102781470B (zh)
AR (1) AR075798A1 (zh)
BR (1) BRPI1013688A8 (zh)
CA (1) CA2752648A1 (zh)
CL (2) CL2011002129A1 (zh)
CO (1) CO6410314A2 (zh)
CR (1) CR20110470A (zh)
DO (1) DOP2011000274A (zh)
EC (1) ECSP11011297A (zh)
HK (2) HK1200320A1 (zh)
IL (1) IL214851A0 (zh)
MX (1) MX2011009362A (zh)
NZ (2) NZ594514A (zh)
PE (3) PE20160651A1 (zh)
PH (1) PH12015500093A1 (zh)
RU (2) RU2015132478A (zh)
SG (2) SG10201402960SA (zh)
TW (2) TW201613969A (zh)
UY (1) UY32477A (zh)
WO (1) WO2010102251A2 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104311670A (zh) * 2014-04-23 2015-01-28 哈尔滨博翱生物医药技术开发有限公司 针对IL-17和TNFα的融合多肽及其应用
CN105682674A (zh) * 2013-04-17 2016-06-15 建新公司 用于治疗和预防黄斑变性的组合物和方法
CN107148283A (zh) * 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
CN107206069A (zh) * 2014-10-10 2017-09-26 埃博灵克斯股份有限公司 Rsv感染的治疗
WO2017215524A1 (zh) * 2016-06-12 2017-12-21 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗人白细胞介素-17a单克隆抗体、其制备方法和应用
CN112538526A (zh) * 2020-12-10 2021-03-23 中山大学附属第五医院 Slamf7重组蛋白在制备治疗脓毒症药物中的应用
CN113631574A (zh) * 2019-01-31 2021-11-09 努玛治疗有限公司 对TNFα和IL-17A具有特异性的多特异性抗体、靶向IL-17A的抗体及其使用方法
CN114283896A (zh) * 2021-12-23 2022-04-05 江南大学 一种监测酶促反应过程中组分变化模型的建模方法

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2277908A3 (en) 2003-07-08 2011-12-14 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides, antibodies and therapeutic uses thereof
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
EP3002299A1 (en) * 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR20110031369A (ko) 2008-07-08 2011-03-25 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 ｅ2 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
EP2427203B1 (en) 2009-05-05 2018-10-17 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and use thereof
CN102741288B (zh) 2009-08-29 2015-08-19 Abbvie公司 治疗用dll4结合蛋白
JP2013503607A (ja) * 2009-09-01 2013-02-04 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
AR078651A1 (es) 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
RU2016146198A (ru) 2010-03-02 2018-12-19 Эббви Инк. Терапевтические dll4-связывающие белки
PE20130528A1 (es) 2010-04-07 2013-05-26 Abbvie Inc PROTEINAS QUE SE UNEN AL TNF-alfa
ES2635594T3 (es) 2010-05-14 2017-10-04 Abbvie Inc. Proteínas de unión a IL-1
JP6120767B2 (ja) 2010-05-20 2017-04-26 アブリンクス ナームローゼ・フェノーツハップＡｂｌｙｎｘ ＮＶ Ｈｅｒ３に関連する生物学的材料
NZ607480A (en) * 2010-08-03 2014-10-31 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2608803A4 (en) 2010-08-26 2014-01-15 Abbvie Inc IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
DK3590949T3 (da) 2010-10-01 2022-07-11 Modernatx Inc Ribonukleinsyrer indeholdende n1-methyl-pseudouracil og anvendelse heraf
ES2733712T3 (es) 2010-11-05 2019-12-02 Novartis Ag Métodos para tratar la espondilitis anquilosante utilizando anticuerpos anti-IL-17
EP4303237A3 (en) 2010-11-30 2024-03-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
UY33826A (es) * 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión con dominios trivariables y sus usos
UY33827A (es) * 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión a media-inmunoglobulina y sus usos
US20140044731A1 (en) * 2011-01-04 2014-02-13 Robert Nussenblatt Methods of treating age-related macular degeneration
EP2663579B1 (en) 2011-01-14 2017-04-26 The Regents of the University of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
PT2665486T (pt) 2011-01-18 2020-03-30 Bioniz Llc Composições para modular a atividade das citocinas gama-c
WO2015089217A2 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Bionz, Llc Methods of developing selective peptide antagonists
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201112429D0 (en) * 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
TW201323440A (zh) 2011-10-24 2013-06-16 Abbvie Inc 抗骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）之免疫結合物
EP2771361A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-03 AbbVie Inc. Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17
WO2013063114A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Immunobinders directed against tnf
