KR20140084254A - Ｔｎｆ 및 ｉｌ-17로 향하는 이특이성 면역결합제 - Google Patents

Ｔｎｆ 및 ｉｌ-17로 향하는 이특이성 면역결합제 Download PDF

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로렌조 베나투일
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쑤쥐 중
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마가렛 후구닌
앨리샤 브리토
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Abstract

유전자조작된 다가 및 다중 특이성 결합 단백질, 이의 제조방법 및 구체적으로는 질병의 예방, 진단 및/또는 치료에서 그것의 사용이 제공된다.

Description

ＴＮＦ 및 ＩＬ-17로 향하는 이특이성 면역결합제{BISPECIFIC IMMUNOBINDERS DIRECTED AGAINST TNF AND IL-17}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2011년 10월 24일 출원된 미국 가특허 출원 제61/550,619에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그것의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
TNF 및 IL-17에 결합되는 다가 및 다중 특이성 결합 단백질, 이의 제조방법, 및 구체적으로는 급성 및 만성 염증성 질병, 암, 및 기타 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에서 그것의 용도가 제공된다.
유전자조작된 단백질, 예컨대 2 이상의 항원에 결합될 수 있는 다중 특이성 결합 단백질이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 다중 특이성 결합 단백질은 세포 융합, 화학적 컨쥬게이션 또는 재조합 DNA 기법을 사용하여 만들어질 수 있다.
이특이성(bispecific) 결합 단백질은 이특이성 항체의 원하는 특이성을 지니는 뮤린 단클론성 항체(murine monoclonal antibody: mAb)를 발현시키는 2개의 상이한 하이브리도마 세포주의 체세포 융합을 기반으로 한 4가 염색체 기법을 사용하여 생성될 수 있었다(문헌[Milstein and Cuello (1983) Nature 305(5934):537-40] 참조). 얻어진 혼성-하이브리도마(또는 4가 염색체) 세포주 내에서 2개의 상이한 면역글로뷸린(Ig) 중쇄 및 경쇄의 무작위 쌍 때문에, 10개까지의 상이한 Ig 종이 만들어지는데, 이 중에서 단지 하나만 기능적 이특이성 항체이다. 잘못 짝지어진 부산물의 존재 및 유의하게 감소된 생성 수율은 정교한 정제 절차가 필요하다는 것을 의미한다.
이특이성 결합 단백질은 또한 2가지 상이한 mAb의 화학적 컨쥬게이션에 의해 생성될 수 있다(문헌[Staerz et al. (1985) Nature 314(6012): 628-31] 참조). 이 접근으로 동종의 제조물이 수득되지 않는다. 다른 접근은 2가지 상이한 mAb 또는 더 작은 항체 단편의 화학적 컨쥬게이션을 사용하였다(문헌[Brennan et al. (1985) Science 229(4708): 81-3]).
이특이성 결합 단백질을 생성하기 위해 사용되는 다른 방법은 헤테로-2작용성 가교제와 2개의 모 항체를 결합시키지만, 얻어진 이특이성 항체는 유의한 분자 이종성을 겪는데, 가교제와 모 항체의 반응은 부위지정되지 않기 때문이다. 이특이성 항체의 더 균일한 제조를 얻기 위해, 2개의 상이한 Fab 단편은 부위 지정 방식에서 그것의 힌지 시스테인 잔기에서 화학적으로 가교되었다(문헌[Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139(7): 2367-75]). 그러나 이 방법은 Fab'2 단편을 야기하지만, 전체 IgG 분자를 야기하지는 않는다.
매우 다양한 다른 재조합 이특이성 항체 형태가 발생되었다(문헌[Kriangkum et al. (2001) Biomol. Engin. 18(2): 31-40]). 직렬(tandem) 단일쇄 Fv 분자 및 다이아바디, 및 이의 다양한 유도체가 가장 널리 사용된다. 일상적으로, 이들 분자의 구성은 상이한 항원을 인식하는 2개의 단일쇄 Fv(scFv)로부터 시작된다(문헌[Economides et al. (2003) Nat. Med. 9(1): 47-52] 참조). 직렬 scFv 분자(Tandem scFv molecule: taFv)는 2개의 scFv 분자를 추가적인 펩타이드 링커와 단순히 연결시킴으로써 복잡하지 않은 형태를 나타낸다. 이들 직렬 scFv 분자에 존재하는 2개의 scFv 단편은 별개의 폴딩 독립체를 형성한다. 다양한 링커는 2개의 scFv 단편와 63개까지의 잔기 길이를 지니는 링커를 연결하는데 사용될 수 있다(문헌[Nakanishi et al. (2001) Ann. Rev. Immunol. 19: 423-74]). 모 scFv 단편은 보통 박테리아에서 가용성 형태로 발현될 수 있지만, 그러나 종종 직렬 scFv 분자가 박테리아에서 불용성 응집물을 형성하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 재폴딩 프로토콜 또는 포유류 발현 시스템의 사용은 가용성 직렬 scFv 분자를 생성하는데 일상적으로 적용된다. CD28 및 흑색종-관련 프로테오글라이칸으로 향하는 직렬 scFv 의 이식유전자 토끼 및 소에 의한 생체내 발현은 문헌[Gracie et al. (1999) J. Clin. Invest. 104(10): 1393-401]에 의해 보고되었다. 이 작제물에서, 2개의 scFv 분자는 CH1 링커에 의해 연결되며, 이특이성 항체의 100㎎/ℓ까지의 혈청 농도가 얻어졌다. 도메인 순서의 변이를 포함하거나 또는 다양한 길이 또는 가요성을 지니는 중간 링커를 사용하는 다양한 전략을 사용하여 박테리아에서 가용성 발현시켰다. 몇몇 연구는 매우 짧은 Ala3 링커 또는 긴 글라이신/세린 풍부 링커 중 하나를 사용하는 박테리아 내 가용성 직렬 scFv 분자의 발현을 보고하였다(문헌[Leung et al. (2000) J. Immunol. 164(12): 6495-502; Ito et al. (2003) J. Immunol. 170(9): 4802-9; Karni et al. (2002) J. Neuroimmunol. 125(1-2): 134-40] 참조). 다른 연구에서, 3개 또는 6개 잔기 길이를 지니는 무작위 중간 링커를 함유하는 직렬 scFv 레퍼토리의 파지 디스플레이는 박테리아 내 가용성 및 활성 형태를 생성한 해당 분자를 풍부하게 하는데 사용되었다. 이 접근은 6개의 아미노산 잔기 링커를 지니는 직렬 scFv 분자의 단리를 야기하였다(문헌[Arndt and Krauss (2003) Methods Mol. Biol. 207: 305-21] 참조). 이 링커 서열이 직렬 scFv 분자의 가용성 발현에 대해 일반적 용액을 나타내는지 여부는 불명확하다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 지정된 돌연변이유발과 조합된 직렬 scFv 분자의 파지 디스플레이가 활성 형태에서 박테리아에서 발현될 수 있는 이들 분자를 풍부하게 하는 강력한 도구라는 것을 보여주었다.
이특이성 다이아바디(diabody: Db)는 발현을 위한 다이아바디 형태를 이용한다. 대략 5개의 잔기에 VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커 길이를 감소시킴으로써 scFv 단편으로부터 다이아바디가 생성된다(문헌[Peipp and Valerius (2002) Biochem. Soc. Trans. 30(4): 507-11]). 링커 크기의 이런 감소는 VH 및 VL 도메인의 교차 짝지음에 의해 2개의 폴리펩타이드 쇄의 이합체화를 용이하게 한다. 동일 세포 내에서 구조 VHA-VLB 및 VHB-VLA(VH-VL 배치), 또는 VLA-VHB 및 VLB-VHA(VL-VH 배치) 중 하나를 지니는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써 이특이성 다이아바디가 생성된다. 매우 다양한 상이한 이특이성 다이아바디가 과거에 생성되었고, 그 중 대부분은 박테리아에서 가용성 형태로 발현될 수 있다. 그러나, 비교 연구는 가변 도메인의 배향이 활성 결합 부위의 발현 및 형성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 보여주었다(문헌[Mack et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(15): 7021-5]). 그럼에도 불구하고, 박테리아에서 가용성 발현은 직렬 scFv 분자 이상의 중요한 이점을 나타낸다. 그러나, 2개의 상이한 폴리펩타이드 쇄가 단일 세포 내에서 발현되기 때문에, 불활성 호모다이머는 활성 헤테로다이머와 함께 생성될 수 있다. 이는 이특이성 다이아바디의 동종 제조물을 얻기 위해서 추가적인 정제 단계의 보충을 필요하게 만든다. 이특이성 다이아바디를 만들게 하는 일 접근은 노브-인투-홀(knob-into-hole) 다이아바디의 생성이다(문헌[Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-8.18]). 이 접근은 HER2 및 CD3으로 향하는 이특이성 다이아바디에 대해 입증되었다. 거대 노브는 Val37이 Phe으로, Leu45가 Trp으로 교환됨으로써 VH 도메인에 도입되고, 상보적 홀(hole)은 항-HER2에서 또는 항-CD3 가변 도메인에서 Phe98을 Met으로, Tyr87을 Ala으로 돌연변이시킴으로써 VL 도메인에서 생성되었다. 이 접근을 사용함으로써, 이특이성 다이아바디의 생성은 모 다이아바디에 의해 72%로부터 노브-인투-홀 다이아바디에 의해 90% 초과까지 증가될 수 있었다. 중요하게는, 생성 수율은 이들 돌연변이의 결과로서 단지 약간 감소되었다. 그러나, 항원-결합 활성의 감소가 몇몇 분석 작제물에 대해 관찰되었다. 따라서, 미변경 결합 활성을 지니는 헤테로다이머 분자를 생성하는 해당 돌연변이를 확인하기 위해 이런 다소 정교한 접근은 다양한 작제물의 분석을 필요로 한다. 추가로, 이러한 접근은 불변 영역에서 면역글로뷸린 서열의 돌연변이 변형을 필요로 하며, 따라서 증가된 면역원성, 불량한 생체내 안정성뿐만 아니라 원치않는 약물 동력학을 초래할 수 있는 항체 서열의 비천연 및 비자연적 형태를 만든다.
단일쇄 다이아바디(single-chain diabody: scDb)는 이특이성 다이아바디 유사 분자의 형성을 개선시키기 위한 대안의 전략을 나타낸다(문헌[Holliger and Winter (1997) Cancer Immunol. Immunother. 45(3-4): 128-30; Wu et al. (1996) Immunotechnology 2(1): 21-36] 참조). 이특이성 단일쇄 다이아바디는 대략 15개의 아미노산 잔기 길이를 지니는 추가적인 중간 링커와 2개의 다이아바디-형성 폴리펩타이드 쇄를 연결함으로써 생성된다. 결과적으로, 모노머 단일쇄 다이아바디(50 내지 60kDa)에 대응되는 분자량을 지니는 모든 분자는 이특이성이다. 몇몇 연구는 이특이성 단일쇄 다이아바디가 모노머로서 존재하는 다수의 정제된 분자를 지니는 가용성 및 활성 형태에서 발현된다는 것을 보여주었다(문헌[Holliger and Winter (1997) Cancer Immunol. Immunother. 45(3-4): 128-30; Wu et al. (1996) Immunotechnol. 2(1): 21-36; Pluckthun and Pack (1997) Immunotechnol. 3(2): 83-105; Ridgway et al. (1996) Protein Engin. 9(7): 617-21]). 따라서, 단일쇄 다이아바디는 직렬 scFv(모든 모노머는 이특이성임)와 다이아바디(박테리아 내 가용성 발현)의 이점을 조합한다.
더 최근에 다이아바디는 Fc에 융합되어 다이-다이아바디로 칭해지는 Ig-유사 분자를 더 만들었다(문헌[Lu et al. (2004) J. Biol. Chem. 279(4): 2856-65] 참조). 추가로, IgG의 중쇄에서 2개의 Fab 반복을 포함하고, 4개의 항원 분자에 결합할 수 있는 다가 항체 작제물이 기재되어 있었다(PCT 공개 제WO 0177342호 및 문헌[Miller et al. (2003) J. Immunol. 170(9): 4854-61] 참조).
TNF(또한 종양 괴사 인자, 종양 괴사 인자-알파, 종양 괴사 인자-α, TNF--α, 및 카켁틴으로서 지칭됨)는 면역 반응의 조절에 연루되는 사이토카인이다. 이는 자가면역 질병, 특히 염증과 관련된 것과 같은 면역 및 염증성 구성요소에 연루되는 다양한 질병과 관련된 병리학에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 본 명세서의 결합 단백질은 이들 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 또한 호흡기 장애; 다양한 기관의 염증 및/또는 자가면역 질환; 종양 또는 암; 및 다양한 유형의 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염에 연루된다.
인터류킨-17(IL-17)은 활성화된 T-세포에 의해 분비되는 사이토카인인데, 이는 염증 부위에 대해 단핵구 및 호중구를 보충하는 다양한 조직에서 면역 신호처리 분자를 유발함으로써 면역 반응에서 강력한 매개자로서 작용한다. 이는 그것의 기능을 수행하기 위해 TNF와 상승적으로 작용한다. IL-17은 류마티스 관절염, 천식, 루푸스, 동종이식편 거부반응 및 항 종양 면역력을 포함하는 다수의 면역/자가면역 관련 질병에 관계되었다.
TNF에 결합할 수 있는 개선된 다가 결합 단백질에 대한 당업계의 필요가 있다. 미국특허 제7,612,181호는 이중 가변 도메인 결합 단백질(dual variable domain: DVD-결합 단백질)로 불리는 고친화도를 지니는 2 이상의 항원에 결합될 수 있는 결합 단백질의 신규한 패밀리를 제공한다. TNF에 결합되는 신규한 결합 단백질이 제공된다.
TNF 및 IL17에 결합될 수 있는 다가 결합 단백질이 제공된다. 고친화도를 지니는 TNF 및 IL17에 결합될 수 있는 결합 단백질의 신규 패밀리가 제공된다.
일 실시형태에서, 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 TNF에 결합되는 결합 단백질이 제공되되, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 가변 도메인이며, VD2는 제2 가변 도메인이고, C는 불변 도메인이며, X1는 아미노산 또는 폴리펩타이드를 나타내고, X2는 Fc 영역을 나타내며, n은 0 또는 1이다. 실시형태에서, 결합 단백질 내 VD1 및 VD2는 중쇄 가변 도메인이다. 다른 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 뮤린 중쇄 가변 도메인, 인간 중쇄 가변 도메인, CDR 접합 중쇄 가변 도메인, 또는 인간화된 중쇄 가변 도메인이다. 또 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 항원에 결합될 수 있다. 다른 실시형태에서 VD1 및 VD2는 상이한 항원에 결합될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, C는 중쇄 불변 도메인이다. 실시형태에서, X1은 링커이며, 단, X1은 CH1이 아니다. 실시형태에서, X1은 아미노산 서열 AKTTPKLEEGEFSEAR(서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 2); AKTTPKLGG(서열번호 3); SAKTTPKLGG(서열번호 4); SAKTTP(서열번호 5); RADAAP(서열번호 6); RADAAPTVS(서열번호 7); RADAAAAGGPGS(서열번호 8); RADAAAA(G4S)4(서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 10); ADAAP(서열번호 11); ADAAPTVSIFPP(서열번호 12); TVAAP(서열번호 13); TVAAPSVFIFPP(서열번호 14); QPKAAP(서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16); AKTTPP(서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP(서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP(서열번호 20); ASTKGP(서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 23); GENKVEYAPALMALS(서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS(서열번호 25); 또는 GHEAAAVMQVQYPAS(서열번호 26); TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP(서열번호 27); 및 ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP(서열번호 28)을 포함하는 링커이다. 실시형태에서, X2는 Fc 영역이다. 다른 실시형태에서, X2는 변이체 Fc 영역이다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 TNF에 결합된 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고, C는 중쇄 불변 도메인이며, X1은 링커이고, 단, CH1이 아니며, X2는 Fc 영역이다.
실시형태에서, 결합 단백질 내 VD1 및 VD2는 경쇄 가변 도메인이다. 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 뮤린 경쇄 가변 도메인, 인간 경쇄 가변 도메인, CDR 접합 경쇄 가변 도메인, 또는 인간화된 경쇄 가변 도메인이다. 일 실시형태에서 VD1 및 VD2는 동일한 항원에 결합될 수 있다. 다른 실시형태에서 VD1 및 VD2는 상이한 항원에 결합될 수 있다. 실시형태에서, C는 경쇄 불변 도메인이다. 실시형태에서, X1는 링커이며, 단, X1은 CL이 아니다. 실시형태에서, X1은 아미노산 서열 AKTTPKLEEGEFSEAR(서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 2); AKTTPKLGG(서열번호 3); SAKTTPKLGG(서열번호 4); SAKTTP(서열번호 5); RADAAP(서열번호 6); RADAAPTVS(서열번호 7); RADAAAAGGPGS(서열번호 8); RADAAAA(G4S)4(서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 10); ADAAP(서열번호 11); ADAAPTVSIFPP(서열번호 12); TVAAP(서열번호 13); TVAAPSVFIFPP(서열번호 14); QPKAAP(서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16); AKTTPP(서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP(서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP(서열번호 20); ASTKGP(서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 23); GENKVEYAPALMALS(서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS(서열번호 25); 또는 GHEAAAVMQVQYPAS(서열번호 26); TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP(서열번호 27); 및 ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP(서열번호 28)을 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 X2를 포함하지 않는다.
실시형태에서, 가변 중쇄와 가변 경쇄는 둘 다 동일한 링커를 포함한다. 다른 실시형태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 상이한 링커를 포함한다. 다른 실시형태에서, 가변 중쇄와 가변 경쇄는 둘 다 짧은(약 6개의 아미노산) 링커를 포함한다. 다른 실시형태에서, 가변 중쇄와 가변 경쇄는 둘 다 긴(6개 초과의 아미노산) 링커를 포함한다. 다른 실시형태에서, 가변 중쇄는 짧은 링커를 포함하며, 가변 경쇄는 긴 링커를 포함한다. 다른 실시형태에서, 가변 중쇄는 긴 링커를 포함하며, 가변 경쇄는 짧은 링커를 포함한다.
실시형태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 TNF에 결합된 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고, C는 경쇄 불변 도메인이며, X1는 링커이고, 단, CL이 아니며, X2는 Fc를 포함하지 않는다.
다른 실시형태에서, 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 TNF에 결합되는 결합 단백질이 제공되되, 제1 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고, C는 중쇄 불변 도메인이며, X1는 제1 링커이고, X2는 Fc 영역이며; 제2 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고, C는 경쇄 불변 도메인이며, X1은 제2 링커이고, X2는 Fc 영역을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다.
특정 실시형태에서, 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 제1의 2개의 폴리펩타이드 쇄 각각은 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고, C는 중쇄 불변 도메인이며, X1은 제1 링커이고, X2는 Fc 영역이며; 제2의 2개의 폴리펩타이드 쇄 각각은 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이며, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고, C는 경쇄 불변 도메인이며, X1은 제2 링커이고, X2는 Fc 영역을 포함하지 않는다. 이러한 DVD-결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 가진다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 결합 단백질은 임의의 배향에서 TNF에 결합될 수 있는 적어도 2개의 가변 도메인 서열(예를 들어, VD1 및 VD2)을 포함한다. 일부 실시형태에서, VD1 및 VD2는 독립적으로 선택된다. 따라서, 일부 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 서열번호를 포함하며, 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 상이한 서열번호를 포함한다.
실시형태에서, 결합 단백질은 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인, 및 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서
(a) VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36-41, 48-72, 또는 88-97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42-47, 73-87, 또는 98-107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
(b) VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36-41, 48-72, 또는 88-97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하고, VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42-47, 73-87 또는 98-107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하며, 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나; 또는
(c) VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36-41, 48-72 또는 88-97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하며; VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42-47, 73-87 또는 98-107 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하고, VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766, 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함하거나; 또는
(d) VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36-41, 48-72 또는 88-97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하며; VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42-47, 73-87 또는 98-107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766, 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함한다.
다른 실시형태에서, 결합 단백질은 표 1에 나타내는 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다.
다른 실시형태에서, 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 TNF에 결합되는 결합 단백질이 제공되되, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, 여기서; VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이며, 단, CH1이 아니고, (X1)n은 존재하거나 또는 없으며; (X2)n는 Fc 영역이고, (X2)n는 존재하거나 또는 없다. 실시형태에서, Fc 영역은 결합 단백질이 없다.
다른 실시형태에서, 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 TNF에 결합되는 결합 단백질이 제공되되, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이며, 단, CL이 아니고, (X1)n은 존재하거나 또는 없으며; (X2)n는 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없다. 실시형태에서, (X2)n은 결합 단백질이 없다.
다른 실시형태에서, TNF와 결합되는 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 제1 폴리펩타이드 쇄는 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n는 제1 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역이며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없고; 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, 여기서 VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제2 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않으며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없다. 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, (X2)n은 제2 폴리펩타이드가 없다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다. 또 다른 실시형태에서, 제1 폴리펩타이드가 존재한다면, Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 서열 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1로부터의 Fc 영역, IgG2로부터의 Fc 영역, IgG3으로부터의 Fc 영역, IgG4로부터의 Fc 영역, IgA로부터의 Fc 영역, IgM으로부터의 Fc 영역, IgE로부터의 Fc 영역 또는 IgD로부터의 Fc 영역이다.
다른 실시형태에서, TNF에 결합되는 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제1 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역이며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없고; 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제2 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않으며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다.
TNF에 결합되는 결합 단백질의 제조방법이 제공된다. 실시형태에서, IL-13 및 IL-17에 결합되는 결합 단백질의 제조방법은 a) IL-13에 결합되는 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 얻는 단계; b) IL-17에 결합되는 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분을 얻는 단계; c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 구성하는 단계(여기서 VD1은 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제1 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역이며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없음); d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 구성하는 단계(여기서, VD1은 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제2 링커이며, 여기서 (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않으며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없음); e) 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시키는 단계를 포함하므로; 제1 및 제2 항원에 결합되는 결합 단백질이 만들어진다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다.
또 다른 실시형태에서, a) TNF에 결합되는 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 얻고, 결합 단백질에 의해 나타내는 적어도 하나의 원하는 특성을 소유하는 단계; b) 제2 항원에 결합되는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 얻고, 결합 단백질에 의해 나타내는 적어도 하나의 원하는 특성을 소유하는 단계; c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 구성하는 단계(여기서; VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제1 모 항체와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제1 링커이며, (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n은 Fc 영역이며, 여기서 (X2)n은 존재하거나 또는 없음); d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 구성하는 단계(여기서; VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 제2 링커이며, (X1)n은 존재하거나 또는 없고; (X2)n Fc 영역을 포함하지 않으며, (X2)n은 존재하거나 또는 없음); e) 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현시키는 단계를 포함하는, 원하는 특성을 지니는 TNF에 결합되는 결합 단백질을 만드는 방법이 제공되므로; 원하는 특성을 지니는 제1 및 제2 항원에 결합될 수 있는 이중 가변 도메인 면역글로뷸린이 만들어진다. 일부 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 동일하다. 다른 실시형태에서, 제1과 제2 X1은 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니다. 일부 실시형태에서, 제2 X1은 CL 도메인이 아니다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1은 동일한 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1은 상이한 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2는 동일한 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2는 상이한 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진다.
일 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 동일한 항체이다. 다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 상이한 항체이다.
일 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제1 항원에 결합되고, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제2 항원에 결합된다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 다른 실시형태에서, 모 항체는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합된다. 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 항원은 상이한 항원이다. 다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 제2 항원과 결합되는 효능과 상이한 효능으로 제1 항원에 결합된다. 또 다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 제2 항원에 결합되는 친화도와 상이한 친화도로 제1 항원에 결합된다.
다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 항체, CDR 접합 항체, 또는 인간화된 항체이다. 실시형태에서, 항원 결합 부분은 Fab 단편, F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 단일쇄 항체, 또는 다이아바디이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 적어도 하나의 중쇄 가변 영역(VH 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질을 제공한다:
(a) 서열번호 30, 32, 34, 108-115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
(b) 서열번호 30, 32, 34, 108-115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 적어도 하나의 경쇄 가변 영역(VL 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질을 제공한다:
(a) 서열번호 31, 33, 35, 116-120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
(b) 서열번호 31, 33, 35, 116-120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역(VH 영역) 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역(VL 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질을 제공하되, VH 영역은,
(a) 서열번호 30, 32, 34, 108-115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
(b) 서열번호 30, 32, 34, 108-115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나를 포함하고;
VL 영역은,
(c) 서열번호 31, 33, 35, 116-120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR; 또는
(d) 서열번호 31, 33, 35, 116-120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나를 포함한다.
일 실시형태에서, 결합 단백질은 2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 결합 단백질은 서열번호 30 및 31; 32 및 33; 34 및 35; 108 및 118; 108 및 119; 109 및 116; 110 및 117; 111 및 120; 112 및 117; 113 및 120; 114 및 117; 115 및 117; 527 및 537; 527 및 538; 528 및 535; 529 및 536; 530 및 539; 531 및 536; 532 및 539; 533 및 536; 및 534 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 세트를 포함하는 적어도 하나의 VH 영역 및 적어도 하나의 VL을 포함한다 .
일 실시형태에서, 결합 단백질은,
(a) IL-17의 생물학적 기능을 조절;
(b) IL-17을 중화;
(c) IL-17이 그것의 수용기(receptor)에 결합되는 능력을 약화;
(d) 프로-인간 IL-17, 성숙-인간 IL-17, 또는 절단된-인간 IL-17이 그것의 수용기에 결합되는 능력을 약화; 및/또는
(e) IL-17-의존적 사이토카인 생성, IL-17-의존적 세포 사멸, IL-17-의존적 염증, IL-17-의존적 뼈 부식, 및 IL-17-의존적 연골 손상 중 하나 이상을 감소시킨다.
