KR20110128909A - Ｉｌ-17 결합 단백질 - Google Patents

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마가렛 후구닌
앤워 머타자
브래드포드 엘. 맥레이
율리야 쿠츠코바
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제니퍼 엠. 페레즈
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Abstract

IL-17 및/또는 IL-17F에 결합하는 단백질 및, IL-17 관련 질병을 치료, 예방 및 진단하고 세포, 조직, 시료 및 조성물에서 IL-17을 검출하기 위한 조성물 및 방법에 있어서 이들의 용도가 기술되어 있다.

Description

ＩＬ-17 결합 단백질{IL-17 binding proteins}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2009년 3월 5일자로 출원된 미국 임시출원 제61/209,272호에 대해 우선권을 주장하는 정규출원이다.
발명의 분야
본 발명은 IL-17 결합 단백질, 및 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 다발경화증 및 다른 자가면역병과 같은 급성 및 만성 면역학적 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-17A(IL-17A, IL-17과 동의어)는 T 세포의 TH17 계통으로부터 생산된 사이토킨이다. IL-17은 설치류 T 세포 하이브리도마로부터 클로닝되어 원숭이 및 토끼에서 T 세포 림프종을 유발하는 γ 헤르페스 바이러스인, 헤르페스바이러스 사이미리(herpesviurs saimiri)의 13번째 개방 판독 프레임(ORF-13)과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 단백질로 확인되었을 때 "CTL-관련 항원 8"(CTLA-8)로 원래 지정되었다[참조: Rouvier et al., J. Immunol ., 150 5445-5556 (1993); Yao et al., Immunity, 3: 811-821 (1995)]. CTLA-8의 사람 등가물은 후에 클로닝되어 "IL-17"로 지정되었다[참조: Yao et al., J. Immunol., 155(12): 5483-5486 (1995); Fossiez et al., J. Exp . Med ., 183(6): 2593-2603 (1996)]. IL-17에 대한 사람 유전자는 19개 아미노산의 시그날 서열 및 132개 아미노산의 성숙한 도메인을 포함하는 155개의 아미노산 폴리펩타이드를 암호화한다.
사람 IL-17A는, Mr이 17,000 달톤인 당단백질이다[참조: Spriggs et al., J. Clin. Immunol., 17: 366-369 (1997)]. IL-17A는 동족체 IL-17F와 복합체화된 이종이량체로서 또는 동종이량체로서 존재하여 이종이량체성 IL-17A/F를 형성할 수 있다. IL-17F(IL-24, ML-1)는 IL-17A와 55%의 아미노산 동일성을 공유한다. IL-17A 및 IL-17F는 또한 혈관 내피 세포, 말초 T 세포, B 세포, 섬유모세포, 폐 세포, 골수단핵구 및 골수 기질 세포를 포함하는 광범위한 세포상에서 발현되는 동일한 수용체(IL-17R)를 공유한다[참조: Kolls et al., Immunity, 21: 467-476 (2004); Kawaguchi et al., J. Allergy Clin . Immunol ., 114(6): 1267-1273 (2004); Moseley et al., Cytokine Growth Factor Rev ., 14(2): 155-174 (2003)]. 추가의 IL-17 동족체가 확인되어 있다(IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-E). 이들 다른 계열 구성원은 IL-17A와 30% 미만의 아미노산 동일성을 공유한다(참조: Kolls et al., 2004).
IL-17A는 염증촉진성 반응의 유도에 포함되며 조직 괴사 인자-알파(TNF-α), IL-6, IL-8, IL-1β, 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), 프로스타글란딘 E2 (PGE2), IL-10, IL-12, IL-1R 길항제, 백혈병 억제 인자, 및 스트로멜라이신을 포함하는 다양한 다른 사이토킨, 인자 및 매개인자의 발현을 매개한다[참조: Yao et al., J. Immunol., 155(12): 5483-5486 (1995); Fossiez et al., J. Exp . Med ., 183(6): 2593-2603 (1996); Jovanovic et al., J. Immunol ., 160: 3513-3521 (1998); Teunissen et al., J. Investig . Dermatol ., 111: 645-649 (1998); Chabaud et al., J. Immunol ., 161: 409-414 (1998)]. IL-17은 또한 연골세포 및 사람 골관절 체외이식편내에서 산화질소를 유발한다[참조: Shalom-Barak et al., J. Biol . Chem., 273: 27467-27473 (1998); Attur et al., Arthritis Rheum ., 40: 1050-1053 (1997)].
T 세포 매개된 자가면역성에 있어서의 이의 역할을 통해, 사이토킨, 케모킨 및 성장 인자(위에서 나타낸 바와 같음)의 방출을 유도하는 IL-17은 호중구 축적의 중요한 국소 구성인자(orchestrator)이며, 연골 및 골 파괴에서 중요한 역할을 한다. IL-17 시그날링을 표적화하는 것이 류마티스 관절염(RA), 건선, 크론병(Crohn's disease), 다발경화증(MS), 건선병, 천식 및 루푸스(SLE)를 포함하는 각종의 자가면역병에 유용함을 입증할 수 있는 증거들이 출현하고 있다[참조: 예를 들면, Aggarwal et al., J. Leukoc . Biol ., 71(1): 1-8 (2002); Lubberts et al., "Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation, cartilage destruction, and bone erosion," Arthritis Rheum ., 50: 650-659 (2004)].
관절염에서 TNF의 병리학적 역할은, TNF-α 길항제가 염증을 감소시키고 사람 질병에서 연골 손상 및 골 침식의 진행을 제한하기 때문에 잘 확립되어 있다[참조: van den Berg. "Anti-cytokine therapy in chronic destructive arthritis," Arthritis Res ., 3: 18-26 (2001)]. TNF 길항제는 RA 치료요법을 변혁시켜 왔지만, 환자의 많은 비율은 이들 약물에 적절하게 반응하지 않는다. TNF-α 및 IL-17를 사용한 전임상 연구는 관절염 병태생리학에서 독립적이고 중첩된 역할 둘다를 지적한다. IL-17 또는 TNF-α 단독은 염증촉진성 유전자 발현에서 단지 중간 효과만을 발휘하는 반면, IL-17과 TNF-α의 조합은 강력한 상승 반응을 초래한다. 이러한 상승은 사이토킨의 상향조절[참조: LeGrand et al., Arthritis Rheum ., 44: 2078-2083 (2001)] 및 염증촉진성 케모카인의 상향조절[참조: Chabaud et al., J. Immunol., 167: 6015-6020 (2001)]을 초래하며 또한 연골 및 골 파괴의 유도를 초래한다[참조: Van Bezooijen et al., Ann . Rheum . Dis ., 61: 870-876 (2002)]. TNF-α 및 IL-17의 상호작용은 RA 환자의 2년간의 전향적 연구에서 사람에서 관절 손상 진행을 위한 예측 인자임이 입증되어 왔다[참조: Kirkham et al., Arthritis Rheum., 54: 1122-1131 (2006)]. 　또한, IL-17 mRNA 수준은 RA에서 TNF-α 발현과 거의 관련되어 있지 않으며, 이는, IL-17 차단이 RA의 최적 치료를 위한 보체 TNF-α 길항제일 수 있음을 나타낸다[참조: Kohno et al., Mod . Rheumatol ., 18: 15-22 (2008)].
이러한 중요한 염증촉진성 사이토킨의 발견 이래로 IL-17에 대한 각종 항체가 거의 20여년간의 연구에서 기술되어 왔지만, 염증 반응 및 자가면역 질환에서 IL-17의 활성을 효과적으로 매개하거나 중화시킬 수 있는 개선된 항체에 대한 요구가 남아있다.
본 발명은 사람 IL-17("IL-17A"와 동일)에 결합하는 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 결합 단백질은 항체, 이의 항원 결합 부위, 및 사람 IL-17 및, TNF-α와 같은 다른 표적에 결합할 수 있는 DVD-IgTM 결합 단백질과 같은 다가의 다중특이적인 결합 단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 제조하고 사용하는 방법 뿐 아니라, 시료에서 또는 IL-17 활성과 관련되거나 관련된 것으로 추측되는 개인에서 장애를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용될 수 있는 각종 조성물도 제공한다. 본원에 기술된 결합 단백질은 사람 IL-17A 동종이량체 및/또는 IL-17A와 IL-17F 동족체의 이종이량체에 결합할 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에서, 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 항원 결합 도메인은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다:
CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 919) (여기서,
X1은 D 또는 S이고;
X2는 Y이며;
X3는 E 또는 G이고;
X4는 I, M, V, 또는 F이며;
X5은 H이다),
CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 920) (여기서,
X1는 V이고;
X2는 T, I, 또는 N이며;
X3은 D, H, 또는 W이고;
X4는 P이거나 존재하지 않으며;
X5는 E, G, 또는 S이고;
X6은 S, N, 또는 D이며;
X7은 G이고;
X8은 G 또는 T이며;
X9는 T이고;
X10은 L, A, T, 또는 F이며;
X11은 H 또는 Y이고;
X12는 N이며;
X13은 P, Q, 또는 S이고;
X14는 K, A, 또는 N이며;
X15는 F 또는 L이고;
X16은 D, K, 또는 R이며;
X17은 G, D, 또는 S이다),
CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (서열번호 921) (여기서,
X1는 Y, F, 또는 D이고;
X2는 Y, L, S, 또는 G이며;
X3은 K, T, R, 또는 Y이고;
X4는 Y 또는 W이며;
X5은 E, D, 또는 I이고;
X6은 S, G, 또는 Y이며;
X7은 F, Y, 또는 T이고;
X8은 Y, F, 또는 M이며;
X9는 G 또는 T이거나, 존재하지 않고;
X10은 M이거나 존재하지 않으며;
X11은 D이고;
X12는 Y이다),
CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (서열번호 922) (여기서,
X1은 S, K, 또는 R이고;
X2는 A 또는 S이며;
X3은 S이고;
X4는 S 또는 Q이며;
X5는 S이거나 존재하지 않고;
X6은 L이거나 존재하지 않으며;
X7은 V이거나 존재하지 않고;
X8은 H이거나 존재하지 않으며;
X9는 S이거나 존재하지 않고;
X10은 S 또는 N이거나, 존재하지 않으며;
X11은 S, V, 또는 G이고;
X12는 I, N, 또는 S이며;
X13은 S, N, T, 또는 I이고;
X14는 Y 또는 D이며;
X15는 M, V, L, 또는 I이고;
X16은 C, A, H, Y, 또는 G이다),
CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 923) (여기서,
X1은 D, Y, K, A, 또는 H이고;
X2는 T, A, 또는 V이며;
X3는 S 또는 F이고;
X4는 K, N, 또는 E이며;
X5는 L 또는 R이고;
X6은 A, Y, 또는 F이며;
X7은 S 또는 T이다), 및
CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열번호 924) (여기서,
X1은 Q, S, 또는 H이고;
X2는 Q이며;
X3은 R, D, S, 또는 G이고;
X4는 S, Y, 또는 T이며;
X5는 S, G, 또는 H이고;
X6은 Y, S, V, 또는 A이며;
X7은 P이거나 존재하지 않으며;
X8은 W, Y, 또는 L이며;
X9는 T이다).
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 결합 단백질은
서열번호 26의 잔기 31-35번; 서열번호 26의 잔기 50-66번; 서열번호 26의 잔기 99-110번;
서열번호 27의 잔기 24-33번; 서열번호 27의 잔기 49-55번; 서열번호 27의 잔기 88-96번;
서열번호 28의 잔기 31-35번; 서열번호 28의 잔기 50-66번; 서열번호 28의 잔기 99-108번;
서열번호 29의 잔기 24-34번; 서열번호 29의 잔기 50-56번; 서열번호 29의 잔기 89-97번;
서열번호 30의 잔기 31-35번; 서열번호 30의 잔기 50-66번; 서열번호 30의 잔기 99-108번;
서열번호 31의 잔기 24-34번; 서열번호 31의 잔기 50-56번; 서열번호 31의 잔기 89-97번;
서열번호 32의 잔기 31-35번; 서열번호 32의 잔기 50-65번; 서열번호 32의 잔기 98-109번;
서열번호 33의 잔기 24-39번; 서열번호 33의 잔기 55-61번; 서열번호 33의 잔기 94-101번;
서열번호 34의 잔기 31-35번; 서열번호 34의 잔기 50-66번; 서열번호 34의 잔기 99-110번;
서열번호 35의 잔기 24-33번; 서열번호 35의 잔기 49-55번; 서열번호 35의 잔기 88-96번;
서열번호 36의 잔기 31-35번; 서열번호 36의 잔기 50-66번; 서열번호 36의 잔기 99-108번;
서열번호 37의 잔기 24-34번; 서열번호 37의 잔기 50-56번; 서열번호 37의 잔기 89-97번;
서열번호 38의 잔기 31-35번; 서열번호 38의 잔기 50-65번; 서열번호 38의 잔기 98-107번;
서열번호 39의 잔기 24-39번; 서열번호 39의 잔기 55-61번; 및 서열번호 39의 잔기 94-102번
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 상기한 적어도 3개의 CDR을 포함한다.
다른 양태에서, IL-17 결합 단백질은 하기로 이루어진 가변 도메인 CDR 중에서 선택된 적어도 3개의 CDR을 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
다른 양태에서, IL-17 결합 단백질은 상기한 적어도 2개의 가변 도메인 CDR 세트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 2개의 가변 도메인 CDR 세트는
Figure pct00003
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 결합 단백질은 위에서 기술한 하나 이상의 CDR을 포함하며 추가로 사람 수용체 골격을 포함한다. 바람직하게는, 사람 골격은
Figure pct00004
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
IL-17 결합 단백질은 적어도 하나의 골격 영역 아미노산 치환을 포함하는 사람 수용체 골격을 포함할 수 있으며, 여기서, 골격의 아미노산 서열은 사람 수용체 골격의 서열과 적어도 65% 동일하며 사람 수용체 골격과 동일한 적어도 70개의 아미노산 잔기를 포함한다.
다른 양태에서, IL-17 결합 단백질은 주요 잔기에서 적어도 하나의 골격 영역 아미노산 치환을 포함하는 사람 수용체 골격을 포함하며, 주요 잔기는 CDR에 대해 인접한 잔기; 글리코실화 부위 잔기; 드문 잔기; 사람 IL-13과 상호작용할 수 있는 잔기; CDR과 상호작용할 수 있는 잔기; 표준 잔기; 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 접촉 잔기; 버니어 존(Vernier zone)내 잔기; 및 초티아(Chothia)-정의된 가변 중쇄 CDR1과 캐뱃(Kabat)-정의된 제1 중쇄 골격 사이에서 중첩하는 영역내 잔기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 양태에서, IL-17A 결합 단백질은 주요 잔기를 포함할 수 있으며, 당해 주요 잔기는 2H, 4H, 24H, 26H, 27H, 29H, 34H, 35H, 37H, 39H, 44H, 45H, 47H, 48H, 49H, 50H, 51H, 58H, 59H, 60H, 63H, 67H, 69H, 71H, 73H, 76H, 78H, 91H, 93H, 94H, 2L, 4L, 25L, 29L, 27bL, 33L, 34L, 36L, 38L, 43L, 44L, 46L, 47L, 48L, 49L, 55L, 58L, 62L, 64L, 71L, 87L, 89L, 90L, 91L, 94L, 95L(모두 캐뱃 번호매김)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. IL-17 항체의 사람화를 위한 이들 잔기의 바람직한 서브세트는 27H, 48H, 67H, 69H, 93H, 36L, 43L, 46L, 47L, 49L, 58L, 71L, 및 87L로 이루어진다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 IL-17 결합 단백질은 본원에 기술된 컨센서스(consensus) 사람 가변 도메인인 컨센서스 사람 가변 도메인을 포함한다.
바람직한 양태에서, IL-17 결합 단백질은
Figure pct00005
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다.
보다 바람직하게는, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 2개의 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 2개의 가변 도메인은
Figure pct00006
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 결합 단백질은
Figure pct00007
으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하며, 항원 결합 도메인은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다:
CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 925) (여기서,
X1은 N, A, D, 또는 S이고;
X2는 Y, F, 또는 L이며;
X3은 G, D, 또는 A이고;
X4는 M 또는 I이며;
X5는 H, D, 또는 S이다),
CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 926) (여기서,
X1은 V, W, 또는 G이고;
X2는 I, T, M, 또는 F이며;
X3은 S, N, T, 또는 D이고;
X4는 Y 또는 P이며;
X5는 D, N, 또는 I이고;
X6은 G, S, L, 또는 E이며;
X7은 S 또는 G이고;
X8은 N, T, 또는 E이며;
X9는 K, T, 또는 A이고;
X10은 Y, G, N, 또는 V이며;
X11은 Y 또는 V이고;
X12는 A이며;
X13은 D, P, 또는 Q이고;
X14는 S, K, 또는 N이며;
X15는 V 또는 F이고;
X16은 K, R, 또는 Q이며;
X17은 G이다),
CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 927) (여기서,
X1은 V, S, E, 또는 I이고;
X2는 G, S, P, 또는 R이며;
X3은 A, E, N, 또는 P이고;
X4는 S, D, 또는 W이며;
X5는 G, E, F, 또는 L이고;
X6은 D, G, 또는 W이며;
X7은 Y, I, N, 또는 G이고;
X8은 Y, T, G, 또는 A이며;
X9는 Y 또는 I이고;
X10은 S, G, 또는 Y이며;
X11은 Y, F, 또는 T이고;
X12는 G 또는 T이거나 존재하지 않으며;
X13은 L 또는 H이거나 존재하지 않고;
X14는 H이거나 존재하지 않으며;
X15는 F이거나 존재하지 않고;
X16은 D이며;
X17은 V, N, 또는 Y이다),
CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (서열번호 928) (여기서,
X1은 S, R, 또는 K이고;
X2는 G 또는 A이며;
X3은 S 또는 D이고;
X4는 N, K, 또는 Q이며;
X5는 S이거나 존재하지 않고;
X6은 N이거나 존재하지 않고;
X7은 I, L, N, 또는 D이고;
X8은 G 또는 I이며;
X9는 S, N, G, 또는 D이고;
X10은 H, R, S, 또는 D이며;
X11은 S, Y, A, 또는 D이고;
X12는 V, A, L, 또는 M이며;
X13은 N, C, 또는 H이다)
CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 929) (여기서,
X1은 G, Q, Y, 또는 E이고;
X2는 I, D, 또는 A이며;
X3은 G, N, S, 또는 T이고;
X4는 Q, K, 또는 T이며;
X5는 R, S, 또는 L이고;
X6은 P, I, 또는 V이며;
X7은 S 또는 P이다), 및
CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 930) (여기서,
X1은 A, Q, H, 또는 L이고;
X2는 T 또는 Q이며;
X3은 W, S, 또는 H이고;
X4는 D 또는 T이며;
X5는 D 또는 S이고;
X6은 S, T, L, 또는 F이며;
X7은 L, T, 또는 P이고;
X8은 G, H, 또는 Y이며;
X9는 G, S, 또는 T이고;
X10은 Y이거나 존재하지 않으며;
X11은 V이거나 존재하지 않는다),
표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 임의의 가변 중쇄 영역(VH)의 CDR-H1 아미노산 서열, CDR-H2 아미노산 서열, 및 CDR-H3 아미노산 서열; 및
표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 임의의 가변 경쇄 영역(VL)의 CDR-L1 아미노산 서열, CDR-L2 아미노산 서열, 및 CDR-L3 아미노산 서열.
바람직한 양태에서, 상술한 IL-17 결합 단백질의 적어도 하나의 CDR은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
서열번호 40의 잔기 31-35번; 서열번호 40의 잔기 50-66번; 서열번호 40의 잔기 99-103번;
서열번호 41의 잔기 23-35번; 서열번호 41의 잔기 51-57번; 서열번호 41의 잔기 90-110번;
서열번호 42의 잔기 31-35번; 서열번호 42의 잔기 50-66번; 서열번호 42의 잔기 99-103번;
서열번호 43의 잔기 23-35번; 서열번호 43의 잔기 51-57번; 서열번호 43의 잔기 90-110번;
서열번호 44의 잔기 31-35번; 서열번호 44의 잔기 50-66번; 서열번호 44의 잔기 99-101번;
서열번호 45의 잔기 23-35번; 서열번호 45의 잔기 51-57번; 서열번호 45의 잔기 90-110번;
서열번호 46의 잔기 31-35번; 서열번호 46의 잔기 50-66번; 서열번호 46의 잔기 99-115번;
서열번호 47의 잔기 24-34번; 서열번호 47의 잔기 50-56번; 서열번호 47의 잔기 89-97번;
서열번호 48의 잔기 31-35번; 서열번호 48의 잔기 50-66번; 서열번호 48의 잔기 99-101번;
서열번호 49의 잔기 24-34번; 서열번호 49의 잔기 50-56번; 및 서열번호 49의 잔기 89-97번;
표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 VH의 CDR-H1에 대한 아미노산 서열, CDR-H2에 대한 아미노산 서열, 및 CDR-H3에 대한 아미노산 서열; 및
표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 VL의 CDR-L1에 대한 아미노산 서열, CDR-L2에 대한 아미노산 서열, 및 CDR-L3에 대한 아미노산 서열.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 위에서 기술한 적어도 3개의 CDR을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 VH를 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 보다 바람직하게는, VH는 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 표 21내 VH의 아미노산 서열, 표 23내 VH의 아미노산 서열, 표 24내 VH의 아미노산 서열, 및 표 27내 VH의 아미노산 서열로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 VL을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 바람직하게는, VL은 서열번호 41, 서열번호 43, 서열번호 45, 서열번호 47, 서열번호 49, 표 21내 VL의 아미노산 서열, 표 23내 VL의 아미노산 서열, 표 25내 VL의 아미노산 서열 및 표 27내 VL의 아미노산 서열로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 VH 및 VL을 포함하는 항원 결합 도메인을 포함한다. 바람직한 양태에서, VH는 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 표 21내 VH의 아미노산 서열, 표 23내 VH의 아미노산 서열, 표 24내 VH의 아미노산 서열, 및 표 27내 VH의 아미노산 서열로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 IL-17 결합 단백질의 VL은 표 21내 VL의 아미노산 서열, 표 23내 VL의 아미노산 서열, 표 25내 VL의 아미노산 서열, 표 27내 VL의 아미노산 서열을 포함하고, VH는 표 21내 VH의 아미노산 서열, 표 23내 VH의 아미노산 서열, 표 24내 VH의 아미노산 서열, 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 또한 사람 IgM 불변 도메인; 사람 IgG1 불변 도메인; 사람 IgG2 불변 도메인; 사람 IgG3 불변 도메인; 사람 IgG4 불변 도메인; 사람 IgE 불변 도메인 및 사람 IgA 불변 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 중쇄 면역글로불린 불변 영역은 사람 IgG1 불변 도메인이다. 보다 바람직하게는, 사람 IgG1 불변 도메인은 서열번호 3 및 서열번호 4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 사람 Ig 카파 불변 도메인 또는 사람 Ig 람다 불변 도메인인 경쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다. 바람직한 사람 Ig 카파 불변 도메인은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 사람 Ig 람다 불변 도메인은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 면역글로불린 분자; scFv; 모노클로날 항체; 사람 항체; 키메라 항체; 사람화된 항체; 단일 도메인 항체; Fab 단편; Fab' 단편; F(ab')2; Fv; 및 디설파이드 결합된 Fv로 이루어진 그룹 으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, IL-17 결합 단백질은 사람 항체이다.
본 발명의 다른 양상은 사람 IL-17에 결합할 수 있는 결합 단백질이며, 여기서, 결합 단백질은
서열번호 3 및 서열번호 4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 중쇄 영역;
서열번호 5 및 서열번호 6으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 경쇄 영역;
표 21내 VH의 아미노산 서열, 표 23내 VH의 아미노산 서열, 표 24내 VH의 아미노산 서열, 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 중쇄 영역; 및
표 21내 VL의 아미노산 서열, 표 23내 VL의 아미노산 서열, 표 25내 VL의 아미노산 서열, 또는 표 27내 VL의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 경쇄 영역을 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 결합 단백질은 사람 IL-17에 결합할 수 있으며 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 중쇄 영역; 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 경쇄 영역; 표 21내 VH의 아미노산 서열, 표 23내 VH의 아미노산 서열, 표 24내 VH의 아미노산 서열, 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 중쇄 영역; 및
표 21내 VL의 아미노산 서열, 표 23내 VL의 아미노산 서열, 표 25내 VL의 아미노산 서열, 또는 표 27내 VL의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 중쇄 영역을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 다가의, 다중특이적 DVD-IgTM 결합 단백질을 제공하여, 상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서;
VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
C는 중쇄 불변 도메인이고;
X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
X2는 Fc 영역이고;
n은 0 또는 1이며;
상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있고;
상기 VD1은 항-TNF-α 항체의 가변 중쇄 영역(VH)의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 아미노산 서열은 서열번호 563, 573, 578, 593, 628, 638, 648, 658, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 758, 763, 773, 783, 793, 803, 813, 823, 833, 843, 853, 863, 873, 및 883 중의 어느 하나이고;
상기 VD2는 항-IL-17 항체의 VH 영역의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아미노산 서열은 서열번호 565, 575, 580, 595, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 765, 775, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875, 및 885 중의 어느 하나이다.
위에서 기술한 DVD-Ig 결합 단백질의 양태에서, VD1 및 VD2는 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 및 882 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 다가의 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 제공하고, 상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, 여기서;
VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
C는 경쇄 불변 도메인이며;
X1은 링커이고, 단, CH1이 아니고;
X2는 Fc 영역을 포함하지 않으며;
n은 0 또는 1이고;
상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있으며;
상기 VD1은 항-TNF-α 항체의 가변 경쇄 영역(VL)의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 아미노산 서열은 서열번호 568, 583, 588, 598, 603, 608, 613, 618, 623, 633, 643, 653, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 753, 768, 778, 788, 798, 808, 818, 828, 848, 858, 868, 및 878 중 어느 하나이고;
상기 VD2는 항-IL-17 항체의 VL 영역의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아미노산 서열은 서열번호 570, 585, 590, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 850, 860, 870, 및 880 중 어느 하나이다.
위에서 기술한 DVD-Ig 결합 단백질의 양태에서, VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867, 및 877 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질의 바람직한 양태에서, n은 0이다.
다른 양태에서, 본 발명은 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 제공하며, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄는 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서,
VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
C는 중쇄 불변 도메인이고;
X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
X2는 Fc 영역이고;
상기 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, 여기서,
VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
C는 경쇄 불변 도메인이고;
X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
n은 0 또는 1이며;
상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있으며;
상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 및 882 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867, 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질에서, X1 또는 X2는 서열번호 888 내지 서열번호 918로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열이다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다.
본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질에서, Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD로부터의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질의 다른 양태에서, 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1은 동일한 제1 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 각각 수득된다.
본원에 기술된 TNF-α 및 IL-17 결합 DVD-Ig 단백질의 양태에서, 모 항-TNF-α 항체는 모 항-IL-17 항체가 사람 IL-17에 결합하는 효능과는 상이한 효능으로 TNF-α에 결합한다.
본원에 기술된 TNF-α 및 IL-17 결합 DVD-Ig 단백질의 다른 양태에서, 모 항-TNF-α 항체는 항-IL-17 항체가 사람 IL-17에 결합하는 친화성과는 상이한 친화성으로 TNF-α에 결합한다.
본원에 기술된 TNF-α 및 IL-17 결합 DVD-Ig 단백질의 다른 양태에서, 항-TNF-α 항체 및 항-IL-17 항체는 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 TNF-α 및 IL-17 결합 DVD-Ig 단백질은 항-TNF-α 항체 또는 항-IL-17 항체가 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌다. 바람직하게는, 바람직한 특성은 하나 이상의 항체 매개변수 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 항체 매개변수는 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 2개의 항원에 결합할 수 있는 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서,
VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
C는 중쇄 불변 도메인이고;
X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
X2는 Fc 영역이고;
여기서, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서,
VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
C는 경쇄 불변 도메인이고;
X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
n은 0 또는 1이며;
상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 및 882 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867, 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 핵산을 포함하는 벡터를 수반하는 숙주 세포를 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에서 배양함을 포함하여, 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 생산하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 당해 방법에 따라 생산된 결합 단백질 중 50% 내지 75%는 본원에 기술된 이중 특이적 4가 DVD-Ig 결합 단백질이다. 보다 바람직하게는, 당해 방법에 따라 생산된 결합 단백질의 75% 내지 90%는 이중 특이적 4가의 결합 단백질이다. 보다 더 바람직하게는, 생산된 결합 단백질의 90% 내지 95%는 이중 특이적 4가의 결합 단백질이다.
본 발명의 다른 양태는 기술된 방법에 따라 생산된 단백질이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 제제를 또한 포함한다. 바람직하게는, 추가의 제제는 치료제, 영상화제, 세포독성제, 혈관형성 억제제; 키나제 억제제; 공동-자극 분자 차단제; 부착 분자 차단제; 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능적 단편; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 검출가능한 표지 또는 리포터; TNF 길항제; 항류마티스제; 근육 이완제, 마약, 비-스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항미생물제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화제, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사선약제, 우울억제제, 항정신병제, 자극제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 및 사이토킨 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 대상체에게 TNF-α 및 IL-17에 결합하는 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
a) TNF-α에 결합할 수 있는 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
b) 사람 IL-17에 결합할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며; X2는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이다)를 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계; 및
d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며; X2는 Fc 영역을 포함하지 않고; n은 0 또는 1이다)를 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계; 및
e) 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써 TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있는 DVD-Ig 결합 단백질이 생성되도록 하는 단계를 포함하여, TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있는 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 생성하는 방법을 제공하며,
상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 및 882로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867, 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
위에서 기술한 방법의 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
위에서 기술한 방법의 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 Fab 단편, F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편, 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 단일쇄(single chain) 항체 및 디아바디(diabody)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 방법의 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 DVD-Ig 결합 단백질이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌다.
위에서 기술한 방법의 다른 양태에서, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 DVD-Ig 결합 단백질이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌다.
바람직하게는, 상술한 방법에서, Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD로부터의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 상술한 방법에서, 바람직한 특성은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위의 하나 이상의 항체 매개변수 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 상술한 방법에서, 바람직한 특성은 제2 모 항체의 하나 이상의 항체 매개변수로부터 선택된다.
바람직하게는, 항체 매개변수는 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
위에서 기술한 방법의 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 제2 항원에 결합하는 친화성과는 상이한 친화성으로 제1 항원에 결합한다.
다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위는, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 제2 항원에 결합하는 효능과는 상이한 효능으로 제1 항원에 결합한다.
다른 양태에서, 본 발명은
a) TNF-α에 결합할 수 있고 이중 가변 도메인 면역글로불린이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
b) 사람 IL-17에 결합할 수 있고 이중 가변 도메인 면역글로불린이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며; X2는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이다)를 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계; 및
d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며; X2는 Fc 영역을 포함하지 않고; n은 0 또는 1이다)를 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계; 및
e) 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써 TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있는 DVD-Ig 결합 단백질이 생성되도록 하는 단계를 포함하여, TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있고 바람직한 특성을 갖는 DVD-Ig 결합 단백질을 생성하는 방법을 제공하며,
상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872, 및 882로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867, 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 사람 IL-17에 결합하며 IL-17의 생물학적 기능을 조절할 수 있다.
본 발명은 또한 중화 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 중화 결합 단백질은 위에서 기술한 바와 같은 IL-17 결합 단백질을 포함하고, 여기서, 중화 결합 단백질은 IL-17을 중화시킬 수 있다.
다른 양태에서, 사람 IL-17에 결합하는 본 발명에 따른 중화 IL-17 결합 단백질은 프로(pro)-사람 IL-17; 성숙한-사람 IL-17, 및 절두된(truncated)-사람 IL-17로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, 본원에 기술된 중화 IL-17 결합 단백질은 이의 수용체에 결합하는 IL-17의 능력을 약화시킨다. 보다 바람직하게는, 중화 IL-17 결합 단백질은 IL-17 수용체에 결합하는 프로-사람 IL-17, 성숙한 사람 IL-17 또는 절두된 사람 IL-17의 능력을 약화시킨다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 중화 IL-17 결합 단백질은 Th1 조절; Th2 조절; Nk 조절; 호중구 조절; 단핵구-대식세포 계통 조절; 호중구 조절; 호산구 조절; B-세포 조절; 사이토킨 조절; 케모킨 조절; 부착 분자 조절; 및 세포 동원 조절로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 IL-17 생물학적 활성을 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance)에 의한 측정에 따르면, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 온 속도 상수(on rate constant: Kon)를 갖는다.
다른 양태에서, IL-17 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 약 10-3s-1 이하; 약 10-4s-1 이하; 약 10-5s-1 이하; 및 약 10-6s-1 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 오프 속도 상수(off rate constant: Koff)를 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 약 10-7 M 이하; 약 10-8M 이하; 약 10-9 M 이하; 약 10-10 M 이하; 약 10-11 M 이하; 약 10-12 M 이하; 및 10-13 M 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 해리 상수(KD)를 갖는다.
본 발명의 다른 양상은 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 포함하는 IL-17 결합 단백질 작제물을 제공하며 또한 링커 폴리펩타이드 또는 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다. 본 발명의 바람직한 IL-17 결합 단백질 작제물은 면역 글로불린 분자, 모노클로날 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 사람화된 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디설파이드 결합된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디, 다중특이적인 항체, 이중 특이적 항체, 이특이적 항체 및 DVD-IgTM로 이루어진 그룹 중에서 선택된 IL-17 결합 단백질을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질 작제물은 사람 IgM 불변 도메인, 사람 IgG1 불변 도메인, 사람 IgG2 불변 도메인, 사람 IgG3 불변 도메인, 사람 IgG4 불변 도메인, 사람 IgE 불변 도메인 및 사람 IgA 불변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 양태에서, IL-17 결합 단백질 작제물은
서열번호 3
서열번호 4
서열번호 5 및
서열번호 6으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질 작제물은 IL-17 결합 단백질 작제물의 가용성 대응물보다 생체내 반감기가 더 길다.
본 발명의 다른 양상은 IL-17 결합 단백질 작제물을 포함하는 IL-17 결합 단백질 접합체를 제공하며, 여기서, IL-17 결합 단백질 접합체는 또한, 면역부착 분자, 영상화제, 치료제 및 세포독성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 제제를 추가로 포함한다.
IL-17 결합 단백질 접합체를 제조하는데 있어서 및 본 발명의 다른 양상에서 유용한 바람직한 영상화제는 방사능표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자성 표지 및 바이오틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 유용한 바람직한 방사능표지는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질 접합체는 항-대사체, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관형성제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포독성제 또는 치료제를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 결합 단백질은 사람 글리코실화 패턴을 지닌다.
다른 양태에서, IL-17 결합 단백질 작제물 및 IL-17 결합 단백질 접합체를 포함하는, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질의 형태일 수 있다. 바람직한 결정성 형태는 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질의 비결정화된 형태의 생물학적 활성 중 적어도 일부 및 바람직하게는 필수적으로 모두를 보유한다. 이러한 결정성 형태는 또한 무담체 약제학적 제어 방출 결정화된 IL-17 결합 단백질로서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 결합 단백질 작제물을 포함하는, IL-17 결합 단백질을 암호화하는 분리된 핵산을 제공한다. 이러한 핵산은 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질의 하나 이상의 특성을 발현시키거나, 특성화하거나 개선시키기 위한 각종의 유전적 분석 및 재조합 기술을 수행하기 위한 벡터내로 삽입할 수 있다. 본원에 기술된 결합 단백질을 암호화하는 핵산을 클로닝하기 위한 바람직한 벡터는 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV 및 pBJ를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 결합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명에 유용한 숙주 세포는 원핵 또는 진색 세포일 수 있다. 바람직한 원핵 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)이다. 본 발명에서 숙주 세포로 유용한 진핵 세포는 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포를 포함한다.
바람직한 진균 세포는 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)를 포함하는 효모 세포이다.
본 발명에 따른 숙주 세포로서 유용한 바람직한 동물 세포는 포유동물 세포, 조류 세포 및 곤충 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 포유동물 세포는 CHO 및 COS 세포를 포함한다. 본 발명에 따른 숙주 세포로서 유용한 곤충 세포는 곤충 Sf9 세포이다.
벡터는, 핵산이 벡터를 수반하는 특정 숙주 세포내에서 결합 단백질의 발현을 허용하는 적절한 전사 및/또는 해독 서열에 작동적으로 연결된, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-17에 결합할 수 있는 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에 배양 배지에서 IL-17 결합 단백질을 암호화하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양함을 포함하여, IL-17 결합 단백질을 생산하는 방법을 제공한다. 이렇게 생산된 단백질은 분리하여 본원에 기술된 각종 조성물 및 방법에서 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은
(a) 제형(여기서, 상기 제형은 본원에 기술된 결정화된 결합 단백질을 포함한다) 및 성분; 및
(b) 적어도 하나의 중합체 담체
를 포함하는, 결합 단백질의 방출을 위한 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물에 유용한 바람직한 중합체 담체는 폴리(아크릴산), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(뎁시펩타이드), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(락트-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(디옥사논); 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리((하이드록시프로필)메타크릴아미드, 폴리[(오가노)포스파젠], 폴리(오르토 에스테르), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루로닉 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 히알루론산, 올리고사카라이드, 글리카미노글리칸, 황산화 폴리사카라이드, 이들의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 그룹 중 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명의 조성물의 성분은 알부민, 슈크로즈, 트레할로즈, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 본 발명의 조성물내 IL-17 결합 단백질의 흡수 또는 분산을 증가시키기 위한 보조제로서 제공될 수 있다. 바람직한 보조제는 히알루로니다제이다.
다른 양태에서, 약제학적 조성물은, IL-17 활성이 유해한 장애를 치료하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 사람 IL-17을 본원에 기술된 사람 IL-17 결합 단백질과 접촉시킴으로써 사람 IL-17 활성이 감소되도록 함을 포함하는 사람 IL-17 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가의 제제를 포함한다. 바람직하게는, 추가의 제제는 치료제, 영상화제, 세포독성제, 혈관형성 억제제; 키나제 억제제; 공동-자극 분자 차단제; 부착 분자 차단제; 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능적 단편; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 검출가능한 표지 또는 리포터; TNF 길항제; 항류마티스제; 근이완제, 마약, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항미생물제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 동화 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사능약물, 항우울제, 항신경병제, 자극제, 천신 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 및 사이토킨 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 대상체에게 TNF-α 및 IL-17에 결합하는 본원에 기술된 다가의, 다중특이적 DVD-Ig 결합 단백질을 투여함으로써 치료가 달성되도록 하여 질병 또는 장애에 대해 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 대상체에게 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 투여함을 포함하는 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염(Lyme arthritis), 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반 루푸스, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기병, 건선, 피부 경화증, 이식편 대 숙주병, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병(Kawasaki's disease), 그레이브스병(Grave's disease), 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질병, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 뇌졸중, 원발성 담관 간경화증, 용혈 빈혈, 악성 암종, 심부전, 심근 경색, 애디슨병(Addison's disease), 산발성, 다선성 결핍증 제I형 및 다선성 결핍증 제II형, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형탈모증, 혈청음성 관절병증, 관절병증, 라이터병(Reiter's disease), 건선성 관절병증, 궤양성 대장 관절병증, 장병원성 활액막염, 클라미디아(chlamydia), 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라(salmonella) 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상병/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선상 IgA 병, 자가면역성 용혈 빈혈, 쿰즈 양성 용혈 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia), 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거세포동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장심장근육병, 여성 불임, 난소 기능상실, 조기성숙 난소 기능상실, 섬유성 폐병, 원인불명의 섬유성 폐포병, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 연결 조직병 관련 간질성 폐병, 혼합된 연결조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐병, 전신 홍반 루푸스 관련 폐병, 피부근염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염 범발성 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물-유도된 간질성 폐병, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 제1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 제2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색극세포증을 지닌 제B형 인슐린 내성, 부갑상선저하증, 기관 이식 관련 급성 면역병, 기관 이식 관련 만성 면역병, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 건선 제1형, 건선 제2형, 특발성 백혈구감소, 자가면역성 호중구감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양 홍반루푸스, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역성, 다발경화증(모든 아형), 교감눈염증, 연결 조직 병에 속발성인 폐동맥고혈압, 굿패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스열, 류마티스 척추염, 스틸병(Still's disease), 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병(Takayasu's disease)/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발성 저혈소판증, 자가면역 갑상선병, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 아토피성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액부종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알코올성 간경화증, 알코올-유도된 간 손상증, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이체질성 간 질환, 약물-유도된 간염, 비-알코올성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스(GBS) 감염, 정신질환(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2 유형 및 Th1 유형 매개된 질병, 급성 및 만성 통증(통증의 상이한 형태), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암, 및 조혈성 악성암(백혈병 및 림프종), 아베타지질단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 과정, 급성 백혈병, 급성 림프모구백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신장부전, 선암, 공기 주기외박동, AIDS 치매 합병증, 알코올-유도된 간염, 알레르기결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 척추 전각세포 변성, 항-CD3 치료요법, 항인지질증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥박리, 동맥고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속적 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식거부, 골수이식(BMT) 거부, 각차단, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 화상, 심장부정맥, 심장발육장애 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식거부, 대뇌 피질 변성, 대뇌질환, 혼란 또는 다소성 심방빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 알코올 중독, 만성 염증성 병리학, 만성 림프성백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심장병, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 심장동맥병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 질환, 권투선수치매, 탈수초병, 뎅기출혈열, 피부병, 피부과 상태, 당뇨병, 진성당뇨병, 당뇨병성 동맥경화병, 미만성 루이체 질환, 확장된 울혈성 심근병증, 기저핵의 질환, 중년의 다운 증후군(Down's Syndrome in middle age), CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus) 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 대뇌 장애, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 태아 흉선 이식거부, 프리이드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 기능성 말초 동맥 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할레르보르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈요독증후군/혈전저혈소판혈증자반증병, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병(Hodgkin's disease), 운동과다 활동장애, 과민반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 활동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 영아진행성 척수성 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 조사 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 류마티스관절염, 소아척수근위축증, 카포시육종, 신장 이식거부, 레지오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수 시스템의 병변, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중-시스템 장애, 복합 연결조직병, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발골수종, 다중 시스템 변성(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 중증근육무력증, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균, 골수형성이상증후군, 심근경색, 심근허혈성질환, 비인강악성종양, 신생아 만성 폐병, 신장염, 신장증, 신경변성질환, 신경성 I 근위축증, 호중성백혈구감소열, 비-호지킨 림프종, 복부대동맥 및 이의 분지의 폐색, 동맥폐쇄성 장애, OKT3® 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절단술 역 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 암의 부수종양성 증후군/고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반염 질환, 연중비염, 심장막병, 말초 죽상경화성질병, 말초 혈관 질환, 복막염, 악성빈혈, 주폐포자층 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부변화증후군), 관류후증후군, 펌프후 증후군(post pump syndrome), MI 후 심장절개 증후군, 전자간증, 진행핵상마비, 원발폐고혈압증, 방사선 치료요법, 레이노드 현상 및 질병, 레이노드 질환, 레프섬병(Refsum's disease), 조절성 협소 QRS 빈맥, 신장혈관고혈압, 재관류손상, 제한심근병증, 육종, 피부경화증, 노년무도병, 루이체형 노인성치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구빈혈, 피부 동종이식거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이적인 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌변성, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성경화범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증반응 증후군, 전신적으로 발병된 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민반응, 제IV형 과민반응, 불안정한 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막성 심장병, 정맥류, 혈관염, 정맥병, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨병(Wilson's disease), 임의의 기관 또는 조직의 이종이식거부, 급성 관상동맥 증후군, 급성 특발성 다발신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 원형탈모증, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 동맥경화증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력장애, 자가면역 림프세포증식증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 조기성숙 난소기능상실, 안검염, 기관지확장증, 수포성 유천포창, 심혈관병, 격변성 항인지질 증후군, 복강질환, 경추증, 만성 허혈, 흉터유사물집증, 다발경화증 위험이 있는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 결막염, 유아발생정신장애, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 진성당뇨병, 추간판탈출증, 척추원반탈출, 약물 유도된 면역 용혈빈혈, 심내막염, 자궁내막증, 안구내염, 상공막염, 다형홍반, 주요 다형홍반, 임신유사천포창, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome: GBS), 건초열, 휴즈 증후군(Hughes syndrome), 특발성 파킨슨병, 특발성 간질폐렴, IgE-매개된 알레르기, 면역 용혈빈혈, 봉입체 근염, 감염성 눈염증병, 염증성 탈수초병, 염증성 심장병, 염증성 신장병, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성각결막염, 쿠스마울병(Kussmaul disease) 또는 쿠스마울-마이어병(Kussmaul-Meier disease), 랜드리 마비(Landry's paralysis), 랑게르한스 세포 조직구증, 망울혈반, 황반변성, 현미경다발혈관염, 모르부스 베크테레브(morbus bechterev), 운동 신경 장애, 점막 유천포창, 다중 기관부전, 중증근육무력증, 골수형성이상증후군, 심근염, 신경근장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초동맥폐쇄병(PAOD), 말초혈관병(PVD), 말초동맥병(PAD), 정맥염, 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 백모증, 다관절 JRA, 다중내분비 결핍증후군, 다발근육염, 류마티스성 다발성근육통(PMR), 펌프 후 증후군, 원발성 파킨슨병, 전립선 및 직장암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종), 전립선염, 적혈구계무형성증, 원발성 부신피질부전, 재발 시신경척수염, 재협착, 류마티스성심장병, 사포(sapho)(윤활막염, 여드름, 농포증, 골과다증, 및 낭성섬유골염), 공피증, 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 기능부전, 실리콘 관련 연결조직병, 스네던-윌킨슨 피부병(sneddon-wilkinson dermatosis), 강직척추염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome: SJS), 전신성 염증반응 증후군, 일시적인 동맥염, 톡소플라스마성 망막염, 독성표피괴사용해, 횡단척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 제1형 알레르기성 반응, 제II형 당뇨병, 두드러기, 일반적인 간질폐렴(UIP), 혈관염, 봄철결막염, 바이러스성 결막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome: VKH 증후군), 습성 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는, 대상체에게 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 투여하여 치료가 달성되도록 함으로써 IL-17 활성이 유해한 질병 또는 장애에 대해 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 호흡기 장애; 천식; 알레르기 및 비알레르기 천식; 감염으로 인한 천식; 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 감염으로 인한 천식; 만성 폐쇄성 폐병(COPD); 기도 염증을 포함하는 기타 상태; 호산구증가증; 섬유증 및 과도한 점액 생산; 낭성 섬유증; 폐 섬유증; 아토피성 장애; 아토피성 피부염; 두드러기; 습진; 알레르기성 비염; 및 알레르기성 위장염; 피부의 염증 및/또는 자가면역 상태; 위장 기관의 염증 및/또는 자가면역 상태; 염증성 장 질환(IBD); 궤양성대장염; 크론병, 간의 염증 및/또는 자가면역 상태; 간 경화증; 간 섬유증; B형 및/또는 C 형 바이러스에 의해 유발된 간 섬유증, 공피증; 종양 또는 암; 간세포 암종; 아교모세포종; 림프종; 호지킨 림프종; 바이러스 감염; HTLV-1 감염(예를 들면, HTLV-1으로부터); 보호성 제1형 면역 반응의 발현의 억제, 및 백신접종 동안 보호성 제1형 면역반응의 발현의 억제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
상기 방법의 추가의 양태에서, 대상체로의 투여는 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 관절낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위장내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 윤활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 일시주사, 질, 직장, 구강, 설하, 비강내 및 경피 투여로부터 선택된 적어도 하나의 방식에 의해 수행된다.
본 발명의 다른 양상은, 본원에 기술된 IL-17A 결합 단백질을 제2 제제의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함하는, IL-17이 유해한 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이며, 여기서, 제2 제제는 흡입 스테로이드; 베타-효능제; 단기-작용 또는 장기-작용 베타-효능제; 류코트리엔 또는 류코트리엔 수용체의 길항제; ADVAIR; IgE 억제제; 항-IgE 항체; XOLAIR; 포스포디에스테라제 억제제; PDE4 억제제; 크산틴; 항콜린작용 약물; 비만 세포-안정화제; 크로몰린; IL-4 억제제; IL-5 억제제; 에오탁신/CCR3 억제제; H1, H2, H3, 및 H4를 포함하는 히스타민 또는 이의 수용체의 길항제; 프로스타글란딘 D 또는 이의 수용체 DP1 및 CRTH2의 길항제; TNF 길항제; TNF 수용체의 가용성 단편; ENBREL®; TNF 효소 길항제; TNF 전환 효소(TACE) 억제제; 무스카린성 수용체 길항제; TGF-베타 길항제; 인터페론 감마; 페르페니돈; 화학치료제, 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 시롤리무스(라파마이신) 또는 이의 유사체, CCI-779; COX2 또는 cPLA2 억제제; NSAID; 면역조절제; p38 억제제; TPL-2, MK-2 및 NFkB 억제제; 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 항체; 항-IL-6 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF의 항체 또는 효능제; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드의 항체; FK506; 라파마이신; 미코페놀레이트 모페틸; 이부프로펜; 프레드니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린성 제제; IRAK, NIK, IKK, p38, 또는 MAP 키나제 억제제; IL-1β 전환 효소 억제제; TNF-α 전환 효소 억제제; T-세포 시그날링 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이토킨 수용체; 가용성 p55 TNF 수용체; 가용성 p75 TNF 수용체; sIL-1RI; sIL-1RII; sIL-6R; 소염성 사이토킨; IL-4; IL-10; IL-11; 및 TGF-β로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 IL-17 및 다가의, 다중특이적인 결합 단백질, 예를 들면, IL-17 및 다른 표적에 결합하는 DVD-IgTM에 결합하는, 항-IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 부위를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 IL-17 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 양상은 항체 및 항체 단편, DVD-Ig 결합 단백질, 및 이의 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 항체, DVD-Ig 결합 단백질, 및 이의 단편을 포함하는, IL-17 결합 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포에 관한 것이다. 생체 또는 시험관내에서 사람 IL-17A 동종이량체 및/또는 IL-17A/F 이종이량체를 검출하고, 사람 IL-17A 동종이량체 및/또는 IL-17A/F 이종이량체를 억제하며; 유전자 발현을 조절하기 위해 본 발명의 IL-17 결합 단백질을 사용하는 방법 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질과 경쟁할 수 있는 임의의 결합 단백질 또는 항체를 포함한다.
본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 그러나, 이러한 용어의 의미 및 범위는 어떠한 잠재적인 애매모호성의 경우에서도, 본원에 제공된 정의가 임의의 사전적 또는 고유의 정의를 벗어남이 명백하여야 한다. 또한, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하며 복수용어는 단수를 포함할 것이다. 당해 출원에서, "또는"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "포함하다" 뿐만 아니라 "포함된"과 같은 다른 용어의 사용도 제한되지 않는다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 하나의 단위 및 하나 이상의 소단위를 포함하는 성분 및 구성성분을 포함하는 성분 및 구성성분 둘다를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리드화와 관련되어 사용되거나 이의 기술에 사용된 명명법은 당해 분야에 익히 공지되어 있으며 일반적으로 사용된다. 본 발명의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에 익히 공지된 통상의 방법에 따라 및 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 각종의 일반적이고 보다 상세한 참조 문헌에 따라 일반적으로 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은, 당해 분야에서 일반적으로 달성되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조업자의 명세에 따라 수행된다. 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및, 의학 및 약제 화학의 실험실적 과정 및, 기술 및 이와 관련하여 사용된 명명법은 당해 분야에 익히 공지되어 있고 일반적으로 사용된 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 사용된다.
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 선택된 용어들을 하기에 정의한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩타이드"는 아미노산의 임의의 중합체 쇄를 말한다. 용어 "펩타이드" 및 "단백질"은 용어 폴리펩타이드와 상호교환적으로 사용되며 또한 아미노산의 중합체 쇄를 말한다. 용어 "폴리펩타이드"는 천연 또는 인공 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 유사체를 포함한다. 폴리펩타이드는 단량체성 또는 중합체성일 수 있다. 본원의 "폴리펩타이드"의 사용은 문맥에서 달리 부정하지 않는 한, 폴리펩타이드 및 이의 단편 및 변이체(변이체의 단편 포함)을 포함하는 것으로 의도된다. 항원성 폴리펩타이드의 경우, 폴리펩타이드의 단편은 임의로 폴리펩타이드의 적어도 하나의 연속되거나 비선형 에피토프를 함유한다. 적어도 하나의 에피토프 단편의 상세한 경계는 당해 분야의 통상의 기술을 사용하여 확인할 수 있다. 단편은 적어도 약 5개의 연속된 아미노산, 예를 들면, 적어도 약 10개의 연속된 아미노산, 적어도 약 15개의 연속된 아미노산, 또는 적어도 약 20개의 연속된 아미노산을 포함한다. 폴리펩타이드의 변이체는 본원에 기술된 바와 같다.
용어 "분리된 단백질" 또는 "분리된 폴리펩타이드"는, 이의 기원 또는 유도체화 공급원이 이의 천연 상태에서 이를 동반하는 천연적으로 관련된 성분과 관련되지 않거나; 동일한 종으로부터의 다른 단백질을 실질적으로 유리하고 있거나; 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나; 천연적으로 발생하지 않는 단백질 또는 폴리펩타이드이다. 따라서, 천연적으로 기원하는 세포와는 상이한 세포 시스템에서 합성되거나 화학적으로 합성된 폴리펩타이드는 이의 천연적으로 관련된 성분들로부터 "분리"될 것이다. 단백질은 또한 당해 분야에 익히 공지된 단백질 정제 기술을 사용하여, 분리에 의해 천연적으로 관련된 성분들을 실질적으로 유리하도록 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "회수하는"은 예를 들면, 당해 분야에 익히 공지된 단백질 정제 기술을 사용한 분리에 의해 천연적으로 관련된 성분들을 실질적으로 유리하고 있는 폴리펩타이드와 같은 화학 종으로 되도록 하는 과정을 말한다.
본원에 사용된 용어 "사람 IL-17"(본원에서 "hIL-17"로 약칭함)은 이량체성 사이토킨 단백질을 포함한다. 당해 용어는 2개의 15 kD IL-17A 단백질을 포함하는 동종이량체성 단백질을 포함한다. 동종이량체성 단백질은 "IL-17 단백질"로 언급된다. 용어 사람 "IL-17"은 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조할 수 있는 재조합 사람 IL-17(rhIL-17)을 포함하는 것으로 의도된다. 사람 IL-17A의 서열은 표 1에 나타낸다.
본원에 사용된 "hIL-17A/F"와 동일한 용어 "사람 IL-17A/F"는 15 kD 사람 IL-17A 및, 사람 사이토킨 IL-17F의 15 kD 서브유닛을 포함한다. 사람 IL-17A 및 IL-17F의 아미노산 서열을 표 1에 나타낸다.
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본원에 사용된 "생물학적 활성"은 사이토킨의 모든 고유의 생물학적 특성을 말한다. IL-17A 및 IL-17A/F의 생물학적 특성은 IL-17 수용체에 결합함을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체, 단백질 또는, 펩타이드와 제2 화학 종의 상호작용을 참조하여, 본원에 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은, 상호작용이 화학 종 상의 특정 구조(예를 들면, 항원성 결정인자 또는 에피토프)에 의존함을 의미하며; 예를 들면, 항체는 일반적으로 단백질보다는 특이적인 단백질 구조를 인식하여 결합한다. 항체가 에피토프 "A"에 대해 특이적인 경우, 표지된 "A" 및 항체를 함유하는 반응물내 에피토프 A(또는 유리된, 표지되지 않은 A)를 함유하는 분자의 존재는 항체에 결합된 표지된 A의 양을 감소시킬 것이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 광범위하게는 Ig 분자의 필수적인 에피토프 결합 특징을 보유하는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L), 또는 이의 임의의 기능성 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 이의 유도체를 포함한 임의의 면역글로불린(Ig) 분자를 말한다. 이러한 돌연변이체, 변이체 또는 유도체 항체 형식은 당해 분야에 공지되어 있다. 이의 비제한적 양태는 하기에 논의되어 있다.
전체 길이(전장)의 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인: CH1, CH2, 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 또한 보다 보존되고, 골격 영역(FR)이라고 칭해지는 영역내에 배치된 상보성 결정 영역(CDR)로 명명되는, 초가변성의 영역으로 추가로 분리될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들면, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들면, IgG 1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 완전한 항체의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있는, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하며, 임의로 CH4 도메인을 포함한다. 항체 효과기 기능을 변경시키기 위한 Fc 부위내 아미노산 잔기의 치환은 당해 분야에 공지되어 있다(참조: Winter et al., 미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호). 항체의 Fc 부위는 몇가지 중요한 효과기 기능, 예를 들면, 항체 및 항원-항체 복합체의 사이토킨 유도, ADCC, 포식작용, 보체 의존성 세포독성(CDC), 및 반감기/제거를 매개한다. 일부 경우에, 이들 효과기 기능은 치료학적 항체에 바람직하지만 다른 경우는 치료학적 목적에 따라 불필요하거나 심지어 유해할 수 있다. 특정의 사람 IgG 동형, 특히 IgG1 및 IgG3는 FcγR 및 보체 C1q 각각에 대한 결합을 통해 ADCC 및 CDC를 매개한다. 신생아 Fc 수용체(FcRn)는 항체의 순환 반감기를 측정하는 중요한 성분이다. 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기는 항체의 불변 영역, 예를 들면, 항체의 Fc 영역내에서 치환되어 항체의 효과기 기능이 변경된다. 면역글로불린의 2개의 동일한 중쇄의 이량체화는 CH3 도메인의 이량체화에 의해 매개되며 힌지 영역내 디설파이드 결합에 의해 안정화된다(참조: Huber et al. Nature, 264: 415-20; Thies et al 1999 J. Mol. Biol ., 293: 67-79). 중쇄-중쇄 디설파이드 결합을 방지하는 힌지 영역내 시스테인 잔기의 돌연변이는 CH3 도메인의 이량체화를 탈안정화할 것이다. CH3 이량체화에 관여하는 잔기는 확인되어 있다(참조: Dall'Acqua 1998 Biochemistry, 37: 9266-9273). 따라서, 1가 반-Ig를 생성시키는 것이 가능하다. 흥미롭게도, 이러한 1가 반 Ig 분자는 IgG 및 IgA 하위부류 둘다에 대해 천연적으로 발견되었다(참조: Seligman 1978 Ann . Immunol ., 129: 855-70; Biewenga et al 1983 Clin Exp Immunol 51: 395-400). FcRn:IgFc 영역의 화학양론은 2:1인 것으로 측정되었으며(참조: West et al .2000 Biochemistry, 39: 9698-708), 반 Fc는 FcRn 결합을 매개하는데 충분하다(참조: Kim et al 1994, Eur . J. Immunol ., 24: 542-548). CH3 도메인의 이량체화를 파괴하기 위한 돌연변이는, CH3 이량체화에 중요한 잔기가 CH3 b 시트 구조(sheet structure)의 내부 경계에 위치하는 반면, FcRn 결합에 관여하는 영역은 CH2-CH3 도메인의 외부 계면상에 위치하므로 이의 FcRn 결합상에서 보다 높은 역 효과를 지니지 않을 수 있다. 그러나, 반 Ig 분자는 정규의 항체의 것보다 이의 보다 작은 크기로 인하여 조직 침투에 있어 특정의 장점을 지닐 수 있다. 하나의 양태에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기는 본 발명의 결합 단백질의 불변 영역, 예를 들면, Fc 영역내에서 치환됨으로써, 중쇄의 이량체화가 파괴되어 반 DVD Ig 분자가 생성된다. IgG의 소염 활성은 IgG Fc 단편의 N-결합된 글리칸의 시알릴화에 완전히 의존적이다. 소염 활성에 대한 상세한 글리칸 요건이 측정됨으로써, 적절한 IgG1 Fc 단편이 생성되어 효능이 현저히 향상된 완전한 재조합체, 시알릴화된 IgG1 Fc가 생성되었다[참조: Anthony, R.M., et al. (2008) Science 320:373-376].
본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부위"(또는 단순히 "항원 부위")는 항원(예를 들면, hIL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 기능은 전체 길이 항체의 단편으로 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 항체 양태는 또한 이가의, 이중 특이적 또는 다중 특이적 형식일 수 있으며; 2개 이상의 상이한 항원에 특이적으로 결합한다. 용어 항체의 "항원-결합 부위"내에 포함된 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편[참조: 본원에 참조로 인용된 문헌, Ward et al ., (1989) Nature, 341:544-546, Winter et al., PCT 공보 제WO 90/05144 A1호); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 암호화되어 있지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 공지됨)를 형성하는 단일의 단백질 쇄로서 제조되도록 하는 합성 링커에 의해 결합시킬 수 있다[참조: 예를 들면, Bird et al. (1988) Science, 242: 423-426 and Huston et al. (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 85: 5879-5883]. 이러한 단일쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부위"내에 포함되는 것으로 의도된다. 디아바디와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태 또한 포함된다. 디아바디는 2가의 이중 특이적 항체이며, 여기서, VH 및 VL 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되지만, 동일한 쇄상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 이루도록 허용하기에 너무나 짧은 링커를 사용함으로써 도메인이 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성하도록 한다[참조: 예를 들면, Holliger, et al. (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 90: 6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure, 2: 1121-1123]. 이러한 항체 결합 부위는 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5)]. 또한, 단일쇄 항체는 상보성 경쇄 폴리펩타이드와 함께 항원 결합 영역의 쌍을 형성하는 탠덤(tandem) Fv 분절(VH-CH1-VH-CH1)의 쌍을 포함하는 "선형 항체"를 포함한다[참조: Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995); 및 미국 특허 제5,641,870호].
면역글로불린 불변(C) 도메인은 중쇄(CH) 또는 경쇄(CL) 불변 도메인을 말한다. 쥐 및 사람 IgG 경쇄 및 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열은 당해 분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "IL-17 결합 단백질 작제물"(또는 "결합 단백질 작제물")은 링커 폴리펩타이드 또는 면역글로불린 불변 도메인에 연결된 본 발명의 항원 결합 부위 중의 하나 이상을 포함하는 폴리펩타이드를 말한다. 링커 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 결합된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하며 하나 이상의 항원 결합 부위를 연결하는데 사용된다. 이러한 링커 폴리펩타이드는 당해 분야에 익히 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Holliger et al. (1993) Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 90: 6444-6448; Poljak et al., (1994) Structure, 2: 1121-1123]. 면역글로불린 불변 도메인은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 말한다. 사람 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열은 당해 분야에 공지되어 있으며 표 2에 나타낸다.
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추가로, 항체 또는 이의 항원 결합 부위와 같은 IL-17 결합 단백질은 항체 또는 항체 부위와, 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩타이드의 공유결합 또는 비공유 연합에 의해 형성된, 보다 큰 면역부착 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역부착 분자의 예는 사량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 사용[참조: Kipriyanov, S.M., et al. (1995) Human 항체 and Hybridomas, 6: 93-101) 및 2가 및 바이오티닐화된 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용을 포함한다[참조: Kipriyanov, S.M., et al. (1994) Mol . Immunol., 31: 1047-1058). Fab 및 F(ab')2 단편과 같은 항체 부위는 전체 항체의 각각의 파파인 또는 펩신 분해와 같은 통상의 기술을 사용하여 전체 항체로부터 제조할 수 있다. 또한, 항체, 항체 부위 및 면역부착 분자는 본원에 기술된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
본원에 사용된 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 함유하지 않는 항체(예를 들면, hIL-17에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hIL-17 외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 함유하지 않는)를 말한다. 그러나, hIL-17에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터 IL-17 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 갖는다. 또한, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "mAb"는 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 말하는데, 즉, 당해 집단을 포함하는 개개 항체들은 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연적 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이어서 단일 항원에 대해 지시된다. 또한, 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 mAb는 항원상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 개질제 "모노클로날"은 어떠한 특정 방법에 의해 항체의 생산을 요구하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
본원에 사용된 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열, 예를 들면, CDR 및 특히 CDR3내 에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관내에서 무작위적 또는 부위-특이적인 돌연변이유발 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "사람 항체"는, 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 기원된 CDR 서열이 사람 골격 서열상에 이식된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "재조합 사람 항체"는 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기 IIC 단락에서 추가로 기술됨), 재조합체, 조합성 사람 항체 라이브러리로부터 분리된 항체[참조: Hoogenboom H.R., (1997) TIB Tech ., 15: 62-70; Azzazy H., and Highsmith W.E., (2002) Clin. Biochem ., 35: 425-445; Gavilondo J.V., and Larrick J.W. (2002) BioTechniques, 29: 128-145; Hoogenboom H., and Chames P. (2000) Immunology Today, 21: 371-378], 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자삽입된 동물(예를 들면, 마우스)로부터 분리된 항체(예를 들면, 마우스)[참조: 예를 들면, Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl . Acids Res ., 20: 6287-6295; Kellermann S-A., 및 Green L.L. (2002) Current Opinion in Biotechnology, 13: 593-597; Little M. et al (2000) Immunology Today, 21: 364-370] 또는 다른 DNA 서열에 대해 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱(splicing)을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 분리된 항체를 포함하도록 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 기원한 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 양태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자삽입된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용됨으로써, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 기원하며 이와 관련되지만, 생체내에서 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
용어 "키메라 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예를 들면, 사람 불변 영역에 연결된 쥐 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 말한다.
용어 "CDR-이식된 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상의 서열이 다른 종의 CDR 서열로 치환된 항체, 예를 들면, 하나 이상의 쥐 CDR(예를 들면, CDR3)이 사람 CDR 서열로 치환된 쥐 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 말한다.
용어 "캐뱃 번호매김(Kabat numbering)", "캐뱃 정의" 및 "캐뱃 표지화"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 당해 분야에 인지된 이들 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 부위의 중쇄 및 경쇄 가변 영역내 다른 아미노산 잔기보다 더 가변성(즉, 초가변성)인 아미노산 잔기의 번호매김 시스템을 말한다[참조: Kabat et al. (1971) Ann . NY Aca ., Sci ., 190: 382-391 and Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Protein of Immunological Interest , Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]. 중쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1에 대해 31 내지 35번 아미노산 위치, CDR2에 대해 50 내지 65번 아미노산 위치, 및 CDR3에 대해 95 내지 102번 아미노산 위치의 범위이다. 경쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1에 대해 24 내지 34번 아미노산 위치, CDR2에 대해 50 내지 56번 아미노산 위치 및 CDR3에 대해 89 내지 97번 아미노산 위치의 범위이다.
본원에 사용된 용어 "CDR"은 항체 가변 서열내 상보성 결정 영역을 말한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각에는 3개의 CDR이 존재하며, 가변 영역 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3로 지정된다. 본원에 사용된 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일의 가변 영역에서 발생하는 3개의 CDR의 그룹을 말한다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되어 왔다. 캐뱃에 의해 기술된 시스템[참조: Kabat et al., Sequences of Protein of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991)]은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 정확한 잔기 번호매김 시스템을 제공할 뿐 아니라, 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계도 제공한다. 이들 CDR은 캐뱃 CDR로 언급될 수 있다. 초티아(Chothia) 및 공동 연구자[참조: Chothia and Lesk, J. Mol . Biol., 196: 901-917 (1987) 및 Chothia et al., Nature, 342: 877-883 (1989)]는, 캐뱃 CDR내 임의의 하위-부위가 아미노산 잔기 서열의 수준에서 큰 다양성을 지님에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 골격 구조를 채택함을 발견하였다. 이들 하위-부위는 L1, L2, 및 L3 또는 H1, H2, 및 H3로 지정되며, 여기서, "L" 및 "H"는 경쇄 및 중쇄 영역 각각을 지정한다. 이들 영역은 초티아 CDR로 언급될 수 있으며, 이들은 캐뱃 CDR과 중첩하는 경계를 가진다. 캐뱃 CDR과 중첩하는 CDR을 정의하는 다른 경계는 파들란(Padlan)[참조: FASEB J., 9: 133-139 (1995)] 및 맥칼룸(MacCallum)[참조: J. Mol . Biol ., 262(5): 732-45 (1996)]에 의해 기술되어 왔다. 또 다른 CDR 경계 정의는 시스템 중 하나에 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 비록 이들이, 특정 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 현저히 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견의 측면에서 짧아지거나 길어질 수 있지만, 캐뱃 CDR과 여전히 중첩될 것이다. 본원에 사용된 방법은, 바람직한 양태가 캐뱃 또는 초티아 정의된 CDR을 사용하지만, 임의의 이들 시스템에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "정준(canonical)" 잔기는 초티아 등에 의해 정의된 것으로서[참조: 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌, J. Mol . Biol ., 196: 901-907 (1987); Chothia et al., J. Mol . Biol ., 227: 799 (1992)], 특정 정준 CDR 구조를 정의하는 CDR 또는 골격내 잔기를 말한다. 초티아 등에 따라서, 많은 항체의 CDR의 중요 부위는 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 골격 구조를 갖는다. 각각의 정준 구조는 주로 루프를 형성하는 아미노산 잔기의 연속된 분절에 대한 펩타이드 골격 비틀림 각의 세트를 정의한다.
항체의 "성숙된 친화성"은 변경(들)을 지니지 않은 모 항체와 비교하여, 표적 항원에 대해 항체의 친화성에 있어 개선을 초래하는 하나 이상의 이의 CDR내 하나 이상의 변경을 가진 항체이다. 예시적인 친화성 성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화성을 가질 것이다. 친화성 성숙된 항체를 생산하기 위한 공정의 다양성은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Marks et al., Bio / Technology, 10: 779-783 (1992)]은 VH 및 VL 도메인 셔플링( shuffling)에 의한 친화성 성숙을 기술한다. CDR 및/또는 골격 잔기의 무작위적 돌연변이유발은 문헌[참조: Barbas et al., Proc . Nat . Acad . Sci . USA, 91: 3809-3813 (1994); Schier et al., Gene, 169: 147- 155 (1995); Yelton et al., J. Immunol., 155: 1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol ., 154(7): 3310-3319 (1995); Hawkins et al, J. Mol . Biol ., 226: 889-896 (1992)]에 기술되어 있다. 선택적 돌연변이유발 위치 및 활성 증진 아미노산 잔기와 접촉 또는 과돌연변이 위치에서 선택적 돌연변이는 미국 특허 제6914128B1호에 기술되어 있다.
용어 "다가 결합 단백질"은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 나타낸다. 다가 결합 단백질은 바람직하게는 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되며, 일반적으로 천연적으로 존재하는 항체가 아니다. 용어 "다중특이적인 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 말한다. 본 발명의 "이중 가변 도메인"("DVD") 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하며 4가 또는 다가 결합 단백질이다. DVD는 일특이적, 즉, 하나의 항원에 결합할 수 있거나, 다중 특이적, 즉 2개 이상의 항원에 결합할 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 "DVD 면역글로불린" 또는 "DVD-Ig"로 언급된다. DVD-Ig의 각각의 반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 경쇄 DVD 폴리펩타이드, 및 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위당 항원 결합내 포함된 총 6개의 CDR을 지닌 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
DVD-Ig 분자의 설계, 발현 및 특성화의 기술은 PCT 공보 제WO 2007/024715호, 미국 특허 제7,612,181호, 및 문헌[참조: Wu et al., Nature Biotech ., 25: 1290-1297 (2007)]에서 제공된다. 이러한 DVD-Ig 분자의 바람직한 예는 구조식 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1 링커이고, 단, CH1이 아니며, X2는 Fc 영역이고, n은 0 또는 1이지만, 바람직하게는 1이다)를 포함하는 중쇄; 및 구조식 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며, X2는 Fc 영역을 포함하지 않고; n은 0 또는 1이지만, 바람직하게는 1이다)를 포함하는 경쇄를 포함한다. 이러한 DVD-Ig는 2개의 이러한 중쇄 및 2개의 이러한 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 쇄는 가변 영역들 사이에 불변 영역을 끼우지 않고 무작위로 연결된 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 중쇄 및 경쇄는 연합하여 탠덤 기능성 항원 결합 부위를 형성하고, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 다른 중쇄 및 경쇄의 쌍과 연합하여 4개의 기능성 항원 결합 부위를 갖는 사량체성 결합 단백질을 형성할 수 있다. 다른 예에서, DVD-Ig 분자는, 각각 가변 도메인 사이에 불변 영역이 끼이지 않고 무작위로 연결된 3개의 가변 도메인(VD1, VD2, VD3)을 포함하며, 여기서, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 연합하여 3개의 항원 결합 부위를 형성할 수 있고, 여기서, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 다른 중쇄 및 경쇄의 쌍과 연합하여 6개의 항원 결합 부위와 함께 사량체성 결합 단백질을 형성할 수 있다.
DVD-Ig 결합 단백질은 IL-17, IL-17A 단량체, IL-17F 단량체, 및 이의 이량체의 하나 이상의 에피토프를 결합시킬 수 있다. DVD-Ig 결합 단백질은 또한 IL-17의 에피토프 및 IL-17A 및/또는 IL-17F 폴리펩타이드 외의 제2 표적 항원의 에피토프에 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이중 특이적 항체"는 콰드로마 기술(quadroma technology)[참조: Milstein, C. and A.C. Cuello, Nature, 1983. 305(5934): p. 537-40]에 의해, 2개의 상이한 모노클로날 항체의 화학적 접합에 의해[참조: Staerz, U.D., et al., Nature, 1985. 314(6012): p. 628-31), 또는 노브-인투-홀(knob-into-hole) 또는 Fc 영역내에 돌연변이를 도입하는 유사한 시도에 의해[참조: Holliger et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 1993, 90(14): 6444-6448] 생성되어, 단지 하나만이 작용성인 이중 특이적 항체인 다수의 상이한 면역글로불린 종을 생성하는 완전한 길이의 항체를 말한다. 분자 기능에 의해, 이중 특이적 항체는 이의 2개의 결합 암(HC/LC의 하나의 쌍) 중 하나 위의 하나의 항원(또는 에피토프)에 결합하고, 이의 제2 암(HC/LC의 상이한 쌍) 위의 상이한 항원(또는 에피토프)에 결합한다. 이러한 정의에 의해, 이중 특이적 항체는 2개의 상이한 항원 결합 암(특이성 및 CDR 서열 둘다)을 가지며 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 1가이다.
본원에 사용된 용어 "이중-특이적인 항체"는 이의 2개의 결합 암(HC/LC의 쌍)내의 2개의 상이한 항원(또는 에피토프)에 결합할 수 있는 완전한 길이의 항체를 말한다(참조: PCT 공보 제WO 02/02773호). 따라서, 이중-특이적인 결합 단백질은 동일한 특이성 및 동일한 CDR 서열을 지닌 2개의 동일한 항원 결합 암을 가지며, 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 2가이다.
결합 단백질의 "기능적 항원 결합 부위"는 표적 항원에 결합할 수 있는 것이다. 항원 결합 부위의 항원 결합 친화성은, 항원 결합 부위가 기원하는 모 항체와 같이 필수적으로 강하지는 않지만 항원에 결합하는 능력은 항원에 결합하는 항체를 평가하기 위해 공지된 각종의 방법 중 어느 하나를 사용하여 측정할 수 있어야 한다. 또한, 본원의 다가 항체의 항원 결합 부위 각각의 항원 결합 친화성은 정량적으로 동일함을 요구하지 않는다.
용어 "사이토킨"은 하나의 세포 집단에 의해 방출되고 세포간 매개인자로서 다른 세포 집단상에서 작용하는 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 이러한 사이토킨의 예는 림포킨, 모노킨 및 전형적 폴리펩타이드 호르몬이다. 사이토킨 중에는 사람 성장 호르몬, N-메티오닐 사람 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬과 같은 성장 호르몬; 파라티로이드 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 당단백질 호르몬, 예를 들면, 난포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 및 황체 호르몬(LH); 간 성장 인자; 섬유모세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β); 뮬러관-억제 물질; 마우스 고나도트로핀-관련 펩타이드; 인히빈; 악티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자, 예를 들면, NGF-알파(NGF-α); 혈소판-성장 인자; 태반 성장 인자; 형질전환 성장 인자(TGF), 예를 들면, TGF-알파(TGF-α) 및 TGF-베타(TGF-β); 인슐린-유사 성장 인자-1 및 -11; 에리트로포이에틴(EPO); 골유도인자; 인터페론, 예를 들면, 인터페론-알파(IFN-α), 인터페론-베타(IFN-β), 및 인터페론-감마(IFN-γ); 콜로니 자극 인자(CSF), 예를 들면, 대식세포-CSF(M-CSF); 과립구 대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터루킨(IL), 예를 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-33; 및 다른 폴리펩타이드 인자, 예를 들면, LIF 및 키트 리간드(KL)가 포함된다. 본원에 사용된 용어 사이토킨은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물로부터의 단백질 및 천연의 서열 사이토킨의 생물학적으로 활성인 등량체로부터의 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공여체" 및 "공여체 항체"는 하나 이상의 CDR을 제공하는 항체를 말한다. 바람직한 양태에서, 공여체 항체는, 골격 영역이 수득되거나 기원하는 항체와는 상이한 종으로부터의 항체이다. 사람화된 항체의 문맥에서, 용어 "공여체 항체"는 하나 이상의 CDR을 제공하는 비-사람 항체를 말한다.
본원에 사용된 용어 "골격" 또는 "골격 서열"은 CDR에서 뺀 가변 영역의 나머지 서열을 말한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템으로 측정될 수 있으므로, 골격 서열의 의미는 상응하는 상이한 해석에 속한다. 6개의 CDR(경쇄의 CDR-L1, -L2, 및 -L3 및 중쇄의 CDR-H1, -H2, 및 -H3)은 또한 경쇄 및 중쇄 상의 골격 영역을 각각의 쇄 상에서 4개의 하위 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 나누며, 여기서, CDR1은 FR1과 FR2 사이에, CDR2는 FR2와 FR3 사이에, 및 CDR3는 FR3와 FR4 사이에 위치한다. FR1, FR2, FR3 또는 FR4와 같은 특정 하위-영역을 정의하지 않고, 다른 이에 의해 언급된 것으로서, 골격 영역은 단일의, 천연적으로 존재하는 면역글로불린 쇄의 가변 영역내 조합된 FR을 나타낸다. 본원에 사용된 것으로서, FR은 4개의 하위-영역 중 하나를 나타내며, FR은 골격 영역을 구성하는 4개의 하위-영역 중 2개 이상을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "수용체" 및 "수용체 항체"는, 하나 이상의 골격 영역 중 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열을 제공하는 항체 또는 이를 암호화하는 핵산 서열을 말한다. 일부 양태에서, 용어 "수용체"는 불변 영역을 암호화하는 핵산 서열 또는 이를 제공하는 항체 아미노산을 말한다. 또 다른 양태에서, 용어 "수용체"는 하나 이상의 골격 영역 및 불변 영역(들)을 제공하는 항체 아미노산 또는 이를 암호화하는 핵산 서열을 말한다. 특정 양태에서, 용어 "수용체"는 하나 이상의 골격 영역의 아미노산 서열의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%를 제공하거나 암호화하는 사람 항체 아미노산 또는 핵산 서열을 나타낸다. 본 양태에 따라, 수용체는 사람 항체의 하나 이상의 특정 위치에서 발생하지 않는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 10개의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 수용체 골격 영역 및/또는 수용체 불변 영역(들)은 예를 들면, 생식계열 항체 유전자, 성숙한 항체 유전자, 기능성 항체(예를 들면, 당해 분야에 익히 공지된 항체, 개발중인 항체, 또는 시판중인 항체)로부터 기원하거나 또는 수득될 수 있다.
사람 중쇄 및 경쇄 수용체 서열은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사람 중쇄 및 경쇄 수용체 서열은 V-염기(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/) 또는 IMGT®, 더 인터내셔널 이뮤노제네틱스 인포메니션 시스템(the international ImMunoGeneTics information system®(http://imgt.cines.fr/textes/IMGTrepertoire/LocusGenes/)로부터의 열거된 서열로부터 선택된다. 본 발명의 다른 양태에서, 사람 중쇄 및 경쇄 수용체 서열은 표 3 및 표 4에 기술된 서열로부터 선택된다.
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본원에 사용된 용어 "생식계열 항체 유전자" 또는 "항체 단편"은 특정 면역글로불린의 발현을 위한 유전적 재배열 및 돌연변이를 일으키는 성숙 과정을 겪지 않은 비-림프구 세포에 의해 암호화된 면역글로불린 서열을 말한다[참조: 예를 들면, Shapiro et al., Crit . Rev . Immunol ., 22(3): 183-200 (2002); Marchalonis et al., Adv . Exp . Med . Biol ., 484: 13-30 (2001)]. 본 발명의 각종 양태에 의해 제공된 장점 중 하나는, 생식계열 항체 유전자가 성숙한 항체 유전자 보다 더 유사하여 종에서 개인의 필수적인 아미노산 서열 구조 특성을 보존함으로써, 이러한 종에서 치료학적으로 사용된 경우 외부 공급원으로부터와 같이 덜 인식된다는 인식으로부터 시작된다.
본원에 사용된 용어 "주요(key)" 잔기는 항체, 특히 사람화된 항체의 결합 특이성 및/또는 친화성에 대해 더 많은 영향을 지닌 가변 영역내 특정 잔기를 말한다. 주요 잔기는 다음 중 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: CDR에 인접한 잔기, 잠재적인 글리코실화 부위(N- 또는 O-글리코실화 부위일 수 있다), 드문 잔기, 항원과 상호작용할 수 있는 잔기, CDR과 상호작용할 수 있는 잔기, 정준 잔기, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 접촉 잔기, 버니어 존내 잔기 및, 가변 중쇄 CDR1의 초티아 정의와 제1 중쇄 골격의 캐뱃 정의 사이에 중첩되는 영역내 잔기.
용어 "사람화된 항체"는 비-사람 종(예를 들면, 마우스)으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, 여기서, VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부는 "사람-유사", 즉 사람 생식계열 가변 서열과 보다 더 유사하도록 변형되어 있는 항체를 말한다. 사람화된 항체의 하나의 유형은 CDR-이식된 항체이며, 여기서, 사람 CDR 서열은 비-사람 VH 및 VL 서열로 도입되어 상응하는 비사람 CDR 서열을 대체한다. 또한, "사람화된 항체"는 목적한 항원에 면역 특이적으로 결합하고 실질적으로 사람 항체의 아미노산 서열 및 실질적으로 비-사람 항체의 아미노산 서열을 가지는 상보성 결정 영역(CDR)을 가지는 골격(FR) 영역을 포함하는 항체 또는 이의 변이체, 유도체, 유사체 또는 단편이다. CDR과 관련하여 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 비-사람 항체 CDR의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 CDR을 말한다. 사람화된 항체는 적어도 하나, 및 대표적으로 2개의 가변 도메인 (Fab, Fab', F(ab')2, FabC, Fv) 모두를 포함하며, 여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-사람 면역글로불린(즉, 공여체 항체)의 영역에 상응하며, 모든 또는 실질적으로 모든 골격 영역은 사람 면역글로불린 컨센서스 서열의 골격 영역이다. 하나의 양태에서, 사람화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 대표적으로 사람 면역글로불린의 일부를 포함한다. 일부 양태에서, 사람화된 항체는 경쇄 둘 다 뿐만 아니라 중쇄의 적어도 가변 도메인도 함유한다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 사람화된 항체는 단지 사람화된 경쇄를 함유한다. 일부 양태에서, 사람화된 항체는 단지 사람화된 중쇄를 함유한다. 특정 양태에서, 사람화된 항체는 단지 경쇄의 사람화된 가변 도메인 및/또는 사람화된 중쇄를 함유한다.
