KR20210070232A - 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형 - Google Patents

크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20210070232A
KR20210070232A KR1020207004292A KR20207004292A KR20210070232A KR 20210070232 A KR20210070232 A KR 20210070232A KR 1020207004292 A KR1020207004292 A KR 1020207004292A KR 20207004292 A KR20207004292 A KR 20207004292A KR 20210070232 A KR20210070232 A KR 20210070232A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ibuprofen
sodium
cromolin
sieve
composition
Prior art date
Application number
KR1020207004292A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 알. 엘마레
주안 비. 곤잘레즈
Original Assignee
아즈테라피즈 인코포레이티드
더 제너럴 하스피탈 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아즈테라피즈 인코포레이티드, 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 filed Critical 아즈테라피즈 인코포레이티드
Publication of KR20210070232A publication Critical patent/KR20210070232A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 포함하는 조성물로서, 크로몰린 나트륨은 미분화된 것이며, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜은 1:1-2의 중량비로 존재하는 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 이부프로펜은 시브, 예를 들어, 300 ㎛ 시브로 통과된 것이다. 본 발명은 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형
알츠하이머병(Alzheimer's Disease; AD) 진행을 예방하기 위한 치료법은 아직까지 충족되지 않은 높은 의학적 요구로 남아 있다. 미국 식품의약품국(Food and Drug Administration; FDA)에서 승인된 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase; AChE) 억제제 약물, 예를 들어, 도네페질, 리바스티가민 및 갈란타민은 경증 내지 중등도 AD를 갖는 사람에서 증상 완화를 위한 것으로 지시되고 있다[Cummings JL, "Alzheimer's disease," N Engl J Med (2004) 351, 56-67; Knowles J, "Donepezil in Alzheimer's disease: an evidence-based review of its impact on clinical and economic outcomes," Core Evidence (2006) 1, 195-219]. 이러한 약물은 시냅스 전달 동안 이용 가능한 아세틸콜린의 수준을 증가시키고, 이에 따라, 콜린성 뉴런의 기능 저하를 보상한다. 그러나, AD에 대해 승인된 약물 중 어느 것도 질병의 근본적인 병리생리학에 영향을 미치는 질병-조절 치료(disease-modifying treatment)가 아니며, 이에 따라, 이의 혜택 기간은 단기적이다[Knowles, 2006]. 반대로, 질병-조절 치료의 성공적인 개발은 AD 진행 과정에서 장기적인 유익한 결과를 가질 것이다.
AD의 치료는 다수의 발병 유발 인자를 다루는 것을 필요로 할 것이다. AD 환자의 뇌에는 하기 2가지 주요 신경병리학이 존재한다: i) 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)로도 알려진, Aβ 펩티드로 주로 이루어진 세포외 단백질 플라크: 및 ii) 타우 탱글(tau tangle)로도 알려진, 뉴런 내측에서 발견된 타우 단백질(tau protein)로 이루어진 피브릴의 세포내 얽힘(intracellular tangle). Aβ의 신경독성 올리고머 집합체의 출현 및 확산은 신경 손상을 초래하는 중요한 유발 인자로서 여겨지며, 이는 이후에, 세포내 타우 탱글의 축적을 초래하고, 마지막으로, AD 병인에서 뉴런 세포 사멸을 초래한다.
베타-아밀로이드 펩티드(길이가 37 내지 43개인 아미노산)는 천연 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein; APP)의 순차적 절단에 의해 형성된다[Karran et al., "The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics," Nature Reviews (2011) 10, 698-712]. 길이가 40 또는 42개의 아미노산인 이상 Aβ 펩티드 아이소형(Aβ 40 및 42)은 뇌에서 아밀로이드 플라크로서 축적되는 피브릴로 성장하는 올리고머의 집합체로 미스폴딩된다(misfold). AD 병인에 대해 더욱 중요하게, Aβ 올리고머의 선택 가능한 운명(alternate fate)은 시냅스 전달을 방해하는 뉴런 시냅스에 트랩핑되는 것인데, 이는 결국 뉴런 퇴화 및 사멸을 초래한다[Haass et al., "Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid β-peptide," Nature Reviews Mol. Cell Biol. (2007) 8:101-112; Hashimoto et al, "Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases the oligomerization of amyloid beta Peptide," J. Neurosci. (2012) 32, 15181-15192].
Aβ 올리고머-매개 뉴런 중독의 캐스케이드(cascade)는 다른 AD 유발 인자, 즉, 뇌에서 만성 국소 염증 반응에 의해 악화된다[Krstic et al., "Deciphering the mechanism underlying late-onset Alzheimer disease," Nature Reviews Neurology (2013), Jan, 9 (1): 25-34]. 알츠하이머병은 아밀로이드 플라크와 관련된 풍부한 미세아교 세포의 존재에 의해 특징되는 만성 신경-염증 성분을 갖는다[Heneka et al., "Acute treatment with the PPARγ agonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Abeta1-42 levels in APPV717I transgenic mice," Brain (2005) 128, 1442-1453; Imbimbo et al., "Are NSAIDs useful to treat Alzheimer's disease or mild cognitive impairment," Front. Aging Neurosci (2010) 2 (article 19), 1-14]. 아밀로이드 올리고머를 식균하는 이러한 사이클로옥시게나아제(COX1/COX2)-발현 미세아교 세포(microglia)는 전염증성 시토카인을 분비하기 위해 활성화된다[Hoozemans et al., "Soothing the inflamed brain: effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on Alzheimer's disease pathology," CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (2011) 10, 57-67; Griffin TS., "What causes Alzheimer's?" The Scientist (2011) 25, 36-40; Krstic 2013]. 이러한 신경-염증 반응은, 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier; BBB)을 통한 국소 혈관 누출(local vascular leakage)을 증진시키는 것 이외에[Zlokovic(Zlokovic B., "Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders," Nature Reviews Neurosci. (2011) 12, 723-738)], 감마-세크레타아제 활성의 조절을 통해 이상 Aβ 펩티드 40 및 42의 추가 생성을 유도하는 것[Yan et al., "Anti-inflammatory drug therapy alters β-amyloid processing and deposition in an animal model of Alzheimer's disease," J. Neurosci. (2003) 23, 7504-7509; Karran 2011] 및 성인 뇌에서 해마 신경발생에 유해하다는 것[Gaparini et al., "Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in Alzheimer's disease: old and new mechanisms of action," J. Neurochem (2004) 91, 521-536]과 관련이 있다. 이에 따라, 신경-염증은, 아밀로이드 올리고머-매개 뉴런 중독과 조합하여, AD를 갖는 대상체에서 뇌 전반에 걸쳐 확산하는 진행성 신경 기능장애 및 뉴런세포 사멸을 초래하는 사이클을 생성한다.