일 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 약 102 M-1s-1; 적어도 약 103 M-1s-1; 적어도 약 104 M-1s-1; 적어도 약 105 M-1s-1; 또는 적어도 약 106 M-1s-1의 온 속도상수(Kon)를 가진다.
일 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 최대 약 10-3 s-1; 최대 약 10-4 s-1; 최대 약 10-5 s-1; 또는 최대 약 10-6 s-1의 오프 속도 상수(Koff)를 가진다.
일 실시형태에서, 결합 단백질은 최대 약 10-7 M; 최대 약 10-8 M; 최대 약 10-9 M; 최대 약 10-10 M; 최대 약 10-11 M; 최대 약 10-12 M; 또는 최대 10-13 M의 해리 상수(KD)를 가진다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 IL-17에 결합될 수 있는 결합 단백질을 제공하며, 결합 단백질은 하기를 포함한다:
(a) 중쇄 불변 영역;
(b) 경쇄 불변 영역;
(c) 서열번호 30, 32, 34, 108-115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH 영역); 및
(d) 서열번호 31, 33, 35, 116-120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL 영역).
다른 실시형태에서, 결합 단백질은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분에 의해 나타나는 적어도 하나의 원하는 특성을 소유한다. 대안적으로, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 이중 가변 도메인 면역글로뷸린에 의해 나타나는 적어도 하나의 원하는 특성을 소유한다. 실시형태에서, 원하는 특성은 하나 이상의 항체 파라미터이다. 다른 실시형태에서, 항체 파라미터는 항원 특이성, 항원에 대한 친화도, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 용해도, 생성 효율, 면역원성, 약물동력학, 생물학적 이용가능성, 조직 교차 반응성, 또는 이종상동성 항원 결합이다. 실시형태에서, 결합 단백질은 다가이다. 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 다중 특이성이다. 본 명세서에 기재되어 있는 다가 및 또는 다중 특이성 결합 단백질은 특히 치료적 견지로부터 바람직한 특성을 가진다. 예를 들어, 다가 및 또는 다중 특이성 결합 단백질은 (1) 항체가 결합되는 항원을 발현시키는 세포에 의해 2가 항체보다 더 빠르게 내재화될 수 있고(및/또는 이화작용될 수 있음); (2) 작용물질(agonist) 항체일 수 있고; 및/또는 (3) 다가 항체가 결합될 수 있는 항원을 발현시키는 세포의 세포사 및/또는 아포토시스를 유발할 수 있다. 다가 및 또는 다중 특이성 결합 단백질의 적어도 하나의 항원 결합 특이성을 제공하는 "모 항체"는 항체가 결합되는 항원을 발현시키는 세포에 의해 내재화될 수 있고(및/또는 이화작용됨); 및/또는 작용물질, 세포사-유발, 및/또는 아포토시스-유발 항체일 수 있으며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 다가 및 또는 다중 특이성 결합 단백질은 이들 특성 중 하나 이상에서 개선(들)을 나타낼 수 있다. 게다가, 모 항체는 이들 특성 중 어느 하나 이상이 없을 수 있지만, 본 명세서에 기재된 바와 같은 다가 결합 단백질로서 구성될 때 그것들이 부여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이, 적어도 약 102 M-1s-1; 적어도 약 103 M-1s-1; 적어도 약 104 M-1s-1; 적어도 약 105 M-1s-1; 또는 적어도 약 106 M-1s-1 중 하나 이상의 표적에 대해 온 속도 상수(Kon)를 가진다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이, 약 102 M-1s-1 내지 약 103 M-1s-1; 약 103 M-1s-1 내지 약 104 M-1s-1; 약 104 M-1s-1 내지 약 105 M-1s-1; 또는 약 105 M-1s-1 내지 약 106 M-1s-1의 하나 이상의 표적에 대해 온 속도 상수(Kon)를 가진다.
다른 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이, 최대 약 10-3 s-1; 최대 약 10-4 s-1; 최대 약 10-5 s-1; 또는 최대 약 10-6 s-1의 하나 이상의 표적에 대해 오프 속도 상수(Koff)를 가진다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이, 약 10-3s-1 내지 약 10-4s-1; 약 10-4s-1 내지 약 10-5s-1; 또는 약 10-5s-1 내지 약 10-6s-1의 하나 이상의 표적에 대해 오프 속도 상수(Koff)를 가진다.
다른 실시형태에서, 결합 단백질은 최대 약 10-7M; 최대 약 10-8M; 최대 약 10-9M; 최대 약 10-10M; 최대 약 10-11M; 최대 약 10-12M; 또는 최대 10-13M의 하나 이상의 표적에 대해 해리 상수(KD)를 가진다. 실시형태에서, 결합 단백질은 약 10-7M 내지 약 10-8M; 약 10-8M 내지 약 10-9M; 약 10-9M 내지 약 10-10M; 약 10-10M 내지 약 10-11M; 약 10-11M 내지 약 10-12M; 또는 약 10-12M 내지 약 10-13M의 그것의 표적에 대해 해리 상수(KD)를 가진다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결합 단백질은 작용제를 추가로 포함하는 컨쥬게이트이다. 다른 실시형태에서, 작용제는 면역흡착 분자, 영상화제, 치료적 작용제 또는 세포독성 작용제이다. 실시형태에서, 영상화제는 방사성표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자기 표지 또는 바이오틴이다. 다른 실시형태에서, 방사성표지는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 또는 153Sm이다. 또 다른 실시형태에서, 치료적 또는 세포독성 작용제는 항-대사물질, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토카인, 혈관생성 억제제, 유사분열 억제제, 안트라사이클린, 독소, 또는 아포토시스 작용제이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질이며, 결정으로서 존재한다. 실시형태에서, 결정은 무담체 약제학적 제어 방출 결정이다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 결합 단백질의 가용성 상대보다 더 큰 생체내 반감기를 가진다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 생물학적 활성을 보유한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 결합 단백질은 글라이코실화된다. 예를 들어, 글라이코실화는 인간 글라이코실화 패턴이다.
본 명세서에 개시된 결합 단백질 중 어느 하나를 암호화하는 단리된 핵산이 또한 제공된다. 추가 실시형태는 본 명세서에 개시된 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공하되, 벡터는 pcDNA; pTT(Durocher et al. (2002) Nucleic Acids Res. 30(2); pTT3(추가적인 다수의 클로닝 부위를 지니는 pTT; pEFBOS (Mizushima and Nagata (1990) Nucleic Acids Res. 18(17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO; pEF6 TOPO; pBOS-hCγ1, pHybE 또는 pBJ이다. 실시형태에서, 벡터는 미국특허 공개 제20090239259호에 개시된 벡터이다.
다른 양태에서, 숙주 세포는 본 명세서에 개시된 벡터로 형질전환된다. 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵세포이다. 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 이콜라이(E.coli)이다. 관련된 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 다른 실시형태에서, 진핵 세포는 원생 세포, 동물 세포, 식물 세포, 또는 진균 세포이다. 또 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 CHO, COS; NS0, SP2, PER.C6를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 포유류 세포 또는 진균 세포, 예컨대 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 곤충 세포, 예컨대 Sf9이다.
실시형태에서, 예를 들어 상이한 특이성을 지니는 2 이상이 단일 재조합 숙주 세포에서 생성된다. 예를 들어, 항체 혼합물의 발현은 올리고클로닉스(Oligoclonics)(상표명), (네덜란드에 소재한 메루스 비.브이.(Merus B.V.)) 미국특허 제7,262,028호; 제7,429,486호로 불렸다.
결합 단백질을 생성하는데 충분한 조건 하에 배양 배지에서 또한 본 명세서에 개시된 숙주 세포 중 어느 하나를 배양시키는 단계를 포함하는 본 명세서에 개시된 결합 단백질의 생성방법이 제공된다. 실시형태에서, 이 방법에 의해 생성된 결합 단백질의 50% 내지 75%는 이특이성 4가 결합 단백질이다. 특정 실시형태에서, 이 방법에 의해 생성된 결합 단백질의 75% 내지 90%는 이특이성 4가 결합 단백질이다. 특정 실시형태에서, 생성된 결합 단백질의 90% 내지 95%는 이특이성 4가 결합 단백질이다.
일 실시형태는 결합 단백질의 방출을 위한 조성물을 제공하되, 조성물은 차례로 본 명세서에 개시된 바와 같은 결정화된 결합 단백질, 및 성분 및 적어도 하나의 중합체 담체를 포함하는 제형을 포함한다. 예를 들어, 중합체 담체는 폴리(아크릴산), 폴리(사이아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(뎁시펩타이드), 폴리(에스터), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글라이콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시뷰트리에이트), 폴리(카프롤락톤), 폴리(다이옥사논); 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리((하이드록시프로필) 메타크릴아마이드, 폴리[(오가노)포스파젠], 폴리(오쏘 에스터), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물- 알킬 비닐 에터 공중합체, 플루로닉 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 하이알루론산, 올리고당, 글라이카미노글라이칸, 황산 다당류 또는 이들의 배합물 및 공중합체이다. 예를 들어, 성분은 알부민, 수크로스, 트레할로스, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 또는 폴리에틸렌 글라이콜일 수 있다. 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 조성물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 추가 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장애를 치료하기 위한 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제를 포함한다. 예를 들어, 추가적인 작용제는 치료적 작용제, 영상화제, 세포독성 작용제, 신생혈관형성 저해제(항-VEGF 항체 또는 VEGF-트랩을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 키나제 저해제(KDR 및 TIE-2 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 공동자극 분자 차단제(항-B7.1, 항-B7.2, CTLA4-Ig, 항-CD20을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 접착 분자 차단제(항-LFA-1 항체, 항-E/L 선택 항체, 소분자 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 항-사이토카인 항체 또는 이들의 기능성 단편(항-IL-18, 항-TNF, 및 항-IL-6/사이토카인 수용기 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506, 검출가능한 표지 또는 수용기, TNF 길항물질, 항류머티즘제, 근육 이완제, 마약, 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항균제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화스테로이드, 에리스로포에틴, 면역화, 면역글로뷸린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사성 의약품, 항울제, 항정신병약, 각성제, 천식 의약, 베타 작용물질, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토카인 또는 사이토카인 길항물질일 수 있다.
본 명세서에 개시된 결합 단백질을 인간에게 투여하므로 인간 피험체에서 표적 또는 표적들의 활성은 저해되고, 하나 이상의 증상은 완화되거나 또는 치료가 달성되는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 결합 단백질에 의해 결합될 수 있는 표적 또는 표적들이 해로운 장애로 고통받는 인간 피험체를 치료하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있거나 또는 진단될 수 있는 질병은 면역 및 염증성 구성요소, 예컨대 자가면역 질병, 특히 크론병, 건선(판상형 건선을 포함), 관절염(류머티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 또는 소아 특발성 관절염을 포함), 다발성 경화증, 강직성 척추염, 척추 관절증, 전신성 홍반성 낭창, 포도막염, 다발성 경화증, 패혈증, 및 신경퇴행성 질병, 신경 재생, 척수 손상, 및 원발성 및 전이성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 장애는 호흡기 장애; 천식; 알레르기성 및 비알레르기성 천식; 감염에 기인하는 천식; 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus: RSV)에 의한 감염에 기인하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD); 기도 염증을 수반하는 질환; 호산구 증가증; 섬유증 및 과량의 점막 생성; 낭포성 섬유증; 폐섬유증; 아토피 장애; 아토피 피부염; 두드러기; 습진; 알레르기 비염; 알레르기성 위장염; 피부의 염증 및/또는 자가면역 질환; 위장 기관의 염증 및/또는 자가면역 질환; 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD); 궤양성 대장염; 크론병; 간의 염증 및/또는 자가면역 질환; 간경변증; 간 섬유증; B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 간 섬유증; 경피증; 종양 또는 암; 간세포 암종; 교모세포종; 림프종; 호지킨 림프종; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 기생충 감염; HTLV-1 감염; 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 면역화 동안 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 신경퇴행성 질병이다.
실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 단독으로 또는 방사선치료 및/또는 다른 화학치료적 작용제와 조합되어 사용될 때, 암을 치료하는데 또는 본 명세서에 기재된 종양으로부터 전이의 방지 또는 저해에서 사용된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 논의된 바와 같은 제2 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 후에 본 명세서에 개시된 결합 단백질 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 제2 작용제는 부데노사이드, 표피 성장 인자, 콜티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 저해제, 메살라민, 올살라진, 발살라자이드, 항산화제, 트롬복산 저해제, IL-1 수용기 길항물질s, 항-IL-1β mAbs, 항-IL-6 또는 IL-6 수용기 mAbs, 성장 인자, 엘라스타제 저해제, 피리디닐-이미다졸 화합물, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF의 항체 또는 작용물질, CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 그것의 리간드의 항체, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 콜티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포다이에스터라제 저해제, 아덴소신 작용물질, 항혈전 작용제, 경쟁 저해제, 아드레날린 작용제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 저해제, IL-1β 전환 효소 저해제, TNFα-전환 효소 저해제, T-세포 신호처리 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 앤지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토카인 수용기, 가용성 p55 TNF 수용기, 가용성 p75 TNF 수용기, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 항염증 사이토카인, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, 또는 TGFβ이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절강내, 기관지내, 복강내, 관절내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌 혈관내, 결장내, 자궁경관내, 위내, 간장내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복강내, 흉막내, 전립선 내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉곽내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질, 직장, 구강, 설하, 비강내 또는 경피 투여에 의해 환자에게 투여된다. 적어도 하나의 결합 단백질에 대해 적어도 하나의 항-이디오타입 항체가 또한 제공된다. 항-이디오타입 항체는 본 명세서에 제공되는 결합 단백질 내로 포함될 수 있는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 리간드 결합 부분의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 영역, 또는 이의 임의의 부분과 같은 면역글로뷸린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다.
시험 샘플 내 TNF(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 면역분석에 의해 항원(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. 면역분석은 (i) 적어도 하나의 결합 단백질 및 적어도 하나의 검출가능한 표지를 사용하고, (ii) 시험 샘플 내 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적 또는 간접적 표시로서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 대조군 또는 캘리브레이터 내 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적 또는 간접적 표시로서 만들어진 신호와 비교하는 단계를 포함한다. 캘리브레이터는 선택적으로 일련의 캘리브레이터의 부분이며, 이때 각각의 캘리브레이터는 항원(또는 이의 단편) 농도에 의해 일련의 다른 캘리브레이터와 상이하다. 적어도 하나의 결합 단백질 중 하나는 본 명세서에 개시된 DVD-결합 단백질과 같은 결합 단백질을 포함한다. 해당 방법은 (i) 시험 샘플을 항원(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합되는 적어도 하나의 포획 작용제와 접촉시켜 포획 작용제/항원(또는 이의 단편) 복합체를 형성하는 단계, (ii) 포획 작용제/항원(또는 이의 단편) 복합체를, 검출가능한 표지를 포함하면서 포획 작용제와 결합되지 않는 항원(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합되는 적어도 하나의 검출 작용제와 접촉시켜 포획 작용제/항원(또는 이의 단편)/검출 작용제 복합체를 형성하는 단계, 및 (iii) (ii)에서 형성된 포획 작용제/항원(또는 이의 단편)/검출 작용제 복합체 내 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호에 기반한 시험 샘플에서 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 단계를 포함할 수 있되, 적어도 하나의 포획 작용제 및/또는 적어도 하나의 검출 작용제는 적어도 하나의 결합 단백질이다.
대안적으로, 해당 방법은 (i) 시험 샘플을 항원(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합되는 적어도 하나의 포획 작용제와 접촉시켜 포획 작용제/항원(또는 이의 단편) 복합체를 형성하는 단계, 동시에 또는 순차적으로, 둘 중 하나의 순서로, 적어도 하나의 포획 작용제에 결합을 위해 시험 샘플 내 임의의 항원(또는 이의 단편)과 경쟁할 수 있는 검출가능하게 표지된 항원(또는 이의 단편)과 시험 샘플을 접촉시키는 단계(시험 샘플 및 검출가능하게 표지된 항원에 존재하는 임의의 항원(또는 이의 단편)은 서로 경쟁하여 각각 포획 작용제/항원(또는 이의 단편) 복합체 및 포획 작용제/검출가능하게 표지된 항원(또는 이의 단편) 복합체를 형성함), 및 (ii) (ii)에서 형성된 포획 작용제/검출가능하게 표지된 항원(또는 이의 단편) 복합체 내 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호에 기반한 시험 샘플 내 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 단계(적어도 하나의 포획 작용제는 적어도 하나의 결합 단백질이고, 포획 작용제/검출가능하게 표지된 항원(또는 이의 단편) 복합체 내 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호는 시험 샘플 내 항원(또는 이의 단편)의 양 또는 농도에 반비례함)를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 면역분석에 의해 항원(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. 면역분석은 (i) 적어도 하나의 결합 단백질 및 적어도 하나의 검출가능한 표지를 사용하고 (ii) 시험 샘플 내 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적 또는 간접적 표시로서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 대조군 또는 캘리브레이터 내 항원(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접적 또는 간접적 표시로서 만들어진 신호와 비교하는 단계를 포함한다. 캘리브레이터는 선택적으로 일련의 캘리브레이터의 부분이며, 이때 각각의 캘리브레이터는 항원(또는 이의 단편)의 농도에 의해 일련의 다른 캘리브레이터와 상이하다. 적어도 하나의 결합 단백질 중 하나는 본 명세서에 개시된 DVD-결합 단백질과 같은 결합 단백질을 포함한다.
시험 샘플이 환자로부터 유래된 것이라면, 본 명세서에 개시된 방법은 환자의 치료적/예방적 치료 효능을 진단하거나, 예측하거나 또는 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 해당 방법이 환자의 치료적/예방적 치료 효능을 평가하는 단계를 더 포함한다면, 해당 방법은 효능을 개선시키는데 필요한 환자의 치료적/예방적 치료를 변화시키는 단계를 선택적으로 더 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법은 자동화된 시스템 또는 반자동화된 시스템에서 사용에 적합할 수 있다.
또한 항원(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 항원(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분 및 항원(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 설명서를 포함하되, 적어도 하나의 성분은 본 명세서에 개시된 결합 단백질을 포함하는 적어도 하나의 조성물을 포함한다.
도 1A는 2개의 이중 가변 도메인(DVD) 작제물의 개략적 제시 및 모 항체로부터 DVD-결합 단백질의 발생을 위한 전략을 도시한 도면.
도 1B는 작제물 DVD1-Ig, DVD2-Ig 및 2개의 키메라 단일-특이성 항체 클론의 개략적 제시를 도시한 도면.
2 이상의 항원에 결합될 수 있는 다가 및/또는 다중 특이성 결합 단백질이 제공된다. 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD-결합 단백질), 및 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라 핵산, 재조합 발현 벡터 및 이러한 DVD-결합 단백질의 제조를 위한 숙주 세포. 시험관내 또는 생체내 특이적 항원을 검출하기 위해 DVD-결합 단백질을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 보통 이해되는 의미를 가질 것이다. 어떤 잠재적 다의성의 경우에, 본 명세서에 제공된 정의는 임의의 사전적 또는 외적인 정의 이상의 관례를 취한다. 문맥에 의해 달리 필요로 되지 않는다면, 단수의 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다. 달리 언급되지 않는다면 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 더 나아가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. "구성요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는다면 하나의 단위를 포함하는 구성요소와 성분 및 하나 이상의 서브유닛을 포함하는 구성요소 및 성분을 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 공지되어 있으며 흔히 사용되는 것이다. 본 명세서에 제공된 방법 및 기법은 일반적으로 당업계에 잘 공지되고, 달리 표시되지 않는다면 본 명세서를 통해 인용되고, 논의되는 다양한 일반적 및 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다. 효소적 반응 및 정제 기법은 당업계에서 보통 수행되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 제조업자의 설명서에 따라 수행된다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학적 약제학적 화학의 실험 절차 및 기법과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 공지되어 있으며 흔히 사용되는 것이다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형 및 전달 및 환자 치료를 위해 사용된다.
개시내용은 더 용이하게 이해될 수 있으며, 선택 용어는 이하에 정의된다.
용어 "항체"는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄로 구성되며, Ig 분자의 필수 에피토프 결합 특징을 보유하는 임의의 면역글로뷸린(Ig) 분자 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 이의 임의의 기능성 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 유도체를 지칭한다. 이러한 돌연변이체, 변이체 또는 유도체 항체 형태는 당업계에 공지되어 있고, 이들의 비제한적 실시형태는 본 명세서에서 논의된다.
전장 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, 즉, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 칭해지는 과변이 영역으로 추가로 분할될 수 있고, 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역과 함께 배치될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되며, 다음의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 면역글로뷸린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 분류(예를 들어, IgG 1, IgG2, IgG 3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위분류를 가질 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 무결함 항체의 파파인 분해에 의해 만들어질 수 있는 면역글로뷸린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로뷸린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하며, 선택적으로 CH4 도메인을 포함한다. 항체 효과기 기능을 변경시키기 위한 Fc 부분에서 아미노산 잔기의 대체는 당업계에 공지되어 있다(미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호). 항체의 Fc 부분은 몇몇 중요한 효과기 기능, 예를 들어 사이토카인 유도, ADCC, 식세포작용, 보체 의존적 세포독성(complement dependent cytotoxicity: CDC), 및 항체 및 항원-항체 복합체의 반감기/클리어런스률을 매개한다. 일부 경우에, 이들 효과기 기능은 치료적 항체에 대해 바람직하지만, 다른 경우에 치료 대상에 따라서 불필요할 수도 있고, 또는 심지어 해로울 수도 있다. 특정 인간 IgG 아이소타입, 특히 IgG1 및 IgG3은 각각 FcγRs 및 보체 C1q에 결합을 통해 ADCC 및 CDC를 매개한다. 신생아 Fc 수용기(FcRn)는 항체의 순환 반감기를 결정하는 중요한 성분이다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산 잔기는 결합 단백질의 불변 영역, 예를 들어 결합 단백질의 Fc 영역에서 대체되므로, 결합 단백질의 효과기 기능은 변경된다. 면역글로뷸린의 2개의 동일한 중쇄의 이합체화는 CH3 도메인의 이합체화에 의해 매개되며, 힌지 영역 내에서 이황화 결합에 의해 안정화된다(Huber et al. (1976) Nature 264: 415-20; Thies et al. (1999) J. Mol. Biol. 293: 67-79). 중쇄-중쇄 이황화 결합을 방지하기 위해 힌지 영역 내에서 시스테인 잔기의 돌연변이는 CH3 도메인의 이합체화를 불안정하게 할 것이다. CH3 이합체화를 초래하는 잔기가 확인되었다(Dall'Acqua (1998) Biochem. 37: 9266-73.). 따라서, 1가의 절반-Ig를 만들 수 있다. 흥미롭게도, 1가의 절반 Ig 분자는 IgG와 IgA 하위분류 둘 다에 대한 특성에서 발견되었다(Seligman (1978) Ann. Immunol. 129: 855-70; Biewenga et al. (1983) Clin. Exp. Immunol. 51: 395-400). FcRn: Ig Fc 영역의 화학량론은 2:1이 되는 것으로 결정되었고(West et al. (2000) Biochem. 39: 9698-708), 절반의 Fc는 FcRn 결합을 매개하는데 충분하다(Kim et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24: 542-548.). CH3 도메인의 이합체화를 방해하는 돌연변이는 그것의 FcRn 결합에 대해 더 큰 유해 효과를 가지지 않을 수도 있는데, CH3 이합체와에 중요한 잔기가 CH3 b 시트 구조의 내부 계면 상에 위치하기 반면, FcRn 결합을 초래하는 영역은 CH2-CH3 도메인의 바깥 계면 상에 위치하기 때문이다. 그러나, 절반 Ig 분자는 조절 항체의 크기보다 그것의 더 작은 크기 때문에 조직 침투에서 특정 이점을 가질 수 있다. 일 실시형태에서 적어도 하나의 아미노산 잔기는 본 명세서에 제공된 결합 단백질의 불변 영역, 예를 들어 Fc 영역에서 대체되므로, 중쇄의 이합체화는 방해되고, 이는 절반의 DVD-결합 단백질 분자를 초래한다. IgG의 항-염증 활성은 IgG Fc 단편의 N-결합 글라이칸의 시알릴화에 의존한다. 항-염증 활성에 대한 정확한 글라이칸 필요사항이 결정되었으므로, 적절한 IgG1 Fc 단편이 만들어질 수 있고, 이에 의해 완전 재조합체, 즉 크게 향상된 효능을 지니는 시알릴화된 IgG1 Fc를 만들 수 있다(Anthony et al. (2008) Science 320:373-376).