사람화된 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE, 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 동형을 포함하는 면역글로불린의 임의의 부류로부터 선택될 수 있다. 사람화된 항체는 하나 이상의 부류 또는 동형으로부터의 서열을 포함할 수 있으며, 특히 불변 도메인은 당해 분야에 익히 공지된 기술을 사용하여 바람직한 효과기 기능을 최적화시키기 위해 선택될 수 있다.
사람화된 항체의 골격 및 CDR 영역은 모 서열에 대해 정확하게 상응할 필요는 없는데, 예를 들어, 공여체 항체 CDR 또는 컨센서스 골격은 적어도 하나의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 돌연변이되어 당해 부위에서 CDR 또는 골격 잔기가 공여체 항체 또는 컨센서스 골격에 상응하지 않을 수 있다. 바람직한 양태에서, 그러나 이러한 돌연변이는 확장되지 않을 것이다. 일반적으로, 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 및 가장 바람직하게는 적어도 95%의 사람화된 항체 잔기가 모 FR 및 CDR 서열의 것에 상응할 것이다. 본원에 사용된 용어 "컨센서스 골격"은 컨센서스 면역글로불린 서열내 골격 영역을 말한다. 본원에 사용된 용어 "컨센서스 면역글로불린 서열"은 관련된 면역글로불린 서열의 계열에서 가장 흔히 생성하는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)로부터 형성된 서열을 말한다[참조: 예를 들면, Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)]. 면역글로불린의 계열에서, 컨센서스 서열내 각각의 위치는 당해 계열내 위치에 가장 흔히 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동일하게 흔히 발생하는 경우, 이들 중 하나는 컨센서스 서열내에 포함될 수 있다.
DVD-Ig 또는 다른 결합 단백질 분자의 작제와 관련하여, "링커"는 펩타이드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩타이드를 나타내며 하나 이상의 항원 결합 부위를 연결하는데 사용된다. 이러한 링커 폴리펩타이드는 당해 분야에 익히 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Holliger et al. (1993) Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 90: 6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure, 2: 1121-1123]. 예시적인 링커는
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을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "버니어" 존은 문헌[참조: Foote and Winter (1992, J. Mol. Biol. 224:487-499, 이는 본원에 참조로 인용되어 있다]에 기술된 바와 같이, CDR 구조를 조절하여 항원에 대한 피트(fit)를 미세조절할 수 있는 골격 잔기의 서브세트를 말한다. 버니어 존 잔기는 CDR 아래의 층을 형성하며 CDR의 구조 및 항체의 친화성에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 사용된 용어 "중화"는, 결합 단백질이 항원에 특이적으로 결합하는 경우 항원(예를 들면, 사이토킨 IL-17)의 생물학적 활성의 중화를 말한다. 바람직하게는, 본원에 기술된 중화 결합 단백질은 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F에 결합하여 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F의 생물학적 활성의 억제를 초래한다. 바람직하게는, 중화 결합 단백질은 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F에 결합하여 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F의 생물학적 활성을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 또는 그 이상 감소시킨다. 결합 단백질을 중화시킴에 의한 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F의 생물학적 활성의 억제는 당해 분야에 익히 공지된 hIL-17 및/또는 hIL-17A/F 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자를 측정함으로써 평가할 수 있다. 예를 들어, HS27 세포내에서 IL-17 유도에 의한 사람 IL-6 분비의 억제.
용어 "활성"은 항원에 대한 항체, 예를 들면, IL-17 항원에 결합하는 항-hIL-17 항체의 결합 특이성/친화성 및/또는 항체, 예를 들면, hIL-17에 대한 이의 결합이 hIL-17의 생물학적 활성을 억제하는 항-hIL-17 항체의 중화 효능, 예를 들면, HS27 세포에서 IL-17 유도에 의한 사람 IL-6 분비의 억제와 같은 활성을 포함한다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 특정 양태에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴, 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화를 포함하며, 특정 양태에서, 특이적인 3차원 구조 특성 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합된 항원의 영역이다. 특정 양태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복합체 혼합물 속에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인지하는 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다. 항체는, 이것이 교차-경쟁(하나는 다른 것의 결합 또는 조절 효과를 방지한다)하는 경우 "동일한 에피토프에 결합한다"는 것으로 일컬어진다. 또한, 에피토프의 구조적 정의(중첩, 유사한, 동일한)는 정보제공적이지만, 기능적 정의는, 이들이 구조적(결합) 및 기능적(조절, 경쟁) 매개변수를 포함하므로 종종 더 관련성이 있다.
본원에 사용된 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면, BIAcore 시스템[제조원: 파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 업살라 및 뉴저지주 피츠카타웨이 소재]을 사용하여, 바이오센서 매트릭스내 단백질 농도에 있어서의 변경을 검출함으로써 실시간 생특이적인 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 말한다. 추가의 기술에 대해서는, 문헌[참조: Jonsson, U., et al. (1993) Ann . Biol . Clin., 51: 19-26; Jonsson et al., (1991) BioTechniques, 11: 620-627; Johnsson et al., (1995) J. Mol . Recognit., 8: 125-131; 및 Johnnson et al. (1991) Anal . Biochem., 198: 268-277]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "Kon"(또는 "Kon", "kon")은 당해 분야에 공지된 것으로서 연합 복합체, 예를 들면, 항체/항원 복합체를 형성하기 위한 항원에 대한 결합 단백질(예를 들면, 항체)의 연합을 위한 온 속도 상수(on rate constant)를 말하는 것으로 의도된다. "Kon"은 또한 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "해리 속도 상수" 또는 "ka"로 공지되어 있다. 당해 값은 하기 식으로 나타낸 바와 같이, 항체와 항원 사이의 복합체 형성의 비율 또는 이의 항원에 대한 항체의 결합률을 나타낸다:
항체 ("Ab") + 항원 ("Ag")→Ab-Ag.
본원에 사용된 용어 "Koff"(또는 "Koff", "koff")는 해리에 대한 오프 속도 상수(off rate constant), 또는 당해 분야에 공지된 것으로서 해리 복합체(예를 들면, 항체/항원 복합체)로부터의 결합 단백질(예를 들면, 항체)의 "해리 속도 상수"를 말하는 것으로 의도된다. 당해 값은, 이의 표적 항원으로부터 항체의 해리 속도 또는 하기 식으로 나타낸 바와 같이 시간에 걸쳐 Ab-Ag 복합체의 유리 항체 및 항원으로서의 분리를 나타낸다:
Ab + Ag←Ab-Ag.
본원에 사용된 용어 "KD" (또한 "Kd")는 "평형 해리 상수"를 언급하는 것으로 의도되며, 평형시 적정 측정에서 수득된 값, 또는 해리 속도 상수(Koff)를 연합 속도 상수(Kon)로 나누어 수득한 값을 말한다. 연합 속도 상수(Kon), 해리 속도 상수(Koff), 및 평형 해리 상수(K)는 항원에 대한 항체의 결합 친화성을 나타내기 위해 사용된다. 연합 및 해리 속도 상수는 당해 분야에 공지되어 있다. 형광-기반 기술을 사용하여 평형시 생리학적 완충액 속에서 시료를 시험하기 위한 능력 및 고 민감성을 제공한다. BIAcore®(생분자 상호작용 분석) 검정과 같은 다른 실험 시도 및 장치를 사용할 수 있다[예를 들면, BIAcore International AB (GE Healthcare company, Uppsala, Sweden)로부터 이용가능한 장치]. 추가로, 사피다인 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments, 아이다호주 보이세 소재)로부터 이용가능한 KinExA®(속도론적 배제 검정) 검정을 또한 사용할 수 있다.
용어 "표지" 및 "검출가능한 표지"는 예를 들면, 검출가능한 항체 및 분석물과 같은, 특이적인 결합 쌍의 구성원들 사이에 반응이 일어나도록 하기 위한 항체 또는 분석물과 같은 특이적인 결합 파트너에 부착된 잔기를 의미한다. 이렇게 표지된 특이적인 결합 파트너, 예를 들어, 항체 또는 분석물은 "검출가능하게 표지된"으로 언급된다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "표지된 결합 단백질"은 결합 단백질의 확인을 위해 제공하는 혼입된 표지를 지닌 단백질을 말한다. 하나의 양태에서, 표지는 가시적 또는 장치 수단, 예를 들면, 방사표지된 아미노산의 혼입 또는, 표지된 아비딘 또는 스트렙타비딘(예를 들면, 광학적 또는 비색계적 방법으로 검출할 수 있는 효소 활성 또는 형광성 마커를 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 바이오티닐 잔기의 폴리펩타이드에 대한 부착을 의미한다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 방사동위원소 또는 방사핵종(예를 들면, 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm), 크로모겐, 형광 표지(예를 들면, FITC, 로다민, 란타나이드 인), 효소 표지(예를 들면, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광성 마커, 바이오티닐 그룹, 제2 리포터(예를 들면, 류신 지퍼 쌍 서열(leucine zipper pair sequence), 제2 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식된 예정된 폴리펩타이드 에피토프, 및 자기 제제(예를 들면, 가돌리늄 킬레이트). 면역검정을 위해 일반적으로 사용된 표지의 대표적인 예는 광을 생산하는 잔기, 예를 들면, 아크리디늄 화합물, 및 형광성을 생산하는 잔기, 예를 들면, 플루오레세인을 포함한다. 다른 표지는 본원에 기술되어 있다. 이와 관련하여, 잔기 자체는 검출가능하게 표지되지 않으나 또 다른 잔기와의 반응시 검출가능하게 될 수 있다. 용어 "검출가능하게 표지된"의 사용은 검출가능한 표지의 후자 유형을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "IL-17 결합 단백질 접합체"는 치료제 또는 세포독성제와 같은 제2 화학 잔기에 화학적으로 연결된 본원에 기술된 IL-17 결합 단백질을 말한다. 용어 "제제"는 본원에서 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는 치료제 또는 세포독성제는 백일해 독소, 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 푸로마이신 및 이의 유사체 또는 동족체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 면역검정의 문맥에서 사용되는 경우, IL-17 결합 단백질 접합체는 검출 항체로 사용된 검출가능하게 표지된 항체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결정" 및 "결정화된"은 결정의 형태로 존재하는, 결합 단백질(예를 들면, 항체), 또는 이의 항원 결합 부위를 말한다. 결정은 무정형 고체 상태 또는 액체 결정 상태와 같이 다른 형태로부터 명백한 물질의 고체 상태의 하나의 형태이다. 결정은 원자, 이온, 분자(예를 들면, 항체와 같은 단백질)의 규칙적이고, 반복적인 3차원 배열, 또는 분자 조립체(예를 들면, 항원/항체 복합체)로 구성된다. 이들 3-차원 배열은 당해 분야에서 익히 이해된 특정한 수학적 관계에 따라 정렬된다. 결정내에서 반복되는 기본 단위 또는 빌딩 블록은 비대칭 단위로 일컬어진다. 제공되고, 잘-정의된 결정학적 대칭을 따르는 배열내 비대칭 단위의 반복은 결정의 "단위 셀"을 제공한다. 모든 3차원내 규칙적인 해독에 의한 단위 셀의 반복은 결정을 제공한다[참조: Giege et al., Chapter 1, In Crystallization of Nucleic Acids and 단백질, a Practical Approach , 2 nd ed ., (Ducruix and Giege, eds.) (Oxford University Press, New York, 1999) pp. 1-16].
용어 "폴리뉴클레오타이드"는 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시뉴클레오타이드의 2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태, 또는 한가지 유형의 뉴클레오타이드의 변형된 형태를 의미한다. 당해 용어는 DNA의 일본쇄 및 이본쇄 형태를 포함한다.
용어 "분리된 폴리뉴클레오타이드"는 이의 기원에 의해 "분리된 폴리뉴클레오타이드"가, 이와 함께 천연적으로 발견되거나; 천연적으로 연결되지 않은 폴리뉴클레오타이드에 작동적으로 연결되거나; 보다 큰 서열의 일부로서 천연적으로 존재하지 않는 폴리뉴클레오타이드 전부 또는 일부와 관련되지 않은 폴리뉴클레오타이드(예를 들면, 게놈성, cDNA, 또는 합성 기원, 또는 이의 일부 조합)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 연결되어 있는 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 말하는 것으로 의도된다. 한가지 유형의 벡터는 "플라스미드"이며, 이는, 추가의 DNA 분절이 연결될 수 있는 환형의 이본쇄 DNA 루프를 말한다. 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서, 추가의 DNA 분절은 바이러스 게놈에 연결될 수 있다. 특정 벡터는, 이들이 도입되는 숙주 세포내에서 자가 복제할 수 있다(예를 들면, 세균 복제 오리진을 가진 바이러스 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들면, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포내로 도입시 숙주 세포의 게놈내로 통합됨으로써 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다. 또한, 특정 벡터는, 이들이 작동적으로 연결되어 있는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히, "발현 벡터")로 언급된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 이용하는 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는, 플라스미드가 벡터의 가장 일반적으로 사용된 형태이므로 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터(예를 들면, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 발현 벡터의 이러한 다른 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "작동적으로 연결된"은, 기술된 성분들이 이들의 의도된 방식으로 이들이 기능하도록 하는 관계에 있는 병렬을 말한다. 암호화 서열에 "작동적으로 연결된" 대조군 서열은, 암호화 서열의 발현이 대조군 서열에 적합한 조건하에서 달성되는 방식으로 연결된다. "작동적으로 연결된" 서열은 목적 유전자와 연속된 발현 조절 서열 및 목적한 유전자를 조절하기 위한 거리에서 또는 트랜스로(in trans) 작용하는 발현 조절 서열 둘다를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "발현 조절 서열"은, 이들이 연결된 암호화 서열의 발현 및 프로세싱을 수행하는데 필수적인 폴리뉴클레오타이드 서열을 말한다. 발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 시그날과 같은 효율적인 RNA 프로세싱 시그날; 세포질성 mRNA를 안정화하는 서열; 해독 효능을 향상시키는 서열[즉, 코작 컨센서스 서열(Kozak consensus sequence)]; 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 경우에 따라, 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 이러한 조절 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라 상이하며; 원핵세포에서, 이러한 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하고; 진핵세포에서, 일반적으로 이러한 조절 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "조절 서열"은 이의 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 성분을 포함하는 것으로 의도되며, 또한 이의 존재가 유리한 추가의 성분, 예를 들면, 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "형질전환"은, 외인성 DNA가 숙주 세포내로 도입되는 임의의 과정을 말한다. 형질전환은 당해 분야에 익히 공지된 각종 방법을 사용하여 천연 또는 인공 조건하에서 일어날 수 있다. 형질전환은 외부 핵산 서열을 원핵 숙주 세포 또는 진핵 숙주 세포내로 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의존할 수 있다. 당해 방법은 형질전환되는 숙주 세포에 의존하여 선택되며 바이러스 감염, 전기천공, 지질감염 및 입자 충격을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 "형질전환된" 세포는, 삽입된 DNA가 자가 복제하는 플리스미드로서 또는 숙주 염색체의 일부로서 복제할 수 있는 안정하게 형질전환된 세포를 포함한다. 이들은 또한 제한된 기간 동안 삽입된 DNA 또는 RNA를 일시적으로 발현하는 세포를 포함한다.
용어 "재조합 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")는, 외인성 DNA가 도입되어 있는 세포를 말하는 것으로 의도된다. 하나의 양태에서, 숙주 세포는 예를 들면, 미국 특허 제7,262,028호에 기술된 숙주 세포와 같이, 항체를 암호화하는 2개 이상(예를 들면, 다수)의 핵산을 포함한다. 이러한 용어는 특별한 숙주 세포만 아니라, 또한 이러한 세포의 후대도 포함하는 것으로 의도된다. 특정의 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인하여 연속되는 세대에서 일어날 수 있으므로, 이러한 후대는 실제로, 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 여전히 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 영역내에 포함된다. 하나의 양태에서, 숙주 세포는 임의의 생물계(Kingdoms of life)로부터 선택된 원핵 및 진핵 세포를 포함한다. 다른 양태에서, 진핵 세포는 원생생물, 진균, 식물 및 동물 세포를 포함한다. 다른 양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포주 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli); 포유동물 세포주 CHO, HEK 293, COS, NS0, SP2 및 PER.C6; 곤충 세포주 Sf9; 및 진균 세포 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
표준 기술은 재조합 DNA 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 세포 배양 및 형질전환(예를 들면, 전기천공, 지질감염)에 사용할 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업자의 설명에 따라 또는 당해 분야에서 일반적으로 달성된 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 앞서의 기술 및 과정들은 일반적으로 당해 분야에 익히 공지되고 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 각종의 일반적이고 보다 특이적인 참조문헌에 기술된 바와 같은 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다[참조: 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 2nd ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989].
당해 분야에 공지된 "유전자삽입 동물"은 삽입유전자를 함유하는 세포를 가진 유기체를 말하며, 여기서, 유기체(또는 유기체의 조상)내로 도입된 삽입유전자는 유기체내에서 천연적으로 발현되지 않은 폴리펩타이드를 발현한다. "삽입유전자"는, 유전자삽입 유기체가 발달하면서 하나 이상의 세포 유형 또는 유전자삽입 유기체의 조직내에서 암호화된 유전자 생성물의 발현을 지시하는 세포의 게놈내로 안정하게 및 작동적으로 통합된 DNA 작제물이다.
용어 "조절하다(regulate 및 modulate)"는 상호교환적으로 사용되며, 본원에 사용된 것으로서 목적 분자의 활성(예를 들면, hIL-17의 생물학적 활성)에 있어 변화 또는 변경을 말한다. 조절은 목적 분자의 특정 활성 또는 기능의 크기에 있어서 증가 또는 감소일 수 있다. 분자의 예시적인 활성 및 기능은 결합 특성, 효소 활성, 세포 수용체 활성화 및 시그날 전달을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상응하게, 본원에 사용된 용어 "조절인자"는 목적 분자의 활성 또는 기능(예를 들면, hIL-17의 생물학적 활성)을 변화시키거나 변경시킬 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 조절인자는 조절인자의 부재하에서 관측된 활성 또는 기능의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 조절인자는 분자의 적어도 하나의 활성 또는 기능의 크기를 감소시키는 억제제이다. 예시적인 억제제는 단백질, 펩타이드, 항체, 펩티바디, 탄수화물 또는 소형 유기 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 펩티바디는 제WO01/83525호에 기술되어 있다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는, 목적 분자와 접촉시 효능제의 부재하에서 관측된 활성 또는 기능의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 크기에 있어서 증가를 유발하는, 조절인자를 말한다. 목적한 특정 효능제는 IL-17 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 또는 hIL-17에 결합하는 임의의 다른 분자를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "길항제" 및 "억제제"는 목적한 분자와 접촉시 길항제의 부재하에서 관측된 활성 또는 기능의 크기와 비교하여 분자의 특정 활성 또는 기능의 크기에 있어서 감소를 유발하는 조절인자를 말한다. 목적한 특정 길항제는 hIL-17A 및/또는 hIL-17A/F의 면역학적 활성 또는 생물학적 활성을 차단하거나 조절하는 것들을 포함한다. hIL-17A 및/또는 hIL-17A/F의 길항제 및 억제제는 단백질, 핵산, 탄수화물, 또는 hIL-17A 및/또는 hIL-17A/F에 결합하는 임의의 다른 분자를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 질환 또는 하나 이상의 이의 증상의 중증도 및/또는 지속을 감소시키거나 완화시키거나; 질환의 진행을 방지하거나; 질환의 회귀를 유발하거나; 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 방지하거나; 질환을 검출하거나; 다른 치료요법(예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 예방학적 또는 치료학적 효과(들)을 향상시키거나 개선시키기에 충분한 치료요법의 양을 말한다.
"환자" 및 "대상체"는 본원에서 영장류(예를 들면, 사람, 원숭이 및 침팬지), 비-영장류(예를 들면, 암소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니아 피그, 고양이, 개, 래트, 마우스, 고래), 조류(예를 들면, 오리 또는 거위), 및 상어를 포함하는, 포유동물과 같은 동물을 언급하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 환자 또는 대상체는 질병, 질환 또는 상태에 대해 치료되고 있거나 평가되고 있는 사람, 질병, 질환 또는 상태의 위험에 있는 사람, 질병, 질환 또는 상태를 갖는 사람, 및/또는 질병, 질환 또는 상태를 치료중인 사람과 같은 사람이다.
본원에 사용된 용어 "시료"는 이의 최광범의 의미로 사용된다. 본원에 사용된 "생물학적 시료"는 살아있는 것 또는 이미 살아있는 것으로부터의 물질의 임의의 양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 살아있는 것은, 사람, 비-사람 영장류, 마우스, 래트, 원숭이, 개, 토끼 및 기타 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 물질은 혈액(예를 들면, 전혈), 혈장, 혈청, 뇨, 양수, 활액, 내피 세포, 백혈구, 단핵구, 기타 세포, 기관, 조직, 골수, 림프절 및 비장을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"성분", "성분들" 및 "적어도 하나의 성분"은 일반적으로 본원에 기술된 방법 및 당해 분야에 공지된 다른 방법에 따라서, 환자 뇨, 혈청 또는 혈장 시료와 같은 시험 시료의 검정을 위한 키트내에 포함될 수 있는, 포획 항체, 검출 또는 접합체 항체, 대조군, 교정기, 일련의 교정기, 민감도 패널, 용기, 완충제, 희석제, 염, 효소, 효소에 대한 보조 인자, 검출 시약, 예비처리 시약/용액, 기질(예를 들면, 용액으로서), 정지 용액 등을 말한다. 따라서, 본 기재내용의 문맥에서, "적어도 하나의 성분", "성분" 및 "성분들"은 항-분석물(예를 들면, 항-폴리펩타이드) 항체에 대한 결합에 의해서와 같이, 고체 지지체 상에 임의로 고정된, 폴리펩타이드와 같은 분석물을 포함하는 조성물과 같은, 위에서와 같은 폴리펩타이드 또는 다른 분석물을 포함할 수 있다. 일부 성분들은 용액 속에 존재하거나 검정시 사용하기 위한 재구성용으로 동결건조될 수 있다.
"대조군"은 분석물이 아닌("음성 대조군") 것으로 공지되거나 분석물을 함유하는(양성 대조군") 것으로 공지된 조성물을 말한다. 양성 대조군은 공지된 농도의 분석물을 포함할 수 있다. "대조군", "양성 대조군", 및 "교정기"는 본원에서 공지된 농도의 분석물을 포함하는 조성물을 말하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. "양성 대조군"은 검정 수행 특성을 달성하기 위해 사용될 수 있으며 시약(예를 들면, 분석물)의 통합성의 유용한 지시인자이다.
"예정된 컷오프(cutoff)" 및 "예정된 수준"은 일반적으로 예정된 컷오프/수준에 대해 검정 결과를 비교함으로써 진단/예후/치료 효능을 평가하는데 사용된 검정 컷오프 값을 말하며, 여기서, 예정된 컷오프/수준은 이미 각종의 임상 매개변수(예를 들면, 질병의 중증도, 진행/비진행/개선 등)과 연결되거나 관련되어 있다. 본 기재내용이 예시적인 예정된 수준을 제공할 수 있지만, 컷오프 값이 면역검정의 특성(예를 들면, 사용된 항체 등)에 따라 변할 수 있음은 잘 알려져 있다. 또한, 당해 기재내용을 기초로 하여 다른 면역검정에 대한 면역검정-특이적인 컷오프 값을 수득하기 위해 다른 면역검정을 위한 본원의 기재내용을 채택하는 것은 당해 분야의 통상의 기술내에 있다. 예정된 컷오프/수준의 정밀한 값이 검정에 따라 변할 수 있지만, 본원에 기술된 바와 같은 관련성(경우에 따라)이 일반적으로 적용가능하다.
본원에 기술되는 진단 검정에 사용되는 "예비처리 시약", 예를 들어, 분해, 침전 및/또는 가용화 시약은 시험 시료 속에 존재하는 임의의 분석물을 가용화시키고/시키거나 임의의 세포를 분해하는 것이다. 예비처리는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 모든 시료에 대해 필수적이지는 않다. 다른 것들 중에서, 분석물(예를 들면, 목적한 폴리펩타이드)의 가용화는 시료 속에 존재하는 임의의 내인성 결합 단백질로부터의 분석물의 방출을 포함할 수 있다. 예비처리 시약은 동종(분리 단계가 요구되지 않는다)이거나 이종(분리 단계가 필요하다)일 수 있다. 이종 예비처리 시약의 사용으로, 검정의 다음 단계로 진행하기 전에 시험 시료로부터 임의의 침전된 분석물 결합 단백질을 제거한다.
본원에 기술된 면역검정 및 키트의 문맥에서 "품질 조절 시약"은 교정기, 조절 및 민감도 패널을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "교정기" 또는 "표준물"은 통상적으로 항체 또는 분석물과 같은, 분석물의 농도의 보간법을 위한 교정(표준) 곡선을 확립하기 위하여 (예를 들면, 다수와 같이 하나 이상) 사용된다. 달리는, 예정된 양성/음성 컷오프 근처에 있는 단일 교정기가 사용될 수 있다. 다중 교정기(즉, 하나 이상의 교정기 또는 변화하는 양의 교정기(들))을 "민감도 패널"을 포함하도록 하기 위해 함께 사용할 수 있다.
"위험도"는 미래의 특정 시기 또는 현재 존재하는 특정 현상의 가능성 또는 개연성을 말한다. "위험 계층화"는, 주치의가 환자를 특정 질병, 장애 또는 상태로 발전할 낮은, 중간, 높은 또는 고 위험으로 분류하도록 하는 공지된 임상 위험인자들의 배열을 말한다.
특이적인 결합 쌍(예를 들면, 항원(또는 이의 단편) 및 항체(또는 이의 항원적으로 반응성인 단편))의 구성원들 사이의 상호작용의 문맥에서 "특이적인" 및 "특이성"은 상호작용의 선택적인 반응성을 말한다. 어구 "~에 특이적으로 결합하는" 및 유사 어구는 분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하고 다른 실체에는 특이적으로 결합하지 않는 항체(또는 항원적으로 반응성인 이의 단편)의 능력을 말한다.
"특이적인 결합 파트너"는 특이적인 결합 쌍의 구성원이다. 특이적인 결합 쌍은 화학적 또는 물리적 수단을 통해 서로 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 분자를 포함한다. 따라서, 일반적인 면역검정의 항원 및 항체 특이적인 결합 쌍 외에, 다른 특이적인 결합 쌍은 바이오틴 및 아비딘(또는 스트렙타비딘), 탄수화물 및 렉틴, 상보성 뉴클레오타이드 서열, 유효인자 및 수용체 분자, 보조인자 및 효소, 효소 억제제 및 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 특이적인 결합 쌍은 원래의 특이적인 결합 구성원, 예를 들면, 분석물-유사체의 유사체인 구성원을 포함할 수 있다. 면역반응성의 특이적인 결합 구성원은 항원, 항원 단편 및 항체, 예를 들면, 모노클로날 및 폴리클로날 항체 뿐만 아니라, 및 분리되거나 재조합적으로 생산된 것에 상관없이, 이의 변이체(변이체의 단편 포함)를 포함한다.
본원에 사용된 "변이체"는 아미노산의 부가(예를 들면, 삽입), 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열내 제공된 폴리펩타이드(예를 들면, IL-17, BNP, NGAL, 또는 HIV 폴리펩타이드, 또는 항-폴리펩타이드 항체)와는 상이하지만 제공된 폴리펩타이드(예를 들면, IL-17에 대한 결합에 대해 항-IL-17 항체와 경쟁할 수 있는 변이체 IL-17)의 생물학적 활성을 유지하는 폴리펩타이드를 의미한다. 아미노산의 보존적 치환, 즉, 아미노산을 유사한 특성(예를 들면, 소수성 및 하전된 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로 치환하는 것은 당해 분야에서 약간의 변화를 전형적으로 포함하는 것으로 인지된다. 이들 약간의 변화는 부분적으로, 문헌[참조: 예를 들면, Kyte et al., J. Mol . Biol ., 157: 105-132 (1982)]에서 이해되는 바와 같이, 아미노산의 친수도 지표를 고려함으로써 확인될 수 있다. 아미노산의 친수도 지표는 이의 소수성 및 전하의 고려를 기초로 한다. 유사한 친수도 지표의 아미노산은 치환될 수 있으며 여전히 단백질 기능을 보유하는 것으로 공지되어 있다. 하나의 양상에서, ±2의 친수도 지표를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성을 사용하여 생물학적 기능을 보유하는 단백질을 생성할 수 있는 치환을 나타낼 수 있다. 펩타이드의 문맥에서 아미노산의 친수성의 고려는 항원성 및 면역원성과 상관관계가 높은 것으로 보고된(참조: 예를 들면, 미국 특허 제4,554,101호) 유용한 척도인, 이러한 펩타이드의 최대 국소 평균 친수성의 계산을 허용한다. 유사한 소수성 값을 갖는 아미노산의 치환은 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 생물학적 활성, 예를 들면, 면역원성을 보유하는 펩타이드를 생성할 수 있다. 하나의 양상에서, 치환은 서로 ±2내의 소수성 값을 갖는 아미노산을 사용하여 수행된다. 아미노산의 소수성 지표 및 친수성 값 둘다는 이러한 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향받는다. 이러한 관측과 일치하여, 생물학적 기능에 적합한 아미노산 치환은 아미노산의 상대적인 유사성, 및 특히 소수성, 친수성, 전하, 크기 및 다른 특성에 의해 나타난 바와 같이, 아미노산 및, 특히 이러한 아미노산의 측쇄의 상대적인 유사성에 의존하는 것으로 이해된다. "변이체"는 또한 단백질분해, 인산화 또는 다른 해독후 변형과 같이 차등적으로 프로세싱되지만 여전히 이의 생물학적 활성 또는 항원 반응성, 예를 들면, IL-17에 결합하는 능력을 보유하는, 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 기술하는데 사용될 수 있다. 본원에서 "변이체"의 사용은 문맥에서 달리 부정하지 않는 한 변이체의 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
I. 사람 IL -17에 결합하는 항체
본 발명의 하나의 양상은 IL-17에 고 친화성, 느린 오프 속도(off rate) 및 고 중화능으로 결합하는 분리된 쥐 모노클로날 항체, 또는 이의 항원-결합 부위를 제공한다. 본 발명의 제2 양상은 IL-17에 결합하는 키메라 항체를 제공한다. 본 발명의 제3 양상은 IL-17에 결합하는 CDR 이식된 항체, 또는 이의 항원-결합 부위를 제공한다. 본 발명의 제4 양상은 IL-17에 결합하는 사람화된 항체, 또는 이의 항원-결합 부위를 제공한다. 본 발명의 제5 양상은 IL-17 및 하나의 다른 표적에 결합하는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD-IgTM) 분자를 제공한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 부위는 분리된 항체이다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 중화 사람 항-IL-17A 및/또는 사람 항-IL-17A/F 항체이다.
A. 항 IL -17 항체를 제조하는 방법
본 발명의 항 IL-17 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 기술들 중의 어느 하나로 제조할 수 있다.
1. 하이브리도마 기술을 사용하는 항 IL -17 모노클로날 항체
모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합체, 및 파지 디스플레이 기술 또는 이의 조합의 사용을 포함하는, 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체는 당해 분야에 공지되고 예를 들면, 문헌[참조: Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988); Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T- Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)(상기 문헌들은 전문이 본원에서 참조로 인용되어 있다)]에 교시된 것들을 포함하는, 하이브리도마 기술을 사용하여 생산할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체에 한정되지 않는다. 용어 "모노클로날 항체"는 임의의 진핵세포, 원핵세포 또는 파지 클론을 포함하는 단일 클론으로부터 기원한 항체를 말하며, 이들을 생산하는 방법이 아니다.
하이브리도마 기술을 사용하여 특이적인 항-IL-17 항체를 생산하고 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 통상적이며 익히 공지되어 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 모노클로날 항체를 생성하는 방법 뿐만 아니라 본 발명의 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 배양함을 포함하는 방법으로 생산된 항체를 제공하며, 여기서, 바람직하게는 하이브리도마는 본 발명의 항원으로 면역화시킨 마우스로부터 분리한 비장세포를 흑색종 세포와 융합시킨 후 본 발명의 폴리펩타이드와 결합할 수 있는 항체를 분비하는 하이브리도마 클론을 위한 융합으로부터 수득되는 하이브리도마를 스크리닝함으로써 생성된다. 요약하면, 마우스를 IL-17 항원으로 면역화시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, IL-17 항원은 면역 반응을 자극하기 위한 보조제와 함께 투여된다. 이러한 보조제는 완전 또는 불완전 프로인트 보조제(Freund's adjuvant), RIBI(무라밀 디펩타이드) 또는 ISCOM(면역염색 복합체)를 포함한다. 이러한 보조제는 국소 침착물내에 이를 봉쇄시킴으로써 신속한 분산으로부터 폴리펩타이드를 보호할 수 있거나, 이들은 숙주를 자극하는 물질을 함유함으로써 면역계의 대식세포 및 다른 성분들에 대해 화학주성인 인자들을 분비도록 할 수 있다. 바람직하게는, 폴리펩타이드가 투여되는 경우, 면역화 스케줄은 몇주에 걸쳐 확산된, 폴리펩타이드의 2회 이상의 투여를 포함할 것이다.
동물을 IL-17 항원으로 면역화한 후, 항체 및/또는 항체-생산 세포를 동물로부터 수득할 수 있다. 항-IL-17 항체-함유 혈청은 동물을 방혈시키거나 희생시켜 동물로부터 수득한다. 혈청은 동물로부터 수득되므로 사용될 수 있고, 면역글로불린 분획은 혈청으로부터 수득될 수 있거나, 항-IL-17 항체는 혈청으로부터 정제될 수 있다. 이러한 방식으로 수득된 혈청 또는 면역글로불린은 폴리클로날이고, 이에 따라 이종 배열 특성을 갖는다.
면역 반응이 검출되면, 예를 들어, 항원 IL-17에 대해 특이적인 항체가 마우스 혈청 속에서 검출되면, 마우스 비장을 수거하고 비장세포를 분리한다. 이후에, 비장세포를 익히 공지된 기술에 의해 임의의 적합한 골수종 세포, 예를 들면, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection: ATCC, 미국 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 이용가능한 세포주 SP20으로부터의 세포로 융합시킨다. 하이브리도마를 선택하고 제한된 희석으로 클로닝한다. 이후에, 하이브리도마 클론을 당해 분야에 공지된 방법에 의해 IL-17에 결합할 수 있는 항체를 분비하는 세포에 대해 검정한다. 일반적으로 고 수준의 항체를 함유하는 복수액은 마우스를 양성 하이브리도마 클론으로 면역화시킴으로서 생성시킬 수 있다.
다른 양태에서, 항체를 생산하는 무한증식 하이브리도마를 면역화된 동물로부터 제조할 수 있다. 면역화한 후, 동물을 희생시키고 비장 B 세포를 당해 분야에 익히 공지된 바와 같이 무한증식 골수종 세포에 융합시킨다(참조: 예를 들면, Harlow and Lane, 참조). 바람직한 양태에서, 골수종 세포는 면역글로불린 폴리펩타이드(비-분비성 세포주)를 분비하지 않는다. 융합 및 항생제 선택 후, 하이브리도마를 IL-17, 또는 이의 일부, 또는 IL-17을 발현하는 세포를 사용하여 스크리닝한다. 바람직한 양태에서, 초기 스크리닝은 효소-결합된 면역검정(ELISA) 또는 방사면역검정(RIA), 바람직하게는 ELISA를 사용하여 수행한다. ELISA 스크리닝의 예는 본원에 참조로 인용된 PCT 공보 제WO 00/37504호에 제공된다.
항-IL-17 항체를 생산하는 하이브리도마를 선택하고, 클로닝하며, 하기 추가로 논의한 바와 같은, 견고한 하이브리도마 성장, 고 항체 생산 및 바람직한 항체 특성을 포함하는 바람직한 특성에 대해 추가로 스크리닝한다. 하이브리도마를 배양하고 동계 동물, 면역계를 결여한 동물, 예를 들면, 누드 마우스, 또는 시험관내에서 세포 배양물 속에서 배양하여 증식시킬 수 있다. 하이브리도마를 선택하고, 클로닝하며, 증식시키는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
바람직한 양태에서, 하이브리도마는 위에서 기술한 바와 같은 마우스 하이브리도마이다. 다른 바람직한 양태에서, 하이브리도마는 비-사람, 비-마우스 종, 예를 들면, 래트, 양, 돼지, 염소, 소 또는 말에서 생산된다. 다른 양태에서, 하이브리도마는 사람 하이브리도마이며, 여기서, 사람 비-분비성 골수종은 항-IL-17 항체를 발현하는 사람 세포에 융합된다.
특이적인 에피토프를 인지하는 항체 단편을 공지된 기술로 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Fab 및 F(ab')2 단편은 파파인(Fab 단편을 생산하기 위한 것) 또는 펩신[F(ab')2 단편을 생산하기 위한 것]과 같은 효소를 사용하여 면역글로불린 분자의 단백질분해적 분해에 의해 생산할 수 있다. F(ab')2 단편은 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및, 중쇄의 CHI 도메인을 함유한다.
2. SLAM 을 사용한 항- IL -17 모노클로날 항체
본 발명의 다른 양상에서, 재조합 항체는 선택된 림프구 항체 방법(SLAM)으로서 당해 분야에서 언급되고, 문헌[참조: 미국 특허 제5,627,052호; PCT 공보 제WO 92/02551호; 및 Babcook et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 93: 7843-7848 (1996)]에 기술된 단일의, 분리된 림프구로부터 생성된다. 당해 방법에서, 목적한 항체를 분비하는 단일 세포, 예를 들어, 단락 1에 기술된 면역화된 동물 중 어느 하나로부터 기원한 림프구는 항원-특이적인 용혈 플라크 검정을 사용하여 스크리닝되며, 여기서, 항원 IL-17, IL-17의 서브유닛 또는 이의 단편은 바이오틴과 같은 링커를 사용하여 양(sheep) 적혈구 세포에 커플링되며, IL-17에 대한 특이성을 지닌 항체를 분비하는 단일 세포를 확인하기 위해 사용된다. 목적한 항체-분비 세포를 확인한 후, 중쇄 및 경쇄 가변 영역(VH 및 VL) cDNA를 세포로부터 역전사효소-PCR로부터 구제하고, 이들 가변 영역을 이후에 적절한 면역글로불린 불변 영역(예를 들면, 사람 불변 영역)의 내용에서, COS 또는 CHO 세포와 같은 포유동물 숙주 세포내에서 발현시킬 수 있다. 생체내에서 선택된 림프구로부터 기원한, 증폭된 면역글로불린 서열로 형질감염시킨 숙주 세포를 이어서 예를 들면, IL-17에 대해 항체를 발현하는 세포를 분리하기 위해 형질감염된 세포를 패닝(panning)함으로써, 시험관내에서 추가의 분석 및 분비에 적용시킬 수 있다. 또한, 증폭된 면역글로불린 서열을 PCT 공보 제WO 97/29131호 및 PCT 공보 제WO 00/56772호에 기술된 것들과 같은 시험관내 친화성 성숙화 방법에 의해서와 같이, 시험관내에서 조작할 수 있다.
3. 유전자삽입 동물을 사용한 항- IL -17 모노클로날 항체
본 발명의 다른 양태에서, 항체는 사람 면역글로불린 유전자 위치 중 일부 또는 모두를 IL-17 항원과 함께 포함하는 비-사람 동물을 면역화함으로써 생산된다. 바람직한 양태에서, 비-사람 동물은 사람 면역글로불린 유전자 위치의 거대 단편을 포함하고, 마우스 항체 생산에 결함이 있는 XENOMOUSE 유전자삽입 마우스이다[참조: 예를 들면, Green et al., Nature Genetics, 7: 13-21 (1994) 및 미국 특허 제5,916,771호; 제5,939,598호; 제5,985,615호; 제5,998,209호; 제6,075,181호; 제6,091,001호; 제6,114,598호 및 제6,130,364호]. 또한, 1991년 7월 25일자로 공개된 PCT 공보 제WO　91/10741호; 1994년 2월 3일자로 공개된 제WO　94/02602호; 둘다 1996년 10월 31일자로 공개된 제WO　96/34096호 및 제WO　96/33735호; 1998년 4월 23일자로 공개된 제WO　98/16654호; 1998년 6월 11일자로 공개된 제WO　98/24893호; 1998년 11월 12일자로 공개된 제WO　98/50433호; 1999년 9월 10일자로 공개된 제WO　99/45031호; 1999년 10월 21일자로 공개된 제WO　99/53049호; 2000년 2월 24일자로 공개된 제WO　00/09560호; 및 2000년 6월 29일자로 공개된 제WO　00/037504호를 참조한다. XENOMOUSE® 유전자삽입 마우스는 완전한 사람 항체의 성인-유사 사람 레퍼토리를 생산하고, 항원-특이적인 사람 Mab를 발생시킨다. XENOMOUSE® 유전자삽입 마우스는 사람 중쇄 유전자 위치 및 x 경쇄 유전자 위치의 메가염기 크기의, 생식계열 구조 YAC 단편의 도입을 통해 대략 80%의 사람 항체 레퍼토리를 함유한다[참조: Mendez et al., Nature Genetics, 15:146-156 (1997); 및 Green and Jakobovits, J. Exp . Med., 188: 483-495 (1998), 이의 기재내용은 본원에 참조로 인용되어 있다].
4. 재조합 항체 라이브러리를 사용한 항 IL -17 모노클로날 항체
시험관내 방법을 또한 사용하여 본 발명의 항체를 제조할 수 있으며, 여기서, 항체 라이브러리를 스크리닝하여 바람직한 결합 특이성을 가진 항체를 확인한다. 재조합 항체 라이브러리의 이러한 스크리닝을 위한 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있으며 예를 들면, 문헌[참조: Ladner et al., 미국 특허 제 5,223,409호; Kang et al., PCT 공보 제WO　92/18619호; Dower et al., PCT 공보 제WO　91/17271호; Winter et al., PCT 공보 제WO　92/20791호; Markland et al., PCT 공보 제WO　92/15679호; Breitling et al., PCT 공보 제WO　93/01288호; McCafferty et al., PCT 공보 제WO　92/01047호; Garrard et al., PCT 공보 제WO　92/09690호; Fuchs et al., Bio / Technology, 9: 1369-1372 (1991); Hay et al., Hum . Antibod . Hybridomas, 3: 81-85 (1992); Huse et al., Science, 246: 1275-1281 (1989); McCafferty et al., Nature , 348: 552-554 (1990); Griffiths et al., EMBO 　J., 12: 725-734 (1993); Hawkins et al., J. Mol . Biol ., 226: 889-896 (1992); Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Gram et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 89: 3576-3580 (1992); Garrard et al., Bio / Technology, 9: 1373-1377 (1991); Hoogenboom et al., Nucl . Acid Res ., 19: 4133-4137 (1991); 및 Barbas et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 88: 7978-7982 (1991); 미국 공개특허공보 제2003/0186374호; 및 PCT 공보 제WO　97/29131호, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용되어 있다]에 기술된 방법을 포함한다.
재조합 항체 라이브러리는 IL-17A 또는 IL-17F, 또는 IL-17A 또는 IL-17F의 일부로 면역화된 대상체로부터 기원할 수 있다. 달리는, 재조합 항체 라이브러리는 나이브(naive) 대상체, 즉, 사람 IL-17A 또는 IL-17F로 면역화되지 않은 사람 대상체로부터의 사람 항체 라이브러리와 같은, IL-17A 또는 IL-17F로 면역화되지 않은 대상체로부터 기원할 수 있다. 본 발명의 항체는 재조합 항체 라이브러리를 사람 IL-17를 포함하는 펩타이드를 사용하여 스크리닝함으로써 선택하여 IL-17을 인지하는 항체를 선택한다. 이러한 스크리닝 및 선택을 수행하는 방법은 앞서의 단락의 참조 문헌에 기술된 것과 같이, 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 특정한 Koff 속도 상수로 사람 IL-17로부터 해리되는 것들과 같은 hIL-17에 대한 특정한 결합 친화성을 갖는 본 발명의 항체를 선택하기 위해, 표면 플라스몬 공명의 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 바람직한 Koff 속도 상수를 갖는 항체를 선택할 수 있다. 특정한 IC50을 가진 것들과 같이, hIL-17에 대해 특정한 중화 활성을 갖는 본 발명의 항체를 선택하기 위하여, hIL-17의 억제를 평가하기 위한 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용할 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17에 결합하는 분리된 항체, 또는 이의 항원-결합 부위에 관한 것이다. 바람직하게는, 항체는 중화 항체이다. 각종 양태에서, 항체는 재조합 항체 또는 모노클로날 항체이다.
예를 들어, 본 발명의 항체는 또한 당해 분야에 공지된 각종 파지 디스플레이 방법을 사용하여 생성할 수 있다. 파지 디스플레이 방법에서, 기능성 항체 도메인은 이들을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 수반하는 파지 입자의 표면상에 디스플레이된다. 특히, 이러한 파지는 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리(예를 들면, 사람 또는 쥐)로부터 발현된 항원-결합 도메인을 디스플레이하기 위해 이용될 수 있다. 목적한 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 발현하는 파지는 항원, 예를 들면, 표지된 항원 또는 고체 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 사용하여 선택하거나 확인할 수 있다. 당해 방법에 사용된 파지는 통상적으로 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII 단백질에 재조합적으로 융합된 Fab, Fv 또는 디설파이드 안정화된 Fv 항체 도메인을 지닌 파지로부터 발현된 fd 및 M13 결합 도메인을 포함하는 섬유상 파지이다. 본 발명의 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 파지 디스플레이 방법의 예는 문헌[참조: Brinkmann et al., J. Immunol. Methods, 182: 41-50 (1995); Ames et al., J. Immunol . Methods, 184: 177-186 (1995); Kettleborough et al., Eur . J. Immunol ., 24: 952-958 (1994); Persic et al., Gene, 187: 9-18 (1997); Burton et al., Advances in Immunology, 57:191-280 (1994); PCT 공보 제WO　90/02809호; 제WO　91/10737호; 제WO　92/01047호(PCT/GB91/01134); 제WO　92/18619호; 제WO　93/11236호; 제WO　95/15982호; 제WO　95/20401호; 및 미국 특허원 제5,698,426호; 제5,223,409호; 제5,403,484호; 제5,580,717호; 제5,427,908호; 제5,750,753호; 제5,821,047호; 제5,571,698호; 제5,427,908호; 제5,516,637호; 제5,780,225호; 제5,658,727호; 제5,733,743호 및 제5,969,108호; 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다]에 기술된 것들을 포함한다.
상기 참조 문헌에 기술된 바와 같이, 파지 선택 후, 파지로부터의 항체 암호화 영역을 분리하여 사람 항체 또는 바람직한 다른 항원 결합 단편을 포함하는 전체 항체를 생산하고, 예를 들면, 하기에 상세히 기술된 바와 같이, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 및 세균을 포함하는 임의의 바람직한 숙주내에서 발현시킬 수 있다. 예를 들면, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하기 위한 기술은 또한 문헌[참조: PCT 공보 제WO 92/22324호; Mullinax et al., BioTechniques, 12(6): 864-869 (1992); 및 Sawai et al., Am . J. Reprod . Immunol., 34: 26-34 (1995); 및 Better et al., Science, 240: 1041-1043 (1988), 문헌은 전문이 본원에 참조로 인용된다]에 기술된 바와 같이, 당해 분야에 공지된 방법을 사용할 수 있다. 단일쇄 Fv 및 항체를 생산하기 위해 사용될 수 있는 기술의 예는 문헌[참조: 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,258,498호; Huston et al., Methods in Enzymology, 203: 46-88 (1991); Shu et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90: 7995-7999 (1993); 및 Skerra et al., Science, 240: 1038-1041 (1988)]에 기술된 것들을 포함한다.
파지 디스플레이에 의한 재조합 항체 라이브러리의 스크리닝에 대한 대안으로, 거대 조합 라이브러리를 스크리닝하기 위한 당해 분야에 공지된 다른 방법을 본 발명의 이중 특이성 항체의 확인에 적용할 수 있다. 대안적인 발현 시스템의 하나의 유형은, 재조합 항체 라이브러리가 문헌[참조: PCT 공보 제WO 98/31700호(Szostak 및 Roberts), 및 Roberts, R.W. and Szostak, J.W. (1997) Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 94: 12297-12302]에 기술된 바와 같은, RNA-단백질로서 발현되는 것이다. 당해 시스템에서, 공유결합성 융합물이 mRNA와 이것이 암호화하는 펩타이드 또는 단백질 사이에서 이의 3' 말단에 푸로마이신, 펩티딜 수용체 항생제를 수반하는 합성 mRNA의 시험관내 해독에 의해 생성된다. 따라서, 특이적인 mRNA가 암호화된 펩타이드 또는 단백질, 예를 들면, 이중 특이성 항원에 대한 항체 또는 이의 일부의 결합과 같은 항체 또는 이의 일부의 특성을 기초로 하여 mRNA의 복합체 혼합물(예를 들면, 조합 라이브러리)로부터 농축될 수 있다. 이러한 라이브러리의 스크리닝으로부터 회수된 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 서열은 위에서 기술된 바와 같은 재조합 수단(예를 들면, 포유동물 숙주 세포내에서) 발현될 수 있으며, 또한, 돌연변이가 원래 선택된 서열(들)내로 도입된 mRNA-펩타이드 융합체의 추가의 스크리닝 라운드에 의해, 또는 위에서 기술한 바와 같이, 재조합 항체의 시험관내 친화성 성숙화를 위한 다른 방법에 의해 추가의 친화성 성숙화에 적용될 수 있다.
다른 시도에서, 본 발명의 항체는 또한 당해 분야에 공지된 효모 디스플레이 방법을 사용하여 생성시킬 수 있다. 효모 디스플레이 방법에서, 유전적 방법은 항체 도메인을 효모 세포벽에 묶고 이들을 효모 표면상에 디스플레이하는데 사용된다. 특히, 이러한 효모를 이용하여 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리(예를 들면, 사람 또는 쥐)로부터 발현된 항원-결합 도메인을 디스플레이할 수 있다. 본 발명의 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 효모 디스플레이 방법의 예는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제 6,699,658호(Wittrup 등)에 기술된 것들을 포함한다.
B. 재조합 IL -17 항체의 생산
본 발명의 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 기술로 생산할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)이 표준 기술에 의해 숙주 세포내로 형질감염된 숙주 세포로부터의 발현. 용어 "형질감염"의 각종 형태는 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포내로 예를 들면, 전기천공, 칼슘-인산염 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등에 의해 도입시키는데 일반적으로 사용된 광범위한 기술을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 항체를 원핵 또는 진핵 숙주 세포내에서 발현하는 것이 가능하지만, 진핵 세포내에서 항체의 발현이 바람직하며, 포유동물 숙주 세포내에서 항체의 발현이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포(및 특히 포유동물 세포)가 원핵 세포보다 더 적절하게 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비하는 경향이 있기 때문이다.
본 발명의 재조합 항체를 발현시키기에 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)[예를 들면, 문헌: R. J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol . Biol,. 159: 601-621에 기술된 바와 같이, DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용된, 문헌: Urlaub and Chasin, (1980) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 77: 4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함], NS0 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포내로 도입하는 경우, 항체는 숙주 세포를 숙주 세포내에서 항체의 발현을 허용하고, 보다 바람직하게는 항체를 숙주 세포가 성장하는 배양 배지내로 분비하기에 충분한 기간 동안 배양함으로써 생산된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같은 기능적 항체 단편을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 공정에서 변이체는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 숙주 세포를 본 발명의 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 기능성 단편을 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 수 있다. 재조합 DNA 기술을 또한 사용하여 목적한 항원에 결합하는데 필수적이지 않은 경쇄 및 중쇄 둘다를 암호화하는 DNA 중 일부 또는 모두를 제거할 수 있다. 이러한 절두된 DNA 분자로부터 발현된 분자는 또한 본 발명의 항체에 의해 포함된다. 또한, 이기능성 항체가 생산될 수 있으며, 여기서, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄는 본 발명의 항체이고, 다른 중쇄 및 경쇄는 본 발명의 항체를 표준 화학 가교결합 방법에 의해 제2 항체에 가교결합시킴으로써 목적한 항원 이외의 다른 항원에 특이적이다.
본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 부위의 재조합 발현을 위한 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘다를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포내로 도입된다. 재조합 발현 벡터내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 성분에 작동적으로 연결됨으로써 유전자의 높은 전사 수준을 구동한다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 수반하며, 이는 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포를 배양하여 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하고 완전한 항체를 배양 배지로부터 회수한다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하며 배양 배지로부터 항체를 회수한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 숙주 세포를 적합한 배양 배지에서 본 발명의 재조합 항체가 합성될 때까지 배양함으로써 본 발명의 재조합 항체를 합성하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 또한 배양 배지로부터 재조합 항체를 분리함을 추가로 포함할 수 있다.
1. 항 hIL -17 항체
표 5는 본 발명의 바람직한 쥐 항-hIL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열의 목록이다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 표 5에 열거된 쥐 항-hIL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열의 정렬을 기초로 하여, 본 발명은 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 IL-17 결합 단백질을 제공하며, 항원 결합 도메인은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함한다:
CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 919) (여기서,
X1은 D 또는 S이고;
X2는 Y이며;
X3은 E 또는 G이고;
X4는 I, M, V, 또는 F이며;
X5은 H이다),
CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 920) (여기서,
X1은 V이며;
X2는 T, I, 또는 N이고;
X3은 D, H, 또는 W이며;
X4는 P이거나 존재하지 않고;
X5은 E, G, 또는 S이며;
X6은 S, N, 또는 D이고;
X7은 G이며;
X8은 G 또는 T이고;
X9는 T이며;
X10은 L, A, T, 또는 F이고;
X11은 H 또는 Y이며;
X12는 N이고;
X13은 P, Q, 또는 S이며;
X14는 K, A, 또는 N이고;
X15은 F 또는 L이며;
X16은 D, K, 또는 R이고;
X17은 G, D, 또는 S이다),
CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (서열번호 921) (여기서,
X1은 Y, F, 또는 D이고;
X2는 Y, L, S, 또는 G이며;
X3은 K, T, R, 또는 Y이고;
X4는 Y 또는 W이며;
X5은 E, D, 또는 I이고;
X6은 S, G, 또는 Y이며;
X7은 F, Y, 또는 T이고;
X8은 Y, F, 또는 M이며;
X9는 G 또는 T이거나 존재하지 않고;
X10은 M이거나 존재하지 않으며;
X11은 D이고;
X12는 Y이다),
CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (서열번호 922) (여기서,
X1은 S, K, 또는 R이고;
X2는 A 또는 S이며;
X3은 S이고;
X4는 S 또는 Q이며;
X5은 S이거나 존재하지 않고;
X6은 L이거나 존재하지 않으며;
X7은 V이거나 존재하지 않고;
X8은 H이거나 존재하지 않으며;
X9는 S이거나 존재하지 않고;
X10은 S 또는 N이거나 존재하지 않으며;
X11은 S, V, 또는 G이고;
X12는 I, N, 또는 S이며;
X13은 S, N, T, 또는 I이고;
X14는 Y 또는 D이며;
X15는 M, V, L, 또는 I이고;
X16은 C, A, H, Y, 또는 G이다),
CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 923) (여기서,
X1은 D, Y, K, A, 또는 H이고;
X2는 T, A, 또는 V이며;
X3은 S 또는 F이고;
X4는 K, N, 또는 E이며;
X5는 L 또는 R이고;
X6은 A, Y, 또는 F이며;
X7은 S 또는 T이다), 및
CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열번호 924) (여기서,
X1은 Q, S, 또는 H이며;
X2는 Q이고;
X3은 R, D, S, 또는 G이며;
X4는 S, Y, 또는 T이고;
X5는 S, G, 또는 H이며;
X6은 Y, S, V, 또는 A이고;
X7은 P이거나 존재하지 않고;
X8은 W, Y, 또는 L이며;
X9는 T이다).
표 6은 본 발명의 바람직한 사람 항-hIL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 표 6에 열거된 사람 항-hIL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 CDR의 아미노산 서열의 정렬을 기초로 하여, 본 발명은 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 IL-17 결합 단백질을 제공하며, 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항원 결합 도메인은 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다;
CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 925) (여기서,
X1은 N, A, D, 또는 S이고;
X2는 Y, F, 또는 L이며;
X3은 G, D, 또는 A이고;
X4는 M 또는 I이며;
X5은 H, D, 또는 S이다),
CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 926) (여기서,
X1은 V, W, 또는 G이고;
X2는 I, T, M, 또는 F이며;
X3은 S, N, T, 또는 D이고;
X4는 Y 또는 P이며;
X5는 D, N, 또는 I이고;
X6은 G, S, L, 또는 E이며;
X7은 S 또는 G이고;
X8은 N, T, 또는 E이며;
X9는 K, T, 또는 A이고;
X10은 Y, G, N, 또는 V이며;
X11은 Y 또는 V이고;
X12는 A이며;
X13은 D, P, 또는 Q이고;
X14는 S, K, 또는 N이며;
X15는 V 또는 F이고;
X16은 K, R, 또는 Q이며;
X17은 G이다),
CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 927) (여기서,
X1은 V, S, E, 또는 I이고;
X2는 G, S, P, 또는 R이며;
X3은 A, E, N, 또는 P이고;
X4는 S, D, 또는 W이며;
X5은 G, E, F, 또는 L이고;
X6은 D, G, 또는 W이며;
X7은 Y, I, N, 또는 G이고;
X8은 Y, T, G, 또는 A이며;
X9는 Y 또는 I이고;
X10은 S, G, 또는 Y이며;
X11은 Y, F, 또는 T이고;
X12는 G 또는 T이거나, 존재하지 않으며;
X13은 L 또는 H이거나, 존재하지 않고;
X14는 H이거나, 존재하지 않으며;
X15은 F이거나, 존재하지 않고;
X16은 D이고;
X17은 V, N, 또는 Y이다),
CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (서열번호 928) (여기서,
X1은 S, R, 또는 K이고;
X2는 G 또는 A이며;
X3은 S 또는 D이고;
X4는 N, K, 또는 Q이며;
X5은 S이거나, 존재하지 않고;
X6은 N이거나, 존재하지 않으며;
X7은 I, L, N, 또는 D이고;
X8은 G 또는 I이며;
X9는 S, N, G, 또는 D이고;
X10은 H, R, S, 또는 D이며;
X11은 S, Y, A, 또는 D이고;
X12는 V, A, L, 또는 M이며;
X13은 N, C, 또는 H이다),
CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 929) (여기서,
X1은 G, Q, Y, 또는 E이고;
X2는 I, D, 또는 A이며;
X3은 G, N, S, 또는 T이고;
X4는 Q, K, 또는 T이며;
X5은 R, S, 또는 L이고;
X6은 P, I, 또는 V이며;
X7은 S 또는 P이다), 및
CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 930) (여기서,
X1은 A, Q, H, 또는 L이고;
X2는 T 또는 Q이며;
X3은 W, S, 또는 H이고;
X4는 D 또는 T이며;
X5은 D 또는 S이고;
X6은 S, T, L, 또는 F이며;
X7은 L, T, 또는 P이고;
X8은 G, H, 또는 Y이며;
X9는 G, S, 또는 T이고;
X10은 Y이거나, 존재하지 않고;
X11은 V이거나, 존재하지 않는다).
2. 항 hIL -17 키메라 항체
키메라 항체는, 항체의 상이한 부위가 상이한 동물 종으로부터 기원한 분자, 예를 들면, 쥐 모노클로날 항체 및 사람 면역글로불린 불변 영역으로부터 기원한 가변 영역을 갖는 항체이다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 실시예 단락에 상세히 논의되어 있다[참조: 예를 들면, Morrison, Science, 229: 1202-1207 (1985); Oi et al., BioTechniques, 4: 214-221 (1986); Gillies et al., J. Immunol . Methods, 125: 191-202 (1989); 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816,397호, 이는 본원에 전문이 참조로 인용되어 있다]. 또한, 적절한 항원 특이성의 마우스 항체 분자로부터의 유전자를 적절한 생물학적 활성의 사람 항체 분자로부터의 유전자와 함께 스플라이싱함으로써 "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술[참조: Morrison et al., Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 81: 6851-6855 (1984); Neuberger et al., Nature, 312: 604-608 (1984); Takeda et al., Nature, 314: 452-454 (1985), 이는 본원에 전문이 참조로 인용되어 있다]을 사용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 키메라 항체는 단락 1에 기술된 쥐 모노클로날 항 사람 IL-17 항체의 중쇄 불변 영역을 사람 IgG1 불변 영역으로 치환함으로써 생산된다.
3. 항 IL -17 CDR -이식된 항체
본 발명의 CDR-이식된 항체는 사람 항체로부터 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하며, 여기서, VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상은 본 발명의 쥐 항체의 CDR 서열로 치환된다. 임의의 사람 항체로부터의 골격 서열은 CDR 이식용 주형으로서 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 골격으로의 직쇄 치환은 흔히 항원에 대한 결합 친화성의 일부 손실을 초래한다. 사람 항체가 원래의 쥐 항체에 상동성일수록, 쥐 CDR을 사람 골격과 결합시키는 것이 친화성을 감소시킬 수 있는 CDR내 변형을 도입할 가능성은 낮아진다. 따라서, CDR로부터 떨어진 쥐 가변 골격을 치환하기 위해 선택된 사람 가변 골격이 쥐 항체 가변 영역 골격과 적어도 65% 서열 동일성을 갖는 것이 바람직할 수 있다. CDR로부터 떨어진 사람 및 쥐 가변 영역이 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 것이 보다 바람직하다. CDR로부터 떨어진 사람 및 쥐 가변 영역이 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 것이 보다 바람직하다. CDR로부터 떨어진 사람 및 쥐 가변 영역이 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 것이 가장 바람직하다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 실시예 2.2(또한 참조: EP 0 239 400; PCT 공보 제WO 91/09967호; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호; 및 제5,585,089호); 베니어링(veneering) 또는 재표면화[참조: EP　0　592　106; EP　0　519　596; Padlan, Molecular Immunology, 28(4/5): 489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering , 7(6): 805-814 (1994); Roguska et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 91: 969-973 (1994)]; 및 쇄 셔플링(chain shuffling)(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 5,565,352)에 상세히 논의되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 7에 기술된 바와 같은 VH 및/또는 VL 쇄를 갖는 CDR 이식된 항체를 제공한다.
Figure pct00020
4. 항- hIL -17 사람화된 항체
사람화된 항체는 비-사람 종 항체로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 사람 면역글로불린 분자로부터의 골격 영역을 갖는 목적한 항원에 결합하는 비-사람 종 항체로부터 기원한 항체 분자이다. 공지된 사람 Ig 서열은 예를 들면, 월드와이드 웹 사이트(worldwide web site): www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez- /query.fcgi; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.sciquest.com/; www.abcam.com/; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html; www.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html; www.whfreeman.com/immunology/CH- 05/kuby05.htm; www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/; www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m- ikeimages.html; www.antibodyresource.com/; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno- logy.html.www.immunologylink.com/; pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.- html; www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/; www.pebio.com/pa/340913/340913.html- ; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/; www.m.ehime-u.acjp/.about.yasuhito- /Elisa.html; www.biodesign.com/table.asp; www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin- ks.html; www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html; www.isac-net.org/sites_geo.html; aximtl.imt.uni-marburg.de/.about.rek/AEP- Start.html; baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/pu- blic/INTRO.html; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; imgt.cnusc.fr:8104/; www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html; antibody.bath.ac.uk/; abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html; www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem- inar/Slide01.html; www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm; www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/h- umanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo- ut.fmolina/Web-pages/Pept/spottech.html; www.jerini.de/fr roducts.htm; www.patents.ibm.com/ibm.html.Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로 인용되어 있다. 이러한 수입된 서열은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 결합, 친화성, 온-속도, 오프-속도, 항원항체결합력, 특이성, 반감기 또는 임의의 다른 적합한 특성을 감소시키거나, 향상시키거나 변형시키는데 사용될 수 있다.
사람 골격 영역내 골격(FR) 잔기는 CDR 공여체 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환시켜 항원 결합을 변경시키거나, 바람직하게는 개선시킬 수 있다. 이러한 골격 치환은 당해 분야에 익히 공지된 방법, 예를 들면, CDR과 골격 잔기의 상호작용을 모델링함으로써 항원 결합에 대해 중요한 골격 잔기를 확인하고 서열 비교로 특정 위치에서 특정한 골격 잔기를 확인함으로써 확인한다[참조: 예를 들면, Queen et al., 미국 특허 제 5,585,089; Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988), 이는 본원에 전문이 참조로 인용되어 있다]. 3-차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 이용가능하며 당해 분야의 숙련가에게 익숙하다. 선택된 후보물 면역글로불린 서열의 가능한 3-차원 형태적 구조를 열거하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이의 관측은 후보물 면역글로불린 서열의 기능화, 즉, 이의 항원에 결합하는 후보물 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석에 있어서 잔기의 유사한 역할의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기를 컨센서스 및 중요한 서열로부터 선택하여 결합시킴으로써 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성과 같은 바람직한 항체 특성을 달성하도록 할 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적으로 및 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는데 관여한다. 항체는 당해 분야에 공지된 각종 기술을 사용하여 사람화시킬 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Jones et al., Nature , 321:522-525 (1986); Verhoeyen et al., Science , 239:1534-1536 (1988); Sims et al., J. Immunol ., 151: 2296-2308 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol . Biol ., 196: 901-917 (1987), Carter et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 89: 4285-4289 (1992); Presta et al., J. Immunol ., 151: 2623-2632 (1993); Padlan, Molecular Immunology , 28(4/5): 489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering, 7(6): 805-814 (1994); Roguska et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 91: 969-973 (1994); PCT 공보 제WO　91/09967호; 제WO　90/14443호; 제WO　90/14424호; 제WO　90/14430호; 제WO　99/06834호 (PCT/US98/16280); 제WO　97/20032호(PCT/US96/18978); 제WO　92/11272호(PCT/US91/09630); 제WO　92/03461호(PCT/US91/05939); 제WO　94/18219호 (PCT/US94/01234); 제WO　92/01047호(PCT/GB91/01134); 및 제WO　93/06213호 (PCT/GB92/01755); EP 특허 제EP　0　592　106호; 제EP　0　519　596호 및 제EP　0　239　400호; 미국 특허 제5,565,332호; 제5,723,323호; 제5,976,862호; 제5,824,514호; 제5,817,483호; 제5,814,476호; 제5,763,192호; 제5,723,323호; 제5,766,886호; 제5,714,352호; 제6,204,023호; 제6,180,370호; 제5,693,762호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,225,539호 및 제4,816,567호, 각각은 이들 문헌에 인용된 문헌을 포함하여 전문이 본원에 참조로 인용된다]에 기술된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
5. 항 IL -17 DVD - Ig TM 결합 단백질
또한 IL-17, IL-17A 단량체, IL-17A 이량체, IL-17F 단량체, 및 IL-17A/IL-17F 이종이량체 중 하나 이상의 에피토프에 결합하는 이중 가변 도메인 면역글로불린 결합 단백질(DVD-Ig)이 제공된다. DVD-Ig 결합 단백질은 또한 IL-17의 에피토프 및, IL-17A 및/또는 IL-17F 폴리펩타이드 외의 다른 제2 표적 항원의 에피토프에 결합할 수 있다. 이러한 DVD-Ig 분자의 바람직한 양태는 구조식 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1 링커이고, 단, CH1이 아니며, X2는 Fc 영역이고, n은 0 또는 1, 바람직하게는 1이다)을 포함하는 중쇄; 및 구조식 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n(여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며, X2는 Fc 영역을 포함하지 않고; n은 0 또는 1, 바람직하게는 1이다)을 포함하는 경쇄를 포함한다. 이러한 DVD-Ig는 2개의 이러한 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 쇄는 가변 영역들 사이에 개재(intervening) 불변 영역없이 나란히 연결된 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 중쇄 및 경쇄는 연합하여 2개의 나란한 항원 결합 부위를 형성하고, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 중쇄 및 경쇄의 다른 쌍과 연합하여 4개의 항원 결합 부위를 갖는 사량체 결합 단백질을 형성할 수 있다. 다른 양태에서, DVD-Ig 분자는 가변 도메인들 사이에 개재 불변 영역이 없이 나란히 연결된 3개의 가변 도메인, 예를 들면, VD1, VD2, VD3을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함할 수 있으며, 여기서, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 연합하여 3개의 항원 결합 부위를 형성할 수 있고, 여기서, 중쇄 및 경쇄의 쌍은 중쇄 및 경쇄의 다른 쌍과 연합하여 6개의 항원 결합 부위를 갖는 사량체성 결합 단백질을 형성할 수 있다.
DVD-Ig내 각각의 가변 도메인(VD)은 IL-17, IL-17F, 및/또는 비-IL-17 항원 또는 에피토프(예를 들면, TNF-α)와 같은 하나 이상의 바람직한 항원 또는 에피토프에 결합하는 하나 이상의 "모" 모노클로날 항체로부터 수득될 수 있다.
A. 모 모노클로날 항체의 생성
DVD-Ig 결합 단백질의 가변 도메인은 목적한 항원을 결합시킬 수 있는 모노클로날 항체(mAb)를 포함하는 모 항체로부터 수득될 수 있다. 이들 항체들은 천연적으로 존재하거나 재조합 기술에 의해 생성될 수 있다. 바람직한 표적 항원 또는 에피토프에 결합하는 항체가 폴리클로날인 경우, 이는 여전히 DVD-Ig를 생성하는데 있어서 사용하기 위한, 폴리클로날 집단으로부터의 단일 항체, 즉, 폴리클로날 집단의 단일 모노클로날 구성원의 항원 결합 부위의 가변 도메인을 수득하는데 필요할 수 있다. 모노클로날 항체는 본원에 기술된 것들(참조: 단락 A.1. 내지 A.4.)을 포함하여, 당해 분야에 공지된 각종 방법 중 어느것에 의해서도 생성될 수 있다.
B. 모 모노클로날 항체를 선택하기 위한 기준
본 발명의 양태는 DVD-Ig 분자에서 바람직한 적어도 하나 이상의 특성을 갖는 모 항체를 선택하는 것에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 바람직한 특성은 하나 이상의 항체 매개변수로부터 선택된다. 다른 양태에서, 항체 매개변수는 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성, 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
B1. 항원에 대한 친화성
치료학적 mAb의 바람직한 친화성은 항원의 특성, 및 바람직한 치료학적 종점에 의존할 수 있다. 하나의 양태에서, 모노클로날 항체는 이러한 상호작용과 같은 사이토킨-사이토킨 수용체 상호작용을 차단하는 것이 일반적으로 고 친화성 상호작용(예를 들면, <pM 내지 <nM 범위)인 경우 보다 높은 친화성(예를 들면, Kd = 0.01 내지 0.50 pM)을 갖는다. 이러한 예에서, 이의 표적에 대한 mAb 친화성은 이의 수용체에 대한 사이토킨(리간드)의 친화성과 동일하거나 더 우수하여야 한다. 다른 한편, 보다 적은 친화성(> nM 범위)을 갖는 mAb는 예를 들면, 순환하는 잠재적으로 병원성인 단백질, 예를 들면, A-β 아밀로이드와 같은 표적 항원의 순환하는 종을 봉쇄하고 제거하기 위해 결합하는 모노클로날 항체를 제거하는데 있어서 치료학적으로 효과적일 수 있다. 다른 예에서, 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 또는 이의 표적에 대해 보다 낮은 친화성을 갖는 mAb를 사용하여 존재하는 고 친화성의 친화성을 감소시키는 것을 사용하여 잠재적인 부작용을 피할 수 있는데, 예를 들면, 고 친화성 mAb는 이의 요구된 표적 모두를 봉쇄하거나 중화시킴으로써 표적화된 단백질의 기능(들)을 완전히 고갈시키고/제거할 수 있다. 이러한 시나리오에서, 저 친화성 mAb는 질병 증상(병리학적 또는 과-생산된 수준)에 관여할 수 있는 표적의 분획을 봉쇄하고/중화시킴으로써, 표적의 분획이 자체의 정상적인 생리학적 기능(들)을 계속 수행하도록 할 수 있다. 따라서, Kd를 감소시킴으로써 투여량을 조절하고/하거나 부작용을 감소시키는 것이 가능할 수 있다. 모 mAb의 친화성은 바람직한 치료학적 결과를 달성하기 위해 세포 표면 분자를 적절하게 표적화하는데 있어 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 표적이 암 세포상에서 고 밀도로 발현되고 정상 세포에서 저 밀도로 발현되는 경우, 저 친화성 mAb는 정상 세포보다 종양 세포에서 보다 많은 수의 표적에 결합하여 ADCC 또는 CDC를 통해 종양 세포 제거를 초래하므로, 치료학적으로 바람직한 효과를 가질 수 있다. 따라서, 바람직한 친화성을 갖는 mAb를 선택하는 것은 가용성 및 표면 표적 둘다에 관련될 수 있다.
이의 리간드와의 상호작용시 수용체를 통한 시그날링은 수용체-리간드 상호작용의 친화성에 의존할 수 있다. 유사하게, 표면 수용체에 대한 mAb의 친화성은 세포내 시그날링의 특성을 결정할 수 있으며, mAb가 효능제 또는 길항제 시그날을 전달할 수 있는지를 확신할 수 있다. mAb-매개된 시그날링의 친화성에 기초한 특성은 이의 부작용 프로파일의 영향을 가질 수 있다. 따라서, 치료학적 모노클로날 항체의 바람직한 친화성 및 바람직한 기능은 시험관내 및 생체내 실험으로 조심스럽게 측정할 필요가 있다.
결합 단백질(예를 들면, 항체)의 바람직한 Kd는 바람직한 치료학적 결과에 따라서 실험적으로 결정할 수 있다. 하나의 양태에서, 특정 항원에 대해 동일한 항원에 대한 DVD-Ig의 바람직한 친화성과 동일하거나 또는 보다 우수한 특정 항원에 대한 친화성을 갖는 모 항체를 선택한다. 항원 결합 친화성 및 속도론은 Biacore 또는 다른 유사한 기술로 평가한다. 하나의 양태에서, 각각의 모 항체는 최대 약 10-7 M 이하; 약 10-8 M 이하; 약 10-9 M 이하; 약 10-10 M 이하; 약 10-11 M 이하; 약 10-12 M 이하; 및 최대 10-13 M 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이의 항원에 대한 해리 상수(Kd)를 갖는다. VD1이 수득된 제1 모 항체 및 VD2가 수득된 제2 모 항체는 각각의 항원에 대해 유사하거나 상이한 친화성(KD)을 가질 수 있다. 각각의 모 항체는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항원에 대한 온 속도 상수(Kon)를 가진다. 예를 들면, VD1이 수득된 제1 모 항체 및 VD2가 수득된 제2 모 항체는 각각의 항원에 대해 유사하거나 상이한 온 속도 상수를 가질 수 있다. 하나의 양태에서, 각각의 모 항체는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 최대 약 10-3s-1 이하; 약 10-4s-1 이하; 약 10-5s-1 이하; 및 최대 약 10-6s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항원에 대한 오프 속도 상수(Koff)를 가진다. VD1이 수득된 제1 모 항체 및 VD2가 수득된 제2 모 항체는 각각의 항원에 대해 유사하거나 상이한 오프 속도 상수(Koff)를 가질 수 있다.
B2. 효능
모 모노클로날 항체의 바람직한 친화성/효능은 바람직한 치료학적 결과에 좌우될 것이다. 예를 들어, 수용체-리간드(R-L) 상호작용의 경우, 친화성(kd)은 R-L kd(pM 범위)와 동일하거나 더 우수한다. 병리학적 순환 단백질의 단순한 제거, 예를 들면, 순환하는 A-β 펩타이드의 각종 종의 제거를 위해, Kd는 낮은 nM 범위일 수 있다. 또한, Kd는 또한, 표적이 동일한 에피토프, 예를 들면, Aβ 올리고머내 mAb 표적화 구조적 에피토프의 다수의 카피를 발현하는지의 여부에 의존할 것이다.
VD1 및 VD2가 동일한 항원, 그러나 구별되는 에피토프에 결합하는 경우, DVD-Ig는 동일한 항원에 대한 결합 부위를 함유할 것이므로 항원항체결합력이 증가함으로써 DVD-Ig의 겉보기 Kd를 증가시킬 것이다. 하나의 양태에서, DVD-Ig가 선택되는데 있어서 요구되는 것보다 동일하거나 낮은 Kd를 가진 모 항체를 선택한다. 모 mAb의 친화성 고려는 또한, DVD-Ig가 4개 이상의 동일한 항원 결합 부위(즉, 단일 mAb로부터의 DVD-Ig)를 함유하는지에 의존할 수 있다. 이 경우에, 겉보기 Kd는 항원항체결합력으로 인해 mAb보다 클 수 있다. 이러한 DVD-Ig는 교차-결합 표면 수용체, 증가된 중화 효능, 병리학적 단백질의 향상된 제거율 등을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 동일한 항원에 대해 DVD-Ig의 바람직한 중화 효능과 동일하거나 보다 우수한 항원에 특이적인 중화 효능을 가진 모 항체를 선택한다. 중화 효능은 표적-의존성 생검정으로 평가할 수 있으며, 여기서, 적절한 유형의 세포는 표적 자극에 대한 반응시 측정가능한 시그날(즉, 증식 또는 사이토킨 생산)을 생산하며, mAb에 의한 표적 중화는 투여량-의존적인 방식으로 시그날을 감소시킬 수 있다.
B3. 생물학적 기능
모노클로날 항체는 잠재적으로 몇가지 기능을 수행할 수 있다. 이들 기능 중 일부는 표 8에 열거한다. 이들 기능들은 시험관내 검정(예를 들면, 세포-기반 및 생화학 검정) 및 생체내 동물 모델 둘다에 의해 평가할 수 있다.
Figure pct00021
본원의 실시예 및 표 8에 기술된 명백한 기능을 가진 MAb를 선택하여 바람직한 치료학적 결과를 달성할 수 있다. 이후에, 2개 이상의 선택된 모 모노클로날 항체를 DVD-Ig 형식에 사용하여 단일의 DVD-Ig 분자내 2개의 명백한 기능을 달성할 수 있다. 예를 들면, DVD-Ig는 IL-17과 같은 특이적인 사이토킨의 기능을 중화시키는 모 mAb를 선택하고, 생리학적 단백질의 제거율을 향상시키는 모 mAb를 선택함으로써 생성시킬 수 있다. 유사하게, 2개의 상이한 세포 표면 수용체를 인지하는 2개의 모 mAb, 즉 하나의 수용체상에서 효능제 기능을 갖는 하나의 mAb 및 상이한 수용체상에서 길항제 기능을 갖는 다른 mAb를 선택할 수 있다. 각각 명백한 기능을 가진 이들 2개의 선택된 mAb를 사용하여 단일 분자내 선택된 모노클로날 항체의 2개의 명백한 기능(효능제 및 길항제)을 지닐 단일의 DVD-Ig 분자를 작제할 수 있다. 유사하게, 각각의 수용체 리간드(예를 들면, EGF 및 IGF)의 결합을 각각 차단하는, 세포 표면 수용체에 대한 2개의 길항체성 mAb를 DVD-Ig 형식에 사용할 수 있다. 역으로, 길항체성 항-수용체 mAb(예를 들면, 항-EGFR) 및 중화 항-가용성 매개인자(예를 들면, 항-IGF1/2) mAb를 선택하여 DVD-Ig를 선택할 수 있다.
B4. 에피토프 인식
단백질의 상이한 영역은 상이한 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, IL-17과 같은 사이토킨의 특이적인 영역은 사이토킨 수용체와 상호작용하여 수용체 활성화를 유발하는 반면, 단백질의 다른 영역은 사이토킨을 안정화하는데 요구될 수 있다. 이러한 예에서, 사이토킨상의 영역(들)과 상호작용하는 수용체에 특이적으로 결합하는 mAb를 선택함으로써 사이토킨-수용체 상호작용을 차단할 수 있다. 일부 경우에, 예를 들면, 다중 리간드에 결합하는 특정의 케모킨 수용체, 단지 하나의 리간드와 상호작용하는 에피토프(케모킨 수용체 상의 영역)에 결합하는 mAb를 선택할 수 있다. 다른 예에서, 모노클로날 항체는 단백질의 생리학적 기능에 직접적으로 관여하지 않는 표적상의 에피토프에 결합할 수 있으나, 이들 그룹에 대한 mAb의 결합은 생리학적 기능(입체 장애)를 방해할 수 있거나 단백질의 구조를 변경시킴으로써 단백질이 기능할 수 없도록 한다(다중 리간드를 지닌 수용체에 대한 mAb는 수용체 구조를 변경시킴으로써 리간드 어느 것도 결합할 수 없도록 한다). 수용체에 대한 사이토킨의 결합을 차단하지 않지만 시그날 전달을 차단하는 항-사이토킨 모노클로날 항체를 또한 확인하였다(예를 들면, 125-2H, 항-IL-18 mAb).
에피토프 및 mAb 기능의 예는 수용체-리간드(R-L) 상호작용의 차단(R-상호작용 부위에 결합하는 mAb의 중화); R-결합이 제거되거나 없는 입체적 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항체는 수용체 결합 부위 외의 부위에서 표적에 결합할 수 있지만, 여전히 구조적 변화를 유도함으로써 표적의 수용체 결합 및 기능을 방해하고 기능[예를 들면, XOLAIR® 오말리주마브, 게네테크(Genetech)/노바티스(Novartis)], R에 대한 결합을 제거하지만 시그날링(125-2H mAb)을 차단한다.
하나의 양태에서, 모 mAb는 최대 효능을 위해 적절한 에피토프를 표적화하는 것을 필요로 한다. 이러한 에피토프는 DVD-Ig에서 보존되어야 한다. mAb의 결합 에피토프는 공동-결정학, mAb-항원 복합체의 제한된 단백질분해 및 질량 분광계적 펩타이드 매핑(참조: Legros V. et al 2000 Protein Sci. 9:1002-10), 파지 디스플레이된 펩타이드 라이브러리(참조: O'Connor KH et al 2005 J Immunol Methods. 299:21-35), 및 돌연변이유발(참조: Wu C. et al . 2003 J Immunol 170:5571-7)을 포함하는 몇가지 시도로 측정할 수 있다.
B5. 물리화학적 및 약제학적 특성
항체를 사용한 치료학적 처리는 흔히 수 mg/kg(통상적으로 거대 분자량의 결과로서 질량 기준에 대한 저 효능으로 인해)의 고 투여량의 투여를 요구한다. 환자 순응도를 수용하고 만성 질환 치료요법 및 외래 환자 치료요법을 적절하게 적용시키기 위하여, 치료학적 mAb의 피하(s.c.) 또는 근육내(i.m.) 투여가 바람직하다. 예를 들면, 피하 투여용의 최대로 바람직한 용적은 약 1.0mL이므로, >100 mg/mL의 농도가 투여량당 주사 수를 제한하는 것이 바람직하다. 하나의 양태에서, 치료학적 항체는 1회 투여량으로 투여된다. 이러한 제형의 개발은 그러나, 단백질-단백질 상호작용(예를 들면, 면역원성 위험을 잠재적으로 증가시키는 응집) 및 프로세싱 및 전달 동안의 한계(예를 들면, 점도)에 의해 구속된다. 결과적으로, 임상 효능 및 관련된 발달에 요구되는 다량이 항체 제형의 잠재력 및 고 투여량 요법에 있어서 s.c. 투여의 완전한 이용을 제한한다. 단백질 분자 및 단백질 용액의 물리화학적 및 약학적 특성, 예를 들어, 안정성, 가용성 및 점도 특성을 매우 중요하다는 것이 명백하다.
B5.1. 안정성
"안정한" 항체 제형은, 내부의 항체가 필수적으로 저장시 자체의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 보유하는 것이다. 안정성은 선택된 기간 동안 선택된 온도에서 측정할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형 중 항체는 실온(약 30℃) 또는 40℃에서 적어도 1개월 동안 안정하고/하거나 약 2 내지 8℃에서 적어도 1년 동안 내지 적어도 2년 동안 안정하다. 또한, 하나의 양태에서, 제형은 제형의 동결(예를 들면, -70℃까지) 및 제형의 해동(이후, "동결/해동 주기"로 언급됨) 후 안정하다. 다른 예에서, "안정한" 제형은, 약 10% 미만 및 약 5% 미만의 단백질이 제형내 응집체로서 존재하는 것일 수 있다.
연장된 기간 동안 각종 온도에서 시험관내에서 안정한 DVD-Ig가 바람직하다. 이는 승온, 예를 들면 40℃에서 2 내지 4주 동안 시험관내에서 안정한 모 mAb를 신속히 스크리닝함으로써 달성한 후 안정성을 평가할 수 있다. 2 내지 8℃에서 저장 동안, 단백질은 적어도 12개월 동안, 예를 들면, 적어도 24개월 동안 안정성을 나타낸다. 안정성(단량체성, 완전한 분자의 %)은 양이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE, 및 생활성 시험과 같은 각종 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 공유 및 구조적 변형을 분석하는데 사용될 수 있는 분석 기술의 보다 총괄적인 목록에 대해서는 문헌[참조: Jones, A. J. S. (1993) "Analytical methods for the assessment of protein formulations and delivery systems," In Cleland, J. L.; Langer, R., editors. Formulation and delivery of peptides and Protein, 1 st edition, (Washington, ACS), 22-45 페이지; 및 Pearlman, R.; Nguyen, T. H.(1990) "Analysis of protein drugs," In Lee, V. H., editor. Peptide and protein drug delivery , 1 st edition (New York, Marcel Dekker, Inc.) 247-301 페이지]을 참조한다.
이종성 및 응집체 형성: 항체의 안정성은, 제형이 응집체로서 존재하는 GMP 항체 물질 속에 약 10% 미만, 및 하나의 양태에서, 약 5% 미만, 다른 양태에서, 약 2% 미만, 또는 하나의 양태에서, 0.5% 내지 1.5% 미만의 범위내를 나타낼 수 있도록 하는 정도일 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피는, 단백질 응집체의 검출시 민감하고 재생가능하며, 매우 확실한 방법이다.
저 응집체 수준 외에, 항체는, 하나의 양태에서, 화학적으로 안정하여야 한다. 화학적 안정성은 이온 교환 크로마토그래피(예를 들면, 양이온 또는 음이온 교환 크로마토그래피), 소수성 상호작용 크로마토그래피, 또는 등전 포커싱(isoelectric focusing) 또는 모세관 전기영동과 같은 기타 방법에 의해 측정할 수 있다. 예로서, 항체의 화학적 안정성은, 2 내지 8℃에서 적어도 12개월의 저장 후, 양이온 교환 크로마토그래피내 변형되지 않은 항체를 나타내는 피크가 저장 시험 전 항체 용액과 비교하여, 20% 이하, 하나의 양태에서, 10% 이하, 또는 다른 양태에서, 5% 이하로 증가할 수 있다.
하나의 양태에서, 모 항체는 구조적 통합성; 정확한 디설파이드 결합 형성 및 정확한 폴딩을 나타내며: 항체의 제2 또는 제3 구조내 변화로 인한 화학적 불안정성은 항체 활성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 항체의 활성에 의해 나타낸 것으로서 안정성은, 저장 시험 전 항체 용액과 비교하여 2 내지 8℃에서 적어도 12개월의 저장 후, 항체의 활성은 50% 이하, 하나의 양태에서, 30% 이하, 또는 심지어 10% 이하, 또는 하나의 양태에서 5% 또는 1% 이하로 감소될 수 있다. 적합한 항원-결합 검정을 사용하여 항체 활성을 측정할 수 있다.
B5.2. 가용성:
mAb의 "가용성"은 정확하게 폴딩된, 단량체성 IgG의 생산과 관련되어 있다. 따라서, IgG의 가용성은 HPLC로 평가할 수 있다. 예를 들면, 가용성(단량체성) IgG는 HPLC 크로마토그래피상에서 단일의 피크를 생성할 것이지만, 불용성(예를 들면, 다량체성 및 응집된)은 다수의 피크를 생성할 것이다. 따라서, 당해 분야의 숙련가는 통상의 HPLC 기술을 사용하여 IgG의 가용성에 있어서의 증가 또는 감소를 검출할 수 있다. 분석 기술의 보다 총괄적인 목록을 위해 가용성을 분석하기 위한 분석 기술을 사용할 수 있다[참조: Jones, A. G. Dep. Chem. Biochem. Eng., Univ. Coll. London, London, UK. Editor(s): Shamlou, P. Ayazi, Process . Solid - Liquid Suspensions (1993), 93-117. (Butterworth-Heinemann, Oxford, UK) and Pearlman, Rodney; Nguyen, Tue H, Advances in Parenteral Sciences (1990), 4 (Pept. Protein Drug Delivery), 247-301]. 치료학적 mAb의 가용성은 적절한 투여량에 흔히 요구되는 고 농도로 제형화하기 위해 중요하다. 본원에 요약한 바와 같이, >100 mg/mL의 가용성이 효과적인 항체 투여량을 수용하는데 요구될 수 있다. 예를 들어, 항체 가용성은 조기 조사 상태에서 약 5 mg/mL 이상, 하나의 양태에서, 발전된 방법 과학 단계에서 약 25 mg/mL 이상, 또는 하나의 양태에서, 약 100 mg/mL 이상, 또는 하나의 양태에서 약 150 mg/mL 이상일 수 있다. 단백질 분자의 고유의 특성은 단백질 용액의 물리-화학적 특성, 예를 들면, 안정성, 용해도, 점도에 중요하다. 그러나, 당해 분야의 숙련가들은, 최종 단백질 제형의 특성에 유리하게 영향을 미치기 위해 첨가제로서 사용될 수 있는 광범위한 부형제가 존재함을 인지할 것이다. 이들 부형제는: (i) 액체 용매, 보조용매(예를 들면, 에탄올과 같은 알코올); (ii) 완충제(예를 들면, 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 아미노산 완충제); (iii) 당 또는 당 알코올(예를 들면, 슈크로즈, 트레할로즈, 프럭토즈, 라피노즈, 만니톨, 소르비톨, 덱스트란); (iv) 표면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80, 폴록사머); (v) 등장성 개질제(예를 들면, NaCl과 같은 염, 당, 당 알코올); 및 (vi) 기타(예를 들면, 방부제, 킬레이트제, 항산화제, 킬레이팅 물질(예를 들면, EDTA), 생분해가능한 중합체, 담체 분자(예를 들면, HSA, PEG)를 포함할 수 있다.
점도는 항체 제조 및 항체 프로세싱(예를 들면, 투석여과/한외여과), 충전-피니싱 과정(펌핑 측면, 여과 측면) 및 전달 측면(주사가능성, 복잡한 장치 전달)과 관련하여 매우 중요한 매개변수이다. 저 점도는 보다 높은 농도를 갖는 항체의 액체 용액을 가능하게 한다. 이는 동일한 투여량을 보다 적은 용적으로 투여할 수 있도록 한다. 작은 주사 용적은 주사 감각에 있어서 보다 낮은 통증의 장점을 내재하며, 용액은 필수적으로 등장성이어서 환자에 있어 주사시 통증을 감소시켜야 할 필요가 없다. 항체 용액의 점도는, 100(1/s)의 전단 속도에서 항체 용액 점도가 200 mPa s 이하, 하나의 양태에서, 125 mPa s 이하, 다른 양태에서 70 mPa s 이하, 및 또 다른 양태에서 25 mPa s 이하 또는 심지어 10 mPa s이하이도록 할 수 있다.
B5.3. 생산 효율
차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)와 같은 포유동물 세포에서 효율적으로 발현되는 DVD-Ig의 생성은 하나의 양태에서 이들 자체가 포유동물 세포내에서 효율적으로 발현되는 2개의 모 모노클로날 항체를 요구한다. 안정한 포유동물주(예를 들면, CHO)로부터의 생산 수율은 약 0.5g/L 초과, 하나의 양태에서, 약 1g/L 초과 및 다른 양태에서 약 2 내지 약 5 g/L 이상의 범위내이다[참조: Kipriyanov SM, Little M. 1999 Mol Biotechnol. 12:173-201; Carroll S, Al-Rubeai M. 2004 Expert Opin Biol Ther. 4:1821-9].
포유동물 세포내에서 항체 및 Ig 융합 단백질의 생산은 몇가지 인자에 의해 영향받는다. 강력한 프로모터, 인핸서 및 선택 마커의 혼입을 통한 발현 벡터의 가공은 통합된 벡터 카피로부터 목적한 유전자의 전사를 최대화시킬 수 있다. 고 수준의 유전자 전사를 허용하는 벡터 통합 부위의 확인은 벡터로부터 단백질 발현을 증강시킬 수 있다[참조: Wurm et al, 2004, Nature Biotechnology, 2004, 22(11): 1393-1398]. 또한, 생산 수준은 항체 중쇄 및 경쇄의 비 및, 단백질 조립 및 분비의 과정에서 각종 단계에 의해 영향받는다[참조: Jiang et al. 2006, Biotechnology Progress, Jan-Feb 2006, vol. 22, no. 1, pp. 313-318].
B6. 면역원성
치료학적 mAb의 투여는 면역 반응의 특정의 발생 빈도(즉, 치료학적 mAb에 대해 지시된 내인성 항체의 형성)을 초래할 수 있다. 면역원성을 유도할 수 있는 잠재적인 성분을 모 모노클로날 항체의 분비 동안 분석하여야 하며, 이러한 위험을 감소시키기 위한 단계를 취하여 DVD-Ig 작제 전에 모 모노클로날 항체를 최적화할 수 있다. 마우스-기원한 항체는 환자에서 고 면역원성인 것으로 밝혀졌다. 마우스 가변 및 사람 불변 영역을 포함하는 키메라 항체의 생성은 치료학적 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 타당한 다음 단계를 나타낸다(참조: Morrison and Schlom, 1990). 달리는, 면역원성은 문헌(Riechmann et al., 1988)에 치료학적 항체에 대해 기술된 바와 같이, 쥐 CDR 서열을 사람 항체 골격(재성형(reshaping)/CDR 이식/사람화)에 형질전환시킴으로써 감소시킬 수 있다. 다른 방법은 설치류 가변 경쇄 및 중쇄 도메인으로 출발하는 "재표면화(resurfacing)" 또는 "베니어링(veneering)"으로 언급되며, 단지 표면-접근가능한 골격 아미노산만이 사람 것으로 변경되는 반면, CDR 및 파묻힌 아미노산만이 모 설치류 항체로부터 잔존한다(참조: Roguska et al., 1996). 사람화의 다른 유형에서, 전체 CDR의 이식 대신에, 하나의 기술은 이의 표적에 대한 항체의 결합에 포함된 CDR 잔기의 서브세트로서 정의된 "특이성-결정 영역"(SDR) 만을 이식한다(참조: Kashmiri et al., 2005). 이는 표적과 상호작용하는 것을 측정하기 위한 항체-표적 복합체의 이용가능한 3-차원 구조의 분석 또는 항체 CDR 잔기의 돌연변이 분석을 통해 SDR의 확인을 요구한다. 달리는, 완전한 사람 항체는 쥐, 키메라 또는 사람화된 항체와 비교하여 면역원성이 감소될 수 있다.
치료학적 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 다른 시도는 면역원성인 것으로 예측되는 특정의 특이적인 서열의 제거이다. 하나의 시도에서, 제1 세대 생물제를 사람에서 시험하여 수용불가능하게 면역원성임이 밝혀진 후, B-세포 에피토프를 매핑한 후 면역 검출을 피하도록 변경시킬 수 있다. 다른 시도는 잠재적인 T-세포 에피토프를 예측하여 제거하기 위한 방법을 사용한다. 컴퓨터처리된 방법은 MHC 단백질에 결합하는 가능성을 지닌 생물학적 치료제의 펩타이드 서열을 스캐닝하여 확인하기 위해 개발되었다(참조: Desmet et al., 2005). 달리는, 사람 수지상 세포-기반 방법을 사용하여 잠재적 단백질 알레르겐내에서 CD4+ T-세포 에피토프를 확인할 수 있다[참조: Stickler et al., 2005; S.L. Morrison and J. Schlom, Important Adv . Oncol . (1990), pp. 3-18; Riechmann, L., Clark, M., Waldmann, H. and Winter, G. "Reshaping human antibodies for therapy," Nature (1988) 332: 323-327; Roguska-M-A, Pedersen-J-T, Henry-A-H, Searle-S-M, Roja-C-M, Avery-B, Hoffee-M, Cook-S, Lambert-J-M, Blattler -W-A, Rees -A-R, Guild -B-C, "A comparison of two murine mAbs humanized by CDR-grafting and variable domain resurfacing," Protein Engineering, (1996), 9:. 895-904; Kashmiri-Syed-V-S, De-Pascalis-Roberto, Gonzales-Noreen-R, Schlom-Jeffrey, "SDR grafting--a new approach to antibody humanization," Methods (San Diego Calif.), May 2005, 36(1): 25-34; Desmet-Johan, Meersseman-Geert, Boutonnet-Nathalie, Pletinckx-Jurgen, De-Clercq-Krista, Debulpaep-Maja, Braeckman-Tessa, Lasters-Ignace, "Anchor profiles of HLA-specific peptides: analysis by a novel affinity scoring method and experimental validation, "protein (2005) 58: 53-69; Stickler-M-M, Estell -D-A, Harding -F-A., "CD4+ T-cell epitope determination using unexposed human donor peripheral blood mononuclear cell," J. Immunother. (2000) 23: 654-60.].
B7. 생체내 효능
바람직한 생체내 효능을 가진 DVD-Ig 분자를 생성하기 위하여, 조합하여 제공된 경우, 유사하게 바람직한 생체내 효능을 가진 mAb를 생성하고 선택하는 것이 중요하다. 그러나, 일부 경우에, DVD-Ig는 2개의 별개의 mAb의 조합을 달성할 수 없는 생체내 효능을 나타낼 수 있다. 예를 들어, DVD-Ig는 2개의 별개의 mAb의 조합으로 달성할 수 없는 활성을 유도하는 밀접한 근접성으로 2개의 표적을 생성할 수 있다. 추가의 바람직한 생물학적 기능은 본원의 단락 B3에 기술되어 있다. DVD-Ig 분자에 바람직한 특성을 가진 모 항체는 약력학적 반감기(t½); 조직 분포; 가용성 대 세포 표면 표적; 및 표적 농도-가용성/밀도-표면과 같은 인자를 기초로 선택할 수 있다.
B8. 생체내 조직 분포
바람직한 생체내 조직 분포를 가진 DVD-Ig 분자를 생성하기 위하여, 하나의 양태에서, 유사하게 바람직한 생체내 조직 분포 프로파일을 갖는 모 mAb를 선택하여야 한다. 달리는, 이중-특이적인 표적화 전략의 메카니즘을 기초로 하여, 다른 시기에 조합으로 제공된 경우 유사하게 바람직한 생체내 조직 분포를 갖는 모 mAb를 선택하는 것이 요구되지 않을 수 있다. 예를 들어, DVD-Ig의 경우에, 여기서, 하나의 결합 성분은 DVD-Ig를 특이적인 부위에 대해 표적화함으로써 제2 결합 성분이 동일한 표적 부위에 오도록 한다. 예를 들어, DVD-Ig의 하나의 결합 특이성은 췌장(섬 세포)를 표적화할 수 있고 다른 특이성은 GLP1이 췌장으로 오도록 하여 인슐린을 유도할 수 있다.
B9. 동형
동형, 효과기 기능 및 순환 반감기를 포함하나, 이에 한정되지 않는 바람직한 특성을 갖는 DVD-Ig 분자를 생성시키기 위하여, 치료학적 유용성 및 바람직한 치료학적 종점에 따라 적절한 Fc-효과기 기능을 지닌 모 mAb를 선택한다. 5개의 주요 중쇄 부류 또는 동형이 존재하며, 이들 중 일부는 몇가지 아형을 가지며 이들은 항체 분자의 효과기 기능을 측정한다. 이들 효과기는 항체 분자의 힌지 영역, CH2, 및 CH3 도메인내 잔기에서 기능한다. 그러나, 항체 분자의 다른 부위내 잔기는 또한 효과기 기능에 있어서 효과를 가질 수 있다. 힌지 영역 Fc-효과기 기능은 (i) 항체-의존성 세포의 세포독성(ADCC), (ii) 보체(C1q) 결합, 활성화 및 보체-의존적인 세포독성(CDC), (iii) 항원-항체 복합체의 포식작용/제거, 및 (iv) 일부 예에서 사이토킨 방출을 포함한다. 항체 분자의 이들 Fc-효과기 기능은 Fc-영역과 부류-특이적인 세포 표면 수용체의 하나의 세트의 상호작용을 통해 매개된다. IgG1 동형의 항체는 대부분 활성이지만, IgG2 및 IgG4는 효과 기능을 최소한으로 가지거나 가지지 않는다. IgG 항체의 효과기 기능은 3개의 구조적으로 동종인 세포 Fc 수용체 유형(및 하위-유형)(FcgR1, FcgRII, 및 FcgRIII)과의 상호작용을 통해 매개된다. IgG1의 이러한 효과기 기능은 FcgR 및 C1q 결합에 요구되는 보다 낮은 힌지 영역(예를 들면, L234A, L235A)내 특이적인 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 제거할 수 있다. Fc 영역내, 특히 CH2-CH3 도메인내 아미노산 잔기는 또한 항체 분자의 순환 반감기를 측정한다. 이러한 Fc 기능은 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 Fc-영역의 결합을 통해 매개되며, 이는 산성 라이소좀으로부터의 항체 분자의 일반적인 순환으로의 역 재순환에 관여한다.
mAb가 활성 또는 비활성 동형을 가지는지의 여부는 항체에 대한 바람직한 치료학적 종점에 의존할 것이다. 동형 및 바람직한 치료학적 결과의 이용의 일부 예는 하기에 열거한다:
1. 바람직한 종점이 가용성 사이토킨의 기능적 중화인 경우, 불활성 동형이 사용될 수 있고;
2. 바람직한 결과가 병리학적 단백질의 제거인 경우, 활성 동형이 사용될 수 있으며;
3. 바람직한 결과가 단백질 응집체의 제거인 경우 활성 동형이 사용될 수 있고;
4. 바람직한 결과가 표면 수용체를 길항하는 것인 경우, 불활성 동형이 사용되며(Tysabri, IgG4; OKT3®, 돌연변이된 IgG1);
5. 바람직한 결과가 표적 세포를 제거하는 것인 경우, 활성인 동형[헤르셉틴, IgG1(및 향상된 효과기 기능을 가진)]이 사용되고;
6. 바람직한 결과가 CNS에 들어가지 않고 순환으로부터 단백질을 제거하는 경우, IgM 동형(예를 들면, 순환하는 Ab 펩타이드 종의 제거)을 사용할 수 있다.
모 mAb의 Fc 효과기 기능은 당해 분야에 익히 공지된 다양한 시험관내 방법에 의해 측정할 수 있다.
논의된 바와 같이, 동형의 선택, 및 이에 의한 효과기 기능은 바람직한 치료학적 종점에 의존할 것이다. 순환하는 표적의 단순한 중화, 예를 들어, 수용체-리간드 상호작용의 차단이 요구되는 경우, 효과기 기능이 요구되지 않을 수 있다. 이러한 예에서, 효과기 기능을 제거하는 항체의 Fc-영역내 동형 또는 돌연변이가 바람직할 수 있다. 표적 세포의 제거가 치료학적 종점인 경우, 다른 예에서, 효과기 기능을 향상시키는 Fc-영역내 종양 세포, 동형 또는 돌연변이의 제거 또는 탈-푸코실화가 바람직할 수 있다(참조: Presta GL, Adv . Drug Delivery Rev ., 58: 640-656, 2006; Satoh M., Iida S., Shitara K., Expert Opinion Biol . Ther ., 6: 1161-1173, 2006). 유사하게, 치료학적 용도에 따라, 항체 분자의 순환 반감기는 Fc 영역내 특이적인 돌연변이를 도입시킴으로써 항체-FcRn 상호작용을 조절하여 감소/연장시킬 수 있다[참조: Dall'Acqua WF, Kiener PA, Wu H., J. Biol . Chem., 281: 23514-23524 (2006); Petkova SB., Akilesh S., Sproule TJ. et al., Internat. Immunol ., 18: 1759-1769 (2006); Vaccaro C., Bawdon R., Wanjie S et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103: 18709-18714 (2007)].
정상의 치료학적 mAb의 상이한 효과기 기능에 영향을 미치는 각종 잔기에 있어서 공개된 정보는 DVD-Ig를 확인하는데 요구될 수 있다. DVD-Ig 형식에서 모노클로날 항체 효과기 기능의 조절에 대해 확인된 것들 외에, 추가의(상이한) Fc-영역 잔기가 중요할 수 있다.
종합적으로, 최종의 DVD-Ig 형식에 중요할 Fc-효과기 기능(동형)에 대한 결정은 질병 지표, 치료학적 표적, 바람직한 치료학적 종점, 및 안전성 고려에 의존할 것이다. 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 예시적인 적절한 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 하기 열거한다:
IgG1 - 동종형: G1mz
IgG1 돌연변이체 - A234, A235
IgG2 - 동종형: G2m(n-)
카파 - Km3
람다
Fc 수용체 및 C1q 연구: 세포막에서 특정의 과발현된 표적에 대한 항체 복합체화에 의한 원치않은 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC) 및 보체-의존성 세포독성(CDC)의 가능성은 (예를 들면, L234A, L235A) 힌지-영역 돌연변이에 의해 제거된다. mAb의 IgG1 힌지 영역내에 존재하는 이들 치환된 아미노산은, FcgR 결합이 IgG1 힌지 영역상의 중첩 부위내에 발생하는 것으로 고려되는 바와 같이, 사람 Fc 수용체(FcRn이 아님)에 대한 mAb의 약해진 결과를 초래하는 것으로 예측된다. mAb의 이러한 특징은 야생형 IgG를 함유하는 항체에 걸쳐 개선된 안전성 프로파일을 초래할 수 있다. 사람 Fc 수용체에 대한 mAb의 결합은 세포주(예를 들면, THP-1, K562) 및, FcgRIIb(또는 다른 FcgR)를 발현하는 가공된 CHO 세포주를 사용한 유동 세포분석 실험으로 측정할 수 있다. IgG1 대조군 모노클로날 항체와 비교하여, mAb는 FcgRI 및 FcgRIIa에 대한 감소된 결합을 나타내는 반면, FcgRIIb에 대한 결합은 영향받지 않는다. 항원/IgG 면역 복합체에 의한 C1q의 결합 및 활성화는 후속적인 염증 및/또는 면역조절 반응과의 전형적 보체 캐스케이드(cascade)를 개시한다. IgG상의 C1q 결합 부위는 IgG 힌지 영역내 잔기에 국재화된다. 증가하는 농도의 mAb에 대한 C1q 결합은 C1q ELISA로 평가하였다. 당해 결과는, mAb가 야생형 대조군 IgG1의 결합과 비교하는 경우 예측되는 바와 같이, C1q에 결합할 수 없음을 입증한다. 종합하여, L234A, L235A 힌지 영역 돌연변이는 FcgRI, FcgRIIa, 및 C1q에 대한 mA의 결합을 제거하지만, mAb와 FcgRIIb의 상호작용에 영향을 미치지 않는다. 이들 데이터는, 돌연변이체 Fc를 가진 생체내 mAb가 억제성 FcgRIIb와 정상적으로 상호작용할 것이지만 활성화 FcgRI 및 FcgRIIa 수용체 또는 C1q과 상호작용하는데 실패할 것을 제안한다.