여러 역학 연구로부터의 강력한 증거에서는, 비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID)의 장기 투약이 발병 지연, 증상 증중도 감소 및 인지력 감퇴 둔화를 포함하여, 노인에서의 AD 위험을 크게 감소시킨다는 것을 나타내었다[Veld et al., "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease," N. Engl. J. Med (2001) 345, 1515-1521; Etminan et al., "Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of observational studies," Brit. Med. Journal (2003) 327, 1-5; Imbimbo, 2010]. NSAID가 AD 진행에 기여하는 과정을 억제하는 방법에 대해 3가지 메커니즘이 제안되었다: i) 뇌에서 미세아교 세포 활성화 및 시토카인 생성을 감소시키거나 방지하기 위해 COX 활성을 억제함에 의함[Mackenzie, et al., "Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and Alzheimer-type pathology in aging," Neurology (1998) 50, 986-990; Alafuzoff et al., "Lower counts of astroglia and activated microglia in patients with Alzheimer's disease with regular use of non-steroidal anti-inflammatory drugs," J. Alz. Dis. (2000) 2, 37-46; Yan, 2003; Gasparini, 2004; Imbimbo, 2010]; ii) 아밀로이드 침적을 감소시킴에 의함[Weggen et al., "A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently of cyclooxygenase activity," Nature (2001) 414, 212-216; Yan, 2003; Imbimbo, 2010]; 또는 iii) 시냅스에서 COX-매개 프로스타글란딘 E2 반응을 차단함에 의함[Kotilinek et al., "Cyclooxygenase-2 inhibition improves amyloid-β-mediated suppression of memory and synaptic plasticity," Brain (2008) 131, 651-664].
이에 따라, NSAID는 여러 메커니즘을 통해 신경-염증 반응을 약화시키고 AD 진행에 영향을 미칠 것으로 예측된다. Aβ 올리고머화를 억제하는 약물과 함께 투여될 때, 병용 치료 패러다임은 신경퇴화 및 뉴런 사멸로 이어지는 다수의 유발 인자를 약화시키는 것이 제안된다. AD 진행이 매우 초기 단계에서 저지되는 경우에, 인지 능력의 저하는 해마에서 신경 가소성 및 신경 생성으로 인해 반전될 수 있다[Kohman et al., "Neurogenesis, inflammation and behavior," Brain, Behavior, and Immunity (2013) 27, 22-32].
본 발명은 크로몰린 나트륨(cromolyn sodium) 및 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 조성물로서, 크로몰린 나트륨은 미분화된 것이며, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜은 1:1-2의 중량비로 존재하는 조성물을 포함한다. 일 구체예에서, 이부프로펜은 시브(sieve), 예를 들어, 300 ㎛ 시브로 통과된 것이다.
본 발명은 또한, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물을 제조하는 방법으로서, 크로몰린 나트륨을 미분화하는 단계; 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 별도로 시브처리하는 단계; 시브처리된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 블렌딩하는 단계; 및 블렌딩된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 블렌드 공동-밀링하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 시브는 약 250 ㎛ 내지 500 ㎛ 시브이다. 다른 구체예에서, 미분화 단계는 약 45 psi의 공급 가스 압력(feed gas pressure) 및 약 45 psi의 그라인딩 압력(grinding pressure)에서 수행된다.
본 발명으로서 여겨지는 주제는 본 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명백하게 청구되어 있다. 그러나, 본 발명은 이의 목적, 특징, 및 장점과 함께 구성(organization) 및 작동 방법 둘 모두에 대해, 첨부된 도면과 함께 읽을 때 하기 상세한 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1은 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 함유한 샘플의 HPLC 크로마토그램을 예시한 것으로서, 여기서, 크로몰린 나트륨은 3.99에서 피크를 가지며, 이부프로펜은 10.83에서 피크를 갖는다.
도 2는 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 함유한 샘플의 HPLC 크로마토그램을 예시한 것으로서, 여기서, 크로몰린 나트륨은 2.42에서 피크를 가지며, 이부프로펜은 3.98에서 피크를 갖는다.
도 3은 0.05 내지 50 ㎍/mL 범위에 걸친 크로몰린 나트륨에 대한 보정 플롯(calibration plot)을 예시한 것이다.
도 4는 0.05 내지 50 ㎍/mL 범위에 걸친 이부프로펜의 보정 플롯을 예시한 것이다.
도 5는 굵은 이부프로펜(coarse ibuprofen)의 입자 크기 분포 플롯을 예시한 것이다.
도 6은 굵은 이부프로펜에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 것이다.
도 7은 굵은 이부프로펜의 GVS 플롯을 예시한 것이다.
도 8a는 10 ㎛ 스케일에서 단일 통과(single pass) 후 배치 1에 대한 SEM 이미지를 예시한 것이다. 도 8b는 10 ㎛ 스케일에서 이중 통과(double pass) 후 배치 2에 대한 SEM 이미지를 예시한 것이다.
도 9a는 2 ㎛ 스케일에서 단일 통과 후 배치 1에 대한 SEM 이미지를 예시한 것이다. 도 9b는 2 ㎛ 스케일에서 이중 통과 후 배치 2에 대한 SEM 이미지를 예시한 것이다.
도 10a는 배치 1에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 것이다. 도 10b는 배치 2에 대한 분말 X선 회절 패턴을 예시한 것이다.
도 11a는 굵은 이부프로펜의 GVS 패턴을 예시한 것이다. 도 11b는 배치 1에 대한 GVS 패턴을 예시한 것이다. 도 11c는 배치 2에 대한 GVS 패턴을 예시한 것이다.
도 12는 굵은 이부프로펜, 배치 1, 및 배치 2의 라만 스펙트럼 오버레이(overlay)를 예시한 것이다.
본 발명은 흡입을 통한 투약 형태를 위한 조성물을 포함한다. 기본적으로, 본 발명은 흡입을 통한 투여를 위한, 둘 모두 분말화된 형태의, 적어도 2개의 약제학적 활성 성분을 조합한다. 조성물은 하나가 흡입되고 다른 하나가 경구로 섭취되는 것과 같이 각 API를 별도로 투약하는 것과는 달리, 환자에 대해 용이하게 투약 가능한 제형에서 사용될 수 있다. 흡입을 통한 2개의 API의 동시 투약의 장점은 약물 투여에 대한 더 큰 환자 순응도이다.
특히, 본 발명은 정신적 수행능력(mental performance)을 손상시키는 질병, 예를 들어, 알츠하이머병을 갖는 환자에게 적용 가능하며, 여기서, 환자는 이의 약제를 투여하는 것을 기억하기 어려울 수 있다. 본 발명은 또한, 질병이 알약(pill)을 잡기 어렵거나 심지어 연하(swallowing) 행위와 같은 신체적 활동에 영향을 미칠 때 적용 가능하다. 투약 형태를 정확하게 투여하지 못하면 약제의 효과가 감소될 수 있다. 이러한 어려움은, 약물(들) 투여가 어렵고/거나 일관성이 없고/거나, 부족하게 투여되기 때문에 질병을 악화시킬 수 있다. 이러한 문제를 해결하고 환자 순응도 및 투여 용이성을 증가시키기 위해, 본 발명은 알츠하이머병 및 다른 신경계 질병을 치료하기 위해 흡입을 통한 투여를 위해 적합한 조합된 투약 형태를 제공한다. 이의 다양성(versatility)으로 인하여, 조성물 및 제형은 또한, 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 파킨슨병, 및 천식을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 다른 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 적용은 병용 투약 형태로서 흡입을 위해 적합한 각각이 분말화된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물이다. 이러한 경우에, 각 성분은 흡입을 통한 투여를 용이하게 하고 용이하고 정확한 투약을 가능하게 하기 위해 분말화된 형태를 갖는다. 본 발명은 부분적으로, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜 둘 모두가 분말화된 형태를 가질 때, 이부프로펜이 크로몰린의 공기역학적 흐름(aerodynamic flow)을 개선시킨다는 발견을 기초로 한 것이다. 이러한 개선의 하나의 장점은 더 높은 농도의 크로몰린이 환자의 폐 내에서 더 깊게 도달하여 더 적은 약물로 치료 효과를 달성할 수 있게 한다. 다른 장점은 흡입을 통한 완벽한 투여량이 적절한 치료 효과를 달성하는데 필요하지 않을 수 있다는 것이다. 신체적 능력이 손상된(알츠하이머병과 같은 질병으로 인한 것일 수 있음) 환자에서, 완벽한 흡입(완벽한 "퍼프(puff)")이 항상 가능하지 않을 수도 있으며, 본 발명과 관련하여, 심지어 손상된 흡입(완벽하지 않은 "퍼프")이 요망되는 질병을 치료하기 위해 충분한 약물 투여량을 전달할 것이다. 본 조성물의 장점은 유사한 문제를 갖는 다른 질병에 적용되고, 개선된 투약 형태가 적용 가능할 수 있는 적응증(indication)의 리스트를 확장시킬 수 있다.