KR102398736B1 (ko) 2011-10-31 2022-05-16 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자
US9198900B2 (en) 2011-11-10 2015-12-01 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Treatment of peritoneal injury using JAK inhibitors
EP2597102A1 (en) 2011-11-25 2013-05-29 Covagen AG A novel fusion protein comprising an antibody light chain and a polypeptide binding to IL-17
EP2797955A2 (en) 2011-12-30 2014-11-05 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17
AU2013217940A1 (en) 2012-02-10 2014-07-31 Novo Nordisk A/S Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders
EP2834273B1 (en) 2012-04-05 2018-08-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013164440A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novo Nordisk A/S Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders
US9708401B2 (en) 2012-05-22 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company IL-17A/F cross-reactive monoclonal antibodies and methods of using the same
EP2711016A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Covagen AG Novel IL-17A binding molecules and medical uses thereof
US9217042B2 (en) * 2012-10-23 2015-12-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of reducing MACE in diabetic patients subsequent to stent placement
ES2749096T3 (es) 2012-10-25 2020-03-19 Massachusetts Gen Hospital Terapias de combinación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimery transtornos relacionados
SG11201503412RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Abbvie Inc Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20140213771A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-31 Abbvie, Inc. Multi-specific binding proteins
CA2897997A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Abbvie Inc. Anti-tnf and anti-il17 combination therapy biomarkers for inflammatory disease
CA2897682C (en) * 2013-02-08 2023-03-14 Novartis Ag Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
TW201444867A (zh) * 2013-03-08 2014-12-01 Lilly Co Eli 抗ｔｎｆ－抗ｉｌ－１７雙特異性抗體
MX2015013166A (es) 2013-03-15 2015-12-11 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-1 beta y/o il-17.
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
ES2732907T3 (es) 2013-05-03 2019-11-26 Fujifilm Diosynth Biotechnologies Uk Ltd Procedimiento de expresión
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
WO2015014979A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Tnfa-il-17 bispecific antibodies
KR20160044023A (ko) 2013-08-19 2016-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 사용하는 이중특이적 항체 및 이중특이적 항체 생산 부산물의 분리
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN110305095A (zh) 2013-10-22 2019-10-08 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
EP3670533A1 (en) * 2013-11-18 2020-06-24 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Il-17a binding agent and uses thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
DK3104854T3 (da) 2014-02-10 2020-05-04 Respivant Sciences Gmbh Mast-celle-stabilisatorer til lungesygdomsbehandling
CA2938994A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Inhalable formulations of sodium cromolyn with improved bioavailability
US20150291689A1 (en) * 2014-03-09 2015-10-15 Abbvie, Inc. Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis
ES2900898T3 (es) 2014-04-07 2022-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos biespecíficos inmunoactivadores
KR20170017916A (ko) 2014-05-13 2017-02-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 면역 억제 기능을 갖는 세포에 대한 t 세포 리다이렉트 항원 결합 분자
WO2015191783A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Abbvie Inc. Biomarkers for inflammatory disease and methods of using same
US20160002326A1 (en) 2014-06-10 2016-01-07 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP6929771B2 (ja) 2014-11-10 2021-09-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用
US11708608B2 (en) 2014-11-10 2023-07-25 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for IL-33-mediated disorders
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