사람 FcRn 결합: 신생아 수용체(FcRn)는 태반을 통과하는 IgG의 수송에 관여하며 IgG 분자의 이화작용적 반감기를 조절하는데 관여한다. 항체의 말단 반감기를 증가시켜 효능을 개선하거나, 투여량 또는 투여 횟수를 감소시키거나, 표적에 대한 국재화를 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 달리는, 역으로, 즉, 항체의 말단 반감기를 감소시켜 전체 신체 노출을 감소시키거나 표적-대-비-표적 결합 비를 개선시키는 것이 유리할 수 있다. IgG와 이의 재이용 수용체(salvage receptor), FcRn 사이의 상호작용의 조절은 IgG의 말단 반감기를 증가시키거나 감소시키는 방법을 제공한다. IgG를 포함하는, 순환시 단백질은 혈관 내피의 것과 같은 특정 세포에 의해 미세포음작용을 통해 유체 상내에 제공된다. IgG는 약산성(pH 6.0 내지 6.5)의 조건하에서 엔도솜내 FcRn에 결합할 수 있으며 세포 표면에 재순환할 수 있고, 여기서 이는 거의 중성 조건(pH 7.0 내지 7.4)하에서 방출된다. FcRn80, 16, 17 상에서 Fc-영역-결합 부위의 매핑은, 종에 걸쳐 보존되는 2개의 히스티딘 잔기, His310 및 His435가 이러한 상호작용의 pH 의존성에 관여한다는 것을 나타내었다. 파지-디스플레이 기술을 사용하여, FcRn에 대한 결합을 증가시키고 마우스 IgG의 반감기를 연장시키는 마우스 Fc-영역 돌연변이를 확인하였다[참조: Victor, G. et al., Nature Biotechnology, 15(7): 637-640 (1997)]. pH 6.0에서 FcRn에 대한 사람 IgG의 결합 친화성을 증가시키나, pH 7.4에서는 그렇지 않은 Fc-영역 돌연변이를 또한 확인하여 왔다[참조: Dall'Acqua et al., J. Immunol., 169(9): 5171-80 (2002)]. 그러나, 하나의 경우에, 결합에 있어서 유사한 pH-의존성 증가(27배까지)가 또한 리서스 FcRn에 대해 관측되었으며, 이는 모 IgG와 비교하여 리서스 원숭이에서 혈청 반감기의 2배 증가를 초래하였다[참조: Hinton et al., J. Biol . Chem ., 279(8): 6213-6216 (2004)]. 이러한 발견은, 이것이 Fc 영역과 FcRn의 상호작용을 조절함으로써 항체 치료제의 혈장 반감기를 연장시키는 것이 용이할 수 있음을 나타낸다. 역으로, FcRn과의 상호작용을 약화시키는 Fc-영역 돌연변이는 항체 반감기를 감소시킬 수 있다.
B.10. 약력학 ( PK )
바람직한 약력학 프로파일을 지닌 DVD-Ig 분자를 생성시키기 위하여, 하나의 양태에서, 유사하게 바람직한 약력학적 프로파일을 지닌 모 mAb를 선택한다. 한가지 고려는, 모노클로날 항체에 대한 면역원성 반응(즉, "HAHA", 사람 항-사람 항체 반응; "HACA", 사람 항-키메라 항체 반응)이 이들 치료제의 약력학을 추가로 복잡하게 한다는 것이다. 하나의 양태에서, 최소한의 면역원성을 갖거나 면역원성이 없는 모노클로날 항체를 DVD-Ig 분자를 작제하는데 사용함으로써 수득되는 DVD-Ig는 또한 최소한의 면역원성을 갖거나 면역원성을 갖지 않을 것이다. mAb의 PK를 측정하는 인자들 중 일부는 mAb의 고유의 특성(VH 아미노산 서열); 면역원성; FcRn 결합성 및 Fc 기능을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
선택된 모 모노클로날 항체의 PK 프로파일은, 설치류에서 PK 프로파일이 사이노몰거스 원숭이 및 사람에서 모노클로날 항체의 PK 프로파일과 상관관계가 높거나(근접하게 예측하므로) 설치류에서 용이하게 측정될 수 있다.
바람직한 PK 특성(및 본원에 논의된 바와 같은 다른 바람직한 기능적 특성)을 가진 모 모노클로날 항체를 선택한 후, DVD-Ig를 작제한다. DVD-Ig 분자가 2개의 모 모노클로날 항체로부터의 2개의 항원-결합 도메인을 함유하는 경우, DVD-Ig의 PK 특성을 또한 평가한다. 따라서, DVD-Ig의 PK 특성을 측정하는 동안, 2개의 모 모노클로날 항체로부터 기원한 항원-결합 도메인 둘다의 기능성을 기초로 하여 PK 프로파일을 측정하는 PK 검정을 사용할 수 있다. DVD-Ig의 PK 프로파일을 측정할 수 있다. DVD-Ig의 PK 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 추가의 인자는 항원-결합 도메인(CDR) 배향, 링커 크기 및 Fc/FcRn 상호작용을 포함한다. 모 항체의 PK 특성은 다음 매개변수들을 평가함으로써 평가할 수 있다: 흡수, 분포, 대사 및 분비.
흡수: 지금까지, 치료학적 모노클로날 항체의 투여는 비경구 경로(예를 들면, 정맥내[IV], 피하[SC], 또는 근육내[IM])를 통해서이다. SC 또는 IM 투여 후 사이질 공간(interstitial space)으로부터 mAb의 전신계 순환으로의 흡수는 주로 림프계 경로를 통한다. 포화가능한, 예비전신계적, 단백질분해적 분해는 혈관외 투여 후 가변성의 절대적인 생체이용률을 초래할 수 있다. 일반적으로, 증가된 투여량의 모노클로날 항체를 사용한 절대적인 생체이용률에 있어서의 증가는 보다 높은 투여량에서 포화된 단백질분해능에 기인하여 관측될 수 있다. mAb에 대한 흡수 과정은, 림프액이 혈관계내로 서서히 배출되기 때문에 일반적으로 약간 느리며, 흡수 지속은 수시간 내지 수일에 걸쳐 일어날 수 있다. SC 투여후 모노클로날 항체의 절대적인 생체이용률은 일반적으로 50% 내지 100%의 범위이다. DVD-Ig 작제물에 의해 표적화된 혈액-뇌 장벽(BBB)에서 수송-매개되는 구조의 경우에, 혈장내 순환 횟수는 CNS 구획내로의 혈액 뇌 장벽(BBB)에서 향상된 경-세포 수송으로 인하여 감소될 수 있으며, 여기서, DVD-Ig는 유리되어 이의 제2 항원 인식 부위를 통해 상호작용할 수 있다.
분포: IV 투여에 이어서, 모노클로날 항체는 일반적으로 이상 혈청(또는 혈장) 농도-시간 프로파일을 따르면서, 신속한 분포 상으로 시작된 후 느린 제거 상을 따른다. 일반적으로, 이중지수적 약력학 모델은 이러한 종류의 약력학적 프로파일을 가장 잘 설명한다. mAb에 대한 중심 구획(Vc)내 분포의 용적은 대개 혈장 용적(2 내지 3 리터)과 동일하거나 이보다 약간 더 크다. 혈청(혈장) 농도 대 시간 프로파일에 있어서 명백한 이상 패턴은 IM 또는 SC와 같은 다른 비경구 투여 경로로는 명백하지 않을 수 있는데, 이는 혈청(혈장) 농도-시간 곡선의 분포 상이 긴 흡수 부위에 의해 차폐되기 때문이다. 생화학적 특성, 부위-특이적인 및 표적-배향된 수용체 매개된 흡수, 조직의 결합능, 및 mAb 투여량을 포함하는 많은 인자가 mAb의 생분포에 영향을 미칠 수 있다. 이들 인자들 중 일부는 mAb에 대한 생분포에 있어서 비선형성에 기여할 수 있다.
대사 및 배출: 분자 크기로 인하여, 완전한 모노클로날 항체는 신장을 통해 뇨내로 배출되지 않는다. 이들은 주로 대사(예를 들면, 이화작용)에 의해 불활성화된다. IgG-기반 치료학적 모노클로날 항체의 경우, 반감기는 통상적으로 수시간 또는 1-2일 내지 20일 범위이다. mAb의 제거는 FcRn 수용체에 대한 친화성, mAb의 면역원성, mAb의 글리코실화도, 단백질 분해에 대한 mAb에 대한 민감성, 및 수용체-매개된 제거를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
B.11. 사람 및 독성학 종에 있어서 조직 교차-반응성 패턴
동일한 염색 패턴은, 잠재적인 사람 독성이 독성학 종(tox species)에서 평가될 수 있음을 제안한다. 독성학 종은, 관련되지 않는 독성이 연구된 동물이다.
개개의 항체를 2개의 범주를 충족하도록 선택한다: (1) 항체 표적의 공지된 발현에 적절한 조직 염색 및 (2) 동일한 기관으로부터 사람 및 독성학 종 조직 사이의 유사한 염색 패턴.
기준 1: 면역화 및/또는 항체 선택은 통상적으로 재조합 또는 합성된 항원(단백질, 탄수화물 또는 기타 분자)를 사용한다. 천연 대응물에 대한 결합 및 관련되지 않은 항원에 대한 역스크린은 흔히 치료학적 항체에 대한 스크리닝 깔대기의 일부이다. 그러나, 다수의 항원에 대한 스크리닝은 흔히 비실용적이다. 따라서, 모든 주요 기관으로부터 사람 조직을 사용한 조직 교차-반응성 연구는 임의의 관련되지 않은 항원에 대한 항체의 원치않는 결합을 제외시키기 위해 제공한다.
기준 2: 사람 및 독성학 종 조직(사이노몰거스 원숭이, 개, 가능하게는 설치류 및 기타, 동일한 36 또는 37개 조직을 사람 연구에서와 같이 시험한다)을 사용한 비교 조직 교차 반응성 연구는 독성학 종의 선택이 유효하도록 돕는다. 동결된 조직 단면에 대한 대표적인 조직 교차-반응성 연구에서, 치료학적 항체는 낮은 수준의 상호작용(비특이적인 결합, 유사한 항원에 대한 낮은 수준의 결합, 저 수준 기준 상호작용 등)을 기초로 조직에 대한 보다 낮은 정도의 결합 및/또는 공지된 항원에 대한 예측된 결합을 입증할 수 있다. 어떠한 경우에도, 대부분의 관련 독성 동물 종은 사람 및 동물 조직에 대한 결합의 동시발생의 최대 정도를 지닌 것이다.
조직 교차-반응성 연구는 EC CPMP 가이드라인 III/5271/94["Production and quality control of mAbs"] 및 1997 US FDA/CBER["Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use"]를 포함하는 적절한 조절 가이드라인을 따른다. 부검 또는 생검에서 수득된 사람 조직의 동결단면(5μm)을 고정시키고 대물 렌즈상에서 건조시킨다. 조직 단면의 퍼옥시다제 염색을 아비딘-바이오틴 시스템을 사용하여 수행한다[참조: FDA의 가이드라인 " Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use "]. 관련 참조문헌은 문헌[Clarke, J. (2004), Boon, L. (2002a), Boon, L. (2002b), Ryan, A. (1999)]을 포함한다.
조직-교차 반응성 연구는 흔히 2 단계로 수행하며, 제1 단계는 한 사람 공여체로부터의 32개 조직(대표적으로: 부신, 위장관, 전립선, 방광, 심장, 골격근, 혈액 세포, 신장, 피부, 골수, 간, 척수, 유방, 폐, 비장, 뇌, 림프절, 고환, 대뇌 피질, 난소, 흉선, 결장, 췌장, 갑상선, 내피, 부갑상선, 수뇨관, 눈, 뇌하수체, 자궁, 나팔관 및 태반)을 포함한다. 제2 상에서, 완전한 교차 반응성 연구는 3명의 관련되지 않은 성인으로부터의 38개 조직(부신, 혈액, 혈관, 골수, 소뇌, 대뇌, 경부, 식도, 눈, 심장, 신장, 대장, 간, 폐, 림프절, 유방 유선, 난소, 난관, 췌장, 부갑상선, 말초 신경, 뇌하수체, 태반, 전립선, 침샘, 피부, 소장, 척수, 비장, 위, 가로무늬근, 고환, 갑상선, 편도선, 수뇨관, 뇨 방광 및 자궁 포함)을 사용하여 수행한다. 연구는 대표적으로 최소 2개 투여량 수준에서 수행된다.
치료학적 항체(즉, 시험 제품) 및 동형 매치된 대조군 항체를 아비딘-바이오틴 복합체(ABC) 검출에 대해 바이오티닐화할 수 있으며; 다른 검출 방법은 FITC(또는 기타) 표지된 시험 제품에 대한 3급 항체 검출 또는, 표지되지 않은 시험 제품에 대한 표지된 항-사람 IgG와의 예비복합체를 포함할 수 있다.
요약하면, 부검 또는 생검으로부터 수득한 사람 조직의 냉동단면(약 5㎛)을 대물 렌즈상에 고정시키고 건조시킨다. 조직 단면의 퍼옥시다제 염색을 아비딘-바이오틴 시스템을 사용하여 수행한다. 첫째로(예비복합체 검출 시스템의 경우에), 시험 제품을 제2 바이오티닐화된 항-사람 IgG와 함께 배양하여 면역 복합체로 발달시킨다. 시험 제품의 2 내지 10㎍/mL의 최종 농도에서 면역 복합체를 대물 렌즈상의 조직 단면에 가한 후 조직 단면을 30분 동안 아비딘-바이오틴-퍼옥시다제 키트와 반응시켰다. 후속적으로, 퍼옥시다제 반응용 기질인, DAB(3,3'-디아미노벤지딘)을 4분 동안 조직 염색에 적용시켰다. 항원-세파로즈 비드를 양성 대조군 조직 단면으로서 사용한다.
어떠한 특이적인 염색도 문제의 표적 항원의 공지된 발현을 기초로 하여 예측된(예를 들면, 항원 발현과 일치하는) 또는 예측되지 않은 반응성인 것으로 판단한다. 특이적인 것으로 판단된 임의의 염색을 강도 및 빈도에 대해 점수를 매긴다. 항원 또는 혈청 경쟁 또는 차단 연구는, 관측된 염색이 특이적인지 또는 비특이적인지를 측정하는데 있어서 또한 보조할 수 있다.
2개의 선택된 항체는 선택 기준 - 적절한 조직 염색, 사람과 독성학 동물 특이적인 조직 사이의 조화된 염색 - 을 충족하는 것으로 밝혀진 경우, 이들을 DVD-Ig 생성에 대해 선택할 수 있다.
조직 교차-반응성 연구는 최종 DVD-Ig 작제물을 사용하여 반복하여야 하나, 이들 연구가 본원에 요약한 바와 동일한 프로토콜을 따르는 동안, 임의의 결합이 2개의 모 항체 중 어느 것으로부터 기원할 수 있고, 임의의 설명되지 않은 결합이 복합체 항원 경쟁 연구를 사용하여 확인할 필요가 있으므로 평가하기에 더 복잡하다.
DVD-Ig와 같은 다중특이적인 분자를 사용한 조직 교차-반응성 연구의 복잡한 작업은, 2개의 모 항체가 (1) 예측되지 않는 조직 교차-반응성 발견의 결여 및 (2) 상응하는 사람과 독성학 동물 종 조직 사이의 조직 교차-반응성 발견의 적절한 유사성에 대해 선택되는 경우 크게 단순화됨이 용이하게 명백하다.
B.12. 특이성 및 선택성
바람직한 특이성 및 선택성을 가진 DVD-Ig 분자를 생성하기 위해, 유사하게 바람직한 특이성 및 선택성 프로파일을 가진 모 mAb를 생성하고 선택하는 것이 요구된다.
DVD-Ig를 사용한 특이성 및 선택성에 대한 결합 연구는 각각의 항원에 대해 각각 2개씩의, 4개 이상의 결합 부위로 인해 복잡할 수 있다. 요약하면, ELISA, BIAcore, KinExA를 사용한 결합 연구, 또는 DVD-Ig를 사용한 다른 상호작용 연구는 DVD-Ig 분자에 대한 1개, 2개 이상의 항원의 결합을 모니터링할 필요가 있다. BIAcore 기술은 다중 항원의 순차적인, 독립된 결합을 해결할 수 있지만, ELISA를 포함하는 보다 전형적 기술 또는 KinExA와 같은 보다 현대식 기술은 해결할 수는 없다. 따라서, 각각의 모 항체의 조심스러운 특성화가 중요하다. 각각의 개개 항체를 특이성에 대해 특성화한 후, DVD-Ig 분자내 개개의 결합 부위의 특이성 보유의 확인은 크게 단순화된다.
DVD-Ig의 특이성을 측정하는 복합체 작업은, 2개의 모 항체를 DVD-Ig내로 조합하기 전에 특이성에 대해 선택하는 경우 크게 단순화된다.
항원-항체 상호작용 연구는 ELISA(효소 결합된 면역흡착 검정), 질량 분광법, 화학적 교차 결합, 광 산란을 사용하는 SEC, 평형 투석, 겔 침투, 한외여과, 겔 크로마토그래피, 거대-지대 분석적 SEC, 미세제조 한외원심분리(침강 평형), 분광기 방법, 적정 미세열량계, 침강 평형(분석적 한외원심분리), 침강 속도(분석적 원심분리), 표면 플라스몬 공면(BIAcore 포함)을 포함하는, 많은 전형적 단백질 단백질 상호작용 연구를 포함하는 많은 형태를 취할 수 있다. 관련 문헌은 다음을 포함한다: "Current Protocols in Protein Science," John E. Coligan, Ben M. Dunn, David W. Speicher, Paul T, Wingfield (eds.) Volume 3, chapters 19 and 20, published by John Wiley & Sons Inc., 및 이에 포함된 문헌 및, "Current Protocols in Immunology," John E. Coligan, Barbara E. Bierer, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (eds.) published by John Wiley & Sons Inc 및 이 문헌에 포함된 관련 문헌.
백혈구에서 사이토킨 방출: mAb와 사람 혈액 세포의 상호작용은 사이토킨 방출 검정에 의해 시험할 수 있다[참조: Wing, M. G., Therapeutic Immunology (1995), 2(4): 183-190; "Current Protocols in Pharmacology," S.J. Enna, Michael Williams, John W. Ferkany, Terry Kenakin, Paul Moser, (eds.) published by John Wiley & Sons Inc; Madhusudan, S., Clinical Cancer Research (2004), 10(19): 6528-6534; Cox, J. Methods (2006), 38(4): 274-282; Choi, I., Eur. J. Immunol ., (2001), 31(1): 94-106]. 요약하면, 다양한 농도의 mAb를 사람 백혈구와 함께 24시간 동안 배양한다. 시험한 농도는 환자에서 대표적인 혈액 수준을 모사하는 최종 농도(100 ng/ml 내지 100 ㎍/ml를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)를 포함하는 광범위한 범위를 포괄해야 한다. 배양에 이어, 상청액 및 세포 분해물을 IL-1Rα, TNF-α, IL-1b, IL-6 및 IL-8의 존재에 대해 분석한다. mAb에 대해 생성된 사이토킨 농도 프로파일을 음성 사람 IgG 대조군 및 양성 LPS 또는 PHA 대조군에 의해 생산된 프로파일과 비교한다. 세포 상청액 및 세포 분해물 둘다로부터의 mAb에 의해 디스플레이된 사이토킨 프로파일을 대조군 사람 IgG를 사용한 것과 비교한다. 하나의 양태에서, 모노클로날 항체는 염증성 사이토킨을 자발적으로 방출하기 위해 사람 혈액 세포와 상호작용하지 않는다.
DVD-Ig에 대한 사이토킨 방출 연구는 각각의 항원에 대한 각각 2개의, 4개 이상의 결합 부위로 인해 복잡하다. 요약하면, 본원에 기술된 바와 같은 사이토킨 방출 연구는 전체 혈액 또는 다른 세포 시스템상에서 전체 DVD-Ig 분자의 효과를 측정하지만, 분자의 어떤 부위가 사이토킨 방출을 유발하는지 해결할 수 없다. 사이토킨 방출이 검출되면, 일부 공동-정제된 세포 성분들이 자체로 사이토킨 방출을 유발할 수 있으므로, DVD-Ig 제제의 순도를 확인하여야 한다. 순도가 문제가 되지 않는 경우, DVD-Ig의 단편화(Fc 부위의 제거, 결합 부위의 분리 등을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 결합 부위 돌연변이유발 또는 다른 방법은 임의의 관측을 분석하기 위해 사용될 필요가 있을 수 있다. 이러한 복잡한 작업은, 2개의 모 항체가 DVD-Ig내로 조합되기 전에 사이토킨 방출의 결여에 대해 선택되는 경우 현저히 단순해진다.
B.13. 독성학적 연구를 위한 다른 종에 대한 교차 반응성
하나의 양태에서, 개개의 항체를 적절한 독성학 종, 예를 들면, 사이노몰거스 원숭이에 대한 충분한 교차-반응성으로 선택하였다. 모 항체는 이종상동성 종 표적(즉, 사이노몰거스 원숭이)에 결합할 필요가 있으며 적절한 반응(조절, 중화, 활성화)을 유발할 필요가 있다. 하나의 양태에서, 이종상동성 종에 대한 교차-반응성(친화성/효능)은 사람 표적의 10배 이내이어야 한다. 실제로, 모 항체를 마우스, 래트, 개, 원숭이(및 다른 비-사람 영장류), 및 질병 모델 종(즉, 천식 모델용 양)을 포함하는 다수의 종에 대해 평가한다. 모 모노클로날 항체로부터의 독성학 종에 대한 허용되는 교차-반응성은 동일한 종에서 DVD-Ig의 미래의 독성학 연구를 허용한다. 이러한 이유로, 2개의 모 모노클로날 항체는 일반적인 독성학 종에 대해 허용되는 교차-반응성을 가져야 하므로 동일한 종에서 DVD-Ig의 독성학 연구를 허용한다.
모 mAb는 특이적인 표적에 결합할 수 있는 각종 mAb로부터 선택될 수 있으며 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 이들은 항-IL-17, 항-IL-17F, 항-TNF 항체(미국 특허 제 6,258,562호), 항-IL-12 및/또는 항-IL-12p40 항체(미국 특허 제 6,914,128호); 항-IL-18 항체(미국 특허공보 제2005/0147610 A1호), 항-C5, 항-CBL, 항-CD147, 항-gp120, 항-VLA-4, 항-CD11a, 항-CD18, 항-VEGF, 항-CD40L, 항 CD-40 (예를 들면, 제WO2007124299호 참조) 항-Id, 항-ICAM-1, 항-CXCL13, 항-CD2, 항-EGFR, 항-TGF-베타 2, 항-HGF, 항-cMet, 항 DLL-4, 항-NPR1, 항-PLGF, 항-ErbB3, 항-E-셀렉틴, 항-Fact VII, 항-Her2/neu, 항-F gp, 항-CD11/18, 항-CD14, 항-ICAM-3, 항-RON, 항 CD-19, 항-CD80(예를 들면, PCT 공보 제WO 2003/039486호 참조), 항-CD4, 항-CD3, 항-CD23, 항-베타2-인테그린, 항-알파4베타7, 항-CD52, 항-HLA DR, 항-CD22(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 5,789,554호), 항-CD20, 항-MIF, 항-CD64(FcR), 항-TCR 알파 베타, 항-CD2, 항-Hep B, 항-CA 125, 항-EpCAM, 항-gp120, 항-CMV, 항-gpIIbIIIa, 항-IgE, 항-CD25, 항-CD33, 항-HLA, 항-IGF1,2, 항 IGFR, 항-VNR인테그린, 항-IL-1알파, 항-IL-1베타, 항-IL-1 수용체, 항-IL-2 수용체, 항-IL-4, 항-IL-4 수용체, 항-IL5, 항-IL-5 수용체, 항-IL-6, 항- IL-6R, RANKL, NGF, DKK, 알파V베타3, 항-IL-8, 항-IL-9, 항-IL-13, 항-IL-13 수용체, 및 항-IL-23; IL-23p19[참조: Presta, "Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies," J. Allergy Clin . Immunol ., 116: 731-736 (2005) 및 월드와이드 웹사이트 http://www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/antibodies.html]을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
모 mAb는 또한 임상 시험, 또는 임상 용도를 위한 개발시 사용하기 위해 입증된 각종 치료학적 항체로부터 선택될 수 있다. 이러한 치료학적 항체는 리툭시마브(Rituxan® IDEC/Genentech/Roche)(참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,736,137호), 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 승인된 키메라 항-CD20 항체; HuMax-CD20, Genmab에 의해 현재 개발중인 항-CD20, 미국 특허 제5,500,362호에 기술된 항-CD20 항체, AME-133(Applied Molecular Evolution), hA20 (Immunomedics, Inc.), HumaLYM(Intracel), 및 PRO70769("면역글로불린 변이체 및 이의 용도"라는 명칭의 PCT/US2003/040426), 트라스투주마브(Herceptin®, Genentech)(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 5,677,171호), 유방암 치료용으로 승인된 사람화된 항-Her2/neu 항체; 현재 Genentech에 의해 개발되고 있는 페르투주마브[rhuMab-2C4, Omnitarg®]; 미국 특허 제4,753,894호에 기술된 항-Her2 항체; 세툭시마브(Erbitux® Imclone)(미국 특허 제4,943,533호; PCT 제WO 96/40210호), 각종 암에 대한 임상 시험시 키메라 항-EGFR 항체; 현재 Abgenix-Immunex-Amgen에 의해 개발중인 ABX-EGF (미국 특허 제6,235,883호); 현재 Genmab에 의해 개발중인 HuMax- EGFr(미국 일련번호 제10/172,317호); 425, EMD55900, EMD62000, 및 EMD72000(Merck KGaA)[미국 특허 제5,558,864호; Murthy et al. 1987, Arch Biochem Biophys. 252(2):549-60; Rodeck et al., 1987, J Cell Biochem. 35(4):315-20; Kettleborough et al., 1991, Protein Eng. 4(7):773-83]; ICR62 (Institute of Cancer Research)[PCT 제WO 95/20045호; Modjtahedi et al., 1993, J. Cell Biophys. 1993, 22(1-3):129-46; Modjtahedi et al., 1993, Br J Cancer. 1993, 67(2):247-53; Modjtahedi et al, 1996, Br J Cancer, 73(2):228-35; Modjtahedi et al, 2003, Int J Cancer, 105(2):273-80]; TheraCIM hR3[참조: YM Biosciences, Canada and Centro de Immunologia Molecular, Cuba (미국 특허 제5,891,996호; 미국 특허 제6,506,883호; Mateo et al, 1997, Immunotechnology, 3(1):71-81]; mAb-806(Ludwig Institute for Cancer Research, Memorial Sloan-Kettering)[참조: Jungbluth et al. 2003, Proc Natl Acad Sci USA. 100(2):639-44]; KSB-102(KS Biomedix); MR1-1(IVAX, National Cancer Institute) (PCT 제WO 0162931A2호); 및 SC100(Scancell)(PCT 제WO 01/88138호); 알렘투주마브(Campath®, Millenium), 현재 B-세포 만성 림프종 백혈병 치료용으로 승인된 사람화된 mAb; 무로모나브-CD3(Orthoclone OKT3®), Ortho Biotech/Johnson &　Johnson에 의해 개발된 항-CD3 항체, 이브리투모마브 티욱센탄(Zevalin®), IDEC/Schering AG에 의해 개발된 항-CD20 항체, 겜투주마브 오조가미신(Mylotarg®), Celltech/Wyeth에 의해 개발된 항-CD33(p67 단백질) 항체, Biogen에 의해 개발된 항-LFA-3 Fc 융합체인, 알레파셉트(Amevive®), Centocor/Lilly에 의해 개발된 아브식시마브(ReoPro®), Novartis에 의해 개발된, 바실릭시마브(Simulect®), Medimmune에 의해 개발된 팔리비주마브(Synagis®), Centocor에 의해 개발된 항-TNF알파 항체인, 인플릭시마브(Remicade®), 아달리무마브(Humira®), Abbott에 의해 개발된 항-TNF알파 항체, Humicade®, Celltech에 의해 개발된 항-TNF알파 항체, 골리무마브(CNTO-148), Centocor에 의해 개발된 완전한 사람 TNF 항체, 에타네르셉트(Enbrel®), Immunex/Amgen에 의해 개발된 p75 TNF 수용체 Fc 융합체, 레네르셉트, Roche에 의해 앞서 개발된 p55TNF 수용체 Fc 융합체, ABX-CBL, Abgenix에 의해 개발중인 항-CD147 항체, ABX-IL8, Abgenix에 의해 개발중인 항-IL8 항체, ABX-MA1, Abgenix에 의해 개발중인 항-MUC18 항체, 펨투모마브(R1549, 90Y-muHMFG1), Antisoma에 의해 개발중인 항-MUC1, 테렉스(R1550), Antisoma에 의해 개발중인 항-MUC1 항체, Antisoma에 의해 개발중인 안지오맵(AS1405), Antisoma에 의해 개발중인 HuBC-1, Antisoma에 의해 개발중인 티오플라틴(AS1407), Antegren®(나탈리주마브), Biogen에 의해 개발중인 항-알파-4-베타-1(VLA-4) 및 알파-4-베타-7 항체, VLA-1 mAb, Biogen에 의해 개발중인 항-VLA-1 인테그린 항체, LTBR mAb, Biogen에 의해 개발중인 항-림포톡신 베타 수용체(LTBR) 항체, CAT-152, Cambridge Antibody Technology에 의해 개발중인 항-TGF-β2 항체, ABT 874(J695), Abbott에 의해 개발중인 항-IL-12 p40 항체, CAT-192, Cambridge Antibody Technology and Genzyme에 의해 개발중인 항-TGFβ1 항체, CAT-213, Cambridge Antibody Technology에 의해 개발중인 항-에오탁신1 항체, Cambridge Antibody Technology 및 Human Genome Sciences Inc.에 의해 개발중인 LymphoStat-B® 항-Blys 항체, TRAIL-R1mAb, Cambridge Antibody Technology 및 Human Genome Sciences, Inc.에 의해 개발중인 항-TRAIL-R1 항체, Avastin® 베바키주마브, rhuMAb-VEGF), Genentech에 의해 개발중인 항-VEGF 항체, Genentech에 의해 개발중인 항-HER 수용체 계열 항체, 항-조직 인자(ATF), Genentech에 의해 개발중인 항-조직 인자 항체, Xolair®(오말리주마브), Genentech에 의해 개발중인 항-IgE 항체, Raptiva®(에팔리주마브), Genentech 및 Xoma에 의해 개발중인 항-CD11a 항체, Genentech 및 Millenium Pharmaceuticals에 의해 개발중인 MLN-02 항체(구 LDP-02), HuMax CD4, Genmab에 의해 개발중인 항-CD4 항체, HuMax-IL15, Genmab 및 Amgen에 의해 개발중인 항-IL15 항체, Genmab 및 Medarex에 의해 개발중인 HuMax-인플람, HuMax-Cancer, Genmab 및 Medarex 및 Oxford GcoSciences에 의해 개발중인 항-헤파라나제 I 항체, Genmab 및 Amgen에 의해 개발중인 HuMax-림프종, Genmab에 의해 개발중인 HuMax-TAC, IDEC-131, 및 IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발중인 항-CD40L 항체, IDEC-151(클레놀릭시마브), IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발중인 항-CD4 항체, IDEC-114, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발중인 항-CD80 항체, IDEC-152, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발중인 항-CD23, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발중인 항-대식세포 이주 인자(MIF) 항체, BEC2, Imclone에 의해 개발중인 항-유전자형 항체, IMC-1C11, Imclone에 의해 개발중인 항-KDR 항체, DC101, Imclone에 의해 개발중인 항-flk-1 항체, Imclone에 의해 개발중인 항-VE 카드헤린 항체, CEA-Cide®(라베투주마브), Immunomedics에 의해 개발중인 항-암배아 항원(CEA) 항체, Lymphocide®(에프라투주마브), Immunomedics에 의해 개발중인 항-CD22 항체, Immunomedics에 의해 개발중인 AFP-Cide, Immunomedics에 의해 개발중인 마이엘로마시드(Myelomacide), Immunomedics에 의해 개발중인 르코사이드(Lkocide), Immunomedics에 의해 개발중인 프로스타사이드(Prostacide), MDX-010, Medarex에 의해 개발중인 항-CTLA4 항체, MDX-060, Medarex에 의해 개발중인 항-CD30 항체, Medarex에 의해 개발중인 MDX-070, Medarex에 의해 개발중인 MDX-018, Osidem®(IDM-1), 및 Medarex 및 Immuno-Designed Molecules에 의해 개발중인 항-Her2 항체, HuMax®-CD4, Medarex 및 Genmab에 의해 개발중인 항-CD4 항체, HuMax-IL15, Medarex 및 Genmab에 의해 개발중인 항-IL15 항체, CNTO 148, Medarex 및 Centocor/Johnson & Johnson에 의해 개발중인 항-TNFα 항체, CNTO 1275, Centocor/Johnson & Johnson에 의해 개발중인 항-사이토킨 항체, MOR101 및 MOR102, MorphoSys에 의해 개발중인 항-세포내 부착 분자-1(ICAM-1)(CD54) 항체, MOR201, MorphoSys에 의해 개발중인 항-섬유모세포 성장 인자 수용체 3(FGFR-3) 항체, Nuvion®(비실리주마브), Protein Design Labs에 의해 개발중인 항-CD3 항체, HuZAF®, Protein Design Labs에 의해 개발중인 항-감마 인터페론 항체, Protein Design Labs에 의해 개발중인 항-α5β1 인테그린, Protein Design Labs에 의해 개발중인 항-IL-12, ING-1, Xoma에 의해 개발중인 항-Ep-CAM 항체, Genentech 및 Novartis에 의해 개발중인 Xolair®(오말리주마브) 사람화된 항-IgE 항체, 및 MLN01, Xoma에 의해 개발중인 항-베타2 인테그린 항체를 포함한다. 다른 양태에서, 치료제는 KRN330(Kirin); huA33 항체(A33, Ludwig Institute for Cancer Research); CNTO 95(알파 V integrins, Centocor); MEDI-522(알파 Vβ3 인테그린, Medimmune); 볼로식시마브(알파 Vβ1 인테그린, Biogen/PDL); 사람 mAb 216(B 세포 글리코실화된 에피토프, NCI); BiTE MT103(이중 특이적 CD19 x CD3, Medimmune); 4G7xH22 (이중 특이적 B세포xFc감마R1, Medarex/Merck KGa); rM28(이중 특이적 CD28 x MAPG, 미국 특허 제EP1444268호); MDX447(EMD 82633)(이중 특이적 CD64 x EGFR, Medarex); 카투막소마브(레모바브)(이중 특이적 EpCAM x 항-CD3, Trion/Fres); 에르투막소마브(이중 특이적 HER2/CD3, Fresenius Biotech); 오레고보마브(OvaRex)(CA-125, ViRexx); Rencarex®(WX G250)(카보닉 안하이드라제 IX, Wilex); CNTO 888(CCL2, Centocor); TRC105(CD105(엔도글린), Tracon); BMS-663513 (CD137 효능제, Brystol Myers Squibb); MDX-1342 (CD19, Medarex); 시플리주마브(MEDI-507) (CD2, Medimmune); 오파투무마브(Humax-CD20) (CD20, Genmab); 리툭시마브(Rituxan) (CD20, Genentech); 벨투주마브(hA20)(CD20, Immunomedics); 에프라투주마브(CD22, Amgen); 루미닉시마브(IDEC 152)(CD23, Biogen); 무로모나브-CD3 (CD3, Ortho); HuM291 (CD3 fc 수용체, PDL Biopharma); HeFi-1, CD30, NCI); MDX-060 (CD30, Medarex); MDX-1401 (CD30, Medarex); SGN-30 (CD30, Seattle Genentics); SGN-33 (린투주마브)(CD33, Seattle Genentics); 자몰리무마브(HuMax-CD4) (CD4, Genmab); HCD122 (CD40, Novartis); SGN-40 (CD40, Seattle Genentics); 캄패쓰1h (알렘투주마브)(CD52, Genzyme); MDX-1411 (CD70, Medarex); hLL1 (EPB-1) (CD74.38, Immunomedics); 갈릭시마브(IDEC-144) (CD80, Biogen); MT293 (TRC093/D93) (분해된 콜라겐, Tracon); HuLuc63 (CS1, PDL Pharma); 입필리무마브(MDX-010) (CTLA4, Brystol Myers Squibb); 트레멜리무마브(티실리무마브, CP-675,2) (CTLA4, Pfizer); HGS-ETR1(마파투무마브)(DR4 TRAIL-R1 효능제, Human Genome Science /Glaxo Smith Kline); AMG-655 (DR5, Amgen); 아포마브(DR5, Genentech); CS-1008 (DR5, Daiichi Sankyo); HGS-ETR2(렉사누무마브)(DR5 TRAIL-R2 효능제, HGS); 세툭시마브(Erbitux)(EGFR, Imclone); IMC-11F8(EGFR, Imclone); 니모투주마브(EGFR, YM Bio); 파니투무마브(벡타빅스)(EGFR, Amgen); 잘루투무마브(HuMaxEGFr) (EGFR, Genmab); CDX-110 (EGFRvIII, AVANT Immunotherapeutics); 아데카투무마브(MT201) (엡캄, Merck); 에드레콜로마브(파노렉스, 17-1A)(엡캄, Glaxo/Centocor); MORAb-003(폴레이트 수용체 a, Morphotech); KW-2871(강글리오사이드 GD3, Kyowa); MORAb-009(GP-9, Morphotech); CDX-1307 (MDX-1307) (hCGb, Celldex); 트라스투주마브(헤르셉틴) (HER2, Celldex); 페르투주마브(rhuMAb 2C4) (HER2 (DI), Genentech); 아폴리주마브(HLA-DR 베타 쇄, PDL Pharma); AMG-479 (IGF-1R, Amgen); 항-IGF-1R R1507 (IGF1-R, Roche); CP 751871 (IGF1-R, Pfizer); IMC-A12 (IGF1-R, Imclone); BIIB022 (IGF-1R, Biogen); Mik-베타-1 (IL-2Rb (CD122), Hoffman LaRoche); CNTO 328 (IL6, Centocor); 항-KIR (1-7F9) (킬러 세포 Ig-유사 수용체 (KIR), Novo); Hu3S193 (Lewis (y), Wyeth, Ludwig Institute of Cancer Research); hCBE-11 (LTβR, Biogen); HuHMFG1 (MUC1, Antisoma/NCI); RAV12 (N-결합된 탄수화물 에피토프, Raven); CAL(부갑상선 호르몬-관련 단백질(PTH-rP), University of California); CT-011 (PD1, CureTech); MDX-1106 (ono-4538) (PD1, Medarex/Ono); MAb CT-011 (PD1, Curetech); IMC-3G3 (PDGFRa, Imclone); 바비툭시마브(포스파티딜세린, Peregrine); huJ591 (PSMA, Cornell Research Foundation); muJ591 (PSMA, Cornell Research Foundation); GC1008 (TGFb (팬) 억제제(IgG4), Genzyme); 인플릭시마브(레미케이드) (TNFa, Centocor); A27.15 (트랜스페린 수용체, Salk Institute, INSERN WO 2005/111082); E2.3 (트랜스페린 수용체, Salk Institute); 베바키주마브(아바스틴) (VEGF, Genentech); HuMV833 (VEGF, Tsukuba Research Lab-WO/2000/034337, University of Texas); IMC-18F1 (VEGFR1, Imclone); IMC-1121 (VEGFR2, Imclone)을 포함한다.
C. DVD - Ig TM 결합 단백질의 작제
다가의 다중특이적인 이중 가변 도메인 면역글로불린 (DVD-IgTM) 결합 단백질을 설계함으로써 2개의 상이한 모 모노클로날 항체로부터의 2개의 상이한 경쇄 가변 도메인(VL)을 재조합 DNA 기술에 의해 직접 또는 짧은 링커를 통해 경쇄 불변 도메인 이후로 나란히 연결시킨다. 유사하게, 중쇄는 불변 도메인 CH1 및 Fc 영역 이후로 나란히 연결된 2개의 상이한 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다.
가변 도메인은 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 의해 생성된 모 항체로부터 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 하나의 양태에서, 가변 도메인은 쥐 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다. 다른 양태에서, 가변 도메인은 CDR-이식되거나 사람화된 가변 중쇄 또는 경쇄 도메인이다. 하나의 양태에서, 가변 도메인은 사람 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다.
하나의 양태에서, 제1 및 제2 가변 도메인은 각각 서로 재조합 DNA 기술을 사용하여 직접 연결된다. 다른 양태에서, 가변 도메인은 링커 서열을 통해 연결된다. 하나의 양태에서, 2개의 가변 도메인이 연결된다. 3개 이상의 가변 도메인이 또한 직접 또는 링커 서열을 통해 연결될 수 있다. 가변 도메인은 동일한 항원에 결합할 수 있거나 상이한 항원에 결합할 수 있다. 본 발명의 DVD-Ig 분자는 하나의 면역글로불린 가변 도메인 및 하나의 비-면역글로불린 가변 도메인, 예를 들면, 수용체의 리간드 결합 도메인, 효소의 활성 도메인을 포함할 수 있다. DVD-Ig 분자는 또한 2개 이상의 비-Ig 도메인을 포함할 수 있다.
링커 서열은 단일의 아미노산 또는 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 하나의 양태에서, 링커 서열은
Figure pct00022
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 링커 서열의 선택은 몇개의 Fab 분자의 결정 구조 분석을 기초로 한다. Fab 또는 항체 분자 구조에 있어 가변 도메인 및 CH1/CL 불변 도메인 사이에 천연의 유연한 연결이 존재한다. 이러한 천연의 연결은 V 도메인의 C-말단으로부터의 4 내지 6개 잔기 및 CL/CH1 도메인의 N-말단으로부터의 4 내지 6개의 잔기가 분포된 대략 10 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기술된 DVD-Ig는 N-말단 5 내지 6개 아미노산 잔기, 또는 DVD-Ig의 경쇄 및 중쇄에서 링커로서 CL 또는 CH1의 11 내지 12개 아미노산 잔기 각각을 사용하여 생성될 수 있다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기, 특히 처음 5 내지 6개 아미노산 잔기는 강력한 제2 구조의 부재하에 루프 구조를 채택하므로, 2개의 가변 도메인 사이에 유연성 링커로서 작용할 수 있다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기는, 이들이 Ig 서열의 일부이므로, 가변 도메인의 천연적인 연장이며, 따라서, 링커 및 연결로부터 잠재적으로 생성된 큰 정도의 임의의 면역원성을 최소화한다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 임의의 길이의 임의의 서열도 포함할 수 있지만, CL/CH1 도메인의 모든 잔기가 아니며; 예를 들면, CL/CH1 도메인의 처음 5 내지 12개 아미노산 잔기를 포함할 수 있고; 경쇄 링커는 Cκ 또는 Cλ로부터일 수 있고; 중쇄 링커는 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε, 및 Cμ를 포함하는 임의의 동형의 CH1으로부터 기원할 수 있다. 링커 서열은 또한 Ig-유사 단백질(예를 들면, TCR, FcR, KIR)과 같은 다른 단백질; G/S계 서열; 힌지 영역-기원한 서열; 및 다른 단백질로부터의 다른 천연 서열로부터 기원할 수 있다.
하나의 양태에서, 불변 도메인은 재조합 DNA 기술을 사용하여 2개의 연결된 가변 도메인에 연결된다. 하나의 양태에서, 나란히 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 중쇄 불변 도메인에 연결되며, 나란히 연결된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 경쇄 불변 도메인에 연결된다. 하나의 양태에서, 불변 도메인은 각각 사람 중쇄 불변 도메인 및 사람 경쇄 불변 도메인이다. 하나의 양태에서, DVD 중쇄는 또한 Fc 영역에 연결된다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역, 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 다른 양태에서, Fc 영역은 사람 Fc 영역이다. 다른 양태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD로부터의 Fc 영역을 포함한다.
가장 바람직한 양태에서, 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드는 합하여 DVD-Ig 분자를 형성한다. IL-17과 같은 특이적인 표적 항원에 결합할 수 있는 특이적인 DVD-Ig 분자, 및 이를 제조하는 방법의 상세한 기술은 하기 실시예 단락에서 제공된다.
D. DVD - Ig 결합 단백질의 생산
본 발명의 DVD-Ig 결합 단백질은 예를 들어, 숙주 세포로부터의 발현을 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 기술로 생산할 수 있으며, 여기서, DVD-Ig 중쇄 및 DVD-Ig 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)은 표준 기술에 의해 숙주 세포내로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 각종 형태는 외인성 DNA를 원핵 또는 진핵 숙주 세포내로 도입하는데 일반적으로 사용된 광범위한 기술, 예를 들면, 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 DVD-Ig 단백질을 원핵 또는 진핵 숙주 세포내에서 발현시키는 것이 가능하지만, DVD-Ig 단백질은 진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 숙주 세포내에서 발현되는데, 그 이유는, 이러한 진핵 세포(및 특히 포유동물 세포)가 원핵 세포보다도 더 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 DVD-Ig 단백질을 조립하여 분비하는 경향이 있기 때문이다.
본 발명의 재조합 항체를 발현시키기 위한 예시적인 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO 세포)[예를 들면, 문헌: R.J. Kaufman and P.A. Sharp (1982) Mol . Biol ., 159: 601-621에 기술된 바와 같이 DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용된, 문헌: Urlaub and Chasin, (1980) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 77: 4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포 포함], NS0 골수종 세포, COS 세포, SP2 및 PER.C6 세포를 포함한다. DVD-Ig 단백질을 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포내로 도입되는 경우, DVD-Ig 단백질은 숙주 세포를 숙주 세포내에서 DVD-Ig 단백질의 발현 또는 DVD 단백질의 숙주 세포가 성장하는 배양 배지내로의 분비를 허용하기에 충분한 기간 동안 배양함으로써 생산한다. DVD-Ig 단백질은 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 DVD-Ig 단백질의 재조합 발현을 위한 예시적인 시스템에서, DVD-Ig 중쇄 및 DVD-Ig 경쇄를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr- CHO 세포내로 도입된다. 재조합 발현 벡터내에서, DVD-Ig 경쇄 및 중쇄 유전자는 각각 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 성분에 작동적으로 연결되어 유전자들의 고 수준의 전사를 구동한다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 수반하며, 당해 유전자는 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포는 DVD-Ig 경쇄 및 중쇄의 발현을 허용하기 위해 배양되며 완전한 DVD-Ig 단백질이 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하여 배양된 배지로부터 DVD-Ig 단백질을 회수한다. 추가로 본 발명은 본 발명의 숙주 세포를 적합한 배양 배지에서 본 발명의 DVD-Ig 단백질이 합성될 때까지 배양함으로써, 본 발명의 DVD-Ig 단백질을 합성하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 또한 배양 배지로부터 DVD-Ig 단백질을 분리함을 추가로 포함할 수 있다.
DVD-Ig의 중요한 특징은, 이것이 통상의 항체와 유사한 방식으로 생산되어 정제될 수 있다는 것이다. DVD-Ig의 생산은 임의의 종류의 불변 영역의 어떠한 서열 변형 또는 화학적 변형없이, 바람직한 이중-특이적인 활성을 가진 동종의, 단일의 주요 생성물을 초래한다. "이중 특이적", "다중 특이적", 및 "다중 특이적 다가의" 완전한 길이의 결합 단백질을 생성하는 다른 앞서 기술된 방법은 단일의 주요 생성물을 초래하지 않지만 대신 조립된 불활성의, 일-특이적인, 다중 특이적, 다가의, 완전한 길이의 결합 단백질, 및 상이한 결합 부위의 조합을 지닌 다가의 완전한 길이의 결합 단백질의 혼합물의 세포내 또는 분비된 생산을 초래한다. 예로서, 밀러(Miller) 및 프레스타(Presta)[PCT 공보 제WO 2001/077342호(A1)]에 의해 기술된 설계를 기초로 하여, 16개의 경쇄 및 중쇄의 가능한 조합이 존재한다. 결과적으로 단지 6.25%의 단백질이 바람직한 활성 형으로 존재하는 경향이 있으며, 단일의 주요 생성물 또는 다른 15개의 가능한 조합과 비교하여 단일의 주요 생성물로서 존재하지 않는 경향이 있다. 통상적으로 대규모 제조에 사용된, 표준 크로마토그래피 기술을 사용한 단백질의 불활성 또는 부분 활성 형으로부터의 단백질의 바람직하고, 완전하게 활성인 형태의 분리는 여전히 입증되어 있다.
놀랍게도, 본 발명의 "이중 특이적 다가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 설계는 주로 바람직한 "이중 특이적 다가의 완전한 길이의 결합 단백질"을 주로 조립하는 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 초래한다.
조립되고 발현된 DVD-Ig 분자의 적어도 50%, 적어도 75%, 및 적어도 90%는 바람직한 이중-특이적인 4가 단백질이다. 본 발명의 이러한 측면은 특히 본 발명의 상업적 용도를 향상시킨다. 따라서, 본 발명은 "이중 특이적 4가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일의 주요 생성물을 초래하는 단일 세포내 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 발현하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 "이중 특이적, 4가의, 완전한 길이의 결합 단백질"의 "주요 생성물"을 초래하는 단일 세포내 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 발현하는 방법을 제공하며, 여기서, "주요 생성물"은 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 모든 조립된 단백질의 50% 이상이다.
본 발명은 "이중 특이적, 4가의, 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일의 "주요 생성물"을 초래하는 단일 세포내, 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 발현하는 방법을 제공하며, 여기서, "주요 생성물"은 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 모든 조립된 단백질의 75% 이상이다.
본 발명은 "이중 특이적 4가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일의 "주요 생성물"을 초래하는 단일 세포내 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 발현하는 방법을 제공하며, 여기서, "주요 생성물"은 이중의 가변 도메인 경쇄 및 이중의 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 모든 조립된 단백질의 90% 이상이다.
6. IL -17 결합 단백질 및 결합 단백질-생산 세포주의 생산
바람직하게는, 본 발명의 항-IL-17 항체를 포함하는 LI-17 결합 단백질은 예를 들면, 당해 분야에 공지된 몇가지 시험관내 및 생체내 검정 중 어느 하나에 의한 평가에 따르면, IL-17 활성을 감소시키거나 중화시키는 고 능력을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 또한 IL-17 활성을 감소시키거나 중화시키는 고 능력을 나타낸다.
바람직한 양태에서, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는 사람 IL-17에 결합하며, 여기서, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17로부터 약 0.1s-1 미만의 koff 속도 상수로 해리되거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 약 1 x 10-6M 미만의 IC50으로 억제한다. 달리는, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17로부터 약 1 x 10-2s-1 미만의 koff 속도 상수로 해리될 수 있거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 약 1 x 10-7M 미만의 IC50으로 억제할 수 있다. 달리는, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17로부터 약 1 x 10-3s-1 미만의 koff 로 해리될 수 있거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F를 약 1 x 10-8M 미만의 IC50으로 억제할 수 있다. 달리는, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17 로부터 약 1 x 10-4s-1 미만의 koff 속도 상수로 해리될 수 있거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 약 1 x 10-9M 미만의 IC50으로 억제할 수 있다. 달리는, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17로부터 약 1 x 10-5s-1 미만의 koff 속도 상수로 해리될 수 있거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 약 1 x 10-10M 미만의 IC50으로 억제할 수 있다. 달리는, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합 부위는 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 사람 IL-17로부터 약 1 x 10-5s-1 미만의 koff로 해리될 수 있거나, 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 약 1 x 10-11M 미만의 IC50으로 억제할 수 있다.
특정 양태에서, 결합 단백질은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역과 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 항체는 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 달리는, 항체 부위는 예를 들면, Fab 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
항체 효과기 기능을 변경시키기 위한 Fc 부위내 아미노산 잔기의 치환은 당해 분야에 공지되어 있다(참조: Winter et al., 미국 특허 제5,648,260호 및 제5624821호). 항체의 Fc 부위는 몇가지 중요한 효과기 기능, 예를 들면, 사이토킨 유도, ADCC, 식균작용, 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체 및 항원-항체 복합체의 반감기/제거를 매개한다. 일부 경우에, 이들 효과기 기능은 치료학적 항체에 바람직하지만 다른 경우에서는 치료학적 대상에 따라 불필요하거나 또는 심지어 유해할 수 있다. 특정의 사람 IgG 동형, 특히 IgG1 및 IgG3은 FcγR 및 보체 C1q 각각에 대한 결합을 통해 ADCC 및 CDC를 매개한다. 신생아 Fc 수용체(FcRn)는 항체의 순환 반감기를 측정하는 중요한 성분이다. 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기가 항체의 불변 영역, 예를 들면, 항체의 Fc 영역내에서 치환됨으로써, 항체의 효과기 기능이 변경된다.
하나의 양태는, 본 발명의 항체 또는 항체 부위가 유도체화되거나 다른 기능성 분자(예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질)에 연결된 표지된 결합 단백질을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 표지된 결합 단백질은 본 발명의 항체 또는 항체 부위를 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합적 연합 등에 의해) 다른 항체(예를 들면, 이중 특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 제제, 세포독성제, 약제학적 제제 및/또는 항체 또는 항체 부위와 다른 분자(예를 들면, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 연합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드와 같은 하나 이상의 다른 분자 실체에 기능적으로 연결시켜 유도체화시킬 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부위와 같이, 결합 단백질이 유도체화될 수 있는 유용한 검출가능한 제제는 형광성 화합물을 포함한다. 예시적인 형광성의 검출가능한 제제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제 등과 같은 검출가능한 효소로 유도체화시킬 수 있다. 항체를 검출가능한 효소로 유도체화시키는 경우, 이는, 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생산하기 위해 사용하는 추가의 시약을 가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 제제 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 착색된 반응 생성물을 초래한다. 항체는 또한 바이오틴으로 유도체화시킬 수 있으며, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적인 측정을 통해 검출될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 결정화된 결합 단백질을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 본원에 기술된 전체 항-IL-17 항체 및 이의 단편의 결정, 및 이러한 결정을 포함하는 제형 및 조성물에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 결정화된 결합 단백질은 결합 단백질의 가용성 대응물보다 생체내 반감기가 더 길다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 결정화 후 생물학적 활성을 보유한다.
본 발명의 결정화된 결합 단백질은 당해 분야에 공지되고 본원에 참조로 인용된 PCT 공보 제WO 02072636호에 기재된 방법에 따라 생산할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, 항체 또는 이의 항원-결합 부위가 하나 이상의 탄수화물 잔기를 포함하는 글리코실화된 결합 단백질을 제공한다. 초기 생체내 단백질 생산은 해독-후 변형으로 공지된, 추가의 프로세싱을 겪을 수 있다. 특히, 글리코실화라고 공지된 공정인, 당(글리코실) 잔기가 효소적으로 가해질 수 있다. 올리고사카라이드 측쇄에 공유결합적으로 연결되어 있는 수득되는 단백질은 글리코실화된 단백질 또는 당단백질로서 공지되어 있다.
천연적으로 존재하는 항체는 Fc 도메인, 및 가변 도메인내에 하나 이상의 탄수화물 잔기를 지닌 당단백질이다. Fc 도메인내 탄수화물 잔기는 Fc 도메인의 효과기 기능에 중요한 효과를 가지며, 항체의 항원 결합 또는 반감기에 있어서의 효과가 최소이다[참조: R. Jefferis, Biotechnol . Prog., 21: 11-16 (2005)]. 대조적으로, 가변 도메인의 글리코실화는 항체의 항원 결합 활성에 효과를 지닐 수 있다. 가변 도메인내 글리코실화는 입체적 장애로 인하여 항체 결합 친화성에 부정적 효과를 지닐 수 있거나[참조: Co, M.S., et al., Mol . Immunol., 30: 1361-1367 (1993)], 항원에 대한 증가된 친화성을 초래할 수 있다[참조: Wallick, S.C., et al., Exp . Med ., 168:1099-1109 (1988); Wright, A., et al., EMBO J., 10: 2717-2723 (1991)].
본 발명의 하나의 양상은, 결합 단백질의 O- 또는 N-연결된 글리코실화 부위가 돌연변이된 글리코실화 부위 돌연변이체를 생성하는 것에 관한 것이다. 당해 분야의 숙련가는 표준의 익히 공지된 기술을 사용하여 이러한 돌연변이체를 생성할 수 있다. 생물학적 활성을 보유하지만 결합 활성을 증가되거나 감소된 글리코실화 부위 돌연변이체가 본 발명의 다른 목적이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 부위의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 아글리코실화된 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 글리코실화를 결여한다). 글리코실화는 예를 들면, 항원에 대한 항체의 친화성이 증가되도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들면, 항체 서열내 글리코실화의 하나 이상의 부위를 변경시켜 달성할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 글리코실화 부위를 제거함으로써 당해 부위에서 글리코실화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환을 이룰 수 있다. 이러한 아글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 이러한 시도는 PCT 공보 제WO　2003/016466A2호, 및 미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호에 추가로 상세히 기술되어 있다.
추가로 또는 달리는, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 하이포푸코실화된 항체[참조: Kanda, Yutaka et al., Journal of Biotechnology (2007), 130(3), 300-310] 또는 증가된 2등분하는 GlcNAc 구조를 갖는 항체와 같은, 글리코실화의 변경된 유형을 갖는 본 발명의 변형된 결합 단백질을 제조할 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들면, 숙주 세포내에서 변경된 글리코실화 기구를 사용하여 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 가진 세포는 당해 분야에 기술되어 있으며 숙주 세포로서 사용될 수 있고, 여기서, 본 발명의 재조합 항체를 발현시킴으로써 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산할 수 있다[참조: 예를 들면, Shields, R. L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Umana et al., "Engineered glycoforms of an antineuroblastoma IgG1 with optimized antibody-dependent cellular cytotoxic activity," Nat . Biotech ., 17: 176-180 (1999), 및 유럽 특허 제EP 1,176,195호; PCT 공보 제WO 03/035835호 및 제WO 99/54342호].
단백질 글리코실화는 목적한 단백질의 아미노산 서열, 및 단백질이 발현되는 숙주 세포에 의존한다. 상이한 유기체가 상이한 글리코실화 효소(예를 들면, 글리코실트랜스퍼라제 및 글리코시다제)를 생산할 수 있으며 이용가능한 상이한 기질(뉴클레오타이드 당)을 가진다. 이러한 인자로 인하여, 단백질 글리코실화 패턴 및 글리코실화 잔기의 조성물은, 특정 단백질이 발현되는 숙주 세포에 따라 상이할 수 있다. 본 발명에 유용한 글리코실 잔기는 글루코즈, 갈락토즈, 만노즈, 푸코즈, n-아세틸글루코사민 및 시알산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 글리코실화된 결합 단백질은 글리코실 잔기를 포함함으로써 글리코실화 패턴이 사람이도록 한다.
상이한 단백질 글리코실화는 상이한 단백질 특성을 초래할 수 있음이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 효모과 같은 미생물 숙주내에서 생산되고 효모 내인성 경로를 이용하는 글리코실화된 치료학적 단백질의 효능은 CHO 세포주와 같은, 포유동물 세포내에서 발현된 동일한 단백질의 것과 비교하여 감소시킬 수 있다. 이러한 당단백질은 또한 사람에서 면역원성일 수 있으며, 투여 후 생체내에서 감소된 반감기를 나타낸다. 사람 및 기타 동물에서 특이적인 수용체는 특이적인 글리코실 잔기를 인식할 수 있으며 혈류로부터 단백질의 신속한 제거를 촉진한다. 다른 부작용은 단백질 폴딩, 가용성, 프로테아제에 대한 민감성, 트래피킹(trafficking), 수송, 구획화, 분비, 다른 단백질 또는 인자에 의한 인식, 항원성 또는 알레르기항원성에 있어서의 변화를 포함할 수 있다. 따라서, 주치의는 특정한 조성 및 글리코실화 패턴, 예를 들면, 사람 세포 또는 의도된 대상체 동물의 종-특이적인 세포내에서 생산된 것과 동일하거나 적어도 유사한 글리코실화 조성 및 패턴을 갖는 치료학적 단백질을 선호할 수 있다.
숙주 세포의 것과는 상이한 글리코실화된 단백질의 발현은 숙주 세포를 유전적으로 변형시켜 이종 글리코실화 효소를 발현함으로써 달성할 수 있다. 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 숙련의는 사람 단백질 글리코실화를 나타내는 항체 또는 이의 항원-결합 부위를 생성할 수 있다. 예를 들면, 효모 균주를 유전적으로 변형시켜 이들 효모 균주에서 생산된 글리코실화된 단백질(당단백질)이 동물 세포, 특히 사람 세포의 것과 동일한 단백질 글리코실화를 나타내도록 한다(미국 특허원 공보 제20040018590호 및 제20020137134호).
결합 단백질 외에, 본 발명은 또한 본 발명의 이러한 결합 단백질에 대해 특이적인 항-유전자형(항-Id) 항체에 관한 것이다. 항-Id 항체는 다른 항체의 항원-결합 영역과 유전적으로 연합된 유일한 결정인자를 인지하는 항체이다. 항-Id는 동물을 결합 단백질 또는 이의 CDR 함유 영역으로 면역화시켜 제조할 수 있다. 면역화된 동물은 면역화 항체의 유전자형 결정인자를 인식하고 반응하여 항-Id 항체를 생산할 것이다. DVD-Ig 분자내로 혼입된 2개 이상의 모 항체에 대한 항-유전자형 항체를 생성하고; 당해 분야에 익히 인식된 방법(예를 들면, BIAcore, ELISA)에 의해 결합 연구를 확인함으로써, 각각의 모 항체의 유전형에 대해 특이적인 항-유전자형 항체가 DVD-Ig의 문맥에서 유전자형(예를 들면, 항원 결합 부위)를 인식하는 것이 보다 용이할 수 있음이 명백하다. DVD-Ig의 2개 이상의 항원 결합 부위 각각에 대해 특이적인 항-유전형 항체는 환자 혈청에서 사람 DVD-Ig의 DVD-Ig 농도를 측정하기 위한 이상적인 시약을 제공한다. 예를 들면, DVD-Ig 농도 검정을 "샌드위치 검정 ELISA 형식"을 고체 상(예를 들면, BIAcore 칩, ELISA 플레이트 등)상에 피복된 제1 항원 결합 영역에 대한 항체와 함께 사용하여 확립하고, 세정 완충제로 세정하고, 혈청 시료와 함께 항온처리하고, 다른 세정 단계를 수행하고, 궁극적으로 다른 항원 결합 부위에 대한 다른 항-유전형 항체와 함께 항온처리하고, 자체를 결합 반응의 정량을 위한 효소로 표지함으로써 달성할 수 있다. 하나의 양태에서, 2개 이상의 상이한 결합 부위를 갖는 DVD-Ig의 경우, 2개의 최대 결합 부위(불변 영역으로부터 가장 근접하고 중심쪽인)에 대한 항-유전형 항체는 사람 혈청내 DVD-Ig 농도를 측정하는데 도움이 될 뿐 아니라, 생체내에서 분자의 완전성을 기록할 것이다. 각각의 항-Id 항체를 또한 "면역원"으로 사용하여 소위 항-항-Id 항체를 생성하는 또 다른 동물에서 면역 반응을 유도할 수 있다.
또한, 목적한 단백질은 유전적으로 가공된 숙주 세포의 라이브러리를 사용하여 발현하여 각종의 글리코실화 효소를 발현함으로써 라이브러리의 구성원 숙주 세포가 변이체 글리코실화 패턴을 갖는 목적한 단백질을 생산하도록 하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 인식될 것이다. 이후에, 전문의는 특정한 신규 글리코실화 패턴을 갖는 목적한 단백질을 선택하고 분리할 수 있다. 바람직하게는, 특별히 선택된 신규한 글리코실화 패턴을 갖는 단백질은 개선되거나 변경된 생물학적 특성을 나타낸다.
7. IL -17 결합 단백질의 용도
사람 IL-17에 결합하기 위한 이들의 능력에 의해, 본 발명의 IL-17 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합 부위를 사용하여 효소 연결된 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정(RIA) 또는 면역조직화학과 같은 통상의 면역검정을 사용하여, IL-17A 및/또는 사람 IL-17F(예를 들면, 혈청 또는 혈장과 같은 생물학적 시료내에서)를 검출할 수 있다. 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 결합 단백질, 또는 항원 결합 부위와 접촉시키고 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F에 결합된 결합 단백질(또는 항원 결합 부위) 또는 결합되지 않은 결합 단백질(또는 결합 부위)를 검출함으로써 생물학적 시료에서 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F를 검출함을 포함하여, 생물학적 시료 속에서 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F를 검출하는 방법을 제공한다. 결합 단백질은 검출가능한 물질로 직접 또는 간접적으로 표지하여 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 촉진한다. 적합한 검출가능한 물질은 각종 효소, 보결분자단, 형광성 물질, 발광성 물질 및 방사활성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하며; 적합한 보결분자단 복합체의 예는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함하며; 적합한 형광성 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광성 물질의 예는 루미놀을 포함하며; 적합한 방사활성 물질의 예는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm을 포함한다.
결합 단백질을 표지하는 것에 대한 대안으로, 사람 IL-17을 생물학적 유체속에서 검출가능한 물질 및 표지되지 않은 사람 IL-17 결합 단백질로 표지된 rhIL-17 표준물을 사용하여 경쟁 면역검정으로 검정할 수 있다. 당해 검정에서, 생물학적 시료, 표지된 rhIL-17 표준물, 및 사람 IL-17 결합 단백질을 결합하고 표지되지 않은 항체에 결합한 표지된 rhIL-17 표준물의 양을 측정한다. 생물학적 시료에서 사람 IL-17의 양은 IL-17 결합 단백질에 결합한 표지된 rhIL-17 표준물의 양에 반비례한다. 유사하게, 사람 IL-17은 또한 생물학적 유체 속에서 검출가능한 물질로 표지된 rhIL-17 표준물 및 표지되지 않은 사람 IL-17 결합 단백질을 이용하여 경쟁 면역검정으로 검정할 수 있다.
본 발명의 결합 단백질 및 IL-17 결합 부위는 바람직하게는 시험관내 및 생체내 둘다에서 사람 IL-17A 및/또는 사람 IL-17F 활성을 중화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 결합 단백질 및 이의 IL-17 결합 부위를 사용하여 예를 들면, hIL-17A 및/또는 hIL-17F를 함유하는 세포 배양물, 사람 대상체, 또는 본 발명의 항체가 교차-반응하는 IL-17A 및/또는 IL-17F를 가진 다른 포유동물 대상체에서 hIL-17A 및/또는 hIL-17F 활성을 억제할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 hIL-17A 및/또는 hIL-17F를 본 발명의 IL-17 결합 단백질 또는 이의 결합 부위와 접촉시킴으로써 hIL-17A 및/또는 hIL-17F 활성을 억제함을 포함하여, hIL-17A 및/또는 hIL-17F 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, hIL-17A 및/또는 hIL-17F를 함유하거나, 함유하는 것으로 예측되는 세포 배양물 속에서, 본 발명의 IL-17 결합 단백질 또는 이의 결합 부위를 배양 배지에 가하여 배양물 속에서 hIL-17A 및/또는 hIL-17F 활성을 억제할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은, 유리하게는 IL-17A 또는 IL-17F 활성이 유해한 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체로부터의 hIL-17A 및/또는 hIL-17F 활성을 대상체에서 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 부위를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F 활성을 감소시킴을 포함하여, 이러한 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, IL-17A는 사람 IL-17A이고, IL-17F는 사람 IL-17F이며, 대상체는 사람 대상체이다. 달리는, 대상체는, 본 발명의 항체가 결합할 수 있는 IL-17A 및/또는 IL-17F를 발현하는 포유동물일 수 있다. 또한, 대상체는, IL-17A 및/또는 IL-17F가 도입된(예를 들면, IL-17A 및/또는 IL-17F를 투여함에 의해 및/또는 IL-17A 및/또는 IL-17F 삽입유전자를 발현시킴에 의해) 포유동물일 수 있다. 본 발명의 IL-17 결합 단백질은 치료학적 목적으로 사람 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 결합 단백질은, 항체가 수의과 목적을 위해 또는 사람 질병의 동물 모델로서 결합할 수 있는 IL-17A 및/또는 IL-17F를 발현하는 비-사람 포유동물에게 투여될 수 있다. 후자와 관련하여, 이러한 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료학적 효능을 평가하는데(예를 들면, 용량 및 투여의 시간 경과를 시험하는데) 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "IL-17A 및/또는 IL-17F 활성이 유해한 장애"는, 장애를 앓고 있는 대상체에서 IL-17A 및/또는 IL-17F의 존재가 질병의 악화에 기여하는 인자 또는 장애의 병리학에 관여하는 것으로 밝혀졌거나 관여하는 것으로 예측되는 질병 및 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, IL-17A 및/또는 IL-17F 활성이 유해한 장애는, IL-17A 및/또는 IL-17F 활성의 감소가 장애의 증상 및/또는 질환의 진행을 완화시키는 것으로 예측되는 장애이다. 이러한 장애는 예를 들면, 위에서 기술한 바와 같이 항-IL-17 항체를 사용하여 검출할 수 있는, 장애를 앓고 있는 대상체의 생물학적 유체 속에서 IL-17A 및/또는 IL-17F의 농도에 있어서의 증가(예를 들면, 대상체의 혈청, 혈장, 활액 등에서 IL-17A 및/또는 IL-17F의 농도에 있어서의 증가)에 의해 예를 들면, 입증될 수 있다. 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 장애의 비-제한적 예는 본 발명의 항체의 약제학적 조성물에 대한 아래 단락에서 논의된 장애를 포함한다.
본 발명의 DVD-Ig는 IL-17(예를 들면, hIL-17 또는 hIL-17F) 단독 또는 다수의 항원(예를 들면, hIL-17 및 다른 비-IL-17 항원)에 결합할 수 있다. 따라서, DVD-Ig는 huIL-17의 활성 및 다른 표적 항원의 활성을 차단시키거나 감소시킬 수 있다. 이러한 다른 표적 항원은 가용성 표적(예를 들면, TNF) 및 세포 표면 수용체 표적(예를 들면, VEGFR, EGFR)을 포함할 수 있다.
이러한 다른 항원은 공개적으로 이용가능한 데이터베이스에 열거된 표적을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 당해 데이터베이스는 월드와이드 웹상에서 이용가능하고 본원에 참조로 인용된 것들을 포함한다. 이들 표적 데이터베이스는 하기 목록을 포함한다:
치료학적 표적 (http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp);
사이토킨 및 사이토킨 수용체 (http://www.cytokinewebfacts.com/, http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi, 및
http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/indexR.html);
케모킨(http://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html);
케모킨 수용체 및 GPCR (http://csp.medic.kumamoto-u.ac.jp/CSP/Receptor.html, http://www.gpcr.org/7tm/);
후각 수용체 (http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp);
수용체 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-rd/list/index.htm);
암 표적 (http://cged.hgc.jp/cgi-bin/input.cgi);
강력한 항체 표적으로서 분비된 단백질 (http://spd.cbi.pku.edu.cn/);
단백질 키나제 (http://spd.cbi.pku.edu.cn/), 및
사람 CD 마커 (http://content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf) 및 (문헌: Zola H, 2005 CD molecules 2005: human cell differentiation molecules Blood, 106:3123-6).
DVD-Ig는 2개 이상의 상이한 표적, 즉, hIL-17(및/또는 hIL-17F) 및 하나 이상의 다른 비-IL-17 표적 항원을 동시에 차단함으로써 효능/안정성을 향상시키고/시키거나 환자 보호를 증가시키는 치료제로서 유용하다. 이러한 표적은 가용성 표적(TNF) 및 세포 표면 수용체 표적(VEGFR 및 EGFR)을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 DVD-Ig는 세포내 전달(내재화 수용체 및 세포내 분자를 표적화), 내부 뇌로의 전달(혈액-뇌 방벽을 통과하기 위한 트랜스페린 수용체 및 CNS 질병 매개인자의 표적화)를 포함하는, 조직-특이적인 전달(국소 PK를 향상시켜 보다 높은 효능 및/또는 보다 낮은 독성을 위한 질병 매개인자 및 조직 마커를 표적화)을 위해 사용될 수 있다. DVD-Ig는 또한 이러한 항원의 비-중화 에피토프에 대한 결합을 통해 항원을 특이적인 위치로 전달하고 또한 항원의 반감기를 증가시기키 위한 담체 단백질로서 제공될 수 있다. 또한, DVD-Ig는 환자내로 이식된 의학 장치에 생리학적으로 연결되거나 이들 의학 장치를 표적화하도록 설계될 수 있다[참조: Burke, Sandra E.; Kuntz, Richard E.; Schwartz, Lewis B., Zotarolimus eluting stents. Advanced Drug Delivery Reviews (2006), 58(3), 437-446; Surface coatings for biological activation and functionalization of medical devices, Hildebrand, H. F.; Blanchemain, N.; Mayer, G.; Chai, F.; Lefebvre, M.; Boschin, F., Surface and Coatings Technology (2006), 200(22-23), 6318-6324; Wu et al., "Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis," Biomaterials, 27: 2450-2467 (2006); Marques et al., "Mediation of the cytokine Network in the Implantation of Orthopedic Devices," Chapter 21, In Biodegradable Systems in Tissue Engineering and Regenerative Medicine, (Reis et al., eds.) (CRC Press LLC, Boca Raton, 2005) pp. 377-397]. 요약하면, 의학적 삽입물의 부위에 대해 적절한 유형의 세포의 지시는 정상 조직 기능을 치유하고 복원하는 것을 촉진할 수 있다. 달리는, 장치에 커플링되거나 표적화된 DVD-Ig에 의한 장치 이식시 방출된, 매개인자(사이토킨을 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 억제가 또한 제공된다. 예를 들면, 스텐트가 차단된 동맥을 정화하고 심장근내로 혈액의 흐름을 개선시키기 위해 중재된 심장학에서 수년동안 사용되어 왔다. 그러나, 전형적 베어 금속 스텐트(bare metal stent)는 일부 환자에서 재협착(치료된 부위내 동맥의 재-협소화)을 유발하는 것으로 알려져 있으며 혈액 응괴를 초래할 수 있다. 최근에, 항-CD34 항체 피복된 스텐트가 기술되었으며 이는 재협착을 감소시키고 혈액을 통해 순환하는 내피 선조 세포(EPC)를 포획함으로써 발생하는 혈액 응괴를 방지한다. 내피 세포는 혈관 내부에 존재하여 혈액이 부드럽게 흐르도록 하는 세포이다. EPC는 치유를 증진할 뿐 아니라 재협착 및 혈액 응고, 스텐트의 사용과 관련하여 이미 관련된 합병증을 방지하는 평활근 층을 형성하는 스텐트의 단단한 표면에 부착한다[참조: Aoji et al. 2005 J Am Coll Cardiol. 45(10):1574-9]. 스텐트를 필요로 하는 환자에 대한 결과를 개선시키는 것 외에, 심혈관 우회 수술을 필요로 하는 환자에 대한 합병증이 존재한다. 예를 들어, 항-EPC 항체로 피복된 보철 혈관 도관(인공 동맥)은 우회 수술 이식체에 대한 환자의 다리 또는 팔로부터의 동맥을 사용하는 필요성을 제거할 수 있다. 이는 수술 및 마취 시간을 감소시키고, 결국 관상 수술 사망을 감소시킬 것이다. DVD-Ig는 세포 표면 마커(예를 들면, CD34) 및 이식된 장치상에 피복되어 세포 동원을 촉진하는 단백질(단백질, 지질 및 다당류를 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 종류의 에피토프)에 결합하는 방식으로 설계된다. 이러한 시도는 또한 일반적으로 다른 의학 이식체에 적용될 수 있다. 달리는, DVD-Ig는 의학 장치상에 피복될 수 있으며 장치로부터 모든 DVD를 이식 및 방출하는 경우(또는 노화 및 이미 부과된 DVD-Ig의 변성을 포함하는, 추가의 새로운 DVD-Ig를 필요로 할 수 있는 임의의 다른 요구), 장치는 새로운 DVD-Ig를 환자에게 전신계 투여함으로써 재로딩시킬 수 있고, 여기서, DVD-Ig는 하나의 결합 부위 세트를 지닌 목적한 표적(사이토킨, CD34와 같은 세포 표면 마커 등) 및 다른 것들을 지닌 장치에 피복된 표적(단백질, 및 지질, 다당류 및 중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는, 임의의 종류의 에피토프를 포함)에 결합하도록 설계된다. 당해 기술은 피복된 이식체의 유용성을 확장시키는 장점을 갖는다.
A. 각종 질병에서 DVD - Ig 의 용도
본 발명의 DVD-Ig 분자는 또한 각종 질병을 치료하기 위한 치료학적 분자로서 유용하다. 이러한 DVD 분자는 특정한 질병에 포함된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 각종 질병에서 이러한 표적의 예는 하기 기술된다.
사람 자가면역 및 염증 반응
하나의 양상에서, 본 발명의 DVD-Ig 결합 단백질은 C5, CCL1 (I-309), CCL11 (에오탁신), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2 /에오탁신-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC / IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (내피 단핵구-활성화된 사이토킨), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, 및 RNF110 (ZNF144)을 포함하는 일반적인 자가면역 및 염증 반응에 관련된 사람 IL-17A 및 하나 이상의 항원에 결합할 수 있다.
천식
알레르기성 천식은 호산구증가증, 배상세포 화생(goblet cell metaplasia), 내피 세포 변경, 기도 과반응성(AHR), 및 Th2 및 Th1 사이토킨 발현, 및 상승된 혈청 IgE 수준의 존재로 특징화된다. 현재, 기도 염증이 T 세포, B 세포, 호산구, 비만 세포 및 대식세포와 같은 염증 세포, 및 사이토킨 및 케모킨을 포함하는 이들의 분비된 매개인자의 복합체 상호작용을 포함하는, 천식의 발병기전의 근본적인 주요 인자임이 광범위하게 수용되고 있다. 코르티코스테로이드는 현재 천식에 대한 가장 중요한 소염 치료이지만, 이들의 작용 메카니즘은 비-특이적이며 특히, 소아 환자 집단에서 안전성 문제가 존재한다. 따라서, 보다 특이적이고 표적화된 치료요법의 개발이 정당하게 인정되고 있다.
염증 및 AHR 둘다가 평가될 수 있는, OVA-유도된 천식 마우스 모델과 같은 동물 모델이 당해 분야에 공지되어 있으며 천식을 치료하기 위한 각종 DVD-Ig 분자의 능력을 측정하는데 사용될 수 있다. 천식을 연구하기 위한 동물 모델은 문헌[참조: Coffman, et al., Journal of Experimental Medicine (2005), 201(12), 1875-1879; Lloyd, et al., Advances in Immunology (2001), 77, 263-295; Boyce et al., Journal of Experimental Medicine (2005), 201(12), 1869-1873; 및 Snibson, et al., Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology (2005), 35(2), 146-52]에 기술되어 있다. 이들 표적 쌍의 통상의 안전성 평가 외에, 면역억제의 정도에 대한 특이적이 시험이 정당하게 인정될 수 있고 가장 우수한 표적 쌍을 선택하는데 도움이 될 수 있다[참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization (1992), 77 99-102; Hart et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology (2001), 108(2), 250-257].
본 발명의 하나의 측면은 IL-17(및/또는 IL-17F)에 결합할 수 있는 DVD-Ig 분자, 및 IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, IL-13, IL-18, IL-5R(α), TNFSF4, IL-4R(α), 인터페론 α, 에오탁신, TSLP, PAR-2, PGD2, 및 IgE으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들면, 2개의 표적에 관한 것이다. 하나의 양태는 천식의 치료에 유익한 치료제로서 이중-특이적인 항-IL-17/IL-13 DVD-Ig를 포함한다.
류마티스 관절염( RA )
전신계병인 류마티스 관절염(RA)는 관절의 윤활막내 만성 염증 반응으로 특징화되며 연골의 변성 및 관절곁 골의 침식증과 관련된다. TNF, 케모킨 및 성장 인자를 포함하는 많은 염증촉진성 사이토킨은 질병이 있는 관절내에서 발현된다. RA의 마우스 모델에게 항-TNF 항체 또는 sTNFR 융합 단백질의 전신계적 투여는 소염 및 관절 보호성인 것으로 밝혀졌다. IL-17을 포함한 각종 사이토킨은 RA와 관련되어 있다. RA 환자에서 TNF의 활성이 정맥내 투여된 인플릭시마브[참조: Harriman G, Harper LK, Schaible TF. 1999 Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFalpha treatment. Ann. Rheum. Dis., 58 Suppl 1: I61-4], 키메라 항-TNF mAb에 의해 차단된 임상 시험은, TNF가 IL-6, IL-8, MCP-1, 및 VEGF 생산, 관절내로 면역 및 염증 세포의 보충, 혈관형성 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-1 및 -3의 혈액 수준의 감소를 조절한다는 증거를 제공한다. 류마티스 관절염에서 염증 경로의 보다 우수한 이해는 류마티스 관절염에 포함된 다른 치료학적 표적의 확인을 이끈다. 인터루킨-6 길항제[IL-6 수용체 항체 MRA, Chugai에 의해 개발, Roche(참조: Nishimoto, Norihiro et al., Arthritis & Rheumatism, (2004), 50(6): 1761-1769], CTLA4Ig[참조: abatacept, Genovese et al. (2005) "Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition," N. Engl . J. Med ., 353: 1114-23.], 및 항-B 세포 치료요법[리툭시마브, 참조: Okamoto H, Kamatani N. (2004) "Rituximab for rheumatoid arthritis," N. Engl . J. Med ., 351: 1909]와 같은 촉망되는 치료가 이미 과거 수년에 걸쳐 무작위적으로 조절된 시도에서 시험되었다. IL-17, 및 IL-15 및 IL-18과 같은 다른 사이토킨은 RA 동물 모델을 사용하여 역할을 하는 것으로 확인되었다[치료학적 항체 HuMax-IL_15, AMG 714 참조: Baslund, Bo et al., Arthritis & Rheumatism (2005), 52(9): 2686-2692]. IL-17과 같은 다른 매개인자와 항-TNF를 조합하는 이중 특이적 항체 치료요법은 임상 효능 및/또는 환자 적용범위를 향상시키는데 있어서 크게 효과적이다. 예를 들어, TNF 및 VEGF 둘다의 차단은 둘다 RA의 병태생리학에 관여하는, 염증 및 혈관형성을 잠재적으로 제거할 수 있다. TNFα 및 IL-17을 차단할 수 있는 DVD-Ig 결합 단백질이 고려된다. 표적 쌍의 통상의 안전성 평가 외에, 면역억제의 정도에 대한 특이적인 시험이 정당하게 인정될 수 있으며 가장 우수한 표적 쌍을 선택하는데 도움이 될 수 있다[참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization (1992), 77 99-102; Hart et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology (2001), 108(2), 250-257]. DVD-Ig 분자가 류마티스 관절염의 치료에 유용할 것인지의 여부는 콜라겐-유도된 관절염 마우스 모델과 같은 전-임상 동물 RA 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 다른 유용한 모델은 또한 당해 분야에 익히 공지되어 있다[참조: Brand DD., Comp . Med ., (2005) 55(2):114-22]. 사람 및 마우스 이종상동성에 대한 모 항체의 교차-반응성(예를 들면, 사람 및 마우스 TNF, 사람 및 마우스 IL-15 등에 대한 반응성)을 기초로, 마우스 CIA 모델에서 확인 연구를 "매치된 대리 항체(matched surrogate antibody)" 기원한 DVD-Ig 분자를 사용하여 수행할 수 있으며; 요약하면, 2개(또는 이상)의 마우스 표적 특이적인 항체를 기초로 한 DVD-Ig를 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특성(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 가능한 정도로 매치시킬 수 있다.
하나의 양태에서, hIL-17 및 다른 비-IL-17 표적에 결합하는 본 발명의 DVD-Ig를 또한 사용하여, IL-17이 역할을 하는 다른 질병을 치료할 수 있다. 이러한 질병은 SLE, 다발경화증(MS), 패혈증, 각종 신경병 및 암(경부암, 유방암, 위암 포함)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. IL-17이 역할을 하는 질병 및 질환의 보다 상세한 목록은 하기 제공한다.
본 발명의 양태는 huIL-17 및/또는 hIL-17F, 및 TNFα, IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNFβ, CD45RB, CD200, IFN-γ, GM-CSF, FGF, C5, CD52, 스클레로스틴 및 CCR2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 DVD-Ig 분자에 관한 것이다.
SLE( 루푸스 )
SLE의 면역병리학적 특징은 폴리클로날 B 세포 활성화이며, 이는 고글로불린혈증, 자가항체 생산 및 면역 복합체 형성을 초래한다. 근본적인 이상증은 일반화된 T 세포 조절곤란으로 인하여 T 세포가 금지된 B 세포 클론을 억제하는데 실패하는 것으로 여겨진다. 또한, B 및 T-세포 상호작용은 IL-10과 같은 몇가지 사이토킨 및 제2 시그날을 개시하는 CD40 및 CD40L, B7 및 CD28 및 CTLA-4와 같은 공동-자극 분자에 의해 촉진된다. 이러한 상호작용은 면역 복합체 및 아폽토시스 물질의 손상된 포식세포 제거와 함께, 면역 반응과 후속되는 조직 손상을 영구화시킨다.
하나의 양상에서, 본 발명의 DVD-Ig 결합 단백질은 사람 IL-17A, 및 SLE: B 세포 표적화된 치료요법: CD-20, CD-22, CD-19, CD28, CD4, CD80, HLA-DRA, IL10, IL2, IL4, TNFRSF5, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, BLR1, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, ICOSL, IGBP1, MS4A1, RGS1, SLA2, CD81, IFNB1, IL10, TNFRSF5, TNFRSF7, TNFSF5, AICDA, BLNK, GALNAC4S-6ST, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, IL10, IL11, IL4, INHA, INHBA, KLF6, TNFRSF7, CD28, CD38, CD69, CD80, CD83, CD86, DPP4, FCER2, IL2RA, TNFRSF8, TNFSF7, CD24, CD37, CD40, CD72, CD74, CD79A, CD79B, CR2, IL1R2, ITGA2, ITGA3, MS4A1, ST6GAL1, CD1C, CHST10, HLA-A, HLA-DRA, 및 NT5E; 공동-자극 시그날: CTLA4 또는 B7.1/B7.2; B 세포 생존의 억제: BlyS, BAFF; 보체 불활성화: C5; 사이토킨 조절에 관련된 항원들 중 하나 이상에 결합할 수 있으며: 주요 원리는, 임의의 조직에서 전체 생물학적 반응이 염증촉진성 또는 소염성 사이토킨의 국소 수준 사이의 균형을 초래하는 것이다(참조: Sfikakis PP et al 2005 Curr Opin Rheumatol 17:550-7). SLE는 혈청 IL-4, IL-6, IL-10내 기록된 상승이 있는 Th-2 기원한 질병인 것으로 고려된다. IL-4, IL-6, IL-10, IFN-α 및 TNF-α로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 DVD-Ig가 또한 고려된다. 본원에 논의된 표적의 조합은 다수의 루푸스 전임상 모델에서 시험될 수 있는 SLE에 대한 치료학적 효능을 향상시킬 것이다[참조: Peng SL (2004) Methods Mol . Med ., 102: 227-72]. 사람 및 마우스 이종상동성에 대한 모 항체의 교차-반응성(예를 들면, 사람 및 마우스 CD20, 사람 및 마우스 인터페론 알파 등에 대한 반응성)을 기초로 하여, 마우스 루푸스 모델에서 확인 연구를 "매치된 대리 항체" 기원한 DVD-Ig 분자를 사용하여 수행할 수 있으며; 요약하면, 2개(또는 이상)의 마우스 표적 특이적인 항체를 기초로 한 DVD-Ig를 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특성(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 가능한 정도로 매치시킬 수 있다.
다발경화증( MS )
다발경화증(MS)은 주로 공지되지 않은 병인을 갖는 복잡한 사람 자가면역-유형 질병이다. 신경계 전체의 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 면역학적 파괴는 다발경화증의 주요 병리학이다. MS는 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 침윤을 포함하는 복잡한 병리학 및 중추 신경계내 반응의 질병이다. 사이토킨, 반응성 질소종 및 공동자극 분자의 CNS내 발현은 MS에서 모두 기술되어 있다. 자가면역성의 개발에 기여하는 면역학적 메카니즘이 중요하게 고려되고 있다. 특히, 항원 발현, 사이토킨 및 백혈구 상호작용, 및 Th1 및 Th2와 같은 다른 T-세포를 균형을 맞추고/조절하는데 도움을 주는 조절성 T-세포가 치료학적 표적 확인에 중요한 영역이다.
IL-12는 Th1 효과기 세포의 분화를 촉진하며 APC에 의해 생산된 염증촉진성 사이토킨이다. IL-12는 MS 환자 및 EAE에 걸린 동물의 진행된 병변에서 생산된다. IL-12 경로에서 인터페론이 설치류에서 EAE를 효과적으로 예방하며, 항-IL-12 mAb를 사용한 IL-12p40의 생체내 중화가 일반적인 마모셋(marmoset)에서 미엘린-유도된 EAE 모델에서 유리한 효과를 가지는 것은 이미 밝혀졌다.
TWEAK는 세포 유형에 따라 염증촉진성, 증식성 또는 아폽토시스 효과를 지닌, 중추신경계(CNS)내에서 구성적으로 발현된 TNF 계열의 구성원이다. 이의 수용체, Fn14는 내피 세포, 반응성 성상세포 및 뉴런에 의해 CNS내에서 발현된다. TWEAK 및 Fn14 mRNA 발현은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동안 척추에서 증가되었다. C57BL/6 마우스에서 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)에 있어서의 항-TWEAK 치료는, 마우스를 프라이밍(priming) 단계 후에 치료한 경우 질병 중증도 및 백혈구 침윤의 감소를 초래하였다.
본 발명의 하나의 양상은 IL-17(및/또는 IL-17F), 및 IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFN감마, GM-CSF, FGF, C5, CD52, 오스테오폰틴, 및 CCR2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들면, 2개의 표적에 결합할 수 있는 DVD-Ig 분자에 관한 것이다. 양태는 MS의 치료용으로 유리한 치료제로서 이중 특이적 항-IL-17/TWEAK DVD-Ig를 포함한다.
MS를 치료하기 위한 DVD-Ig 분자의 유용성을 평가하기 위한 몇가지 동물 모델이 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Steinman L, et al., (2005) Trends Immunol. 26(11):565-71; Lublin FD., et al., (1985) Springer Semin Immunopathol.8(3):197-208; Genain CP, et al., (1997) J Mol Med. 75(3):187-97; Tuohy VK, et al., (1999) J Exp Med. 189(7):1033-42; Owens T, et al., (1995) Neurol Clin.13(1):51-73; 및 't　Hart et al., J. Immunol., 175(7): 4761-4768 (2005)]. 사람 및 동물 종 이종상동성에 대한 모 항체의 교차-반응성(예를 들면, 사람 및 마우스 IL-17, 사람 및 마우스 TWEAK 등에 대한 반응성)을 기초로 하여, 마우스 EAE 모델내 확인 연구를 "매치된 대리 항체" 기원한 DVD-Ig 분자를 사용하여 수행할 수 있으며; 요약하면, 마우스 표적 특이적인 항체를 기초로(추가로) 한 DVD-Ig를 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특성(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 가능한 정도로 매치시킬 수 있다. 동일한 개념을 다른 비-설치류 종에서의 동물 모델에 적용시키며, 여기서, "매치된 대리 항체" 기원한 DVD-Ig는 예상된 약리학 및 가능하게는 안전성 연구를 위해 선택할 수 있다. 이들 표적 쌍의 통상의 안전성 평가외에, 면역억제 정도에 대한 특이적인 시험이 정당하게 인정되고 가장 우수한 표적 쌍을 선택하는데 있어 도움이 될 수 있다[참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization (1992), 77 99-102; Jones R. 2000 Rovelizumab (ICOS Corp). IDrugs.3(4):442-6].
패혈증
패혈증의 병태생리학은 그람-음성 유기체[지다당류[LPS], 지질 A, 내독소) 및 그람-양성 유기체(리포테이코산, 펩티도글리칸)의 외막 성분에 의해 개시된다. 이들 외막 성분들은 단핵구의 표면상에서 CD14 수용체에 결합할 수 있다. 최근 기술된 톨-유사 수용체로 인하여, 시그날은 이후에 세포로 전송되어 염증촉진성 사이토킨 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 및 인터루킨-1(IL-1)의 궁극적인 생산을 가져온다. 압도적인 염증 및 면역 반응은 패혈성 쇼크의 필수적인 특징이며 조직 손상, 다중 기관 기능상실, 및 패혈증 유발된 사망의 발병기전에 중추적인 역할을 한다. 사이토킨, 필수적으로 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터루킨(IL-1)은 패혈성 쇼크의 중요한 매개인자인 것으로 밝혀졌다. 이들 사이토킨은 조직에 직접적인 독성 효과를 지니며; 이들은 또한 포스포리파제 A2를 활성화시킨다. 이들 및 다른 효과는 혈소판-활성화 인자의 증가된 농도, 산화질소 신타제 활성의 촉진, 호중구에 의한 조직 침윤의 증진, 및 호중구 활성의 촉진을 초래한다.
패혈증 및 패혈성 쇼크의 치료는 임상적인 난제로 남아있으며, 염증성 반응을 목표로 하는 생물학적 반응 개질제(즉, 항-TNF, 항-MIF)를 사용한 최근의 유망한 시도는 단지 보통의 임상적 이점만을 나타내어 왔다. 최근에, 동반되는 면역 억제 기간을 역으로 하는 것에 목표를 둔 치료요법으로 관심이 이전되고 있다. 실험 모델 및 위태로운 질병 환자에서 연구는, 림프구 기관 및 일부 실질기관 조직의 증가된 아폽토시스가 이러한 면역 억제, 에너지 및 기관계 기능장애에 기여함을 입증하였다. 패혈증 증상 동안, 림프구 아폽토시스는 IL-2의 부재 또는 글루코코르티코이드, 그랜자임 또는 소위 '사멸' 사이토킨: 종양 괴사 인자 알파 또는 Fas 리간드의 방출에 의해 개시될 수 있다. 아폽토시스는 세포질성 및/또는 미토콘드리아 카스파제의 자가-활성화를 통해 진행하며, 이는, Bcl-2 계열의 아폽토시스-촉진 및 항-아폽토시스 구성원에 의해 영향받을 수 있다. 실험 동물에서, 림프구 세포 아폽토시스를 방지하는 아폽토시스의 억제제를 사용한 치료뿐 아니라; 이는 또한 결과도 개선시킬 수 있다. 항-아폽토시스 제제를 사용한 임상 시험이 대부분 이들의 투여 및 조직 표적화와 관련된 기술적 어려움으로 인하여 오래 걸리지만, 림프구 아폽토시스의 억제는 패혈증 환자에 대한 매력적인 치료학적 표적을 나타낸다. 유사하게, 염증성 매개인자 및 아폽토시스 매개인자 둘다를 표적화하는 이중-특이적인 제제가 유리하게 가해질 수 있다. 본 발명의 하나의 양상은 IL-17 및/또는 IL-17F, 및 TNF, IL-1, MIF, IL-6, IL-8, IL-18, IL-12, IL-23, FasL, LPS, 톨-유사 수용체, TLR-4, 조직 인자, MIP-2, ADORA2A, CASP1, CASP4, IL-10, IL-1B, NFKB1, PROC, TNFRSF1A, CSF3, CCR3, IL1RN, MIF, NFKB1, PTAFR, TLR2, TLR4, GPR44, HMOX1, HMG-B1, 미드킨, IRAK1, NFKB2, SERPINA1, SERPINE1, 및 TREM1으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 패혈증에 관여된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 DVD-Ig에 관한 것이다. 패혈증에 대한 이러한 DVD-Ig의 효능은 당해 분야에 공지된 전임상 동물 모델에서 평가될 수 있다[참조: Buras JA, et al., (2005) Nat . Rev . Drug Discov ., 4(10): 854-65 및 Calandra T, et al., (2000) Nat . Med ., 6(2):164-70].
신경 장애 및 신경변성병
신경변성병은, 이들이 일반적으로 연령-의존성인 경우에 만성이거나 또는 급성(예를 들면, 뇌졸중, 외상적 뇌 손상, 척추 손상 등)이다. 이들은 뉴런 기능의 점진적인 손실(뉴런 세포 사멸, 미엘린탈락), 운동성 상실 및 기억 상실에 의해 특징화된다. 만성 신경변성병[예를 들면, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), AD]의 근본적인 메카니즘의 드러난 지식은 복잡한 병인 및 각종 인자, 예를 들면, 연령, 당뇨 상태, 아밀로이드 생산 및 다량체화, 수용체 RAGE(AGE에 대한 수용체)에 결합하는 진전된 당화-말단 생성물(AGE)의 축적, 증가된 뇌 산화성 스트레스, 감소된 뇌 혈류, 염증성 사이토킨 및 케모킨의 방출을 포함하는 신경염증, 뉴런 기능장애 및 미세아교세포 활성화가 이들 발달 및 진행에 기여하는 것으로 인식됨을 나타낸다. 따라서, 이들 만성 신경변성병은 다수의 세포 유형 및 매개인자 사이의 복잡한 상호작용을 나타낸다. 이러한 질병에 대한 치료 방법은 제한되어 있으며 대부분 비-특이적인 소염제(예를 들면, 코르티코스테로이드, COX 억제제) 또는 뉴런 손실 및/또는 시냅스 기능을 방지하기 위한 제제를 사용하여 염증성 과정을 차단하는 것으로 대부분 구성된다. 이들 치료는 질병 진행을 중지하는데 실패하고 있다. 최근 연구는, 가용성 Aβ 펩타이드(Aβ 올리고머 형태 포함)에 대한 항체와 같은 보다 표적화된 치료요법이 질병 진행을 중지시키는데 도움이 될 뿐 아니라, 기억을 또한 유지시키는데 도움이 될 수 있음을 제안한다. 이러한 예비 관측은, 하나 이상의 질병 매개인자(예를 들면, Aβ 및 TNF와 같은 염증촉진성 사이토킨)를 표적화하는 특이적인 치료요법이 단일의 질병 메카니즘(예를 들면, 가용성 Aβ만)을 표적화함으로써 관측된 것보다 만성 신경변성병에 대해 보다 더 우수한 치료학적 효능을 제공할 수 있음을 제안한다[참조: C.E. Shepherd, et al, Neurobiol Aging. 2005 Oct 24; Nelson RB., Curr Pharm Des. 2005;11:3335; William L. Klein.; Neurochem Int. 2002 ;41:345; Janelsins et al., "Early correlation of microglial activation with enhanced tumor necrosis factor-alpha and monocyte chemoattractant protein-I expression specifically within the entorhinal cortex of triple transgenic Alzheimer's disease mice," Journal of Neuroinflammation, 2(23): 1-12 (2005); Soloman B., Curr Alzheimer Res. 2004;1:149; Igor Klyubin, et al., Nat Med. 2005;11:556-61; Arancio O, et al., EMBO Journal (2004) 1-10; Bornemann KD, et al., Am J Pathol. 2001;158:63; Deane R, et al., Nat Med. 2003;9:907-13; 및 Eliezer Masliah, et al., Neuron. 2005;46:857].
본 발명의 DVD-Ig 분자는 IL-17(및/또는 IL-17F) 및 알츠하이머와 같은 만성 신경변성병에 관여된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 이러한 표적은 AD 발병기전에 관여된 임의의 매개인자, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들면, AGE(S100 A, 암포테리신), 염증촉진성 사이토킨(예를 들면, IL-1), 케모킨(예를 들면, MCP 1), 신경 변성을 억제하는 분자(예를 들면, Nogo, RGM A), 신경돌기 성장을 향상시키는 분자(뉴로트로핀) 및 혈액 뇌 장벽에서 수송을 매개할 수 있는 분자(예를 들면, 트랜스페린 수용체, 인슐린 수용체 또는 RAGE)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. DVD-Ig 분자의 효능은 아밀로이드 전구체 단백질 또는 RACE를 과-발현하고 알츠하이머병-유사 증상으로 발전하는 유전자삽입 마우스와 같은 전-임상 동물 모델에서 입증될 수 있다. 또한, DVD-Ig 분자를 작제하여 동물 모델에서 효능에 대해 시험할 수 있으며, 가장 우수한 치료학적 DVD-Ig를 사람 환자에서 시험하기 위해 선택할 수 있다. DVD-Ig 분자는 또한 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 다른 신경변성병의 치료에 사용될 수 있다. 알파-시누클레인은 파킨슨 병리학에 관여된다. IL-17(및/또는 IL-17F) 및 LINGO-1, 알파-시뉴클레인을 표적화할 수 있는 DVD-Ig, 및/또는 TNF, IL-1, MCP-1와 같은 염증성 매개인자는 파킨슨병에 대해 효과적인 치료요법임이 입증될 수 있으며 본 발명에서 고려된다.
신경 재생 및 척추 손상
병리학적 메카니즘의 지식에 있어서의 증가에도 불구하고, 척추 손상(SCI)은 여전히 파괴적인 상태이며 고 의학적 요구를 특징으로 하는 의학 증상을 나타낸다. 대부분의 척추 손상은 타박상 또는 압착 손상이며 주요 손상은 일반적으로 초기 손상이 악화되어 때때로 10배 이상의 병변 부위의 상당한 확장을 초래하는 제2 손상 메카니즘(염증성 매개인자, 예를 들면, 사이토킨 및 케모킨)에 의해 수반된다. SCI에 있어서 이들 1차 및 2차 메카니즘은 다른 수단에 의해 유발된 뇌 손상, 예를 들면, 뇌졸중에서의 것들과 매우 유사하다. 만족스러운 치료는 존재하지 않으며, 메틸프레드니솔론(MP)의 고 투여량 일시 주사가 손상 후 8시간의 짧은 시간 범위내 유일하게 사용된 치료요법이다. 그러나, 당해 치료는 어떠한 상당한 기능적 회복없이 단지 제2 손상을 예방하기 위해 의도된다. 이는 분명한 효능의 결여 및 후속 감염 및 심각한 조직병리학적 근육 변경과 함께 면역억제와 같은 심각한 부작용으로 인해 중요하게 비판되고 있다. 내인성 재생 효능을 자극하는 다른 약물, 생물제 또는 소분자는 입증되어 있지 않으나, 촉망되는 치료 원리 및 약물 후보물이 최근 몇년동안 SCI의 동물 모델에서 효능을 지닌 것으로 밝혀졌다. 대부분 사람 SCI에서 기능적 회복의 결여는 병변 부위, 반흔 조직내, 미엘린내 및 손상-관련 세포에서 신경돌기 성장을 억제하는 인자들에 의해 유발된다. 이러한 인자들은 미엘린-관련 단백질 NogoA, OMgp 및 MAG, RGM A, 반흔-관련 CSPG(콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸) 및 반응성 성상세포상에서의 억제 인자(일부 세마포린 및 에프린)이다. 그러나, 병변 부위에서 성장 억제성 분자는 발견되지 않을 뿐 아니라 뉴로트로핀, 라미닌, L1 및 기타와 같은 신경돌기 성장 자극 인자도 발견되지 않았다. 신경돌기 성장 억제성 및 성장 촉진 분자의 이러한 전체적인 효과는, 억제성 영향의 감소가 성장 억제로부터 성장 촉진으로 균형을 이동시킬 수 있으므로, NogoA 또는 RGM A와 같은 단일 인자의 차단이 설치류 SCI 모델에서 상당한 기능적 회복을 초래하였음을 설명할 수 있다. 그러나, 단일 신경돌기 외부성장 억제 분자를 차단하여 관측된 발견은 완전하지 않았다. 보다 신속하고 보다 분명한 회복을 달성하기 위하여, 2개의 신경돌기 외부성장 억제 분자, 예를 들면, Nogo 및 RGM A를 차단하거나, 신경돌기 외부성장 억제 분자를 차단하고 신경돌기 외부성장 향상 분자, 예를 들면, Nogo 및 뉴로트로핀의 기능을 향상시키거나, 신경돌기 외부성장 억제 분자, 예를 들면, Nogo 및 염증촉진성 분자, 예를 들면, TNF를 차단하는 것이 바람직할 수 있다[참조: McGee AW, et al. (2003) Trends Neurosci ., 26: 193; Marco Domeniconi, et al. (2005) J. Neurol . Sci ., 233: 43; Milan Makwana1, et al. (2005) FEBS J. 272:2628; Barry J. Dickson (2002) Science, 298: 1959; Felicia Yu Hsuan Teng, et al. (2005) J. Neurosci. Res. 79:273; Tara Karnezis, et al. (2004) Nature Neuroscience, 7: 736; Gang Xu, et al. (2004) J. Neurochem., 91: 1018].
하나의 양상에서, hIL-17 및/또는 hIL-17F에 결합하는 DVD-Ig는 또한 NgR 및 RGM A; NogoA 및 RGM A; MAG 및 RGM A; OMGp 및 RGM A; RGM A 및 RGM B; CSPG 및 RGM A; 아그레칸, 미드킨, 뉴로칸, 베르시칸, 포스파칸, Te38 및 TNF-α와 같은 표적 쌍 중 하나 또는 둘다에 결합할 수 있으며, 수상돌기 및 액손 발아(sprouting)를 촉진하는 항체와 결합된 Aβ 글로불로머(globulomer)-특이적인 항체가 제공된다. 수상돌기 병리학은 AD의 매우 초기 신호이며 NOGO A는 수상돌기 성장을 제한하는 것으로 알려져있다. 이러한 유형의 ab와 임의의 SCI-후보물(미엘린-단백질) Ab를 결합시킬 수 있다. 다른 DVD-Ig 표적은 NgR-p75, NgR-Troy, NgR-Nogo66 (Nogo), NgR-Lingo, Lingo-Troy, Lingo-p75, MAG 또는 Omgp의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 표적은 또한 신경돌기의 억제에 관여하는, 임의의 매개인자, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들면, Nogo, Ompg, MAG, RGM A, 세마포린, 에프린, 가용성 Aβ, 염증촉진성 사이토킨(예를 들면, IL-1), 케모킨(예를 들면, MIP 1a), 신경 재생을 억제하는 분자를 포함할 수 있다. 항-nogo/항-RGM A 또는 유사한 DVD-Ig 분자의 효능을 척추 손상의 전-임상 동물 모델에서 입증할 수 있다. 또한, 이들 DVD-Ig 분자를 작제하여 동물 모델에서 효능에 대해 시험하고 가장 우수한 치료학적 DVD-Ig를 사람 환자에서 시험하기 위해 선택할 수 있다. 또한, 단일 수용체, 예를 들면, 3개의 리간드 Nogo, Ompg, 및 MAG에 결합하는 Nogo 수용체 및 Aβ 및 S100A에 결합하는 RAGE 상의 2개의 명백한 리간드 결합 부위를 표적화하는 DVD-Ig 분자를 작제할 수 있다. 또한, 신경돌기 외부성장 억제제, 예를 들면, nogo 및 nogo 수용체는 또한 다발경화증과 같은 면역학적 질병에서 신경 재생을 예방하는데 중요한 역할을 한다. nogo-nogo 수용체 상호작용의 억제는 다발경화증의 동물 모델에서 회복을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 면역 매개인자, 예를 들면, 사이토킨 유사 IL-12 및 신경돌기 외부성장 억제제 분자, 예를 들면, Nogo 또는 RGM의 기능을 차단할 수 있는 DVD-Ig 분자는 면역 또는 신경돌기 외부성장 억제제 분자만을 차단하는 것보다 더 신속하고 더 우수한 효능을 제공할 수 있다.
일반적으로, 항체는 효과적이고 관련된 방식으로 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과하지 않는다. 그러나, 특정의 신경학적 질병, 예를 들면, 뇌졸중, 외상적 뇌 손상, 다발경화증 등에서, BBB는 절충되어 DVD-Ig 및 항체의 뇌내로의 침투를 증가시킨다. BBB 누출이 일어나지 않는 다른 신경학적 상태에서, BBB의 혈관 내피에서 당 및 아미노산 담체와 같은 담체-매개된 수송 및 수용체-매개된 통과세포외배출-매개된 세포 구조/수용체를 포함하는 내인성 수송 시스템의 표적화를 사용함으로써, DVD-Ig의 경(trans)-BBB 수송을 가능하게 할 수 있다. 이러한 수송을 가능하게 하는 BBB에서의 구조물은 인슐린 수용체, 트랜스페린 수용체, LRP 및 RAGE를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 전략들은 DVD-Ig를 저 분자량 약물, 나노입자 및 핵산을 포함하는 잠재적인 약물을 CNS내로 수송하도록 하는 셔틀(shuttle)로서 사용 가능하도록 한다[참조: Coloma MJ, et al. (2000) Pharm Res. 17(3):266-74; Boado RJ, et al. (2007) Bioconjug. Chem. 18(2):447-55].
종양학적 장애
모노클로날 항체 치료요법은 암에 대한 중요한 치료학적 양식으로 드러났다[참조: von Mehren et al., Annu . Rev . Med ., 54: 343-69 (2003)]. 항체는 아폽토시스, 재지시된 세포독성, 리간드-수용체 상호작용을 사용한 방해 또는 신생물성 표현형에 중요한 단백질의 발현의 예방에 의해 항종양 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 항체는 종양 미세환경의 성분을 표적화하여 종양-관련 혈관구조의 형성과 같은 생 구조를 교란시킬 수 있다. 항체는 또한, 이의 리간드가 상피 성장 인자 수용체와 같은 성장 인자인 표적 수용체일 수 있다. 따라서, 항체는 표적화된 종양 세포에 대한 결합으로부터 세포 성장을 자극하는 천연 리간드를 억제한다. 달리는, 항체는 항-유전형 네트워크, 보체-매개된 세포독성, 또는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있다. 2개의 별개의 종양 매개인자를 표적화하는 이중-특이적인 항체의 사용은 일-특이적인 치료요법과 비교하여 추가의 이점을 제공할 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 hIL-17(및/또는 hIL-17F)에 결합하는 DVD-Ig는 또한 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는 종양학적 질병에 관여된 다른 표적에 결합할 수 있다: IGFR, IGF, VGFR1, PDGFRb, PDGFRa, IGF1,2, ERB3, CDCP, 1BSG2, ErbB3, CD52, CD20, CD19, CD3, CD4, CD8, BMP6, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, IL24, INHA, TNF, TNFSF10, BMP6, EGF, FGF1, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GRP, IGF1, IGF2, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, INHA, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFB3, VEGF, CDK2, FGF10, FGF18, FGF2, FGF4, FGF7, IGF1R, IL2, BCL2, CD164, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN3, GNRH1, IGFBP6, IL1A, IL1B, ODZ1, PAWR, PLG, TGFB1I1, AR, BRCA1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, E2F1, EGFR, ENO1, ERBB2, ESR1, ESR2, IGFBP3, IGFBP6, IL2, INSL4, MYC, NOX5, NR6A1, PAP, PCNA, PRKCQ, PRKD1, PRL, TP53, FGF22, FGF23, FGF9, IGFBP3, IL2, INHA, KLK6, TP53, CHGB, GNRH1, IGF1, IGF2, INHA, INSL3, INSL4, PRL, KLK6, SHBG, NR1D1, NR1H3, NR1I3, NR2F6, NR4A3, ESR1, ESR2, NR0B1, NR0B2, NR1D2, NR1H2, NR1H4, NR1I2, NR2C1, NR2C2, NR2E1, NR2E3, NR2F1, NR2F2, NR3C1, NR3C2, NR4A1, NR4A2, NR5A1, NR5A2, NR6A1, PGR, RARB, FGF1, FGF2, FGF6, KLK3, KRT1, APOC1, BRCA1, CHGA, CHGB, CLU, COL1A1, COL6A1, EGF, ERBB2, ERK8, FGF1, FGF10, FGF11, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GNRH1, IGF1, IGF2, IGFBP3, IGFBP6, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, IL24, INHA, INSL3, INSL4, KLK10, KLK12, KLK13, KLK14, KLK15, KLK3, KLK4, KLK5, KLK6, KLK9, MMP2, MMP9, MSMB, NTN4, ODZ1, PAP, PLAU, PRL, PSAP, SERPINA3, SHBG, TGFA, TIMP3, CD44, CDH1, CDH10, CDH19, CDH20, CDH7, CDH9, CDH1, CDH10, CDH13, CDH18, CDH19, CDH20, CDH7, CDH8, CDH9, ROBO2, CD44, ILK, ITGA1, APC, CD164, COL6A1, MTSS1, PAP, TGFB1I1, AGR2, AIG1, AKAP1, AKAP2, CANT1, CAV1, CDH12, CLDN3, CLN3, CYB5, CYC1, DAB2IP, DES, DNCL1, ELAC2, ENO2, ENO3, FASN, FLJ12584, FLJ25530, GAGEB1, GAGEC1, GGT1, GSTP1, HIP1, HUMCYT2A, IL29, K6HF, KAI1, KRT2A, MIB1, PART1, PATE, PCA3, PIAS2, PIK3CG, PPID, PR1, PSCA, SLC2A2, SLC33A1, SLC43A1, STEAP, STEAP2, TPM1, TPM2, TRPC6, ANGPT1, ANGPT2, ANPEP, ECGF1, EREG, FGF1, FGF2, FIGF, FLT1, JAG1, KDR, LAMA5, NRP1, NRP2, PGF, PLXDC1, STAB1, VEGF, VEGFC, ANGPTL3, BAI1, COL4A3, IL8, LAMA5, NRP1, NRP2, STAB1, ANGPTL4, PECAM1, PF4, PROK2, SERPINF1, TNFAIP2, CCL11, CCL2, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, IFNA1, IFNB1, IFNG, IL1B, IL6, MDK, EDG1, EFNA1, EFNA3, EFNB2, EGF, EPHB4, FGFR3, HGF, IGF1, ITGB3, PDGFA, TEK, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, CCL2, CDH5, COL18A1, EDG1, ENG, ITGAV, ITGB3, THBS1, THBS2, BAD, BAG1, BCL2, CCNA1, CCNA2, CCND1, CCNE1, CCNE2, CDH1 (E-카드헤린), CDKN1B (p27Kip1), CDKN2A (p16INK4a), COL6A1, CTNNB1 (b-카테닌), CTSB (카텝신 B), ERBB2 (Her-2), ESR1, ESR2, F3 (TF), FOSL1 (FRA-1), GATA3, GSN (겔소닌), IGFBP2, IL2RA, IL6, IL6R, IL6ST (당단백질 130), ITGA6 (a6 인테그린), JUN, KLK5, KRT19, MAP2K7 (c-Jun), MKI67 (Ki-67), NGFB (NGF), NGFR, NME1 (NM23A), PGR, PLAU (uPA), PTEN, SERPINB5 (마스핀), SERPINE1 (PAI-1), TGFA, THBS1 (트롬보스폰딘-1), TIE (Tie-1), TNFRSF6 (Fas), TNFSF6 (FasL), TOP2A (토포이소머라제 Iia), TP53, AZGP1 (아연-a-당단백질), BPAG1 (플렉틴), CDKN1A (p21Wap1/Cip1), CLDN7 (클라우딘-7), CLU (클루스테린), ERBB2 (Her-2), FGF1, FLRT1 (피브로넥틴), GABRP (GABAa), GNAS1, ID2, ITGA6 (a6 인테그린), ITGB4 (b4 인테그린), KLF5 (GC Box BP), KRT19 (케라틴 19), KRTHB6 (모발-특이적인 제II 유형 케라틴), MACMARCKS, MT3 (메탈로티오넥틴-III), MUC1 (뮤신), PTGS2 (COX-2), RAC2 (p21Rac2), S100A2, SCGB1D2 (리포필린 B), SCGB2A1 (맘마글로빈 2), SCGB2A2 (맘마글로빈 1), SPRR1B (Spr1), THBS1, THBS2, THBS4, 및 TNFAIP2 (B94), RON, c-Met, CD64, DLL4, PLGF, CTLA4, 포스파티딜세린, ROBO4, CD80, CD22, CD40, CD23, CD28, CD55, CD38, CD70, CD74, CD30, CD138, CD56, CD33, CD2, CD137, DR4, DR5, RANKL, VEGFR2, PDGFR, VEGFR1, MTSP1, MSP, EPHB2, EPHA1, EPHA2, EpCAM, PGE2, NKG2D, LPA, SIP, APRIL, BCMA, MAPG, FLT3, PDGFR 알파, PDGFR 베타, ROR1, PSMA, PSCA, SCD1, 및 CD59.