하나의 적용에서, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물의 동시-투여는 특정 신경계 질병의 치료를 위해 이용될 수 있다. 신경계 질병은 AD, ALS, 파킨슨병, 및 뇌졸중으로부터의 영향을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 이부프로펜이 제형에 미칠 수 있는 영향을 이해하기 위해 이부프로펜의 특징을 평가하기 위한 단일 샘플에서 2개의 API를 분석적으로 구별하는 방법에 의존한다. 샘플에서 2개의 API를 구별하는 분석 방법은 또한, 흡입을 위한 이부프로펜의 미분화의 효과를 조사할 수 있었다. 이러한 방법은 조합된 단일 투약 산물로서 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 타탕성(feasibility)을 결정할 수 있었다. 다른 방법은 병용 투약 형태의 조합된 API의 혼화성을 결정할 수 있었다. 본 발명자는 하기에서 각각을 논의한다.
적절한 병용 투여량을 결정하기 위하여, 동일한 샘플 내에서 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 구별하기 위한 분석 방법이 개발되었다. 본 방법은 각 API를 식별하고 정량화하고, 방출된 용량 및 공기역학적 입자 크기를 시험함으로써 각 화합물의 능력을 측정하는 검정을 포함하였다.
본 방법은 제1 및 제2 이동상을 갖는 직렬의 2개의 크로마토그래프 컬럼을 통해 크로몰린 및 이부프로펜을 갖는 샘플을 처리하는 단계로서, 제1 이동상은 약 5.5의 완충제 pH를 갖는 나트륨 아세테이트 및 메탄올을 가지며, 제2 이동상은 과염소산 및 아세토니트릴을 갖는 단계; 및 크로몰린 및 이부프로펜을 검출하는 단계를 포함한다. 컬럼 및 이동상의 순서는 서로 교체 가능하다. 예를 들어, 이동상과 관련하여, 용어 제1 및 제2는 이의 순서가 아니고 상이한 이동상을 나타내기 위해 이용된다. 크로마토그래프 컬럼은 Agilent Poroshell 120 SB-C18 100×3 mm, 2.7 μ를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이동상은 부피 기준으로 약 70:30 내지 3:97, 바람직하게, 약 75:25 내지 5:95, 및 더욱 바람직하게, 부피 기준으로 약 80:20 내지 10:90의 용리 구배로 존재한다. UV를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 공지된 검출 방법이 본 방법에서 이용될 수 있으며, 바람직하게, 검출은 UV에 의해 수행된다.
분석 방법의 일 구체예에서, HPLC 분석 방법은 2개의 컬럼, 즉, (1) Phenomenex Hyperclone BDS C18 130A 250×4.6 mm, 5 μ 및 (2) Zorbax SB C18 150×4.6 mm, 3.5 μ를 이용하였다. 이동상은 크로몰린 나트륨을 위해 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 포스페이트 및 메탄올 혼합물, 및 이부프로펜을 위해 과염소산:아세토니트릴 혼합물을 포함하였다. 예를 들어, 일 예에서, 23 nM 나트륨 아세테이트 완충제(pH 5.5):메탄올은 크로몰린 나트륨을 위해 사용되었으며, 0.2% 과염소산:아세토니트릴은 이부프로펜을 위해 사용되었다. 크로몰린을 위한 이동상은 약 4 내지 약 7.5, 바람직하게, 약 4.5 내지 약 7, 및 더욱 바람직하게, 약 5.5 내지 6.8의 pH를 가질 수 있다.
분석 방법은 두 API 모두의 용리를 평가하기 위해 85:15 내지 10:90(v/v)의 구배 시스템을 이용하였다. 검출 파장(둘 모두는 각 API의 겸출을 위해 사용됨)은 하기와 같았다: 크로몰린 나트륨 - 254 nm, 및 이부프로펜 - 214 nm.
주입 부피는 100 ㎕에서 10 ㎕까지 변경되었으며, 실행 시간은 20분에서 5까지 변경되었으며, 구배는 85:15 내지 10:90(v/v)에서 80:20 내지 10:90까지 변경되었다.
분석 방법은 실시예 1 및 실시예 2에 예시되어 있다. 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜은 도 1 및 도 2에 예시된 바와 같이, 잘 분리되었다. 크로몰린 나트륨은 3.99분에 검출되었으며, 이부프로펜은 10.83분에 검출되었다. 구별되는 신호를 달성시킨 후에, 본 방법은 크로몰린의 경우 2.418분 및 이부프로펜의 경우 3.978분의 단축된 체류 시간을 초래하도록 최적화되었다.
제형을 위한 조성물에서 사용되는 이부프로펜은, 형태가 흡입을 위해 적합한 한, 굵은 형태 또는 미분화된 형태 또는 임의의 다른 형태로 존재할 수 있다. 다른 전제조건은 흡입을 통한 크로몰린 나트륨의 전달을 향상시키기 위해 이부프로펜이 크로몰린 나트륨과 잘 조합한다는 것이다. 특히, 이러한 조합은 크로몰린 나트륨을 폐의 깊은 부분, 예를 들어, DPI 4moc(MOC에 대해 스테이지 4, 2차 기관지로 이루어진 폐 내지 폐포의 구역을 나타냄)로 전달하여야 한다.
이부프로펜은 흡입 전달 시스템을 이용하여 치료학적 유효량을 투여하는데 필요한 파라미터를 결정하기 위해 특징화되었다. 방법론(methodology)은 입자 크기 결정(PSD); 분말 X선 결정화 회절(PXRD); 및 중량측정 증기 흡착(gravimetric vapor sorption; GVS)을 포함하였다. 방법으로 굵은 이부프로펜이 결정성이고 비-흡습성인 것으로 결정되었다. 결과는 실시예 3에 요약되어 있다. 이부프로펜 흡착-탈착 등온선은 수분에 노출 시에 0.2% 미만의 중량 증가를 나타내었는데, 이는 이부프로펜이 비흡습성임을 시사하는 것이다.