용어 항체의 "항원 결합 부분"은 항원에 특이적으로 결합되는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행되는 것으로 나타났다. 이러한 항체 실시형태는 이특이성, 이중 특이성(dual specific) 또는 다중 특이성 형태를 가질 수 있으며; 구체적으로는 2 이상의 상이한 항원에 결합될 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 부분" 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결되는 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편(Ward et al. (1989) Nature 341:544-546, PCT 공개 WO 90/05144호); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 더 나아가, Fv 단편 중 2개의 도메인, 즉, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 그것들은 그것들을 단일 단백질 쇄로서 만들어지게 할 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있으며, 여기서, VL 및 VH 영역은 1가 분자를 형성하도록 짝지어진다(단일 쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포함되는 것으로 의도된다. 다이아바디와 같은 단일 쇄 결합 단백질의 다른 형태가 또한 포함된다. 다이아바디는 2가의, 이특이성 항체이며, 여기서 VH 및 VL 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되지만, 동일 쇄 상의 두 도메인 간에 짝지어게 하기에 너무 짧은 링커를 사용하며, 이에 의해 도메인이 다른 쇄의 상보적 도메인을 짝지어지게 힘을 가하고, 2개의 항원 결합 부위를 만든다(예를 들어, 문헌[Holliger, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, et al. (1994) Structure 2:1121-1123] 참조). 이러한 항체 결합 부분은 당업계에 공지되어 있다(Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5). 추가로, 단일 쇄 항체는 또한 상보성 경쇄 폴리펩타이드와 함께 항원 결합 영역의 쌍을 형성하는 직렬 Fv 세그먼트의 쌍(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 "선형 항체"를 포함한다(Zapata et al. (1995) Protein Eng. 8(10):1057-1062; 및 미국특허 제5,641,870호).
용어 "다가 결합 단백질"은 2 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다. 실시형태에서, 다가 결합 단백질은 3 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 유전자조작되고, 일반적으로 자연적으로 생기는 항체가 아니다. 용어 "다중 특이성 결합 단백질"은 2 이상의 관련되거나 또는 관련없는 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2 이상의 항원 결합 부위를 포함하며, 4가 또는 다가 결합 단백질이다. DVD-결합 단백질은 단일특이성, 즉 하나의 항원에 결합될 수 있거나, 또는 다중 특이성, 즉 2 이상의 항원에 결합될 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD-결합 단백질은 DVD로서 지칭된다. DVD-결합 단백질의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 전체 6개의 CDR이 항원 결합 부위 당 항원 결합에 연루된다.
용어 "이특이성 항체"는 4가 염색체 기법(문헌[Milstein and Cuello (1983) Nature 305(5934): 537-40] 참조)에 의해, 2개의 상이한 단클론성 항체의 화학적 컨쥬게이션에 의해(문헌[Staerz et al. (1985) Nature 314(6012): 628-31] 참조), 또는 Fc 영역 내 돌연변이를 도입하는 노브-인투-홀 또는 유사한 접근에 의해(문헌[Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-6448] 참조) 만들어지고, 단지 하나의 종이 기능성 이특이성 항체인 다수의 상이한 면역글로뷸린 종을 초래하는 전장 항체를 지칭한다. 분자 기능에 의해, 이특이성 항체는 그것의 2개의 결합 암(arm)(한 쌍의 HC/LC) 중 하나 상에서 하나의 항원(또는 에피토프)에 결합되고, 그것의 제2 암(상이한 쌍의 HC/LC) 상에서 상이한 항원(또는 에피토프)에 결합된다. 이 정의에 의해 이특이성 항체는 2개의 별개의 항원 결합 암(특이성과 CDR 서열 둘 다에서)을 가지며, 그것이 결합되는 각 항원에 대해 1가이다.
용어 "이중 특이성 항체"는 그것의 2개의 결합 암(HC/LC의 쌍)의 각각에서 2개의 상이한 항원(또는 에피토프)에 결합될 수 있는 전장 항체를 지칭한다(PCT 공개 제WO 02/02773호). 따라서, 이중 특이성 결합 단백질은 동일한 특이성 및 동일한 CDR 서열을 지니는 2개의 동일한 항원 결합 암을 가지며, 그것이 결합되는 각 항원에 대해 2가이다.
결합 단백질의 "기능성 항원 결합 부위"는 표적 항원에 결합할 수 있는 것이다. 항원 결합 부위의 항원 결합 친화도는 항원 결합 부위가 유래된 모 항체만큼 강할 필요는 없지만, 항원에 결합되는 능력이 항원에 결합되는 항체를 평가하기 위해 공지된 다수의 방법 중 어느 하나를 사용하여 측정가능할 수 있다. 게다가, 본 명세서의 다가 항체의 각각의 항원 결합 부위의 항원 결합 친화도는 정량적으로 동일할 필요는 없다.
용어 "링커"는 펩타이드 결합에 의해 결합된 2 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩타이드를 의미하는 것으로 사용되며, 하나 이상의 항원 결합 부분을 연결하는데 사용된다. 이러한 링커 폴리펩타이드는 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌[Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
"면역글로뷸린 불변 도메인"은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 지칭한다. 인간 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다.
용어 "단클론성 항체" 또는 "mAb"는 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하며, 즉, 해당 집단을 포함하는 개개의 항체는 부수적 양으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 생기는 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단클론성 항체는 고도록 특이적이며, 단일 항체로 향한다. 더 나아가, 상이한 결정요인(에피토프)으로 향하는 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 각각의 mAb는 항원 상의 단일 결정요인으로 향한다. 변형어 "단클론성"은 임의의 특정 방법에 의해 항체의 생성을 필요로 하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로뷸린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 명세서에 제공된 인간 항체는, 예를 들어 CDR에서 및 특히 CDR3에서 인간 생식계열 면역글로뷸린 서열(예를 들어, 무작위 또는 시험관내 부위 특이적 돌연변이에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 접합된 항체를 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터, 재조합체로부터 단리된 항체, 조합적 인간 항체 라이브러리를 사용하여 발현된 항체에 의해 제조되거나, 발현되거나, 만들어지거나 또는 단리된 모든 인간 항체(Hoogenboom H.R. (1997) TIB Tech. 15:62-70; Azzazy H., and Highsmith W.E. (2002) Clin. Biochem. 35:425-445; Gavilondo J.V., and Larrick J.W. (2002) BioTechniques 29:128-145; Hoogenboom H., and Chames P. (2000) Immunology Today 21:371-378), 인간 면역글로뷸린 유전자에 대해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌[Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295; Kellermann S-A. and Green L.L. (2002) Current Opinion in Biotechnology 13:593-597; Little M. et al. (2000) Immunology Today 21:364-370] 참조) 또는 다른 DNA 서열로 인간 면역글로뷸린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 만들어지거나 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로뷸린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 되고(또는 인간 Ig 서열에 대해 동물 유전자 이식이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이유발), 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 관련되는 한편 생체내 인간 항체 생식계열 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
"친화도 성숙된" 항체는 해당 변경(들)을 소유하지 않는 모 항체에 비해 항원에 대한 항체 친화도의 개선을 야기하는 하나 이상의 CDR에서 하나 이상의 변경을 지니는 항체이다. 예시적인 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화도를 가질 것이다. 친화도 성숙된 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 생성된다. 문헌[Marks et al. (1992) BioTechnology 10:779-783]은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은, 예를 들어 문헌[Barbas et al. (1994) Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813]에 의해 기재되어 있으며, 활성 향상 아미노산 잔기를 지니는 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 또는 초돌연변이 위치에서 선택적 돌연변이는 미국특허 제6,914,128호에 기재되어 있는 바와 같다.
용어 "키메라 항체"는 한 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예컨대 인간 불변 영역에 연결된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "CDR-접합 항체"는 하나의 서열로부터 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, 이때 VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상의 서열은 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체와 같은 다른 종의 CDR 서열로 대체되고, 뮤린 CDR(예를 들어, CDR3)의 하나 이상은 인간 CDR로 대체된 항체를 지칭한다.
용어 "인간화된 항체"는 비인간 종(예를 들어, 마우스)으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, 이때 VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부는 더 "인간 유사"인, 즉, 인간 생식계열 가변 서열에 더 유사하도록 변경된 항체를 지칭한다. 인간화된 항체의 일 유형은 CDR-접합 항체이며, 이때 인간 CDR 서열은 비인간 VH 및 VL 서열 내로 도입되어 대응되는 비인간 CDR 서열을 대체한다. 또한 "인간화된 항체"는 관심 대상의 항원에 면역특이적으로 결합되고, 인간 항체의 아미노산 서열을 실질적으로 갖는 프레임워크(FR) 영역 및 비인간 항체의 아미노산 서열을 실질적으로 갖는 CDR을 포함하는 항체 또는 이의 변이체, 유도체, 유사체 또는 단편이다. CDR과 관련하여 용어 "실질적으로"는 비인간 항체 CDR의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 CDR을 지칭한다. 인간화된 항체는 적어도 하나 및 전형적으로 2개의 가변 도메인(Fab, Fab', F(ab')2, FabC, Fv)의 실질적으로 모두를 포함하며, 이때 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역이 비인간 면역글로뷸린(즉, 공여체 항체)의 그것에 대응되고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역이 인간 면역글로뷸린 공통 서열의 그것이 된다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항체는 경쇄뿐만 아니라 적어도 중쇄의 가변 도메인을 함유한다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항체는 인간화된 경쇄만을 함유한다. 일부 실시형태에서, 인간화된 항체는 인간화된 중쇄만을 함유한다. 구체적 실시형태에서, 인간화된 항체는 경쇄 및/또는 인간화된 중쇄의 인간화된 가변 도메인만을 함유한다.
용어 "카바트(Kabat) 넘버링", "카바트 정의" 및 "카바트 표지"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용된다. 당업계에서 인식되는 이들 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 아미노산 잔기 이외에 더 가변적인(즉, 초가변) 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다(Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad . Sci . 190:382-391 및 Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH 공개 제 91-3242). 중쇄 가변 영역에 대해, 초가변 영역은 CDR1에 대해 아미노산 위치 31 내지 35, CDR2에 대해 아미노산 위치 50 내지 65 및 CDR3에 대해 아미노산 위치 95 내지 102의 범위에 있다. 경쇄 가변 영역에 대해, 초가변 영역은 CDR1에 대해 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2에 대해 아미노산 위치 50 내지 56, 및 CDR3에 대해 아미노산 위치 89 내지 97의 범위에 있다.
용어 "CDR"은 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역을 지칭한다. 가변 영역의 각각에 대해 지정된 CDR1, CDR2 및 CDR3인 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 각각에 대해 3개의 CDR이 있다. 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합될 수 있는 단일 가변 영역에서 생기는 3개의 CDR 그룹을 지칭한다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트에 의해 기재된 시스템(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) 및 (1991))은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 모호하지 않은 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이들 CDR은 카바트 CDR로서 지칭될 수 있다. Chothia 및 동료(Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883)는 카바트 CDR 내에서 특정 하위 부분이 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고, 거의 동일한 펩타이드 백본 형태를 채택한다는 것을 발견하였다. 이들 하위 부분은 "L" 및 "H"가 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 지정하는 경우 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로서 지정된다. 이들 영역은 카바트 CDR과 중복되는 경계를 가지는 코티아 CDR로서 지칭될 수 있다. 카바트 CDR과 중복되는 CDR을 정하는 다른 경계는 문헌[Padlan (1995) FASEB J. 9:133-139 및 MacCallum (1996) J. Mol. Biol. 262(5):732-45)]에 의해 기재되어 있다. 특정 잔기 또는 잔기 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 또는 신장될 수 있음에도 불구하고, 또 다른 CDR 경계 정의는 본 명세서의 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수도 있지만, 그렇더라도 카바트 CDR과 중복될 것이다. 특정 실시형태가 카바트 또는 코티아 정의 CDR을 사용하지만, 본 명세서에 사용된 방법은 이들 시스템 중 어떤 것에 따라 정의된다.
용어 "프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 가변 영역 - CDR의 남아있는 서열을 지칭한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 프레임워크 서열의 의미는 대응적으로 상이한 해석의 대상이 된다. 6개 CDR(경쇄의 CDR-L1, -L2, 및 -L3 및 중쇄의 CDR-H1, -H2 및 -H3)은 또한 경쇄 및 중쇄 상의 프레임워크 영역을 각 쇄 상의 4개의 하위 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 나누는데, 이때 CDR1은 FR1과 FR2 사이에 위치되며, CDR2는 FR2와 FR3 사이에 위치되고, CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치된다. FR1, FR2, FR3 또는 FR4, 프레임워크 영역로서 특정 하위 영역을 구체화하는 일 없이, 다른 것으로 지칭되는 바와 같이 단일의, 자연적으로 생기는 면역글로뷸린 쇄의 가변 영역 내에 조합된 FR을 나타낸다. FR은 4개의 하위 영역 중 하나를 나타내고, FR은 프레임워크 영역을 구성하는 4개의 하위 영역 중 2 이상을 나타낸다.
용어 "생식계열 항체 유전자" 또는 "유전자 단편"은 특정 면역글로뷸린의 발현을 위해 유전적 재배열 및 돌연변이를 야기하는 성숙 과정을 겪지 않은 비림프구 세포에 의해 암호화된 면역글로뷸린 서열을 지칭한다. (예를 들어, 문헌[Shapiro et al. (2002) Crit. Rev. Immunol. 22(3): 183-200; Marchalonis et al. (2001) Adv. Exp. Med. Biol. 484:13-30] 참조). 다양한 실시형태에 의해 제공되는 이점 중 하나는 종 내 개체의 특징인 필수 아미노산 서열 구조를 보존하기 위해 성숙 항체 유전자보다 생식계열 항체 유전자가 더 많을 가능성이 있다는 인식으로부터 생겨나는데, 해당 종에서 치료적으로 사용될 때 외래 공급원으로부터 유래된 것과 같이 인식될 가능성이 더 적기 때문이다.
용어 "중화하는"은 결합 단백질이 항원에 특이적으로 결합될 때, 항원의 생물학적 활성에 대응하는 것을 지칭한다. 실시형태에서, 중화하는 결합 단백질은 사이토카인에 결합되고, 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85% 이상만큼 그것의 생물학적 활성을 감소시킨다.
용어 "활성"은 2 이상의 항원에 대해 DVD-결합 단백질의 결합 특이성 및 친화도와 같은 활성을 포함한다.
용어 "에피토프"는 면역글로뷸린 또는 T-세포 수용기에 특이적으로 결합될 수 있는 임의의 폴리펩타이드 결정요인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 에피토프 결정요인은 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹을 포함하며, 특정 실시형태에서, 특이적 3차원 구조적 특징 및/또는 특이적 하전 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원 영역이다. 따라서 에피토프는 특이적 결합 상대 상의 상보적 부위에 결합되는 것으로 알려진 항원(또는 이의 단편) 영역의 아미노산 잔기로 이루어진다. 항원 단편은 하나 이상의 에피토프를 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 그것이 단백질 및/또는 거대분자의 복합체 혼합물 내 그것의 표적 항원을 인식할 때, 항원에 특이적으로 결합된다. 항체가 교차 경쟁한다면(하나가 나머지의 결합 또는 조절 효과를 방해한다면), 항체는 "동일 에피토프에 결합된다". 추가로, 에피토프의 구조적 정의(중복, 유사, 동일)는 정보를 주지만, 기능적 정의는 종종 그것들이 구조적(결합) 및 기능적(조절, 경쟁) 파라미터를 포함하기 때문에 더 적절하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도 변경의 검출에 의한, 예를 들어 비아코어(BIAcore)(등록상표) 시스템(스웨덴 웁살라 및 뉴저지주 피츠카타웨이에 소재한 비아코어 인터내셔날 AB(BIAcore International AB), GE 헬스케어 컴퍼니(GE Healthcare company))을 사용하는, 실시간 생물 특이적 상호작용을 분석하게 하는 광학 현상을 지칭한다. 추가 설명을 위해, 문헌[
Figure pct00001
] 참조.
용어 "Kon"은, 예를 들어 당업계에 공지된 바와 같은 항체/항원 복합체를 형성하는 항원에 결합 단백질(예를 들어, 항체)의 결합을 위한 속도상수를 지칭한다. "Kon"은 또한 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되는 바와 같은 용어 "결합 속도상수" 또는 "ka"로써 알려져 있다. 항체의 그것의 항원에 대한 결합 속도 또는 항체와 항원 사이의 복합체 형성 속도를 나타내는 이 값은 또한 이하의 식에 의해 나타낸다:
항체("Ab") + 항원("Ag")→Ab-Ag
용어 "Koff"는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어 항체/항원 복합체로부터 결합 단백질(예를 들어, 항체)의 해리, 또는 "해리 속도상수"에 대한 오프 속도상수를 지칭한다. "Koff"는 또한 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되는 바와 같은 용어 "해리 속도상수" 또는 "kd"로서 공지되어 있다. 이 값은 이하의 식에 의해 나타내는 바와 같이 항체의 그것의 표적 항원으로부터의 해리 속도 또는 유리 항체 및 항원으로 시간에 따른 Ab-Ag 복합체의 분리를 나타낸다:
Ab + Ag ←Ab-Ag
용어 "KD" 및 "평형 해리 상수"는 평형상태에서 적정 측정에서, 또는 해리 속도상수(kon)에 의해 해리 속도상수(koff)를 나눔으로써 얻어진 값을 지칭한다. 해리 속도상수, 즉, 해리 속도상수 및 평형 해리 상수는 항원에 대한 항체의 결합 친화도를 나타내는데 사용된다. 해리 및 해리 속도상수를 결정하기 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 형광 기반 기법을 사용하는 것은 높은 민감도 및 평행상태에서 생리적 완충제 중의 샘플을 시험하는 능력을 제공한다. 다른 실험적 접근 및 기기, 예컨대 비아코어(BIAcore)(등록상표)(생분자 상호작용 분석) 분석이 사용될 수 있다(예를 들어, 스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 컴퍼니(GE Healthcare company), 비아코어 인터내셔널(Biacore International AB)로부터 입수가능한 기기). 추가적으로, 사피다인 인스트루먼트(Sapidyne Instruments)(아이다호주 보이스에 소재)로부터 입수가능한 KinExA(등록상표)(키네틱 배제 분석(Kinetic Exclusion Assay)) 분석이 또한 사용될 수 있다.
용어 "조작가능하게 연결된"은 기재된 성분이 그것의 의도된 방식으로 기능하게 하는 관계에 있는 병렬 상태를 지칭한다. 암호 서열에 "조작가능하게 연결된" 제어 서열은 제어 서열과 양립가능한 조건 하에 암호 서열의 발현이 달성되는 방법으로 결찰된다. "조작가능하게 연결된" 서열은 관심 대상의 유전자와 연속되는 발현 제어 서열과 관심 대상의 유전자를 제어하는 거리에서 또는 트랜스로 작용하는 발현 제어 서열을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "발현 제어 서열"은 그것들이 결찰되는 암호 서열의 발현 및 처리를 달성하는데 유용한 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 처리 신호, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 원한다면, 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 이러한 제어 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라서 상이하며; 원핵생물에서, 이러한 제어 서열은 일반적으로 프로모터, 리보좀 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하고; 진핵생물에서, 일반적으로 이러한 제어 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 존재가 발현 및 처리에 필수적인 성분을 포함하는 것으로 의도되며, 또한 존재가 유리한 추가적인 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 상대 서열을 포함할 수 있다.
용어 "재조합 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")는 외인성 DNA가 도입된 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 실시형태에서, 숙주 세포는, 예를 들어 미국특허 제7,262,028호에 기재되어 있는 숙주 세포와 같은 항체를 암호화하는 2 이상의(예를 들어, 다수의) 핵산을 포함한다. 이러한 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 지칭하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 특정 변형은 돌연변이 또는 환경적 영향에 기인하여 다음 세대에서 생길 수 있기 때문에, 이러한 자손은, 사실 모 세포와 동일하지 않을 수도 있지만, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 여전히 포함된다. 실시형태에서, 숙주 세포는 생명계의 어떤 것으로부터 선택된 원핵 및 진핵 세포를 포함한다. 다른 실시형태에서, 진핵 세포는 원생, 진균, 식물 및 동물 세포를 포함한다. 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵 세포주 이콜라이; 포유류 세포주 CHO, HEK 293, COS, NS0, SP2 및 PER.C6; 곤충 세포주 Sf9; 및 진균 세포 사카로마이세스 세레비시애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양물 및 형질전환을 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 전기천공, 리포펙션). 효소적 반응 및 정제 기법은 제조업자의 설명서에 따라 또는 당업계에서 흔히 수행되거나 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 앞서 언급한 기법 및 절차는 일반적으로 당업계에 잘 공지된 통상적인 기법에 따라 그리고 본 명세서 전체적으로 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 더 구체적인 참고문헌에 기재되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 어떤 목적을 위해 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Sambrook et al. MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))] 참조.
"사전결정된 컷오프" 및 "사전결정된 수준"은 일반적으로, 사전결정된 컷오프/수준이 이미 다양한 임상적 파라미터(예를 들어, 질병의 중증도, 예후/미진행/개선 등)에 연계되거나 또는 결합된 경우, 사전결정된 컷오프/수준에 대해 분석 결과를 비교함으로써 진단적/예후적/치료적 효능 결과를 평가하는데 사용되는 분석 컷 오프 값을 지칭한다. 본 개시내용은 예시적인 사전결정된 수준을 제공할 수 있지만, 컷오프 값은 면역분석 특성(예를 들어, 사용되는 항체 등)에 따라 다를 수 있다는 것이 잘 공지되어 있다. 추가로, 본 개시내용을 기반으로 한 다른 면역분석에 대해 면역분석-특이적 컷오프 값을 얻기 위해 다른 면역분석에 대해 본 명세서의 개시내용을 적용하는 것은 당업자의 범위 내에 있다. 사전결정된 컷오프/수준의 정확한 값은 분석 간에 다를 수 있는 반면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 상관관계(만약에 있다면)는 일반적으로 허용가능할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 진단 분석에서 사용되는 바와 같은, "전처리 시약", 예를 들어, 용해, 침전 및/또는 가용화 시약은 시험 샘플에 존재하는 임의의 세포를 용해하고/하거나 임의의 분석물을 가용화한다. 전처리는 본 명세서에서 추가로 기재되는 바와 같이 모든 샘플에 대해 필요하지는 않다. 특히, 분석물(예를 들어, 관심 대상의 폴리펩타이드)의 가용화는 샘플내 존재하는 임의의 내인성 결합 단백질로부터 분석물의 방출을 수반할 수 있다. 전처리 시약은 동종이거나(분리 단계가 필요하지 않음) 또는 이종성(분리 단계가 필요함)일 수 있다. 이종성 전처리 시약의 사용에 의해, 다음 단계의 분석으로 진행되기 전 시험 샘플로부터 임의의 침전된 분석물 결합 단백질의 제거가 있다.
본 명세서에 기재된 면역분석 및 키트와 관련하여 "품질 제어 시약"은 캘리브레이터, 대조군 및 민감도 패널을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "캘리브레이터" 또는 "표준"은 전형적으로 항체 또는 분석물과 같은 분석물 농도의 보간에 대한 캘리브레이션(표준)을 확인하기 위해 사용된다(예를 들어, 하나 이상, 예컨대 다수). 대안적으로, 거의 사전결정된 양/음의 컷오프인 단일 캘리브레이터가 사용될 수 있다. 다수의 캘리브레이터(즉, 하나 이상의 캘리브레이터 또는 다양한 양의 캘리브레이터(들))가 "민감도 패널"을 포함하기 위해 함께 사용될 수 있다.
특이적 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항원(또는 이의 단편))과 항체(또는 이의 항원적으로 반응성인 단편) 간의 상호작용과 관련하여 용어 "특이적" 및 "특이성"은 상호작용의 선택적 반응성을 지칭한다. 어구 "특이적으로 결합되는" 및 유사한 어구는 분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합되고, 다른 독립체에 특이적으로 결합되지 않는 항체 능력(또는 이의 항원적으로 반응성인 단편)을 지칭한다.
용어 "특이적 결합 상대"는 특이적 결합 쌍의 구성원이다. 특이적 결합 쌍은 화학적 또는 생리적 수단을 통해 서로 특이적으로 결합되는 2개의 상이한 분자를 포함한다. 따라서, 흔한 면역분석의 항원 및 항체 특이적 결합 쌍에 추가로, 다른 특이적 결합 쌍은 바이오틴 및 아비딘(또는 스트렙타비딘), 탄수화물 및 렉틴, 상보적 뉴클레오타이드 서열, 효과기 및 수용기 분자, 보조인자 및 효소, 효소 저해제 및 효소 등을 포함할 수 있다. 더 나아가, 특이적 결합쌍은 본래의 특이적 결합 구성원의 유사체, 예를 들어 분석물 유사체인 구성원을 포함할 수 있다. 면역반응 특이적 결합 구성원은 단리되든 또는 재조합적으로 생성되든, 단클론성 및 다클론성 항체뿐만 아니라 이의 복합체, 단편 및 변이체(변이체의 단편을 포함)를 포함하는 항원, 항원 단편 및 항체를 포함한다.