D. 약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 부위 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 질병 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 조절 또는 완화시키고/시키거나 조사하는데 있어서 질환을 진단하거나, 검출하거나, 모니터링하는데 사용하기 위한 것이나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 항체를 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 항체, 및 IL-17A 및/또는 IL-17F 활성이 유해한 장애를 치료하기 위한 본 발명의 항체 외의 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 하나의 양태에서, 예방제 또는 치료제는 질환 또는 하나 이상의 이의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조절하거나, 완화시키는데 있어서 유용하거나 사용되어 왔거나 현재 사용되는 것으로 공지되어 있다. 이들 양태에 따라서, 조성물은 또한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체 부위는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물내로 혼입될 수 있다. 대표적으로, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부위, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항세균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 하나 이상의 물, 염수, 인산염 완충된 염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이의 조합을 포함한다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 다가알코올, 또는 염화나트륨을 조성물 속에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 항체 또는 항체 부위의 반감기 또는 효능을 향상시키는, 습윤제 또는 유화제, 방부제 또는 완충제와 같은 보조 물질을 소량 포함할 수 있다.
각종의 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀, 미세입자, 미세캡슐, 항체 또는 항체 단편을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개된 세포내이입[참조: 예를 들면, Wu and Wu, J. Biol . Chem ., 262: 4429-4432 (1987)], 레트로바이러스 또는 다른 벡터의 일부로서 핵산의 작제물이 공지되어 있으며 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 본 발명의 하나 이상의 항체와 하나 이상의 이의 증상을 예방, 조절, 치료 또는 완화시키는데 유용한 예방제 또는 치료제의 조합을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 예방제 또는 치료제를 투여하는 방법은 비경구 투여(예를 들면, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외 투여, 종양내 투여 및 점막 투여(예를 들면, 비강내 및 경구 경로)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 예를 들면, 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제를 사용한 제형을 사용함에 의한 폐 투여를 사용할 수 있다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제6,019,968호; 제5,985,320호; 제5,985,309호; 제5,934,272호; 제5,874,064호; 제5,855,913호; 제5,290,540호; 및 제4,880,078호; 및 PCT 공보 제WO 92/19244호, 제WO 97/32572호, 제WO 97/44013호, 제WO 98/31346호, 및 제WO 99/66903호, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 인용된다]. 하나의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부위, 병용 치료요법 또는 본 발명의 조성물은 Alkermes AIR® 폐 약물 전달 기술(제조원: Alkermes, Inc., 미국 메사추세츠주 캠브릿지 소재)을 사용하여 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 에방제 또는 치료제는 근육내, 정맥내, 종양내, 경구, 비강내, 폐 또는 피하로 투여된다. 예방제 또는 치료제는 통상의 경로, 예를 들면, 주입 또는 일시 주입에 의해, 내피 또는 점막 라이닝(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며 다른 생물학적으로 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신계 또는 국소일 수 있다.
하나의 양태에서, 항체-커플링된 탄소 나노튜브(CNT)의 시험관내 종양 세포로의 특이적인 결합에 이은, 근적외선(NIR) 광을 사용한 이들의 고도로 특이적인 제거를 사용하여 종양 세포를 표적화할 수 있다. 예를 들면, 바이오티닐화된 극성 지질을 사용하며, 이는 안정하고, 생적합성이며, 비세포독성인 CNT 분산제를 제조할 수 있으며, 이후에 하나 이상의 종양 항원(예를 들면, CD22)에 대해 지시된 1개 또는 2개의 상이한 뉴트랄라이트 아비딘-유도체화된 DVD-Ig에 부착된다[참조: Chakravarty, P. et al. (2008) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 105:8697-8702].
특정 양태에서, 본 발명의 예방제 또는 치료제는 치료가 요구되는 부위에 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는 예를 들면, 국소 주입, 주사 또는 이식체 및 이에 한정되지 않는 수단에 의해 달성할 수 있고, 이식체는 다공성이거나 비-다공성 물질, 예를 들면, 시알라스틱 막(sialastic membrane), 중합체, 섬유성 매트릭스(예를 들면, Tissuel®), 또는 콜라겐 매트릭스와 같은 막 및 매트릭스일 수 있다. 하나의 양태에서, 유효량의 본 발명의 길항체인 하나 이상의 항체는 대상체에게 영향받은 부위에 국소 투여되어 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료, 조절 및/또는 완화시킨다. 다른 양태에서, 유효량의 본 발명의 하나 이상의 항체는 국소 투여되어 본 발명의 항체 외의 유효량의 하나 이상의 치료제(예를 들면, 하나 이상의 예방제 또는 치료제)와 함께 영향받는 부위에 국소 투여되어 질환 또는 하나 이상의 이의 증상을 예방, 치료, 조절 및/또는 완화시킨다.
다른 양태에서, 예방제 또는 치료제는 제어 방출 또는 지연 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 양태에서, 펌프를 사용하여 제어 방출 또는 지연 방출을 달성할 수 있다[참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng., 14: 20; Buchwald et al., 1980, Surgery, 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med ., 321: 574]. 다른 양태에서, 중합체성 물질을 사용하여 본 발명의 치료제의 제어 방출 또는 지연 방출을 달성할 수 있다[참조: 예를 들면, Goodson, J. M., Chapter 6, In Medical Applications of Controlled Release , Vol. II , Applications and Evaluation, (Langer and Wise, eds.) (CRC Press, Inc., Boca Raton, 1984), pp. 115-138; Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; 또한 참조: Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7 1:105); 미국 특허 제 5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 제 5,989,463호; 미국 특허 제 5,128,326호; PCT 공보 제WO 99/15154호; 및 PCT 공보 제WO 99/20253]. 지연 방출 제형에 사용된 중합체의 예는 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 다가무수물, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락타이드(PLA), 폴리(락타이드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 폴리오르토에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 양태에서, 지연 방출 제형에 사용된 중합체는 불활성의, 여과할 수 있는 불순물이 없고, 저장시 안정하고, 멸균되어 있으며, 생분해가능하다. 또 다른 양태에서, 제어 방출 또는 지연 방출 시스템은 예방학적 또는 치료학적 표적에 근접하게 위치함으로써, 전신계적 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다[참조: 예를 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)].
제어 방출 시스템은 문헌[참조: Langer (1990, Science 249:1527-1533]에 논의되어 있다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 특정을 기술을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 치료제를 포함하는 지연 방출 제형을 생산할 수 있다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 공보 제WO 91/05548호, PCT 공보 제WO 96/20698호, Ning et al., 1996, "Intratumoral Radioimmunotherapy of Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel," Radiotherapy & Oncology, 39: 179-189, Song et al., 1995, "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 50: 372-397, Cleek et al., 1997, "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application," Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24: 853-854, 및 Lam et al., 1997, "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery," Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24: 759-760, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다].
특정 양태에서, 본 발명의 조성물이 예방제 또는 치료제를 암호화하는 핵산인 경우, 핵산을 생체내에서 투여하여 이를 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로서 작제하고 이를 예를 들면, 레트로바이러스 벡터(참조: 미국 특허 제4,980,286호)를 사용하거나, 직접 주사하거나, 또는 미세입자 충격(microparticle bombardment)[예를 들면, 유전자 총(gene gun): 제조원: Biolistic, Dupont]을 사용하거나, 지질 또는 세포-표면 수용체 또는 형질감염제로 피복하거나, 이를 핵으로 도입되는 것으로 공지된[참조: 예를 들면, Joliot et al., 1991, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 88: 1864-1868] 호메오박스-유사 펩타이드(homeobox-like peptide)에 대한 연결시 투여함으로써 세포내로 되도록 하여, 이의 암호화된 예방제 또는 치료제의 발현을 촉진할 수 있다. 달리는, 핵산을 세포내로 도입하고 상동 재조합에 의한 발현용 숙주 세포 DNA내에 혼입할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 비강내(예를 들면, 흡입), 경피(예를 들면, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 조성물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강 또는 국소 투여용으로 채택된 약제학적 조성물로서 통상의 과정에 따라 제형화된다. 대표적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제속 용액이다. 경우에 따라서, 조성물은 또한 가용화제 및 국소 마취제, 예를 들면 주사 부위에서 통증을 약화시키기 위한 리그노캄네를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 국소 투여하는 경우, 조성물은 연고제, 크림제, 경피 패치제, 로션제, 겔제, 샴푸제, 스프레이제, 에어로졸제, 액제, 유제의 형태 또는 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 다른 형태로 제형화될 수 있다[참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)]. 분무가능하지 않은 국소 용량형의 경우, 국소 적용에 적합한 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함하고 바람직하게는 물보다 큰 역학적 점도를 갖는 점성 내지 반-고체 또는 고체 형이 대표적으로 사용된다. 적합한 제형은 액제, 현탁제, 유제, 크림제, 연고제, 산제, 도찰제(liniment), 연고(salve) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들은 경우에 따라, 멸균되거나, 예를 들면, 삼투압과 같은 각종 특성에 영향을 미치기 위한 보조제(예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제, 완충제 또는 염)와 혼합된다. 다른 적합한 국소 투여형은 분무가능한 에어로졸제를 포함하며, 여기서, 바람직하게는 고체 또는 액체 불활성 담체와 배합된 활성 성분이 가압된 휘발물질(예를 들면, 가스성 분사제, 예를 들면, FREON®)과의 혼합물로 또는 스퀴즈 병(squeeze bottle)내에 포장된다. 보습제 또는 습윤제를 또한 경우에 따라 약제학적 조성물 및 용량형에 가할 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 발명의 방법이 조성물의 비강내 투여를 포함하는 경우, 조성물은 에어로졸 형태, 분무, 분진 또는 점적제의 형태로 제형화될 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 사용하기 위한 예방제 또는 치료제는 가압된 팩 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 모양의 형태로 적합한 분사제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 편리하게 전달할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 밸브를 제공하여 계량된 양을 제공함으로써 측정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트릿지(예를 들면, 젤라틴으로 구성)를 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 방법이 경구 투여를 포함하는 경우, 조성물은 정제, 캡슐제, 카쉐제(cachet), 젤캡(gelcap), 액제, 현탁제 등의 형태로 경구 제형화될 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 통상의 수단에 의해 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예를 들면, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상의 수단으로 제조할 수 있다. 정제는 당해 분야에 익히 공지된 방법으로 피복할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 액제, 시럽제 또는 현탁제의, 그러나 이에 한정되지 않는 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 구성하기 위한 무수 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액제 제제는 현탁화제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화된 식용성 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들면, 알몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 단편화된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용한 통상의 수단으로 제조할 수 있다. 당해 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 풍미제, 착색제 및 습윤제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 예방제 또는 치료제(들)의 서방출, 제어 방출 또는 지연 방출용으로 적합하게 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 폐 투여, 예를 들면, 흡입제 또는 분무화제의 사용에 의한, 에어로졸화제와 함께 제형화된 조성물의 폐 투여를 포함할 수 있다[참조: 미국 특허 제6,019,968호; 제5,985,320호; 제5,985,309호; 제5,934,272호; 제5,874,064호; 제5,855,913호; 제5,290,540호; 및 제4,880,078호; 및 PCT 공보 제WO 92/19244호, 제WO 97/32572호, 제WO 97/44013호, 제WO 98/31346호, 및 제WO 99/66903호, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 인용된다]. 특정 양태에서, 본 발명의 항체, 본 발명의 병용 치료요법 및/또는 조성물은 Alkermes AIR® 폐 약물 전달 기술(제조원: Alkermes, Inc., 메사추세츠주 캠브릿지 소재)을 사용하여 투여한다.
본 발명의 방법은 주사(예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입)에 의한 비경구 투여용으로 제형화된 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 용량형(예를 들면, 앰플 또는 다중-투여량 용기내)으로 제시될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클내 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 달리는, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클(예를 들면, 멸균된 발열원-무함유 물)과 함께 재구성하기 위한 산제형일 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 데포트 제제로서 제형화된 조성물의 투여를 포함한다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중 유액으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체(예를 들면, 난용성 염)과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 천연 또는 염 형태로 제형화된 조성물의 투여를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 기원한 것과 같은 음이온과 함께 형성된 것들, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 기원한 것들과 같은 양이온과 함께 형성된 것들을 포함한다.
일반적으로, 조성물의 성분들은 별개로, 또는 예를 들면, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐된 밀봉 용기내에 무수 동결건조된 분말 또는 물이 없는 농축물로서 단위 용량형으로 함께 혼합하여 공급된다. 투여 방식이 주입인 경우, 조성물은 멸균된 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분산될 수 있다. 투여 방식이 주사에 의한 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공됨으로서 성분들을 투여 전에 혼합시킬 수 있다.
특히, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 예방제 또는 치료제, 또는 약제학적 조성물이 제제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐된 밀봉 용기내에 포장된 것을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 예방제 또는 치료제, 또는 약제학적 조성물은 밀폐된 밀봉 용기 속에 무수 멸균된 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 제공되며 대상체에게 투여하기 위해 적절한 농도로 재구성(예를 들면, 물 또는 염수를 사용하여)될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 하나 이상의 예방제 또는 치료제 또는 약제학적 조성물은 밀폐된 밀봉 용기 속에 무수 멸균된 동결건조 분말로서, 적어도 5 mg, 보다 바람직하게는 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 25 mg, 적어도 35 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 적어도 75 mg, 또는 적어도 100 mg의 단위 용량으로 제공된다. 본 발명의 동결건조된 예방제 또는 치료제 또는 약제학적 조성물은 이의 원래의 용기 속에 2℃ 내지 8℃에서 저장될 수 있으며 본 발명의 예방제 또는 치료제, 또는 약제학적 조성물은 재구성된 후 1주, 바람직하게는 5일내, 72시간내, 48시간내, 24시간내, 12시간내, 6시간내, 5시간내, 3시간내, 또는 1시간내에 투여되어야 한다. 대체 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 예방제 또는 치료제 또는 약제학적 조성물은 제제의 품질 및 농도를 나타내는 밀폐된 밀봉 용기 속에 액체형으로 공급된다. 바람직하게는, 투여된 조성물의 액체형은 밀폐된 밀봉 용기 속에 적어도 0.25 mg/ml, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 mg/ml, 적어도 1 mg/ml, 적어도 2.5 mg/ml, 적어도 5 mg/ml, 적어도 8 mg/ml, 적어도 10 mg/ml, 적어도 15 mg/ml, 적어도 25 mg/ml, 적어도 50 mg/ml, 적어도 75 mg/ml 또는 적어도 100 mg/ml으로 공급된다. 액체형은 이의 원래의 용기 속에 2℃ 내지 8℃에서 저장되어야 한다.
본 발명의 항체 및 항체 부위는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물로 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 항체 또는 항체-부위는 0.1 내지 250 mg/ml 항체를 함유하는 주사가능한 액제로서 제조될 것이다. 주사가능한 액제는 플린트(flint) 또는 앰버 바이알, 앰플 또는 예비-충전된 주사기 속에 액체 또는 동결건조된 용량형으로 구성될 수 있다. 완충제는 pH 5.0 내지 7.0(최적으로는 pH 6.0)에서 임의로 5 내지 10mM의 L-히스티딘(1-50 mM)일 수 있다. 다른 적합한 완충제는 나트륨 석시네이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 포스페이트 또는 칼륨 포스페이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염화나트륨을 사용하여 0 내지 300 mM(액체 용량형의 경우 최적으로는 150 mM)의 농도에서 용액의 독성을 조절할 수 있다. 동결보호제, 원칙적으로 0 내지 10%의 슈크로즈(최적으로는 0.5 내지 1.0%)가 동결건조된 용량형을 위해 포함될 수 있다. 다른 적합한 동결보호제는 트레할로즈 및 락토즈를 포함한다. 충전제, 원칙적으로 1 내지 10% 만니톨(최적으로는 2-4%)이 동결건조된 용량형을 위해 포함될 수 있다. 안정화제, 원칙저으로 1 내지 50 mM L-메티오닌(최적으로는 5 내지 10 mM)이 액제 및 동결건조된 용량 형 둘다에서 사용될 수 있다. 다른 적합한 증량제는 글리신, 아르기닌을 포함하며, 0 내지 0.05% 폴리소르베이트-80(최적으로는 0.005 내지 0.01%)로서 포함될 수 있다. 추가의 표면활성제는 폴리소르베이트 20 및 BRIJ 표면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여용 주사가능한 용액으로서 제조된 본 발명의 항체 또는 항체 부위를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 흡수, 또는 치료학적 단백질(예를 들면, 항체)의 분산을 증가시키는데 사용된 것들과 같은, 부형제로서 유용한 제제를 포함할 수 있다. 특히 유용한 부형제는 히알루로니다제(예를 들면, Hylenex® 재조합 사람 히알루로니다제)이다. 주사가능한 액제내 히알루로니다제의 첨가는 비경구 투여, 특히 피하 투여 후 사람 생체이용률을 증진시킨다. 이는 또한 통증 및 불편함이 거의 없고, 주사 부위 반응의 발생이 최소인 보다 우수한 주사 부위 용적(즉, 1ml 보다 큰)을 허용한다(참조: 제WO 2004/078140호 및 미국 특허공보 제2006104968호).
본 발명의 조성물은 각종 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들면, 액체 액제(예를 들면, 주사가능한 및 주입가능한 액제), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포좀제 및 좌제와 같은 액체, 반-고체 및 고체 용량형을 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 유형 및 치료학적 적용에 의존한다. 대표적인 바람직한 조성물은 사람을 다른 항체로 수동 면역화하는데 사용된 것들과 유사한 조성물과 같은 주사가능하거나 주입가능한 용액의 형태이다. 바람직한 투여 양식은 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사로 투여된다. 다른 바람직한 양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사로 투여된다.
치료학적 조성물은 통상적으로 제조 및 저장 조건하에서 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 액제, 미세유제, 분산제, 리포좀제 또는 고 약물 농도에 적합한 다른 주문된 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 액제는 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부위)을 필요량으로 경우에 따라, 열거한 성분들 중 하나 또는 조합이 들어있는 적절한 용매 속에 혼입시킨 후 멸균 여과하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 열거한 것들로부터의 요구되는 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클내로 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능한 액제의 제조를 위한 멸균되고, 동결건조된 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 활성 성분과 이의 앞서 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 분무-건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복제의 사용, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 표면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 속에 포함시킴으로서 달성될 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체-부위는, 많은 치료학적 적용의 경우에, 바람직한 투여 경로/유형이 피하 주사, 정맥내 주사 또는 주입이지만, 당해 분야에 공지된 각종 방법으로 투여할 수 있다. 숙련가에게 인식될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 투여 유형은 바람직한 결과에 따라 변할 것이다. 특정 양태에서, 활성 화합물은 이식체, 경피 패치 및 미세봉입된 전달 시스템을 포함하는, 제어 방출 제형과 같은 신속한 방출에 대해 화합물을 보호할 담제와 함께 제조될 수 있다. 생분해가능한, 생적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 많은 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 특허되거나 일반적으로 공지되어 있다(참조: 예를 들면, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978).
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부위는 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용가능한 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(및 경우에 따라, 다른 성분들)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나, 정제로 압착되거나, 환자의 식이내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료학적 투여의 경우, 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며 식용가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경구 투여 이외의 것으로 투여하기 위해서는, 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 피복시키거나, 화합물을 이들과 공동-투여하는 것이 필수적일 수 있다.
보충적인 활성 화합물이 또한 조성물내로 혼입될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 항체 부위는, IL-17 활성이 유해한 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여된다. 예를 들어, 본 발명의 항-hIL-17 항체 또는 항체 부위는 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가의 항체(예를 들면, 다른 사이토킨에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체)와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체를 2개 이상의 앞서의 치료제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 병용 치료요법은 투여된 치료제의 보다 낮은 용량을 유리하게 이용할 수 있으므로, 다양한 단독치료요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
특정 양태에서, IL-17에 대한 항체 또는 이의 단편은 당해 분야에 공지된 반감기 연장 비히클에 연결된다. 이러한 비히클은 Fc 도메인, 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 비히클은 본원에 임의의 목적을 위해 참조로 인용된, 미국 일련 번호 제09/428,082호 및 공개된 PCT 공보 제WO 99/25044호에 기술되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 서열 또는 본 발명의 다른 예방제 또는 치료제를 투여하여 유전자 치료요법의 방식으로 질환 또는 하나 이상의 이의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 유지하거나, 완화시킨다. 유전자 치료요법은 발현되거나 발현가능한 핵산을 대상체에게 투여함으로써 수행된 치료요법을 말한다. 본 발명의 당해 양태에서, 핵산은 예방 또는 치료 효과를 매개하는 이들의 암호화된 항체 또는 본 발명의 예방제 또는 치료제를 생산한다.
당해 분야에 이용가능한 유전자 치료요법용의 임의의 방법을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 유전자 치료요법의 방법의 일반적인 참조를 위해서는 문헌[참조: Goldspiel et al., 1993, Clinical Pharmacy, 12: 488-505; Wu et al., "Delivery systems for gene therapy," Biotherapy, 3: 87-95 (1991); Tolstoshev, 1993, Ann. Rev . Pharmacol . Toxicol ., 32: 573-596; Mulligan, Science, 260: 926-932 (1993); 및 Morgan and Anderson, "Human Gene Therapy," Ann . Rev . Biochem ., 62:191-217 (1993); Robinson, C., Trends Biotechnol ., 11:155 (1993)]을 참조한다. 사용될 수 있는 재조합 DNA 기술의 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법은 문헌[참조: Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); 및 Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]에 기술되어 있다. 유전자 치료요법의 각종 방법의 상세한 기술은 본원에 참조로 인용된 미국 특허원 공보 제US　2005/0042664 A1호에 기재되어 있다.
IL-17은 면역 및 염증 성분을 포함하는 각종 질병과 관련된 병리학에 있어 중요한 역할을 한다. 이들 질병은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 후천성 면역결핍 질환 증후군: 후천성 면역결핍 관련 질병; 후천성 악성 빈혈; 급성 관상 증후군, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증); 급성 특발성 다발신경염; 기관 이식과 관련된 급성 면역병; 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병; 급성 염증성 탈수초 다발성 신경병증; 급성 허혈; 급성 간 질병; 급성 류마티스열; 급성 횡단 척수염; 애디슨병(Addison's disease); 성인(급성) 호흡 곤란 증후군; 성인 스틸병(Adult Still's Disease); 알코올 간경화증; 알코올-유도된 간 손상증; 알레르기병; 알레르기; 탈모증; 원형탈모증; 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 과민증; 강직척추염; 강직척추염 관련 폐병; 항-인지질 항체 증후군; 재생불량빈혈; 동맥경화증; 관절병증; 천식; 죽종 질병/동맥경화증; 죽상경화증; 아토피성 알레르기; 아토피성 습진; 아토피성 피부염; 위축성 자가면역 갑상선기능저하증; 자가면역 수포성 질병; 자가면역 피부염; 자가면역 당뇨병; 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 질환; 자가면역 장병증, 자가면역 용혈빈혈; 자가면역 간염; 자가면역 청력장애; 자가면역 림프세포증식증후군(ALPS); 자가면역 매개된 저혈당증; 자가면역 심근염; 자가면역 호중성백혈구감소증; 자가면역 조기성숙 난소기능상실; 자가면역 혈소판감소증(AITP); 자가면역 갑상선 질환; 자가면역 포도막염; 폐쇄기관지염; 베체트병; 안검염; 기관지확장증; 물집유사천포창; 악액질; 심혈관병; 파국적 항인지질 증후군; 복강질환; 경추증; 클라미디아(chlamydia); 담즙정체(choleosatatis); 만성 활성 간염; 만성 호산구폐렴; 만성 피로 증후군; 기관 이식 관련 만성 면역병; 만성 허혈; 만성 간 질병; 만성 점막피부 칸디다증; 흉터 유사 천포창; 다발경화증 위험이 있는 임상적으로 분리된 증후군(CIS); 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증); 간질성 폐병과 관련된 연결 조직병; 결막염; 쿰즈 양성 용혈성 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia); 유아 발병 정신질환(Childhood Onset Psychiatric Disorder); 만성 폐쇄성 폐병(COPD); 크론병(Crohn's disease); 잠재성 자가면역 간염; 원인불명 섬유성 폐포염(cryptogenic fibrosing alveolitis); 누낭염; 우울증; 피부염 경화증; 피부근염; 피부근염/다발근육염 관련 폐병; 당뇨병성 망막증; 진성 당뇨병; 확장심근병; 원반모양 홍반루푸스; 추간판 탈출증; 추간판 헤르니아; 파종혈관내응고; 약물-유도된 간염; 약물-유도된 간질성 폐병; 약물 유도된 면역용혈성 빈혈; 심내막염; 자궁내막증; 안구내염; 장병원성 윤활막염; 상공막염; 다형홍반; 주요 다형홍반; 여성 불임; 섬유증; 섬유성 폐병; 임신 유사천포창; 거세포동맥염(GCA); 사구체신염; 갑상선 자가면역 기능저하증(goitrous autoimmune hypothyroidism)(하시모토병); 굿패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome); 통풍관절염; 이식편 대 숙주병(GVHD); 그레이브스병(Grave's disease); B 그룹 연쇄구균(GBS) 감염; 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome: GBS); 혈철소증 관련 폐병; 건초열; 심부전; 용혈빈혈; 헤노흐-쇤라인 자반증(Honoch-Schoenlein purpurea); B형 간염; C형 간염; 휴즈 증후군(Hughes Syndrome); 헌팅톤 무도병; 갑상선기능항진증; 부갑상선기능저하증; 특발성 백혈구감소증; 특발성 혈소판감소증; 특발성 파킨슨병; 특발성 사이질폐렴; 특이약물 간병; IgE-매개된 알레르기; 면역용혈성빈혈; 봉입체근염; 감염성 질병; 감염성 안구 염증병; 염증성 장 질환; 염증성 미엘린 탈락병; 염증성 심장병; 염증성 신장병; 인슐린 의존성 당뇨병; 간질성 폐렴; IPF/UIP; 홍채염; 연소성 만성 관절염; 연소성 악성 빈혈; 연소성 류마티스 관절염; 가와사키병; 각막염; 건성각막결막염; 쿠스마울병(Kussmaul disease) 또는 쿠스마울-마이어병(Kussmaul-Meier Disease); 란드리 마비증(Landry's Paralysis); 랑게르한스 세포조직구증; 선형 IgA 병(linear IgA disease); 그물울혈반; 라임관절병; 림프구 침윤성 폐병; 황반 변성; 남성 불임 특발성 또는 NOS; 악성 종양; 신장의 현미경적 혈관염; 현미경다발혈관염; 혼합된 연결조직병 관련 폐병; 모르부스 베크테레브(Morbus Bechterev); 운동신경질환; 점막 유천포창; 다발경화증[모든 아형: 원발성 진행성, 속발성 진행성, 재발성 레미팅(relapsing remitting) 등]; 다수기관 기능상실; 근통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease); 중증근육무력증; 골수형성이상증후군; 심근경색; 심근염; 신증후군; 신경근병; 신경병증; 비-알코올성 지방간염; 비-A형 비-B형 간염; 시신경염; 기관이식거부; 골관절염; 골용해; 난소암; 난소 기능상실; 췌장염; 기생충병; 파킨슨병; 소아관절염(Pauciarticular) JRA; 유사천포창; 낙엽천포창; 보통천포창; 말초동맥폐쇄병(PAOD); 말초혈관병(PVD); 말초동맥병(PAD); 수정체 포도막염; 정맥염; 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염); 다발연골염; 류마티스성 다발근육통; 백모증; 다관절 JRA; 다내분비성 결핍 증후군; 다발근육염; 다분비성 결핍증 제I형 및 다선성 결핍증 제II형; 류마티스성 다발성근육통(PMR); 감염후 간질성폐병; 염증후 간질성 폐병; 펌프후 증후군(Post-Pump Syndrome); 조기성숙 난소기능상실; 원반쓸개관간경화증; 원발성 점액부종; 원발성 파킨슨증; 원발성 경화쓸개관염; 원발성 경화 간염; 원발성 혈관염; 전립선 및 직장암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종); 전립선염; 건선; 제1형 건선; 제2형 건선; 건선 관절염; 건선 관절병증; 연결조직병에 대한 제2 폐 고혈압; 결절다발동맥염의 폐 만연; 순수한 적혈구계 무형성증; 원발성 부신기능부전; 방사선섬유증; 반응성 관절염; 라이터병(Reiter's disease); 재발성 시신경척수염; 신장병 NOS; 재협착; 류마티스 관절염; 류마티스 관절염 관련된 사이질 폐병; 류마티스 심장병; SAPHO(윤활막염, 여드름, 농포증, 골과다증, 및 골염); 사코이드증(sarcoidosis); 정신분열병; 슈미트증후군; 공피증; 2차 아밀로이드증; 쇼크 폐; 공막염; 좌골신경통; 속발성 부신 기능부전; 패혈증 증후군; 패혈성 관절염; 패혈성 쇼크; 혈청음성 관절병증; 실리콘 관련 연결조직병; 쇼그렌 병 관련 폐병; 쇼그렌 증후군; 스네돈-윌킨슨 피부염(Sneddon-Wilkinson Dermatosis); 정자 자가면역증; 척추관절병증; 강직척추염; 스티븐스-존슨 증후군(SJS); 스틸병; 뇌졸중; 교감눈염증; 전신 염증반응 증후군; 전신홍반루푸스; 전신홍반루푸스 관련 폐병; 전신경화증; 전신경화증 관련 사이질 폐병; 다카야스병(Takayasu's disease)/관절염; 일시적인 관절염; Th2 형 및 Th1형 매개된 질병; 갑상선염; 독성 쇼크 증후군; 톡소플라스믹 망막염; 독성 표피 괴사용해; 횡단척수염; TRAPS (종양-괴사 인자 수용체 제1형(TNFR)-관련 주기적 증후군); 흑색가시세포증을 지닌 제B형 인슐린 내성; 제1형 알레르기 반응; 제1형 자가면역 간염(고전적인 자가면역 또는 낭창모양간염); 제2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염); 제II형 당뇨병; 괴양성 결장 관절병증; 궤양성 결장염; 두드러기; 일반적인 사이질 폐렴(UIP); 포도막염; 혈관염 확산성 폐병; 혈관염; 봄철결막염; 바이러스성 망막염; 백반증; 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)(VKH 증후군); 베게너 육아종증; 습성 황반변성(Wet macular degeneration); 상처 치유; 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증.
본 발명의 항체 및 항체 부위는 자가면역병, 특히 염증, 류마티스 관절염(RA), 골관절염, 건선, 다발경화증(MS), 및 다른 자가면역병과 관련된 것을 앓고 있는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부위는 자가면역 및 염증병을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료되거나 진단될 수 있는 질병은 유방, 결장, 직장, 폐, 입인두, 후두인두, 식도, 위, 췌장, 간, 쓸개 및 담즙관, 소장, 뇨관(신장, 방광 및 요로상피 포함), 여성 생식관(자궁경부, 자궁 및 난소, 및 융모막암종 및 임신영양막병), 남성 생식관(전립선, 정낭, 고환 및 정자 세포 종양), 내분비선(갑상선, 부신 및 뇌하수체 포함), 및 피부의 암종, 및 혈관종, 흑색종, 육종(골 및 연조직으로부터 발생한 것들 및 카포시 육종 포함), 뇌, 신경, 눈 및 수막의 종양(성상세포종, 신경아교종, 아교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 신경집종, 및 수막종), 백혈병 및 림프종(호지킨 및 비-호지킨 림프종 둘다)과 같은 조혈 악성종양으로부터 발생한 고형 종양을 포함하는 원발성 및 전이성 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 종양으로부터의 전이를 예방하거나 암을 치료하는데 사용된다. 이러한 치료는 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 단독으로 또는 방사선치료요법 및/또는 화학치료제와 같은 다른 치료제 또는 치료와 함께 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 항신생물제, 방사선치료요법, 화학치료요법, 예를 들면, DNA 알킬화제, 시스플라틴, 카보플라틴, 항-튜불린제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁솔, 독소루비신, 겜시타빈, 겜자르, 안트라사이클린, 아드리아마이신, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 수용체 타이로신 키나제 억제제(예를 들면, 에를로티니브, 게피티니브), COX-2 억제제(예를 들면, 셀레콕시브), 키나제 억제제, 및 siRNA를 포함하나, 이에 한정되지 않는 제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질은 또한 각종 질병을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 이러한 질병을 치료하기 위해 단독으로 또는 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 단독으로, 또는 추가의 제제, 예를 들면, 치료제와 함께 사용될 수 있음은 이해될 수 있으며, 추가의 제제는 이의 의도된 목적을 위해 숙련가에 의해 선택된다. 예를 들어, 추가의 제제는 본 발명의 항체에 의해 치료되는 질병 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 당해 분야에 인지된 치료제일 수 있다. 추가의 제제는, 또한 치료학적 조성물에 유리한 기여도를 제공하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수 있다.
본 발명에 포함되어야 하는 병용물은 이들의 의도된 목적에 유용한 병용물임이 또한 이해되어야 한다. 하기 설정된 제제는 목적의 예이며 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 일부인 병용물은 본 발명의 항체와 하기 열거로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 제제일 수 있다. 당해 병용물은 또한 하나 이상의 추가의 제제, 예를 들면, 당해 병용물이 형성된 조성물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 존재하는 경우, 2개 또는 3개의 추가의 제제를 포함할 수 있다.
바람직한 병용물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAIDS로 또한 언급되는 비-스테로이드성 소염 약물(들)이다. 다른 바람직한 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드이며; 스테로이드 사용의 익히 공지된 부작용은, 환자를 본 발명의 항-IL-17 항체와 함께 치료하는 경우 요구되는 스테로이트 투여량을 테이퍼링(tapering) 함에 의해 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 부위와 조합할 수 있는 류마티스 관절염용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 사이토킨 억제성 소염 약물(들)(CSAID); 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF. 본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA 또는 CD154 (gp39 또는 CD40L)을 포함하는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다.
치료제의 바람직한 병용물은 자가면역 및 후속적인 염증성 캐스케이드내 상이한 지점에서 방해할 수 있으며; 바람직한 예는 키메라, 사람화된 또는 사람 TNF 항체와 같은 TNF 길항제, D2E7, (PCT 공보 제WO 97/29131), CA2(RemicadeTM), CDP 571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체(p75TNFR1gG(EnbrelTM) 또는 p55TNFR1gG(레네르셉트), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게 IL-1 억제제(인터루킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)도 동일한 이유로 효과적일 수 있다. 다른 바람직한 병용물은 인터루킨 11을 포함한다. 또 다른 바람직한 병용물은 IL-17 기능과 평행하게, 이와는 독립적으로 또는 이와 함께 작용할 수 있는 자가면역 반응의 다른 주요 작용인자이다. 또 다른 바람직한 병용물은 비-고갈 항-CD4 억제제이다. 또 다른 바람직한 병용물은 항체, 가용성 수용체 또는 길항제 리간드를 포함하는 공동-자극성 경로 CD80 (B7.1) 또는 CD86 (B7.2)의 길항제를 포함한다.
본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 또한 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 아우로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입된 및 국소 주사), 베타-2 아드레노수용체 효능제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로피움 및 옥시트로피움, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항트롬빈제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, TNF-α 또는 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토킨에 의한 시그날링을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38, 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소(TACE) 억제제, T-세포 시그날링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(EnbrelTM 및 p55TNFRIgG(레네르셉트)], sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/아팝(apap), 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 hcl, 하이드로코돈 비타르트레이트/아팝, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합체, 트라마돌 hcl, 살살레이트, 술린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 hcl, 설파디아진, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 올로파타딘 hcl, 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, 및 메소프람과 같은 제제와 병용될 수 있다. 바람직한 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 및 중간 또는 심각한 류마티스 관절염의 경우에 사이클로스포린을 포함한다.
류마티스 관절염(RA)을 치료하기 위한 결합 단백질과 함께 또한 사용될 수 있는 비-제한적인 추가의 제제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 비-스테로이드성 소염 약물(들)(NSAID); 사이토킨 억제성 소염 약물(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα 항체; Celltech/Bayer); cA2/인플릭시마브(키메라 항-TNFα 항체; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/에타네르셉트[75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest . Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55 kdTNF-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396[비-고갈 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185]; DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2[IL-2 융합 단백질; Seragen; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223]; 항-Tac(사람화된 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (소염 사이토킨; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염 사이토킨; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예를 들면, 효능제 항체); IL-1RA (IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF[가용성 TNF 결합 단백질; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer . J. Physiol . - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42]; R973401[포스포디에스테라제 제IV형 억제제; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; MK-966[COX-2 억제제; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81]; 일로프로스트[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82]; 메토트렉세이트; 탈미도마이드[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282] 및 탈리도마이드-관련 약물(예를 들면, Celgen); 레플루노마이드[소염 및 사이토킨 억제제; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107]; 트라넥삼산[플라스미노겐 활성화 억제제; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284]; T-614[사이토킨 억제제; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; 프로스타글란딘 E1[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; 테니답[비-스테로이드성 소염 약물; 참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S280]; 나프록센[비-스테로이드성 소염 약물; 참조: 예를 들면, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213]; 멜록시캄(비-스테로이드성 소염 약물); 이부프로펜(비-스테로이드성 소염 약물); 피록시캄(비-스테로이드성 소염 약물); 디클로페낙(비-스테로이드성 소염 약물); 인도메타신(비-스테로이드성 소염 약물); 설파살라진[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; 아자티오프린[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; ICE 억제제(효소 인터루킨-1β 전환 효소 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(타이로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체의 억제제; 혈관형성의 억제제); 코르티코스테로이드 소염 약물(예를 들면, SB203580); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터루킨-11[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296]; 인터루킨-13[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S308]; 인터루킨-17 억제제[참조: 예를 들면, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S120]; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로람부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 총 림프구 자극; 항-흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여된 펩타이드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRA) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코스아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양 및 식물 지질[어류 및 식물 종자 지방산; 참조: 예를 들면, DeLuca et al. (1995) Rheum . Dis . Clin . North Am., 21: 759-777]; 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남삼; 정맥내 면역 글로불린; 질레우톤; 아자리빈; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로즈(테라펙틴); 클라디리빈(2-클로로데옥시아데노신); 메토트렉세이트; bcl-2 억제제[참조; Bruncko, Milan et al., Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(4), 641-662]; 항바이러스 및 면역조절제.
하나의 양태에서, 결합 단백질 또는 이의 항원-결합 부위는 류마티스 관절염 (RA)의 치료를 위한 다음 제제들 중 하나와 함께 투여된다: KDR의 소 분자 억제제, Tie-2의 소 분자 억제제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕시브; 엽산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕시브; 에타네르셉트; 인플릭시마브; 레플루노마이드; 나프록센; 발데콕시브; 설파살라진; 메틸프레드니솔론; 이부프로펜; 멜록시캄; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트리암시놀론 아세토니드; 프로폭시펜 나프실레이트/apap; 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙; 피록시캄; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 펜타닐; 아나킨라, 사람 재조합체; 트라마돌 hcl; 살살레이트; 술린닥; 시아노코발라민/fa/피리독신; 아세트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코사민 설페이트/콘드로이틴; 사이클로스포린; 아미트립틸린 hcl; 설파디아진; 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나프록센 나트륨; 오메프라졸; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시마브; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; IL-12/23; 항-IL 18; 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로플루밀라스트; IC-485; CDC-801; 및 메소프람.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 염증성 장 질환에 대한 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 부데소니드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β mAb; 항-IL-6 mAb; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리딜-이미다졸 화합물; 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF에 대한 항체 또는 이의 길항제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90와 같은 세포 표면 분자 또는 이들의 리간드와 병용될 수 있다. 본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전증제, 보체 억제제, 아드레날린차단제, 염증촉진성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제)에 의한 시그날링을 방해하는 제제, IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소 억제제, T-세포 시그날링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ) 및 bcl-2 억제제와 병용될 수 있다.
결합 단백질이 병용될 수 있는 크론병용 치료제의 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무마브(PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA®), CA2(레미케이드), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG(ENBREL ® , 및 p55TNFRIgG (LenerceptTM)) 억제제 및 PDE4 억제제. 본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 부위는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소니드 및 덱사메타손과 병용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 부위는 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산 및 올살라진, 및 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토킨의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 또한 T 세포 시그날링 억제제, 예를 들면, 타이로신 키나제 억제제 6-머캅토푸린과 병용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합 부위는 IL-11과 병용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합 부위는 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토푸린, 인플릭시마브, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 디페녹실레이트/아트로프 설페이트, 로페라미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로즈-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오시노나이드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 콜레스티라민/슈크로즈, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 효스시아민 설페이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 나트륨 포스페이트, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕시브, 폴리카르보필, 프로폭시펜 나프실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살라지드 이나트륨, 코데인 포스페이트/apap, 콜레세벨람 hcl, 시아노코발라민, 엽산, 레보플록사신, 메틸프레드니솔론, 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 다발경화증 (MS)에 대한 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(Avonex; Biogen); 인터페론-β1b (BETASERON; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α2b(Enzon/Schering-Plough), 공중합체 1(Cop-1; 코팍손; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이들의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-23, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF에 대한 항체 또는 이의 길항제. 본 발명의 결합 단백질은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체 또는 이들의 리간드와 병용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전증제, 보체 억제제, 아드레날린차단제, TNFα 또는 IL-1(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제)와 같은 염증촉진성 사이토킨에 의한 시그날링을 방해하는 제제, IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 시그날링 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ) 및 bcl-2 억제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 다발경화증에 대한 치료제의 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제, 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
본 발명의 결합 단백질은 알렘투주마브, 드로나비놀, 우니메드, 다클리주마브, 미톡산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 신나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM (리포좀 봉입된 미톡산트론), THC.CBD(카나비노이드 효능제) MBP-8298, 메소프람 (PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 울트라할러(Ultrahaler), 안테그란-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제, IL-4 효능제와 같은 제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 협심증에 대한 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 메토프롤롤 석시네이트, 아테놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 암로디핀 베실레이트, 디틸라젬 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 클로피도그렐 비설페이트, 니페디핀, 아토르바스타틴 칼슘, 염화칼륨, 푸로세미드, 심바스타틴, 제라파밀 hcl, 디곡신, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 카르베딜롤, 리시노프릴, 스피로놀락톤, 하이드로클로로티아지드, 에날라프릴 말레이트, 나돌롤, 라미프릴, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 발사르탄, 소탈롤 하이드로클로라이드, 페노피브레이트, 에제티미베, 부메타니드, 로사르탄 칼륨, 리시노프릴/하이드로클로로티아지드, 펠로디핀, 카프토프릴, 비소프롤롤 푸마레이트.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 강직척추염에 대한 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙 및 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타네르셉트, 인플릭시마브.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 천식용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬텔루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부테롤 hcl, 알부테롤 설페이트/이프라트로피움, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로피움 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 아자피를루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 메틸프레드니솔론, 아목시실린 트리하이드레이트, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아니페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 hcl, 독시사이클릭 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 크시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 hcl/슈도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 메타프로테레놀 설페이트.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 COPD용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬텔루카스트 나트륨, 부데소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 레보플록사신, 구아니페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 hcl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 트리하이드레이트, 가티플록사신, 자피를루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오프로피움 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트, 로플루밀라스트.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 HCV용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화된 인터페론-알파-2α, 페길화된 인터페론-알파-2β, 리바비린, 페그인터페론 알파-2β + 리바비린, 우르소데옥시콜산, 글리시리즈산, 티말파신, 막사민, VX-497 및 다음 표적의 개입을 통해 HCV를 치료하는데 사용된 임의의 화합물: HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬리카제, HCV IRES(내부 리보솜 도입 부위).
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 특발성 폐 섬유증용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜히친, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 sod succ, 로라제팜, 푸로세미드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로놀락톤, 사이클로포스파미드, 이프라트로피움 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라제, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 hcl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토니드, 무수 타크롤리무스, 칼슘, 인터페론-알파, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론-감마-1β.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 심근경색용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토트롤롤 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카르베딜롤, 아테놀롤, 모르핀 설페이트, 메토프롤롤 석시네이트, 와르파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세미드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라제, 에날라프릴 말레이트, 토르세미드, 레타바세, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 hcl/mag carb, 부메타니드, 알테플라제, 에날라프릴라트, 아미오다론 하이드로클로라이드, 티로피반 hcl m-하이드레이트, 디틸아젬 하이드로클로라이드, 켑토프릴, 이르베사르탄, 발사르탄, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 에프티피바티드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로익산, 스피로놀락톤, 인터페론, 소탈롤 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도부타민 hcl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 미다졸람 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미베/심바스틴, 아바시미베, 카리포리드.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 건선용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: KDR의 소 분자 억제제, Tie-2의 소 분자 억제제, 칼시포트리엔, 클로베타졸 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타졸 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증강된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론 아세토니드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발러레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발러레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카르손 프로피오네이트, 아지트로미아신, 하이드로코르티손, 보습제형, 엽산, 데소니드, 피메크롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무쓰 서브갈/즈녹스/레소르, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 선스크린, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 코울 타르/살리실산, 코울타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 연화제, 플루오시노나이드/연화제, 광오일/카스터 오일/na 락트, 광오일/땅콩 오일, 석유/이소프로필 미리스테이트, 소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 건선 관절염용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노마이드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 술린닥, 증강된 베타메타손 디프로프, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, 에팔리주마브 및 bcl-2 억제제.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 재협착용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, 조타롤리무스, 아세트아미노펜.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 좌골신경통용 치료제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 사이클로벤자프린 hcl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 hcl/아세트아미노펜, 메탁살론, 멜록시캄, 메타카르바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 hcl, 티자니딘 hcl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, asa/옥시코드/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 hcl, 에토돌락, 프로폭시펜 hcl, 아미트립틸린 hcl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트, 테마제팜.
본 발명의 결합 단백질이 병용될 수 있는 SLE(루푸스)용 치료제의 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데소니드, 덱사메타손; 세포독, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, 셀셉트. 본 발명의 결합 단백질은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이무란 및 IL-1와 같은 염증성 사이토킨의 합성, 생산 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 병용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 또한 T 세포 시그날링 억제제, 예를 들면, 타이로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 계열 항체, 항-PD-1 계열 항체와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(항-IFNg 항체), 또는 항-수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부위는 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 불활성화시키거나 고갈시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브 (항-CD20 항체), 림포스타트-B (항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무마브 (PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA®), CA2 (REMICADE®), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG (ENBREL®) 및 p55TNFRIgG (LENERCEPT®) 및 bcl-2 억제제와 함께 사용될 수 있는데, 이는, 유전자삽입 마우스에서 bcl-2 과발현이 루푸스 유사 표현형을 유발하는 것으로 입증되고[참조: Marquina, Regina et al., Journal of Immunology (2004), 172(11), 7177-7185], 따라서, 억제가 치료학적 효과가 있는 것으로 예상되기 때문이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부위의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 바람직한 치료학적 결과를 달성하는데 필요한 용량 및 기긴동안 효과적인 양을 말한다. 항체 또는 항체 부위의 치료학적 유효량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있으며, 개개인의 질병 상태, 성별, 연령 및 체중, 및 개인에서 바람직한 반응을 유발하는 항체 또는 항체 부위의 능력에 따라 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한, 항체 또는 항체 부위의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료학적으로 유리한 효과가 더 큰 것이다. "예방학적 유효량"은, 바람직한 예방학적 결과가 달성되는데 필요한 용량 및 기간동안 효과적인 양을 말한다. 대표적으로, 예방학적 유효량은 질병의 조기 단계 전 또는 조기 단계에 대상체에서 사용되므로, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 훨씬 적을 것이다.
용량 요법은 최적의 바람직한 반응(예를 들면, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 일시주사로 투여할 수 있으며, 몇가지 분할된 투여량을 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나 투여량을 비례적으로 감소시키거나 치료 상황의 긴급상태가 발생한 경우 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위하여 용량 단위 형태 속에 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본원에 사용된 용량 단위형은 치료되는 포유동물 대상체에 대한 통합된 용량으로서 적합한 생리학적으로 별개의 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 용량 단위형에 대한 명세는 (a) 활성 화합물의 유일한 특성 및 특히 달성될 치료학적 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개인에서 민감성을 치료하기 위한 이러한 활성 화합물을 결합시키는 당해 분야의 고유한 제한에 의해 및 직접적으로 의존하여 해석된다.
용량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있음에 주목하여야 한다. 임의의 특정한 대상체의 경우, 특정 용량 요법이 필요한 개인 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절할 수 있으며 본원에 설정된 용량은 단지 예시적이며 청구하는 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것을 의도하지 않음을 또한 이해하여야 한다.
진단
본원의 기재내용은 또한 진단 적용을 제공한다. 이는 또한 하기에 설명된다. 본 발명의 IL-17 및/또는 IL-17F에 결합하는 항체는 생체내, 시험관내 또는 생체외(즉, 살아있는 개인으로부터 수득되고, 과정에 적용된 후, 개인에게 다시 제공된 세포 또는 조직내)에서 IL-17 및/또는 IL-17F를 검출하기 위한 임의의 각종 양식으로 사용될 수 있다. 본 발명의 DVD-Ig은 다양한 진단 및 검출 검정 양식으로 IL-17의 에피토프, 및 다른 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는 추가의 이점을 제공한다.
I. 검정 방법
본 기재내용은 본원에 기술된, DVD-Ig을 포함하는, 적어도 하나의 항-IL-17 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 부위를 사용하여 시험 시료 속에서 IL-17, 또는 이의 단편("분석물")의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 검정도 본 발명에 사용할 수 있다. 예에는 샌드위치 면역검정[예를 들면, 모노클로날, 폴리클로날 및/또는 DVD-Ig 샌드위치 면역검정 또는 임의의 이의 변형(예를 들면, 모노클로날/DVD-Ig, DVD-Ig/폴리클로날 등]과 같은 면역 검정, 예를 들면, 방사선동위원소 검출[방사면역검정(RIA)] 및 효소 검출[효소 면역검정(EIA) 또는 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)(예를 들면, 퀀티킨(Quantikine) ELISA 검정, 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D Systems], 경쟁적 억제 면역검정(예를 들면, 정방향 및 역방향), 형광성 편광 면역검정(FPIA), 효소 증식된 면역검정 기술(EMIT), 생물발광성 공명 에너지 전달(BRET), 및 동종 화학발광성 검정 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. SELDI-기반 면역검정에서, 목적한 분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 포획 시약은 예비-활성화된 단백질 칩 배열과 같은, 질량 분광법 프로브의 표면에 부착된다. 이후에, 분석물(또는 이의 단편)은 바이오칩상에 특이적으로 포획되고, 포획된 분석물(또는 이의 단편)은 질량 분광법에 의해 검출된다. 달리는, 분석물(또는 이의 단편)은 포획 시약으로부터 용출되어 전형적 MALDI(매트릭스-보조된 레이저 탈착/이온화) 또는 SELDI에 의해 검출된다. 화학발광성 미세입자 면역검정, 특히 ARCHITECT® 자동화 분석기(일리노이주 애보트파크 소재의 Abbott Laboratories)를 사용하는 것이 바람직한 면역검정의 예이다.
뇨, 혈액, 혈청 및 혈장, 및 다른 체액을 수집하고, 취급하며, 가공하기 위한 당해 분야에 익히 공지된 방법은, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 항-IL-17 결합 단백질을 면역진단 시약 및/또는 분석물 면역검정 키트로서 사용하는 경우, 본 기재내용의 실시에서 사용된다. 시험 시료는 항체, 항원, 합텐, 호르몬, 약물, 효소, 수용체, 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드와 같은 목적한 분석물 외에 추가의 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 시료는 대상체로부터 수득된 전혈 시료일 수 있다. 시험 시료, 특히 전혈은 본원에 기술된 바와 같이 면역검정 전에, 예를 들면, 예비처리 시약으로 치료하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 예비처리가 필요하지 않은 경우에서도(예를 들면, 대부분의 뇨 시료), 예비처리를 임의로 수행할 수 있다(예를 들면, 시판되는 플랫폼상의 요법의 일부로서).
예비처리 시약은 본 발명의 면역검정 및 키트와 함께 사용하기에 적절한 임의의 시약일 수 있다. 예비처리는 (a) 하나 이상의 용매(예를 들면, 메탄올 및 에틸렌 글리콜) 및 임의로 염, (b) 하나 이상의 용매 및 염, 및 임의로 세제, (c) 세제, 또는 (d) 세제 및 염을 임의로 포함한다. 예비처리 시약은 당해 분야에 공지되어 있으며, 이러한 예비처리는 예를 들면, 문헌[참조: 예를 들면, Yatscoff et al., Abbott TDx Monoclonal Antibody Assay Evaluated for Measuring Cyclosporine in Whole Blood, Clin. Chem. 36: 1969-1973 (1990), 및 Wallemacq et al., Evaluation of the New AxSYM Cyclosporine Assay: Comparison with TDx Monoclonal Whole Blood and EMIT Cyclosporine Assays, Clin. Chem. 45: 432-435 (1999)]에 기술되고/되거나 시판되는 바와 같이, Abbott TDx, AxSYM® 및 ARCHITECT® 분석기(일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Laboratories) 상의 검정에 사용된 바와 같이 사용될 수 있다. 또한, 예비처리는 업자(Abbott)의 미국 특허 제 5,135,875호; 유럽 특허 공보 제0 471 293호; PCT 공보 제WO 2008/082984호; 및 미국 특허 공개공보 제2008/0020401호(예비처리에 관한 이의 교시를 위해 이의 전문이 참조로 인용)에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 예비처리 시약은 이종 제제 또는 동종 제제일 수 있다.
이종 예비처리 시약을 사용하여, 예비치료 시약은 시료 속에 존재하는 분석물 결합 단백질(예를 들면, 분석물 또는 이의 단편에 결합할 수 있는 단백질)을 침전시킨다. 이러한 예비처리 단계는 시료에 예비처리제를 첨가함으로써 형성된 혼합물의 상청액을 침전된 분석물 결합 단백질로부터 분리하여 임의의 분석물 결합 단백질을 제거함을 포함한다. 이러한 검정에서, 임의의 결합 단백질이 없는 혼합물의 상청액을 검정에 사용하여, 항체 포획 단계에 직접 진행시킨다.
동종 예비처리 시약의 사용으로 이러한 분리 단계가 존재하지 않는다. 시험 시료 및 예비처리 시약의 전체 혼합물을 표지된 항-분석물 항체(또는 이의 항원적으로 반응성인 단편)과 같은, 분석물에 대한 특이적인 결합 파트너(또는 이의 단편)과 접촉시킨다. 이러한 검정에 사용된 예비처리 시약은 대표적으로 제1 특이적인 결합 파트너에 의해 포획하기 전 또는 포획 동안에, 예비처리된 시험 시료 혼합물 속에 희석시킨다. 이러한 희석에도 불구하고, 예비처리 시약의 특정 양은 포획동안 시험 시료 혼합물 속에 여전히 존재한다(또는 남아있다). 본 발명에 따라서, 바람직하게 표지된 특이적인 결합 파트너는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 이의 변이체의 단편)일 수 있다.
이종 양식에서, 시험 시료를 대상체로부터 수득한 후, 제1 혼합물을 제조한다. 혼합물은 분석물(또는 이의 단편) 및 제1 특이적인 결합 파트너에 대해 평가되는 시험 시료를 함유하며, 여기서, 시험 시료속에 함유된 제1 특이적인 결합 파트너 및 임의의 분석물은 제1 특이적인 결합 파트너-분석물 복합체를 형성한다. 바람직하게는, 제1 특이적인 결합 파트너는 항-분석물 항체 또는 이의 단편이다. 제1 특이적인 결합 파트너는 본원에 기술된 것으로서 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)일 수 있다. 시험 시료 및 제1 특이적인 결합 파트너를 가하여 혼합물을 형성시키는 순서는 중요하지 않다. 바람직하게는, 제1 특이적인 결합 파트너를 고체 상에 고정화시킨다. 면역검정(제1 특이적인 결합 파트너 및, 임의로, 제2 특이적인 결합 파트너에 대해)에 사용된 고체 상은 자기 입자, 비드, 시험관, 미세역가 플레이트, 큐벳, 막, 스캐폴딩 분자, 필름, 여과지, 디스크 및 칩과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 당해 분야에 공지된 임의의 고체상일 수 있다.
제1 특이적인 결합 파트너-분석물 복합체를 함유하는 혼합물이 형성된 후, 임의의 결합하지 않은 분석물을 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 복합체로부터 제거한다. 예를 들면, 결합하지 않은 분석물은 세척으로 제거할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 제1 특이적인 결합 파트너는 시험 시료 속에 존재하는 과량의 임의의 분석물 속에 존재함으로써, 시험 시료 속에 존재하는 모든 분석물은 제1 특이적인 결합 파트너에 의해 결합된다.
임의의 결합되지 않은 분석물을 제거한 후, 제2 특이적인 결합 파트너를 혼합물에 가하여 제1 특이적인 결합 파트너-분석물-제2 특이적인 결합 파트너 복합체를 형성한다. 제2 특이적인 결합 파트너는 바람직하게는 제1 특이적인 결합 파트너에 의해 결합된 분석물 상의 에피토프와는 상이한 분석물 상의 에피토프에 결합하는 항-분석물 항체이다. 더욱이, 또한 바람직하게는, 제2 특이적인 결합 파트너는 위에서 기술된 바와 같은 검출가능한 표지로 표지되거나 이를 함유한다. 제2 특이적인 결합 파트너는 본원에 기술된 바와 같은 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)일 수 있다.
당해 분야에 공지된 임의의 적합한 검출가능한 표지를 사용할 수 있다. 예를 들면, 검출가능한 표지는 방사활성 표지(예를 들면, 3H, 125I, 35S, 14C, 32P, 및 33P), 효소 표지(예를 들면, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 퍼옥시다제, 글루코즈 6-포스페이트 데하이드로게나제 등), 화학발광성 표지(예를 들면, 아크리디늄 에스테르, 티오에스테르 또는 설폰아미드; 루미놀, 이소루미놀, 페난트리디늄 에스테르 등), 형광 표지[예를 들면, 플루오레세인(예를 들면, 5-플루오레세인, 6-카복시플루오레세인, 3'6-카복시플루오레세인, 5(6)-카복시플루오레세인, 6-헥사클로로-플루오레세인, 6-테트라클로로플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트 등)], 로다민, 피코빌리단백질, R-피코에리트린, 퀀텀 도트(quantum dot)(예를 들면, 황화아연-캡핑된 카드뮴 셀레니드), 온도적정 표지, 또는 면역-폴리머라제 연쇄 반응 표지일 수 있다. 표지, 표지화 과정 및 표지의 검출에 대한 소개는 문헌[참조: Polak and Van Noorden, Introduction to Immunocytochemistry, 2nd ed., Springer Verlag, N.Y. (1997), 및 Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (1996), 이는 오레곤주 유젠 소재의 Molecular Probes, Inc.에서 출판한 종합 핸드북 및 카탈로그이다]에 밝혀져 있다. 형광 표지는 FPIA(참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,593,896호, 제5,573,904호, 제5,496,925호, 제5,359,093호, 및 제5,352,803호)에서 사용될 수 있다. 아크리디늄 화합물은 동종 또는 이종 화학발광성 검정에서 검출가능한 표지로서 사용될 수 있다[참조: 예를 들면, Adamczyk et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 1324-1328 (2006); Adamczyk et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 2313-2317 (2004); Adamczyk et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14: 3917-3921 (2004); 및 Adamczyk et al., Org. Lett. 5: 3779-3782 (2003)].
바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카복사미드이다. 아크리디늄 9-카복사미드를 제조하는 방법은 문헌[참조: Mattingly, J. Biolumin. Chemilumin. 6: 107-114 (1991); Adamczyk et al., J. Org. Chem., 63: 5636-5639 (1998); Adamczyk et al., Tetrahedron, 55: 10899-10914 (1999); Adamczyk et al., Org. Lett., 1: 779-781 (1999); Adamczyk et al., Bioconjugate Chem., 11: 714-724 (2000); Mattingly et al., In Luminescence Biotechnology: Instruments and Applications; Dyke, K. V. Ed.; CRC Press: Boca Raton, pp. 77-105 (2002); Adamczyk et al., Org. Lett., 5: 3779-3782 (2003); 및 미국 특허 제5,468,646호, 제5,543,524호 및 제5,783,699호]에 기술되어 있다. 다른 바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스테르이다. 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스테르의 예는 10-메틸-9-(페녹시카보닐)아크리디늄 플루오로설포네이트(미주리주 안 아르보에 소재하는 Cayman Chemical에서 시판)이다. 아크리디늄 9-카복실레이트 아릴 에스테르를 제조하는 방법은 문헌[참조: McCapra et al., Photochem. Photobiol., 4: 1111-21 (1965); Razavi et al., Luminescence, 15: 245-249 (2000); Razavi et al., Luminescence, 15: 239-244 (2000); 및 미국 특허 제 5,241,070호]에 기술되어 있다. 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스테르 및 이의 용도에 관한 추가의 세부사항은 제US 2008-0248493호에 설정되어 있다.
화학발광성 검정(예를 들면, 위에서 기술된 것으로서 아크리디늄 또는 다른 화학발광성 제제 사용)은 문헌[참조: Adamczyk et al., Anal. Chim. Acta, 579(1): 61-67 (2006)]에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다. 임의의 적합한 검정 양식을 사용할 수 있지만, 마이크로플레이트 화학발광측정기(Mithras LB-940, 테네시주 오크릿지 소재의 Berthold Technologies U.S.A.)가 소 용적의 다수의 시료를 신속하게 검정할 수 있도록 한다.
시험 시료 및 특이적인 결합 파트너(들)을 가하여 화학발광성 검정용 혼합물을 형성하는 순서는 중요하지 않다. 제1 특이적인 결합 파트너를 아크리디늄 화학물과 같은 화학발광성 제제로 검출가능하게 표지하는 경우, 검출가능하게 표지된 제1 특이적인 결합 파트너-분석물 복합체가 형성된다. 달리는, 제2 특이적인 결합 파트너가 사용되고 제2 특이적인 결합 파트너가 아크리디늄 화합물과 같은 화학발광성 제제로 검출가능하게 표지되는 경우, 검출가능하게 표지된 제1 특이적인 결합 파트너-분석물-제2 특이적인 결합 파트너 복합체가 형성된다. 어떠한 결합하지 않은 특이적인 결합 파트너도, 표지되거나 표지되지 않은 것에 상관없이, 혼합물로부터 세척과 같이 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제거할 수 있다.
과산화수소가 혼합물 속에서 반응계내로 생성될 수 있거나, 상술한 아크리디늄 화합물의 첨가 전, 첨가와 동시에, 또는 첨가 후에 혼합물(예를 들면, 과산화수소의 공급원은 하나 이상의 완충제 또는 과산화수소를 함유하는 것으로 공지된 다른 용액이다)에 제공되거나 공급될 수 있다. 과산화수소는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 것과 같은 다수의 방법으로 반응계내에서 생성될 수 있다.
적어도 하나의 염기성 용액을 시료에 동시 또는 연속 첨가시, 검출가능한 시그날, 즉, 분석물 존재의 지표인, 화학발광성 시그날이 생성된다. 염기성 용액은 적어도 하나의 염기를 함유하며, pH는 10 이상, 바람직하게는 12 이상이다. 염기성 용액의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 및 중탄산칼슘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시료에 가해진 염기성 용액의 양은 염기성 용액의 농도에 의존한다. 사용된 염기성 용액의 농도를 기초로 하여, 당해 분야의 숙련가는 시료에 가해지기 위한 염기성 용액의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
생성되는 화학발광성 시그날은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 검출할 수 있다. 생성된 시그날의 강도를 기초로 하여, 시료내 분석물의 양을 정량할 수 있다. 상세하게는, 시료 중 분석물의 양은 생성된 시그날의 강도에 비례한다. 존재하는 분석물의 양은 생성된 광의 양을 분석물에 대한 표준 곡선과 비교하거나 참조 표준물에 비교함으로써 정량할 수 있다. 표준 곡선은 일련의 희석을 사용하거나 분석물의 공지된 농도의 용액을 질량 분광법, 중량법 및, 당해 분야에 공지된 다른 기술을 사용하여 생성시킬 수 있다. 상기가 화학발광성 제제로서 아크리디늄 화합물의 사용을 강조하여 기술되어 있지만, 당해 분야의 숙련가는 다른 화학발광성 제제의 사용을 위해 당해 기술을 용이하게 채택할 수 있다.
분석물 면역검정은 일반적으로 샌드위치 양식과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 당해 분야에 공지된 임의의 양식을 사용하여 수행할 수 있다. 상세하게는, 하나의 면역검정 양식에서, 적어도 2개의 항체를 사용하여 시료 속의 사람 분석물 또는 이의 단편과 같은 분석물을 분리하고 정량한다. 보다 상세하게는, 적어도 2개의 항체는 "샌드위치"라고 언급되는, 면역 복합체를 형성하는 분석물(또는 이의 단편)상의 상이한 에피토프에 결합한다. 일반적으로, 면역검정에서 하나 이상의 항체를 사용하여 시험 시료속의 분석물(또는 이의 단편)을 포획할 수 있으며(이들 항체는 흔히 "포획" 항체 또는 "포획" 항체들로 언급된다), 하나 이상의 항체를 사용하여 샌드위치에 대한 검출가능한 (즉, 정량가능한) 표지를 결합시킬 수 있다(이들 항체는 흔히, "검출 항체", "검출 항체들", "접합체" 또는 "접합체들"로 언급된다). 따라서, 샌드위치 면역검정 양식의 내용에서, 본원에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)을 포획 항체, 검출 항체, 또는 둘다로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 분석물상의 제1 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 갖는 하나의 DVD-Ig(또는 이의 단편)을 포획 항체로 사용하고/하거나 분석물(또는 이의 단편) 상의 제2 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 갖는 다른 DVD-Ig를 검출 항체로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 분석물 상의 제1 에피토프에 결합할 수 있는 제1 도메인을 갖는 DVD-Ig(또는 이의 단편) 및 분석물(또는 이의 단편)상의 제2 에피토프에 결합할 수 있는 제2 도메인을 포획 항체 및/또는 검출 항체로서 사용할 수 있다. 달리는, 제1 분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 도메인 및 제2 분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합할 수 있는 제2 도메인을 갖는 하나의 DVD-I를 2개 이상의 분석물을 검출하고, 임의로 정량하기 위한 포획 항체 및/또는 검출 항체로서 사용할 수 있다. 분석물이 시료 속에 하나 이상의 형태, 예를 들면, 단량체 형태 및 동종이거나 이종일 수 있는, 이량체/다량체 형태로 존재할 수 있는 경우, 단량체 형태에 단지 노출된 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 갖는 하나의 DVD-Ig 및 이량체/다량체 형태의 상이한 부분상의 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 갖는 다른 DVD-Ig를 포획 항체 및/또는 검출 항체로 사용함으로써, 제공된 분석물의 상이한 형태의 검출, 및 임의로 정량화가 가능할 수 있다. 또한, 단일 DVD-Ig내 및/또는 DVD-Ig들 사이의 상이한 친화성을 갖는 DVD-Ig를 사용하여 항원항체결합력 이점을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 면역검정의 내용에서, DVD-Ig의 구조내에 하나 이상의 링커를 혼입시키는 것이 도움이 될 수 있거나 바람직할 수 있다. 존재하는 경우, 최적으로는 링커는 충분한 길이이고 내부 도메인에 의한 에피토프의 결합 및 외부 도메인에 의한 다른 에피토프의 결합이 가능하도록 구조적으로 유연하여야 한다. 이와 관련하여, DVD-Ig가 2개의 상이한 분석물에 결합할 수 있는 경우, 하나의 분석물은 다른 것보다 크고, 바람직하게는 보다 큰 분석물이 외부 도메인에 의해 결합된다.
일반적으로 말해서, IL-17 단백질(또는 이의 단편)에 대해 시험하는(예를 들면, 이를 함유하는 것으로 예측되는) 시료를 적어도 하나의 포획 항체(또는 항체들) 및 적어도 하나의 검출 항체(이는, 예를 들면, 포획 및/또는 검출 항체가 다수의 항체를 포함하는 경우에서와 같이, 제2 검출 항체 또는 제3 검출 항체 또는 심지어 연속적으로 번호매긴 항체일 수 있다)와 동시에 또는 연속적으로 및 임의의 순서로 접촉시킬 수 있다. 예를 들면, 시험 시료는 우선 적어도 하나의 포획 항체와 접촉시킨 후(후속적으로) 적어도 하나의 검출 항체와 접촉시킬 수 있다. 달리는, 시험 시료를 우선 적어도 하나의 검출 항체와 접촉시킨 후(후속적으로) 적어도 하나의 포획 항체와 접촉시킬 수 있다. 또 다른 대안으로, 시험 시료를 포획 항체 및 검출 항체와 동시에 접촉시킬 수 있다.
샌드위치 검정 양식에서, IL-17(또는 이의 단편)을 함유하는 것으로 예측되는 시료를 우선 적어도 하나의 제1 포획 결합 단백질(예를 들면, IL-17 항체)과 제1 결합 단백질/IL-17 복합체의 형성을 허용하는 조건하에서 접촉시킨다. 하나 이상의 포획 결합 단백질이 사용된 경우, 2개 이상의 포획 결합 단백질을 포함하는 제1 포획 결합 단백질/IL-17 복합체가 형성된다. 샌드위치 검정에서, 결합 단백질, 즉, 바람직하게는 적어도 하나의 포획 결합 단백질은 시험 시료에서 예측된 몰 과량의 최대 양의 IL-17 분석물(또는 이의 단편)에서 사용된다. 예를 들면, 완충제(예를 들면, 미세입자 피복 완충제) mL당 약 5㎍ 내지 약 1 mg의 항체가 사용될 수 있다.
단지 하나의 항체에 의한 결합이 요구되므로 소 분석물을 측정하는데 흔히 사용되는 경쟁적 결합 면역검정은 연속적인 및 전형적 양식을 포함한다. 연속적인 경쟁적 억제 면역검정에서, IL-17에 대한 포획 결합 단백질은 미세역가 플레이트 또는 다른 고체 지지체의 웰에 피복된다. IL-17을 함유하는 시료를 웰에 가한 경우, IL-17은 포획 결합 단백질에 결합한다. 세척 후, 공지된 양의 표지된[예를 들면, 바이오틴 또는 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)] IL-17을 웰에 가한다. 효소 표지에 대한 기질은 시그날을 생성시키는데 필수적이다. HRP에 대한 적합한 기질의 예는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)이다. 세척 후, 표지된 분석물에 의해 생성된 시그날을 측정하며, 이는 시료 중 IL-17의 양에 반비례한다. 전형적 경쟁적 억제 면역검정에서, IL-17에 대한 결합 단백질은 고체 지지체(예를 들면, 미세역가 플레이트의 웰)상에 피복된다. 그러나, 연속적인 경쟁적 억제 면역검정과는 달리, 시료 및 표지된 IL-17이 동시에 웰에 가해진다. 시료 중 임의의 IL-17은 포획 결합 단백질에 대한 결합에 대해 표지된 IL-17과 경쟁한다. 세척한 후, 표지된 IL-17에 의해 생성된 시그날을 측정하며 이는 시료 중 IL-17의 양에 반비례한다.
임의로, 시험 시료를 적어도 하나의 포획 결합 단백질(예를 들면, 제1 포획 항체)와 접촉시키기 전에, 적어도 하나의 포획 결합 단백질을 시험 시료로부터 제1 결합 단백질/IL-17(또는 이의 단편) 복합체의 분리를 촉진하는, 고체 지지체에 결합시킬 수 있다. 포획 결합 단백질이 결합하는 기질은 시료로부터 포획 항체-분석물 복합체의 분리를 촉진하는 임의의 적합한 고체 지지체 또는 고체상일 수 있다.
예에는 미세역가 플레이트, 시험관, 다공성 겔(예를 들면, 실라카 겔, 아가로즈, 덱스트란 또는 젤라틴), 중합체 필름(예를 들면, 폴리아크릴아미드), 비드(예를 들면, 폴리스티렌 비드 또는 자기 비드), 여과기/막의 스트립(예를 들면, 니트로셀룰로즈 또는 나일론), 미세입자(예를 들면, 라텍스 입자, 자성 미세입자(예를 들면, 산화철 또는 산화크륨 코어 및 동종- 또는 이종-중합체성 피복을 갖고 반경이 약 1-10 마이크론인 미세입자)가 포함된다. 기질은 항원에 결합하기에 적합한 표면 친화성 및 검출 항체에 의한 접근을 허용하는 충분한 다공성을 갖는 적합한 다공성 물질을 포함할 수 있다. 수화된 상태의 젤라틴성 물질이 사용될 수 있지만, 미세다공성 물질이 일반적으로 바람직하다. 이러한 다공성 물질은 바람직하게는, 두께가 약 0.01 내지 약 0.5 mm, 바람직하게는 약 0.1 mm인 시트 형태이다. 공극 크기는 많이 변할 수 있지만 바람직하게는 공극 크기는 약 0.025 내지 약 15 마이크론, 보다 바람직하게는 약 0.15 내지 약 15 마이크론이다. 이러한 기질의 표면은 기질에 대한 항체의 공유 결합을 유발하는 화학 과정으로 활성화시킬 수 있다. 일반적으로, 기질에 대한 항원 또는 항체의 소수력을 통한 흡수에 의한 비가역적 결합은 또한, 화학 커플링제 또는 다른 수단이 기질에 항체를 공유결합시키기 위해 사용될 수 있음을 초래하지만, 단, 이러한 결합은 분석물에 결합하는 항체의 능력을 방해하지 않아야 한다. 달리는, 항체는 미세입자와 결합할 수 있으며, 이러한 미세입자는 이미 스트렙타비딘(예를 들면, DYNAL® 자기 비드, 캘리포니아주 칼스바드 소재의 Invitrogen) 또는 바이오틴[예를 들면, Power-BindTM-SA-MP 스트렙타비딘-피복된 미세입자(인디아나주 인디아나폴리스 소재의 Seradyn)] 또는 항-종-특이적인 모노클로날 항체로 이미 피복되어 있다. 경우에 따라, 기질을 유도체화시켜 항체상의 각종 기능성 그룹과 반응성이 되도록 할 수 있다. 이러한 유도체화는 특정 커플링제의 사용을 필요로 하며, 이의 예는 말레산 무수물, N-하이드록시석신이미드, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 경우에 따라, 각각 분석물(들)에 대해 특이적인 항체(또는 이의 단편)과 같은 하나 이상의 포획 시약을 상이한 물리적 또는 다룰 수 있는 위치(예를 들면, 바이오칩 배열에서와 같은)에 부착시킬 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제 6,225,047호; PCT 공보 제WO 99/51773호; 미국 특허 제 6,329,209호; PCT 공보 제WO 00/56934호; 및 미국 특허 제 5,242,828호). 포획 시약이 고체 지지체로서 질량 분광법 프로브에 부착되는 경우, 프로브에 결합된 분석물의 양은 레이저 흡착 이온화 질량 분광법으로 검출할 수 있다. 달리는, 단일 컬럼을 하나 이상의 포획 시약으로 유도체화한 상이한 비드로 패킹함으로써, 분석물을 단일 위치에서 포획할 수 있다[참조: 항체-유도체화된, 비드-기반 기술, 예를 들면, Luminex(미국 텍사스주 오스틴 소재)의 xMAP 기술].
분석물(또는 이의 단편)에 대해 검정되는 시험 시료를 적어도 하나의 포획 항체(예를 들면, 제1 포획 항체)와 접촉시킨 후, 혼합물을 항온처리하여 제1 항체(또는 다중 항체)-분석물(또는 이의 단편) 복합체가 형성되도록 한다. 배양은 약 4.5 내지 약 10.0의 pH, 약 2℃ 내지 약 45℃의 온도 및 적어도 약 1분 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 24분, 가장 바람직하게는 약 4 내지 약 18분 동안 수행할 수 있다. 본원에 기술된 면역검정은 1 단계로 수행할 수 있거나(시험 시료, 적어도 하나의 포획 항체 및 적어도 하나의 검출 항체를 모두 연속적으로 또는 동시에 반응 용기에 가함을 의미한다), 2 단계, 3 단계 등과 같은 1회 이상의 단계에서 수행할 수 있다.
포획 항체/분석물(또는 이의 단편) 복합체의 형성 후, 복합체를 적어도 하나의 검출 항체와 (제1 또는 다수의) 포획 항체/분석물(또는 이의 단편)/제2 검출 항체 복합체)의 형성을 허용하는 조건하에서 접촉시킨다. 실제로 다중 항체가 포획 및/또는 검출에 사용되는 경우, "제2" 항체(예를 들면, 제2 검출 항체)로서 명확성을 위해 설명하더라도, 적어도 하나의 검출 항체는 면역검정에 사용된 제2, 제3, 제4 등의 항체일 수 있다. 포획 항체/분석물(또는 이의 단편) 복합체를 하나 이상의 검출 항체와 접촉시키는 경우, (제1 또는 다중) 포획 항체/분석물(또는 이의 단편)/(다중) 검출 항체 복합체가 형성된다. 포획 항체(예를 들면, 제1 포획 항체)를 사용하는 경우에서와 같이, 적어도 하나(예를 들면, 제2 및 임의의 후속적인) 검출 항체를 포획 항체/분석물(또는 이의 단편) 복합체와 접촉시키는 경우, 위에서 기술한 것들과 유사한 조건하에서의 항온처리 기간이 (제1 또는 다중) 포획 항체/복합체(또는 이의 단편)/(제2 또는 다중) 검출 항체 복합체의 형성에 요구된다. 바람직하게는, 적어도 하나의 검출 항체는 검출가능한 표지를 함유한다. 검출가능한 표지는 적어도 하나의 검출 항체(예를 들면, 제2 검출 항체)에 (제1 또는 다중) 포획 항체/분석물(또는 이의 단편)/(제2 또는 다중) 검출 항체 복합체의 형성 이전에, 이와 동시에 또는 이후에 결합될 수 있다. 당해 분야에 공지된 임의의 검출가능한 표지가 사용될 수 있다[문헌: Polak and Van Noorden (1997) 및 Haugland (1996)을 포함하는 논의 참조].
검출가능한 표지는 항체에 직접 또는 커플링제를 통해 결합시킬 수 있다. 사용될 수 있는 커플링제의 예는 EDAC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 하이드로클로라이드)이며, 이는 Sigma-Aldrich(미주리주 세인트 루이스에 소재)에 의해 시판되고 있다. 사용될 수 있는 다른 커플링제는 당해 분야에 공지되어 있다. 항체에 검출가능한 표지를 결합시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 추가로, 검출가능한 표지를 항체에 커플링시키는 것을 촉진하는 말단 그룹을 이미 함유하는 많은 검출가능한 표지, 예를 들면, CPSP-아크리디늄 에스테르(즉, 9-[N-토실-N-(3-카복시프로필)]-10-(3-설포프로필)아크리디늄 카복사미드) 또는 SPSP-아크리디늄 에스테르(즉, N10-(3-설포프로필)-N-(3-설포프로필)-아크리디늄-9-카복사미드)를 구입할 수 있거나 합성할 수 있다.
(제1 또는 다중) 포획 항체/분석물/(제2 또는 다중) 검출 항체 복합체는 표지의 정량화 전에 시험 시료의 나머지로부터 분리될 수 있지만 분리되어져야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 적어도 하나의 포획 항체(예를 들면, 제1 포획 항체)가 웰 또는 비드와 같은 고체 지지체에 결합되는 경우, 분리는 고체 지지체와의 접촉으로부터 유체(시험 시료의)를 제거함으로써 달성할 수 있다. 달리는, 적어도 제1 포획 항체가 고체 지지체에 결합되는 경우, 이는 분석물-함유 시료 및 적어도 하나의 제2 검출 항체와 동시에 접촉시켜 제1(다중) 항체/분석물/제2(다중) 항체 복합체를 형성시킨 후, 고체 지지체와의 접촉물로부터 유체(시험 시료)를 제거할 수 있다. 적어도 하나의 제1 포획 항체가 고체 지지체에 결합되지 않는 경우, (제1 또는 다중) 포획 항체/분석물/(제2 또는 다중) 검출 항체 복합체는 표지의 양을 정량하기 위해 시험 시료로부터 제거해야만 하는 것은 아니다.
표지된 포획 항체/분석물/검출 항체 복합체(예를 들면, 제1 포획 항체/분석물/제2 검출 항체 복합체)의 형성 후, 복합체내 표지의 양은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 정량한다. 예를 들어, 효소 표지가 사용되는 경우, 표지된 복합체는 색상의 발색과 같은 정량가능한 반응을 제공하는 표지에 대한 기질과 반응시킨다. 표지가 방사활성 표지인 경우, 표지는 신틸레이션 계수기와 같은 적절한 수단을 사용하여 정량한다. 표지가 형광 표지인 경우, 표지는 표지를 한가지 색상의 광(이는 "여기 파장"으로 공지되어 있다)을 사용하여 표지를 자극시키고 자극에 대한 반응시 표지에 의해 방사되는 다른 색상(이는 "방사 파장"으로 공지되어 있다)을 검출함으로써 정량한다. 표지가 화학발광성 표지인 경우, 표지는 가시적으로 또는 광도계, x-선 필름, 고속 사진 필름, CCD 카메라 등에 의해 방사된 광을 검출함으로써 정량한다. 복합체내 표지의 양이 정량되면, 시험 시료내 분석물 또는 이의 단편의 농도를 공지된 농도의 분석물 또는 이의 단편의 일련의 희석을 사용하여 생성된 표준 곡선의 사용에 의한 것과 같은 적절한 수단으로 측정한다. 분석물 또는 이의 단편의 일련 희석을 사용하는 것 외에, 표준 곡선을 중량분석으로, 질량 분광법에 의해 및 당해 분야에 공지된 다른 기술에 의해 생성시킬 수 있다.
ARCHITECT® 분석기를 사용하는 화학발광성 미세입자 검정에서, 접합체 희석 pH는 약 6.0 +/- 0.2이고, 미세입자 피복 완충제는 약 실온(즉, 약 17 내지 약 27℃)에서 유지될 수 있으며, 미세입자 피복 완충제 pH는 약 6.5 +/- 0.2일 수 있고, 미세입자 희석 pH는 약 7.8 +/- 0.2일 수 있다. 고체는 바람직하게는 약 0.2% 미만, 예를 들면, 약 0.15% 미만, 약 0.14% 미만, 약 0.13% 미만, 약 0.12% 미만, 또는 약 0.11% 미만, 예를 들면, 약 0.10%이다.
FPIA는 경쟁적 결합 면역검정 원리를 기초로 한다. 형광적으로 표지된 화합물은, 선형으로 편광된 광으로 여기시키는 경우 이의 회전율에 반비례하는 편광도를 갖는 형광을 방사할 것이다. 형광적으로 표지된 트레이서(tracer)-항체 복합체가 선형 편광된 광으로 여기되는 경우, 방사된 광은, 형광단이 광을 흡수한 시간과 광이 방사된 시간 사이에 회전으로부터 구속되기 때문에 고도로 편광된 상태로 남는다. "유리된" 트레이서 화합물(즉, 항체에 결합하지 않은 화합물)은 선형의 편광된 광에 의해 여기되며, 이의 회전은 경쟁적 결합 면역검정에서 생산된 상응하는 트레이서-항체 접합체보다 훨씬 더 빠르다. FPIA는, 특별한 취급 및 거리가 요구되는 방사활성 물질이 없는 한 RIA보다 유리할 수 있다. 또한, FPIA는 용이하고 신속하게 수행될 수 있는 동종 검정이다.
상기의 측면에서, 시험 시료 중 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 (i) (i') 적어도 하나의 항체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체의 단편, 및 분석물에 결합할 수 있는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편), 및 (ii') 적어도 하나의 검출가능한 표지를 사용하고 (ii) 시험 시료 속에서 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적이거나 간접적인 지표로서 검출가능한 표지에 의해 생성된 시그날을 대조군 또는 교정기내 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적인 또는 간접적인 지표로서 생성된 시그날에 대해 비교함을 포함하는 검정에 의해 분석물(또는 이의 단편)에 대해 시험 시료를 검정함을 포함한다. 교정기는 임의로 일련의 교정기 중 일부이며, 여기서, 교정기 각각은 분석물의 농도에 의해 다른 교정기와는 상이하다.
당해 방법은 (i) 항체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체의 단편, 및 분석물에 결합할 수 있는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1 특이적인 결합 파트너와 시험 시료를 접촉시키고, (ii) 제1 특이적인 결합 파트너/분석물(또는 이의 단편) 복합체를 검출가능하게 표지된 항-분석물 항체, 분석물에 결합할 수 있는 항-분석물 항체의 검출가능하게 표지된 단편, 분석물에 결합할 수 있는 항-분석물 항체의 검출가능하게 표지된 변이체, 분석물에 결합할 수 있는 항-분석물 항체의 변이체의 검출가능하게 표지된 단편, 및 검출가능하게 표지된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제2 특이적인 결합 파트너와 접촉시킴으로써 제1 특이적인 결합 파트너/분석물(또는 이의 단편)/제2 특이적인 결합 파트너 복합체를 형성시키며, (iii) (ii)에서 형성된 제1 특이적인 결합 파트너/분석물(또는 이의 단편)/제2 특이적인 결합 파트너 복합체내에서 검출가능한 표지에 의해 생성된 시그날을 검출하거나 측정함으로써 시험 시료내 분석물의 존재, 양 또는 농도를 측정함을 포함할 수 있다. 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1 특이적인 결합 파트너 및/ 또는 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제2 특이적인 결합 파트너가 본원에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)인 방법이 바람직할 수 있다.