본 발명은 또한, 이부프로펜이 약 10 ㎛ 이하의 크기 파라미터를 갖지만, 입자 크기가 또한 5 ㎛ 이하를 포함하는 미분화된 이부프로펜을 갖는 조성물을 포함한다. 미분화는 에어-제트 밀 또는 유사한 장비, 예를 들어, 그라인더 또는 밀을 이용하여 굵은 이부프로펜에 대해 수행될 수 있다. 이부프로펜을 미분화하는 다른 방법은 밀링(milling), 배싱(bashing), 절단(cutting), 또는 크러싱(crushing)을 포함한다. 예를 들어, 2개의 배치는 약 45 psi의 공급 가스 압력 및 약 45 psi의 그라인딩 압력을 이용하는 에어-제트 밀로 미분화되었다. 하나의 배치는 동일한 조건 하에서 두번째 미분화되었다. 임의적으로, 이부프로펜은 1회 넘게 미분화될 수 있다. 미분화 후에, 입자 크기 분포는 습식 분산에 의해 미분화된 이부프로펜 상에서 수행되었다. 미분화된 이부프로펜은 유기 용매 중에서 매우 가용성이었고; 수 중에서 분산 가능하지 않고(응집물을 형성함); 심지어 저 농도의 계면활성제에서도 상이한 계면활성제 함유 수성 매질에서 가용성이었다. 실시예 3은 이부프로펜 미분화의 공정 및 결과를 예시한다.
미분화된 이부프로펜은 굵은 이부프로펜에 의한 0.2% 미만의 흡착과 비교하여 표면 상에 약 3 중량%의 더 높은 수분을 흡착시켰다. 흡착 증가는 미분화 시에 표면적의 증가 및 표면 비정질 물질의 생성으로 인한 것이었다[도 11a, 11b 및 11c 참조]. 희석제 및 안정화제는 생성물 능력 및 안정성 목적을 위해 필요할 수 있다. 크로몰린 안정화제는 마그네슘 스테아레이트, 및 락토오스와 같은 희석제의 사용이며, 이는 임의적으로, 제형의 조성물에 사용될 수 있다.
조성물 제형에서 사용되는 크로몰린은 주로 흡입을 위해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크로몰린은 미분화된다. 크로몰린 미분화는 작은 입자 크기의 초미세 분말(d < 10 ㎛)을 형성한다. 미분화된 크로몰린은 통상적으로, d(90%) ≤ 5 ㎛의 사양을 갖는다.
본 발명은 또한, 흡입을 통한 전달을 위한 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 미분화된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 포함하며, 여기서, 이부프로펜은 미분화될 수 있거나 미분화되지 않을 수 있으며, 즉, 이부프로펜은 굵거나 미분화될 수 있다. 조성물은 단지 조성물의 크로몰린으로부터 또는 크로몰린이 이부프로펜과 순차적으로(동시가 아님) 전달되는 경우에, 크로몰린의 전달을 개선한다. 예를 들어, 단지 크로몰린의 흡입된 제형은 치료학적 유효량의 크로몰린을 깊은 폐로 투약된 양의 약 23% 내지 약 29% 전달할 수 있다. 반대로, 본 발명의 조성물이 치료학적 유효량의 크로몰린을 투약된 양의 약 34% 내지 약 53%, 및 바람직하게, 35% 내지 약 44% 범위로 전달되었다는 것이 확인되었다.
본 발명의 하나의 조성물은 17.1 mg의 크로몰린 및 10 mg의 이부프로펜을 포함한다. 이는 임상 연구에서 사용되는 현 연구 약물 농도와 일치한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "크로몰린"은 크로몰린, 크로몰린 나트륨, 및 크로몰린의 약제학적으로 허용되는 염의 다른 형태를 포함한다.
제형 1A
Figure pct00001
제형 2A - 굵은 이부프로펜을 갖는 크로몰린
Figure pct00002
제형 2B - 미분화된 이부프로펜을 갖는 크로몰린
Figure pct00003
하나의 제형에서, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜 둘 모두는 시브로 통과된다. 시브 크기는 약 600 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 바람직하게, 약 500 ㎛ 내지 약 250 ㎛, 및 더욱 바람직하게, 약 300 ㎛ 내지 400 ㎛일 수 있다. 통상적으로, 크로몰린 나트륨 대 이부프로펜의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2.5, 바람직하게, 약 1:1.1 내지 약 1:2, 및 더욱 바람직하게, 약 1.1:1.7이다. 임의적으로, 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 일수화물을 포함한다.
크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물의 안정성은 실시예 5에 예시되어 있다. 미분화된 이부프로펜 또는 굵은 이부프로펜 중 어느 하나를 사용한 제형은 크로몰린 단독 산물의 사양과 비교할 때, 흡입된 물질의 충분한 능력을 제공하였다. 제형은 크로몰린 나트륨, 락토오스, 및 마그네슘 스테아레이트의 제형과의 비교에 의해 흡입 동안 크로몰린 나트륨의 공기역학적 능력을 향상시켰다. 병용 산물 배치는 크로몰린 단독 산물의 생성된 6개의 임상 배치와 유사한 방출 용량을 갖는다. 크로몰린 및 부형제만으로 제조된 6개의 배치 제형은 스테이지 3-MOC의 NGI 시험 결과 요약을 기초로 하여 평균 생성물의 34.97%가 깊은 폐 영역에 도달한 반면, 굵은 또는 미분화된 이부프로펜 중 어느 하나를 사용한 크로몰린의 조합은 흡입된 크로몰린의 46%가 깊은 폐 영역에 도달한다는 평균 결과를 갖는다. 이에 따라, 본 발명의 조성물은 흡입된 크로몰린의 36% 내지 56%, 바람직하게, 약 41% 내지 약 51%, 및 더욱 바람직하게, 약 43% 내지 약 48%가 깊은 폐 영역에 도달한다는 평균 결과를 갖는 크로몰린 및 이부프로펜 조성물을 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "폐 영역"은 스테이지 3 - MOC를 지칭한다. 가속화된 조건 하에서 수행된 안정성 연구는 서로에 대한 API의 효과를 나타내지 않았다.
표 1: 이부프로펜 - 크로몰린/이부프로펜미분화됨 대 크로몰린/이부프로펜굵음의 NGI 비교
Figure pct00004
표 2: 크로몰린 - 크로몰린/이부프로펜미분화됨 대 크로몰린/이부프로펜굵음 대크로몰린 단독3의 NGI 비교
Figure pct00005
건조 분말 흡입기를 위한 약제학적으로 허용되는 부형제는 락토오스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 이부프로펜을 미분화하는 단계; 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 별도로 시브처리하는 단계; 시브처리된 크로몰린 나트륨 및 시브처리된 이부프로펜을 블렌딩하는 단계; 블렌딩된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 블렌드 공동-밀링하여 조성물을 수득하는 단계를 포함하는, 기술된 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
이부프로펜 미분화 단계는 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 표준 장비를 이용하여 수행될 수 있다. 공급 압력 및 그라인딩 압력은 약 30 psi 내지 약 60 psi, 바람직하게, 약 35 psi 내지 약 50 psi, 및 더욱 바람직하게, 약 45 psi이다. 블렌딩 단계는 약 5분 내지 약 20분 및 바람직하게, 약 10분 내지 약 15분의 시간 동안, 및 더욱 바람직하게, 약 10분 동안 두 성분 모두를 블렌딩하는 것을 포함한다. 블렌딩 속도는 약 35 rpm 내지 약 60 rpm, 바람직하게, 약 40 rpm 내지 약 50 rpm, 및 더욱 바람직하게, 약 49 rpm이다. 블렌드 공동-밀링 단계는 단일 통과(single pass)에서 블렌딩될 수 있다. 공동-밀링 단계를 위한 공급 압력 및 그라인딩 압력은 약 30 psi 내지 약 60 psi, 바람직하게, 약 35 psi 내지 약 50 psi, 및 더욱 바람직하게, 약 45 psi이다. 실시예 4 및 5는 제형을 제조하는 방법을 나타낸다.