용어 "변이체"는 아미노산의 첨가(예를 들어, 삽입), 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열에서 주어진 폴리펩타이드와 상이하지만, 주어진 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 보유하는 폴리펩타이드를 의미한다(예를 들어, 변이체 IL-17은 IL-17에 결합을 위해 항-IL-17 항체와 경쟁할 수 있다). 아미노산의 보존적 치환, 즉, 유사한 특성(예를 들어, 친수성 및 하전 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로 아미노산의 대체)은 전형적으로 부수적 변화를 수반하는 것으로서 당업계에서 인식된다. 이들 부수적 변화는 당업계에서 이해되는 바와 같이 아미노산의 수치료 지수(hydropathic index)를 고려함으로써 부분적으로 확인될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kyte et al. (1982) J. Mol. Biol. 157: 105-132] 참조). 아미노산의 수치료 지수는 그것의 소수성 및 하전의 고려사항을 기반으로 한다. 유사한 수치료 지수의 아미노산은 치환될 수 있고, 또한 여전히 단백질 기능을 보유한다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 일 양태에서, ± 2의 수치료 지수를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하는 단백질을 초래하는 치환을 나타내는데 사용될 수 있다. 펩타이드와 관련하여 아미노산의 친수성의 고려사항은 항원성 및 면역원성과 잘 상호관련되는 것으로 보고된 유용한 측정인 해당 펩타이드의 가장 큰 국소 평균 친수성을 계산하게 한다(예를 들어, 미국특허 제4,554,101호 참조). 유사한 친수성 값을 갖는 아미노산의 치환은 당업계에서 이해되는 바와 같이 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩타이드를 초래할 수 있다. 일 양태에서, 서로 ± 2 내의 친수성 값을 갖는 아미노산으로 치환이 수행된다. 아미노산의 소수성 지수와 친수성 값은 둘 다 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향받는다. 해당 관찰과 일치되게, 생물학적 기능과 양립되는 아미노산 치환은 소수성, 친수성, 하전, 크기 및 다른 특성에 의해 나타나는 바와 같이 아미노산의 상대적 유사성, 및 특히 해당 아미노산의 측쇄에 의존하는 것으로 이해된다. "변이체"는 또한, 예컨대 단백질분해, 인산화반응 또는 다른 번역후 변형에 의해 차별적으로 진행되었지만, 아직 그것의 생물학적 활성 또는 항원 반응성, 예를 들어 IL-18에 결합되는 능력을 보유하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "변이체"의 사용은 문맥에 의해 달리 모순되지 않는다면, 변이체의 단편을 포함하는 것으로 의도된다.
I) DVD -결합 단백질의 생성
TNF에 결합할 수 있는 이중 가변 도메인 결합 단백질 및 이의 제조방법이 제공된다. 결합 단백질은 다양한 기법을 사용하여 만들어질 수 있다. 발현 벡터, 숙주 세포 및 결합 단백질의 생성 방법이 제공된다.
A) DVD -결합 단백질 분자의 구성
이중 가변 도메(DVD) 결합 단백질 분자는 2개의 상이한 모 단클론성 항체로부터의 2개의 상이한 경쇄 가변 도메인(VL)이 직접 직렬로 또는 재조합 DNA 기법에 의해 짧은 링커를 통해 그 뒤의 경쇄 불변 도메인에 연결되도록 설계된다. 유사하게, 중쇄는 직렬로 연결된 2개의 상이한 중쇄 가변 도메인(VH) 그 뒤의 불변 도메인 CH1 및 Fc 영역을 포함한다(도 1A).
가변 도메인은 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 만들어진 모 항체로부터 재조합 DNA 기법을 사용하여 얻어질 수 있다. 실시형태에서, 가변 도메인은 뮤린 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다. 다른 실시형태에서, 가변 도메인은 CDR 접합 또는 인간화된 가변 중쇄 또는 경쇄 도메인이다. 실시형태에서, 가변 도메인은 인간 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다.
일 실시형태에서 제1 및 제2 가변 도메인은 재조합 DNA 기법을 사용하여 서로 직접적으로 연결된다. 다른 실시형태에서, 가변 도메인은 링커 서열을 통해 연결된다. 실시형태에서, 2개의 가변 도메인이 연결된다. 3 이상의 가변 도메인은 또한 직접적으로 또는 링커 서열을 통해 연결될 수 있다. 가변 도메인은 동일한 항원에 결합될 수 있거나 또는 상이한 항원에 결합될 수 있다. 일부 실시형태에서, DVD-결합 단백질 분자는 하나의 면역글로뷸린 가변 도메인 및 하나의 비면역글로뷸린 가변 도메인, 예컨대 수용기의 리간드 결합 도메인, 효소의 활성 도메인을 포함할 수 있다. DVD-결합 단백질 분자는 또한 2 이상의 비-Ig 도메인을 포함할 수 있다.
링커 서열은 단일 아미노산 또는 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 실시형태에서, 링커 서열은 AKTTPKLEEGEFSEAR(서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 2); AKTTPKLGG(서열번호 3); SAKTTPKLGG(서열번호 4); SAKTTP(서열번호 5); RADAAP(서열번호 6); RADAAPTVS(서열번호 7); RADAAAAGGPGS(서열번호 8); RADAAAA(G4S)4(서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 10); ADAAP(서열번호 11); ADAAPTVSIFPP(서열번호 12); TVAAP(서열번호 13); TVAAPSVFIFPP(서열번호 14); QPKAAP(서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16); AKTTPP(서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP(서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP(서열번호 20); ASTKGP(서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 23); GENKVEYAPALMALS(서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS(서열번호 25); GHEAAAVMQVQYPAS(서열번호 26); TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP(서열번호 27); 및 ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP(서열번호 28)이다. 링커 서열의 선택은 몇몇 Fab 분자의 결정 구조 분석을 기반으로 한다. Fab 또는 항체 분자 구조에서 가변 도메인과 CH1/CL 불변 도메인 사이에 천연 가요성 링커가 있다. 이 천연 링커는 V 도메인의 C-말단으로부터 4 내지 6개의 잔기 및 CL/CH1 도메인의 N-말단으로부터 4 내지 6개의 잔기에 의해 기여되는, 대략 10 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함한다. 각각 DVD-결합 단백질의 경쇄 및 중쇄에서 링커로서 CL 또는 CH1의 N-말단의 5 내지 6개 아미노산 잔기, 또는 11 내지 12개의 아미노산 잔기를 사용하여 DVD-결합 단백질 Ig를 만들었다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기, 특히 처음 5 내지 6개의 아미노산 잔기는 강한 구조 없이 루프 형태를 채택하며, 따라서 2개의 가변 도메인 간에 가요성 링커로서 작용할 수 있다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기는 그것들이 Ig 서열의 부분이기 때문에 가변 도메인의 천연 신장이며, 따라서 링커 및 접합으로부터 잠재적으로 생기는 임의의 면역원성을 강한 정도로 최소화한다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 모든 잔기는 아닌, 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열을 포함할 수 있고; 예를 들어, CL/CH1 도메인의 처음 5 내지 12개의 아미노산 잔기; 경쇄 링커는 Cκ 또는 Cλ로부터 유래될 수 있고; 중쇄 링커는 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε 및 Cμ를 포함하는 임의의 아이소타입의 CH1으로부터 유래될 수 있다. 링커 서열은 또한 다른 단백질, 예컨대 Ig-유사 단백질, (예를 들어, TCR, FcR, KIR); G/S 기반 서열(예를 들어, G4S 반복체; 서열번호 29); 힌지 영역-유래 서열; 및 다른 단백질로부터의 다른 천연 서열로부터 유래될 수 있다.
실시형태에서, 불변 도메인은 재조합 DNA 기법을 사용하여 2개의 연결된 가변 도메인에 연결된다. 실시형태에서, 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 중쇄 불변 도메인에 연결되며, 연결된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 경쇄 불변 도메인에 연결된다. 실시형태에서, 불변 도메인은 각각 인간 중쇄 불변 도메인 및 인간 경쇄 불변 도메인이다. 실시형태에서, DVD 중쇄는 Fc 영역에 추가로 연결된다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역, 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 다른 실시형태에서, Fc 영역은 인간 Fc 영역이다. 다른 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 또는 IgD로부터의 Fc 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드는 조합되어 DVD-결합 단백질 분자를 형성한다. 표 1은 질병을 치료하는데, 예를 들어 암을 치료하는데 유용한 표적을 위한 예시적인 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열을 열거한다. 실시형태에서, 임의의 배향에서 표 1에 열거된 VH 및/또는 VL 영역 중 적어도 2개를 포함하는 DVD가 제공된다. 일부 실시형태에서, VD1 및 VD2는 독립적으로 선택된다. 따라서, 일부 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 서열번호를 포함하고, 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 상이한 서열번호를 포함한다. 이하에 제공되는 VH 및 VL 도메인 서열은 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 식별가능한 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이들 CDR 및/또는 프레임워크 서열 중 하나 이상은 기능의 상실 없이, 동일 항원에 당업계에 공지된 결합 단백질로부터의 다른 CDR 및/또는 프레임워크 서열에 의해 대체된다.
표 1: DVD-결합 단백질을 만들기 위한 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열의 목록
3가지 상이한 항-IL-17 변이체를 표 1A에 나타낸다(서열 1, 서열 2 및 서열 3)
(표 1A)
Figure pct00002
표 1B 및 1C는 재조합 인간 TNF 단백질에 결합되는 능력에 의해 인간 항체 라이브러리로부터 시험관내 디스플레이 기법에 의해 단리되는 완전 인간 항-인간 TNF 단클론성 항체의 VH 및 VL 서열을 제공한다.
(표 1B)
Figure pct00003
Figure pct00004
(표 1C)
Figure pct00005
Figure pct00006
표 1D 및 표 1E는 VH와 VL 서열 둘 다의 특성규명을 위해 IgG 단백질로 전환된 인간화된 항-TNF MAK-195 항체의 목록을 제공한다.
(표 1D)
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
(표 1E)
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
이하의 표는 VH와 VL 서열 둘 다의 특성규명을 위해, IgG 단백질로 전환된 인간화된 MAK-199 항체의 목록을 제공한다.
(표 1F)
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
(표 1G)
Figure pct00018
Figure pct00019
다음의 표는 전환된 클론으로부터의 항-IL-17 서열을 제공한다.
(표 1H)
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
(표 1I)
Figure pct00023
Figure pct00024
특이적 표적에 결합할 수 있는 특이적 DVD-결합 단백질 분자 및 이의 제조방법의 상세한 설명이 이하의 실시예 부문에서 제공된다.
B) DVD -결합 단백질의 생성
본 명세서에 제공된 결합 단백질은 당업계에 공지된 다수의 기법 중 어떤 것에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포로부터의 발현이 제공되되, DVD 중쇄 및 DVD 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 표준 기법에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내로 외인성 DNA의 도입을 위해 보통 사용되는 매우 다양한 기법, 예를 들어 전기천공법, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하도록 의도된다. 원핵 또는 진핵 숙주 세포 내 본 명세서에 제공된 DVD-결합 단백질을 발현시키는 것이 가능하다고 해도, 진핵 세포, 예를 들어 포유류 숙주 세포에서 DVD 단백질이 발현되는데, 이러한 진핵 세포(및 특정 포유류 세포에서)는 적절하게 폴딩되고 면역학적으로 활성인 DVD 단백질에 조립되고 분비될 가능성이 원핵 세포보다 더 높기 때문이다.
본 명세서에 제공된 재조합 항체를 발현시키기 위한 포유류 숙주 세포는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(문헌[Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선택가능 마커와 함께 사용되는, 문헌[Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 바와 같은 dhfr- CHO 세포를 포함), NS0 골수종 세포, COS 세포, SP2 세포 및 PER.C6을 포함한다. DVD 단백질을 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유류 숙주 세포 내로 도입될 때, DVD 단백질은 숙주 세포 내 DVD 단백질을 발현시키거나, 또는 숙주 세포가 생장되는 배양 배지 내로 DVD 단백질을 분비시키는데 충분한 시간 기간 동안 숙주 세포를 배양시킴으로써 생성된다. DVD 단백질은 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다.
본 명세서에 제공된 DVD 단백질의 재조합 발현을 위한 예시적인 시스템에서, DVD 중쇄와 DVD 경쇄를 둘 다 암호화하는 재조합 발현 벡터는 칼슘 포스페이트-매개 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포 내로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, DVD 중쇄 및 경쇄 유전자는 고수준의 유전자 전사를 구동하도록 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 구성요소에 각각 작동가능하게(operatively) 연결된다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 운반하는데, 이는 메토트렉세이트 분비/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포를 분비시킨다. 분비된 형질전환 숙주 세포는 DVD 중쇄 및 경쇄를 발현시키도록 배양되며, 무결함 DVD 단백질은 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기법은 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체에 대해 선택하고, 숙주 세포를 배양하며, 배양 배지로부터 DVD 단백질을 회수하는데 사용된다. 본 명세서에 제공된 DVD 단백질을 합성하는 방법은 DVD 단백질이 합성될 때까지 적합한 배양 배지에서 본 명세서에 제공된 숙주 세포를 배양시키는 것에 의해 제공된다. 해당 방법은 배양 배지로부터 DVD 단백질을 단리시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
DVD-결합 단백질의 중요한 특징은 그것이 통상적인 항체와 유사한 방법으로 생성되고 정제될 수 있다는 점이다. DVD-결합 단백질의 생성은 불변 영역의 어떤 서열 변형 또는 어떤 종류의 화학적 변형 없이 원하는 이중-특이성 활성을 지니는 균질한, 단일의 주요 산물을 초래한다. "이-특이성", "다중-특이성" 및 "다중-특이성 다가" 전장 결합 단백질을 만들기 위한 다른 앞서 기재한 방법은 단일의 주요 산물을 유발하지 않지만, 대신 조립된 불활성의, 단일-특이성, 다중-특이성, 다가, 전장 결합 단백질 및 상이한 결합 부위의 조합을 지니는 다가 전장 결합 단백질의 세포내 또는 분비된 생성을 유발한다. 예로서, 밀러(Miller)와 프레스타(Presta)에 의해 설명된 설계(PCT 공개 번호 WO2001/077342호)를 기반으로, 중쇄 및 경쇄의 16가지의 가능한 조합이 있다. 결과적으로 단지 6.25%의 단백질은 원하는 활성 형태일 가능성이 있고, 다른 15가지 가능한 조합에 비해 단일의 주요 산물 또는 단일의 주된 산물로서가 아니다. 전형적으로 대규모 제조에서 사용되는 표준 크로마토그래피 기법을 사용하여 불활성 및 부분적으로 활성인 형태의 단백질로부터 원하는, 완전 활성 형태의 단백질의 분리는 아직 입증되지 않았다.
놀랍게도, 본 명세서에 제공된 "이중 특이성 다가 전장 결합 단백질"은 주로 원하는 "이중 특이성 다가 전장 결합 단백질"에 조립되는 이중 가변 도메인 경쇄 및 이중 가변 도메인 중쇄를 야기한다.
적어도 50%, 적어도 75% 및 적어도 90%의 조립되고, 발현된 두 자리 가변 도메인 면역글로뷸린 분자는 원하는 이중 특이성 4가 단백질이다. 이 실시형태는 특히 상업적 이용성을 향상시킨다. 따라서, "이중 특이성 4가 전장 결합 단백질"의 단일 주요 생성물을 야기하는 단일 세포 내 두 자리 가변 도메인 경쇄 및 두 자리 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법이 제공된다.
두 자리 가변 도메인 경쇄 및 두 자리 가변 도메인 중쇄를 포함하는 "주된 산물"이 모든 조립된 단백질의 50% 초과, 예컨대 75% 초과 및 90% 초과인 경우, "이중 특이성 4가 전장 결합 단백질"의 "주된 산물"을 야기하는 단일 세포 내 두 자리 가변 도메인 경쇄 및 두 자리 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법이 제공된다.
II ) 유도체화된 DVD -결합 단백질
일 실시형태는 표지된 결합 단백질이 제공되되, 다른 기능성 분자(예를 들어, 다른 펩타이드 또는 단백질)로 유도체화되거나 또는 연결된다. 예를 들어, 표지된 결합 단백질은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨다 다른 항체(예를 들어, 이특이성 항체 또는 다이아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 약제학적 작용제 및/또는 다른 분자(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 결합단백질의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 본 명세서에 제공된 결합 단백질을 기능적으로 연결함으로써(화학적 결합, 유전적 융합, 비공유적 결합 또는 기타에 의해) 유래될 수 있다. 단백질을 유도체화하는 접근은 당업계에서, 그리고 당업자의 기술 내에서 예시되어 있다.
III ) DVD -결합 단백질의 사용
2 이상의 항원에 결합되는 능력이 주어지면, 본 명세서에 제공된 결합 단백질은 통상적인 면역분석법, 예컨대 효소결합 면역흡착 분석(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA), 방사면역분석법(radioimmunoassay: RIA) 또는 조직 면역조직화학을 사용하여, 항원(예를 들어, 혈청 또는 혈장과 같은 생물학적 샘플 내)를 검출하는데 사용될 수 있다. DVD 결합 단백질은 결합 또는 미결합 항체의 검출을 용이하게 하는 검출가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지된다. 적합한 검출가능한 물질은 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성활성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스래디쉬 페록시다제, 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제를 포함하며; 적합한 보결분자단 복합체의 예는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 아이소티오시아네이트, 로다민, 다이클로로트라이아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하며; 발광물질의 예는 루미놀을 포함하고; 적합한 방사성 물질의 예는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm을 포함한다.
실시형태에서, 본 명세서에 제공된 결합 단백질은 시험관내와 생체내 둘 다에서 항원의 활성을 중화시킬 수 있다. 따라서, 이러한 DVD-결합 단백질은 본 명세서에 제공된 결합 단백질과 교차반응되는 항원을 갖는 인간 피험체에서 또는 다른 포유류 피험체에서, 예를 들어 항원을 함유하는 세포 배양물 내 항원 활성을 저해하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항원 활성이 해로운 질병 또는 장애로 고통받는 피험체에서 항원 활성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에 제공된 결합 단백질은 치료적 목적을 위해 인간 피험체에 투여될 수 있다.
용어 "항원 활성이 해로운 장애"는 장애로 고통받는 피험체에서 TNF-α 활성의 존재가 장애의 악화에 기여하는 장애 또는 인자의 병리 생리학을 초래하거나 또는 초래하는 것으로 의심되는 나타난 질병 및 다른 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 항원 활성이 해로운 장애는 항원 활성의 감소가 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시키는 것으로 예상된 장애이다. 이러한 장애는, 장애로 고통받는 피험체의 생물학적 유체 내 항원의 농도를 증가시킴으로써(예를 들어, 피험체의 혈청, 혈장, 윤활액 내 항원의 농도의 증가) 증명될 수 있다. 본 명세서에 제공된 결합 단백질로 치료될 수 있는 장애의 비제한적 예는 이하에서 및 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물에 관계된 부문에서 논의되는 해당 장애를 포함한다.
DVD-결합 단백질은 효능/안전성을 향상시키고/시키거나 환자 적용범위를 증가시키기 위해 2가지 상이한 표적을 동시에 차단하는 치료적 작용제로서 유용하다. 이러한 표적은 가용성 표적(TNF) 및 세포 표면 수용기 표적(VEGFR 및 EGFR)을 포함할 수 있다. 또한 암 치료를 위해 종양 세포와 T 세포(Her2 및 CD3) 사이의, 또는 자가면역질병 또는 이식을 위한 자가반응 세포와 효과기 세포 간의, 또는 임의의 표적 세포와 효과기 세포 간의 전향된(redirected) 세포독성을 유발하여 임의의 주어진 질병에서 질병 원인 세포를 제거하는데 사용될 수 있다.
추가로, DVD-결합 단백질은 그것이 동일 수용체 상에서 2개의 상이한 에피토프를 표적화하도록 설계될 때, 수용기 클러스터링 및 활성화를 촉발하도록 사용될 수 있다. 이는 작용물질적 및 길항물질적 항-GPCR 치료를 만드는데 이점을 가질 수 있다. 이 경우에, DVD-결합 단백질은 클러스터링/신호처리(2개의 세포 표면 분자) 또는 신호처리(하나의 분자 상에서)를 위한 하나의 세포 상에서 2개의 상이한 에피토프(루프 영역과 세포밖 도메인 상의 에피토프를 포함)를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, DVD-결합 단백질 분자는 CTLA-4 결찰, 및 CTLA-4 세포밖 도메인의 2가지 상이한 에피토프(또는 동일 에피토프의 2개 복제물)를 표적화하는 것에 의한 음의 신호를 촉발하도록 설계될 수 있는데, 이는 면역 반응의 하향 조절을 야기한다. CTLA-4는 다수의 면역학적 장애의 치료적 처리를 위해 임상적으로 승인된 표적이다. CTLA-4/B7 상호작용은 세포 주기 진행, IL-2 진행, 및 활성화 후 T 세포의 증식을 약화시킴으로써 T 세포 활성화를 음으로 조절하고, CTLA-4(CD152) 맞물림은 T 세포 활성화를 하향조절하고, 면역관용의 유발을 촉진할 수 있다. 그러나, CTLA-4의 작용물질적 항체 맞물림에 의한 T 세포 활성화를 약화시키는 전략은 성공적이지 않았는데, CTLA-4 활성화는 결찰을 필요로 하기 때문이다. CTLA-4/B7의 분자 상호작용은 결정 구조 분석에 의해 보여지는 바와 같이 "비스듬한 지퍼(skewed zipper)" 배열이다(Stamper 2001 Nature 410:608). 그러나, 기존에 입수가능한 CTLA-4 결합 시약 중 어떤 것도 항-CTLA-4 mAb를 포함하는 결찰 특성을 가지지 않았다. 이 문제를 처리하기 위한 몇몇 시도가 있었다. 일 경우에, 세포 구성원 결합 단일 쇄 항체가 만들어졌고, 마우스에서 동종이계 거부를 유의하게 저해하였다(Hwang 2002 JI 169:633). 별개의 경우에, CTLA-4에 대한 인공적인 APC 표면-결합 단일 쇄 항체가 만들어졌고, T 세포 반응을 약화시킨다는 것을 보여주었다(Griffin 2000 JI 164:4433). 두 경우 모두에서, CTLA-4 결찰은 인공적 시스템에서 가깝게 국소화된 구성원-결합 항체였다. 이들 실험이 CTLA-4 음성 신호처리를 촉발함으로써 면역 하향조절에 대한 개념 증명을 제공하지만, 이들 보고에서 사용된 시약은 치료적 용도에 적합하지 않았다. 이것 때문에, CTLA-4 결찰은 CTLA-4 세포밖 도메인의 2개의 상이한 에피토프(또는 동일 에피토프의 2개 복제물)를 표적화하는 DVD-결합 단백질 분자를 사용함으로써 달성될 수 있다. 이유는 대략 150 내지 170Å의 IgG의 2개의 결합 부위에 걸친 길이가 CTLA-4의 활성 결찰에 대해 너무 크다는 것이다(2개의 CTLA-4 호모다이머 간에 30 내지 50Å). 그러나, DVD-결합 단백질(하나의 암) 상의 두 결합 부위 간의 거리는 또한 CTLA-4를 적절하게 결찰시키는 30 내지 50Å의 범위에서 훨씬 더 짧다.
유사하게, DVD-결합 단백질은 세포 표면 수용기 복합체의 2개의 상이한 구성원(예를 들어, IL-12R 알파 및 베타)을 표적화할 수 있다. 더 나아가, DVD-결합 단백질은 표적 가용성 단백질/병원체의 빠른 클리어런스를 구동하도록 CR1 및 가용성 단백질/병원체를 표적화할 수 있다.
추가적으로, 본 명세서에 제공된 DVD-결합 단백질은 세포내 전달(내재화 수용기 및 세포내 분자를 표적화), 내부 뇌에 전달(혈액 뇌 장벽을 가로지르기 위해 트랜스페린 수용기 및 CNS 질병 매개자를 표적화)을 포함하는, 조직-특이적 전달(향상된 국소 PK에 대해 조직 마커 및 질병 매개자를 표적화하고, 그에 따라 효능은 더 높아짐 및/또는 독성이 낮아짐)을 위해 사용될 수 있다. DVD-결합 단백질은 또한 해당 항원의 비중화 에피토프에 결합을 통해 특이적 위치에 항원을 전달하고, 또한 항원의 반감기를 증가시키는 운반 단백질로서 작용할 수 있다. 더 나아가, DVD-결합 단백질은 환자 내로 이식되는 의학적 장치에 생리적으로 연결되거나 또는 이들 의학적 장치를 표적화하도록 설계될 수 있다(문헌[Burke et al. (2006)Advanced Drug Deliv. Rev. 58(3): 437-446; Hildebrand et al. (2006) Surface and Coatings Technol. 200(22-23): 6318-6324; Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis, Wu (2006) Biomaterials 27(11):2450-2467; Mediation of the cytokine network in the implantation of orthopedic devices, Marques (2005) Biodegradable Systems in Tissue Engineer. Regen. Med. 377-397] 참조). 간략하게, 의학적 이식물의 부위로 적절한 유형의 세포를 향하게 하는 것은 정상 조직 기능을 치유하고, 회복하는 것을 촉진할 수 있다. 대안적으로, 장치에 결합되거나 또는 표적화된 DVD에 의한 장치 이식 시 방출된 매개자(사이토카인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 저해가 또한 제공된다. 예를 들어, 막힌 동맥을 깨끗하게 하고, 심장근에 대한 혈류를 개선시키기 위해 심혈관 중재시술(interventional cardiology)에서 스텐트가 수년동안 사용되었다. 그러나, 전통적인 순수 금속(bare metal) 스텐트는 일부 환자에서 재협착증(치료 영역 내 동맥이 다시 좁아짐)을 야기하는 것으로 알려졌고, 이는 혈병을 야기할 수 있다. 최근에, 재협착증이 감소되고, 혈액을 전체적으로 순환하는 내피 전구세포(endothelial progenitor cell: EPC)를 포획함으로써 혈병이 생기는 것을 방지하는 항-CD34 항체 코팅 스텐트가 기재되었다. 내피세포는 혈관을 따라 늘어선 세포이며, 혈액이 부드럽게 흐르게 한다. EPC는, 치유를 촉진할 뿐만 아니라 이전에 스텐트의 사용과 관련된 재협착증 및 혈병, 합병증을 방지하는 매끄러운 층을 형성하는 스텐트의 단단한 표면에 부착된다(Aoji et al. (2005) J. Am. Coll. Cardiol. 45(10):1574-9). 스텐트가 필요한 환자에 대한 결과를 개선시키는 것에 추가로, 심혈관 우회로술이 필요한 환자에 대한 영향이 있다. 예를 들어, 항-EPC 항체로 코팅된 인공혈관 도관(인공 동맥)은 우회로 이식술을 위해 환자 팔 또는 다리로부터 동맥을 사용할 필요를 제거한다. 이는 수술 및 마취 시간을 감소시키며, 결국 관상동맥 수술 사망을 감소시킬 것이다. DVD-결합 단백질은 세포 표면 마커(예컨대 CD34)뿐만 아니라 세포 채택을 용이하게 하는 이식된 장치 상에 코팅된 단백질(또는 단백질, 지질 및 다당류를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 종류의 에피토프)에 결합되는 방법으로 설계된다. 이러한 접근은 일반적으로 다른 의학적 이식물에 적용될 수 있다. 대안적으로, DVD-결합 단백질은 의학적 장치 상에 및 장치로부터 모든 DVD의 이식 및 방출 시(또는 이미 부하된 DVD-결합 단백질의 노화 및 변경을 포함하는, 추가적인 신선한 DVD-결합 단백질이 요구될 수 있는 어떤 다른 필요) 코팅될 수 있고, DVD-결합 단백질이 세트의 결합 부위와 함께 관심 대상의 표적에(사이토카인, 세포 표면 마커(예컨대, CD34) 등) 및 다른 것과 함께 장치 상에 코팅된 표적에(지질, 다당류 및 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 종류의 단백질, 에피토프를 포함) 결합되도록 설계된 경우, 장치는 환자에 신선한 DVD-결합 단백질의 전신 투여에 의해 재부하될 수 있었다. 이 기법은 코팅된 이식물의 유용성을 연장시키는 이점을 가진다.