달리는, 당해 방법은, 시험 시료를 항체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합할 수 있는 항체의 변이체의 단편, 및 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체, 또는 변이체의 단편)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 IL-17 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1 특이적인 결합 파트너와 접촉시키고 동시에 또는 후속적으로, 어느 한 순서로, 시험 시료를 적어도 하나의 제1 특이적인 결합 파트너에 결합시키기 위해 분석물(또는 이의 단편)과 경쟁할 수 있고 검출가능하게 표지된 분석물, 제1 특이적인 결합 파트너에 결합할 수 있는 분석물의 검출가능하게 표지된 단편, 제1 특이적인 결합 파트너에 결합할 수 있는 분석물이 검출가능하게 표지된 변이체, 및 제1 특이적인 결합 파트너에 결합할 수 있는 분석물의 변이체의 검출가능하게 표지된 단편으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 제2 특이적인 결합 파트너와 접촉시킴을 포함할 수 있다. 시험 시료 및 적어도 하나의 제2 특이적인 결합 파트너 속에 존재하는 어떠한 IL-17(또는 이의 단편)도 서로 경쟁하여 제1 특이적인 결합 파트너/분석물(또는 이의 단편) 복합체 및 제1 특이적인 결합 파트너/제2 특이적인 결합 파트너 복합체 각각을 형성한다. 당해 방법은 또한 (ii)에서 형성된 제1 특이적인 결합 파트너/제2 특이적인 결합 파트너 복합체내 검출가능한 표지에 의해 생성된 시그날을 검출하거나 측정함으로써 시험 시료 속의 분석물의 존재, 양 또는 농도를 측정함을 포함하며, 여기서, 제1 특이적인 결합 파트너/제2 특이적인 결합 파트너 복합체 속의 검출가능한 표지에 의해 생성된 시그날은 시험 시료 속의 분석물의 양 또는 농도에 반비례한다.
상기 방법은 또한, 시험 시료가 수득된 환자의 치료학적/예방학적 치료의 효능을 진단하거나, 예측하거나 평가함을 포함할 수 있다. 당해 방법이, 시험 시료가 수득된 환자의 치료학적/예방학적 치료의 효능을 평가함을 포함하는 경우, 당해 방법은 임의로 또한 효능을 증진시키는데 요구되는 환자의 치료학적/예방학적 치료를 변형시킴을 포함한다. 당해 방법은 자동화 시스템 또는 반-자동화 시스템에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
검정의 방법(및 이에 대한 키트)과 관련하여, 문헌에 기술된 바와 같은 항-분석물의 생산을 위한 방법 또는 시판되는 항-분석물 항체를 사용하는 것이 가능할 수 있다. 각종 항체의 공급업자는 Santa Cruz Biotechnology Inc.(캘리포니아주 산타 크루즈 소재), GenWay Biotech, Inc.(캘리포니아주 샌 디에고 소재), 및 R&D Systems(RDS; 미네소타주 미네아폴리스 소재)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 예정된 수준은 예를 들면, 질병 또는 질병의 위험을 검출하기 위한, 분석물 또는 이의 단편에 대해 시험 시료를 검정시 수득된 결과를 평가하는 기준점으로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 비교를 위해, 충분한 횟수 및 적절한 조건하에서 특정 검정을 수행함으로써 예정된 수준을 측정하여 분석물 존재, 양 또는 농도와 질병, 질환 또는 상태의 특정 단계 또는 종점, 또는 특정 임상 지표와의 연결 또는 연합을 이룰 수 있다. 대표적으로, 예정된 수준은 참조 대상체(또는 대상체의 집단)의 검정으로 수득된다. 측정된 분석물은 이의 단편, 이의 분해 생성물 및/또는 이의 효소적 분해 생성물을 포함할 수 있다.
특히, 질병 진행 및/또는 치료를 모니터링하는데 사용되는 예정된 수준과 관련하여, 분석물 또는 이의 단편의 양 또는 농도는 "변하지 않거나" "호의적이거나"(또는 "호의적으로 변경되거나"), "비호의적"일(또는 "비호의적으로 변경"될) 수 있다. "상승된" 또는 "증가된"은 대표적이거나 정상인 수준 또는 범위(예를 들면, 예정된 수준)보다 높거나, 다른 참조 수준 또는 범위(예를 들면, 조기 또는 기본 시료)보다 높은 시험 시료내 양 또는 농도를 말한다. 용어 "저하된" 또는 "감소된"은 대표적이거나 정상인 수준 또는 범위(예를 들면, 예정된 수준)보다 낮거나, 다른 참조 수준 또는 범위보다 낮은(예를 들면, 조기 또는 기본 시료) 시험 시료내 양 또는 농도를 말한다. 용어 "변경된"은 대표적이거나 정상인 수준 또는 범위(예를 들면, 예정된 수준) 또는 다른 참조 수준 또는 범위(예를 들면, 조기 또는 기본 시료)에 걸쳐 변경된(증가되거나 감소된) 시료내 양 또는 농도를 말한다.
분석물에 대한 대표적이거나 정상인 수준 또는 범위는 표준 실시에 따라서 정의된다. 일부 경우에 분석물의 수준은 낮게 변할 것이므로, 소위 변경된 수준 또는 변경은, 대표적이거나 정상인 수준 또는 범위, 또는 참조 수준 또는 범위와 비교하여 어떠한 전체적인 변화가 존재하는 경우 발생되는 것으로 고려될 수 있으며, 이는 실험적 오차 또는 시료 변화에 의해 설명될 수 없다. 따라서, 특정 시료내에서 측정된 수준은 소위 정상 대상체로부터의 유사한 시료내에서 측정된 수준 또는 수준의 범위와 비교될 것이다. 당해 내용에서, "정상 대상체"는 예를 들면, 검출가능한 질병이 없는 개인이며, "정상"(때때로 "대조군"으로 명명됨) 환자 또는 집단은 예를 들면, 각각 검출가능한 질병이 없는 것(들)이다. 또한, 분석물이 사람 집단의 대부분에서 고 수준으로 통상적으로 발견되지 않는 경우, "정상 대상체"는 분석물의 실질적인 검출가능한 증가 또는 상승된 양 또는 농도가 없는 개인으로 고려될 수 있으며, "정상"(때때로 "대조군"으로 명명됨) 환자 또는 집단은 실질적으로 분석물의 검출가능한 증가 또는 상승된 양 또는 농도를 나타내지 않는 것(들)이다. "겉보기 정상 대상체"는, 분석물이 아직 평가되지 않았거나 현재 평가되는 것이다. 분석물의 수준은, 분석물이 정상적으로 검출되지 않으나(예를 들면, 정상 수준은 0이거나, 정상 집단의 약 25 내지 약 75%의 범위내이다), 시험 시료내에서 검출되거고, 분석물이 정상 수준보다 더 높은 수준으로 시험 시료 속에 존재하는 경우에 "상승한"으로 일컬어진다. 따라서, 특히, 본 기재내용은 특정 질병, 질환 또는 상태를 지니거나, 지닐 위험이 있는 대상체를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 검정 방법은 또한 다른 마커 등의 검정을 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 방법을 또한 사용하여 대상체가 제공된 질병, 질환 또는 상태를 지니거나 진행될 위험이 있는지를 측정할 수 있다. 상세하게는, 이러한 방법은
(a) 대상체로부터의 시험 시료 중 IL-17(또는 이의 단편)의 농도 또는 양을 예를 들면, 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 측정하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 측정된 IL-17(또는 이의 단편)의 농도 또는 양을 예정된 수준과 비교하는 단계[여기서, 단계 (a)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양이 예정된 수준과 관련하여 호의적인 경우, 대상체는 제공된 질병, 질환 또는 상태를 지니지 않거나 이에 대한 위험이 없는 것으로 측정된다]를 포함할 수 있다. 그러나, 단계 (a)에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양이 예정된 수준과 관련하여 비호의적인 경우, 대상체는 제공된 질병, 질환 또는 상태를 지니거나 이에 대한 위험이 있는 것으로 측정된다.
또한, 본원에서는 대상체에서 질병의 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 최적으로는, 당해 방법은
(a) 대상체의 시험 시료 중에서 IL-17의 농도 또는 양을 측정하는 단계;
(b) 대상체로부터의 이후 시험 시료 중 IL-17의 농도 또는 양을 측정하는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양을 단계 (a)에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양과 비교하는 단게를 포함하며, 여기서, 단계 (b)에서 측정된 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양과 비교하여 변하지 않거나 비호의적인 경우, 대상체에서 질병은 지속되거나, 진행중이거나 악화된 것으로 측정된다. 대조적으로, 단계 (b)에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양과 비교하여 호의적인 경우, 대상체내 질병은 중지되거나, 회복되거나 개선된 것으로 측정된다.
임의로, 당해 방법은 단계 (b)에서 측정된 IL-17 분석물의 농도 또는 양을 예정된 수준과 비교함을 추가로 포함한다. 또한, 임의로 당해 방법은, 비교가 단계 (b)에서 측정한 분석물의 농도 또는 양이 예정된 수준과 관련하여 비호의적으로 변경된 것을 나타내는 기간 동안, 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료함을 포함한다.
추가로, 당해 방법은 하나 이상의 약제학적 조성물을 사용한 치료를 제공받은 대상체에서 치료를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 상세하게는, 이러한 방법은 대상체에게 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여하기 전에 대상체로부터의 제1 시험 시료를 제공함을 포함한다. 그 다음, 대상체로부터의 제1 시험 시료에서 IL-17의 농도 또는 양을 예를 들면, 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정한다. IL-17의 농도 또는 양을 측정한 후, 임의로, IL-17의 농도 또는 양을 예정된 수준과 비교한다. 제1 시험 시료에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양이 예정된 수준보다 낮은 경우, 대상체는 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료되지 않는다. 그러나, 제1 시험 시료에서 측정된 IL-17의 농도 또는 양이 예정된 수준보다 더 높은 경우, 대상체를 기간 동안 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료한다. 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료하는 기간은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다(예를 들면, 당해 기간은 약 7일 내지 약 2년, 바람직하게는 약 14일 내지 약 1년일 수 있다).
하나 이상의 약제학적 조성물로 치료하는 과정 동안, 제2 및 후속적인 시험 시료를 대상체로부터 수득한다. 시험 시료를 대상체로부터 수득하는 시간 및 시험 시료의 수는 중요하지 않다. 예를 들어, 제2 시험 시료는 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 처음 투여한 후 7일째에 수득할 수 있으며, 제3 시험 시료는 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 처음 투여한 후 2주째에 수득할 수 있으며, 제4 시험 시료는 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 처음 투여한 후 3주째에 수득할 수 있고, 제5 시험 시료는 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 처음 투여한 후 4주째 등에 수득할 수 있다.
각각 제2 또는 후속적인 시험 시료를 대상체로부터 수득한 후, IL-17 분석물의 농도 또는 양을 제2 또는 후속적인 시험 시료 속에서 예를 들면, 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정하였다. 각각의 제2 및 후속적인 시험 시료 속에서 측정한 IL-17의 농도 또는 양을 제1 시험 시료(예를 들면, 예정된 수준에 대해 원래 임의로 비교된 시험 시료)에서 측정한 분석물의 농도 또는 양과 비교한다. 단계 (c)에서 측정한 IL-17의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정한 분석물의 농도 또는 양과 비교하여 호의적인 경우, 대상체의 질병은 중지되거나, 회복되거나 또는 개선된 것으로 측정하며, 대상체는 단계 (b)의 하나의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지속한다. 그러나, 단계 (c)에서 측정한 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정한 분석물의 농도 또는 양과 비교하여 비호의적인 경우, 대상체에서 질병이 지속되거나, 진행중이거나 악화된 것으로 측정하며, 대상체를 단계 (b)에서 대상체에게 투여된 하나 이상의 약제학적 조성물의 보다 높은 농도로 치료하거나 대상체에게 단계 (b)에서 대상체에게 투여한 하나 이상의 약제학적 조성물과는 상이한 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료한다. 상세하게는, 대상체는, 대상체가 당해 대상체의 분석물 수준을 감소시키거나 저하시키기 위해 이미 제공받은 하나 이상의 약제학적 조성물과는 상이한 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료될 수 있다.
일반적으로, 반복 시험이 이루어지는(예를 들면, 질병 진행 및/또는 치료에 대한 반응을 모니터링하는) 검정의 경우, 제2 또는 후속적인 시험 시료를 제1 시험 시료가 대상체로부터 수득된 후 기간내에 수득한다. 상세하게는, 대상체로부터의 제2 시험 시료를 제1 시험 시료가 대상체로부터 수득된 후 수분, 수시간, 수일, 수주 또는 수년째에 수득할 수 있다. 예를 들면, 제2 시험 시료를 대상체로부터 제1 시험 시료를 수득한 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5년 또는 약 10.0년째에 대상체로부터 수득할 수 있다.
질병 진행을 모니터링하는데 사용되는 경우, 검정을 사용하여 급성 상태를 앓고 있는 대상체에서 질병의 진행을 모니터링할 수 있다. 중환자 간호 상태로 또한 공지된, 급성 상태는 예를 들면, 심혈관계 또는 배출계를 포함하는 급성의, 생명을 위협하는 질병 또는 다른 중요한 의학 상태를 말한다. 대표적으로 중환자 간호 상태는 병원-설계 셋팅(응급실, 집중치료실, 외상 센터 또는 기타 중환자 간호 셋팅을 포함하나, 이에 한정되지 않음)에서 급성의 의학적 중재, 또는 긴급 의료원 또는 기타 현장-기반 의료원에 의한 투여를 필요로하는 상태를 말한다. 중환자 간호 상태의 경우, 반복된 모니터링이 일반적으로 보다 짧은 시간, 즉, 수분, 수시간 또는 수일(예를 들면, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일)내에 수행되며, 초기 검정은 또한 일반적으로 질병 또는 상태의 발병의 보다 짧은 시간, 예를 들면, 약 수분, 수시간 또는 수일내에 이루어진다.
당해 검정을 또한 사용하여 만성 또는 비-급성 상태를 앓고 있는 대상체에서 질병의 진행을 모니터링할 수 있다. 비-중환자 보호 상태 또는 비-급성 상태는 예를 들면, 심혈관계 및/또는 분비계를 포함하는 급성의, 생명을 위협하는 질병 또는 다른 응급 의학 상태 이외의 상태를 말한다. 대표적으로, 비-응급 상태는 장기간 또는 만성 기간의 것을 포함한다. 비-응급 상태의 경우, 반복된 모니터링이 일반적으로 보다 긴 시간, 예를 들면, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년(예를 들면, 약 1 시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5년 또는 약 10.0년)으로 이루어지며, 초기 검정은 또한 일반적으로 질병 또는 상태의 발병의 보다 긴 시간, 예를 들면, 수시간, 수일, 수개월 또는 수년내에 이루어진다.
또한, 검정은 대상체로부터 수득한 제1 시험 시료를 사용하여 수행될 수 있으며, 여기서, 제1 시험 시료는 뇨, 혈청 또는 혈장과 같은 하나의 공급원으로부터 수득된다. 임의로, 이후에, 검정은 대상체로부터 수득한 제2 시험 시료를 사용하여 반복할 수 있으며, 여기서, 제2 시험 시료는 다른 공급원으로부터 수득된다. 예를 들어, 제1 시험 시료를 뇨로부터 수득한 경우, 제2 시험 시료는 혈청 또는 혈장으로부터 수득할 수 있다. 제1 시험 시료 및 제2 시험 시료를 사용한 검정으로부터 수득한 결과를 비교할 수 있다. 비교는 대상체에서 질병 또는 상태의 상황을 평가하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 기재내용은 제공된 질병, 질환 또는 상태를 앓고 있거나 이러한 상태로 된 대상체가 치료로부터 유리할 것인지를 측정하는 방법에 관한 것이다. 특히, 당해 기재내용는, 분석물 동반 진단 방법 및 생성물에 관한 것이다. 따라서, 본원에 기술된 "대상체에서 질병의 치료를 모니터링하는" 방법은 또한 최적으로는 치료요법에 대한 후보물을 선택하거나 확인함을 포함할 수 있다.
따라서, 특정 양태에서, 기재내용은 또한, 제공된 질병, 질환 또는 상태를 가지거나 이러한 위험에 있는 대상체가 치료요법에 대한 후보물인지를 측정하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 대상체는 제공된 질병, 질환 또는 상태의 일부 증상을 경험한 자이거나 제공된 질병, 질환 또는 상태를 가진 것으로 또는 가질 위험이 있는 것으로 실제로 진단된 자이고/이거나 본원에 기술된 분석물 또는 이의 단편의 비호의적인 농도 또는 양을 입증하는 자이다.
당해 방법은 임의로 본원에 기술된 것으로서의 검정을 포함하며, 여기서, IL-17은 하나 이상의 약제학적 조성물을 사용하거나(예를 들면, 특히 분석물을 포함하는 작용 메카니즘과 관련된 약제를 사용하거나), 면역억제 치료요법을 사용하거나, 면역흡수 치료요법에 의해 대상체를 치료하기 전 또는 후에, 또는 분석물을 이러한 치료 후 평가하고, 분석물의 농도 또는 양을 예정된 수준에 대해 비교하는 경우 평가된다. 치료 후 관측된 IL-17의 양의 비호의적인 농도는, 대상체가 추가의 또는 지속된 치료를 제공받는 것으로부터 이점이 없음을 입증하는 반면, 치료 후 관측된 분석물의 호의적인 농도 또는 양은, 대상체가 추가의 또는 지속된 치료를 제공받는 것으로부터 이점이 있을 것임을 입증한다. 이러한 입증은 임상 연구의 관리, 및 개선된 환자 보호의 제공을 보조한다.
본원에 논의된 주어진 질병, 질환 또는 상태를 평가하는데 사용하는 경우 본원의 특정 양태가 유리하지만, 검정 및 키트를 사용하여 다른 질병, 질환 및 상태에서 분석물을 평가할 수 있음은 말할 필요가 없다. 검정 방법은 또한 다른 마커 등의 검정을 포함한다.
검정 방법은 또한 제공된 질병, 질환 또는 상태를 완화시키는 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 분석물을 발현하는 세포를 후보물 화합물과 접촉시킬 수 있다. 화합물과 접촉된 세포내 분석물의 발현 수준은 본원에 기술된 검정 방법을 사용하여 대조군 세포에서의 수준과 비교할 수 있다.
II. 키트
시험 시료에서 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도에 대해 시험 시료를 평가하기 위한 키트가 또한 제공된다. 당해 키트는 시험 시료를 IL-17(또는 이의 단편)에 대해 평가하기 위한 적어도 하나의 성분 및 시험 시료를 분석물(또는 이의 단편)에 대해 검정하기 위한 지침을 포함한다. 분석물(또는 이의 단편)에 대해 시험 시료를 검정하기 위한 적어도 하나의 성분은 본원에 기술되고 임의로 고체 상에 고정된 것으로서, 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체, 또는 변이체의 단편)을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
키트는 면역검정, 예를 들면, 화학발광성 미세입자 면역검정에 의해 IL-17 분석물에 대해 시험 시료를 검정하기 위한 적어도 하나의 성분, 및 면역검정, 예를 들면, 화학발광성 미세입자 면역검정에 의해 IL-17 분석물에 대해 시험 시료를 검정하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트는 항-IL-17 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 IL-17 분석물에 결합할 수 있는 이의 단편, 분석물에 결합할 수 있는 이의 변이체, 또는 분석물에 결합할 수 있는 변이체의 단편) 또는 항-IL-17 DVD-Ig(또는 단편, 변이체 또는 이의 변이체의 단편)과 같은, IL-17에 대한 적어도 하나의 특이적인 결합 파트너를 포함할 수 있으며, 이들 중 어느 것도 검출가능하게 표지될 수 있다. 달리는 또는 추가로, 키트는 시험 시료 속에서 항-분석물 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 분석물에 결합할 수 있는 이의 단편, 분석물에 결합할 수 있는 이의 변이체, 또는 분석물에 결합할 수 있는 변이체의 단편) 또는 항-분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)에 대한 결합에 대해 임의의 분석물과 경쟁할 수 있는, 검출가능하게 표지된 IL-17 분석물(또는 항-분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체 또는 항-분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편))을 포함할 수 있으며, 이들 중 어느 것도 고체 지지체 상에 고정될 수 있다. 키트는 교정기 또는 대조군, 예를 들면, 분리되거나 정제된 분석물을 포함할 수 있다. 키트는 검정을 수행하기 위한 적어도 하나의 용기(예를 들면, 제1 특이적인 결합 파트너로 이미 피복될 수 있는 튜브, 미세역가 플레이트 또는 스트립) 및/또는 이 중 어느 하나는 농축된 용액, 검출가능한 표지(예를 들면, 효소 표지)에 대한 기질 용액, 또는 정지 용액으로 제공될 수 있는 검정 완충제 또는 세척 완충제와 같은 완충제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 모든 성분, 즉, 시약, 표준물, 완충제, 희석제 등을 포함하며, 이들은 검정을 수행하는데 필수적이다. 설명서는 서면 형태이거나 디스크, CD, DVD 등과 같은 컴퓨터-판독가능한 형태일 수 있다.
항-IL-17 결합 단백질 또는 항-분석물 DVD-Ig 또는 트레이서와 같은 임의의 결합 단백질이 형광단, 방사활성 잔기, 효소, 바이오틴/아비딘 표지, 화학단, 화학발광성 표지 등과 같은 본원에 기술된 바와 같은 검출가능한 표지를 혼입할 수 있거나, 키트는 검출가능한 표지화를 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 항체, 교정기 및/또는 대조군은 별개의 용기 속에 제공될 수 있거나 적절한 검정 양식, 예를 들면, 미세역가 플레이트내로 예비-분배될 수 있다.
임의로, 키트는 대조군 성분(예를 들면, 민감성 패널, 교정기 및 양성 대조군)을 포함한다. 품질 제어 시약의 제조는 당해 분야에 익히 공지되어 있으며 다양한 면역진단 제품용 삽입 시트(insert sheet)에 기술되어 있다. 민감성 패널 구성원은 임의로 검정 수행 특성을 확립하는데 사용되며 또한 임의로 면역검정 키트 시약의 완전성, 및 검정의 표준화의 유용한 지시인자이다.
키트는 또한 임의로 완충제, 염, 효소, 효소 보조-인자, 효소 기질, 검출 시약 등과 같은 품질 조절 평가를 촉진하거나 진단 검정을 수행하는데 필요한 다른 시약을 포함할 수 있다. 완충제 및 시험 시료의 분리 및/또는 처리용 용액과 같은 다른 성분들(예를 들면, 예비처리 시약)이 또한 키트내에 포함될 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 다른 대조군을 포함한다. 키트의 하나 이상의 성분들은 동결건조될 수 있으며, 이 경우, 키트는 동결건조된 성분들의 재구성에 적합한 시약을 추가로 포함할 수 있다.
키트의 각종 성분은 임의로, 필요한 경우 적합한 용기, 예를 들면, 미세역가 플레이트로 제공된다. 키트는 또한 시료를 유지하거나 저장하기 위한 용기(예를 들면, 뇨 시료를 위한 용기 또는 카트리지)를 포함할 수 있다. 경우에 따라, 키트는 임의로 또한 반응 용기, 혼합 용기, 및 시약 또는 시험 시료의 제조를 촉진하는 다른 성분을 함유할 수 있다. 키트는 또한 주사기, 피펫, 포르셉(forcep), 계량 스푼 등과 같은 시험 시료의 수득을 보조하기 위한 하나 이상의 도구를 포함할 수 있다.
검출가능한 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물인 경우, 키트는 적어도 하나의 아크리디늄-9-카복사미드, 적어도 하나의 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스테르, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 검출가능한 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물인 경우, 키트는 또한 완충제, 용액 및/또는 적어도 하나의 염기성 용액과 같은 과산화수소의 공급원을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 키트는 자기 입자, 비드, 시험관, 미세역가 플레이트, 큐벳, 막, 스캐폴딩 분자, 필름, 여과지, 디스크 또는 칩과 같은 고체 상을 함유할 수 있다.
III. 키트 및 방법의 조정
키트(또는 이의 성분), 및 또한 본원에 기술된 것으로서 면역검정과 같은 검정에 의해 시험 시료내에서 분석물의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 방법은, 예를 들면, ARCHITECT®과 같은 Abbott Laboratories(일리노이주 애보트 파크 소재)에 의해 시판되고, 예를 들면, 미국 특허 제5,089,424호 및 제5,006,309호에 기술된 바와 같은 각종의 자동화된 및 반-자동화된 시스템(고체 상이 미세입자를 포함하는 것들을 포함)에서 사용하기 위해 조정할 수 있다.
비-자동화된 시스템(예를 들면, ELISA)와 비교하여 자동화되거나 반-자동화된 시스템 사이의 차이점 중 일부는, 제1 특이적인 결합 파트너(예를 들면, 항-분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편) 또는 항-분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)이 부착되고; 어떠한 방식으로도 샌드위치 형성 및 분석물 반응성이 영향을 받을 수 있는 기질, 및 포획, 검출 및/또는 임의의 세척 단계의 길이 및 시간을 포함한다. ELISA와 같은 비-자동화된 양식이 시료 및 포획 시약과의 비교적 보다 긴 항온처리 시간(예를 들면, 약 2시간)이 요구될 수 있는 반면, 자동화되거나 반-자동화된 양식(예를 들면, ARCHITECT®, Abbott Laboratories)은 비교적 보다 짧은 항온처리 시간(예를 들면, ARCHITECT®의 경우 대략 18분)을 가질 수 있다. 유사하게, ELISA와 같은 비-자동화된 양식은 접합체 시약과 같은 검출 항체를 비교적 보다 긴 항온처리 시간(예를 들면, 약 2시간) 동안 항온처리할 수 있지만, 자동화되거나 반-자동화된 양식(예를 들면, ARCHITECT®)은 비교적 보다 짧은 항온처리 시간(예를 들면, ARCHITECT®의 경우 대략 4분)을 지닐 수 있다.
Abbott Laboratories로부터 이용가능한 다른 플랫폼은 AxSYM®, IMx®(참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,294,404호), PRISM®, EIA(비드), 및 QuantumTM II, 및 다른 플랫폼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 검정, 키트 및 키트 성분을 다른 양식, 예를 들면, 전기화학적 또는 다른 수동 또는 현장 현시 검정 시스템(point-of-care assay system)에서 사용할 수 있다. 본 기재내용은, 예를 들면, 샌드위치 면역검정을 수행하는 시판되는 Abbott Point of Care (i-STAT®, Abbott Laboratories) 전기화학적 면역검정 시스템에 적용가능하다. 단일-사용 시험 장치에서의 면역센서 및 이들의 제조 및 작동 방법은 예를 들면, 미국 특허 제5,063,081호, 미국 공개특허공보 제2003/0170881호, 미국 공개특허공보 제2004/0018577호, 미국 공개특허공보 제2005/0054078호, 및 미국 공개특허공보 제2006/0160164호에 기술되어 있다.
특히, I-STAT® 시스템에 대한 분석물 검정의 조정과 관련하여, 다음 구조가 바람직하다. 미세제작된 규소 칩을 금 전류측정 작업 전극 및 은-염화은 참조 전극의 쌍으로 제조한다. 작업 전극 중 하나에, 고정화된 항-분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편) 또는 항-분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)을 지닌 폴리스티렌 비드(0.2mm 직경)를 전극에 걸쳐 패턴화된 폴리비닐 알코올의 중합체 피복물에 부착시킨다. 당해 칩을 면역검정에 적합한 유체 양식을 지닌 I-STAT® 카트리지로 조립한다. 카트리지의 시료-보유 챔버의 벽의 한 부위에는, 이들 중 어느 것도 검출가능하게 표지될 수 있는, 항-분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 분석물에 결합할 수 있는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편) 또는 항-분석물 DVD-Ig(또는 분석물과 결합할 수 있는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이이 변이체의 단편)과 같은 분석물에 대한 특이적인 결합 파트너를 포함하는 층이 존재한다. 카트리지의 유체 파우치내에는 p-아미노페놀 포스페이트를 포함하는 수성 시약이 있다.
작동시, 분석물을 함유하는 것으로 에측되는 시료를 시험 카트리지의 보유 챔버에 가하고, 카트리지를 I-STAT® 판독기내로 삽입한다. 분석물에 대한 특이적인 결합 파트너가 시료내로 용해된 후, 카트리지내 펌프 성분에 힘을 가하여 시료가 칩을 함유하는 도관내로 들어가도록 한다. 여기서, 이는 진동함으로써 샌드위치의 형성을 촉진한다. 검정의 마지막 두번째 단계에서, 유액은 파우치 밖으로 힘을 가하여 도관내로 들어가도록 함으로써 시료를 세척하여 칩으로부터 제거하여 폐기물 챔버내로 들어가도록 한다. 검정의 최종 단계에서, 알칼리성 포스파타제 표지를 p-아미노페놀 포스페이트와 반응시켜 포스페이트 그룹을 제거하고 유리된 p-아미노페놀이 작업 전극에서 전기화학적으로 산화되도록 한다. 측정된 전류를 기초로 하여, 판독기는 탑재된 알고리즘 및 공장-측정된 교정 곡선의 수단에 의해 시료내 분석물의 양을 계산할 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 키트가 면역검정을 수행하기 위한 기타 시약 및 방법을 필수적으로 포함한다는 것은 또한 말할 필요가 없다. 예를 들어, 당해 분야에 공지되고/되거나 용이하게 제조될 수 있거나 예를 들면, 세척용으로, 접합체 희석제로서, 미세입자 희석제로서 및/또는 교정기 희석제로서 사용되도록 최적화될 수 있는 각종 완충제가 포함된다. 예시적인 접합체 희석제는 특정의 키트(일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Laboratories)에 사용되고 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 염, 단백질 차단제, 항미생물제 및 세제를 함유하는 ARCHITECT® 접합체 희석제이다. 예시적인 교정기 희석제는 특정의 키트(일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Laboratories)에 사용된 ARCHITECT® 사람 교정기 희석제이며, 이는 MES, 기타 염, 단백질 차단제 및 항미생물제를 함유한다. 또한, 미국 특허원 제12/650,241호(참조: 또한 제PCT/US2009/069846호)에 기술된 바와 같이, 개선된 시그날 생성이 예를 들면, 시그날 증폭기로서 시그날 항체에 연결된 핵산 서열을 사용하는, I-Stat 카트릿지 양식에서 수득될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 방법의 다른 적합한 변형 및 적응이 명백하며 본 발명의 범위 또는 본원에 기술된 양태로부터 벗어남이 없이 적합한 등가물을 사용하여 달성될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다.
지금까지 본 발명을 상세히 기술하였으며, 이는 예시의 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는, 다음 실시예들을 참조로 보다 명확하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 쥐, 키메라 및 사람화된 항-사람 IL -17 항체
1.1: 쥐 모노클로날 및 재조합 키메라 항 사람 IL -17 항체의 작제 및 발현
사람 IL-17(hIL-17)에 대한 쥐 모노클로날 항체를 표준 방법으로 수득하였다. 4 내지 6주령의 Balb/c 및 A/J 마우스를 면역화하고 재조합 사람 IL-17로 피하로 부스팅하였다. 동물에게 매 3주마다, 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant) 중 15㎍의 일차 주사로 시작하여 불완전 프로인트 보조제 중 15㎍의 주사 부스트를 주사하였다. 융합을 위해 선택한 마우스에게 염수 중 IL-17을 주입 전 4일 째에 정맥내 주사하였다. 면역화된 동물로부터 비장을 제거하고 단일 세포 현탁액을 제조하였다. SP2/0 골수종 세포를 배양물로부터 수거하여 세척하였다. 비장 세포 및 종양 세포를 5:1의 비로 혼합하고 50% PEG 3000을 사용하여 표준 기술[참조: Kohler and Milstein, Nature, 256: 495-497 (1975)]로 융합시켰다. 융합된 세포를 선택 배지에서 96 웰 플레이트 속에서 2.5 x105 비장 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 융합체를 37℃에서 7 내지 10일 동안 항온처리하였다. 육안상 콜로니가 관측되는 경우, 상청액을 제거하고 ELISA로 시험하였다. 사람 및 사이노몰거스 IL-17 단백질에 대한 결합을 나타내는 세포를 서브클로닝하고 항체 단백질을 정제하였다. 쥐 항 hIL-17 모노클로날 항체 10F7, 5C5, 6C6, 7D7, 1D8, 8B12, 및 10G9를 분리하고 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 아미노산 서열을 결정하였다. 표 5를 참조한다.
쥐 항-사람 IL-17 모노클로날 항체 10F7, 5C5, 6C6, 7D7, 1D8, 8B12, 및 10G9의 중쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA를 2개의 힌지-영역 아미노산 돌연변이를 함유하는 사람 IgG1 불변 영역을 암호화하는 cDNA 단편으로 상동 재조합에 의해 세균내에서 치환하였다. 이들 돌연변이는 234번(EU 번호 매김) 위치에서 류신이 알라닌으로 변화되고 235번 위치에서 류신이 알라닌으로 변화되었다[참조: Lund et al., J. Immunol., 147: 2657 (1991)]. 이들 항체 각각의 경쇄 불변 영역은 사람 카파 불변 영역으로 치환하였다. 완전한 길이의 키메라 항체를 HEK293 세포내에서 pHybE 발현 플라스미드내로 연결된 키메라 중쇄 및 경쇄 cDNA의 공동-형질감염에 의해 일시적으로 발현시켰다. 재조합 키메라 항체를 함유하는 세포 상청액을 단백질 A 세파로즈 크로마토그래피로 정제하고 결합된 항체를 산 완충제를 첨가하여 용출시켰다. 항체를 중화시키고 PBS내로 투석하였다.
정제된 키메라 항-사람 IL-17 모노클로날 항체를 이후에 ELISA에 의해 hIL-17 단백질에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험하여 항원 결합을 확인하였다. 하기 실시예 1.5.1을 참조한다.
1.2: CDR 이식되고 사람화된 항 사람 IL -17 항체의 작제
당해 분야에 익히 공지된 표준 방법을 적용함으로써, 모노클로날 항체 10F7 및 5C5의 VH 및 VL 쇄의 CDR 서열(상기 표 5 참조)을 상이한 사람 경쇄 및 중쇄 수용체 서열내로 이식하였다.
본 발명의 모노클로날 항체 10F7의 VH 및 VL 서열과의 서열 VH 및 VL 정렬을 기초로 하여, 다음의 공지된 사람 서열을 선택한다:
a) 중쇄 수용체 서열을 작제하기 위한 VH1-69(IGHV1-69) 및 결합 서열 hJH6
b) 경쇄 수용체 서열을 작제하기 위한 1-17/A30 및 6-21/A26과, hJK2 및 hJK4.
10F7의 상응하는 VH 및 VL CDR을 수용체 서열내로 이식함으로써, CDR-이식되고, 사람화되며, 변형된 VH 및 VL 서열을 제조하였다.
본 발명의 모노클로날 항체 5C5의 VH 및 VL과의 서열 VH 및 VL 정렬을 기초로 하여, 다음의 공지된 사람 서열을 선택한다:
c) 중쇄 수용체 서열을 작제하기 위한 VH1-69 (IGHV1-69) 및 결합 서열 hJH1, hJH3, hJH4, hJH5, 및 hJH6
d) 경쇄 수용체 서열을 작제하기 위한 1-33/O18 및 3-15/L2와, hJK2 및 hJK4.
5C5의 상응하는 VH 및 VL CDR을 수용체 서열내로 이식함으로써, CDR-이식되고, 사람화되며, 변형된 VH 및 VL 서열을 제조하였다(참조: 표 7).
1.3: CDR -이식된 항체내에서 골격 역 돌연변이의 작제
사람화된 항체 골격 역 돌연변이를 생성시키기 위해, 돌연변이를 CDR-이식된 항체 서열에 가변 도메인의 새로운(de novo) 합성 및/또는 돌연변이유발 프라이머 및 PCR과, 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 도입하였다. 역 돌연변이 및 다른 돌연변이의 상이한 조합을 다음과 같이 CDR-이식체 각각에 대해 작제하였다. 이들 돌연변이에 대한 잔기 수는 캐뱃 번호매김 시스템을 기초로 한다.
중쇄 h10F7VH.1z의 경우, 하나 이상의 다음 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: M48→I, V67→A, I69→L, 및 A93→T.
추가의 돌연변이는 다음을 포함한다: Q1→E, G27→Y, 및 S30→T.
경쇄 h10F7Vk.1z 및 3z의 경우 하나 이상의 다음의 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: D1→Q, Q3→V, M4→L, Y36→F, A43→S, L47→W, 및 F71→Y.
추가의 돌연변이는 다음을 포함한다: E70→D, D1→E.
경쇄 h10F7Vk.2 및 4의 경우, 하나 이상의 다음 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: E1→Q, Y36→F, L46→R, L47→W, K49→Y, 및 F71→Y.
중쇄 h5C5VH.1z의 경우, 하나 이상의 다음 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: M48→I, V67→A, I69→L, A93→T.
추가의 돌연변이는 다음을 포함한다: Q1→E, S16→A, G27→Y, 및 S30→T.
경쇄 h5C5Vk.1z 및 2z의 경우 하나 이상의 다음 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: D1→N, Q3→V, Y36→F, A43→S, 및 Y87→F.
추가의 돌연변이는 다음을 포함한다; S7→T, I83→F.
경쇄 h5C5Vk.3z 및 4z의 경우 하나 이상의 다음 버니어 및 VH/VL 접점 잔기를 다음과 같이 역 돌연변이시켰다: E1→N, Y36→F, A43→S, I58→V, Y87→F.
추가의 돌연변이는 다음을 포함한다: S7→T, E70→D, 및 S80→P.
1.4: CDR -이식된 항체내에 골격 역 돌연변이를 함유하는 사람화된 항- hIL -17 항체의 생성
쥐 모노클로날 항체 10F7의 다음의 사람화된 가변 영역을 작용 특성화를 위해 IgG 발현 벡터내로 클로닝하였다.
Figure pct00023
VH 및 VL 셔플링(shuffling)을 기초로 한 사람화된 10F7 항체의 상이한 조합을 하기 표에 열거한다.
Figure pct00024
· VH.1a는 4개의 역-돌연변이(M48I, V67A, I69L, A93T)를 함유한다.
· Vk.1a는 4개의 역-돌연변이(M4L, Y36F, A43F, A47W)를 함유한다.
· Vk.1b는 2개의 추가의 역-돌연변이(D1Q 및 Q3V)를 함유한다.
· Vk.1c는 역-돌연변이 D1Q가 D1E로 변화되어 피로글루타메이트를 방지한다.
· Vk.2a는 4개의 역-돌연변이(Y36F, L46R, L47W, K49Y)를 함유한다.
· Vk.2b는 1개의 추가의 역-돌연변이(E1Q)를 함유한다.
쥐 모노클로날 항체 5C5의 다음의 사람화된 가변 영역을 작용 특성화를 위해 IgG 발현 벡터내로 클로닝하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
· VH.1b는 4개의 역-돌연변이(M48I, V67A, I69L, A93T)를 함유한다
· Vk.1a는 3개의 역-돌연변이(Y36F, A43S, Y87F)를 함유한다
· Vk.1c는 2개의 추가의 역-돌연변이(D1N, Q3V)를 함유한다
· Vk.3a는 4개의 역-돌연변이(Y36F, A43S, I58V, Y87F)를 함유한다
· Vk.3c는 1개의 추가의 역-돌연변이(E1N)를 함유한다
1.5: 마우스 및 사람화된 IL -17 항체의 작용적 특성화
1.5.1: IL -17 효소- 결합된 면역흡착 검정 프로토콜( ELISA )
다음 프로토콜을 사용하여 사람 IL-17에 대한 IL-17 항체의 결합을 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA)으로 특성화하였다.
1. ELISA 플레이트를 2㎍/ml의 염소 항 마우스 IgG-Fc로 웰당 50μl로 밤새 4℃에서 피복한다(Jackson 제품번호 115-005-164).
2. 플레이트를 PBS/트윈으로 3회 세척한다.
3. PBS/0.1% BSA 속에서 1㎍/ml로 희석시킨 50μl Mab를 적절한 웰에 가한다. 실온(RT)에서 1시간 동안 항온처리한다.
4. 플레이트를 PBS/트윈으로 3회 세척한다.
5. 50μl의 일련 희석된 바이오틴-IL17(사람 IL-17, IL-17A/F, 사이노몰거스 IL-17)을 적절한 웰에 가한다. 실온(RT)에서 1시간 동안 항온처리한다.
6. 플레이트를 BSA/트윈으로 3회 세척한다.
7. PBS/0.1% PBS 속에서 1:10,000으로 희석시킨, 50μl의 스트렙타비딘(Thermo Scientific 제품번호 21126)을 가한다. RT에서 1시간 동안 항온처리한다.
8. 플레이트를 PBS/트윈으로 3회 세척한다.
9. 50μl의 TMB(Zymed 제품번호 002023)를 가하고, 반응이 1분 동안 진행되도록 한다.
10. 반응을 50μl의 H2SO4로 중지시킨다.
11. 450nm에서의 흡광도를 판독한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
1.5.2: 주요 사람 포피 섬유모세포 HS27 에서 IL -17A 및 IL -17A/F 유도된 IL -6 분비에 대한 검정
사람 HS27 세포주(ATCC 수탁번호 제CRL-1634호)는 IL-17에 대한 반응시 IL-6을 분비한다. IL-17-유도된 IL-6 분비는 중화 항-IL-17 항체에 의해 억제된다[참조: 예를 들면, J. Immunol., 155: 5483-5486 (1995); cytokine, 9: 794-800 (1997)].
HS27 세포를 검정 배지: 10% 태아 송아지 혈청(Gibco #26140), 4 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 페니실린 G (100 U/500 ml) 및 스트렙토마이신(100 ㎍/500 ml)이 들어있는 DMEM 고 글루코즈 배지(Gibco #11965) 속에 유지시켰다. 세포를 T150 플라스크 속에서 이들이 검정 당일에 약 80 내지 90% 합치성이 될 때까지 성장시켰다. 사람 IL-17A(R&D Systems, #317-IL/CF), 또는 사이노몰거스 원숭이(cyno) IL-17A (Abbott에서 생성)를, 동결 저장되고 사용을 위해 해동되고 검정 배지에서 IL-17A/F에 대해 240 pM(4X) 또는 4 nM(4X)으로 희석된, Ca2 + 및 Mg2 +이 들어있지 않은 멸균 PBS 속에 재구성시켰다. 항체의 일련 희석을 별도의 플레이트(4X 농도) 속에서 제조하고, 등 용적의 240 pM(4X)의 huIL-17 또는 cynoIL-17A 또는 4 nM(4X) huIL-17A/F와 혼합하고 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. HS27 세포(대표적으로 50μl의 검정 배지 중 약 20,000개 세포)를 96-웰 평저 조직 배양 플레이트(Costar #3599)의 각각의 웰에 가한 후, 50μl의 예비-항온처리한 항체 및 IL-17 혼합물을 첨가하였다. 사람 및 cynoIL-17A의 최종 농도는 60 pM이었다. 사람 IL-17A/F의 최종 농도는 1 nM이었다. 세포를 약 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이후에, 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화 수준을 시판되는 Meso Scale Discovery kit(제품번호 L411AKB-1)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 상청액 속에서 IL-6 양을 측정함으로써 측정하였다. IC50 값은 항체 대 IL-6 양 가변 기울기 피트(slope fit)의 대수를 사용하여 수득하였다.
1.5.3: 쥐 배아 섬유모세포주(NIH3T3)로부터 IL -17 및 TNF -α 유도된 IL -6 분비에 대한 검정
쥐 NIH3T3 세포주(ATCC 수탁번호 제CRL-1658호)는 쥐, 래트 또는 토끼 IL-17A 및 쥐 TNFα(R&D Systems, 제품번호 410-MT)에 대한 반응시 IL-6를 분비한다. IL-17 유도된 IL-6 분비는 중화 항-IL-17 항체에 의해 억제된다.
NIH3T3 세포를 검정 배지: 10% 태아 소 혈청(Gibco #26140-079), 1% 비-필수 아미노산, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 페니실린 G (100 U/500 ml), 및 스트렙토마이신 (100㎍/500 ml)이 들어있는 DMEM(Invitrogen 제품번호 11965-092) 속에 유지시켰다. 세포를 T150 플라스크 속에서 이들이 검정 당일에 약 80 내지 90% 합치성이 될 때까지 성장시켰다. 래트 IL17A(Prospec bio, 제품번호 CYT-542)를 Ca2 + 및 Mg2 +의 부재하에, 0.1% BSA가 들어있는 멸균 PBS 속에서 재구성시키고, 분취하고 100㎍/mL에서 동결 저장하였다. 토끼 IL17A(Abbott, A-1239293.0)을 분취하고 260㎍/mL에서 동결 저장하였다. 쥐 TNF-α를 Ca2 + 및 Mg2 +이 없는 0.1% BSA/PBS 속에서 10㎍/mL의 농도로 재구성시키고, 분취하고, 동결 저장하였다. 새로이 해동시킨 IL-17 항체를 검정 배지에서 200㎍/ml(4X)로 희석시켰다. 항체의 일련 희석을 별도의 플레이트(4X 농도) 속에서 제조하고, 등 용적의 40 ng/ml(4X) 쥐 또는 래트 IL-17A 또는 100 ng/mL 토끼 IL-17A와 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다.
NIH3T3 세포(통상적으로 50μl 검정 배지 중 약 400,000개 세포)를 96-웰 평저 조직 배양 플레이트(Costar #3599)의 각각의 웰에 가하고, 50μl의 예비-항온처리한 항체 및 IL-17 혼합물을 첨가하였다. Mu TNF-α를 5.5 ng/mL (10x)에서 각각의 웰에 11μl의 배지에 가하였다. IL-17A의 최종 농도는 쥐 및 래트의 경우 10 ng/ml이었고 토끼의 경우 25 ng/mL이었다. mu TNFα에 대한 최종 농도는 0.55ng/mL이었다. 세포를 약 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 배지 상청액을 이후에 수집하였다. IL-17 중화 수준을 상청액 속에서 IL-6 양을 시판되는 Meso Scale Discovery kit(제품번호 K112AKA-4)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 측정하였다. IC50 값을 항체 대 IL-6 양 가변 기울기 피트의 대수를 사용하여 수득하였다.
1.5.4: 표면 플라스몬 공명에 의한 IL -17 항체의 친화성 측정
정제된 재조합 사람, 사이노몰거스, 래트, 마우스, 토끼 IL-17 및 사람 IL-17A/F에 대한 항체의 결합을 Biacore® 3000 장치(Biacore® AB, 스웨덴 업살라 소재)로 전개 HBS-EP(10 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.005% 상청액 P20)를 사용하여 25℃에서 표면 플라스몬 공명-기반 측정으로 측정하였다. 모든 화학물질은 Biacore® AB(스웨덴 업살라 소재) 또는 달리는 교재에 기술된 바와 같은 상이한 공급원으로부터 수득하였다. 10 mM 나트륨 아세테이트(pH 4.5) 속에 희석시킨 대략 5000 RU의 염소 항-마우스 또는 항-사람 IgG(Fcγ) 단편 특이적인 폴리클로날 항체(Pierce Biotechnology Inc, Rockford, IL)를 CM5 연구 등급 바이오센서 칩을 통해 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 제조업자의 지시 및 공정에 따라 25㎍/ml에서 직접 고정화하였다. 바이오센서 표면상의 반응하지 않은 잔기를 에탄올아민으로 차단시켰다. 유동셀(flowcell) 2 및 4 속에 변형된 카복시메틸 덱스트란 표면을 반응 표면으로 사용하였다. 유동 셀 1 및 3 속에서 염소 항-마우스 또는 항-사람 IgG의 부재하에 변형되지 않은 카복시메틸 덱스트란을 참조 표면으로 사용하였다. 속도론적 분석을 위해, 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델로부터 기원한 속도 방정식을 모든 8개의 주입(글로벌 피트 분석 사용)의 연합 및 해리 상에 Biaevaluation 4.0.1 소프트웨어를 사용하여 동시에 피팅시켰다. 정제된 항체를 HEPES-완충된 염수 속에서 염소 항-마우스 또는 항-사람 IgG 특이적인 반응 표면을 통한 포획을 위해 희석시켰다. 리간드(25㎍/ml)로서 포획될 항체를 반응 매트릭스에 걸쳐 5μl/분의 유동 속도로 주입하였다. 연합 및 해리속도 상수, kon(단위 M-1s-1) 및 koff(단위 s-1)를 25μl/분의 연속적인 유동 속도하에 측정하였다. 속도 상수는 10 nM 내지 200 nM 범위의 10개의 상이한 항원 농도에서 속도론적 결합 측정에 의해 유도하였다. 항체 및 재조합 정제된 IL-17 항원 사이의 반응의 평형 해리 상수(단위 M)를 이후에 다음 식에 의해 속도론적 속도 상수로부터 계산하였다: KD = koff/kon. 시간 및 속도론적 속도 상수의 함수로서 기록되었던 결합을 계산한다. 당해 검정에서, 106 M-1s-1로 빠른 온-속도 및 10-6s- 1로 느린 오프-속도가 측정될 수 있다.
1.5.5: 마우스 항-사람 IL -17 항체의 중화 효능
항-IL-17 항체의 효능을 사람 및 사이노몰거스 항원 또는 IL-17에 대한 HS27 세포내에서 IL-17-기원한 IL-6 생산을 사용하여 실시예 1.5.2에 기술된 검정에 따라 평가하였다. 하기 표는 사람 IL-17A에 대한 효능을 요약한다.
Figure pct00029
1.5.6: 10F7 계통의 사람화된 IL -17 항체의 중화 효능
사람화된 10F7 항체의 효능을 HS27 세포 속에서 IL-17-기원한 IL-6 생산을 사용하여 사람 및 사이노몰거스 항원(상기 실시예 1.5.2에 기술된 검정)에 대해 또는 NIH3T3 세포 속에서 IL-17 및 TNF-α 기원한 IL-6 생산을 사용하여(상기 실시예 1.5.3에 기술된 검정) 래트, 마우스 및 토끼 항원에 대해 평가하엿다. 하기 표는 사람, 사이노몰거스 및 래트 IL-17A에 대한 효능을 요약한다. 활성인 사람화된 항체만을 이들의 효능에 대해 시험하였다.
Figure pct00030
주: m10FhIgG1은 쥐 10F7 가변 도메인을 함유하는 키메라 항체이다. ND: 측정되지 않음.
1.5.7: 5 C5 계통의 사람화된 IL -17 항체의 중화 효능
사람화된 5C5 항체의 효능을 HS27 세포 속에서 IL-17-기원한 IL-6 생산을 사용하여 사람 및 사이노몰거스 항원에 대해(상기 실시예 1.5.2에 기술된 검정) 또는 NIH3T3 세포 속에서 IL-17 및 TNF-α-기원한 IL-6 생산을 사용하여 래트, 마우스 및 토끼 항원(상기 실시예 1.5.3에 기술된 검정)에 대해 평가하였다. 하기 표는 사람, 사이노몰거스, 및 래트 IL-17A에 대한 효능을 요약한다. 활성인 사람화된 항체만을 이들의 효능에 대해 시험하였다.
Figure pct00031
주: m5C5.hIgG1은 쥐 5C5 가변 도메인을 함유하는 키메라 항체이다. ND: 측정되지 않음
1.5.8: 표면 플라스몬 공명에 의한 IL -17 항체의 친화성 측정
정제된 재조합 사람(HuIL-17A), 사이노몰거스(Cyno IL-17A), 래트(RatIL-17A), 마우스(MuIL-17A), 토끼 IL-17 (RabIL-17A), 및 사람 IL-17A/F (HuIL-17A/F)에 대한 항체의 결합을 표면 플라스몬 공명-기반 측정에 의해 Biacore® 3000 장치(Biacore® AB, 스웨덴 업살라 소재)로 전개 HBS-EP(10 mM HEPES[pH 7.4], 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.005% 표면활성제 P20)를 사용하여 25℃에서 위(실시예 1.5.4)에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 하기 표는 선택된 마우스 모노클로날 및 사람화된 항-사람 IL-17A 항체에 대한 친화성 측정을 나타낸다.
Figure pct00032
Figure pct00033
ND: 측정되지 않음
실시예 2: 완전한 사람 항- IL -17 항체
2.1 IL17 - TN - L7 - G9 및 IL17 - K7 -B6로부터 친화성- 성숙된 완전한 사람 IL -17 항체의 생성.
완전한 사람 항 hIL-17 모노클로날 항체 IL17-TN-L7-G9, IL-17-TN-L7-A7, IL-TN-L7-C8, IL17-TN-K7-B6, 및 IL17-LN-K9-F5를 PROfusion mRNA 디스플레이 기술에 의해 사람 항체 라이브러리로부터 사람 IL-17 단백질에 결합하는 이들의 능력에 의해 분리하였다. 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 아미노산 서열을 DNA 서열분석으로부터 결정하였다. 표 6을 참조한다.
사람 IL-17에 대한 IL17-TN-L7-G9 사람 항체를 PROfusion mRNA 디스플레이 기술에 의해 후속적으로 친화성 성숙시켰다. 1개의 경쇄 라이브러리를 다음 잔기에서 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 작제하였다: CDRL1: 26, 26, 30, 31, 32, 34; CDRL2: 50, 51, 52, 53; CDRL3: 89, 90, 94, 95a, 95b, 96(캐뱃 번호매김). 당해 라이브러리는 또한 G3V 골격 생식계열 역-돌연변이 및 48(I/M), 64(G/V), 66(K/Q), 및 100(S/T) 위치에서 이원 다양성(binary diversity)를 함유함으로써 라이브러리 선택 동안 골격 생식계열화를 허용한다. 2개의 중쇄 라이브러리를 잔기 30, 31, 32, 50, 52, 52a, 55, 56, 57, 58, 및 60(캐뱃 번호매김)에서 CDRH1 및 CDRH2 또는 잔기 95 내지 100, 100a 내지 100g, 및 102에서 CDRH3내에서 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 제조하였다. 모든 3개의 라이브러리를 감소하는 농도의 바이오티닐화된 사람 IL-17, 사이노몰거스 IL-17, 또는 사람 IL-17A/F의 존재하에 IL-17에 결합하는 능력에 대해 별도로 선택하고 자성 스트렙타비딘 입자(Invitrogen)에 의해 회수하였다. 이후에 모든 돌연변이된 CDR 서열을 하나의 라이브러리내로 재조합시키고 재조합된 라이브러리를 개개의 항체가 확인되기 전에 보다 엄격한 선택 조건에 적용시켰다.
하기 표는 친화성 성숙 선택 프로토콜에 적용된 완전한 사람 G9 항체의 VH 및 VL의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. 각각의 VH 및 VL 서열의 개개의 CDR의 아미노산 잔기는 굵게 나타낸다.
Figure pct00034
표 20에서, VL G9에 대한 아미노산 서열(서열번호 78)은 표 6에 나타낸 완전한 사람 IL17-TN-L7-G9의 VL(서열번호 41)의, 상기 언급한 G3V 골격 생식계열 역돌연변이를 함유한다.
하기 표는 IL17-TN-L7-G9로부터 기원한 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. 각각의 VH 및 VL 서열의 개개의 CDR의 아미노산 잔기는 굵게 나타낸다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 표에서 IL17-TN-L7-G9으로부터의 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 개개의 CDR의 서열을 정렬하여 하기 표에서의 것들과 같은 컨센서스 CDR 서열을 제공할 수 있다.
Figure pct00055
Figure pct00056
IL17-TN-L7-G9로부터의 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 영역의 CDR-H1에 대한 서열 데이터는 또한, CDR-H1의 처음 아미노산(X1 위치)가 바람직하게는 S, R, N, T, G, 및 P로부터 선택된 아미노산 다음에 진행됨을 나타낸다.
친화성 성숙된 사람 IL-17 항체(표 22) 및 분리된 완전한 사람 IL-17 항체(표 6)로부터의 정렬된 CDR을 고려하여, 컨센서스 CDR 서열의 보다 총괄적인 세트를 제공한다. 본 발명의 요약을 참조한다.
다음을 추가의 특성화를 위해 IgG로 전환시켰다.
Figure pct00057
Figure pct00058
유사하게, 친화성 성숙 선택 방법을 또한 사용하여 IL-17-TN-K7-B6로부터 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체를 생성하였다.(완전한 사람 IL-17-TN-K7-B6 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 표 6에 나타낸다.) 하나의 경쇄 라이브러리를 다음 잔기에서 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 작제한다: CDRL1: 28, 30, 31, 32; CDRL2: 50, 53, 55; CDRL3: 91, 92, 93, 96, 97 (캐뱃 번호매김). 당해 라이브러리는 또한 V2I, M4L, 및 L104V 골격 생식계열 역-돌연변이 및 77 (S/G), 84(G/A), 및 100(P/Q) 위치에서 이원 다양성을 함유함으로써 라이브러리 선택 동안 골격 생식계열화를 허용한다. 2개의 중쇄 라이브러를 잔기 30, 31, 33, 34, 35, 52a, 53, 54, 55, 56, 57, 및 58(캐뱃 번호매김)에서 CDRH1 및 CDRH2내 제한된 돌연변이유발 또는 잔기 95 내지 100, 100a 내지 100i, 및 102에서 CDRH3내 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 제조한다. 중쇄 라이브러리는 또한 잔기 16(S/E), 18(V/L), 20(V/I), 및 73(K/E)에서 이원 다양성 외에 P108T 골격 생식계열 역-돌연변이를 함유함으로써 라이브러리 선택 동안 골격 생식계열화를 허용한다. 모든 3개의 라이브러리를 사람 IL-17, 사이노몰거스 IL-17, 또는 사람 IL-17A/F의 감소하는 농도에 의해 별도로 선택한다. 이후에, 모든 돌연변이된 CDR 서열을 하나의 라이브러리내로 재조합하고 재조합된 라이브러리를 개개 항체를 확인하기 전에 보다 엄격한 선택 조건에 적용시킨다.
하기 표는 IL-17-TN-K7-B6로부터 기원한 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 영역의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. 각각의 VH 서열의 개개의 CDR의 아미노산 잔기는 굵게 나타낸다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
하기 표는 IL-17-TN-K7-B6으로부터 기원한 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VL 영역의 아미노산 서열의 목록을 제공한다. 각각의 VL 서열의 개개의 CDR의 아미노산 잔기를 굵게 나타낸다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
상기 표에서 IL17-TN-K7-B6로부터의 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 및 VL 영역의 개개의 CDR의 서열을 정렬하여 하기 표에서의 것들과 같은 컨센서스 CDR 서열을 제공할 수 있다.
Figure pct00069
Figure pct00070
IL17-TN-K7-B6으로부터의 친화성 성숙된 완전한 사람 IL-17 항체의 VH 영역의 CDR-H1에 대한 서열 데이터는 또한, CDR-H1의 제1 아미노산(X1 위치)이 바람직하게는 R, S, I, T, G, L, K, V, P, W, 및 H로부터 선택된 아미노산 이후에 진행됨을 나타낸다.
친화성 성숙된 사람 IL-17 항체(표 22 및 26)로부터의 및 분리된 완전한 사람 IL-17 항체(표 6)로부터의 정렬된 CDR의 고려는 컨센서스 CDR 서열의 보다 총괄적인 세트를 제공한다. 발명의 요약을 참조한다.
다음을 추가의 특성화를 위해 IgG로 전환시켰다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
2.2: 사람 IL -17 항체의 기능적 특성화
2.2.1: IL -17 효소- 결합된 면역흡착 검정 프로토콜
사람 항체에 의한 IL-17 결합을 ELISA(상기 실시예 1.5.1에 기술된 검정)를 사용하여 평가하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00075
2.2.2: 사람 IL -17 항체의 중화 효능
사람 항체 라이브러리로부터 PROfusion mRNA 디스플레이 기술에 의해 확인된 몇가지 완전한 사람 항체의 효능을 HS27 세포내에서 IL-17-기원한 IL-6 생산을 사용하여 평가하였다(상기 실시예 1.5.2에 기술된 검정). 하기 표는 사람 IL-17A에 대한 효능을 요약한다. 당해 검정에서 사람 IL-17A의 최종 농도는 0.3 nM이었음을 주의해야 한다.
Figure pct00076
2.2.3: 친화성 성숙된 사람 항체의 중화 효능
IL17-TN-L7-G9 및 IL17-TN-K7-B6의 친화성 성숙으로부터 기원한 완전한 사람 항체의 효능을 사람 및 사이노몰거스 항원에 대한 HS27 세포내 IL-17-기원한 IL-6 생산을 사용하여 평가하였다(상기 실시예 1.5.2에 기술된 검정). 쥐, 래트 또는 토끼 IL-17A 중화 검정을 위해, 쥐 배아 섬유모세포 주 NIH3T3으로부터의 IL-17 및 TNF-유도된 IL-6 분비를 사용하였다(상기 실시예 1.5.3에 기술된 검정). 하기 표는 중화 효능을 요약한다.
Figure pct00077
NI: 억제 없음. ND: 측정되지 않음
2.2.3: 표면 플라스몬 공명에 의한 IL -17 항체의 친화성 측정
정제된 재조합 사람 (HuIL-17A), 사이노몰거스(Cyno IL-17A), 래트(RatIL-17A), 마우스(MuIL-17A), 토끼 IL-17 (RabIL-17A), 및 사람 IL-17A/F(HuIL-17A/F)에 대한 사람 항-IL-17 항체의 결합을 표면 플라스몬 공명-기반 측정에 의해 Biacore® 3000 장치(Biacore® AB, 스웨덴 업살라 소재)를 사용하여 전개 HBS-EP(10 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.005% 표면활성제 P20)로 25℃에서 위에서 기술한 바와 같이(실시예 1.5.4) 측정하였다. 하기 표는 선택된 사람 항-사람 IL-17A 항체에 대한 친화성 측정을 나타낸다.
Figure pct00078
ND: 측정되지 않음
2.2.4: 래트에서 IL -17 항체의 약력학적 분석
사람 항-사람 IL-17 항체의 약력학적 연구를 스플라그 다울리 래트(Sprague Dawley rat)에서 수행하였다. 수컷 래트에게 4 mg/kg의 항체 단백질의 단일 투여량을 정맥내 투여하고 혈청 시료를 항원 포획 기반 화학발광성 MSD(Meso Scale Discovery) 방법을 사용하여 분석하였다. 약력학적 매개변수는 WinNonlin을 사용하여 비-구획 분석으로 계산하였다.
2.2.4.1: 래트 혈청의 제조
외과적으로 변경된(캐뉼러처리된 경정맥, JVC) 및 일반 수컷 스플라그-다울리 래트(대략 7주령, 240 내지 390 그램 체중)은 Charles River Laboratories (메사추세츠주 윌밍톤 소재)로부터 입수하였다. 동물을 일정 온도 및 습도에서 유지시킨 실내에서 12시간의 명/암 주기로 우리에 두고, 일반적인 설치류 사료를 제공하며 음식과 물을 무제한 제공하였다. 동물의 수화 및 임상 상태를 매일 모니터링하였다.
혈액 시료를 각종 시점에서 수집(0.2mL)하여, 실온에서 30분 동안 응고되도록 하고, 8분 동안 13,200rpm에서 원심분리시켰다. 이후에, 혈청을 에펜도르프 관에 이전시키고 -80℃에서 동결 저장하였다.
2.2.4.2: PK 혈청 시료내에서 IL -17 항체를 정량하는데 사용된 MSD 검정
MSD 스트렙타비딘 플레이트(Meso Scale Discovery)를 0.05% 트윈-20[10X PBS(메사추세츠주 우스터 미디어 룸 소재의 Abbott Bioresearch Center), 및 트윈-20(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma)로부터 희석됨]을 함유하는 인산염 완충된 염수로 세척하였다. 플레이트를 150μL/웰 차단 용액(MSD Block, Meso Scale Discovery, PBS 속에 3% 최종 농도로 희석됨)으로 1시간 동안 차단시키고, 실온에서 진탕(600rpm)시키면서 덮었다.
분석 전에, 래트 혈청 시료를 빙상에서 해동시키고, 서서히 혼합하고, 14,000 rpm에서 3분 동안 4℃에서 에펜도르프 원심분리로 원심분리하였다. 표준 곡선 및 대조군 시료를 래트 혈청 속에서 제조하였다. 연구 시료, 표준 곡선 시료, 블랭크 및 품질 제어 시료를 별개의 2mL 깊은 웰 96-웰 플레이트(뉴욕주 코닝 소재의 Corning) 속에 바이오티닐화된 사람 IL-17(검정 완충액 중 0.1ug/mL) 및 설포-태그된 염소 항-사람 IgG(Meso Scale Discovery, 검정 완충액 중 1㎍/mL)와의 1:1:1 = V:V:V의 용액 속에서 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 시료를 MSD 플레이트로 이전시키고 실온에서 진탕(600rpm)하면서 추가로 1시간 동안 항온처리하였다. MSD 플레이트를 세척하고 2x 판독 완충제(Meso Scale Discovery)로 발색시켰다. 화학발광성을 10분내에 MSD Sector Imager 6000 상에서 측정하였다.
표준 곡선을 4 매개변수 논리적 피트를 사용하여 분석하고 시료 농도를 XLfit4 소프트웨어 버전 2.2.1 Build 16(Microsoft Corporation, 워싱톤주 레드몬드 소재)에 의해 계산하였다. 약력학적 매개변수를 각각의 동물에 대해 Winonlin 소프트웨어 버전 5.0.1(캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 Pharsight Corporation)을 사용하여 비구획적 분석으로 계산하였다.
선택된 사람 항-사람 IL-17A 항체에 대한 약력학적 프로파일을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00079
2.3: IL -17 항체의 치료학적 효능
2.3.1: 급성 IL -17 유도된 KC 모델에서 IL -17 항체의 중화 효능
사람 IL-17에 대한 2개의 완전한 사람 항체를 급성 생채내 rhIL17-유도된 KC 모델에서 평가하였다. 암컷 BALB/cJ 마우스에게 항체를 복강내(i.p.)로 예비-투여한 후 18시간 후에 이들에게 500μL 용적으로 3㎍ rhIL17을 복강내 주사하였다. 1시간 후, 마우스를 희생시키고, KC의 수준을 MesoScale로 평가하엿다. KC의 억제 %에 대한 ED50 값을 측정하였다. 표 33에 나타난 바와 같이, B6-5 및 B6-17 둘다는 각각 7.5 및 17.1 mg/kg의 ED50으로 IL-17 유도된 KC 생산을 완전히 중화하였다.
Figure pct00080
실시예 3: TNF / IL -17 DVD - Ig TM 분자의 생성
3.1: TNF / IL -17 DVD - Ig DNA 작제물의 작제
항-TNF 항체 가변 도메인(D2E7)을 다중 IL-17 항체 가변 도메인과 개재 링커 DNA 서열을 사용한 오버랩핑 PCR 증폭에 의해 합하였다. 증폭된 PCR 생성물을 HEK293 세포내에서 일시적인 발현에 적합한 발현 벡터내로 서브클로닝하고 개방 판독 프레임 영역을 DVD-Ig 발현 전에 서열분석으로 확인한다.
3.2: TNF / IL17 DVD - Ig 결합 단백질의 발현 및 생산
서열분석에 의한 DNA 확인 후, 모든 DVD-Ig DNA 작제물을 이. 콜라이(E. coli)내에서 증대시키고 DNA를 Qiagen Hispeed Maxi Prep(제품번호 12662, QIAGEN)을 사용하여 정제한다. DVD-Ig DNA를 대수증식기 293E 세포(0.5 x106/ml, 생존도 >95%)내로 2:1비의 PEI 및 DNA를 0.2 ㎍/ml 중쇄 DNA 및 0.3 ㎍/ml 경쇄 DNA와 혼합함으로써 이전시켰다. DNA:PEI 복합체를 실온에서 TC 후드 속에서 15분 동안 형성시킨 후 293E 세포에 가하였다. 24시간 후, 0.5% TN1을 293E 세포에 가하였다. 5일째에, 상청액을 사람 IgG1 역가 측정을 위해 수집하였다. 세포 상청액을 7일째에 수거하고 0.2 μM PES 여과기를 통해 여과하였다. 상청액을 단백질 A 세파로즈 친화성 크로마토그래피로 제조업자의 지시에 따라서 정제하였다. 정제된 DVD-Ig는 컬럼에서 0.1 M 글리신(pH 2.99)으로 용출제거하고 15 mM 히스티딘 완충제(pH 6.0)로 즉시 투석하였다. 결합 단백질을 A280으로 정량하고 질량 분광법 및 SEC에 의해 분석하였다.
3.3: TNF / IL -17 DVD - Ig 작제물의 서열
사람 TNF 및 hIL-17에 결합할 수 있는 DVD-Ig 단백질의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 결정하였다. TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 가변 중쇄, 가변 경쇄 및 불변 영역의 아미노산 서열은 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
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Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00100
Figure pct00101
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Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
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Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
3.4: DVD - Ig 중쇄 및 경쇄 조합
다음 표는 상이한 TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 발현을 위해 사용된 중쇄 및 경쇄 서열을 열거한다.
Figure pct00126
3.5: TNF / IL -17 DVD - Ig 단백질의 기능적 특성화
3.5.1: IL -17 효소- 결합된 면역흡착 검정 프로토콜
TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질에 의한 IL-17 결합을 ELISA(상기 실시예 1.5.1에서 기술된 검정)로 평가하였다. 결과는 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00127
Figure pct00128
3.5.2: 쥐 배아 섬유모세포주(NIH3T3)로부터 IL -17 및 S1P -유도된 IL -6 분비
쥐 NIH3T3 세포주(ATCC #CRL-1658)는 쥐, 래트 또는 토끼 IL-17 및 S1P(Cayman Chemical, 제품번호 62570)에 대한 반응시 IL-6을 분비한다. IL-17 유도된 IL-6 분비는 항-IL-17 항체를 중화시킴에 의해 억제된다.
NIH3T3 세포는 검정 배지: 10% 태아 소 혈청(Gibco #26140-079), 1% 비필수 아미노산, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 페니실린 G (100 U/500 ml) 및 스트렙토마이신 (100㎍/500 ml)이 들어있는 DMEM(Invitrogen 제품번호 11965-092) 속에서 유지시켰다. 세포를 검정일에 약 80 내지 90% 합치성이 될 때까지 T150 플라스크 속에서 성장시켰다.
쥐 IL17A HIS(Abbott, A-1229793.0)를 Ca2 + 및 Mg2 +이 들어있지 않은 0.1% BSA/PBS 속에 40㎍/mL로 희석시키고, 분취하고, 동결 저장하였다. 래트 IL17A(Prospec bio, 제품번호 CYT-542)를 Ca2 + 및 Mg2 +이 들어있지 않고, 0.1% BSA가 들어있는 멸균 PBS 속에 재구성시키고, 분취하고, 100㎍/mL에서 동결 저장하였다. 토끼 IL17A(Abbott, A-1239293.0)를 분취하고 260㎍/mL에서 동결 저장하였다. S1p을 0.3 M NaOH 속에 10.54 mM에서 재구성하고, 분취하고, 동결 저장하였다. 새로이 해동시킨 IL-17 항체를 검정 배지에 200㎍/ml(4X)로 희석시켰다. 항체의 일련 희석물을 별개의 플레이트(4X 농도) 속에서 제조하고, 등 용적의 40 ng/ml(4X) 쥐 또는 래트 IL-17A 또는 100 ng/mL 토끼 IL-17A와 혼합하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다.
NIH3T3 세포(통상적으로 50μl의 검정 배지 중 약 400,000 세포)를 96-웰 평저 조직 배양 플레이트(Costar #3599)의 각각의 웰에 가한 후, 50μl의 예비-항온처리한 항체와 IL-17 혼합물을 첨가하였다. 100μM(10x)에서 S1P를 각각의 웰에 배지 11μl 속에 가하였다. IL-17A의 최종 농도는 쥐 및 래트의 경우 10 ng/ml이고 토끼의 경우 25 ng/mL이었다. S1P에 대한 최종 농도는 10μM이었다. 세포를 약 24시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이후에, 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화의 수준을 시판되는 Meso Scale Discovery kit(제품번호 K112AKA-4)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 상청액 속에서 IL-6 양을 측정함으로써 측정하였다. IC50 값을 항체 대 IL-6 양 가변 기울기 피트의 대수를 사용하여 수득하였다.
3.5.3: TNF / IL -17 DVD - Ig 분자의 IL -17 중화 효능
내부 B6-17 가변 도메인에 외부 D2E7 가변 도메인을 연결하는 링커(짧은 대 긴 링커 및 상이한 서열)내 반복적 변화를 갖는 다중 DVD-Ig 분자를 기능적 특성화를 위해 생성하였다(B6-5.2, B6-5.8, B6-11.3, B6-11.5, B6-11.8 등). DVD-Ig 분자의 효능을 사람 및 사이노몰거스 항원에 대해 HS27 세포 속에서 IL-17 또는 IL-17A/F 구동된 사람 IL-6 생산(상기 실시예 1.5.2에 기술된 검정) 또는 래트, 마우스 및 토끼 항원에 대해 NIH3T3 세포내에서 IL-17과 S1P 기원한 마우스 IL-6 생산(상기 실시예 3.5.2에 기술된 검정)을 사용하여 평가하였다. 하기 표는 사람 IL-17A 및 A/F 및 사이노몰거스, 래트, 마우스 및 토끼 IL-17A에 대한 효능을 요약한다.
Figure pct00129
NI: 억제 없음. ND: 측정되지 않음
3.5.4: TNF / IL -17 DVD - Ig 분자의 TNF 중화 효능
3.5.4.1: TNF 중화 효능을 측정하기 위한 L929 생검정
사람 TNF 로트 번호 1277249(1.85 mg/mL)는 Abbott Bioresearch Center (미국 메사추세츠주 우스터 소재)에서 제조하고 Biologics Pharmacy로부터 수령하였다. 마우스 TNF 로트 1420095(1.0 mg/mL)는 Abbott Bioresearch Center에서 제조하고 Biologics Pharmacy로부터 수령하였다. 래트 TNF 로트 1436667(3.0 mg/mL)은 Abbott Bioresearch Center에서 제조하고 Biologics Pharmacy로부터 수령하였다. 토끼 TNF는 R&D Systems(제품번호 5670-TG-025)로부터 구입하였다. 리서스/마카크 TNF(rhTNF)는 R&D Systems(제품번호 1070-RM-025)로부터 구입하였다. 악티노마이신 D(제품번호 A1410)는 Sigma Aldrich로부터 구입하여 DMSO 중 10 mg/mL의 스톡 농도에서 재현탁시켰다.
검정 배지: 10% FBS(Hyclone#SH30070.03), Gibco 시약: RPMI 1640 (#21870), 2　mM L-글루타민 (#25030), 50　단위/mL 페니실린/50　㎍/mL 스트렙토마이신 (#15140), 0.1　mM MEM 비-필수 아미노산 (#11140) 및 5.5 X 10-5 M 2-머캅토에탄올(#21985-023).
L929 세포를 반-합치성 밀도로 성장시키고 0.05% 트립신(Gibco#25300)을 사용하여 수거하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 계수하고 4㎍/mL 악티노마이신 D를 함유하는 검정 배지에서 1E6 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 플레이트(Costar#3599) 속에 50μl의 용적 및 5E4 세포/웰에서 시딩하였다. 웰에 50μl의 검정 배지를 제공하여, 용적이 100μl로 되도록 하였다.
시험 시료를 다음과 같이 제조하였다. DVD-IgTM 및 대조군 IgG를 검정 배지에서 4x 농도로 희석시키고 일련의 1:3 희석을 수행하였다. TNF 종을 검정 배지에서 다음 농도로 희석하였다: 400 pg/mL huTNF, 200 pg/mL muTNF, 600 pg/mL ratTNF, 및 100 pg/mL rabTNF. 항체 시료(200μL)를 TNF(200μL)에 1:2 희석률로 가하고 실온에서 0.5시간 동안 항온처리하였다.
당해 검정에서 DVD-Ig의 huTNF 중화 효능을 측정하기 위해, DVD-Ig/TNF 용액을 DVD-Ig의 최종 농도가 375 nM 내지 0.019 nM DVD-Ig이 되도록 100μL의 플레이팅된 세포에 가하였다. TNF의 최종 농도는 다음과 같았다: 100 pg/mL huTNF, 50 pg/mL muTNF, 150 pg/mL ratTNF, 및 25 pg/mL rabTNF. 플레이트를 20시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 생존도를 정량하기 위해, 100μL을 웰로부터 제거하고 10μL의 WST-1 시약(Roche 제품번호 11644807001)을 가하였다. 플레이트를 검정 조건하에서 3.5시간 동안 항온처리하고, 500 x g에서 원심분리하고, 75μL의 상청액을 ELISA 플레이트(Costar 제품번호 3369)로 이전시켰다. 플레이트를 Spectromax 190 ELISA 플레이트 판독기 상에서 OD 420-600nm에서 판독하였다. 선택된 TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 중화 효능을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00130
3.5.5: 친화성 측정
정제된 재조합 사람, 사이노몰거스, 래트, 마우스, 토끼 IL-17 및 사람 IL-17A/F, 및 사람 및 사이노몰거스/리서스 TNF에 대한 TNF/IL-17 DVD-Ig의 결합을 위에 기술한 바와 같이(실시예 1.5.4) 표면 플라스몬 공명을 사용하여 측정하였다.
Figure pct00131
ND: 측정되지 않음
3.5.6: 래트에서 TNF / IL -17 DVD - Ig 의 약력학적 분석
TNF/IL-17 DVD-Ig를 사용한 약력학적 분석을 실질적으로 위에서 기술한 바와 같이(실시예 2.2.4) 스프라그 다울리 래트에서 수행하였다. 수컷 래트에게 4 mg/kg의 TNF/IL-17 DVD-Ig를 정맥내 또는 피하 투여하고, 혈청 시료를 항원 포획 기반 화학발광성 MSD(Meso Scale Discovery) 방법을 사용하여 분석하였다.
약력학적 매개변수를 WinNonlin을 사용하여 비-구획 분석으로 계산하였다. MSD 검정 양식은, 바이오티닐화된 사람 TNF를 시료 항온처리를 위해 바이오티닐화된 사람 IL-17 대신 사용한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하였다.
TNF/IL-17 DVD-Ig의 약력학적 프로파일을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00132
Figure pct00133
3.6: TNF / IL -17 DVD - Ig 및 합한 TNF 와 IL -17 항체의 치료학적 효능
3.6.1: 급성 IL -17 유도된 KC 모델에 있어서 TNF / IL -17 DVD - Ig 의 중화 효능
생체내에서 사이토킨을 중화시키는 TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 능력을 마우스 모델을 사용하여 입증하였으며, 여기서, 재조합 사람 IL-17은 쥐 케모킨 KC를 유도하였다. 암컷 BALB/cJ 마우스에 항체를 복강내(i.p.)로 예비-투여하고, 18시간 후 이들에게 500μL 용적으로 3㎍ rhIL-17을 복강내 주사하였다. 1시간 후, 마우스를 희생시키고, KC의 수준을 MesoScale로 평가하였다. KC의 억제 %에 대한 ED50 값을 측정하여 하기 표에 나타내었다.
3.6.2: rhTNF /D- 갈락토사민 -유도된 치사 마우스 모델에서 TNF / IL -17 DVD - Ig 의 중화 효능
TNF/IL17 DVD-Ig 분자의 TNF 암(arm)을 또한 rhTNF/D-갈락토사민-유도된 치사 모델에서 평가하였다. 암컷 C57BL6/N 마우스에게 결합 단백질을 예비-투여하고(복강내) 18시간 후 500μL 0.9% 염화나트륨 중 0.1㎍ rhTNF 및 20 mg D-갈락토사민으로 챌린지(복강내)하고 생존에 대해 48시간에 걸쳐 모니터링하였다. 생존 퍼센트에 대한 ED50 값을 계산하였다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 3개의 구별되는 항-IL-17/TNF DVD-Ig 작제물을 이들 모델에서 시험하였으며, 모든 3개의 작제물은 사람 IL-17 및 사람 TNF 유도된 생활성을 완전히 중화하였다.
Figure pct00135
실시예 4: 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 IL -17 항체의 치료학적 효능
항-IL-17의 치료학적 효능을 당해 분야에 익히 공지된 콜라겐-유도된 관절염 마우스 모델에서 평가하였다. 요약하면, 수컷 DBA-1 마우스를 꼬리의 아래에서 CFA 중의 소 제II형 콜라겐으로 면역화시켰다. 마우스를 21일째에 자이모산으로 복강내로(i.p) 부스트하였다. 24 내지 27일째에 질병이 발병된 후, 마우스를 선택하고 각각 10마리 마우스의 별도의 그룹으로 분류하였다. 대조군 그룹 및 항-사이토킨 그룹의 평균 관절염 점수는 치료 시작시에 유사하였다. 마우스에게 격일로 항-IL-17 mAb MAB421(12 mg/kg, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D Systems, Inc.)로 주사(i.p.)하였다. 마우스를 말초 관절에서 관절염의 가시적 외관에 대해 주당 3회 조심스럽게 시험하고, 질병 활성의 점수를 측정하였다. 통계적 차이를 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)으로 측정하고 < 0.05의 p 값을 유의적인 것으로 고려하였다.
항-IL-17 항체를 사용한 마우스의 치료는 하기 표에 나타낸 바와 같이, 평균 관절염 점수(MAS)를 43%까지 감소시켰다.
Figure pct00136
실시예 5: 마우스 실험적 자가면역 뇌척수염( EAE ) 양식에서 IL -17 항체의 치료학적 효능
SJL/J 마우스를 사람 다발경화증(MS)의 모델인, 활성적인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 유도를 위해 다음 프로토콜을 사용하여 면역화시켰다: PBS 중 2 mg/ml PLP139 -151 및 불완전 프로인트 보조제 중 4 mg/ml 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Ra(열 사멸시키고 건조됨)의 스톡 용액을 1:1의 비로 합하여 1 mg/ml PLP139 -151 유액을 수득하였다. 마우스를 등쪽 옆구리 상의 3개 부위 위에 확산시킨 0.1 ml의 유액을 사용하여 면역화(피하)시켰다. 마우스에게 면역화시 60 ng 백일해 독소(복강내)를 제공하였다. 마우스에게 마우스 IgG 또는 항-마우스 IL-17 항체(MAB421, R&D Systems)를 면역화 후 7, 14, 및 21일째에 투여(피하)하였다. 동물은 다음 점수매김 시스템을 사용하여 질병의 임상 징후에 대해 평가하였다: 0 - 정상; 1 - 꼬리 톤(tail tone) 상실(이완); 2 - 손상된 정위반사, 비정상적인 걸음걸이; 3- 부분적인 뒷발 마비; 4 - 완전한 뒷발 마비; 5 - 빈사/사망. 동물을 28일째에 안락사시켰다. 당해 시험으로부터의 데이터를 하기 표에 요약한다. 항-IL-17 항체는 시험한 1.5 mg/kg 투여량에서 질병의 임상 과정을 상당히 억제하였다. 최대 평균 점수 및 누적 평균 점수가 또한 당해 처리에 의해 영향받았다. 항-IL-17 mAb 처리는 또한 질병 재발의 빈도를 상당히 억제하였다. 이들 데이터는 CNS에서 조직-특이적인 자가면역 반응에서 IL-17에 대한 중요한 역할과 일치한다.
Figure pct00137
실시예 6: 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 조합된 TNF 및 IL -17 항체의 치료학적 효능
항-IL-17, 항-TNF, 및 조합된 항-IL-17/항-TNF의 치료학적 효과를 당해 분야에 익히 공지된 콜라겐-유도된 관절염 마우스 모델에서 평가하였다. 요약하면, 수컷 DBA-1 마우스를 꼬리의 아래에서 CFA 중의 소 제II형 콜라겐으로 면역화시켰다. 마우스를 자이모산으로 21일째에 복강내(i.p) 부스트하였다. 24 내지 27일째에 질병이 발병한 후, 마우스를 선택하고 각각 12마리 마우스의 별도의 그룹으로 나누었다. 대조군 그룹 및 항-사이토킨 그룹의 평균 관절염 점수는 처리 시작시에 유사하였다. 마우스에게 항-IL-17 mAb MAB421(12 mg/kg), 항-TNF 항체 8C11(12 mg/kg), 또는 항-IL-17/항-TNF mAb(각각 12 mg/kg)의 조합을 복강내로 1주일에 2회 주사하였다. 마우스를 처음 1주 동안 매일 모니터링하고, 후속적으로 주당 3회 말초 관절에서 관절염의 가시적 외관에 대해 모니터링하고, 질병 활성의 점수를 측정하였다. 통계적 차이를 비-매개변수 만-휘트니 시험(Mann-Whitney test)으로 측정하고 < 0.05의 p 값을 유의적인 것으로 고려하였다.
마우스를 항-IL-17 또는 항-TNF 항체만으로 처리하면 하기 표에 나타낸 바와 같이, 평균 관절염 점수(MAS)가 각각 43 및 36%까지 감소하였다. 마우스를 항-IL-17 및 항-TNF 모노클로날 항체 둘다로 처리하면 또한 MAS 점수가 60% (p<0.05)로 감소하였으며, 이는 모노클로날 항체만으로 처리한 것과 비교하여 월등한 효능을 입증한다.
Figure pct00138
참조 인용
본 발명은 분자 생물학, 약물 전달, 면역학, 분자 생물학 및 세포 생물학 분야에 익히 공지된 기술을 전반적으로 참조로 인용한다. 이들 기술은 하기 문헌들에 기술된 기술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00139
또한, 본원 전체에서 인용될 수 있는 모든 인용된 문헌들(문헌 참조, 특허, 특허원 및 웹사이트 포함)의 내용은 이에 인용된 문헌들과 같이, 임의의 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로서 분명히 인용된다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 필수적인 특성에 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 앞서의 양태들은 본원에 기술된 발명을 제한하는 것이 아니라 모든 측면에서 예시로서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 앞서의 기술에 의하기 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 나타내어지므로, 특허청구범위의 의미 및 등가 범위내에 있는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 간주된다.
<110> Abbott Laboratories <120> IL-17 binding proteins <130> ABT-113.1 PCT(9831.WO.O1) <150> US 61/209,272 <151> 2009-03-05 <160> 933 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys 1 5 10 15 Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn Leu Asn Ile His Asn Arg Asn 20 25 30 Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr 35 40 45 Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser 50 55 60 Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp 65 70 75 80 Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile 85 90 95 Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu 100 105 110 Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys Thr Cys Val Thr Pro Ile Val 115 120 125 His His Val Ala 130 <210> 2 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Arg Lys Ile Pro Lys Val Gly His Thr Phe Phe Gln Lys Pro Glu Ser 1 5 10 15 Cys Pro Pro Val Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu 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Asp 1 5 10 15 Xaa <210> 543 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 consensus sequence from antibody IL-17-TN-K7-B6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> R or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> A or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> N, D, E, A, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> G, D, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> S, Y, A, E, F, T, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> A, E, D, S, or G <400> 543 Xaa Xaa Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Leu His 1 5 10 <210> 544 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 consensus sequence from antibody IL-17-TN-K7-B6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> H, Q, Y, E, N, S, or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S, P, or C <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> S or P <400> 544 Tyr Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 545 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 consensus sequence from antibody IL-17-TN-K7-B6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S, T, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> T, D, A, Y, S, F, N, I, E, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S, D, N, G, I, T, F, Y, W, C, E, R, V, L, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> H, Y, Q, F, I , V, D, or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> T, S, A, I, N, or L <400> 545 His Gln Xaa Xaa Xaa Leu Pro Xaa Xaa 1 5 <210> 546 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-5 <400> 546 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr His Phe Phe Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Asn Asp Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Asp Thr His Asp 100 105 110 Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 547 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-5 <400> 547 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser Glu 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser His Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Asp Thr Leu Pro His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 548 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-15 <400> 548 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr His Phe Phe Gly Ala Val Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Asn Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Ala Thr His Asp 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 549 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-15 <400> 549 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ala Glu 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser His Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Thr Asp Arg Leu Pro Tyr 85 90 95 Ser Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 550 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-16 <400> 550 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Met Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Arg Gly Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Phe Phe Gly Trp Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Asn Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Asp Thr His His 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 551 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-16 <400> 551 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ala 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser His Ser Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Asp Ile Leu Pro His 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 552 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-17 <400> 552 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Gly Gly Tyr 20 25 30 Gly Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Phe Phe Gly Phe Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Asn Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Ser Thr His Asp 100 105 110 Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 553 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-17 <400> 553 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Glu 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser His Ser Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Thr Asp Ser Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 554 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-18 <400> 554 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Arg Phe Arg Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Asn Phe Phe Gly Trp Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Pro Asn Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Ala Thr Asp Tyr 100 105 110 Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 555 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-18 <400> 555 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Gly Ala Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser His Ser Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Asp Gly Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 556 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-46 <400> 556 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ile Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr His Phe Phe Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Asn Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Thr Thr His Asp 100 105 110 Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 557 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-46 <400> 557 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Gly Ser Glu 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Tyr Ser Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ala Ser Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 558 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.1-44 <400> 558 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Leu Ser Tyr 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Phe Phe Gly Leu Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Ser Glu Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Cys Thr Gln Asp 100 105 110 Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 559 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Vk region of IL-17 antibody B6.1-44 <400> 559 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Asn Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Thr Ala Tyr Leu Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 560 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.11 <400> 560 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Leu Ser Tyr 20 25 30 Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Phe Phe Gly Phe Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Asn Asp Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Thr Thr His His 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 561 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6.29 <400> 561 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ile Ser Tyr 20 25 30 Gly Tyr Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Phe Phe Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Asn Asp Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Thr Thr His His 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 562 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dual VH regions of the DVD-Ig, D2-GS6-B6 DVD <400> 562 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser 130 135 140 Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Arg Ser Tyr Gly 145 150 155 160 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Gly Ile Thr Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Glu Pro Asn Asp Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Thr Thr His His Phe 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 563 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of TNF antibody D2E7 <400> 563 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 564 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker segment of VH region of the DVD-Ig, D2-GS6-B6 DVD <400> 564 Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 565 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH region of IL-17 antibody B6 <400> 565 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Pro Ile Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Pro Asn Asp Phe Trp Asn Gly Tyr Tyr Thr Thr His His 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 566 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CH region of the DVD-Ig, D2-GS6-B6 DVD <400> 566 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 567 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dual VL regions of the DVD-Ig, E7-GS6-B6 DVD <400> 567 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro 115 120 125 Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser 130 135 140 Ala Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu 180 185 190 Ala Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Thr Ser Leu Pro 195 200 205 His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 568 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL region of TNF antibody D2E7 <400> 568 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 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E7-GS6-B6-16 DVD <400> 881 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 882 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dual VH regions of DVD-Ig, D2-GS6-B6-16 DVD <400> 882 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 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(4)..(4) <223> S or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> L, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> V, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> H, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> S, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> S, N, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> S, V, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> I, N, or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> S, N, T, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Y or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> M, V, L, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> C, A, H, Y, or G <400> 922 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 923 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> D, Y, K, A, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> T, A, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> K, N, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> L or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> A, Y, or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> S or T <400> 923 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 924 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Q, S, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> R, D, S, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> S, Y, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S, G, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Y, S, V, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> P, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> W, Y, or L <400> 924 Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 1 5 <210> 925 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> N, A, D, or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Y, F, or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> G, D, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> M or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> H, D, or S <400> 925 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 926 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> V, M, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> I, T, M, or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S, N, T, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Y or P <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D, N, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> G, S, L, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> S or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> N, T, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> K, T, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Y, G, N, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Y or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> D, P, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> S, K, or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> V or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> K, R, or Q <400> 926 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly <210> 927 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> V, S, E, or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> G, S, P, or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> A, E, N, or P <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> S, D, or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> G, E, F, or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> D, G, or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Y, I, N, or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Y, T, G, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Y or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> S, G, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Y, F, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> G, T, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> L, H, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> H, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> F, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> V, N, or Y <400> 927 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa <210> 928 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> S, R, or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> N, K, or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> N, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> I, L, N, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> G or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> S, N, G, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> H, R, S, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> S, Y, A, or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> V, A, L, or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> N, C, or H <400> 928 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 929 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> G, Q, Y, or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> I, D, or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> G, N, S, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Q, K, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> R, S, or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> P, I, or V <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Sor P <400> 929 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 930 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 consensus sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A, Q, H, or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> T or Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> W, S, or H <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> D or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> S, T, L, or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> L, T, or P <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> G, H, or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> G, S, or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Y, or is not present <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> V, or is not present <400> 930 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 931 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized antibody VH <400> 931 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Glu Phe His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile His Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Arg Asp Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Leu Thr Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 932 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized antibody Vk <400> 932 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Ile Asp 20 25 30 Val Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 933 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> humanized antibody Vk <400> 933 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Ile Asp 20 25 30 Val Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105