본 발명의 특정 특징이 본원에 예시되고 기술되었지만, 여러 변형, 치환, 변경, 및 균등물은 당업자에게 일어날 것이다. 이에 따라, 첨부된 청구범위가 본 발명의 실제 사상 내에 속하는 바와 같이 이러한 모든 변형 및 변경을 포함하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1: 동일한 샘플에서 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 검출
본 방법에서 하기 2개의 컬럼을 이용하였다: (1) Phenomenex Hyperclone BDS C18 130A 250x4.6 mm, 5μ 및 (2) Zorbax SB C18 150x4.6 mm, 3.5μ. 이동상은 하기와 같다: 크로몰린 나트륨: 23 nM 나트륨 아세테이트 완충제 pH 5.5: 메탄올 및 이부프로펜: 0.2% 과염소산 : 아세토니트릴. 두 API 모두의 용리를 평가하기 위해 이동상은 85:15에서 10:90까지의 구배 시스템을 이용하였다. 각 API를 검출하기 위해 사용된 파장은 크로몰린 나트륨의 경우 254 nm이었고, 이부프로펜의 경우 214 nm이었다. 표 1은 방법 파라미터를 요약한 것이며, 도 1은 결과를 예시한 것이다.
표 3 - 방법 파라미터
Figure pct00006
실시예 2: 샘플에서 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 검출
표 4에 기술된 방법 파라미터를 이용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복하였다. 결과는 도 2에 예시되어 있다.
표 4 - 방법 파라미터
Figure pct00007
표 4에 기술된 방법을 이용하여, 분석을 50 ㎍/mL 표준을 이용하여 반복하였다. 표 5는 결과를 요약한 것이다.
Figure pct00008
표 3의 데이터를 기초로 하여, 0.05 내지 50 g/mL 범위에 걸쳐 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜에 대한 선형성(linearity)을 계산하였다. 도 3 및 4는 각각 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜 보정 플롯에 대한 데이터를 예시한 것이다.
실시예 3: 이부프로펜의 물리적 특징분석
굵은 이부프로펜을 PSD, PXRD, 및 GVS를 사용하여 특징분석하였다. 이러한 시험에서는, 굵은 이부프로펜이 결정질이고 비-흡습성임을 나타내었다. 표 6은 분산제의 효과를 예시한 것이다.
Figure pct00009
평균 입자 크기 결정은 도 5에 예시되어 있다. 파라미터 및 결과는 하기와 같다: 농도 0.0406 %Vol; 간격(span) 1.493; 균일성(uniformity) 0.459; 비표면적(specific surface area) 0.239 m2/g; 표면 가중 평균(surface weighted mean) D[2,3] 25.136 ㎛; 및 부피 가중 평균(vol. weighted mean) D[4,3] 62.020 ㎛.
도 6은 굵은 이부프로펜의 PXRD를 예시한 것이며, 도 7은 굵은 이부프로펜의 GVS를 예시한 것이다. 이부프로펜 흡착-탈착 등온선은 수분에 노출 시 0.2% 미만의 중량 증가를 나타내었는데, 이는 이부프로펜이 비-흡습성임을 시사하는 것이다.
후속하여, 굵은 이부프로펜의 2개의 배치를 45 psi의 공급 가스 압력 및 45 psi의 그라인딩 압력에서 에어-제트 밀을 이용하여 미분화하였다. 배치 1을 단일 통과에 의해 미분화하였으며, 배치 2를 2회 통과시켰다.
미분화 후에, 입자 크기 분포(PSD) 분석을 습식 분산에 의해 수행하였다. 미분화된 이부프로펜이 미분화된 이부프로펜으로서 수성 또는 유기 분산 매질 중 어느 하나에 잘 분산되지 않으며, 이는 유기 용매 중에 매우 가용성이고, 수 중에 분산 가능하지 않고 응집물을 형성하고, PSD 분석기 기기에서 % 불명확성(obscuration)을 감소시키면서 관찰한 경우, 낮은 계면활성제 농도에서도 상이한 계면활성제 함유 수성 매질에서 가용성인 것으로 관찰되었다. 습식 분산에 의한 PSD 분석의 한계로 인하여, PSD를 추론하기 위해 SEM 이미지를 수행하였다. 도 8a 및 8b는 각각 배치 1 및 배치 2에 대한 10 ㎛ 스케일에서의 미분화된 이부프로펜의 SEM 이미지를 예시한 것이다. 도 9a 및 9b는 각각 배치 1 및 배치 2에 대한 2 ㎛ 스케일에서의 미분화된 이부프로펜의 SEM 이미지를 예시한 것이다. 도 10a 및 10b는 각각 배치 1 및 배치 2에 대한 미분화된 이부프로펜의 PXRD를 예시한 것이다. 표 7은 DTA(시차열분석) 및 TG(열중량분석) 둘 모두에 의해 시험하는, 동시 열 분석기(simultaneous thermal analyzer; STA)에 의해 결정한 경우에 미분화된 이부프로펜의 수분 함량에 대한 데이터를 포함한다. 도 11a, 11b 및 11c는 굵은 이부프로펜(도 11a), 배치 1(도 11b), 및 배치 2(도 11c)에 대한 GVS에 의해 결정된 바와 같은 흡습성을 예시한 것이다.
Figure pct00010
미분화된 이부프로펜은 굵은 이부프로펜 상의 0.2% 미만의 흡착과 비교하여, 표면 상에 약 3%의 더 많은 수분을 흡착하였다. 이러한 흡착의 증가는 표면 비정질 물질의 미분화 및 생성 시에 표면적 증가로 인한 것이다. 도 12는 굵은 이부프로펜 및 미분화된 이부프로펜의 라만 스펙트럼 오버레이를 예시한 것이다. 하부 스펙트럼은 굵은 이부프로펜이며, 그 아래는 배치 1이며, 최상부 스펙트럼은 배치 2이다.
실시예 4: 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 제형
크로몰린 나트륨과 굵은 또는 미분화된 이부프로펜의 일련의 블렌드 조합을 블렌드 균일성, 방출된 용량, 및 공기역학적 미립자(NGI)에 대해 평가하였다. 블렌드 내의 기하학적 위치로부터 10개의 샘플을 취하였다. 배치 3은 1.7:1의 중량비의 크로몰린 나트륨 및 굵은 이부프로펜으로 이루어졌고, 300 ㎛ 시브로 통과되었다. 터뷸러 믹서(turbula mixer)에 대한 블렌드 파라미터는 하기와 같다: 혼합 속도: 49 rpm 및 혼합 시간: 10분. 표 8은 크로몰린 나트륨에 대한 균일성 및 이부프로펜에 대한 허용 가능한 %RSD를 나타낸 배치 3의 결과를 예시한 것이다.