C) 다양한 질병에서 DVD -결합 단백질의 사용
본 명세서에 제공된 DVD-결합 단백질 분자는 또한 다양한 질병을 치료하기 위한 치료적 분자로서 유용하다. 이러한 DVD 분자는 특정 질병에 연루된 하나 이상의 표적에 결합될 수 있다. 다양한 질병에서 이러한 표적의 예는 이하에 기재된다.
1) 인간 자가면역 및 염증성 반응
TNF는 면역 및 염증 구성요소와 연루된 다양한 질병, 예컨대 자가면역 질병, 특히 크론병, 건선(판상형 건선을 포함), 관절염(류머티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 또는 소아 특발성 관절염을 포함), 다발성 경화증 및 강직성 척추염을 포함하는 염증과 관련된 것과 관련된 병리학에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 본 명세서의 결합 단백질은 이들 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 이는 다양한 기관의 염증 및/또는 자가면역 질환에 연루된다. IL-17은 류마티스 관절염, 천식, 루푸스, 동종이식편 거부반응 및 항-종양 면역을 포함하는 다수의 면역/자가면역 관련 질병에 연관되어 있었다.
2) 천식
알레르기성 천식은 호산구 증가증, 배상세포 화생, 상피 세포 변경, 기도 과민반응(airway hyperreactivity: AHR), 및 Th2 및 Th1 사이토카인 발현뿐만 아니라 상승된 혈청 IgE 수준의 존재를 특징으로 한다. 현재 기도 염증은 T 세포, B 세포, 호산구, 비만세포 및 대식세포와 같은 염증성 세포의, 및 사이토카인 및 케모카인을 포함하는 그것의 분비된 매개자의 복잡한 상호작용에 연루된 천식 발병의 기저를 이루는 중요한 인자인 것으로 널리 받아들여진다. 콜티코스테로이드는 오늘날 천식에 대해 가장 중요한 항-염증 치료제이지만, 그것의 작용 메커니즘은 비특이적이며, 특히 청소년 환자 집단에서 안전성 문제가 존재한다. 따라서 더 특이적이고 표적화된 치료의 개발이 보장된다.
TNF-α는 천식에서 염증 반응을 증폭시킬 수 있고, 질병 중증도에 연관될 수 있다(McDonnell et al. (2001) Progress Respir. Res. 31:247-250.).
염증과 AHR이 둘 다 평가될 수 있는 경우 OVA-유발 천식 마우스 모델과 같은 동물 모델은 당업계에 공지되어 있고, 천식을 치료하기 위한 다양한 DVD-결합 단백질 분자의 능력을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
3) 류마티스 관절염
전신성 질병인 류마티스 관절염(RA)은 관절의 윤활막 내 만성 염증 반응을 특징으로 하며, 연골의 악화 및 관절근접 뼈의 부식과 관련된다. TNF, 케모카인, 및 성장 인자를 포함하는 다수의 전염증 사이토카인은 병에 걸린 관절에서 발현된다. RA의 마우스 모델에 항-TNF 항체 또는 sTNFR 융합 단백질의 전신 투여는 항염증성이며 관절 보호적인 것으로 나타났다. RA 환자에서 TNF의 활성이 정맥내로 투여된 키메라 항-TNF mAb인 인플릭시맙에 의해 차단된 임상 연구는(Harriman G, Harper LK, Schaible TF. 1999 Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFalpha treatment. Ann Rheum Dis 58 Suppl 1:I61-4) TNF가 IL-6, IL-8, MCP-1, 및 VEGF 생성, 관절 내로 면역 및 염증 세포의 채택, 신생혈관형성, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-1 및 -3의 감소된 혈액 수준을 조절한다는 증거를 제공하였다. 류마티스 관절염에서 염증 경로의 더 양호한 이해는 류마티스 관절염에 연루된 다른 치료적 표적의 확인을 야기하였다. 인터류킨-6 길항물질(IL-6 수용기 항체 MRA, Chugai에 의해 개발됨), Roche(문헌[Nishimoto, Norihiro et al. (2004) Arthritis Rheum. 50(6):1761-1769] 참조), CTLA4Ig(아바타셉트, Genovese et al. (2005) N. Engl. J. Med. 353:1114-23.), 및 항-B 세포 치료(리툭시맙, Okamoto and Kamatani (2004) N. Engl. J. Med. 351:1909)와 같은 유망한 치료는 지난 1년에 걸쳐 무작위 제어 시험에서 이미 시험되었다. 인터류킨-15(치료적 항체 HuMax-IL_15, AMG 714 문헌[Baslund et al. (2005) Arthritis Rheum. 52(9): 2686-2692] 참조), 인터류킨-17, 및 인터류킨-18을 포함하는 다른 사이토카인이 확인되었고, 동물 모델에서 이점을 가지는 것으로 나타났으며, 이들 작용제의 임상적 시험은 현재 진행 중이다. 항-TNF와 다른 매개자를 조합하는 이중 특이성 항체 치료는 임상적 효능 및/또는 환자 적용범위를 향상시키는 것에서 큰 잠재력을 가진다. 예를 들어, TNF와 VEGF를 둘 다 차단하는 것은 염증 및 신생혈관형성을 잠재적으로 근절시킬 수 있으며, 이들 둘 다 RA의 병리 생리학에 연루된다. 특이적 DVD-결합 단백질과 함께 TNF 및 IL-18; TNF 및 IL-12; TNF 및 IL-23; TNF 및 IL-1베타; TNF 및 MIF; TNF 및 IL-17; 및 TNF 및 IL-15을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 RNA에 연루된 다른 쌍의 표적을 차단하는 것이 또한 고려된다. 이들 표적 쌍의 일상적인 안전성 평가에 추가로, 면역억제 정도에 특이적인 시험이 보장될 수 있고, 최고의 표적 쌍을 선택하는데 도움을 줄 수 있다(문헌[Luster et al. (1994) Toxicology 92(1-3):229-43] 참조). DVD-결합 단백질 분자가 류마티스 관절염의 치료에 유용할 것인지 여부는 콜라겐 유발 관절염 마우스 모델과 같은 전임상 동물 RA 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 다른 유용한 모델은 또한 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌[Brand (2005) Comp. Med. 55(2):114-22] 참조). 인간 및 마우스 오솔로그(예를 들어, 인간 및 마우스 TNF에 대한 반응성, 인간 및 마우스 IL-15 등)에 대한 모 항체의 교차 반응성을 기반으로, 마우스 CIA 모델에서 유효성 연구는 "매칭된 대용(surrogate) 항체" 유래된 DVD-결합 단백질 분자에 의해 수행될 수 있고; 간략하게는, 2(이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기반한 DVD-결합 단백질은 인간 DVD-결합 단백질 구성을 위해 사용되는 모 인간 또는 인간화된 항체의 특징(유사한 친화도, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 대해 가능한 정도로 매칭될 수 있다.
4) 전신 홍반성 낭창( SLE )
SLE의 면역병리적 특징은 다클론성 B 세포 활성화인데, 이는 고글로뷸린혈증, 자가항체 생성 및 면역 복합체 형성을 야기한다. 기본적 이상은 일반적인 T 세포 조절장애에 기인하는 금지된 B 세포 클론을 억제하는 T 세포의 부전이 되는 것으로 나타난다. 추가로, B 및 T-세포 상호작용은 IL-10과 같은 몇몇 사이토카인뿐만 아니라 제2 신호를 개시하는 CD40 및 CD40L, B7 및 CD28 및 CTLA-4와 같은 공동자극 분자에 의해 용이하게 된다. 면역 복합체 및 아포토시스 물질의 손상된 식세포 클리어런스와 함께 이들 상호작용은 얻어진 조직 손상에 의한 면역 반응을 영구화시킨다. SLE는 혈청 IL-4, IL-6, IL-10에서 기록된 상승작용을 지니는 Th-2 구동 질병이 되는 것으로 고려된다. 예를 들어 IL-4, IL-6, IL-10, IFN-α 또는 TNF-α와 같은 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 DVD-결합 단백질이 또한 고려된다. 본 명세서에 논의된 표적의 조합은 다수의 루푸스 전임산 모델에서 시험될 수 있는 SLE에 대한 치료적 효능을 향상시킬 것이다(문헌[Peng (2004) Methods Mol. Med. 102:227-72] 참조). 인간 및 마우스 오솔로그(예를 들어, 인간 및 마우스 CD20, 인간 및 마우스 인터페론 알파 등)에 대한 모 항체의 교차 반응성을 기반으로, 마우스 루푸스 모델에서 유효성 연구는 "매칭된 대용 항체" 유래된 DVD-결합 단백질 분자에 의해 수행될 수 있고; 간략하게는, 2(이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기반한 DVD-결합 단백질은 인간 DVD-결합 단백질 구성을 위해 사용되는 모 인간 또는 인간화된 항체의 특징(유사한 친화도, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 대해 가능한 정도로 매칭될 수 있다.
5) 다발성 경화증
다발성 경화증(Multiple Sclerosis: MS)은 대부분 알려지지 않은 병인을 지니는 복잡한 인간 자가면역 유형의 질병이다. 신경계 전체적으로 수초 염기성 단백질(myelin basic protein: MBP)의 면역학적 파괴는 다발성 경화증의 주된 병인이다. MS는 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 침윤 및 중추 신경계 내의 반응을 수반하는 복잡한 병리학의 질병이다. 질소종 및 공동자극 분자에 반응하는 사이토카인의 CNS 내 발현은 모드 MS에서 기재되었다. 다수의 고려사항 중에 자가면역성의 발생에 기여하는 면역학적 메커니즘이 있다. 특히, 항원 발현, 사이토카인 및 백혈구 상호작용, 및 Th1 및 Th2 세포와 같은 다른 T-세포의 균형을 맞추고/조절하게 하는 조절 T-세포는 치료적 표적 확인을 위한 중요한 영역이다.
TWEAK는 세포 유형에 따라서 전염증, 증식성 또는 아포토시스 효과를 지니는 중추 신경계(CNS)에서 본질적으로 발현된 TNF 패밀리의 구성원이다. 그것의 수용기, Fn14는 내피세포, 반응 성상교세포 및 뉴런에 의해 CNS에서 발현된다. TWEAK 및 Fn14 mRNA 발현은 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) 동안 척수에서 증가되었다. C57BL/6 마우스에서 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein: MOG) 내 항-TWEAK 항체 치료는 마우스가 프라이밍 단계 후 처리되었을 때, 질병 중증도의 감소 및 백혈구 침윤을 초래하였다.
일 실시형태에서 하나 이상의, 예를 들어 2개의 표적, 예컨대 IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFN감마, GM-CSF, FGF, C5, CD52 또는 CCR2에 결합될 수 있는 DVD Ig 분자가 제공된다. 실시형태는 MS의 치료를 위해 유리한 치료적 작용제로서 이중 특이성 항-IL-12/TWEAK DVD Ig를 포함한다.
MS를 치료하기 위한 DVD 분자의 유용성을 평가하기 위한 몇몇 동물 모델은 인간 및 동물 종 오솔로그(예를 들어, 인간 및 마우스 IL-12, 인간 및 마우스 TWEAK 등에 대한 반응성)에 대한 모 항체의 교차 반응성을 기반으로 당업계에 공지되어 있으며, 마우스 EAE 모델에서 유효성 연구는 유효성 연구는 "매칭된 대용 항체" 유래된 DVD-결합 단백질 분자에 의해 수행될 수 있고; 간략하게는, 둘(이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기반한 DVD-결합 단백질은 인간 DVD-결합 단백질 구성을 위해 사용되는 모 인간 또는 인간화된 항체의 특징(유사한 친화도, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등)에 대해 가능한 정도로 매칭될 수 있다. "매칭된 대용 항체" 유래된 DVD-결합 단백질이 참여된 약리학 및 가능하게는 안전성 연구에 대해 선택되는 경우, 동일한 개념이 다른 비설치류 종 내 동물 모델에 적용된다. 추가로, 면역억제 정도에 대해 이들 표적 쌍 특이적 시험의 일상적인 안전성 평가가 보장될 수 있고, 최고의 표적 쌍을 선택하는데 도움을 줄 수 있다(문헌[Luster et al. (1994) Toxicol. 92(1-3)] 참조).
그러나 MS는 면역학적 질병뿐만 아니라 매우 중요한 신경퇴행적 성분을 가진다. MS에서 질병 진행은 축색 돌기의 누적적 손실 및 손상에 기인하며, 환자의 최종 질병 스코어는 이들 신경퇴행적 과정에 의해 결정된다(Compston and Coles (2008) Lancet 372:1502-1517; Trapp and Nave (2008) Annu.Rev. Neurosci. 31: 247-269). 몇몇 메커니즘은 MS에서 축삭돌기 손상을 설명할 수 있었다. 칼슘-매개 신경독성과 관련된 신경전달물질 글루타메이트의 과량의 방출, 산화질소 방출 및 후속적 축삭돌기 손상, 신경영양적 지지체의 손실, RGM A, NOGO A, 세마포린, 에프린과 같은 축삭돌기 성장 저해 분자에 반박하는 대규모 축적은 축삭돌기 관련 신경퇴행 및 성공적 액손 재생에 기인할 수 있다. IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFN감마, GM-CSF, FGF, C5, CD52 및 CCR2와 같은 전염증 사이토카인으로 향하는 중화 활성으로 RGM A, NOGO A, 세마포린, 에프린과 같은 성분으로 향하는 단일 DVD-결합 단백질 분자 중화 활성에서의 표적화는 기존의 치료적 MS 원칙 중 어떤 것에 의해 아직 달성되지 않은 목표인 염증 및 신경재생에 대해 동시에 초점을 둘 수 있다. 자극적 신경재생은 MS에서 관찰되는 대규모 축삭돌기 신경변경에 의해 야기되는 기능적 장애를 보상할 수 있으며, 이는 손실된 뇌 기능의 회복을 가능하게 한다.
6) 패혈증
패혈증의 병리 생리학은 그램음성 유기체(지질다당류 [LPS], 지질 A, 내독소)와 그램 양성 유기체(리포테이코산, 펩티도글라이칸) 둘 다의 외막 성분에 의해 개시된다. 이들 외막 성분은 단핵구의 표면 상에서 CD14 수용기에 결합될 수 있다. 최근에 기재된 톨 유사 수용기 때문에, 신호는 그 다음에 세포로 전달되는데, 이는 전염증 사이토카인 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 및 인터류킨-1(IL-1)의 종국적 생성을 야기한다. 압도적인 염증 및 면역 반응은 패혈성 쇼크의 필수적 특징이며, 조직 손상, 다수의 기관 손상 및 패혈증에 의해 유발되는 사망의 발병에서 중요한 역할을 한다. 사이토카인, 특히 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터류킨(IL-1)은 패혈성 쇼크의 매개자가 되는 것으로 나타났다. 이들 사이토카인은 조직에 대해 직접적 독성 효과를 가지며; 그것들은 또한 포스포리파제 A2를 활성화한다. 이들 및 다른 효과는 증가된 농도의 혈소판 활성화 인자, 산화질소 신타제 활성의 증진, 호중구에 의한 조직 침윤의 증진 및 호중구 활성의 증진을 야기하였다.
패혈증 및 패혈성 쇼크의 치료는 임상적 난문제로 남아있으며, 염증 반응에서 목적으로 한 생물학적 반응 변형제(즉, 항-TNF, 항-MIF)에 의한 최근의 전향적 시험은 단지 보통의 임상적 이점을 나타내었다. 최근에, 관심 대상은 수반되는 면역 억제 기간을 거스르는 것을 목적으로 한 치료쪽으로 이동되었다. 실험 동물에서, 아포토시스의 저해제에 의한 치료는 림프구 세포 아포토시스를 방지할 뿐만 아니라; 결과를 개선시킬 수 있었다. 항-아포토시스 작용제에 의한 임상 시험은 그것의 투여 및 조직 표적화와 관계된 기술적 어려움에 대한 큰 부분에 기인하여 동떨어진 채로 남아있지만, 림프구 아포토시스의 저해는 패혈증 환자에 대한 매력적인 치료적 표적을 나타낸다. 마찬가지로, 염증 매개자와 아포토시스 매개자를 둘 다 표적화하는 이중 특이성 작용제에 이점이 추가될 수 있다. 일 실시형태는 패혈증에 연루된 하나 이상의 표적, 실시형태에서, 예를 들어 TNF 및 IL-17와 같은 두 표적에 결합할 수 있는 DVD-결합 단백질에 관한 것이다. 패혈증에 대한 이러한 DVD-결합 단백질의 효능은 당업계에 공지된 전임상 동물 모델에서 평가될 수 있다(문헌[Buras et al. (2005) Nat. Rev. Drug Discov. 4(10):854-65 및 Calandra et al. (2000) Nat. Med. 6(2):164-70] 참조).
7) 신경학적 장애
(a) 신경퇴행성 질병
신경퇴행성 질병은 급성이거나(예를 들어, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 척수 손상 등) 또는 그것들이 보통 연령 의존적인 경우에 만성이다. 이들 만성 신경퇴행성 질병은 다수의 세포 유형과 매개자 간의 복잡한 상호작용을 나타낸다. 이러한 질병에 대한 치료 전량은 제한되며, 대부분 비특이적 항 염증 작용제(예를 들어, 콜티코스테로이드, COX 저해제) 또는 뉴런 손실 및/또는 시냅스 기능을 방해하는 작용제에 의한 염증 과정의 차단을 구성한다. 이들 치료는 질병 진행을 중단시키지 못한다. 최근의 연구는 가용성 A-b 펩타이드(A-b 올리고머 형태를 포함)에 대해 항체와 같은 더 표적화된 치료가 질병 진행을 중단시킬 뿐만 아니라 기억 및 다른 인지 기능도 유지하게 할 수 있다는 것을 시사한다. 이들 예비적 관찰은 하나 이상의 질병 매개자(예를 들어, A-b 및 전염증 사이토카인, 예컨대 TNF)를 표적화하는 구체적 치료가 단일 질병 메커니즘을 표적화하는 것(예를 들어, 가용성 A-b 단독)에 의해 관찰된 것보다 만성 신경퇴행성 질병에 대해 훨씬 더 양호한 치료적 효능을 제공할 수 있다는 것을 시사한다.
본 명세서에 제공된 DVD-결합 단백질 분자는 알츠하이머와 같은 만성 신경퇴행성 질병에 관련된 하나 이상의 표적에 결합될 수 있다. 이러한 표적은 AD 발병에 연루된 임의의 매개자, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들어 AGE(S100 A, 암포테린), 전염증 사이토카인(예를 들어, IL-1), 케모카인(예를 들어, MCP 1), 신경 재생을 저해하는 분자(예를 들어, Nogo, RGM A), 신경돌기 성장을 향상시키는 분자(뉴로트로핀) 및 혈관 뇌 장벽에서 수송을 매개하는 분자(예를 들어, 트랜스페린 수용기, 인슐린 수용기 또는 RAGE)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. DVD-결합 단백질 분자의 효능은 아밀로이드 전구체 단백질 또는 RAGE를 과발현시키면서 알츠하이머 질병 유사 증상이 발생되는 유전자이식 마우스와 같은 전임상 동물 모델에서 입증될 수 있다. 추가로, DVD-결합 단백질 분자는 동물 모델에서 효능을 위해 구성되고 시험될 수 있으며, 최고의 치료적 DVD-결합 단백질은 인간 환자에서 시험을 위해 선택될 수 있다. DVD-결합 단백질 분자는 파킨슨 병과 같은 다른 신경퇴행성 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 알파 시누클레인은 파킨슨 병리학에 연루된다. 알파 시누클레인 및 염증 매개자, 예컨대 TNF, IL-1, MCP-1을 표적화할 수 있는 DVD-결합 단백질 분자는 파킨슨병에 대한 효과적인 치료를 증명할 수 있고, 또한 전형이 된다.
대안적으로, 알파-시누클레인 및 RGM A를 표적화할 수 있는 DVD-결합 단백질은 파킨슨병 환자의 흑질의 병리학적 진행을 멈추게 할 수 있을 뿐만 아니라 손상된 신경돌기의 재생성 성장을 초래할 수 있는데, RGM A가 PD 환자에서 이 영역 내에서 강하게 상향조절되는 것으로 최근에 나타났기 때문이다(Bossers et al. (2009) Brain Pathol. 19: 91-107).
(b) 신경 재생 및 척수 손상
병리학적 메커니즘 지식에서의 증가에도 불구하고, 척수 손상(SCI)은 여전히 엄청난 손상을 가하는 질환이며, 높은 의학적 필요를 특징으로 하는 의학적 적응증을 나타낸다. 만족스런 치료는 존재하지 않으며, 손상 후 8시간의 좁은 시간 창 내에서 메틸프레드니솔론(MP)의 고용량 볼루스 주사가 유일하게 사용되는 치료이다. 그러나, 이 치료는 어떤 유의한 기능적 회복을 야기하는 일 없이 단지 2차적 손상을 예방하기 위한 의도이다. 후속 감염 및 몇몇 조직병리학적 근육 변경에 의한 면역억제와 같은 분명한 효능 및 중증의 부작용의 결여는 굉장히 중요하게 된다. 내인성 재생 가능성을 자극하는 다른 약물, 생물학 또는 소분자는 승인되지 않지만, 유망한 치료 원칙 및 약물 후보는 최근 몇 년에 SCI의 동물 모델에서 효능을 나타내었고, 제1의 유망한 임상적 데이터는 바로 최근에 제시되었다. 큰 정도로 인간 SCI에서 기능적 회복의 결여는 병변 부위에서, 흉터 조직에서, 미엘린에서 뿐만 아니라 손상 관련 세포 상에서 신경돌기 성장을 저해하는 인자에 의해 야기된다. 이러한 인자는 미엘린 관련 단백질 NogoA, OMgp 및 MAG, RGM A, 흉터 관련 CSPG(콘드로이틴 설페이트 프로테오글라이칸) 및 반응성 성상교세포 상의 저해 인자(일부 세마포린 및 에프린)이다. 그러나 병변 부위에서 성장 저해 분자뿐만 아니라 뉴로트로핀, 라미닌, L1 및 기타와 같은 신경돌기 성장 자극 인자가 발견된다. 신경돌기 성장 저해 및 성장 촉진 분자의 이런 총체는 NogoA 또는 RGM A와 같은 단일 인자를 차단하는 것이 설치류 SCI 모델에서 유의한 기능적 회수를 초래한다는 것을 설명할 수 있는데, 저해적 영향의 감소가 성장 저해로부터 성장 증진까지 균형을 이동시킬 수 있었기 때문이다. 그러나, 단일 신경돌기 성장인자 저해 분자를 차단하는 것으로 관찰된 회복은 완전하지 않았다. 더 빠르고, 더 확연한 회복을 달성하기 위해, 2개의 신경돌기 결과물 저해 분자, 예를 들어 Nogo 및 RGM A를 차단하거나, 신경돌기 결과물 저해 분자를 차단하고, 신경돌기 결과물 향상 분자, 예를 들어 Nogo 및 뉴로트로핀의 기능을 향상시키거나, 또는 신경돌기 결과물 저해 분자, 예를 들어 Nogo 및 전염증 분자, 예를 들어 TNF를 차단하는 것이 바람직할 수 있다(문헌[McGee et al., (2003) Trends Neurosci. 26:193] 참조).