EP3193901B1 (en) 2014-12-23 2018-04-04 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
EP3065748B1 (en) 2014-12-23 2017-11-22 4D Pharma Research Limited A bacteroides thetaiotaomicron strain and its use in reducing inflammation
AU2016208161B2 (en) * 2015-01-12 2020-01-16 Affibody Ab IL-17A-binding polypeptides
GB201500463D0 (en) 2015-01-12 2015-02-25 Cresendo Biolog Ltd Therapeutic molecules
US20160244520A1 (en) 2015-01-24 2016-08-25 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
WO2016160976A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Abbvie Inc. Monovalent tnf binding proteins
ES2889906T3 (es) 2015-05-21 2022-01-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de unión triespecíficas y usos médicos
WO2016190630A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SI3307288T1 (sl) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Spojine, ki vsebujejo bakterijske seve
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
AU2016278067B2 (en) 2015-06-15 2022-09-22 Cj Bioscience, Inc. Compositions comprising bacterial strains
EA038405B1 (ru) 2015-06-15 2021-08-24 4Д Фарма Рисёрч Лимитед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ШТАММЫ БАКТЕРИИ Bifidobacterium breve, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО IL-17 ИЛИ Th17
PE20180602A1 (es) 2015-06-24 2018-04-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
CN114014936A (zh) 2015-10-02 2022-02-08 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
HUE056544T2 (hu) 2015-10-09 2022-02-28 Bioniz Llc Gamma-C-citokin aktivitás modulálása
SI3370770T1 (sl) 2015-11-03 2021-03-31 Janssen Biotech, Inc. Subkutane formulacije protiteles proti CD38 in njihove uporabe
CA3004830A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Opi Vi- Ip Holdco Llc Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
JP6925278B2 (ja) 2015-11-18 2021-08-25 中外製薬株式会社 液性免疫応答の増強方法
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
MD3209310T2 (ro) 2015-11-20 2018-06-30 4D Pharma Res Ltd Compoziții care conțin tulpini bacteriene
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
EP3380095B1 (en) * 2015-11-23 2022-01-05 The General Hospital Corporation Compositions and methods for treating ischemic stroke
SG11201803989WA (en) 2015-12-28 2018-06-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for promoting efficiency of purification of fc region-containing polypeptide
KR102445255B1 (ko) 2016-03-02 2022-09-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 에리불린-기반 항체-약물 콘주게이트 및 사용 방법
SI3313423T1 (sl) 2016-03-04 2019-07-31 4D Pharma Plc Sestavki, ki vsebujejo bakterijske seve Blautia za zdravljenje visceralne preobčutljivosti
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2017159287A1 (ja) 2016-03-14 2017-09-21 中外製薬株式会社 癌の治療に用いるための細胞傷害誘導治療剤
EP3448874A4 (en) 2016-04-29 2020-04-22 Voyager Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR TREATING A DISEASE
RU2680011C2 (ru) * 2016-04-29 2019-02-14 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Триспецифические антитела против il-17a, il-17f и другой провоспалительной молекулы
WO2017189964A2 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EA201892691A1 (ru) 2016-05-20 2019-04-30 Харпун Терапьютикс, Инк. Однодоменный белок, связывающий сывороточный альбумин
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
AU2017321782B2 (en) 2016-08-31 2022-03-10 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
JP6802381B2 (ja) 2016-09-14 2020-12-16 ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｉｌ−１７ａに特異的に結合する可能な抗体及びその機能的断片
EP3522983A4 (en) 2016-10-07 2020-06-03 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE-BASED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS
WO2018085407A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Nanoproteagen Polymeric nanoparticles
MX2019006043A (es) 2016-11-23 2019-09-26 Harpoon Therapeutics Inc Proteína de unión de antígeno prostático específico de membrana.
MX2019006045A (es) 2016-11-23 2019-11-11 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas triespecificas dirigidas a psma y metodos de uso.