Figure pct00011
후속하여, 배치 3 블렌드를 이후에, 캡슐 당 30 mg의 충전 중량으로 HPMC 크기 3 투명 캡슐 내에 충전하였다. 캡슐을 밤새 릴렉싱(relax)시켜 임의의 정전하를 소실시키고, 이후에, 방출된 용량 시험을 5개의 캡슐에 대해 수행하였다. 시험 파라미터는 하기와 같다: 디바이스: 저저항 및 유량: 3초 동안 80 L/분. 표 9는 배치 3에 대한 방출된 용량 시험의 결과를 갖는다.
Figure pct00012
배치 4는 배치 3 및 마그네슘 스테아레이트(2% w/w)를 포함한다. 표 10은 배치 4에 대한 블렌드 균일성 시험의 결과를 포함한다. 시험 파라미터는 배치 3과 동일하다.
Figure pct00013
후속하여, 배치 4 블렌드를 이후에, 캡슐 당 30 mg의 충전 중량까지 HPMC 크기 3 투명 캡슐 내에 충전하였다. 캡슐을 밤새 릴렉싱시켜 임의의 정전하를 소실시키고, 이후에, 방출된 용량 시험을 5개의 캡슐에 대해 수행하였다. 시험 파라미터는 하기와 같다: 디바이스: 저저항 및 유량: 3초 동안 80 L/분. 표 11은 배치 4에 대한 방출된 용량 시험의 결과를 갖는다.
Figure pct00014
방출된 용량 성능에 대한 효과를 결정하기 위하여 굵은 이부프로펜의 농도를 증가시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 3개의 배치를 제조하였다: 배치 5(중량비 크로몰린 나트륨: 이부프로펜 1.7:1.1); 배치 6(중량비 크로몰린 나트륨: 이부프로펜 1.7:1.5); 및 배치 7(중량비 크로몰린 나트륨: 이부프로펜 1.7:2.0). 표 12는 배치 4, 5, 6, 및 7에 대한 블렌드 균일성을 예시한 것이다. 블렌드는 균질하였다.
Figure pct00015
전과 동일한 파라미터를 이용하여, 방출된 용량 시험 결과는 표 13에 요약되어 있다.
Figure pct00016
결과는, 이부프로펜의 충전 중량을 증가시킴으로써, 방출된 용량이 증가됨을 나타낸다. 크로몰린 나트륨은 이부프로펜 농도와는 무관하게 방출된 용량에 대한 일관된 성능을 유지하였다.
마그네슘 스테아레이트를 배치 5의 제형으로부터 제거하여 배치 8을 얻었다. 표 14는 배치 8에 대한 블렌드 균일성 시험을 예시한 것으로서, 균질한 분말 블렌드이었다. 표 15는 배치 5 및 배치 8의 방출된 용량 시험에 대한 데이터를 포함한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 5: 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 제형
미분화된 이부프로펜 및 마그네슘 스테아레이트의 블렌드, 및 마그네슘 스테아레이트 없는 다른 것을 이용하여 2개의 제형을 제조하였다. 2 중량% 마그네슘 스테아레이트를 갖는 배치 9 및 마그네슘 스테아레이트가 없는 배치 10. 블렌딩 공정은 (1) 1회 통과 동안 45 psi의 공급 압력 및 45 psi의 그라인딩 압력으로 이부프로펜을 미분화시키는 단계; (2) 미분화된 이부프로펜 및 크로몰린 나트륨을 별도로 300 ㎛의 시브로 통과시키는 단계; (3) 2개의 물질을 터뷸러 믹서에서 49 rpm에서 10분 동안 블렌딩하는 단계; 및 (4) 블렌드(1회 통과)를 45 psi의 공급 압력 및 45 psi의 그라인딩 압력으로 밀링함으로써 블렌드 공동-밀링하는 단계를 포함한다. 표 14는 마그네슘 스테아레이트 없는 2개의 배치에 대한 검정 결과를 요약한 것이다.
Figure pct00019
표 15는 마그네슘 스테아레이트를 갖는 2개의 배치에 대한 검정 결과를 요약한 것이다.
Figure pct00020
결과는 방출된 용량의 측면에서 마그네슘 스테아레이트를 갖는 제형과 마그네슘 스테아레이트를 갖지 않은 제형 간에 어떠한 차이도 나타나지 않았다. 두 배치 모두를 NGI 및 안정성에 대해 시험하였다.
NGI에 의해 결정된 공기역학적 입자 크기 분포. 배치 9를 공동-밀링하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 배치 10을 공동-밀링하였으며, 이는 마그네슘 스테아레이트를 갖지 않는다. 배치 5를 굵은 이부프로펜과 블렌딩하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 배치 8을 굵은 이부프로펜과 블렌딩하였으며, 이는 마그네슘 스테아레이트를 갖지 않는다. 표 18은 NGI 방법에서 사용되는 조건을 요약한 것이다.
Figure pct00021
표 19 내지 22는 각 배치에 대한 데이터를 요약한 것이다. 표 23은 배치 5, 8, 9, 및 10을 비교한 데이터를 포함한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
국소 전달보다 전신 전달을 위한 조성물에서, 스테이지 3-MOCd에서의 침적이 중요하다. 데이터는, 블렌딩된 제형이 크로몰린 단독 제형과 비교하여 스테이지 3-MOC 침적의 측면에서 우수함을 나타내었다. 배치 5는 현재 임상에서 사용되는 현재 제형과 유사하며, 배치 8은 스테이지 3-MOC의 측면에서 현 제품보다 더욱 우수하였다. 블렌딩된 제형은 깊은 폐에 도달하는 크로몰린의 증가를 나타내었고, 이에 의해, 혈장 내에 크로몰린의 생체이용률의 양을 증가시키며, 굵은 및 미분화된 형태 둘 모두의 이부프로펜 방출된 용량 및 NGI 시험 결과에서는 이러한 것이 또한 폐에 도달할 수 있음을 나타낸다.
가속화된 분해 조건 하에서 조합된 API의 혼화성을 결정하기 위해 안정성 연구를 수행하였다. 미분화된 크로몰린 나트륨(샘플 A) 및 미분화된 이부프로펜(샘플 B)의 별개의 대조 샘플은 크로몰린/이부프로펜의 블렌드(샘플 C)에 대한 비교제(comparator)로서 사용되도록 본 연구에 포함되었다. 본 연구를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 수행하였다. 측정을 시간 0, 1개월, 2개월, 및 3개월에 수행하였다.
표 24A, 24B, 및 24C는 각각 샘플 A, 샘플 B, 및 샘플 C에 대한 연구 결과를 요약한 것이다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조합은 물질의 안정성에 효과를 갖지 않으며, 이에 따라, API는 조합 제형에서 혼화 가능하다.
본 연구에서는, 조합된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜 조성물의 검정을 위해 개발된 방법이 간섭 없이 2개의 API를 구별함을 나타내었다. 미분화된 이부프로펜 또는 굵은 이부프로펜 중 어느 하나를 사용한 제형은 치료 효과를 달성하기 위해 흡입된 물질의 충분한 성능을 제공하였다. 조합된 제형은 본래 제형과 비교함으로써 크로몰린 나트륨의 성능을 향상시켰다. 다시 말해서, 폐의 더 깊은 영역에서 크로몰린 농도는 락토오스를 갖는 크로몰린 단독의 제형으로 나타나는 것보다 더 높았다.