일 양태에서, 표적 쌍, 예컨대 NgR 및 RGM A; NogoA 및 RGM A; MAG 및 RGM A; OMGp 및 RGM A; RGM A 및 RGM B; RGM A 및 세마포린 3A; RGM A 및 세마포린 4; CSPG 및 RGM A; 아그레칸, 미드카인, 뉴로칸, 베르시칸, 포스파칸, Te38 및 TNF-α; 수상돌기 및 축삭돌기 발아(sprouting)를 촉진하는 항체와 조합된 Aβ 글로뷸로머-특이적 항체에 결합될 수 있는 DVD-결합 단백질가 제공된다. 수상돌기 병리학 및 축삭돌기 손상, 또는 신경염 장애는 AD의 매우 초기의 징후이며, NOGO A는 수상돌기 성장을 제한하고, 미엘린과 관련되고 상기 언급한 다른 분자, 예를 들어 RGM A, MAG, OMGp 손상 축삭돌기 재성장을 제한하는 것으로 알려져 있다. 이러한 유형의 ab를 SCI-후보(미엘린-단백질) Ab 중 어떤 것과 조합할 수 있다. 다른 DVD-결합 단백질 표적은 NgR-p75, NgR-Troy, NgR-Nogo66 (Nogo), NgR-Lingo, Lingo-Troy, Lingo-p75, MAG 또는 Omgp의 어떤 조합을 포함할 수 있다. 추가적으로, 표적은 신경돌기의 저해에 연루된 임의의 매개자, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들어 Nogo, Ompg, MAG, RGM A, 세마포린, 에프린, 가용성 A-b, 전염증 사이토카인(예를 들어, IL-1), 케모카인(예를 들어, MIP 1a), 신경 재생을 저해하는 분자를 포함할 수 있다. 항-nogo/ 항-RGM A 또는 유사한 DVD-결합 단백질 분자의 효능은 척수 손상의 전임상 동물 모델에서 입증될 수 있다. 추가로, 이들 DVD-결합 단백질 분자가 구성될 수 있고, 동물 모델에서 효능에 대해 시험될 수 있으며, 최고의 치료적 DVD-결합 단백질은 인간 환자에서 시험을 위해 선택될 수 있다. 추가로, 단일 수용기, 예를 들어 3개의 리간드 Nogo, OMGp 및 MAG에 결합되는 Nogo 수용기 및 A-b 및 S100 A에 결합되는 RAGE 상의 2개의 별개의 리간드 결합 부위를 표적화하는 DVD-결합 단백질 분자가 구성될 수 있다. 더 나아가, 신경돌기 결과물 저해제, 예를 들어, nogo 및 nogo 수용기는 또한 다발성 경화증과 같은 면역학적 질병에서 신경 재생을 방지하는 역할을 한다. nogo-nogo 수용기 상호작용의 저해는 다발성 경화증의 동물 모델에서 회복을 향상시키는 것으로 나타났다. 따라서, 하나의 면역 매개자, 예를 들어 IL-12와 같은 사이토카인의 기능을 차단할 수 있는 DVD-결합 단백질 분자 및 신경돌기 결과물 저해제 분자, 예를 들어 nogo 또는 RGM은 종종 면역 또는 신경돌기 결과물 저해제 분자 단독을 차단하는 것보다 더 빠르고, 더 큰 효능을 제공할 수 있다.
일반적으로, 항체는 효율적이고 적절한 방식으로 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier: BBB)을 가로지르지 않는다. 그러나, 특정 신경학적 질병, 예를 들어 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 다발성 경화증 등에서, BBB는 위태롭게 될 수 있으며, 뇌 내로 DVD-결합 단백질 및 항체의 침투를 증가시킬 수 있다. 다른 신경학적 질환에서, BBB 누출이 생기지 않는 경우, 담체 매개 수송자, 예컨대 글루코스 및 아미노산 담체 및 BBB의 혈관 내피에서 수용체 매개 트랜스사이토시스-매개 세포 구조/수용기를 포함하는 내인성 수송 시스템의 표적화를 사용할 수 있으며, 이에 의해 DVD-결합 단백질의 트랜스-BBB 수송을 가능하게 한다. 이러한 수송을 가능하게 하는 BBB에서 구조는 인슐린 수용기, 트랜스페린 수용기, LRP 및 RAGE를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 전략은 저분자량 약물, 나노입자 및 핵산을 포함하는 잠재적 약물을 CNS 내로 수송하기 위한 tu틀로서 또한 DVD-결합 단백질을 사용할 수 있게 한다(Coloma et al. (2000) Pharm Res. 17(3):266-74; Boado et al. (2007) Bioconjug. Chem. 18(2):447-55).
8) 종양학적 장애
단클론성 항체 치료는 암에 대한 중요한 치료적 양상으로서 나타났다(von Mehren et al. (2003) Annu. Rev. Med. 54:343-69). 항체는 아포토시스, 전향된 세포독성, 리간드-수용기 상호작용에 의한 방해 또는 신생물 표현형에 중요한 단백질 발현을 방해함으로써 항종양 효과를 발휘할 수 있다. 추가로, 항체는 종양-관련 맥관 구조의 형성과 같은 생명에 필수적인 구조를 동요시키는 종양 미소 서식 환경의 성분을 표적화할 수 있다. 항체는 또한 리간드가 표피 성장 인자 수용체와 같은 성장 인자인 수용체를 표적화할 수 있다. 따라서 항체는 표적화된 종양 세포에 대한 결합으로부터 세포 성장을 자극하는 천연 리간드를 저해한다. 대안적으로, 항체는 항-이디오타입 네트워크, 보체 매개 세포독성 또는 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC)을 유발할 수 있다. 2개의 별개의 종양 매개자를 표적화하는 이중 특이성 항체의 사용은 단일 특이적 치료에 비해 추가적인 이점을 제공할 가능성이 있다.
IV ) 약제학적 조성물
결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 명세서에 제공된 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선에서 및/또는 연구에서, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 장애를 진단하거나, 검출하거나 또는 모니터링하는 것에서 사용을 위한 것이다. 구체적 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 본 명세서에 제공된 결합 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 명세서에 제공된 결합 단백질 및 장애를 치료하기 위해 본 명세서에 제공된 결합 단백질 이외의 하나 이상의 예방적 또는 치료적 작용제를 포함한다. 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선에서 유용한 것으로 알려져 있거나 또는 사용되었거나 또는 현재 사용되고 있다. 이들 실시형태에 따라, 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 결합 단백질은 피험체에 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물 내로 포함될 수 있다. 전형적으로 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 식염수, 인산 완충 식염수, 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등 중 하나 이상뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨 또는 염화나트륨이 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 항체 또는 항체 결합 부분의 보관 수명 또는 유효성을 향상시키는 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제와 같은 보조 물질의 부수적 양을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포좀 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 항체 또는 항체 단편을 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용기-매개 엔도사이토시스(예를 들어, 문헌[Wu and Wu (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조), 레트로바이러스 또는 다른 벡터의 부분으로서 핵산의 구성이 공지되어 있으며, 하나 이상의 본 명세서에 제공된 항체 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 관리하거나, 치료하거나 또는 개선시키는데 유용한 예방적 작용제 또는 치료적 작용제와 하나 이상의 본 명세서에 제공된 항체의 조합을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 예방적 작용제 또는 치료적 작용제를 투여하는 방법은, 비경구 투여(예를 들어, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외 투여, 종양내 투여 및 점막 투여(예를 들어, 비강내 및 경구 경로)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 예를 들어 흡입기 또는 네뷸라이저 및 에어로졸화된 작용제를 지니는 제형의 사용에 의한 폐 투여가 사용될 수 있다. 예를 들어 미국특허 제6,019,968호 참조. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 결합 단백질, 조합 치료 또는 본 명세서에 제공된 조성물은 알커머스(Alkermes) AIR(등록상표) 폐 약물 전달 기법(매사추세츠주 캠브릿지에 소재한 알커머스 인코포레이티드(Alkermes, Inc.))을 사용하여 투여된다. 구체적 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 예방적 또는 치료적 작용제는 근육내, 정맥내, 종양내, 경구, 비강내, 폐 또는 피하로 투여된다. 예방적 또는 치료적 작용제는 임의의 편리한 경루에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.
실시형태에서, 시험관내 종양 세포에 항체 결합 탄소 나노튜브(carbon nanotube: CNT)의 특이적 결합 다음에 근적외선(near-infrared: NIR) 광에 의한 그것의 고특이적 절제가 종양 세포를 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 바이오티닐화된 극성 지질은 안정한, 생체양립성, 비세포독성 CNT 분산물을 제조하는데 사용될 수 있고, 그 다음에 하나 이상의 종양 항원(예를 들어, CD22)으로 향하는 1 또는 2개의 상이한 중성 아비딘-유도체화된 DVD-결합 단백질에 부착될 수 있다(Chakravarty et al. (2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:8697-8702).
구체적 실시형태에서, 치료가 필요한 영역에 국소적으로 본 명세서에 제공된 예방적 또는 치료적 작용제를 투여하는 것이 바람직할 수 있으며; 이는 예를 들어, 및 제한의 방법에 의하지 않고, 국소 주입에 의해, 주사에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으며, 이식물은 실래스틱 막, 중합체, 섬유성 매트릭스(예를 들어, 티슈엘(Tissuel)(등록상표)) 또는 콜라겐 매트릭스와 같은 막 및 매트릭스를 포함하는 다공성 또는 비다공성 재료를 가진다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 길항물질의 유효량은 장애 또는 이의 증상을 예방하고, 치료하고, 관리하고/하거나 개선시키도록 피험체에 대해 영향받은 영역에 국소적으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체 유효량은 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하고, 치료하고, 관리하고/하거나 개선시키기 위해 피험체에 대해 본 명세서에 개시된 항체 이외의 하나 이상의 치료제(예를 들어, 하나 이상의 예방적 또는 치료적 작용제)의 유효량과 조합으로 영향받은 영역에 국소적으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제는 제어 방출 또는 지속 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프는 제어 또는 지속 방출을 달성하기 위해 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 참조; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al. (1980) Surgery 88:507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321:574] 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 재료는 치료제의 제어 또는 지속 방출을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 실시형태에서, 지속 방출 제형에서 사용되는 중합체는 비활성, 여과가능한 불순물이 없음, 저장시 안정성, 멸균 및 생분해성이다. 또 다른 실시형태에서, 제어 또는 지속 방출 시스템은 예방적 또는 치료적 표적에 가깝게 위치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조).
제어 방출 시스템은 문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533)]에 의한 검토에서 논의된다. 당업자에게 공지된 임의의 기법은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 치료적 작용제를 포함하는 지속 방출 제형을 생성하는데 사용될 수 있다.
구체적 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물이 예방적 또는 치료적 작용제를 암호화하는 핵산인 경우, 핵산은 그것을 적절한 핵산 발현 벡터의 부분으로서 구성하고, 그것이 세포내가 되도록 투여함으로써, 예를 들어 레트로바이러스 벡터의 사용에 의해(미국특허 제 4,980,286호 참조), 또는 직접 주사에 의해, 또는 마이크로입자 충격의 사용(예를 들어, 유전자 총; 바이오리스틱(Biolistic), 듀퐁(Dupont)), 또는 지질 또는 세포 표면 수용기로 코팅 또는 작용제를 형질감염시킴으로써, 또는 핵 안으로 유입되는 것으로 알려진 호메오박스 유사 펩타이드에 그것을 결합하여 투여함으로써(예를 들어, 문헌[Joliot et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868]) 핵산의 암호화된 예방적 또는 치료적 작용제의 발현을 촉진하도록 생체내에 투여될 수 있다. 대안적으로, 핵산은 세포내로 도입되고, 상동성 재조합에 의한 발현을 위해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 그것의 의도된 투여 경로와 양립되도록 제형화된다. 유용하다면, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 낮춰주는 국소 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다.
해당 방법은 주사에 의한(예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의한) 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제를 지니는 단위 투약 형태에서(예를 들어, 앰플에서 또는 다회 용량 용기에서) 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내 현탁액, 용액 또는 에멀전으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클(예를 들어, 멸균 발열성물질 제거수)과 함께 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법은 데포 제제로서 제형화된 조성물의 투여를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 조성물은 적합한 중합체 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 드물게 가용성인 유도체로서(예를 들어, 드물게 가용성인 염으로서) 제형화될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법은 중성 또는 염 형태로서 제형화된 조성물의 투여를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래된 것과 같은 음이온으로 형성된 것 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화3가철, 아이소프로필아민, 트라이에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것과 같은 양이온으로 형성된 것을 포함한다.
일반적으로, 조성물의 성분은 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐와 같은 용봉 용기 내 단위 투약 형태에서, 예를 들어 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 투여 방식이 주입인 경우, 조성물은 멸균 약제 등급수 또는 식염수를 함유하는 주입 보틀로 제공될 수 있다. 투여 방식이 주사에 의하는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플은 성분이 투여 전 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 하나 이상은 작용제의 양을 나타내는 앰플 또는 사쉐와 같은 용봉 용기에서 포장된다. 일 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중 하나 이상은 용봉 용기 내 건조 멸균 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급되고, 피험체에 투여를 위한 적절한 농도로 재구성될 수 있다(예를 들어, 물 또는 식염수에 의해). 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중 하나 이상은 적어도 5㎎, 적어도 10㎎, 적어도 15㎎, 적어도 25㎎, 적어도 35㎎, 적어도 45㎎, 적어도 50㎎, 적어도 75㎎ 또는 적어도 100㎎의 단위 투약량에서 용봉 용기 내 건조 멸균 동결건조 분말로서 공급된다. 동결건조된 예방적 또는 치료적 작용제 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 그것의 본래 용기에서 2℃ 내지 8℃에서 저장되어야 하고, 예방적 또는 치료적 작용제, 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 재구성된 후 1주 내, 예를 들어 5일 내, 72시간 내, 48시간 내, 24시간 내, 12시간 내, 6시간 내, 5시간 내, 3시간 내 또는 1시간 내 투여되어야 한다. 대안의 실시형태에서, 예방적 또는 치료적 작용제 또는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중 하나 이상은 작용제의 양 및 농도를 나타내는 용봉된 용기 내 액체 형태로 공급된다. 실시형태에서, 투여된 조성물의 액체 형태는 적어도 0.25 ㎎/㎖, 적어도 0.5 ㎎/㎖, 적어도 1 ㎎/㎖, 적어도 2.5 ㎎/㎖, 적어도 5 ㎎/㎖, 적어도 8 ㎎/㎖, 적어도 10 ㎎/㎖, 적어도 15 mg/kg, 적어도 25 ㎎/㎖, 적어도 50 ㎎/㎖, 적어도 75 ㎎/㎖ 또는 적어도 100 ㎎/㎖로 용봉된 용기에서 공급된다. 액체 형태는 그것의 본래 용기에서 2℃ 내지 8℃에서 저장될 수 있다.
본 명세서에 제공된 결합 단백질은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 실시형태에서, 항체 또는 항체-부분은 0.1 내지 250㎎/㎖ 결합 단백질을 함유하는 주사가능한 용액으로서 제조될 것이다. 주사가능한 용액은 플린트 또는 앰버 바이알, 앰플 또는 사전 충전된 주사기에서 액체 또는 동결건조된 투약 형태로 구성될 수 있다. 완충제는 pH 5.0 내지 7.0(최적으로는 pH 6.0)에서 L-히스티딘(1mM 내지 50mM), 최적으로는 5mM 내지 10mM일 수 있다. 다른 적합한 완충제는 숙신산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 염화나트륨은 0mM 내지 300mM(최적으로는 액체 투약 형태에 대해 150mM)의 농도에서 용액의 독성을 조절하도록 사용될 수 있다. 저온보호물질은 동결건조된 투약 형태, 원칙적으로 0 내지 10% 수크로스(최적으로는 0.5% 내지 1.0%)에 대해 포함될 수 있다. 다른 적합한 저온보호물질은 트레할로스 및 락토스를 포함한다. 증량제, 원칙적으로 1% 내지 10% 만니톨(최적으로는 2% 내지 4%)이 동결건조된 투약 형태에 대해 포함될 수 있다. 안정제, 원칙적으로는 1mM 내지 50mM L-메티오닌(최적으로는 5mM 내지 10mM)이 액체와 동결건조된 투약 형태로 사용될 수 있다. 다른 적합한 증량제는 글라이신, 알기닌을 포함하며, 0% 내지 0.05% 폴리솔베이트-80(최적으로는 0.005% 내지 0.01%)로서 포함될 수 있다. 추가적인 계면활성제는 폴리솔베이트 20 및 BRIJ 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위한 주사용 용액으로서 제조된 본 명세서에 제공된 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 치료적 단백질(예를 들어, 항체)의 흡수 또는 분산을 증가시키는데 사용되는 것과 같은 애주번트로서 유용한 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 유용한 애주번트는 하이알루로니다제, 예컨대 하일레넥스(Hylenex)(등록상표)(재조합 인간 하이알루로니다제)이다. 주사용 용액 중에 하이알루로니다제의 첨가는 비경구 투여, 특히 피하 투여 후 인간 생물학적 이용가능성을 개선시킨다. 또한 더 적은 통증 및 불편함과 함께 주사 부위 용적을 더 크게 하고(즉, 1㎖ 초과), 주사 부위 반응이 최소로 발생되게 한다. (WO2004078140 및 US2006104968 참조).
본 명세서에 제공된 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투약 형태, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입용 용액) 분산물 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 선택된 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 전형적인 조성물은 다른 항체와 함께 인간의 수동 면역화를 위해 사용되는 것과 유사한 조성물과 같은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태이다. 선택된 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 실시형태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
치료적 조성물은 전형적으로 멸균이며, 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀전, 분산물, 리포좀 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 규칙 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매 중의 필요량에서 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 결합 부분)을 포함시킨 다음 멸균여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 기본적 분산 매질 및 본 명세서에 열거한 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균의 동결건조 분말의 경우에, 제조방법은 활성 성분의 분말 + 이것의 이전에 멸균여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 원하는 성분을 수득하는 진공건조 및 분무건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
본 명세서에 제공된 결합 단백질은, 다수의 치료적 적용에 대해, 실시형태에서 투여 경로/방식이 피하 주사, 정맥내 주사 또는 주입이더라도, 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 다를 것이다. 특정 실시형태에서, 활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 제어 방출 제형과 같은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 다수의 방법은 특허되거나 또는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참조.
보충적 활성 화합물이 또한 조성물 내로 포함될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 결합 단백질은 본 명세서에 제공된 결합 단백질과 함께 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가적인 치료제와 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체 부분은 다른 표적에 결합되는 하나 이상의 추가적인 항체(예를 들어, 다른 사이토카인에 결합되거나 또는 세포 표면 분자에 결합되는 항체)와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 더 나아가, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체는 앞서 언급한 치료제 중 2 이상과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 조합 치료는 유리하게는 더 낮은 투약량의 투여되는 치료제를 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단일치료와 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 회피할 수 있다.
특정 실시형태에서, 결합 단백질은 당업계에 공지된 반감기 연장 비히클에 연결된다. 이러한 비히클은 Fc 도메인, 폴리에틸렌 글라이콜 및 덱스트란을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 비히클은, 예를 들어 미국출원 일련번호 제09/428,082호 및 PCT 공개번호 제WO 99/25044호에 기재되어 있다.
구체적 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 결합 단백질을 암호화하는 핵산 서열 또는 본 명세서에 제공된 다른 예방적 또는 치료적 작용제는 유전자 치료의 방법에 의해 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 관리하거나 또는 개선시키도록 투여된다. 유전자 치료는 발현된 또는 발현가능한 핵산의 대상에 투여에 의해 수행되는 치료를 지칭한다. 이 실시형태에서, 핵산은 그것의 암호화된 항체 또는 예방적 또는 치료적 효과를 매개하는 본 명세서에 제공된 예방적 또는 치료적 작용제를 생성한다.
당업계에서 이용가능한 유전자 치료를 위한 방법 중 어떤 것은 본 명세서에 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 유전자 치료 방법의 일반적 검토를 위해, 문헌[Goldspiel et al., 1993]을 참조한다. 사용될 수 있는 재조합 DNA 기법의 당업계에 흔히 공지된 방법은 문헌[Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley &Sons, NY (1993); 및 Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]에 기재되어 있다. 다양한 방법의 유전자 치료의 상세한 설명은 미국특허 공개 제US20050042664호에 개시되어 있다.
인간 피험체에서 표적 또는 표적들의 활성이 저해되고, 하나 이상의 증상이 완화되거나 또는 치료가 달성되도록 본 명세서에 개시된 결합 단백질을 인간 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 결합 단백질에 의해 결합될 수 있는 표적 또는 표적들이 해로운 장애로 고통받는 인간 피험체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 실시형태에서, 조성물 및 방법으로 치료되거나 또는 진단될 수 있는 질병은 면역 및 염증성 구성요소, 예컨대 자가면역 질병, 특히 크론병, 건선(판상형 건선을 포함), 관절염(류머티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 또는 소아 특발성 관절염을 포함), 다발성 경화증, 강직성 척추염, 척추 관절증, 전신성 홍반성 낭창, 포도막염, 다발성 경화증, 패혈증, 및 신경퇴행성 질병, 신경 재생, 척수 손상, 및 원발성 및 전이성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 장애는 호흡기 장애; 천식; 알레르기성 및 비알레르기성 천식; 감염에 기인하는 천식; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)에 의한 감염에 기인하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기도 염증을 수반하는 질환; 호산구 증가증; 섬유증 및 과량의 점막 생성; 낭포성 섬유증; 폐섬유증; 아토피 장애; 아토피 피부염; 두드러기; 습진; 알레르기 비염; 알레르기성 위장염; 피부의 염증 및/또는 자가면역 질환; 위장 기관의 염증 및/또는 자가면역 질환; 염증성 장 질환(IBD); 궤양성 대장염; 크론병; 간의 염증 및/또는 자가면역 질환; 간경변증; 간 섬유증; B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 간 섬유증; 경피증; 종양 또는 암; 간세포 암종; 교모세포종; 림프종; 호지킨 림프종; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 기생충 감염; HTLV-1 감염; 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 면역화 동안 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 신경퇴행성 질병이다.
본 명세서에 제공된 결합 단백질은 또한 다양한 질병의 치료에서 유용한 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제와 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 결합 단백질은 이러한 질병을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 결합 단백질은 단독으로 또는 추가적인 작용제, 예를 들어 치료적 작용제, 그것의 의도된 목적을 위해 당업자에 의해 선택된 추가적인 작용제와 조합되어 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 추가적인 작용제는 본 명세서에 제공되는 항체에 의해 치료되는 질병 또는 질환을 치료하는데 유용한 것으로 당업계에서 인식되는 치료적 작용제일 수 있다. 추가적인 작용제는 또한 치료적 조성물에 대해 유리한 특성을 부여하는 작용제, 예를 들어 조성물의 점성도를 달성하는 작용제일 수 있다.
본 명세서에 제공되는 조합은 그것의 의도된 목적을 위해 유용한 해당 조합인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 이하에 제시된 작용제는 목적을 위해 예시적이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시형태에서, 조합은 본 명세서에 제공된 항체 및 이하의 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 작용제를 포함한다. 형성된 조합이 그것의 의도된 기능을 수행할 수 있게 된다면, 조합은 또한 하나 이상의 추가적인 작용제, 예를 들어 2 또는 3개의 추가적인 작용제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에서 제공된 결합 단백질의 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하는데 필요한 투약량에서 및 시간 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 결합 단백질의 치료적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 개체의 질병상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에 원하는 반응을 유발하는 결합 단백질의 능력에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 항체 또는 항체 결합 부분의 어떤 독성 또는 해로운 효과가 치료적으로 유리한 효과에 의해 더 크게 되는 것이다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하는데 필요한 투약량에서 및 시간 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질병 전에 또는 질병의 더 조기 단계에서 피험체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 더 적을 것이다.
투약 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료적 또는 예방적 반응)을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 몇몇 분할된 용량은 시간을 거쳐서 투여될 수 있거나 또는 용량은 치료적 상황의 요건에 의해 나타나는 바와 같이 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 투약량의 균일함을 위해 투약 단위 형태에서 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 용어 "투약 단위 형태"는 치료되는 포유류 피험체에 대해 단일의 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련한 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본 명세서에 제공된 투약 단위 형태에 대한 사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 조제하는 업계에 고유한 제한에 의해 지시되고, 직접적으로 의존한다.
본 명세서에서 제공된 결합 단백질의 치료적 또는 예방적 유효량에 대한 예시적, 비제한적 범위는 0.1 내지 20㎎/㎏, 예를 들어 1 내지 10㎎/㎏이다. 투약량 값은 완화되는 질환의 유형 및 중증도에 따라 다를 수 있다는 것이 주목되어야 한다. 임의의 특정 피험체에 대해, 구체적 투약 요법은 개개의 필요 및 조성물의 투여를 감독하고 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절될 수 있고, 본 명세서에 제시된 해당 투약량 범위는 단지 예시적이며, 특허청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
V) 진단
본 명세서의 개시내용은 또한 진단적 적용을 제공한다. 이는 이하에 추가로 설명된다.
A. 분석 방법
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 DVD-결합 단백질을 사용하여 시험 샘플 내 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적합한 분석이 해당 방법에서 사용될 수 있다. 예는 면역분석법, 예컨대 샌드위치 면역분석법(예를 들어, 단클론성, 다클론성 및/또는 DVD-결합 단백질 샌드위치 면역분석법 또는 이들의 임의의 변형(예를 들어, 방사성동위원소 검출(방사면역분석법(radioimmunoassay: RIA)) 및 효소 검출(효소 면역분석법(enzyme immunoassay: EIA) 또는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)(예를 들어, 퀀티카인(Quantikine) ELISA 분석, 미네소타주 미네아폴리스에 소재한 알앤디 시스템즈(R&D Systems)))을 포함하는, 단클론성/DVD-결합 단백질, DVD-결합 단백질/다클론성 등), 경쟁적 저해 면역분석법(예를 들어, 전방 및 후방), 형광 분극 면역분석법(fluorescence polarization immunoassay: FPIA), 효소 증식 면역분석 기법(enzyme multiplied immunoassay technique: EMIT), 생발광 공명 에너지 전달(bioluminescence resonance energy transfer: BRET) 및 동종 화학발광 분석 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. SELDI-기반 면역분석에서, 관심 대상의 분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합되는 포획 시약은 사전 활성화된 단백질 칩 어레이와 같은 질량 분석법 프로브의 표면에 부착된다. 그 다음에 분석물(또는 이의 단편)은 바이오칩 상에 특이적으로 포획되며, 포획된 분석물(또는 이의 단편)은 질량 분석법에 의해 검출된다. 대안적으로, 분석물(또는 이의 단편)은 포획 시약으로부터 용리될 수 있고, 전통적인 MALDI(매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화)에 의해 또는 SELDI에 의해 검출될 수 있다. 화학발광 마이크로입자 면역분석, 특히 ARCHITECT(등록상표) 자동화된 분석기를 사용하는 것(일리노이주 아보트 파크에 소재한 아보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories))은 바람직한 면역분석의 예이다.