Claims (201)

  1. 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 항원 결합 도메인은
    CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 919) (여기서,
    X1는 D 또는 S이고;
    X2는 Y이며;
    X3는 E 또는 G이고;
    X4는 I, M, V, 또는 F이며;
    X5은 H이다),
    CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 920) (여기서,
    X1는 V이고;
    X2는 T, I, 또는 N이며;
    X3은 D, H, 또는 W이고;
    X4는 P이거나 존재하지 않으며;
    X5는 E, G, 또는 S이고;
    X6은 S, N, 또는 D이며;
    X7은 G이고;
    X8은 G 또는 T이며;
    X9는 T이고;
    X10은 L, A, T, 또는 F이며;
    X11은 H 또는 Y이고;
    X12는 N이며;
    X13은 P, Q, 또는 S이고;
    X14는 K, A, 또는 N이며;
    X15는 F 또는 L이고;
    X16은 D, K, 또는 R이며;
    X17은 G, D, 또는 S이다),
    CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (서열번호 921) (여기서,
    X1는 Y, F, 또는 D이고;
    X2는 Y, L, S, 또는 G이며;
    X3은 K, T, R, 또는 Y이고;
    X4는 Y 또는 W이며;
    X5은 E, D, 또는 I이고;
    X6은 S, G, 또는 Y이며;
    X7은 F, Y, 또는 T이고;
    X8은 Y, F, 또는 M이며;
    X9는 G 또는 T이거나, 존재하지 않고;
    X10은 M이거나 존재하지 않으며;
    X11은 D이고;
    X12는 Y이다),
    CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (서열번호 922) (여기서,
    X1은 S, K, 또는 R이고;
    X2는 A 또는 S이며;
    X3은 S이고;
    X4는 S 또는 Q이며;
    X5은 S이거나 존재하지 않고;
    X6은 L이거나 존재하지 않으며;
    X7은 V이거나 존재하지 않고;
    X8은 H이거나 존재하지 않으며;
    X9는 S이거나 존재하지 않고;
    X10은 S 또는 N이거나, 존재하지 않으며;
    X11은 S, V, 또는 G이고;
    X12는 I, N, 또는 S이며;
    X13은 S, N, T, 또는 I이고;
    X14는 Y 또는 D이며;
    X15는 M, V, L, 또는 I이고;
    X16는 C, A, H, Y, 또는 G이다),
    CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 923) (여기서,
    X1은 D, Y, K, A, 또는 H이고;
    X2는 T, A, 또는 V이며;
    X3는 S 또는 F이고;
    X4는 K, N, 또는 E이며;
    X5는 L 또는 R이고;
    X6은 A, Y, 또는 F이며;
    X7은 S 또는 T이다), 및
    CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (서열번호 924) (여기서,
    X1은 Q, S, 또는 H이고;
    X2는 Q이며;
    X3은 R, D, S, 또는 G이고;
    X4는 S, Y, 또는 T이며;
    X5는 S, G, 또는 H이고;
    X6은 Y, S, V, 또는 A이며;
    X7은 P이거나 존재하지 않으며;
    X8은 W, Y, 또는 L이며;
    X9는 T이다)
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CDR이
    서열번호 26의 잔기 31-35번; 서열번호 26의 잔기 50-66번; 서열번호 26의 잔기 99-110번;
    서열번호 27의 잔기 24-33번; 서열번호 27의 잔기 49-55번; 서열번호 27의 잔기 88-96번;
    서열번호 28의 잔기 31-35번; 서열번호 28의 잔기 50-66번; 서열번호 28의 잔기 99-108번;
    서열번호 29의 잔기 24-34번; 서열번호 29의 잔기 50-56번; 서열번호 29의 잔기 89-97번;
    서열번호 30의 잔기 31-35번; 서열번호 30의 잔기 50-66번; 서열번호 30의 잔기 99-108번;
    서열번호 31의 잔기 24-34번; 서열번호 31의 잔기 50-56번; 서열번호 31의 잔기 89-97번;
    서열번호 32의 잔기 31-35번; 서열번호 32의 잔기 50-65번; 서열번호 32의 잔기 98-109번;
    서열번호 33의 잔기 24-39번; 서열번호 33의 잔기 55-61번; 서열번호 33의 잔기 94-101번;
    서열번호 34의 잔기 31-35번; 서열번호 34의 잔기 50-66번; 서열번호 34의 잔기 99-110번;
    서열번호 35의 잔기 24-33번; 서열번호 35의 잔기 49-55번; 서열번호 35의 잔기 88-96번;
    서열번호 36의 잔기 31-35번; 서열번호 36의 잔기 50-66번; 서열번호 36의 잔기 99-108번;
    서열번호 37의 잔기 24-34번; 서열번호 37의 잔기 50-56번; 서열번호 37의 잔기 89-97번;
    서열번호 38의 잔기 31-35번; 서열번호 38의 잔기 50-65번; 서열번호 38의 잔기 98-107번;
    서열번호 39의 잔기 24-39번; 서열번호 39의 잔기 55-61번; 및 서열번호 39의 잔기 94-102번
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  3. 제2항에 있어서, 상기 결합 단백질이 적어도 3개의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 적어도 3개의 CDR이
    Figure pct00140