Claims (18)

  1. 크로몰린 나트륨(cromolyn sodium) 및 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 조성물로서, 상기 크로몰린 나트륨은 미분화된 것이며, 상기 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜은 1:1-2의 중량비로 존재하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이부프로펜이 미분화된 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 이부프로펜이 시브(sieve)로 통과된 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 시브가 200 내지 600 ㎛ 시브인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 시브가 300 내지 400 ㎛ 시브인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜이 분말화된 형태(powdered form)로 존재하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 이부프로펜이 약 3 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 조성물.
  8. 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 조성물을 제조하는 방법으로서, 크로몰린 나트륨을 미분화하는 단계; 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 별도로 시브처리하는 단계; 시브처리된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 블렌딩하는 단계; 및 블렌딩된 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜을 블렌드 공동-밀링하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 시브가 200 ㎛ 내지 600 ㎛ 시브인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 시브가 300 내지 400 ㎛ 시브인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 미분화하는 단계가 에어 제트 밀(air jet mill)로 수행되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 에어 제트 밀이 약 45 psi의 공급 가스 압력(feed gas pressure) 및 약 45 psi의 그라인딩 압력(grinding pressure)을 갖는 방법.
  13. 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형을 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 상기 크로몰린 나트륨은 미분화된 것이며, 상기 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜은 1:1-2의 중량비로 존재하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 이부프로펜이 시브로 통과된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 시브가 200 내지 600 ㎛ 시브인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 시브가 300 내지 400 ㎛ 시브인 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜이 분말화된 형태로 존재하는 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 이부프로펜이 약 3 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 조성물.
KR1020207004292A 2017-07-20 2017-12-12 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형 KR20210070232A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762534848P 2017-07-20 2017-07-20
US62/534,848 2017-07-20
PCT/US2017/065727 WO2019017995A1 (en) 2017-07-20 2017-12-12 FORMULATIONS OF CROMOLYNE SODIUM POWDER AND IBUPROFEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210070232A true KR20210070232A (ko) 2021-06-14

Family

ID=65014583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207004292A KR20210070232A (ko) 2017-07-20 2017-12-12 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형

Country Status (9)

Country Link
US (3) US10561612B2 (ko)
EP (1) EP3654946A4 (ko)
JP (1) JP7202376B2 (ko)
KR (1) KR20210070232A (ko)
CN (1) CN111565711B (ko)
AU (1) AU2017423862A1 (ko)
CA (1) CA3070386A1 (ko)
MX (1) MX2020000577A (ko)
WO (1) WO2019017995A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
JP6499077B2 (ja) 2012-10-25 2019-04-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN106102737B (zh) 2013-10-22 2019-06-14 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
JP2021529771A (ja) 2018-07-02 2021-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1144905A (en) 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3686412A (en) 1965-03-25 1972-08-22 Colin Fitzmaurice Compositions containing bis-chromonyl compounds for inhibiting antigen-antibody reactions
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1257162A (ko) 1968-02-16 1971-12-15
US4120285A (en) 1976-11-01 1978-10-17 Owens-Illinois, Inc. Modular tubular solar energy collector apparatus
DE3104294A1 (de) 1981-02-07 1982-08-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Substituierte diazaspirodecane, ihre herstellung, ihre verwendung als stabilisatoren fuer organische polymere, sowie die so stabilisierten polymeren
US4429545A (en) 1981-08-03 1984-02-07 Ocean & Atmospheric Science, Inc. Solar heating system
BE897058A (fr) 1982-06-25 1983-12-16 Sandoz Sa Utilisation d'un derive du spiro-succinimide dans le traitement de la demence du type alzheimer
US4996296A (en) 1983-07-27 1991-02-26 Yeda Research & Development Co., Ltd. Cromolyn binding protein in highly purifed form, and methods for the isolation thereof
US5231170A (en) 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US4919915A (en) 1987-03-03 1990-04-24 Paul Averback Method for detecting the ability to prevent red-to-green congophilic birefringence
JPH05501505A (ja) 1989-04-28 1993-03-25 ライカー　ラボラトリーズ，インコーポレイティド 乾燥粉末吸入装置
DE4405387A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
US6168776B1 (en) 1994-07-19 2001-01-02 University Of Pittsburgh Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition
CA2174583A1 (en) 1995-05-05 1996-11-06 Alexander Chucholowski Sulfuric acid esters of sugar alcohols
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
AU750567B2 (en) 1997-09-29 2002-07-25 Novartis Ag Stabilized preparations for use in nebulizers
US5904937A (en) 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6197963B1 (en) 1998-08-13 2001-03-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Non-peptide peptidomimetics
US6458338B1 (en) * 1998-09-22 2002-10-01 Aeropharm Technology Incorporated Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations
IL143899A0 (en) 1998-12-24 2002-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Controlled release galantamine composition
JP2001151673A (ja) 1999-09-06 2001-06-05 Nikken Chem Co Ltd 吸入用粉末製剤の製造方法
US20020107173A1 (en) 1999-11-04 2002-08-08 Lawrence Friedhoff Method of treating amyloid beta precursor disorders
US20020009491A1 (en) 2000-02-14 2002-01-24 Rothbard Jonathan B. Compositions and methods for enhancing drug delivery across biological membranes and tissues
EP1259251B1 (en) 2000-02-21 2005-10-19 Pharmexa A/S Novel method for down-regulation of amyloid
CA2406383A1 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
US20080021085A1 (en) 2000-04-13 2008-01-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of reducing abeta42 and treating diseases
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US20020016359A1 (en) 2000-06-29 2002-02-07 Hellberg Mark R. Compositions and methods of treating neurodegenerative diseases
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
US6511960B2 (en) 2001-01-05 2003-01-28 Alphamed Pharmaceuticals Corp Cromolyn for eye and ear infections
WO2002085903A2 (en) 2001-04-23 2002-10-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents
JP5196701B2 (ja) 2001-11-29 2013-05-15 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド クロモリンナトリウムの経口投与用製剤
EP1601380A1 (en) 2003-02-13 2005-12-07 Licentia OY Use of a mast cell activation or degranulation blocking agent in the manufacture of a medicament for the treatment of cerebral ischemia
WO2004093848A2 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
US20040223918A1 (en) 2003-05-07 2004-11-11 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosolization of cromolyn sodium using a capillary aerosol generator
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
JP4471340B2 (ja) 2003-10-07 2010-06-02 芦森工業株式会社 バックル装置
DE10355559A1 (de) 2003-11-21 2005-06-23 Orthogen Ag Transskin
WO2005063732A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Microbia, Inc. Compounds and methods for the treatment of asthma
WO2005077394A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Compositions for treatment of cancer and inflammation with curcumin and at least one nsaid
US20070293538A1 (en) 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CA2562585A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex, Inc. Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