소변, 혈액, 혈청 및 혈장 및 다른 체액을 수집하고, 조작하며, 처리하기 위해 당업계에 잘 공지된 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 DVD-결합 단백질이 면역진단적 시약으로서 및/또는 분석물 면역분석 키트에서 사용될 때, 본 개시내용의 실행에서 사용된다. 시험 샘플은 관심 대상의 분석물, 예컨대 항체, 항원, 합텐, 호르몬, 약물, 효소, 수용기, 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드에 추가로 추가적인 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 피험체로부터 얻어진 전혈 샘플일 수 있다. 시험 샘플, 특히 전혈은 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역분석 전에, 예를 들어 전처리 시약에 의해 처리되는 것이 필요하거나 또는 요망될 수 있다. 전처리가 필요하지 않은 경우(예를 들어, 대부분의 소변 샘플) 조차, 전처리가 선택적으로 행해질 수 있다(예를 들어, 상업적 플랫폼에 대한 요법의 부분으로서).
전처리 시약은 본 명세서에 제공된 면역분석 및 키트와 함께 사용에 적절한 임의의 시약일 수 있다. 전처리는 선택적으로 (a) 하나 이상의 용매(예를 들어, 메탄올 및 에틸렌 글라이콜) 및 선택적으로 염, (b) 하나 이상의 용매 및 염, 및 선택적으로 세정제, (c) 세정제, 또는 (d) 세정제 및 염을 포함한다. 전처리 시약은 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 전처리는, 문헌에 기재되어 있는 바와 같은(예를 들어, 문헌[Yatscoff et al. (1990) Clin. Chem. 36:1969-1973 및 Wallemacq et al. (1999) Clin. Chem. 45: 432-435] 참조), 및/또는 상업적으로 입수가능한 바와 같은, 예를 들어 Abbott TDx, AxSYM(등록상표), 및 ARCHITECT(등록상표) 분석기(일리노이주 아보트 파크에 소재한 아보트 래버러토리즈)에 대한 분석을 위해 사용된 바와 같이 사용될 수 있다. 추가적으로, 전처리는 미국 특허 제5,135,875호 및 제6,660,843호; 유럽특허 공개 제EU0471293호, 미국특허 출원 제20080020401호에 기재된 바와 같이 행해질 수 있다. 전처리 시약은 이종성 작용제 또는 동종 작용제일 수 있다.
이종성 전처리 시약의 사용에 의해, 전처리 시약은 샘플 내 존재하는 분석물 결합 단백질(예를 들어, 분석물에 결합될 수 있는 단백질 또는 이의 단편)을 침전시킨다. 이러한 전처리 단계는 샘플에 전처리 작용제의 첨가에 의해 형성된 혼합물의 상청액을 침전된 분석물 결합 단백질로부터 분리시킴으로서 임의의 분석물 결합 단백질을 제거하는 단계를 포함한다. 이러한 분석에서, 임의의 결합 단백질이 없는 혼합물의 상청액은 항체 포획 단계로 직접 진행되는 분석에서 사용된다.
동종 전처리 시약이 사용되면, 이러한 분리 단계가 없다. 시험 샘플과 전처리 시약의 전체 혼합물은 표지된 항-분석물 항체(또는 이의 항원적으로 반응성인 단편)와 같은 분석물(또는 이의 단편)에 대해 표지된 특이적 결합 상대와 접촉된다. 이러한 분석을 위해 사용된 전처리 시약은 전형적으로 제1의 특이적 결합 상대에 의한 포획 전 또는 포획 동안 시험 샘플 혼합물 중에 희석된다. 이러한 희석에도 불구하고, 특정 양의 전처리 시약은 포획 동안 시험 샘플 혼합물 중에서 여전히 존재한다(또는 남아있다). 일 실시형태에서, 표지된 특이적 결합 상대는 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)일 수 있다.
이종성 형태에서, 시험 샘플이 피험체로부터 얻어진 후, 제1 혼합물이 제조된다. 혼합물은 분석물(또는 이의 단편) 및 제1의 특이적 결합 상대에 대해 평가되는 시험 샘플을 함유하되, 제1의 특이적 결합 상대 및 시험 샘플에 함유된 임의의 분석물은 제1의 특이적 결합 상대 분석물 복합체를 형성한다. 바람직하게는, 제1의 특이적 결합 상대는 항 분석물 항체 또는 이의 단편이다. 제1의 특이적 결합 상대는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)일 수 있다. 시험 샘플 및 제1의 특이적 결합 상대가 첨가되어 혼합물을 형성하는 순서는 중요하지 않다. 바람직하게는 제1의 특이적 결합 상대는 고체상 상에 고정된다. 면역분석에 사용된 고체상(제1의 특이적 결합 상대 및 선택적으로 제2의 특이적 결합 상대에 대해)은 자기 입자, 비드, 시험관, 마이크로타이터 플레이트, 큐벳, 막, 스캐폴드 분자, 필름, 여과지, 디스크 및 칩과 같은 당업계에 공지된 어떤 고체상일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
제1의 특이적 결합 상대 분석물 복합체를 함유하는 혼합물이 형성된 후, 임의의 미결합 분석물은 당업계에 공지된 임의의 기법을 사용하여 복합체로부터 제거된다. 예를 들어, 미결합 분석물은 세척에 의해 제거될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 제1의 특이적 결합 상대는 시험 샘플에 존재하는 과량의 어떤 분석물에 존재하므로, 시험 샘플에 존재하는 모든 분석물은 제1의 특이적 결합 상대에 의해 결합된다.
임의의 미결합 분석물이 제거된 후, 제2의 특이적 결합 상대는 혼합물에 첨가되어 제1의 특이적 결합 상대-분석물-제2의 특이적 결합 상대 복합체를 형성한다. 제2의 특이적 결합 상대는 바람직하게는 제1의 특이적 결합 상대에 의해 결합된 분석물 상의 에피토프와 상이한 분석물 상의 에피토프에 결합되는 항-분석물 항체이다. 게다가, 또한 바람직하게는, 제2의 특이적 결합 상대는 상기 기재한 바와 같은 검출가능한 표지로 표지되거나 또는 검출가능한 표지를 함유한다. 제2의 특이적 결합 상대는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체, 또는 변이체의 단편)일 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적합한 검출가능한 표지가 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 표지는 방사성 표지(예컨대 3H, 125I, 35S, 14C, 32P 및 33P), 효소적 표지(예컨대 호스래디쉬 페록시다제, 알칼린 페록시다제, 글루코스 6-포스페이트 데하이드로게나제 등), 화학발광 표지(예컨대 아크리디늄 에스터, 티오에스터, 또는 설폰아마이드; 루미놀, 아이소루미놀, 페난트리디늄 에스터 등), 형광 표지(예컨대 플루오레세인(예를 들어, 5-플루오레세인, 6-카복시플루오레세인, 3'6-카복시플루오레세인, 5(6)-카복시플루오레세인, 6-헥사클로로-플루오레세인, 6-테트라클로로플루오레세인, 플루오레세인 아이소티오시아네이트 등)), 로다민, 피코빌리프로테인, R-피코에리트린, 양자점(예를 들어, 아연 설파이드-캡핑된 카드뮴 셀레나이드), 온도측정 표지, 또는 면역-폴리머라제 연쇄 반응 표지일 수 있다. 표지에 도입, 표지 절차 및 표지의 검출은 문헌[Polak and Van Noorden, Introduction to Immunocytochemistry, 2nd ed., Springer Verlag, N.Y. (1997), 및 Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (1996)]에서 발견되며, 이는 핸드북 및 오리건주 유겐에 소재한 몰레큘러 프로브 인코포레이티드(Molecular Probes, Inc.)에 의해 공개된 카탈로그와 조합된다. 형광 표지는 FPIA에서 사용될 수 있다(예를 들어, 미국특허 제5,593,896호 참조). 아크리디늄 화합물은 동종 또는 이종성 화학발광 분석에서 검출가능한 표지로서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Adamczyk et al. (2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 1324-1328] 참조).
바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카복사마이드이다. 아크리디늄 9-카복사마이드의 제조를 위한 방법은, 예를 들어 문헌[Mattingly (1991) J. Biolumin. Chemilumin. 6: 107-114]에 기재되어 있다. 다른 바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스터이다. 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스터의 예는 10-메틸-9-(페녹시카보닐)아크리디늄 플루오로설포네이트(미시간주 앤아버에 소재한 케이맨 케미칼(Cayman Chemical)로부터 입수가능)이다. 아크리디늄 9-카복실레이트 아릴 에스터의 제조를 위한 방법은, 예를 들어, 문헌[McCapra et al. (1965) Photochem. Photobiol. 4: 1111-21]에 기재되어 있다. 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스터 및 그것의 사용에 관한 추가적인 상세한 설명은 미국특허 공개 제20080248493호에 제시되어 있다.
화학발광 분석(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 아크리디늄 또는 다른 화학발광 작용제를 사용)은 문헌[Adamczyk et al. (2006) Anal. Chim. Acta 579(1): 61-67]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행될 수 있다. 임의의 적합한 분석 형태가 사용될 수 있지만, 마이크로플레이트 화학발광기(미트라스(Mithras) LB-940, 테네시주 오크리지에 소재한 베르톨드 테크놀로지즈 유.에스.에이, 엘엘씨(Berthold Technologies U.S.A., LLC))는 적은 용적의 다수 샘플의 빠른 분석을 가능하게 한다.
시험 샘플 및 특이적 결합 상대(들)가 첨가되어 화학발광 분석을 위한 혼합물을 형성하는 순서는 중요하지 않다. 제1의 특이적 결합 상대가 아크리디늄 화합물과 같은 화학발광제에 의해 검출가능하게 표지된다면, 검출가능하게 표지된 제1의 특이적 결합 상대-분석물 복합체가 형성된다. 대안적으로, 제2의 특이적 결합 상대가 사용되고, 제2의 특이적 결합 상대가 아크리디늄 화합물과 같은 화학발광제에 의해 검출가능하게 표지된다면, 검출가능하게 표지된 제1의 특이적 결합 상대-분석물-제2의 특이적 결합 상대 복합체가 형성된다. 표지되든 표지되지 않든 임의의 미결합 특이적 결합 상대는 세척과 같은 당업계에 공지된 임의의 기법을 사용하여 혼합물로부터 제거될 수 있다.
상기 기재한 아크리디늄 화합물의 첨가 전, 또는 첨가와 동시에 또는 첨가 후에 과산화수소는 혼합물 중에서 인시츄로 만들어지거나 또는 제공되거나 또는 혼합물에 공급될 수 있다(예를 들어, 과산화수소의 공급원은 과산화수소를 함유하는 것으로 알려진 하나 이상의 완충제 또는 다른 용액이 됨). 과산화수소는 당업자에게 명백한 다수의 방법으로 인시츄로 만들어질 수 있다.
샘플에 적어도 하나의 염기성 용액의 동시 또는 후속적 첨가 시, 분석물의 존재를 표시하는 검출가능한 신호, 즉, 화학발광 신호가 만들어진다. 염기성 용액은 적어도 하나의 염기를 함유하며, 10 이상, 바람직하게는 12 이상의 pH를 가진다. 염기성 용액의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 탄산 칼슘 및 중탄산칼슘을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 샘플에 첨가되는 염기성 용액의 예는 염기성 용액의 농도에 의존한다. 사용되는 염기성 용액의 농도를 기준으로, 당업자는 샘플에 첨가되는 염기성 용액의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
만들어지는 화학발광 신호는 당업자에게 공지된 일상적인 기법을 사용하여 검출될 수 있다. 만들어진 신호 강도를 기반으로, 샘플 내 분석물의 양이 정량화될 수 있다. 구체적으로는, 샘플 내 분석물의 양은 만들어진 신호의 강도에 비례한다. 존재하는 분석물의 양은 분석물에 대한 표준 곡선에 대해 만들어진 광의 양을 비교하거나 또는 기준 표준에 대한 비교에 의해 정량화될 수 있다. 표준 곡선은 질량 분석법, 중량 방법 및 당업계에 공지된 다른 기법에 의해 공지된 농도의 분석물의 용액 또는 단계 희석을 사용하여 만들어질 수 있다. 상기는 화학발광제로서 아크리디늄 화합물의 사용의 강조에 의해 기재되었지만, 당업자는 다른 화학발광제의 사용을 위해 이 설명을 용이하게 적용할 수 있다.
분석물 면역분석법은 일반적으로 샌드위치 형태와 같은 당업계에 공지된 임의의 형태를 사용하여 수행될 수 있지만, 이것으로 제한되지 않는다. 구체적으로, 일 면역분석 형태에서, 적어도 2개의 항체는 샘플 내 인간 분석물 또는 이의 단편과 같은 분석물을 분리시키고, 정량화하기 위해 사용된다. 더 구체적으로는, 적어도 2개의 항체가 "샌드위치"로서 지칭되는 면역 복합체를 형성하는 분석물(또는 이의 단편) 상의 상이한 에피토프에 결합된다. 일반적으로, 면역분석에서, 하나 이상의 항체는 시험 샘플 내 분석물(또는 이의 단편)을 포획하기 위해 사용될 수 있고(이들 항체는 "포획" 항체 또는 "포획" 항체로서 빈번하게 지칭됨), 하나 이상의 항체는 샌드위치에 검출가능한(즉, 정량화가능한) 표지를 결합시키는데 사용될 수 있다(이들 항체는 "검출 항체", "검출 항체들", "컨쥬게이트" 또는 "컨쥬게이트들"로서 빈번하게 지칭됨). 따라서, 샌드위치 면역분석 형태의 내용에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질(이의 단편, 변이체, 또는 변이체의 단편)은 포획 항체, 검출 항체 또는 둘 다로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 분석물(또는 이의 단편) 상의 제1 에피토프에 결합될 수 있는 도메인을 갖는 하나의 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질은 검출 작용제로서 사용될 수 있는 분석물(또는 이의 단편) 상의 제2 에피토프에 결합될 수 있는 도메인을 갖는 포획 작용제 및/또는 다른 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질로서 사용될 수 있다. 이에 대해서, 분석물(또는 이의 단편) 상의 제1 에피토프에 결합될 수 있는 제1 도메인 및 분석물(또는 이의 단편) 상의 제2 에피토프에 결합될 수 있는 제2 도메인을 갖는 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질은 포획 작용제 및/또는 검출 작용제로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 제1 분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합될 수 있는 제1 도메인 및 제2 분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합될 수 있는 제2 도메인을 갖는 하나의 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질은 검출을 위한 포획 작용제 및/또는 검출 작용제로서 사용될 수 있고, 선택적으로 2 이상의 분석물을 정량화할 수 있다. 결국 분석물이 하나 이상의 형태, 예컨대 모노머 형태 및 동형 또는 이형일 수 있는 다이머/멀티머 형태에서 샘플 내 존재할 경우에, 모노머 형태 상에만 노출된 에피토프에 결합될 수 있는 도메인을 갖는 하나의 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질 및 다이머/멀티머 형태의 상이한 부분 상의 에피토프에 결합될 수 있는 도메인을 갖는 다른 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질은 포획 작용제 및/또는 검출 작용제로서 사용될 수 있고, 이에 의해 상이한 형태의 주어진 분석물의 검출 및 선택적 정량화를 가능하게 한다. 더 나아가, 단일 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질 내에서 및/또는 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질 간에 상이한 친화도를 지니는 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질을 사용하는 것은 결합활성 이점을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역분석법과 관련하여, 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질의 구조 내에서 하나 이상의 링커를 포함시키는 것이 도움이 될 수 있거나 또는 요망될 수 있다. 존재한다면, 선택적으로 링커는 내부 도메인에 의한 에피토프의 결합뿐만 아니라 외부 도메인에 의한 다른 에피토프의 결합을 가능하게 하는 충분한 길이 및 구조적 가요성을 가질 수 있다. 이와 관련하여, 결합 단백질 또는 DVD-결합 단백질이 2개의 상이한 분석물에 결합될 수 있고, 하나의 분석물이 나머지보다 더 클 때, 바람직하게는 더 큰 분석물이 외부 도메인에 의해 결합된다.
일반적으로 말해서, 분석물(또는 이의 단편)(예를 들어, 함유하는 것으로 의심되는)에 대해 시험되는 샘플은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 적어도 하나의 포획 작용제(또는 작용제) 및 적어도 하나의 검출 작용제(예를 들어 포획 및/또는 검출 작용제가 다수의 작용제를 포함하는 경우, 제2 검출 작용제 또는 제3 검출 작용제 또는 심지어 연속해서 넘버링된 작용제일 수 있음)와 접촉될 수 있다. 예를 들어, 시험 샘플은 우선 적어도 하나의 포획 작용제와 접촉될 수 있고, 그 다음에(순차적으로) 적어도 하나의 검출 작용제와 접촉될 수 있다. 대안적으로, 시험 샘플은 우선 적어도 하나의 검출 작용제와 접촉될 수 있고, 그 다음에 (순차적으로) 적어도 하나의 포획 작용제와 접촉될 수 있다. 또 다른 대안에서, 시험 샘플은 포획 작용제 및 검출 작용제와 동시에 접촉될 수 있다.
샌드위치 분석 형태에서, 분석물(또는 이의 단편)을 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 제1 작용제/분석물 복합체를 형성시키는 조건 하에 적어도 하나의 제1 포획 작용제와 우선 접촉된다. 하나 이상의 포획 작용제가 사용된다면, 2 이상의 포획 작용제를 포함하는 제1 포획 작용제/분석물 복합체가 형성된다. 샌드위치 분석에서, 작용제, 즉, 바람직하게는 적어도 하나의 포획 작용제는 시험 샘플에서 예상된 분석물(또는 이의 단편)의 최대 양의 과량(몰)으로 사용된다. 예를 들어, ㎖의 완충제(예를 들어, 마이크로입자 코팅 완충제) 당 약 5 ㎍ 내지 약 1㎎의 작용제가 사용될 수 있다.
단지 하나의 항체에 의한 결합(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질)이 필요하기 때문에, 작은 분석물을 측정하기 위해 종종 사용되는 경쟁적 저해 면역분석법은 연속적 및 고전적 형태를 포함한다. 순차적 경쟁적 저해 면역분석법에서, 관심 대상의 분석물에 대한 포획 작용제는 마이크로타이터 플레이트 또는 다른 고체 지지체의 웰 상에 코팅된다. 관심 대상의 분석물을 함유하는 샘플이 웰에 첨가될 때, 관심 대상의 분석물은 포획 작용제에 결합된다. 세척 후, 포획 항체에 결합될 수 있는 표지된(예를 들어, 바이오틴 또는 호스래디쉬 페록시다제(HRP)) 분석물의 공지된 양이 웰이 첨가된다. 효소적 표지를 위한 기질은 신호를 만드는데 사용된다. HRP에 적합한 기질의 예는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)이다. 세척 후, 표지된 분석물에 의해 만들어진 신호가 측정되며, 샘플 내 분석물의 양에 반비례된다. 고전적 경쟁적 저해 면역분석법에서, 관심 대상의 분석물에 대해 항체(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질)는 고체 지지체(예를 들어, 마이크로타이터 플레이트의 웰) 상에 코팅된다. 그러나, 순차적인 경쟁적 저해 면역분석법과 달리, 샘플 및 표지된 분석물은 동시에 웰에 첨가된다. 샘플 내 임의의 분석물은 포획 작용제에 대한 결합을 위해 표지된 분석물과 경쟁한다. 세척 후, 표지된 분석물에 의해 만들어진 신호가 측정되고, 샘플 내 분석물의 양에 반비례된다. 물론 이들 형태의 다수 변형이 있으며, 형태가 1단계이든, 2단계이든, 지연된 2단계 등이든, 예를 들어 고체 지지체에 대한 결합이 일어날 때, 이들은 당업자에 의해 인식된다.
선택적으로, 시험 샘플을 적어도 하나의 포획 작용제(예를 들어, 제1 포획 작용제)와 접촉시키기 전, 적어도 하나의 포획 작용제는 시험 샘플로부터 제1 작용제/분석물(또는 이의 단편) 복합체의 분리를 용이하게 하는 고체 지지체에 결합될 수 있다. 포획 작용제가 결합되는 기질은 샘플로부터 포획 작용제-분석물의 분리를 용이하게 하는 임의의 적합한 고체 지지체 또는 고체상 일 수 있다.
예는 플레이트의 웰, 예컨대 마이크로타이터 플레이트, 시험관, 다공성 겔(예를 들어, 실리카겔, 아가로스, 덱스트란 또는 젤라틴), 고분자 막(예를 들어, 폴리아크릴아마이드), 비드(예를 들어, 폴리스타이렌 비드 또는 자기 비드), 필터/막의 스트립(예를 들어, 나이트로셀룰로스 또는 나일론), 마이크로입자(예를 들어, 라텍스 입자, 자화될 수 있는 마이크로입자(예를 들어, 산화제이철 또는 산화크롬 및 호모- 또는 헤테로중합체 코팅 및 약 1 내지 10 마이크론의 반경을 갖는 마이르코입자)를 포함한다. 기질은 항원을 결합시키기 위한 적합한 표면 친화도 및 검출 항체를 접근시키는 충분한 다공성을 지니는 적합한 다공성 재료를 포함할 수 있다. 수화 상태에서 젤라틴 재료가 사용될 수 있지만, 미소공성 재료가 일반적으로 바람직하다. 이러한 다공성 기질은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5㎜, 바람직하게는 약 0.1㎜의 두께를 갖는 시트 형태이다. 기공 크기는 상당히 다를 수 있지만, 바람직하게는 기공 크기는 약 0.025 내지 약 15 마이크론, 더 바람직하게는 약 0.15 내지 약 15 마이크론이다. 이러한 기질의 표면은 수동으로 코팅되거나 또는 기질에 항체의 공유 결합을 야기하는 화학적 과정에 의해 활성화될 수 있다. 일반적으로 소수성 힘을 통한 흡착에 의해 기질 결과에 항원 또는 항체의 비가역적 결합; 대안적으로, 화학적 결합제 또는 다른 수단은 기질에 항체를 공유적으로 결합하기 위해 사용될 수 있고, 단, 이러한 결합은 분석물에 결합되는 항체의 능력을 방해하지 않는다. 대안적으로, 항체(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질)는 스트렙타비딘(예를 들어, 다이날(DYNAL)(등록상표) 마그네틱 비드, 캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠(Invitrogen)) 또는 바이오틴(예를 들어, 파워-바인드(Power-Bind)(상표명)-SA-MP 스트렙타비딘-코팅된 마이크로입자를 사용(인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 세라딘(Seradyn))) 또는 항-종-특이적 단클론성 항체(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질)로 이전에 코팅된 마이크로입자와 결합될 수 있다. 필요하거나 또는 원한다면, 기질(예를 들어, 표지에 대해)은 항체(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질) 상의 다양한 작용기와 반응되어 유도체화될 수 있다. 이러한 유도체화는 특정 작용제의 사용을 필요로 하며, 이것의 예는, 말레산 무수물, N-하이드록시숙신이미드, 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 원한다면, 하나 이상의 포획 작용제, 예컨대 항체(또는 이의 단편)(즉, 본 개시내용과 관련하여 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질, 이들 각각은 분석물(들)에 대해 특이적임)는 상이한 신체 또는 처리가능한 위치(예를 들어 바이오칩 배치에서와 같음)에서 고체상에 부착될 수 있다(예를 들어, 미국특허 제6,225,047호; PCT 공개 제WO 99/51773호; 미국특허 제6,329,209호; PCT 공개 제WO 00/56934호, 및 미국특허 제5,242,828호 참조). 포획 작용제가 고체 지지체로서 질량 스펙트럼 프로브에 부착된다면, 프로브에 결합된 분석물의 양은 레이저 이탈 이온화 질량 스펙트럼에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 단일 컬럼은 하나 이상의 포획 작용제에 의해 유도체화되는 상이한 비드로 패킹될 수 있고, 이에 의해 단일 위치에서 분석물을 포획할 수 있다(항체-유도체화, 비드-기반 기법, 예를 들어, 루미넥스(Luminex)(텍사스주 오스틴에 소재)의 xMAP 기법 참조)
분석물(또는 이의 단편)에 대해 분석되는 시험 샘플이 적어도 하나의 포획 작용제(예를 들어, 제1 포획 작용제)와 접촉된 후, 분석물은 제1 포획 작용제(또는 다수 포획 작용제)-분석물(또는 이의 단편) 복합체를 형성시키도록 인큐베이션된다. 인큐베이션은 약 4.5 내지 약 10.0의 pH에서, 약 2℃ 내지 약 45℃의 온도에서, 및 적어도 약 일(1)분 내지 약 십팔(18) 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 24분, 가장 바람직하게는 약 4 내지 약 18분의 기간 동안 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 면역분석법은 일 단계에서(시험 샘플, 즉, 적어도 하나의 포획 작용제 및 적어도 하나의 검출 작용제가 모두 순차적으로 또는 동시에 반응 용기에 첨가되는 것을 의미) 또는 1 이상의 단계, 예컨대 2단계, 3단계 등에서 수행될 수 있다.