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
WO2018105708A1 (ja) * 2016-12-07 2018-06-14 株式会社ステリック再生医科学研究所 慢性疾患の治療及び予防用医薬組成物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
CN110891974B (zh) 2017-05-12 2021-08-06 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
WO2018209304A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Harpoon Therapeutics, Inc. Msln targeting trispecific proteins and methods of use
EP3630136B1 (en) 2017-05-22 2021-04-21 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
IL292373A (en) 2017-06-14 2022-06-01 4D Pharma Res Ltd Preparations containing bacterial strains of the Megasphere genus and their use
WO2018229188A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
KR20210070232A (ko) 2017-07-20 2021-06-14 아즈테라피즈 인코포레이티드 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형
CN108359011B (zh) * 2017-07-21 2019-06-25 华博生物医药技术（上海）有限公司 靶向于白介素17a的抗体、其制备方法和应用
JP7066837B2 (ja) 2017-10-13 2022-05-13 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｂ細胞成熟抗原結合タンパク質
CN111630070A (zh) 2017-10-13 2020-09-04 哈普恩治疗公司 三特异性蛋白质及使用方法
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
CN113038944A (zh) 2018-07-02 2021-06-25 通用医疗公司 色甘酸钠和α-乳糖的粉末化制剂
US20220017626A1 (en) * 2018-09-21 2022-01-20 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
AU2019346466A1 (en) 2018-09-25 2021-05-20 Harpoon Therapeutics, Inc. DLL3 binding proteins and methods of use
GB201820006D0 (en) * 2018-12-07 2019-01-23 Lifearc Humanised anti-IL17BR antibody
US11352421B2 (en) * 2018-12-11 2022-06-07 Rush University Medical Center Treatment for adverse immune reaction to metal implant debris
EP3689907A1 (en) 2019-01-31 2020-08-05 Numab Therapeutics AG Antibodies targeting il-17a and methods of use thereof
AU2020225202B2 (en) * 2019-02-18 2023-10-26 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
US20220227837A1 (en) * 2019-05-24 2022-07-21 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Il-2 compositions and methods of use thereof
CN114450297A (zh) * 2019-07-12 2022-05-06 普罗维瓦疗法香港有限公司 Il-2组合物及其使用方法
CN114746120A (zh) 2019-10-03 2022-07-12 Atyr 医药公司 包含抗nrp2抗体的组合物和方法
JP2023512450A (ja) 2020-01-13 2023-03-27 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｔｒｅｍ２抗体及びその使用方法
IL295448A (en) 2020-02-21 2022-10-01 Harpoon Therapeutics Inc flt3 binding proteins and methods of use
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
US11197910B1 (en) 2020-08-19 2021-12-14 Vitruviae LLC Fusion proteins for the diagnosis, prophylaxis and treatment of infectious diseases
US11124568B1 (en) * 2020-08-19 2021-09-21 Vitruviae LLC CD3/CD25 antibodies for neuro-immune diseases
CA3234409A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Luke G. BURMAN Compositions and methods comprising anti-nrp2a antibodies
CN114920838B (zh) * 2022-03-25 2023-11-24 南京融捷康生物科技有限公司 一种抗il-17a的单域抗体及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269467A1 (en) * 2005-12-13 2008-10-30 Barrett Allan Anti-IL-17 Antibodies

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4753894A (en) * 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US5128326A (en) * 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
DE3587814T2 (de) 1985-03-30 1994-11-10 Marc Ballivet Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren.
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) * 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ATE111083T1 (de) 1986-10-22 1994-09-15 Abbott Lab Chemilumineszierende acridinium- und phenantridiniumsalze.
US5763192A (en) * 1986-11-20 1998-06-09 Ixsys, Incorporated Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
JP3101690B2 (ja) * 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
AU4308689A (en) 1988-09-02 1990-04-02 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5241070A (en) 1988-09-26 1993-08-31 Ciba Corning Diagnostics Corp. Nucleophilic polysubstituted aryl acridinium esters and uses thereof
SE462454B (sv) 1988-11-10 1990-06-25 Pharmacia Ab Maetyta foer anvaendning i biosensorer
EP0368684B2 (en) 1988-11-11 2004-09-29 Medical Research Council Cloning immunoglobulin variable domain sequences.