CN101035541B (zh) 2004-08-30 2012-05-30 柳署弘 溶解的udca在局灶缺血模型中的神经保护作用
CN101203242A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 健泰科生物技术公司 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法
CA2609980C (en) 2005-05-27 2015-10-13 Queen's University At Kingston Treatment of protein folding disorders
US20070178166A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-02 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
US8263645B2 (en) 2006-02-03 2012-09-11 Pari Pharma Gmbh Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same
AR059356A1 (es) 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab Nuevos radioligandos
EP1994011B1 (en) 2006-03-06 2010-10-13 RaQualia Pharma Inc Sulfonyl benzimidazole derivatives
NZ571181A (en) 2006-03-09 2011-12-22 Waratah Pharmaceuticals Inc A cyclohexane polyalcohol formulation for treatment of disorders of protein aggregation
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
US8445437B2 (en) 2006-07-27 2013-05-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prevention of cardiovascular disease using mast cell stabilizers
US20100173960A1 (en) 2006-09-21 2010-07-08 Antonio Cruz The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
WO2008061373A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination treatments for alzheimer's disease and similar diseases
JP2011526240A (ja) 2007-04-18 2011-10-06 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー 脳アミロイド血管症の予防および治療
WO2008128981A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Nitrovinyl-diamine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008134618A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The General Hospital Corporation Novel imaging tracers for early detection and treatment of amyloid plaques caused by alzheimer's disease and related disorders
US20090110679A1 (en) 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
GB0714134D0 (en) 2007-07-19 2007-08-29 Norton Healthcare Ltd Dry-powder medicament
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
CN104974024B (zh) 2008-03-21 2017-11-14 综合医院公司 检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物
EP2285374B1 (en) 2008-04-29 2019-09-18 Pharnext Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate
CN102292328A (zh) 2009-01-22 2011-12-21 拉夸里亚创药株式会社 具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物
US8381454B1 (en) 2009-01-23 2013-02-26 Markus R. Robinson Segmented, elongated, expandable, 4-season, double-walled, low-cost, rigid extruded plastic panel structures
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
ES2733214T3 (es) 2009-01-29 2019-11-28 Massachusetts Gen Hospital Derivados de cromolina y métodos relacionados de formación de imágenes y tratamiento
TWI541021B (zh) 2009-03-05 2016-07-11 艾伯維有限公司 Ｉｌ－１７結合蛋白
JP2012520311A (ja) 2009-03-11 2012-09-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒａｆキナーゼの阻害のためのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
US8377947B2 (en) 2009-03-16 2013-02-19 Chien-Hung Chen Treating alzheimer's disease and osteoporosis and reducing aging
EP2248517B1 (en) 2009-05-08 2014-03-26 PARI Pharma GmbH Concentrated mast cell stabilizing pharmaceutical formulations
CN102573500A (zh) 2009-08-06 2012-07-11 纽拉尔图斯制药公司 巨噬细胞相关疾病的治疗
US20120175082A1 (en) 2009-09-14 2012-07-12 Kmetovicz Ronald E Solar heat pipe heat exchanger
PL3792254T3 (pl) 2009-09-24 2024-02-12 Wista Laboratories Ltd. Krystaliczne hydraty chlorku metylotioniny
EP2322163A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
US20110262442A1 (en) 2009-11-06 2011-10-27 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
AU2010324835B2 (en) * 2009-11-30 2015-06-18 Adare Pharmaceuticals, Inc. Compressible-coated pharmaceutical compositions and tablets and methods of manufacture
US8455755B2 (en) 2009-12-07 2013-06-04 Electrotherm Concentrated photovoltaic and thermal solar energy collector
US20110256064A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Ac Immune, S.A. Novel Compounds for the Treatment of Diseases Associated with Amyloid or Amyloid-like Proteins
WO2011136754A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic A medicament developed for the treatment of respiratory diseases
KR101886987B1 (ko) 2010-09-30 2018-08-08 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 건조 분말 제제 내 마그네슘 스테아레이트의 용도
US20120121656A1 (en) 2010-11-15 2012-05-17 Revalesio Corporation Methods and compositions for protecting against neurotoxicity of a neurotoxic agent, and improving motor coordination associated with a neurodegenerative condition or disease
LT2673266T (lt) 2011-02-11 2016-10-10 Wista Laboratories Ltd. Fenotiazino diaminio druskos ir jų panaudojimas
KR20150011807A (ko) 2012-05-25 2015-02-02 질리어, 인크. 자일리톨계 항-점액성 조성물과 관련 방법 및 조성물
JP6499077B2 (ja) 2012-10-25 2019-04-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
CA2913235C (en) 2013-05-23 2021-07-13 Aztherapies, Inc. Methods for delivering cromolyn
CN106102737B (zh) 2013-10-22 2019-06-14 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
ES2762806T3 (es) 2014-02-10 2020-05-25 Respivant Sciences Gmbh Tratamiento utilizando estabilizadores de mastocitos para trastornos sistémicos
CA2938996A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
US11723864B2 (en) * 2015-05-29 2023-08-15 The Texas A&M University System Antimicrobial and anti-inflammatory compositions
CN108472393A (zh) * 2015-11-19 2018-08-31 阿尔茨治疗方法公司 用于治疗阿尔茨海默病和有关病症的方法
CA3005909A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Aztherapies, Inc. Compositions and methods for treating ischemic stroke
US20190240194A1 (en) 2016-08-31 2019-08-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3654946A4 (en) 2021-04-21
US20230248650A1 (en) 2023-08-10
WO2019017995A1 (en) 2019-01-24
AU2017423862A1 (en) 2020-02-06
CA3070386A1 (en) 2019-01-24
US20190022006A1 (en) 2019-01-24
JP7202376B2 (ja) 2023-01-11
MX2020000577A (es) 2020-09-10
EP3654946A1 (en) 2020-05-27
CN111565711B (zh) 2023-01-03
JP2020528453A (ja) 2020-09-24
US20210023010A1 (en) 2021-01-28
US10561612B2 (en) 2020-02-18
CN111565711A (zh) 2020-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210070232A (ko) 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형
DK1267866T4 (en) Treatment of respiratory diseases
JP2023153783A (ja) 遺伝性てんかん性障害の処置に使用するガナキソロン
JP2018168172A (ja) ロフルミラストｎ−酸化物の吸入によって自己免疫、呼吸器性および炎症性の障害を処置する方法
US11291648B2 (en) Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
US20200338040A1 (en) Methods for treating alzheimer&#39;s disease and related disorders
EA031566B1 (ru) Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой
ES2890409T3 (es) Un procedimiento para la preparación de una formulación de polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico
US20100272811A1 (en) Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
JP7370859B2 (ja) タウオパチー予防または治療剤
Hozawa et al. Comparison of early effects of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy with fluticasone furoate/vilanterol for asthma patients requiring step-up from inhaled corticosteroid monotherapy
WO2015062466A1 (zh) 一种颗粒组合物及其制备方法、制剂
JP2022176995A (ja) ゲムフィブロジルによる遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症の対象の自発運動の改善および寿命の増加
JP2019504876A (ja) 神経学的疾患、神経炎症、およびアルツハイマー病を治療および予防するための組成物
TW202325285A (zh) 粉末製劑
WO2023152503A1 (en) Use of buloxibutid for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2019106574A1 (en) Compositions and methods for treating and preventing joint pain
CN115844860A (zh) 用于吸入使用的粉末形式的药物组合物及试剂盒

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application