    Figure pct00141

    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 가변 도메인 CDR 세트를 포함하는, 결합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 2개의 가변 도메인 CDR 세트를 포함하는, 결합 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 상기 적어도 2개의 가변 도메인 CDR 세트가
    Figure pct00142

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  7. 제6항에 있어서, 사람 수용체 골격을 추가로 포함하는, 결합 단백질.
  8. 제7항에 있어서, 상기 사람 수용체 골격이
    Figure pct00143

    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 사람 수용체 골격이 적어도 하나의 골격 영역 아미노산 치환을 포함하고, 상기 골격의 아미노산 서열은 상기 사람 수용체 골격의 서열과 적어도 65% 동일하며 상기 사람 수용체 골격과 동일한 적어도 70개의 아미노산 잔기를 포함하는, 결합 단백질.
  10. 제8항에 있어서, 상기 사람 수용체 골격이 주요 잔기에서 적어도 하나의 골격 영역 아미노산 치환을 포함하고, 상기 주요 잔기는
    CDR에 인접한 잔기;
    글리코실화 부위 잔기;
    드문 잔기;
    사람 IL-17과 상호작용할 수 있는 잔기;
    CDR과 상호작용할 수 있는 잔기;
    표준 잔기;
    중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 사이의 접촉 잔기;
    버니어 존(Vernier zone)내 잔기; 및
    초티아(Chothia)-정의된 가변 중쇄 CDR1과 캐뱃(Kabat)-정의된 제1 중쇄 골격 사이에서 중첩하는 영역내 잔기
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 상기 주요 잔기가 2H, 4H, 24H, 26H, 27H, 29H, 34H, 35H, 37H, 39H, 44H, 45H, 47H, 48H, 49H, 50H, 51H, 58H, 59H, 60H, 63H, 67H, 69H, 71H, 73H, 76H, 78H, 91H, 93H, 94H, 2L, 4L, 25L, 29L, 27bL, 33L, 34L, 36L, 38L, 43L, 44L, 46L, 47L, 48L, 49L, 55L, 58L, 62L, 64L, 71L, 87L, 89L, 90L, 91L, 94L, 95L로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결합 단백질이 컨센서스 사람 가변 도메인인, 결합 단백질.
  13. 제1항에 있어서, 상기 결합 단백질이
    Figure pct00144

    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 가변 도메인을 포함하는, 결합 단백질.
  14. 제13항에 있어서, 상기 결합 단백질이 2개의 가변 도메인을 포함하고, 상기 2개의 가변 도메인은
    Figure pct00145

    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는, 결합 단백질.
  15. 제11항에 있어서, 상기 결합 단백질이
    Figure pct00146