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2057923A1 (en) 1989-05-16 1990-11-17 William D. Huse Co-expression of heteromeric receptors
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
AU6430190A (en) 1989-10-10 1991-05-16 Pitman-Moore, Inc. Sustained release composition for macromolecular proteins
WO1991006287A1 (en) 1989-11-06 1991-05-16 Enzytech, Inc. Protein microspheres and methods of using them
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5780225A (en) * 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
AU7247191A (en) 1990-01-11 1991-08-05 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) * 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
WO1992002551A1 (en) 1990-08-02 1992-02-20 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
US5135875A (en) * 1990-08-15 1992-08-04 Abbott Laboratories Protein precipitation reagent
CA2048302A1 (en) 1990-08-15 1992-02-16 Victoria P. Meucci Solubilization reagent for biological test samples
EP0544809B1 (en) 1990-08-24 1998-12-16 Ixsys, Inc. Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
DK0564531T3 (da) * 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
AU9166691A (en) 1990-12-20 1992-07-22 Ixsys, Inc. Optimization of binding proteins
ES2287206T3 (es) 1991-03-01 2007-12-16 Dyax Corporation Proceso para el desarrollo de mini-proteinas de union.
US5558864A (en) 1991-03-06 1996-09-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Humanized and chimeric anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies
IE921169A1 (en) 1991-04-10 1992-10-21 Scripps Research Inst Heterodimeric receptor libraries using phagemids
EP0583356B1 (en) 1991-05-01 2002-07-31 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine A method for treating infectious respiratory diseases
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
CA2069530A1 (en) 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
AU2238292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Xoma Corporation Microbially-produced antibody fragments and their conjugates
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
US5766886A (en) * 1991-12-13 1998-06-16 Xoma Corporation Modified antibody variable domains
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5912015A (en) * 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) * 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5352803A (en) 1992-03-30 1994-10-04 Abbott Laboratories 5(6)-methyl substituted fluorescein derivatives
DE69332988T2 (de) 1992-03-30 2004-05-19 Abbott Laboratories, Abbott Park Reagenzien zum Nachweis und zur Quantifizierung von Thyroxin in flüssigen Proben
EP0652950B1 (en) 1992-07-24 2007-12-19 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US5565352A (en) 1993-11-24 1996-10-15 Arch Development Corporation Deubiquitinating enzyme: compositions and methods
EP0733070A1 (en) 1993-12-08 1996-09-25 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
ES2247204T3 (es) 1994-01-31 2006-03-01 Trustees Of Boston University Bancos de anticuerpos policlonales.
US5516637A (en) * 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
DE69534530T2 (de) 1994-08-12 2006-07-06 Immunomedics, Inc. Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper
WO2001072329A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for enhancing immunogenicity of antigens
CA2207961A1 (en) 1995-01-05 1996-07-11 Robert J. Levy Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6130364A (en) * 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5641870A (en) * 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
CA2218489A1 (en) 1995-04-21 1996-10-24 Aya Jakobovits Generation of large genomic dna deletions
JP4312259B2 (ja) 1995-04-27 2009-08-12 アムジェン フレモント インク． 免疫したゼノマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）に由来するヒト抗体
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0831880A4 (en) 1995-06-07 2004-12-01 Imclone Systems Inc ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH
US6127977A (en) 1996-11-08 2000-10-03 Cohen; Nathan Microstrip patch antenna with fractal structure
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
JP2978435B2 (ja) * 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
NZ536216A (en) * 1996-02-09 2006-08-31 Abbott Biotech Ltd Use of an isolated antibody D2E7 for the treatment of a disorder in which TNF(alpha) activity is detrimental
WO1997032572A2 (en) 1996-03-04 1997-09-12 The Penn State Research Foundation Materials and methods for enhancing cellular internalization
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6699658B1 (en) * 1996-05-31 2004-03-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Yeast cell surface display of proteins and uses thereof
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
KR100643058B1 (ko) 1996-12-03 2006-11-13 아브게닉스, 인크. 복수의 Ｖн 및 Ｖк 영역을 함유하는 인간 면역글로불린 유전자좌를 갖는 트랜스제닉 포유동물 및 이로부터 생성된 항체
JP3884484B2 (ja) 1997-01-16 2007-02-21 マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー 吸入用粒子の調製
ES2373110T3 (es) 1997-01-21 2012-01-31 The General Hospital Corporation Selección de proteínas usando fusiones de arn-proteína.
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
EP1007967A2 (en) 1997-08-04 2000-06-14 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
AU2978899A (en) 1998-03-03 1999-09-20 Abgenix, Inc. Cd147 binding molecules as therapeutics
US6537749B2 (en) 1998-04-03 2003-03-25 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
DK1071700T3 (da) 1998-04-20 2010-06-07 Glycart Biotechnology Ag Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet
DE69907456T2 (de) 1998-06-24 2004-03-25 Advanced Inhalation Research, Inc., Cambridge Grosse poröse partikel ausgestossen von einem inhalator
US6406921B1 (en) 1998-07-14 2002-06-18 Zyomyx, Incorporated Protein arrays for high-throughput screening
EP1105427A2 (en) 1998-08-17 2001-06-13 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
HU229566B1 (en) 1998-12-23 2014-02-28 Pfizer Human monoclonal antibodies to ctla-4
EP1159300A2 (en) 1999-02-12 2001-12-05 Genetics Institute, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with b7 molecules and methods of treatment therewith
AU4025300A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Packard Bioscience Company Continuous porous matrix arrays
US6914128B1 (en) * 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
AR043274A1 (es) 1999-03-25 2005-07-27 Abbott Gmbh & Co Kg Anticuerpos humanos que enlazan a il-12 humana y metodos para producirlos
DK2270150T4 (da) 1999-04-09 2019-08-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle.
ATE419354T1 (de) 2000-02-25 2009-01-15 Us Gov Health & Human Serv Scfv-moleküle gegen egfrviii mit verbesserter zytotoxizität und ausbeute, darauf basierte immuntoxine, und verfahren zur deren verwendung
CA2689798C (en) 2000-03-20 2015-01-20 Basf Aktiengesellschaft Talaromyces emersonii beta-glucanases
CN101289511A (zh) 2000-04-11 2008-10-22 杰南技术公司 多价抗体及其应用
AU2001259432B2 (en) 2000-05-03 2005-04-21 Amgen Inc. Modified peptides, comprising an FC domain, as therapeutic agents
ATE316137T1 (de) 2000-05-19 2006-02-15 Scancell Ltd Humanisierte antikörper gegen den epidermalen wachstumsfaktorrezeptor
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
ES2252261T3 (es) * 2000-06-28 2006-05-16 Glycofi, Inc. Metodos para producir glicoproteinas modificadas.
UY26807A1 (es) 2000-06-29 2002-01-31 Abbott Lab Anticuerpos de especificidad doble y métodos para la elaboración y el uso de los mismos
AU2002256971B2 (en) 2000-12-28 2008-04-03 Altus Pharmaceuticals Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
IL159225A0 (en) * 2001-06-13 2004-06-01 Genmab As Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
CA2451998A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Anti-a.beta. antibodies
ES2327905T3 (es) 2001-10-01 2009-11-05 Dyax Corp. Vectores de presentacion eucariotas multi-cadena y usos de los mismos.