    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 가변 도메인을 포함하는, 결합 단백질.
  16. 제1항에 있어서, 상기 결합 단백질이 IL-17에 결합하는, 결합 단백질.
  17. 제14항에 있어서, 상기 결합 단백질이 IL-17에 결합하는, 결합 단백질.
  18. 제17항에 있어서, 상기 결합 단백질이 IL-17의 생물학적 기능을 조절할 수 있는, 결합 단백질.
  19. 제17항에 있어서, 상기 결합 단백질이 IL-17을 중화시킬 수 있는, 결합 단백질.
  20. 제17항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 온 속도 상수(on rate constant: Kon)를 갖는, 결합 단백질.
  21. 제17항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 약 10-3s-1 이하; 약 10-4s-1 이하; 약 10-5s-1 이하; 및 약 10-6s-1 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 오프 속도 상수(off rate constant: Koff)를 갖는, 결합 단백질.
  22. 제17항에 있어서, 상기 결합 단백질이 약 10-7 M 이하; 약 10-8M 이하; 약 10-9 M 이하; 약 10-10 M 이하; 약 10-11 M 이하; 약 10-12 M 이하; 및 10-13 M 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 표적에 대한 해리 상수(KD)를 갖는, 결합 단백질.
  23. 링커 폴리펩타이드 또는 면역글로불린 불변 도메인을 추가로 포함하는, 제1항에 기재된 결합 단백질을 포함하는 IL-17 결합 단백질 작제물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 결합 단백질이 면역 글로불린 분자, 모노클로날 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 사람화된 항체, Fab, 이특이적 항체, F(ab')2, Fv, 디설파이드 결합된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디, 다중 특이적 항체, 이중 특이적 항체, Fab' 및 DVD-IgTM로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, IL-17 결합 단백질 작제물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 결합 단백질이 사람 IgM 불변 도메인, 사람 IgG1 불변 도메인, 사람 IgG2 불변 도메인, 사람 IgG3 불변 도메인, 사람 IgG4 불변 도메인, 사람 IgE 불변 도메인 및 사람 IgA 불변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는, IL-17 결합 단백질 작제물.
  26. 제23항에 있어서,
    서열번호 3
    서열번호 4
    서열번호 5 및
    서열번호 6
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는, IL-17 결합 단백질 작제물.
  27. 면역부착 분자, 영상화제, 치료제 및 세포독성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 제제를 추가로 포함하는, 제24항에 따른 IL-17 결합 단백질 작제물을 포함하는 IL-17 결합 단백질 접합체.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제제가 방사능표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자성 표지 및 바이오틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 영상화제인, IL-17 결합 단백질 접합체.
  29. 제27항에 있어서, 상기 영상화제가 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방사능표지인, IL-17 결합 단백질 접합체.
  30. 제27항에 있어서, 상기 제제가 항-대사체, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관형성제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포독성제 또는 치료제인, IL-17 결합 단백질 접합체.
  31. 제24항에 있어서, 상기 결합 단백질이 사람 글리코실화 패턴을 보유하는, IL-17 결합 단백질 작제물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 결정화된 결합 단백질인, 결합 단백질.
  33. 제23항에 있어서, 상기 IL-17 결합 단백질 작제물이, 결정화된 IL-17 결합 단백질 작제물인, IL-17 결합 단백질 작제물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 결정화된 IL-17 결합 단백질이 무담체 약제학적 제어 방출 결정화된 IL-17 결합 단백질 작제물인, IL-17 결합 단백질 작제물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 IL-17 결합 단백질 작제물이 상기 IL-17 결합 단백질 작제물의 가용성 대응물보다 생체내 반감기가 보다 긴, IL-17 결합 단백질 작제물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 IL-17 결합 단백질 작제물이 생물학적 활성을 보유하는, IL-17 결합 단백질 작제물.
  37. 제1항에 따른 결합 단백질 아미노산 서열을 암호화하는 분리된 핵산.
  38. 제23항에 따른 IL-17 결합 단백질 작제물 아미노산 서열을 암호화하는 분리된 핵산.
  39. 제37항 또는 제38항에 따른 분리된 핵산을 포함하는 벡터.
  40. 제39항에 있어서, 상기 벡터가 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV 및 pBJ로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 벡터.
  41. 제39항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  42. 제41항에 있어서, 상기 숙주 세포가 원핵 세포인, 숙주 세포.
  43. 제42항에 있어서, 상기 숙주 세포가 이. 콜라이(E. coli)인, 숙주 세포.
  44. 제41항에 있어서, 상기 숙주 세포가 진핵 세포인, 숙주 세포.
  45. 제44항에 있어서, 상기 진핵 세포가 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 숙주 세포.
  46. 제44항에 있어서, 상기 진핵 세포가 포유동물 세포, 조류 세포 및 곤충 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동물 세포인, 숙주 세포.
  47. 제44항에 있어서, 상기 숙주 세포가 CHO 세포인, 숙주 세포.
  48. 제44항에 있어서, 상기 숙주 세포가 COS인, 숙주 세포.
  49. 제44항에 있어서, 상기 숙주 세포가 효모 세포인, 숙주 세포.
  50. 제49항에 있어서, 상기 효모 세포가 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)인, 숙주 세포.
  51. 제44항에 있어서, 상기 숙주 세포가 곤충 Sf9 세포인, 숙주 세포.
  52. 제41항에 따른 숙주 세포를 IL-17에 결합할 수 있는 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에서 배양 배지에서 배양함을 포함하여, IL-17에 결합할 수 있는 단백질을 생산하는 방법.
  53. 제52항의 방법에 따라 생산된 단백질.
  54. (a) 제33항에 따른 제형(여기서, 상기 제형은 결정화된 결합 단백질을 포함한다) 및 성분(an ingredient); 및
    (b) 적어도 하나의 중합체 담체
    를 포함하는, 결합 단백질의 방출을 위한 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 중합체 담체가 폴리(아크릴산), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(뎁시펩타이드), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(락트-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(디옥사논); 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리((하이드록시프로필)메타크릴아미드), 폴리[(오가노)포스파젠], 폴리(오르토 에스테르), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루로닉 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 히알루론산, 올리고사카라이드, 글리카미노글리칸, 황산화 폴리사카라이드, 이들의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 중합체인, 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 상기 성분이 알부민, 슈크로즈, 트레할로즈, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 조성물.
  57. 제54항에 따르는 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물을 치료하는 방법.
  58. 제1항의 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 상기 결합 단백질의 흡수 또는 분산을 증가시키는데 유용한 보조제로서 기능하는, 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 보조제가 히알루로니다제인, 약제학적 조성물.
  61. 제58항에 있어서, IL-17 활성이 유해한 장애를 치료하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 추가의 제제가 치료제, 영상화제, 세포독성제, 혈관형성 억제제; 키나제 억제제; 공동-자극 분자 차단제; 부착 분자 차단제; 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능적 단편; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 검출가능한 표지 또는 리포터; TNF 길항제; 항류마티스제; 근이완제, 마약, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항미생물제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 동화 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사능약물, 항우울제, 항신경병제, 자극제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 및 사이토킨 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  63. 사람 IL-17 활성을 감소시키는 방법으로서, 제1항에 따른 결합 단백질과 사람 IL-17을 접촉시켜 사람 IL-17 활성이 감소되도록 함을 포함하는, 방법.
  64. IL-17 활성이 유해한 장애를 앓고 있는 사람 대상체에서 사람 IL-17 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 사람 대상체에게 제1항에 따른 결합 단백질을 투여함으로써 상기 사람 대상체에서 사람 IL-17 활성이 감소되도록 함을 포함하는, 방법.
  65. IL-17 활성이 유해한 질병 또는 장애에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 결합 단백질을 상기 대상체에게 투여하여 치료를 달성함을 포함하는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 장애가 호흡기 장애; 천식; 알레르기 및 비알레르기 천식; 감염으로 인한 천식; 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 감염으로 인한 천식; 만성 폐쇄성 폐병(COPD); 기도 염증을 포함하는 기타 상태; 호산구증가증; 섬유증 및 과도한 점액 생산; 낭성 섬유증; 폐 섬유증; 아토피성 장애; 아토피성 피부염; 두드러기; 습진; 알레르기성 비염; 및 알레르기성 위장염; 피부의 염증 및/또는 자가면역 상태; 위장 기관의 염증 및/또는 자가면역 상태; 염증성 장 질환(IBD); 궤양성대장염; 크론병, 간의 염증 및/또는 자가면역 상태; 간 경화증; 간 섬유증; B형 및/또는 C 형 바이러스에 의해 유발된 간 섬유증, 공피증; 종양 또는 암; 간세포 암종; 아교모세포종; 림프종; 호지킨 림프종; 바이러스 감염; HTLV-1 감염(예를 들면, HTLV-1로부터); 보호성 제1형 면역 반응의 발현의 억제, 및 백신접종 동안 보호성 제1형 면역반응의 발현의 억제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  67. 제64항에 있어서, 상기 장애가 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염(Lyme arthritis), 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기병, 건선, 피부 경화증, 이식편 대 숙주병, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병(Kawasaki's disease), 그레이브스병(Grave's disease), 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질병, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 뇌졸중, 원발성 담관 간경화증, 용혈 빈혈, 악성 암종, 심부전, 심근 경색, 애디슨병(Addison's disease), 산발성, 다선성 결핍증 제I형 및 다선성 결핍증 제II형, 슈미트 증후군(Schmidt's syndrome), 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형탈모증, 혈청음성 관절병증, 관절병증, 라이터병(Reiter's disease), 건선성 관절병증, 궤양성 대장 관절병증, 장병원성 활액막염, 클라미디아(chlamydia), 예르시니아(yersinia) 및 살모넬라(salmonella) 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상병/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선상 IgA 병, 자가면역성 용혈 빈혈, 쿰즈 양성 용혈 빈혈(Coombs positive haemolytic anaemia), 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부 칸디다증, 거세포동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장심장근육병, 여성 불임, 난소 기능상실, 조기성숙 난소 기능상실, 섬유성 폐병, 원인불명의 섬유성 폐포병, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 연결 조직병 관련 간질성 폐병, 혼합된 연결조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐병, 전신 홍반 루푸스 관련 폐병, 피부근염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염 범발성 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물-유도된 간질성 폐병, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 제1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 제2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색극세포증을 지닌 제B형 인슐린 내성, 부갑상선저하증, 기관 이식 관련 급성 면역병, 기관 이식 관련 만성 면역병, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 건선 제1형, 건선 제2형, 특발성 백혈구감소, 자가면역성 호중구감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양 홍반루푸스, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역성, 다발경화증(모든 아형), 교감눈염증, 연결 조직 병에 속발성인 폐동맥고혈압, 굿패스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스열, 류마티스 척추염, 스틸병(Still's disease), 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발성 저혈소판증, 자가면역 갑상선병, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 아토피성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액부종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알코올성 간경화증, 알코올-유도된 간 손상증, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이체질성 간 질환, 약물-유도된 간염, 비-알코올성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스(GBS) 감염, 정신질환(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2 유형 및 Th1 유형 매개된 질병, 급성 및 만성 통증(통증의 상이한 형태), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암, 및 조혈성 악성암(백혈병 및 림프종), 아베타지질단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 과정, 급성 백혈병, 급성 림프모구백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신장부전, 선암, 공기 주기외박동, AIDS 치매 합병증, 알코올-유도된 간염, 알레르기결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 척추 전각세포 변성, 항-CD3 치료요법, 항인지질증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥박리, 동맥고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속적 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식거부, 골수이식(BMT) 거부, 각차단, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 화상, 심장부정맥, 심장발육장애 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식거부, 대뇌 피질 변성, 대뇌질환, 혼란 또는 다소성 심방빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 알코올 중독, 만성 염증성 병리학, 만성 림프성백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심장병, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 심장동맥병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 질환, 권투선수치매, 탈수초병, 뎅기출혈열, 피부병, 피부과 상태, 당뇨병, 진성당뇨병, 당뇨병성 동맥경화병, 미만성 루이체 질환, 확장된 울혈성 심근병증, 기저핵의 질환, 중년의 다운 증후군(Down's Syndrome in middle age), CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus) 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 대뇌 장애, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 태아 흉선 이식거부, 프리이드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia), 기능성 말초 동맥 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할레르보르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈요독증후군/혈전저혈소판혈증자반증병, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병(Hodgkin's disease), 운동과다 활동장애, 과민반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 활동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 영아진행성 척수성 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 조사 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 류마티스관절염, 소아척수근위축증, 카포시육종, 신장 이식거부, 레지오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수 시스템의 병변, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중-시스템 장애, 복합 연결조직병, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발골수종, 다중 시스템 변성(Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 중증근육무력증, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 결핵균, 골수형성이상증후군, 심근경색, 심근허혈성질환, 비인강악성종양, 신생아 만성 폐병, 신장염, 신장증, 신경변성질환, 신경성 I 근위축증, 호중성백혈구감소열, 비-호지킨 림프종, 복부대동맥 및 이의 분지의 폐색, 동맥폐쇄성 장애, OKT3® 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절단술 역 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 암의 부수종양성 증후군/고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반염 질환, 연중비염, 심장막병, 말초 죽상경화성질병, 말초 혈관 질환, 복막염, 악성빈혈, 주폐포자층 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부변화증후군), 관류후증후군, 펌프후 증후군(post pump syndrome), MI 후 심장절개 증후군, 전자간증, 진행핵상마비, 원발폐고혈압증, 방사선 치료요법, 레이노드 현상 및 질병, 레이노드 질환, 레프섬병(Refsum's disease), 조절성 협소 QRS 빈맥, 신장혈관고혈압, 재관류손상, 제한심근병증, 육종, 피부경화증, 노년무도병, 루이체형 노인성치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구빈혈, 피부 동종이식거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이적인 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌변성, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성경화범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증반응 증후군, 전신적으로 발병된 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민반응, 제IV형 과민반응, 불안정한 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막성 심장병, 정맥류, 혈관염, 정맥병, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 윌슨병(Wilson's disease), 임의의 기관 또는 조직의 이종이식거부, 급성 관상동맥 증후군, 급성 특발성 다발신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 원형탈모증, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 동맥경화증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력장애, 자가면역 림프세포증식증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 조기성숙 난소기능상실, 안검염, 기관지확장증, 수포성 유천포창, 심혈관병, 격변성 항인지질 증후군, 복강질환, 경추증, 만성 허혈, 흉터유사물집증, 다발경화증 위험이 있는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 결막염, 유아발생정신장애, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 진성당뇨병, 추간판탈출증, 척추원반탈출, 약물 유도된 면역 용혈빈혈, 심내막염, 자궁내막증, 안구내염, 상공막염, 다형홍반, 주요 다형홍반, 임신유사천포창, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome: GBS), 건초열, 휴즈 증후군(Hughes syndrome), 특발성 파킨슨병, 특발성 간질폐렴, IgE-매개된 알레르기, 면역 용혈빈혈, 봉입체 근염, 감염성 눈염증병, 염증성 탈수초병, 염증성 심장병, 염증성 신장병, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성각결막염, 쿠스마울병(Kussmaul disease) 또는 쿠스마울-마이어병(Kussmaul-Meier disease), 랜드리 마비(Landry's paralysis), 랑게르한스 세포 조직구증, 망울혈반, 황반변성, 현미경다발혈관염, 모르부스 베크테레브(morbus bechterev), 운동 신경 장애, 점막 유천포창, 다중 기관부전, 중증근육무력증, 골수형성이상증후군, 심근염, 신경근장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초동맥폐쇄병(PAOD), 말초혈관병(PVD), 말초동맥병(PAD), 정맥염, 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 백모증, 다관절 JRA, 다중내분비 결핍증후군, 다발근육염, 류마티스성 다발성근육통(PMR), 펌프 후 증후군, 원발성 파킨슨병, 전립선 및 직장암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종), 전립선염, 적혈구계무형성증, 원발성 부신피질부전, 재발 시신경척수염, 재협착, 류마티스성심장병, 사포(sapho)(윤활막염, 여드름, 농포증, 골과다증, 및 낭성섬유골염), 공피증, 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 기능부전, 실리콘 관련 연결조직병, 스네던-윌킨슨 피부병(sneddon-wilkinson dermatosis), 강직척추염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome: SJS), 전신성 염증반응 증후군, 일시적인 동맥염, 톡소플라스마성 망막염, 독성표피괴사용해, 횡단척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 제1형 알레르기성 반응, 제II형 당뇨병, 두드러기, 일반적인 간질폐렴(UIP), 혈관염, 봄철결막염, 바이러스성 결막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome: VKH 증후군), 습성 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  68. IL-17이 유해한 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 결합 단백질을 제2 제제의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 제제가 흡입 스테로이드; 베타-효능제; 단기-작용 또는 장기-작용 베타-효능제; 류코트리엔 또는 류코트리엔 수용체의 길항제; ADVAIR; IgE 억제제; 항-IgE 항체; XOLAIR; 포스포디에스테라제 억제제; PDE4 억제제; 크산틴; 항콜린작용 약물; 비만 세포-안정화제; 크로몰린; IL-4 억제제; IL-5 억제제; 에오탁신/CCR3 억제제; H1, H2, H3 및 H4를 포함하는 히스타민 또는 이의 수용체의 길항제; 프로스타글란딘 D 또는 이의 수용체 DP1 및 CRTH2의 길항제; TNF 길항제; TNF 수용체의 가용성 단편; ENBREL; TNF 효소 길항제; TNF 전환 효소(TACE) 억제제; 무스카린성 수용체 길항제; TGF-베타 길항제; 인터페론 감마; 페르페니돈; 화학치료제, 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 시롤리무스(라파마이신) 또는 이의 유사체, CCI-779; COX2 또는 cPLA2 억제제; NSAID; 면역조절제; p38 억제제; TPL-2, MK-2 및 NFkB 억제제; 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 항체; 항-IL-6 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF의 항체 또는 효능제; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드의 항체; FK506; 라파마이신; 미코페놀레이트 모페틸; 이부프로펜; 프레드니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린성 제제; IRAK, NIK, IKK, p38, 또는 MAP 키나제 억제제; IL-1β 전환 효소 억제제; TNF-α 전환 효소 억제제; T-세포 시그날링 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이토킨 수용체; 가용성 p55 TNF 수용체; 가용성 p75 TNF 수용체; sIL-1RI; sIL-1RII; sIL-6R; 소염성 사이토킨; IL-4; IL-10; IL-11; 및 TGF-β로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  69. 제65항에 있어서, 상기 대상체로의 투여가 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 관절낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위장내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 윤활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 일시주사, 질, 직장, 구강, 설하, 비강내 및 경피 투여로부터 선택되는 적어도 하나의 방식에 의해 수행되는, 방법.
  70. 사람 IL-17에 결합할 수 있는 항원 결합 도메인을 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 항원 결합 도메인은
    CDR-H1. X1-X2-X3-X4-X5 (서열번호 925) (여기서,
    X1은 N, A, D, 또는 S이고;
    X2는 Y, F, 또는 L이며;
    X3은 G, D, 또는 A이고;
    X4는 M 또는 I이며;
    X5는 H, D, 또는 S이다),
    CDR-H2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 926) (여기서,
    X1은 V, W, 또는 G이고;
    X2는 I, T, M, 또는 F이며;
    X3은 S, N, T, 또는 D이고;
    X4는 Y 또는 P이며;
    X5은 D, N, 또는 I이고;
    X6은 G, S, L, 또는 E이며;
    X7은 S 또는 G이고;
    X8은 N, T, 또는 E이며;
    X9는 K, T, 또는 A이고;
    X10은 Y, G, N, 또는 V이며;
    X11은 Y 또는 V이고;
    X12는 A이며;
    X13은 D, P, 또는 Q이고;
    X14는 S, K, 또는 N이며;
    X15는 V 또는 F이고;
    X16은 K, R, 또는 Q이며;
    X17은 G이다),
    CDR-H3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17 (서열번호 927) (여기서,
    X1은 V, S, E, 또는 I이고;
    X2는 G, S, P, 또는 R이며;
    X3은 A, E, N, 또는 P이고;
    X4는 S, D, 또는 W이며;
    X5는 G, E, F, 또는 L이고;
    X6은 D, G, 또는 W이며;
    X7은 Y, I, N, 또는 G이고;
    X8은 Y, T, G, 또는 A이며;
    X9는 Y 또는 I이고;
    X10은 S, G, 또는 Y이며;
    X11은 Y, F, 또는 T이고;
    X12는 G 또는 T이거나 존재하지 않으며;
    X13은 L 또는 H이거나 존재하지 않고;
    X14는 H이거나 존재하지 않으며;
    X15는 F이거나 존재하지 않고;
    X16은 D이며;
    X17은 V, N, 또는 Y이다),
    CDR-L1. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (서열번호 928) (여기서,
    X1은 S, R, 또는 K이고;
    X2는 G 또는 A이며;
    X3은 S 또는 D이고;
    X4는 N, K, 또는 Q이며;
    X5는 S이거나 존재하지 않고;
    X6은 N이거나 존재하지 않고;
    X7은 I, L, N, 또는 D이고;
    X8은 G 또는 I이며;
    X9는 S, N, G, 또는 D이고;
    X10은 H, R, S, 또는 D이며;
    X11은 S, Y, A, 또는 D이고;
    X12는 V, A, L, 또는 M이며;
    X13은 N, C, 또는 H이다),
    CDR-L2. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (서열번호 929) (여기서,
    X1은 G, Q, Y, 또는 E이고;
    X2는 I, D, 또는 A이며;
    X3은 G, N, S, 또는 T이고;
    X4는 Q, K, 또는 T이며;
    X5는 R, S, 또는 L이고;
    X6은 P, I, 또는 V이며;
    X7은 S 또는 P이다), 및
    CDR-L3. X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (서열번호 930) (여기서,
    X1은 A, Q, H, 또는 L이고;
    X2는 T 또는 Q이며;
    X3은 W, S, 또는 H이고;
    X4는 D 또는 T이며;
    X5는 D 또는 S이고;
    X6은 S, T, L, 또는 F이며;
    X7은 L, T, 또는 P이고;
    X8은 G, H, 또는 Y이며;
    X9는 G, S, 또는 T이고;
    X10은 Y이거나 존재하지 않으며;
    X11은 V이거나 존재하지 않는다),
    표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 임의의 가변 중쇄 영역(VH)의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및
    표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 임의의 가변 경쇄 영역(VL)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3
    으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 적어도 하나의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  71. 제70항에 있어서, 상기 적어도 하나의 CDR이
    서열번호 40의 잔기 31-35번; 서열번호 40의 잔기 50-66번; 서열번호 40의 잔기 99-103번;
    서열번호 41의 잔기 23-35번; 서열번호 41의 잔기 51-57번; 서열번호 41의 잔기 90-110번;
    서열번호 42의 잔기 31-35번; 서열번호 42의 잔기 50-66번; 서열번호 42의 잔기 99-103번;
    서열번호 43의 잔기 23-35번; 서열번호 43의 잔기 51-57번; 서열번호 43의 잔기 90-110번;
    서열번호 44의 잔기 31-35번; 서열번호 44의 잔기 50-66번; 서열번호 44의 잔기 99-101번;
    서열번호 45의 잔기 23-35번; 서열번호 45의 잔기 51-57번; 서열번호 45의 잔기 90-110번;
    서열번호 46의 잔기 31-35번; 서열번호 46의 잔기 50-66번; 서열번호 46의 잔기 99-115번;
    서열번호 47의 잔기 24-34번; 서열번호 47의 잔기 50-56번; 서열번호 47의 잔기 89-97번;
    서열번호 48의 잔기 31-35번; 서열번호 48의 잔기 50-66번; 서열번호 48의 잔기 99-101번;
    서열번호 49의 잔기 24-34번; 서열번호 49의 잔기 50-56번; 및 서열번호 49의 잔기 89-97번;
    표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3에 대한 아미노산 서열; 및
    표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3에 대한 아미노산 서열
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  72. 제71항에 있어서, 상기 결합 단백질이 적어도 3개의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  73. 제71항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인이 VH를 포함하는, 결합 단백질.
  74. 제73항에 있어서, 상기 VH가
    서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 및 표 21, 표 23, 표 24 및 표 27내 VH의 아미노산 서열
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  75. 제71항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인이 VL을 포함하는, 결합 단백질.
  76. 제75항에 있어서, 상기 VL이
    서열번호 41, 서열번호 43, 서열번호 45, 서열번호 47, 서열번호 49, 및 표 21, 표 23, 표 25 및 표 27내 VL의 아미노산 서열
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  77. 제71항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인이 VH 및 VL을 포함하는, 결합 단백질.
  78. 제76항에 있어서, VH를 추가로 포함하며, 상기 VH는
    서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 48, 및 표 21, 표 23, 표 24 및 표 27내 VH의 아미노산 서열
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  79. 제77항에 있어서, 상기 VL이 표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 VL의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  80. 제71항에 있어서, 사람 IgM 불변 도메인; 사람 IgG1 불변 도메인; 사람 IgG2 불변 도메인; 사람 IgG3 불변 도메인; 사람 IgG4 불변 도메인; 사람 IgE 불변 도메인 및 사람 IgA 불변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 중쇄 면역글로불린 불변 도메인을 추가로 포함하는, 결합 단백질.
  81. 제80항에 있어서, 상기 중쇄 면역글로불린 불변 영역 도메인이 사람 IgG1 불변 도메인인, 결합 단백질.
  82. 제81항에 있어서, 상기 사람 IgG1 불변 도메인이 서열번호 3 및 서열번호 4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  83. 제71항에 있어서, 사람 Ig 카파 불변 도메인 및 사람 Ig 람다 불변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 경쇄 면역글로불린 불변 도메인을 추가로 포함하는, 결합 단백질.
  84. 제83항에 있어서, 상기 경쇄 면역글로불린 불변 영역 도메인이 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 사람 Ig 카파 불변 도메인인, 결합 단백질.
  85. 제83항에 있어서, 상기 경쇄 면역글로불린 불변 영역 도메인이 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 사람 Ig 람다 불변 도메인인, 결합 단백질.
  86. 제71항에 있어서, 상기 결합 단백질이 면역글로불린 분자; scFv; 모노클로날 항체; 사람 항체; 키메라 항체; 사람화된 항체; 단일 도메인 항체; Fab 단편; Fab' 단편; F(ab')2; Fv; 및 디설파이드 결합된 Fv로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  87. 제86항에 있어서, 상기 결합 단백질이 사람 항체인, 결합 단백질.
  88. 서열번호 3 및 서열번호 4로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 중쇄 영역;
    서열번호 5 및 서열번호 6으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 경쇄 영역;
    표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 중쇄 영역; 및
    표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 VL의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 경쇄 영역
    을 포함하는, 사람 IL-17에 결합할 수 있는 결합 단백질.
  89. 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 중쇄 영역;
    서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 Ig 불변 경쇄 영역;
    표 21, 표 23, 표 24 또는 표 27내 VH의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 중쇄 영역; 및
    표 21, 표 23, 표 25 또는 표 27내 VL의 아미노산 서열을 갖는 Ig 가변 경쇄 영역
    을 포함하는, 사람 IL-17에 결합할 수 있는 결합 단백질.
  90. 제70항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하며, IL-17을 중화시킬 수 있는, 중화 결합 단백질.
  91. 제90항에 있어서, 상기 IL-17이 프로(pro)-사람 IL-17; 성숙한-사람 IL-17 및 절두된(truncated)-사람 IL-17로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 중화 결합 단백질.
  92. 제90항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이, 수용체에 결합하는 IL-17의 능력을 약화시키는, 중화 결합 단백질.
  93. 제92항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이, 수용체에 결합하는 프로-사람 IL-17, 성숙한-사람 IL-17 또는 절두된-사람 IL-17의 능력을 약화시키는, 중화 결합 단백질.
  94. 제90항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이 Th1 조절; Th2 조절; Nk 조절; 호중구 조절; 단핵구-대식세포 계통 조절; 호중구 조절; 호산구 조절; B-세포 조절; 사이토킨 조절; 케모킨 조절; 부착 분자 조절; 및 세포 동원 조절로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 IL-17 생물학적 활성을 감소시킬 수 있는, 중화 결합 단백질.
  95. 제90항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이 약 10-7 M 이하; 약 10-8M 이하; 약 10-9 M 이하; 약 10-10 M 이하; 약 10-11 M 이하; 약 10-12 M 이하; 및 10-13 M 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 해리 상수(KD)를 갖는, 중화 결합 단백질.
  96. 제90항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 온 속도(on rate)를 갖는, 중화 결합 단백질.
  97. 제90항에 있어서, 상기 중화 결합 단백질이 약 10-3s-1 이하; 약 10-4s-1 이하; 약 10-5s-1 이하; 및 약 10-6s-1 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 오프 속도(off rate)를 갖는, 중화 결합 단백질.
  98. 제70항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하는 표지된 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질이 검출가능한 표지에 접합된, 표지된 결합 단백질.
  99. 제98항에 있어서, 상기 검출가능한 표지가 방사능표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자성 표지 및 바이오틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 표지된 결합 단백질.
  100. 제99항에 있어서, 상기 표지가 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방사능표지인, 표지된 결합 단백질.
  101. 제70항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하는 접합체 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질이 치료제 또는 세포독성제에 접합된, 접합체 결합 단백질.
  102. 제101항에 있어서, 상기 치료제 또는 세포독성제가 항-대사체, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관형성제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 접합체 결합 단백질.
  103. 제70항 내지 제89항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질 아미노산 서열을 암호화하는 분리된 핵산.
  104. 제103항에 따른 분리된 핵산을 포함하는 벡터.
  105. 제104항에 있어서, 상기 벡터가 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV 및 pBJ로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 벡터.
  106. 제104항 또는 제105항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  107. 제106항에 있어서, 상기 숙주 세포가 원핵 세포인, 숙주 세포.
  108. 제107항에 있어서, 상기 숙주 세포가 이. 콜라이인, 숙주 세포.
  109. 제106항에 있어서, 상기 숙주 세포가 진핵 세포인, 숙주 세포.
  110. 제109항에 있어서, 상기 진핵 세포가 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 숙주 세포.
  111. 제110항에 있어서, 상기 진핵 세포가 포유동물 세포, 조류 세포 및 곤충 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동물 세포인, 숙주 세포.
  112. 제111항에 있어서, 상기 동물 세포가 CHO 세포인, 숙주 세포.
  113. 제111항에 있어서, 상기 숙주 세포가 COS인, 숙주 세포.
  114. 제110항에 있어서, 상기 진핵 세포가 사카로마이세스 세레비지아에인, 숙주 세포.
  115. 제111항에 있어서, 상기 동물 세포가 곤충 Sf9 세포인, 숙주 세포.
  116. 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 따른 숙주 세포를 IL-17에 결합하는 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에 배양 배지에서 배양함을 포함하여, IL-17에 결합하는 결합 단백질을 생산하는 방법.
  117. 제116항의 방법에 따라 생산된 결합 단백질.
  118. 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하는 결정화된 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질이 결정으로서 존재하는, 결정화된 결합 단백질.
  119. 제118항에 있어서, 상기 결정이 무담체 약제학적 제어 방출 결정인, 결정화된 결합 단백질.
  120. 제118항에 있어서, 상기 결합 단백질이 상기 결합 단백질의 가용성 대응물보다 생체내 반감기가 더 긴, 결정화된 결합 단백질.
  121. 제118항에 있어서, 상기 결합 단백질이 생물학적 활성을 보유하는, 결정화된 결합 단백질.
  122. (a) 제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 따른 제형(여기서, 상기 제형은 결정화된 결합 단백질을 포함한다) 및 성분; 및
    (b) 적어도 하나의 중합체 담체
    를 포함하는, 결합 단백질의 방출을 위한 조성물.
  123. 제122항에 있어서, 상기 중합체 담체가 폴리(아크릴산), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(뎁시펩타이드), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(락트-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(디옥사논); 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리((하이드록시프로필)메타크릴아미드, 폴리[(오가노)포스파젠], 폴리(오르토 에스테르), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루로닉 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 히알루론산, 올리고사카라이드, 글리카미노글리칸, 황산화 폴리사카라이드, 이들의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 중합체인, 조성물.
  124. 제122항에 있어서, 상기 성분이 알부민, 슈크로즈, 트레할로즈, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 조성물.
  125. 제122항에 따른 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물을 치료하는 방법.
  126. 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  127. 제126항에 있어서, IL-17 활성이 유해한 장애를 치료하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  128. 제127항에 있어서, 상기 추가의 제제가 혈관형성 억제제; 키나제 억제제; 공동-자극 분자 차단제; 부착 분자 차단제; 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능적 단편; 메토트렉세이트; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 및 비-스테로이드성 소염제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  129. 사람 IL-17 활성을 감소시키는 방법으로서, 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질과 사람 IL-17을 접촉시켜 사람 IL-17 활성이 감소되도록 함을 포함하는, 방법.
  130. IL-17 활성이 유해한 장애를 앓고 있는 사람 대상체에서 사람 IL-17 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 사람 대상체에게 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 투여함으로써 상기 사람 대상체에서 사람 IL-17 활성이 감소되도록 함을 포함하는, 방법.
  131. IL-17 활성이 유해한 질병 또는 장애에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 상기 대상체에게 투여하여 치료를 달성함을 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 장애가 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기병, 건선, 피부 경화증, 이식편 대 숙주병, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질병, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담관 간경화증, 용혈 빈혈, 악성 암종, 심부전, 심근 경색, 애디슨병, 산발성, 다선성 결핍증 제I형 및 다선성 결핍증 제II형, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형탈모증, 혈청음성 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선성 관절병증, 궤양성 대장 관절병증, 장병원성 활액막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상병/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선상 IgA 병, 자가면역성 용혈 빈혈, 쿰즈 양성 용혈 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병, 만성 점막피부 칸디다증, 거세포동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장심장근육병, 여성 불임, 난소 기능상실, 조기성숙 난소 기능상실, 섬유성 폐병, 원인불명의 섬유성 폐포병, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 연결 조직병 관련 간질성 폐병, 혼합된 연결조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐병, 전신 홍반 루푸스 관련 폐병, 피부근염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염 범발성 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물-유도된 간질성 폐병, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 제1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 제2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색극세포증을 지닌 제B형 인슐린 내성, 부갑상선저하증, 기관 이식 관련 급성 면역병, 기관 이식 관련 만성 면역병, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 건선 제1형, 건선 제2형, 특발성 백혈구감소, 자가면역성 호중구감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양 홍반루푸스, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역성, 다발경화증(모든 아형), 교감눈염증, 연결 조직 병에 속발성인 폐동맥고혈압, 굿패스튜어 증후군, 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스열, 류마티스 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발성 저혈소판증, 자가면역 갑상선병, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 아토피성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액부종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알코올성 간경화증, 알코올-유도된 간 손상증, 콜레오사타티스, 특이체질성 간 질환, 약물-유도된 간염, 비-알코올성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스(GBS) 감염, 정신질환(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2 유형 및 Th1 유형 매개된 질병, 급성 및 만성 통증(통증의 상이한 형태), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암, 및 조혈성 악성암(백혈병 및 림프종), 아베타지질단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 과정, 급성 백혈병, 급성 림프모구백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신장부전, 선암, 공기 주기외박동, AIDS 치매 합병증, 알코올-유도된 간염, 알레르기결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 척추 전각세포 변성, 항-CD3 치료요법, 항인지질증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥박리, 동맥고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속적 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식거부, 골수이식(BMT) 거부, 각차단, 버킷 림프종, 화상, 심장부정맥, 심장발육장애 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식거부, 대뇌 피질 변성, 대뇌질환, 혼란 또는 다소성 심방빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 알코올 중독, 만성 염증성 병리학, 만성 림프성백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심장병, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 심장동맥병, 크로이츠펠트-야콥병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 질환, 권투선수치매, 탈수초병, 뎅기출혈열, 피부병, 피부과 상태, 당뇨병, 진성당뇨병, 당뇨병성 동맥경화병, 미만성 루이체 질환, 확장된 울혈성 심근병증, 기저핵의 질환, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 대뇌 장애, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 태아 흉선 이식거부, 프리이드라이히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할레르보르덴-스파츠병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈요독증후군/혈전저혈소판혈증자반증병, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 운동과다 활동장애, 과민반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 활동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 영아진행성 척수성 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 조사 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 류마티스관절염, 소아척수근위축증, 카포시육종, 신장 이식거부, 레지오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수 시스템의 병변, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중-시스템 장애, 복합 연결조직병, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발골수종, 다중 시스템 변성(Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 중증근육무력증, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레, 결핵균, 골수형성이상증후군, 심근경색, 심근허혈성질환, 비인강악성종양, 신생아 만성 폐병, 신장염, 신장증, 신경변성질환, 신경성 I 근위축증, 호중성백혈구감소열, 비-호지킨 림프종, 복부대동맥 및 이의 분지의 폐색, 동맥폐쇄성 장애, OKT3® 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절단술 역 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 암의 부수종양성 증후군/고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반염 질환, 연중비염, 심장막병, 말초 죽상경화성질병, 말초 혈관 질환, 복막염, 악성빈혈, 주폐포자층 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부변화증후군), 관류후증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 전자간증, 진행핵상마비, 원발폐고혈압증, 방사선 치료요법, 레이노드 현상 및 질병, 레이노드 질환, 레프섬병, 조절성 협소 QRS 빈맥, 신장혈관고혈압, 재관류손상, 제한심근병증, 육종, 피부경화증, 노년무도병, 루이체형 노인성치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구빈혈, 피부 동종이식거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이적인 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌변성, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성경화범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증반응 증후군, 전신적으로 발병된 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민반응, 제IV형 과민반응, 불안정한 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막성 심장병, 정맥류, 혈관염, 정맥병, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식거부, 급성 관상동맥 증후군, 급성 특발성 다발신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 원형탈모증, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 동맥경화증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력장애, 자가면역 림프세포증식증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 조기성숙 난소기능상실, 안검염, 기관지확장증, 수포성 유천포창, 심혈관병, 격변성 항인지질 증후군, 복강질환, 경추증, 만성 허혈, 흉터유사물집증, 다발경화증 위험이 있는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 결막염, 유아발생정신장애, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 진성당뇨병, 추간판탈출증, 척추원반탈출, 약물 유도된 면역 용혈빈혈, 심내막염, 자궁내막증, 안구내염, 상공막염, 다형홍반, 주요 다형홍반, 임신유사천포창, 길랑-바레 증후군(GBS), 건초열, 휴즈 증후군, 특발성 파킨슨병, 특발성 간질폐렴, IgE-매개된 알레르기, 면역 용혈빈혈, 봉입체 근염, 감염성 눈염증병, 염증성 탈수초병, 염증성 심장병, 염증성 신장병, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성각결막염, 쿠스마울병 또는 쿠스마울-마이어병, 랜드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망울혈반, 황반변성, 현미경다발혈관염, 모르부스 베크테레브, 운동 신경 장애, 점막 유천포창, 다중 기관부전, 중증근육무력증, 골수형성이상증후군, 심근염, 신경근장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초동맥폐쇄병(PAOD), 말초혈관병(PVD), 말초동맥병(PAD), 정맥염, 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 백모증, 다관절 JRA, 다중내분비 결핍증후군, 다발근육염, 류마티스성 다발성근육통(PMR), 펌프 후 증후군, 원발성 파킨슨병, 전립선 및 직장암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종), 전립선염, 적혈구계무형성증, 원발성 부신피질부전, 재발 시신경척수염, 재협착, 류마티스성심장병, 사포(윤활막염, 여드름, 농포증, 골과다증, 및 낭성섬유골염), 공피증, 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 기능부전, 실리콘 관련 연결조직병, 스네던-윌킨슨 피부병, 강직척추염, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 전신성 염증반응 증후군, 일시적인 동맥염, 톡소플라스마성 망막염, 독성표피괴사용해, 횡단척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 제1형 알레르기성 반응, 제II형 당뇨병, 두드러기, 일반적인 간질폐렴(UIP), 혈관염, 봄철결막염, 바이러스성 결막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH 증후군), 습성 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  133. IL-17이 유해한 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 제2 제제의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2 제제는 사람 IL-12에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 단편; 메토트렉세이트; 사람 TNF에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 단편; 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506 및 비-스테로이드성 소염제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  134. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CH1이 아니고;
    X2는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1이며;
    상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있고;
    상기 VD1은 항-TNF-α 항체의 가변 중쇄 영역(VH)의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 아미노산 서열은 서열번호 563, 573, 578, 593, 628, 638, 648, 658, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 758, 763, 773, 783, 793, 803, 813, 823, 833, 843, 853, 863, 873 및 883 중의 어느 하나이고;
    상기 VD2는 항-IL-17 항체의 VH 영역의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아미노산 서열은 서열번호 565, 575, 580, 595, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 765, 775, 795, 805, 815, 825, 835, 845, 855, 865, 875 및 885 중의 어느 하나인, 결합 단백질.
  135. 제134항에 있어서, 상기 VD1 및 VD2가 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872 및 882 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  136. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이며;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니고;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않으며;
    n은 0 또는 1이고;
    상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있으며;
    상기 VD1은 항-TNF-α 항체의 가변 경쇄 영역(VL)의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 아미노산 서열은 서열번호 568, 583, 588, 598, 603, 608, 613, 618, 623, 633, 643, 653, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 753, 768, 778, 788, 798, 808, 818, 828, 848, 858, 868 및 878 중의 어느 하나이고;
    상기 VD2는 항-IL-17 항체의 VL 영역의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 아미노산 서열은 서열번호 570, 585, 590, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 635, 645, 655, 665, 675, 685, 695, 705, 715, 725, 735, 745, 755, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 850, 860, 870 및 880 중의 어느 하나인, 결합 단백질.
  137. 제136항에 있어서, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인이 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867 및 877 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  138. 제134항 또는 제136항에 있어서, n이 0인, 결합 단백질.
  139. 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 제1 폴리펩타이드 쇄는 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역이고;
    상기 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    n은 0 또는 1이며;
    상기 결합 단백질은 사람 IL-17 및 TNF-α에 결합할 수 있으며;
    상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872 및 882 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  140. 제134항, 제136항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1 또는 X2가 서열번호 888 내지 서열번호 918로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열인, 결합 단백질.
  141. 제139항에 있어서, 상기 결합 단백질이 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 결합 단백질.
  142. 제134항, 제136항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역이 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  143. 제142항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD로부터의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  144. 제134항, 제136항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD1 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1이, 동일한 제1 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 각각 수득되는, 결합 단백질.
  145. 제134항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TNF-α 항체가, 상기 항-IL-17 항체가 사람 IL-17에 결합하는 효능과는 상이한 효능으로 TNF-α에 결합하는, 결합 단백질.
  146. 제134항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TNF-α 항체가, 상기 항-IL-17 항체가 사람 IL-17에 결합하는 친화성과는 상이한 친화성으로 TNF-α에 결합하는, 결합 단백질.
  147. 제134항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TNF-α 항체 및 상기 항-IL-17 항체가 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  148. 제134항, 제136항 및 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이 상기 항-TNF-α 항체 또는 상기 항-IL-17 항체가 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지니는, 결합 단백질.
  149. 제148항에 있어서, 상기 바람직한 특성이 하나 이상의 항체 매개변수 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  150. 제149항에 있어서, 상기 항체 매개변수가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  151. 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 2개의 항원에 결합할 수 있는 결합 단백질로서,
    여기서, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서,
    VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역이고;
    여기서, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서,
    VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    n은 0 또는 1이며;
    상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872 및 882 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  152. 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 하나 이상의 표적에 대한 온 속도 상수(Kon)를 갖는, 결합 단백질.
  153. 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 표면 플라스몬 공명에 의한 측정에 따르면, 약 10-3s-1 이하; 약 10-4s-1 이하; 약 10-5s-1 이하; 및 약 10-6s-1 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 하나 이상의 표적에 대한 오프 속도 상수(Koff)를 갖는, 결합 단백질.
  154. 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이 약 10-7 M 이하; 약 10-8M 이하; 약 10-9 M 이하; 약 10-10 M 이하; 약 10-11 M 이하; 약 10-12 M 이하; 및 10-13 M 이하로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상기 하나 이상의 표적에 대한 해리 상수(KD)를 갖는, 결합 단백질.
  155. 면역부착 분자, 영상화제, 치료제 및 세포독성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 제제를 추가로 포함하는, 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하는 결합 단백질 접합체.
  156. 제155항에 있어서, 상기 제제가 방사능표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자성 표지 및 바이오틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 영상화제인, 결합 단백질 접합체.
  157. 제156항에 있어서, 상기 영상화제가 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방사능표지인, 결합 단백질 접합체.
  158. 제156항에 있어서, 상기 제제가 항-대사체, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관형성제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 세포독성제 또는 치료제인, 결합 단백질 접합체.
  159. 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이, 결정화된 결합 단백질인, 결합 단백질.
  160. 제159항에 있어서, 상기 결정이 무담체 약제학적 제어 방출 결정인, 결합 단백질.
  161. 제159항에 있어서, 상기 결합 단백질이 상기 결합 단백질의 가용성 대응물보다 생체내 반감기가 보다 긴, 결합 단백질.
  162. 제159항에 있어서, 상기 결합 단백질이 생물학적 활성을 보유하는, 결합 단백질.
  163. 제134항, 제136항, 제139항 및 제151항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질 아미노산 서열을 암호화하는 분리된 핵산.
  164. 제163항에 따른 분리된 핵산을 포함하는 벡터.
  165. 제164항에 있어서, 상기 벡터가 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV, pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO 및 pBJ로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 벡터.
  166. 제164항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  167. 제166항에 있어서, 상기 숙주 세포가 원핵 세포인, 숙주 세포.
  168. 제167항에 있어서, 상기 숙주 세포가 이. 콜라이인, 숙주 세포.
  169. 제166항에 있어서, 상기 숙주 세포가 진핵 세포인, 숙주 세포.
  170. 제166항에 있어서, 상기 진핵 세포가 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 숙주 세포.
  171. 제169항에 있어서, 상기 진핵 세포가 포유동물 세포, 조류 세포 및 곤충 세포로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 동물 세포인, 숙주 세포.
  172. 제171항에 있어서, 상기 숙주 세포가 CHO 세포인, 숙주 세포.
  173. 제171항에 있어서, 상기 숙주 세포가 COS인, 숙주 세포.
  174. 제166항에 있어서, 상기 숙주 세포가 효모 세포인, 숙주 세포.
  175. 제174항에 있어서, 상기 효모 세포가 사카로마이세스 세레비지아에인, 숙주 세포.
  176. 제171항에 있어서, 상기 숙주 세포가 곤충 Sf9 세포인, 숙주 세포.
  177. 제166항 내지 제176항 중 어느 한 항에 기술된 숙주 세포를, 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에서 배양 배지에서 배양함을 포함하여, 결합 단백질을 생산하는 방법.
  178. 제177항에 있어서, 생산된 상기 결합 단백질의 50% 내지 75%가 이중 특이적 4가 결합 단백질인, 방법.
  179. 제177항에 있어서, 생산된 상기 결합 단백질의 75% 내지 90%가 이중 특이적 4가 결합 단백질인, 방법.
  180. 제177항에 있어서, 생산된 상기 결합 단백질의 90% 내지 95%가 이중 특이적 4가 결합 단백질인, 방법.
  181. 제177항의 방법에 따라 생산된 단백질.
  182. 제134항 내지 제162항 및 제181항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  183. 제182항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  184. 제183항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 치료제, 영상화제, 세포독성제, 혈관형성 억제제; 키나제 억제제; 공동-자극 분자 차단제; 부착 분자 차단제; 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능적 단편; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 검출가능한 표지 또는 리포터; TNF 길항제; 항류마티스제; 근이완제, 마약, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항미생물제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 동화 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사능약물, 항우울제, 항신경병제, 자극제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 및 사이토킨 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 조성물.
  185. 질병 또는 장애에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제134항 내지 제162항 및 제181항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 상기 대상체에게 투여하여 치료를 달성함을 포함하는, 방법.
  186. 제185항에 있어서, 상기 장애가 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기병, 건선, 피부 경화증, 이식편 대 숙주병, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질병, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담관 간경화증, 용혈 빈혈, 악성 암종, 심부전, 심근 경색, 애디슨병, 산발성, 다선성 결핍증 제I형 및 다선성 결핍증 제II형, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모증, 원형탈모증, 혈청음성 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선성 관절병증, 궤양성 대장 관절병증, 장병원성 활액막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상병/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선상 IgA 병, 자가면역성 용혈 빈혈, 쿰즈 양성 용혈 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병, 만성 점막피부 칸디다증, 거세포동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장심장근육병, 여성 불임, 난소 기능상실, 조기성숙 난소 기능상실, 섬유성 폐병, 원인불명의 섬유성 폐포병, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 연결 조직병 관련 간질성 폐병, 혼합된 연결조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐병, 전신 홍반 루푸스 관련 폐병, 피부근염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염 범발성 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물-유도된 간질성 폐병, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 제1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 제2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색극세포증을 지닌 제B형 인슐린 내성, 부갑상선저하증, 기관 이식 관련 급성 면역병, 기관 이식 관련 만성 면역병, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 건선 제1형, 건선 제2형, 특발성 백혈구감소, 자가면역성 호중구감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양 홍반루푸스, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역성, 다발경화증(모든 아형), 교감눈염증, 연결 조직 병에 속발성인 폐동맥고혈압, 굿패스튜어 증후군, 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스열, 류마티스 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발성 저혈소판증, 자가면역 갑상선병, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 아토피성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액부종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알코올성 간경화증, 알코올-유도된 간 손상증, 콜레오사타티스, 특이체질성 간 질환, 약물-유도된 간염, 비-알코올성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스(GBS) 감염, 정신질환(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2 유형 및 Th1 유형 매개된 질병, 급성 및 만성 통증(통증의 상이한 형태), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암, 및 조혈성 악성암(백혈병 및 림프종), 아베타지질단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 과정, 급성 백혈병, 급성 림프모구백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신장부전, 선암, 공기 주기외박동, AIDS 치매 합병증, 알코올-유도된 간염, 알레르기결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식거부, 알파-1-항트립신 결핍증, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 협심증, 척추 전각세포 변성, 항-CD3 치료요법, 항인지질증후군, 항-수용체 과민 반응, 대동맥류 및 말초동맥류, 대동맥박리, 동맥고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속적 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식거부, 골수이식(BMT) 거부, 각차단, 버킷 림프종, 화상, 심장부정맥, 심장발육장애 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식거부, 대뇌 피질 변성, 대뇌질환, 혼란 또는 다소성 심방빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 알코올 중독, 만성 염증성 병리학, 만성 림프성백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심장병, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 심장동맥병, 크로이츠펠트-야콥병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 질환, 권투선수치매, 탈수초병, 뎅기출혈열, 피부병, 피부과 상태, 당뇨병, 진성당뇨병, 당뇨병성 동맥경화병, 미만성 루이체 질환, 확장된 울혈성 심근병증, 기저핵의 질환, 중년의 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 약물-유도된 운동 장애, 약물 민감성, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 대뇌 장애, 가족성 적혈구포식성 림프조직구증식증, 태아 흉선 이식거부, 프리이드라이히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 질환, 진균성 패혈증, 가스 괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할레르보르덴-스파츠병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈요독증후군/혈전저혈소판혈증자반증병, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 운동과다 활동장애, 과민반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 활동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 영아진행성 척수성 근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 조사 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 소아 류마티스관절염, 소아척수근위축증, 카포시육종, 신장 이식거부, 레지오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수 시스템의 병변, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막구균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중-시스템 장애, 복합 연결조직병, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발골수종, 다중 시스템 변성(Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager 및 Machado-Joseph), 중증근육무력증, 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라레, 결핵균, 골수형성이상증후군, 심근경색, 심근허혈성질환, 비인강악성종양, 신생아 만성 폐병, 신장염, 신장증, 신경변성질환, 신경성 I 근위축증, 호중성백혈구감소열, 비-호지킨 림프종, 복부대동맥 및 이의 분지의 폐색, 동맥폐쇄성 장애, OKT3® 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절단술 역 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 암의 부수종양성 증후군/고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반염 질환, 연중비염, 심장막병, 말초 죽상경화성질병, 말초 혈관 질환, 복막염, 악성빈혈, 주폐포자층 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부변화증후군), 관류후증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 전자간증, 진행핵상마비, 원발폐고혈압증, 방사선 치료요법, 레이노드 현상 및 질병, 레이노드 질환, 레프섬병, 조절성 협소 QRS 빈맥, 신장혈관고혈압, 재관류손상, 제한심근병증, 육종, 피부경화증, 노년무도병, 루이체형 노인성치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구빈혈, 피부 동종이식거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이적인 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌변성, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성경화범뇌염, 실신, 심혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증반응 증후군, 전신적으로 발병된 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, 제III형 과민반응, 제IV형 과민반응, 불안정한 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막성 심장병, 정맥류, 혈관염, 정맥병, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스성 뇌염/무균 수막염, 바이러스-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식거부, 급성 관상동맥 증후군, 급성 특발성 다발신경염, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 원형탈모증, 과민증, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 동맥경화증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력장애, 자가면역 림프세포증식증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 조기성숙 난소기능상실, 안검염, 기관지확장증, 수포성 유천포창, 심혈관병, 격변성 항인지질 증후군, 복강질환, 경추증, 만성 허혈, 흉터유사물집증, 다발경화증 위험이 있는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 결막염, 유아발생정신장애, 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 신경병증, 진성당뇨병, 추간판탈출증, 척추원반탈출, 약물 유도된 면역 용혈빈혈, 심내막염, 자궁내막증, 안구내염, 상공막염, 다형홍반, 주요 다형홍반, 임신유사천포창, 길랑-바레 증후군(GBS), 건초열, 휴즈 증후군, 특발성 파킨슨병, 특발성 간질폐렴, IgE-매개된 알레르기, 면역 용혈빈혈, 봉입체 근염, 감염성 눈염증병, 염증성 탈수초병, 염증성 심장병, 염증성 신장병, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성각결막염, 쿠스마울병 또는 쿠스마울-마이어병, 랜드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망울혈반, 황반변성, 현미경다발혈관염, 모르부스 베크테레브, 운동 신경 장애, 점막 유천포창, 다중 기관부전, 중증근육무력증, 골수형성이상증후군, 심근염, 신경근장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초동맥폐쇄병(PAOD), 말초혈관병(PVD), 말초동맥병(PAD), 정맥염, 결절다발동맥염(또는 결절동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 백모증, 다관절 JRA, 다중내분비 결핍증후군, 다발근육염, 류마티스성 다발성근육통(PMR), 펌프 후 증후군, 원발성 파킨슨병, 전립선 및 직장암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종), 전립선염, 적혈구계무형성증, 원발성 부신피질부전, 재발 시신경척수염, 재협착, 류마티스성심장병, 사포(윤활막염, 여드름, 농포증, 골과다증, 및 낭성섬유골염), 공피증, 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 기능부전, 실리콘 관련 연결조직병, 스네던-윌킨슨 피부병, 강직척추염, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 전신성 염증반응 증후군, 일시적인 동맥염, 톡소플라스마성 망막염, 독성표피괴사용해, 횡단척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 제1형 알레르기성 반응, 제II형 당뇨병, 두드러기, 일반적인 간질폐렴(UIP), 혈관염, 봄철결막염, 바이러스성 결막염, 보그트-고야나기-하라다 증후군(VKH 증후군), 습성 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 상기 대상체로의 투여가 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 관절낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경부내, 위장내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 윤활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 일시주사, 질, 직장, 구강, 설하, 비강내 및 경피 투여로부터 선택되는 적어도 하나의 방식에 의해 수행되는, 방법.
  188. 2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-Ig 결합 단백질을 생성하는 방법으로서,
    a) TNF-α에 결합할 수 있는 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
    b) 사람 IL-17에 결합할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
    c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1인, 단계; 및
    d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    n은 0 또는 1인, 단계; 및
    e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써, TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있는 DVD-Ig 결합 단백질이 생성되도록 하는 단계를 포함하며,
    상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872 및 882로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  190. 제188항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 Fab 단편, F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편, 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 단일쇄 항체 및 디아바디로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  191. 제188항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가, DVD-Ig 결합 단백질이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지니는, 방법.
  192. 제188항에 있어서, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가, DVD-Ig 결합 단백질이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지니는, 방법.
  193. 제188항에 있어서, 상기 Fc 영역이 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  194. 제193항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD로부터의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  195. 제191항에 있어서, 상기 바람직한 특성이 하나 이상의 항체 매개변수로부터 선택되는, 방법.
  196. 제192항에 있어서, 상기 바람직한 특성이 하나 이상의 항체 매개변수로부터 선택되는, 방법.
  197. 제195항에 있어서, 상기 항체 매개변수가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  198. 제196항에 있어서, 상기 항체 매개변수가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약력학, 생체이용률, 조직 교차 반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  199. 제188항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 상기 제2 항원에 결합하는 친화성과는 상이한 친화성으로 상기 제1 항원에 결합하는, 방법.
  200. 제188항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위가 상기 제2 항원에 결합하는 효능과는 상이한 효능으로 상기 제1 항원에 결합하는, 방법.
  201. TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있고 바람직한 특성을 갖는 DVD-Ig 결합 단백질을 생성하는 방법으로서,
    a) TNF-α에 결합할 수 있고 이중 가변 도메인 면역글로불린이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
    b) 사람 IL-17에 결합할 수 있고 이중 가변 도메인 면역글로불린이 나타내는 적어도 하나의 바람직한 특성을 지닌, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위를 수득하는 단계;
    c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1인, 단계;
    d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부위로부터 수득된 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    n은 0 또는 1인, 단계;
    e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써, 상기 TNF-α 및 사람 IL-17에 결합할 수 있고 바람직한 특성을 갖는 DVD-Ig 결합 단백질이 생성되도록 하는 단계를 포함하고,
    상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 562, 572, 577, 592, 627, 637, 647, 657, 667, 677, 687, 697, 707, 717, 727, 737, 747, 757, 762, 772, 782, 792, 802, 812, 822, 832, 842, 852, 862, 872 및 882로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 567, 582, 587, 597, 602, 607, 612, 617, 622, 632, 642, 652, 662, 672, 682, 692, 702, 712, 722, 732, 742, 752, 767, 777, 787, 797, 807, 817, 827, 847, 857, 867 및 877로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160085793A (ko) * 2013-11-18 2016-07-18 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 Ｉｌ-17ａ 접합체 및 이의 용도

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ544317A (en) 2003-07-08 2009-05-31 Genentech Inc IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
CN102076355B (zh) 2008-04-29 2014-05-07 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
EP3002299A1 (en) * 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9109026B2 (en) 2008-06-03 2015-08-18 Abbvie, Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR20110031369A (ko) 2008-07-08 2011-03-25 아보트 러보러터리즈 프로스타글란딘 ｅ2 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
EP2810652A3 (en) 2009-03-05 2015-03-11 AbbVie Inc. IL-17 binding proteins
RU2605318C2 (ru) 2009-05-05 2016-12-20 Новиммун С.А. Анти-il-17f антитела и способы их применения
PE20121647A1 (es) 2009-08-29 2012-12-31 Abbvie Inc Proteinas terapeuticas de union a dll4
NZ598929A (en) * 2009-09-01 2014-05-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102666875A (zh) 2009-10-15 2012-09-12 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
RU2605928C2 (ru) 2010-03-02 2016-12-27 Эббви Инк. Терапевтические dll4-связывающие белки
RU2012147249A (ru) 2010-04-07 2014-05-20 Эббви Инк. TNF-α- СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ
PE20130205A1 (es) 2010-05-14 2013-03-24 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
RU2012149227A (ru) 2010-05-20 2014-06-27 Аблинкс Нв Биологические материалы, относящиеся к her3
BR112013002578A2 (pt) * 2010-08-03 2019-05-14 Abbvie Inc. imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas
AU2011293253B2 (en) 2010-08-26 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN104531671A (zh) 2010-10-01 2015-04-22 现代治疗公司 设计核酸及其使用方法
EP4116325A1 (en) 2010-11-05 2023-01-11 Novartis AG Methods of treating rheumatoid arthritis using il-17 antagonists
TWI638833B (zh) 2010-11-30 2018-10-21 中外製藥股份有限公司 細胞傷害誘導治療劑
US20120201746A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-09 Abbott Laboratories Half immunoglobulin binding proteins and uses thereof
WO2012088290A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Tri-variable domain binding proteins and uses thereof
US20140044731A1 (en) * 2011-01-04 2014-02-13 Robert Nussenblatt Methods of treating age-related macular degeneration
DK3252076T3 (da) 2011-01-14 2019-12-02 Univ California Diagnostisk anvendelse af antistoffer mod ror-1-protein
EP3636274A1 (en) 2011-01-18 2020-04-15 Bioniz, LLC Compositions and methods for modulating gamma-c-cytokine activity
WO2015089217A2 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Bionz, Llc Methods of developing selective peptide antagonists
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
GB201112429D0 (en) * 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
BR112014009799A2 (pt) 2011-10-24 2017-06-13 Abbvie Inc imunoligantes dirigidos conra tnf
EP2771361A1 (en) * 2011-10-24 2014-09-03 AbbVie Inc. Bispecific immunobinders directed against tnf and il-17
SG11201401791WA (en) 2011-10-24 2014-08-28 Abbvie Inc Immunobinders directed against sclerostin
KR102398736B1 (ko) 2011-10-31 2022-05-16 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자
US9198900B2 (en) 2011-11-10 2015-12-01 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Treatment of peritoneal injury using JAK inhibitors
EP2597102A1 (en) 2011-11-25 2013-05-29 Covagen AG A novel fusion protein comprising an antibody light chain and a polypeptide binding to IL-17
TW201333035A (zh) * 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對ｉｌ－１３及／或ｉｌ－１７之雙特異性結合蛋白
AU2013217940A1 (en) 2012-02-10 2014-07-31 Novo Nordisk A/S Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders
SG11201406238UA (en) 2012-04-05 2014-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013164440A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novo Nordisk A/S Methods related to treatment of inflammatory diseases and disorders
JP6362587B2 (ja) 2012-05-22 2018-07-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｌ−１７ａ／ｆｉｌ−２３二重特異性抗体およびその使用
EP2711016A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Covagen AG Novel IL-17A binding molecules and medical uses thereof
US9217042B2 (en) * 2012-10-23 2015-12-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of reducing MACE in diabetic patients subsequent to stent placement
CN104869993B (zh) 2012-10-25 2019-01-15 通用医疗公司 治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法
MY194330A (en) 2012-11-01 2022-11-28 Abbvie Inc Anti-dll4/vegf dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20140213771A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-31 Abbvie, Inc. Multi-specific binding proteins
CA2897997A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Abbvie Inc. Anti-tnf and anti-il17 combination therapy biomarkers for inflammatory disease
CU24300B1 (es) * 2013-02-08 2017-12-08 Novartis Ag Anticuerpos anti-il-17a útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
TW201444867A (zh) 2013-03-08 2014-12-01 Lilly Co Eli 抗ｔｎｆ－抗ｉｌ－１７雙特異性抗體
CN105324396A (zh) 2013-03-15 2016-02-10 艾伯维公司 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
US10640771B2 (en) * 2013-04-17 2020-05-05 Genzyme Corporation Compositions and methods for treating and preventing macular degeneration
RU2731717C2 (ru) 2013-05-03 2020-09-08 ФУДЖИФИЛМ ДИОСИНТ БАЙОТЕКНОЛОДЖИЗ ЮКей ЛИМИТЕД Способ экспрессии
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
EP3027649B1 (en) * 2013-08-01 2020-04-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Tnfa-il-17 bispecific antibodies
BR112016003196A8 (pt) * 2013-08-19 2020-02-04 Hoffmann La Roche método para separar anticorpos biespecíficos
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US10188757B2 (en) 2013-10-22 2019-01-29 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
EP3725311A1 (en) 2014-02-10 2020-10-21 Respivant Sciences GmbH Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers
WO2015138337A1 (en) * 2014-03-09 2015-09-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
NZ724710A (en) 2014-04-07 2024-02-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Immunoactivating antigen-binding molecule
CN104311670B (zh) * 2014-04-23 2017-05-17 哈尔滨博翱生物医药技术开发有限公司 针对IL‑17和TNFα的融合多肽及其应用
CN106459954A (zh) 2014-05-13 2017-02-22 中外制药株式会社 用于具有免疫抑制功能的细胞的t细胞重定向的抗原结合分子
WO2015191760A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
US20160000936A1 (en) 2014-06-10 2016-01-07 Abbvie Inc. Biomarkers for inflammatory disease and methods of using same
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP2017538779A (ja) * 2014-10-10 2017-12-28 アブリンクス・エヌ・フェー Ｒｓｖ感染の治療方法
JP2017537891A (ja) * 2014-10-31 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１７ａ及びｉｌ−１７ｆ交差反応性抗体変異体、ならびにそれらを含む組成物、それらを作製する方法、及び使用する方法
US20160168640A1 (en) 2014-11-10 2016-06-16 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for il-33-mediated disorders
AU2015346460A1 (en) 2014-11-10 2017-03-23 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
SI3193901T1 (en) 2014-12-23 2018-06-29 4D Pharma Research Limited Pirin polypeptide and immune modulation
NO3065748T3 (ko) 2014-12-23 2018-04-21
GB201500463D0 (en) 2015-01-12 2015-02-25 Cresendo Biolog Ltd Therapeutic molecules
BR112017014559A2 (pt) * 2015-01-12 2018-05-15 Affibody Ab polipeptídeo de ligação de il-17a, proteína de fusão ou conjugado, complexo, polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo, e, composição
WO2016118921A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
WO2016160976A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Abbvie Inc. Monovalent tnf binding proteins
MX2017014908A (es) 2015-05-21 2018-08-15 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union triespecificas y metodos de uso.
PT3297992T (pt) 2015-05-22 2020-03-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compostos derivados de alquilo heterocíclicos como inibidores seletivos da histona desacetilase e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos
HUE044617T2 (hu) 2015-06-15 2019-11-28 4D Pharma Res Ltd Baktériumtörzseket tartalmazó készítmények
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SG10201912324XA (en) 2015-06-15 2020-02-27 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
ME03563B (me) 2015-06-15 2020-07-20 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
PE20221007A1 (es) 2015-06-24 2022-06-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
CN114031689A (zh) 2015-10-02 2022-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法
PL3359556T3 (pl) 2015-10-09 2021-11-22 Bioniz, Llc Modulowanie aktywności gamma-c-cytokin
MA53356B1 (fr) 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations
CA3004830A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Opi Vi- Ip Holdco Llc Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
US11649293B2 (en) 2015-11-18 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
MD3209310T2 (ro) 2015-11-20 2018-06-30 4D Pharma Res Ltd Compoziții care conțin tulpini bacteriene
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
JP2018538273A (ja) * 2015-11-23 2018-12-27 エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド 虚血性脳卒中を処置するための組成物および方法
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
BR112018009312A8 (pt) 2015-12-28 2019-02-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd método para promover eficiência de purificação de polipeptídeo contendo região de fc
PE20181953A1 (es) 2016-03-02 2018-12-17 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
CN114712405A (zh) 2016-03-04 2022-07-08 4D制药有限公司 包含细菌菌株的组合物
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
RU2746754C2 (ru) 2016-03-14 2021-04-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующее повреждение клеток терапевтическое лекарственное средство, предназначенное для противораковой терапии
US11326182B2 (en) 2016-04-29 2022-05-10 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
US11299751B2 (en) 2016-04-29 2022-04-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
RU2680011C2 (ru) * 2016-04-29 2019-02-14 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Триспецифические антитела против il-17a, il-17f и другой провоспалительной молекулы
KR102530742B1 (ko) 2016-05-20 2023-05-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN107488227A (zh) * 2016-06-12 2017-12-19 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗人白细胞介素‑17a单克隆抗体、其制备方法和应用
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
EA201990673A1 (ru) 2016-09-14 2019-08-30 Бэйцзин Ханми Фарм. Ко., Лтд. Антитела, специфически связывающиеся с il-17a, и их функциональные фрагменты
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
KR20190082263A (ko) 2016-11-02 2019-07-09 나노프로테아젠 중합체 나노입자
KR102275008B1 (ko) 2016-11-23 2021-07-13 하푼 테라퓨틱스, 인크. 전립선 특이 막 항원 결합 단백질
EP3544629A4 (en) 2016-11-23 2020-06-17 Harpoon Therapeutics, Inc. TRISPECIFIC PROTEINS CIBLANG PSMA AND METHODS OF USE
EP3552632B1 (en) * 2016-12-07 2023-07-12 Stelic Institute & Co., Inc. Medicinal composition for treating and preventing inflammatory bowel disease
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
CN115028727A (zh) 2017-05-12 2022-09-09 哈普恩治疗公司 靶向msln的三特异性蛋白质及使用方法
EP3630137B1 (en) 2017-05-22 2023-05-17 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
MA41708A (fr) 2017-05-24 2020-04-08 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
PL3600364T3 (pl) 2017-06-14 2021-01-11 4D Pharma Research Limited Kompozycje zawierające szczep bakteryjny z rodzaju megasphaera i ich zastosowania
SI3638271T1 (sl) 2017-06-14 2021-01-29 4D Pharma Research Limited Sestavki, ki vsebujejo bakterijske seve
MX2020000577A (es) 2017-07-20 2020-09-10 Aztherapies Inc Formulaciones en polvo de cromolina sodica e ibuprofeno.
CN108359011B (zh) * 2017-07-21 2019-06-25 华博生物医药技术（上海）有限公司 靶向于白介素17a的抗体、其制备方法和应用
BR112020007249B1 (pt) 2017-10-13 2022-11-22 Harpoon Therapeutics, Inc Roteína de ligação a antígeno de maturação de célula b, proteína de ligação multiespecífica e uso das referidas proteínas
CN111630070A (zh) 2017-10-13 2020-09-04 哈普恩治疗公司 三特异性蛋白质及使用方法
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
AU2019299347A1 (en) 2018-07-02 2021-01-21 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
WO2020061482A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
GB201820006D0 (en) * 2018-12-07 2019-01-23 Lifearc Humanised anti-IL17BR antibody
US11352421B2 (en) * 2018-12-11 2022-06-07 Rush University Medical Center Treatment for adverse immune reaction to metal implant debris
AU2020215795A1 (en) 2019-01-31 2021-07-29 Numab Therapeutics AG Multispecific antibodies having specificity for TNFA and IL-17A, antibodies targeting IL-17A, and methods of use thereof
EP3689907A1 (en) 2019-01-31 2020-08-05 Numab Therapeutics AG Antibodies targeting il-17a and methods of use thereof
EP3927729A4 (en) 2019-02-18 2023-10-11 Eli Lilly and Company THERAPEUTIC ANTIBODY FORMULATION
CA3136992A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Il-2 compositions and methods of use thereof
WO2021011353A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited Il-2 compositions and methods of use thereof
WO2021067761A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-nrp2 antibodies
AU2021208482A1 (en) 2020-01-13 2022-07-21 Denali Therapeutics Inc. Anti-TREM2 antibodies and methods of use thereof
CA3170833A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Flt3 binding proteins and methods of use
PE20230252A1 (es) 2020-03-13 2023-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos
US11197910B1 (en) 2020-08-19 2021-12-14 Vitruviae LLC Fusion proteins for the diagnosis, prophylaxis and treatment of infectious diseases
US11124568B1 (en) * 2020-08-19 2021-09-21 Vitruviae LLC CD3/CD25 antibodies for neuro-immune diseases
CN112538526B (zh) * 2020-12-10 2023-03-17 中山大学附属第五医院 Slamf7重组蛋白在制备治疗脓毒症药物中的应用
AU2022375785A1 (en) * 2021-10-27 2024-04-11 Atyr Pharma, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING ANTI-NRP2a ANTIBODIES
CN114283896B (zh) * 2021-12-23 2022-11-18 江南大学 一种监测酶促反应过程中组分变化模型的建模方法
CN114380906B (zh) * 2022-03-25 2022-06-14 南京融捷康生物科技有限公司 一种抗il-17a的单域抗体及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072636A2 (en) * 2000-12-28 2002-09-19 Altus Biologics Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
WO2007005608A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Abbott Laboratories Il-12/p40 binding proteins
WO2007080174A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Glaxo Group Limited Chimeric and humanised anti-human il-13 antibodies
US20070196371A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Kuestner Rolf E Soluble il-17rcx4 and methods of using in inflammation

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4554101A (en) * 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
ATE37983T1 (de) 1982-04-22 1988-11-15 Ici Plc Mittel mit verzoegerter freigabe.
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4753894A (en) 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5807715A (en) * 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
GB2183661B (en) * 1985-03-30 1989-06-28 Marc Ballivet Method for obtaining dna, rna, peptides, polypeptides or proteins by means of a dna recombinant technique
US4980286A (en) 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) * 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ATE111083T1 (de) 1986-10-22 1994-09-15 Abbott Lab Chemilumineszierende acridinium- und phenantridiniumsalze.
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) * 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
WO1990002809A1 (en) 1988-09-02 1990-03-22 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
US5241070A (en) 1988-09-26 1993-08-31 Ciba Corning Diagnostics Corp. Nucleophilic polysubstituted aryl acridinium esters and uses thereof
SE462454B (sv) 1988-11-10 1990-06-25 Pharmacia Ab Maetyta foer anvaendning i biosensorer
AU634186B2 (en) 1988-11-11 1993-02-18 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
WO1990014443A1 (en) 1989-05-16 1990-11-29 Huse William D Co-expression of heteromeric receptors
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
AU6430190A (en) 1989-10-10 1991-05-16 Pitman-Moore, Inc. Sustained release composition for macromolecular proteins
EP0550436A1 (en) 1989-11-06 1993-07-14 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5780225A (en) * 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) * 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2109602C (en) 1990-07-10 2002-10-01 Gregory P. Winter Methods for producing members of specific binding pairs
CA2090126C (en) 1990-08-02 2002-10-22 John W. Schrader Methods for the production of proteins with a desired function
US5135875A (en) * 1990-08-15 1992-08-04 Abbott Laboratories Protein precipitation reagent
CA2048302A1 (en) 1990-08-15 1992-02-16 Victoria P. Meucci Solubilization reagent for biological test samples
DE69130647T2 (de) 1990-08-24 1999-05-06 Ixsys Inc Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
EP0564531B1 (en) 1990-12-03 1998-03-25 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
JP3298879B2 (ja) 1990-12-20 2002-07-08 イグジス，インコーポレイテッド 結合タンパク質の最適化
JP4146512B2 (ja) 1991-03-01 2008-09-10 ダイアックス コープ． 小型タンパク質
CA2082160C (en) 1991-03-06 2003-05-06 Mary M. Bendig Humanised and chimeric monoclonal antibodies
DK1471142T3 (da) 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
JPH06507404A (ja) 1991-05-01 1994-08-25 ヘンリー　エム．ジャクソン　ファウンデイション　フォー　ザ　アドバンスメント　オブ　ミリタリー　メディスン 感染性の呼吸性疾患の治療方法
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
CA2069530A1 (en) * 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
CA2110799A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Arnold H. Horwitz Microbially-produced antibody fragments and their conjugates
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5565332A (en) * 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
CA2507749C (en) 1991-12-13 2010-08-24 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
ES2198823T3 (es) * 1992-03-30 2004-02-01 Abbott Laboratories Reactivos que permiten la deteccion y la cuantificacion de la tiroxina en muestras de fluido.
US5352803A (en) 1992-03-30 1994-10-04 Abbott Laboratories 5(6)-methyl substituted fluorescein derivatives
AU675661B2 (en) 1992-07-24 1997-02-13 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
AU6132994A (en) 1993-02-02 1994-08-29 Scripps Research Institute, The Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
US5565352A (en) 1993-11-24 1996-10-15 Arch Development Corporation Deubiquitinating enzyme: compositions and methods
EP0733070A1 (en) 1993-12-08 1996-09-25 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
ATE243745T1 (de) 1994-01-31 2003-07-15 Univ Boston Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern
US5516637A (en) * 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
CA2195557C (en) 1994-08-12 2006-10-17 Shui-On Leung Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US6130364A (en) * 1995-03-29 2000-10-10 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
JPH11503914A (ja) 1995-04-21 1999-04-06 セル ジェネシス，インコーポレイテッド 大ゲノムｄｎａ欠失の生成
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US6127977A (en) 1996-11-08 2000-10-03 Cohen; Nathan Microstrip patch antenna with fractal structure
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6331431B1 (en) 1995-11-28 2001-12-18 Ixsys, Inc. Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells
JP2978435B2 (ja) * 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
HU230048B1 (hu) * 1996-02-09 2015-06-29 Abbvie Biotechnology Ltd Humán TNFalfa-kötő antitestek alkalmazása
ATE508733T1 (de) 1996-03-04 2011-05-15 Penn State Res Found Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6699658B1 (en) * 1996-05-31 2004-03-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Yeast cell surface display of proteins and uses thereof
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
ES2301183T3 (es) 1996-12-03 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr.
ES2236832T3 (es) 1997-01-16 2005-07-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparacion de particulas para inhalacion.
EP1712623B1 (en) 1997-01-21 2011-10-19 The General Hospital Corporation Selection of proteins using RNA-protein fusions
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
NZ516848A (en) 1997-06-20 2004-03-26 Ciphergen Biosystems Inc Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine
AU8691398A (en) 1997-08-04 1999-02-22 Ixsys, Incorporated Methods for identifying ligand specific binding molecules
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
KR20010034554A (ko) 1998-03-03 2001-04-25 레이몬드, 엠. 위티 치료제로서의 ｃｄ147 결합 분자
US6537749B2 (en) 1998-04-03 2003-03-25 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US20020029391A1 (en) 1998-04-15 2002-03-07 Claude Geoffrey Davis Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling
WO1999054342A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Pablo Umana Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU747231B2 (en) 1998-06-24 2002-05-09 Alkermes, Inc. Large porous particles emitted from an inhaler
US6406921B1 (en) 1998-07-14 2002-06-18 Zyomyx, Incorporated Protein arrays for high-throughput screening
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
KR100856446B1 (ko) 1998-12-23 2008-09-04 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
CA2362592A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Genetics Institute, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with b7 molecules and methods of treatment therewith
WO2000056934A1 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Packard Bioscience Company Continuous porous matrix arrays
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
KR20140094647A (ko) 1999-03-25 2014-07-30 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 사람 ｉｌ-12에 결합하는 사람 항체 및 이의 제조방법
ES2568899T3 (es) 1999-04-09 2016-05-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
MXPA02008178A (es) 2000-02-25 2004-04-05 Us Gov Health & Human Serv Scfvs anti-egfrviii con citotoxicidad y rendimiento mejorados, inmunotoxinas en base a los mismos y metodos para su uso.
PL209206B1 (pl) 2000-03-20 2011-08-31 Basf Se Polipeptyd stanowiący β-glukanazę uzyskaną z grzyba rodzaju Talaromyces, polinukleotyd, wektor, komórka gospodarza, sposób wytwarzania polipeptydu, sposób identyfikowania związku modulującego aktywność β-glukanazy, kompozycja odpowiednia do stosowania jako pasza dla zwierząt, sposób obróbki materiału roślinnego, sposób zmniejszenia lepkości materiału roślinnego, zastosowanie izolowanego polipeptydu oraz pasza dla zwierząt
CA2404164A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for enhancing immunogenicity of antigens
PL357939A1 (en) 2000-04-11 2004-08-09 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
WO2001083525A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Amgen Inc. Modified peptides, comprising an fc domain, as therapeutic agents
ES2259030T3 (es) 2000-05-19 2006-09-16 Scancell Limited Anticuerpos humanizados frente al receptor del factor de crecimiento epidermico.
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
DE60139720D1 (de) 2000-06-28 2009-10-08 Glycofi Inc Verfahren für die Herstellung modifizierter Glykoproteine
EP2042518A3 (en) 2000-06-29 2009-04-08 Abbott Laboratories Dual specificity antibodies and methods of making and using
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
KR20090125840A (ko) * 2001-06-13 2009-12-07 젠맵 에이/에스 표피 성장 인자 수용체 (ｅｇｆｒ)에 대한 인간 모노클로날 항체
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
EP1438400B1 (en) 2001-10-01 2009-06-17 Dyax Corp. Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof
US7658924B2 (en) * 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
CN100423777C (zh) 2001-10-25 2008-10-08 杰南技术公司 糖蛋白组合物
WO2003039486A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
BRPI0213811B1 (pt) 2001-11-10 2016-08-02 Thomson Licensing Sa sistema de gravação de vídeo e método para controlar o funcionamento de um sistema de gravação e reprodução de televisão utilizado por uma pluralidade de usuários
DE10156482A1 (de) 2001-11-12 2003-05-28 Gundram Jung Bispezifisches Antikörper-Molekül
US7419821B2 (en) * 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
JP4836451B2 (ja) 2002-07-18 2011-12-14 メルス ベー ヴェー 抗体混合物の組換え生産
US20040018577A1 (en) * 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
SG177008A1 (en) 2003-03-05 2012-01-30 Halozyme Inc Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
EP1631236A2 (en) 2003-06-02 2006-03-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Cell surface protein associated with human chronic lymphocytic leukemia
CA2537055A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US7723099B2 (en) * 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US7968684B2 (en) 2003-11-12 2011-06-28 Abbott Laboratories IL-18 binding proteins
ATE537189T1 (de) 2004-04-30 2011-12-15 Inst Nat Sante Rech Med Anti-tfr-antikörper
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
GB0425569D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2006066171A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Amyloid βετα antibodies for use in improving cognition
EP1848743A2 (en) 2005-02-14 2007-10-31 Wyeth Interleukin-17f antibodies and other il-17f signaling antagonists and uses therefor
JP2008539241A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 ファイザー インコーポレイティッド ミオスタチンに対する抗体
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1928506A4 (en) * 2005-08-19 2009-10-21 Abbott Lab IMMUNOGLOBULIN HAVING TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
PT1963368E (pt) * 2005-12-13 2012-09-14 Lilly Co Eli Anticorpos anti-il-17
AU2007235199B8 (en) 2006-01-31 2010-10-28 Novartis Ag IL-17 antagonistic antibodies for treating cancer
NZ571757A (en) 2006-04-21 2012-01-12 Novartis Ag Antagonist anti-CD40 antibody pharmaceutical compositions comprising arginine-HCl and a citrate or citric acid buffer
TW200815469A (en) 2006-06-23 2008-04-01 Astrazeneca Ab Compounds
GB0612928D0 (en) * 2006-06-29 2006-08-09 Ucb Sa Biological products
US7883855B2 (en) * 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
ATE530578T1 (de) 2006-08-11 2011-11-15 Schering Corp Antikörper gegen il-17a
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
CA2672229A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Actogenix N.V. Delivery of binding molecules to induce immunomodulation
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
DE602008004296D1 (de) * 2007-02-14 2011-02-17 Vaccinex Inc Humanisierte anti-cd100-antikörper
JP5374360B2 (ja) 2007-02-27 2013-12-25 中外製薬株式会社 抗ｇｒｐ７８抗体を有効成分として含む医薬組成物
US7906293B2 (en) 2007-04-09 2011-03-15 Abbott Laboratories Acridinium phenyl esters useful in the analysis of biological
CN102076355B (zh) 2008-04-29 2014-05-07 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
US9109026B2 (en) 2008-06-03 2015-08-18 Abbvie, Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
NZ591543A (en) 2008-09-30 2012-11-30 Abbott Lab Improved antibody libraries
CN102272600A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 雅培医护站股份有限公司 用于使用核苷酸缀合物的免疫测定的方法和设备
EP2810652A3 (en) 2009-03-05 2015-03-11 AbbVie Inc. IL-17 binding proteins
BR112013002578A2 (pt) 2010-08-03 2019-05-14 Abbvie Inc. imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002072636A2 (en) * 2000-12-28 2002-09-19 Altus Biologics Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
WO2007005608A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Abbott Laboratories Il-12/p40 binding proteins
WO2007080174A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Glaxo Group Limited Chimeric and humanised anti-human il-13 antibodies
US20070196371A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Kuestner Rolf E Soluble il-17rcx4 and methods of using in inflammation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160085793A (ko) * 2013-11-18 2016-07-18 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 Ｉｌ-17ａ 접합체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20100266531A1 (en) 2010-10-21
EP2403531A2 (en) 2012-01-11
US20140356909A1 (en) 2014-12-04
CN102781470A (zh) 2012-11-14
CA2752648A1 (en) 2010-09-10
US9663587B2 (en) 2017-05-30
DOP2011000274A (es) 2011-10-31
US9481736B2 (en) 2016-11-01
TW201043241A (en) 2010-12-16
EP2403531A4 (en) 2013-02-27
MX2011009362A (es) 2011-09-26
JP2012519708A (ja) 2012-08-30
WO2010102251A2 (en) 2010-09-10
EP2810652A2 (en) 2014-12-10
KR101579771B1 (ko) 2015-12-28
KR20150018646A (ko) 2015-02-23
US20140335564A1 (en) 2014-11-13
PH12015500093A1 (en) 2019-02-11
EP2772269A3 (en) 2015-01-14
US8835610B2 (en) 2014-09-16
RU2015132478A (ru) 2015-12-10
CO6410314A2 (es) 2012-03-30
HK1202806A1 (en) 2015-10-09
US20140348856A1 (en) 2014-11-27
CR20110470A (es) 2011-12-08
JP2016047820A (ja) 2016-04-07
CN105254758A (zh) 2016-01-20
US8779101B2 (en) 2014-07-15
PE20160653A1 (es) 2016-07-24
HK1200320A1 (en) 2015-08-07
EP3235509A1 (en) 2017-10-25
US9481735B2 (en) 2016-11-01
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