US7658924B2 (en) * 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
WO2003039486A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
JP4219811B2 (ja) 2001-11-10 2009-02-04 トムソン ライセンシング 複数の個別ユーザ及びユーザカテゴリのための映像記録システム及び方法
DE10156482A1 (de) 2001-11-12 2003-05-28 Gundram Jung Bispezifisches Antikörper-Molekül
US7419821B2 (en) * 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
ATE514717T1 (de) * 2002-07-18 2011-07-15 Merus B V Rekombinante produktion von antikörpermischungen
US20040018577A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
DK2163643T3 (en) 2003-03-05 2015-03-23 Halozyme Inc Soluble hyaluronidaseglycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, pharmaceutical compositions and uses thereof covered
JP2007525195A (ja) * 2003-06-02 2007-09-06 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒト慢性リンパ球性白血病に関連する細胞表面タンパク質
JP2007528723A (ja) * 2003-08-22 2007-10-18 メディミューン，インコーポレーテッド 抗体のヒト化
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US7723099B2 (en) 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7968684B2 (en) * 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
ATE537189T1 (de) 2004-04-30 2011-12-15 Inst Nat Sante Rech Med Anti-tfr-antikörper
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
GB0425569D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
EP1838349A1 (en) 2004-12-15 2007-10-03 Neuralab, Ltd. Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
TW200641353A (en) 2005-02-14 2006-12-01 Wyeth Corp Interleukin-17F antibodies and other IL-17F signaling antagonists and uses therefor
MX2007013217A (es) 2005-04-25 2008-03-11 Pfizer Anticuerpos contra miostatina.
CN103172739A (zh) * 2005-06-30 2013-06-26 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
KR20140053410A (ko) 2005-08-19 2014-05-07 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
GB0600488D0 (en) 2006-01-11 2006-02-22 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
US8012477B2 (en) * 2006-01-31 2011-09-06 Novartis Ag Methods of treating multiple myeloma using IL-17 binding molecules
WO2008039553A1 (en) * 2006-02-10 2008-04-03 Zymogenetics, Inc. Soluble il-17rcx4 and methods of using in inflammation
AR060487A1 (es) 2006-04-21 2008-06-18 Xoma Technology Ltd Composiciones farmaceuticas de antagonistas del anticuerpo anti- cd40
TW200815469A (en) 2006-06-23 2008-04-01 Astrazeneca Ab Compounds
GB0612928D0 (en) 2006-06-29 2006-08-09 Ucb Sa Biological products
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
BRPI0715917A2 (pt) 2006-08-11 2014-11-25 Schering Corp Anticorpos para il-17a
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
JP2010513245A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 アクトジェニックス・エヌブイ 免疫調節を誘起するための結合分子の送達
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
WO2008100995A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Vaccinex, Inc. Humanized anti-cd100 antibodies
WO2008105560A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. 抗grp78抗体を有効成分として含む医薬組成物
US7906293B2 (en) 2007-04-09 2011-03-15 Abbott Laboratories Acridinium phenyl esters useful in the analysis of biological
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
RU2011117213A (ru) 2008-09-30 2012-11-10 Эббот Лэборетриз (Us) Улучшенные библиотеки антител
WO2010078443A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Abbott Point Of Care Inc. Method and device for immunoassay using nucleotide conjugates
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
NZ607480A (en) 2010-08-03 2014-10-31 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080269467A1 (en) * 2005-12-13 2008-10-30 Barrett Allan Anti-IL-17 Antibodies

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105682674A (zh) * 2013-04-17 2016-06-15 建新公司 用于治疗和预防黄斑变性的组合物和方法
CN104311670A (zh) * 2014-04-23 2015-01-28 哈尔滨博翱生物医药技术开发有限公司 针对IL-17和TNFα的融合多肽及其应用
CN104311670B (zh) * 2014-04-23 2017-05-17 哈尔滨博翱生物医药技术开发有限公司 针对IL‑17和TNFα的融合多肽及其应用
CN107206069A (zh) * 2014-10-10 2017-09-26 埃博灵克斯股份有限公司 Rsv感染的治疗
CN107148283A (zh) * 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
WO2017215524A1 (zh) * 2016-06-12 2017-12-21 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗人白细胞介素-17a单克隆抗体、其制备方法和应用
CN113631574A (zh) * 2019-01-31 2021-11-09 努玛治疗有限公司 对TNFα和IL-17A具有特异性的多特异性抗体、靶向IL-17A的抗体及其使用方法
CN112538526A (zh) * 2020-12-10 2021-03-23 中山大学附属第五医院 Slamf7重组蛋白在制备治疗脓毒症药物中的应用
CN112538526B (zh) * 2020-12-10 2023-03-17 中山大学附属第五医院 Slamf7重组蛋白在制备治疗脓毒症药物中的应用
CN114283896A (zh) * 2021-12-23 2022-04-05 江南大学 一种监测酶促反应过程中组分变化模型的建模方法
CN114283896B (zh) * 2021-12-23 2022-11-18 江南大学 一种监测酶促反应过程中组分变化模型的建模方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR075798A1 (es) 2011-04-27
EP2403531A2 (en) 2012-01-11
HK1200320A1 (zh) 2015-08-07
SG173705A1 (en) 2011-09-29
US20140348834A1 (en) 2014-11-27
PE20160653A1 (es) 2016-07-24
EP2772269A3 (en) 2015-01-14
JP2016047820A (ja) 2016-04-07
NZ594514A (en) 2013-06-28
US20140343267A1 (en) 2014-11-20
US20140356909A1 (en) 2014-12-04
KR20110128909A (ko) 2011-11-30
TWI541021B (zh) 2016-07-11
KR101579771B1 (ko) 2015-12-28
US9663587B2 (en) 2017-05-30
PH12015500093A1 (en) 2019-02-11
CO6410314A2 (es) 2012-03-30
CN105254758A (zh) 2016-01-20
CL2011002129A1 (es) 2012-04-20
TW201043241A (en) 2010-12-16
PE20160651A1 (es) 2016-07-24
EP3235509A1 (en) 2017-10-25
US8835610B2 (en) 2014-09-16
EP2810652A3 (en) 2015-03-11
UY32477A (es) 2010-06-30
US20140348856A1 (en) 2014-11-27
WO2010102251A3 (en) 2010-11-25
HK1202806A1 (zh) 2015-10-09
TW201613969A (en) 2016-04-16
JP5836807B2 (ja) 2015-12-24
EP2810652A2 (en) 2014-12-10
US9481735B2 (en) 2016-11-01
EP2772269A2 (en) 2014-09-03
WO2010102251A2 (en) 2010-09-10
RU2011140335A (ru) 2013-04-10
NZ611324A (en) 2015-02-27
CL2013003640A1 (es) 2014-07-25
JP5819013B2 (ja) 2015-11-18
IL214851A0 (en) 2011-11-30
BRPI1013688A2 (pt) 2016-10-11
CN102781470B (zh) 2016-01-20
US20140017246A1 (en) 2014-01-16
CA2752648A1 (en) 2010-09-10
JP2012519708A (ja) 2012-08-30
MX2011009362A (es) 2011-09-26
JP2015131809A (ja) 2015-07-23
US20100266531A1 (en) 2010-10-21
PE20121094A1 (es) 2012-09-13
CR20110470A (es) 2011-12-08
ECSP11011297A (es) 2011-10-31
BRPI1013688A8 (pt) 2017-02-14
KR20150018646A (ko) 2015-02-23
SG10201402960SA (en) 2014-08-28
DOP2011000274A (es) 2011-10-31
US8779101B2 (en) 2014-07-15
RU2015132478A (ru) 2015-12-10
US20140335564A1 (en) 2014-11-13
AU2010221166A1 (en) 2011-09-08
US9481736B2 (en) 2016-11-01
EP2403531A4 (en) 2013-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5819013B2 (ja) Ｉｌ−１７結合タンパク質
US8999331B2 (en) Immunobinders directed against sclerostin
KR101539683B1 (ko) Ｉｌ－１ 결합 단백질
CN102149825B (zh) 前列腺素e2双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102741423A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102666875A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102612524A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN103492583A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102770451A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN103517921A (zh) IL-1-α和-β双特异性双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102112494A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102112495A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102076355A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ABBVIE COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH. + CO. KG

Effective date: 20130619

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130619

Address after: Illinois State

Applicant after: ABBVIE company

Address before: Illinois State

Applicant before: Abbott GmbH. & Co. Kg

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160120

Termination date: 20170305