(제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편) 복합체의 형성 후, 그 다음에 복합체는 (제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편)/제2 검출 작용제 복합체를 형성시키는 조건 하에 적어도 하나의 검출 작용제와 접촉된다. "제2" 작용제(예를 들어, 제2 검출 작용제)로서 명확성을 위해 설명 하지만, 사실, 다수의 작용제가 포획 및/또는 검출을 위해 사용되는 경우, 적어도 하나의 검출 작용제는 면역분석법에서 사용되는 제2, 제3, 제4 등의 작용제일 수 있다. 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편) 복합체가 하나 이상의 검출 작용제와 접촉된다면, (제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편)/(다수) 검출 작용제 복합체가 형성된다. 포획 작용제(예를 들어, 제1 포획 작용제)와 마찬가지로, 적어도 하나의 (예를 들어, 제2 및 어떤 후속) 검출 작용제는 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편) 복합체와 접촉되고, 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에서 인큐베이션 기간은 (제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물(또는 이의 단편)/(제2 또는 다수) 검출 작용제 복합체의 형성에 필요하다. 바람직하게는, 적어도 하나의 검출 작용제는 검출가능한 표지를 함유한다. 검출가능한 표지는 (제1 또는 다수) 포획 작용제 /분석물(또는 이의 단편)/(제2 또는 다수) 검출 작용제 복합체의 형성 전, 형성과 동시에, 또는 형성 후 적어도 하나의 검출 작용제(예를 들어, 제2 검출 작용제)에 결합될 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 검출가능한 표지가 사용될 수 있다(문헌[Polak and Van Noorden (1997) and Haugland (1996) 참고문헌]을 포함하여 상기 논의를 참조).
검출가능한 표지는 직접 또는 결합제를 통해 항체에 결합될 수 있다. 결합제의 예는 미조리주 세인트루이스에 소재한 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능한 EDAC (1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드, 하이드로클로라이드)이다. 사용될 수 있는 다른 결합제는 당업계에 공지되어 있다. 항체에 검출가능한 표지의 결합을 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 추가적으로, CPSP-아크리디늄 에스터(즉, 9-[N-토실-N-(3-카복시프로필)]-10-(3-설포프로필)아크리디늄 카복사마이드) 또는 SPSP-아크리디늄 에스터(즉, N10-(3-설포프로필)-N-(3-설포프로필)-아크리디늄-9-카복사마이드)와 같은 작용제에 검출가능한 표지의 결합을 용이하게 하는 말단 기를 이미 함유하는 다수의 검출가능한 표지가 구입되거나 또는 합성될 수 있다.
(제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물/(제2 또는 다수) 검출 작용제 복합체는, 표지에 정량화 전 시험 샘플의 나머지로부터 분리되리 수 있지만, 그렇게 해야하는 것은 아니다. 예를 들어, 적어도 하나의 포획 작용제(예를 들어, 본 개시내용에 따라 제1 포획 작용제, 예컨대 결합 단백질 및/또는 DVD-결합 단백질)가 고체 지지체, 예컨대 웰 또는 비드에 결합된다면, 고체 지지체와 접촉으로부터 (시험 샘플의) 유체를 제거함으로써 분리가 수행될 수 있다. 대안적으로, 제1 포획 작용제가 고체 지지체에 결합된다면, 분석물-함유 샘플 및 적어도 하나의 제2 검출 작용제와 동시에 접촉되어 제1(다수) 작용제/분석물/제2(다수) 작용제 복합체를 형성하고, 그 후 고체 지지체와 접촉으로부터 유체(시험 샘플)이 제거될 수 있다. 적어도 하나의 제1 포획 작용제가 고체 지지체에 결합되지 않는다면, (제1 또는 다수) 포획 작용제/분석물/(제2 또는 다수) 검출 작용제 복합체는 표지 양의 정량화를 위해 시험 샘플로부터 제거되어서는 안 된다.
표지된 포획 작용제/분석물/검출 작용제 복합체(예를 들어, 제1 포획 작용제/분석물/제2 검출 작용제 복합체)의 형성 후, 복합체 내 표지의 양은 당업계에 공지된 기법을 사용하여 정량화된다. 예를 들어, 효소적 표지가 사용된다면, 표지된 복합체는 색의 발생과 같은 정량화 가능한 반응을 제공하는 표지에 대한 기질과 반응된다. 표지가 방사성 표지라면, 표지는 섬광계측기와 같은 적절한 수단을 사용하여 정량화된다. 표지가 형광 표지라면, 표지는 한 색상의 광을 지니는 표지를 자극하고("여기 파장"으로서 알려짐), 자극에 대한 반응에서 표지에 의해 방출되는 다른 색("방출 파장"으로서 알려짐)을 검출함으로써 정량화된다. 표지가 화학발광 표지라면, 표지는 시각적으로 또는 발광측정기, x-레이 필름, 고속 사진 필름, CCD 카메라 등을 사용함으로써 방출된 광을 검출함으로써 정량화된다. 일단 복합체 내 표지의 양이 정량화된다면, 시험 샘플 내 분석물 또는 이의 단편의 농도는 적절한 수단에 의해, 예컨대 공지된 농도의 분석물 또는 이의 단편의 단계 희석을 사용하여 만들어진 표준 곡선의 사용에 의해 결정된다. 분석물 또는 이의 단편의 단계 희석을 사용하는 것 외에, 표준 곡선은 중량 측정에 의해, 질량 분석법에 의해 및 당업계에 공지된 다른 기법에 의해 만들어질 수 있다.
ARCHITECT(등록상표) 분석기를 사용하는 화학발광 마이크로입자 분석에서, 컨쥬게이트 희석제 pH는 약 6.0 +/- 0.2일 수 있고, 마이크로입자 코팅 완충제는 약 실온에서(즉, 약 17 내지 약 27 ðC에서) 유지될 수 있으며, 마이크로입자 코팅 완충제 pH는 약 6.5 +/- 0.2일 수 있고, 마이크로입자 희석제 pH는 약 7.8 +/- 0.2일 수 있다. 고체는 바람직하게는 약 0.2% 미만, 예컨대 약 0.15% 미만, 약 0.14% 미만, 약 0.13% 미만, 약 0.12% 미만, 또는 약 0.11% 미만, 예컨대 약 0.10%이다.
FPIA는 경쟁적 결합 면역분석 원칙을 기반으로 한다. 선형으로 편광된 광에 의해 여기될 때, 형광 표지된 화합물은 그것의 회전 속도에 반비례하는 편광도를 갖는 형광을 방출할 것이다. 형광 표지된 트래이서-항체 복합체가 선형으로 편광된 광에 의해 여기될 때, 방출된 광은 고도로 편광된 채로 남아있는데, 광이 흡수되는 시간과 광이 방출되는 시간 사이에 형광단이 회전을 못하게 하기 때문이다. "유리" 트레이서 화합물(즉, 항체에 결합되지 않은 화합물)이 선형으로 편광된 광에 의해 여기될 때, 그것의 회전은 경쟁적 결합 면역분석에서 생성된 대응되는 트레이서-항체 컨쥬게이트(또는 본 개시내용에 따라 트레이서-결합 단백질 및/또는 트레이서-DVD-결합 단백질)보다 훨씬 더 빠르다. FPIA는 특별한 조직 및 처리가 필요한 방사성 물질이 없다는 점을 고려하면 RIA 이상의 이점이 있다. 추가로, FPIA는 용이하고, 빠르게 수행될 수 있는 균일한 분석이다.
상기 관점에서, 시험 샘플 내 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 해당 방법은 (i) (i') 분석물에 결합될 수 있는 항체, 항체의 단편, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체의 단편, 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 및 분석물에 결합될 수 있는 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편) 중 적어도 하나, 및 (ii') 적어도 하나의 검출가능한 표지를 사용하는 단계, (ii) 시험 샘플 내 분석물(또는 이의 단편)의 농도의 존재, 양 또는 농도의 직접적 또는 간접적 표시로서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 대조군 또는 캘리브레이터 내 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도와 비교하는 단계의 분석에 의해 분석물(또는 이의 단편)에 대한 시험 샘플을 분석하는 단계를 포함한다. 캘리브레이터는 선택적으로 일련의 캘리브레이터의 부분이며, 이때 각각의 캘리브레이터는 분석물의 농도에 의해 다른 캘리브레이터와 상이하다.
해당 방법은 (i) 항체, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 단편, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체의 단편, 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 또는 분석물에 결합될 수 있는 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)을 포함하는 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1 특이적 결합 상대와 시험 샘플을 접촉시켜 제1의 특이적 결합 상대/분석물(또는 이의 단편) 복합체를 형성하는 단계, (ii) 검출가능하게 표지된 항-분석물 항체, 분석물에 결합될 수 있는 항-분석물 항체의 검출가능하게 표지된 단편, 분석물에 결합될 수 있는 항-분석물 항체의 검출가능하게 표지된 변이체, 분석물에 결합될 수 있는 항-분석물 항체의 변이체의 검출가능하게 표지된 단편, 분석물에 결합될 수 있는 본 명세서에 개시된 바와 같은 검출가능하게 표지된 결합 단백질, 또는 검출가능하게 표지된 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)을 포함하는 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제2의 특이적 결합 상대와 제1의 특이적 결합 상대/분석물(또는 이의 단편) 복합체를 접촉시켜 제1의 특이적 결합 상대/분석물(또는 이의 단편)/제2의 특이적 결합 상대 복합체를 형성하는 단계, 및 (iii) (ii)에서 형성된 제1의 특이적 결합 상대/분석물(또는 이의 단편)/제2의 특이적 결합 상대 복합체에서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 검출하거나 또는 측정함으로써 시험 샘플 내 분석물의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 단계를 포함한다. 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1의 특이적 결합 상대 및/또는 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제2의 특이적 결합 상대가 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편인 방법이 바람직할 수 있다.
대안적으로, 해당 방법은 항체, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체, 분석물에 결합될 수 있는 항체의 변이체의 단편, 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 및 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)을 포함하는 분석물(또는 이의 단편)에 대한 적어도 하나의 제1의 특이적 결합 상대와 시험 샘플을 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 순차적으로 또는 둘 중 하나의 순서로, 적어도 하나의 제1의 특이적 결합 상대에 결합을 위한 분석물(또는 이의 단편)과 경쟁할 수 있고, 검출가능하게 표지된 분석물, 제1의 특이적 결합 상대에 결합될 수 있는 분석물의 검출가능하게 표지된 단편, 제1의 특이적 결합 상대에 결합될 수 있는 분석물의 검출가능하게 표지된 변이체, 또는 제1의 특이적 결합 상대에 결합될 수 있는 분석물의 변이체의 검출가능하게 표지된 단편을 포함하는 적어도 하나의 제2의 특이적 결합 상태와 시험 샘플을 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 시험 샘플 및 적어도 하나의 제2의 특이적 결합 상대에 존재하는 어떤 분석물(또는 이의 단편)은 서로 경쟁하여 각각 제1의 특이적 결합 상대/분석물(또는 이의 단편) 복합체 및 제1의 특이적 결합 상대/제2의 특이적 결합 상대 복합체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 해당 방법은 (ii)에서 형성된 제1의 특이적 결합 상대/제2의 특이적 결합 상대 복합체에서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 검출하거나 또는 측정함으로써 시험 샘플 내 분석물의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하되, 제1의 특이적 결합 상대/제2의 특이적 결합 상대 복합체에서 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호는 시험 샘플 내 분석물의 양 또는 농도에 반비례된다.
상기 방법은 시험 샘플을 얻은 환자의 치료적/예방적 치료 효능을 진단하거나, 예측하거나 또는 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 해당 방법이 시험 샘플을 얻은 환자의 치료적/예방적 치료 효능을 평가하는 단계를 추가로 포함한다면, 해당 방법은 효능을 개선시키는데 필요한 환자의 치료적/예방적 치료를 변형시키는 단계를 선택적으로 더 포함한다. 해당 방법은 자동화된 시스템 또는 반자동화된 시스템에서 사용에 적합할 수 있다.
분석 방법(및 이를 위한 키트)에 관해, 상업적으로 입수가능한 항-분석물 항체 또는 문헌에 기재되어 있는 바와 같은 항-분석물의 생성을 위한 방법을 사용할 수 있다. 다양한 항체의 상업적 공급업자는 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Santa Cruz Biotechnology Inc.)(캘리포니아주 산타 크루즈에 소재), 젠웨이 바이오테크 인코포레이티드(GenWay Biotech, Inc.)(캘리포니아주 샌디에이고에 소재) 및 알앤디 시스템즈(RDS; 미네소타주 미네아폴리스에 소재)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일반적으로, 사전결정된 수준은 분석물 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 분석시 얻어진 결과를 평가하기 위한, 예를 들어 질병 또는 질병 위험의 검출을 위한 벤치마크로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 비교를 만드는 것에서, 사전결정된 수준은 충분한 시간의 수 동안 및 적절한 조건 하에 특정 분석을 실행함으로써 얻어지므로, 질병, 장애 또는 질환의 특정 단계 또는 종말점을 지니거나 또는 특정 임상적 적응증을 지니는 분석물 존재, 양 또는 농도의 결합 또는 관계가 만들어질 수 있다. 전형적으로, 사전결정된 수준은 기준 피험체(또는 피험체 집단)의 분석에 의해 얻어진다. 측정된 분석물은 이의 단편, 이의 분해 산물, 및/또는 이의 효소적 절단 산물을 포함할 수 있다.
특히, 질병 진행 및/또는 치료를 모니터링하기 위해 사용되는 바와 같은 사전결정된 수준에 대해, 분석물 또는 이의 단편의 양 또는 농도는 "비변형된" "유리한"(또는 "유리하게 변경된") 또는 "유리하지 않은"(또는 "유리하지 않게 변경된")일 수 있다. "상승된" 또는 "증가된"은 전형적인 또는 정상 수준 또는 범위(예를 들어, 사전결정된 수준)보다 더 높거나, 또는 다른 기준 수준 또는 범위(예를 들어, 더 조기의 또는 기준 샘플)보다 더 높은 시험 샘플 내 양 또는 농도를 지칭한다. 용어 "저하된" 또는 "감소된"은 전형적인 또는 정상 수준 또는 범위(예를 들어, 사전결정된 수준)보다 더 낮거나 또는 다른 기준 수준 또는 범위(예를 들어, 더 조기 또는 기준 샘플)보다 더 낮은 시험 샘플 내 양 또는 농도를 지칭한다. 용어 "변경된"은 전형적인 또는 정상 수준 또는 범위(예를 들어, 사전결정된 수준)를 초과하여, 또는 다른 기준 수준 또는 범위(예를 들어, 더 조기 또는 기준 샘플)를 초과하여 변경된(증가된 또는 감소된) 샘플 내 양 또는 농도를 지칭한다.
분석물에 대한 전형적인 또는 정상 수준 또는 범위는 표준 실행에 따라 정의된다. 일부 예에서 분석물 수준은 매우 낮을 것이기 때문에, 소위 변경된 수준 또는 변경은 실험적 오류 또는 샘플 변이에 의해 설명될 수 없는 전형적인 또는 정상 수준 또는 범위, 또는 기준 수준 또는 범위와 비교하여 어떤 순 변화가 있을 때 생기는 것으로 고려될 수 있다. 따라서, 특정 샘플에서 측정된 수준은 소위 정상 피험체로부터의 유사한 샘플에서 결정된 수준 또는 수준의 범위와 비교될 것이다. 이 내용에서, "정상 피험체"는 검출가능한 질병이 없는 개체이며, "정상"(때때로 "대조군"으로 칭해짐) 환자 또는 집단은, 예를 들어 각각 검출가능한 질병을 나타내지 않는 것(들)이다. 더 나아가, 분석물이 일상적으로 대다수의 인간 집단에서 높은 수준에서 발견되지 않는 것으로 주어진다면, "정상 피험체"는 분석물의 실질적인 검출가능한 증가 또는 상승된 양 또는 농도가 없는 개체로 고려될 수 있고, "정상"(때때로 "대조군"으로 칭해짐) 환자 또는 집단은 분석물의 실질적인 검출가능한 증가 또는 상승된 양 또는 농도를 나타내지 않는 것(들)이다. "명백하게 정상인 피험체"는 분석물이 아직 평가되지 않았거나 현재 평가되고 있는 것이다. 분석물이 정상으로 검출가능하지 않을 때(예를 들어, 정상 수준은 0이거나 또는 정상 집단의 약 25 내지 약 75 백분율의 범위 내에 있음)(그러나, 시험 샘플에서 검출됨)뿐만 아니라, 분석물이 정상 수준보다 더 높은 수준에서 시험 샘플에서 존재할 때, 분석물의 수준은 "상승"된다. 따라서, 특히, 본 개시내용은 특정 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 가질 위험에 있는 피험체에 대한 선별 방법을 제공한다. 분석 방법은 또한 다른 마커 등의 분석을 수반할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 방법은 피험체가 주어진 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 진행될 위험에 있는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 방법은,
(a) 분석물(또는 이의 단편)으로부터 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여) 시험 샘플 내 농도 또는 양을 결정하는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 결정된 분석물(또는 이의 단편)의 농도 또는 양을 사전결정된 수준과 비교하는 단계를 포함할 수 있되, 단계 (a)에서 결정된 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준에 대해 유리하다면, 피험체는 주어진 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 가질 위험에 있지 않은 것으로 결정된다. 그러나, 단계 (a)에서 결정된 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준에 대해 유리하지 않다면, 피험체는 주어진 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 가질 위험에 있는 것으로 결정된다.
추가적으로, 본 명세서에서 피험체에서 질병의 진행을 모니터링하는 방법이 제공된다. 최적으로는 해당 방법은,
(a) 분석물의 피험체로부터의 시험 샘플 내 농도 또는 양을 결정하는 단계;
(b) 분석물의 피험체로부터의 이후의 시험 샘플 내 농도 또는 양을 결정하는 단계; 및
(c) 단계 (b)에서 결정한 바와 같은 분석물의 농도 또는 양을 단계 (a)에서 결정한 분석물의 농도 또는 양과 비교하는 단계를 포함하되, 단계 (b)에서 결정된 농도 또는 양이 단계 (a)에서 결정된 분석물의 농도 또는 양과 비교할 때 변하지 않거나 또는 유리하지 않다면, 피험체에서 질병은 지속되거나, 진행되거나 또는 악화되는 것으로 결정된다. 비교에 의해, 단계 (b)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양과 비료할 때 유리하다면, 피험체에서 질병은 중단되거나, 퇴행되거나 또는 개선되는 것으로 결정된다.
선택적으로, 해당 방법은 단계 (b)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양을, 예를 들어 사전결정된 수준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 추가로, 선택적으로, 해당 방법은 비교가 단계 (b)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준에 대해 유리하지 않게 변경된다는 것을 나타낸다면, 시간 기간 동안 피험체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리하는 단계를 포함한다.
또한 추가로, 해당 방법은 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리를 받는 피험체에서 치료를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 방법은 피험체가 하나 이상의 약제학적 조성물이 투여되기 전, 피험체로부터 제1의 시험 샘플을 제공하는 단계를 수반한다. 다음에, 분석물의 피험체로부터 제1 시험 샘플 내 농도 또는 양이 결정된다(예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용). 분석물의 농도 또는 양이 결정된 후, 선택적으로 분석물의 농도 또는 양은 그 다음에 사전결정된 수준과 비교된다. 제1 시험 샘플에서 결정되는 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준보다 더 낮다면, 피험체는 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리되지 않는다. 그러나, 제1 시험 샘플에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준보다 더 높다면, 피험체는 시간 기간 동안 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리된다. 피험체가 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리되는 시간 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 시간 기간은 약 칠(7)일 내지 약 2년, 바람직하게는 약 십사(14)일 내지 약 일(1)년일 수 있다).
하나 이상의 약제학적 조성물에 의한 처리 과정 동안, 제2 및 후속 시험 샘플은 그 다음에 피험체로부터 얻어진다. 시험 샘플의 수 및 시험 샘플이 피험체로부터 얻어진 시간은 중요하지 않다. 예를 들어, 제2 시험 샘플은 피험체에 하나 이상의 약제학적 조성물이 처음 투여된 후 칠(7)일에 얻어질 수 있고, 제3 시험 샘플은 피험체에 하나 이상의 약제학적 조성물이 처음 투여된 후 이(2)주에 얻어질 수 있으며, 제4의 시험 샘플은 피험체에 하나 이상의 약제학적 조성물이 처음 투여된 후 삼(3)주에 얻어지고, 제5의 시험 샘플은 피험체에 하나 이상의 약제학적 조성물이 처음 투여된 후 사(4)주에 얻어진다.
각각의 제2 또는 후속 시험 샘플이 피험체로부터 얻어진 후, 분석물의 농도 또는 양은 제2 또는 후속 시험 샘플에서 결정된다(예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 당업계에 공지된 바와 같은 방법을 사용). 제2 및 후속 시험 샘플의 각각에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양은 그 다음에 제1 시험 샘플(예를 들어, 본래 선택적으로 사전결정된 수준과 비교된 시험 샘플)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양과 비교된다. 단계 (a)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양에 비해, 단계 (c)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 유리하다면, 피험체에서 질병은 중단되거나, 퇴행되거나 또는 개선된 것으로 결정되고, 피험체는 단계 (b)의 하나 또는 약제학적 조성물이 계속해서 투여될 수 있다. 그러나, 단계 (a)에서 결정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양에 비해 단계 (c)에서 결정된 농도 또는 양이 변하지 않거나 또는 유리하지 않다면, 피험체에서 질병은 계속되거나, 진행되거나 또는 악화된 것으로 결정되고, 피험체는 단계 (b)에서 피험체에 투여된 더 높은 농도의 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리될 수 있거나 또는 피험체는 단계 (b)에서 피험체에 투여된 하나 이상의 약제학적 조성물과 상이한 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리될 수 있다. 구체적으로, 피험체가 피험체의 분석물 수준이 감소되거나 또는 저하되도록 이전에 처리된 하나 이상의 약제학적 조성물과 상이한 하나 이상의 약제학적 조성물로 피험체는 처리될 수 있다.
일반적으로, 반복 시험이 행해지는 분석에 대해(예를 들어, 질병 진행 및/또는 치료에 대한 반응을 모니터링), 제2 또는 후속 시험 샘플은 제1 시험 샘플이 피험체로부터 얻어진 후 시간 기간에 얻어진다. 구체적으로, 피험체로부터 제2의 시험 샘플은 제1 시험 샘플이 피험체로부터 얻어진 후 수분, 수시간, 수일, 수주 또는 수년에 얻어질 수 있다. 예를 들어, 제2 시험 샘플은 피험체로부터 제1 시험 샘플이 얻어진 후, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5.년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5년 또는 약 10.0년의 시간 기간에 피험체로부터 얻어질 수 있다.
질병 진행을 모니터링하기 위해 사용될 때, 상기 분석은 급성 질환으로 고통받는 피험체에서 질병 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 또한 중환자 질환으로서 알려진 급성 질환은, 예를 들어 심혈관계 또는 배설계와 관련된 급성의, 생명을 위협하는 질병 또는 다른 중환자 질환을 지칭한다. 전형적으로, 중환자 질환은 병원 기반 시설(응급실, 집중 치료실, 외상 센터 또는 다른 응급 상황 시설을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 또는 긴급의료원 또는 다른 시설 기반 의료인에 의한 투여에서 확실히 의료 개입이 필요한 해당 질환을 지칭한다. 중환자 질환에 대해, 반복적 모니터링은 일반적으로 더 짧은 기간, 즉, 수분, 수시간 또는 수일(예를 들어, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6 일 또는 약 7일)이며, 초기 분석은 마찬가지로 더 짧은 기간, 예를 들어 질병 또는 질환 개시의 약 수분, 수시간 또는 수일 내에 행해진다.
분석은 또한 만성 또는 비급성 질환으로 고통받는 피험체에서 질병의 진행을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 비응급 또는 비급성 질환은, 예를 들어 심혈관계 또는 배설계와 관련된 급성의, 생명을 위협하는 질병 또는 다른 중환자 질환 이외의 질환을 지칭한다. 전형적으로, 비급성 질환은 더 긴 기간 또는 만성 지속기간의 질환을 포함한다. 비급성 질환에 대해, 반복 모니터링은 일반적으로 더 긴 기간, 예를 들어 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년(예를 들어, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5.년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5 년 또는 약 10.0년)에 행해지며, 초기 분석은 마찬가지로 일반적으로 더 긴 기간, 예를 들어 질병 또는 질환 개시의 약 수시간, 수일, 수개월 또는 수년 내에 행해진다.
더 나아가, 상기 분석은 제1 시험 샘플이 소변, 혈청 또는 혈장과 같은 하나의 공급원으로부터 얻어지는 경우 피험체로부터 얻어진 제1 시험 샘플을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 상기 분석은 그 다음에 제2 시험 샘플이 다른 공급원으로부터 얻어진 경우 피험체로부터 얻어진 제2 시험 샘플을 사용하여 반복될 수 있다. 예를 들어, 제1 시험 샘플이 소변으로부터 얻어진다면, 제2 시험 샘플은 혈청 또는 혈장으로부터 얻어질 수 있다. 제1 시험 샘플 및 제2 시험 샘플을 사용하는 분석으로부터 얻어진 결과를 비교할 수 있다. 비교는 피험체에서 질병 또는 질환의 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
게다가, 본 개시내용은 또한 주어진 질병, 장애 또는 질환의 성향이 있거나 또는 고통받는 피험체가 치료가 유리한지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다. 특히, 개시내용은 분석물 동반 진단 방법 및 생성물에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 "피험체에서 질병 치료를 모니터링 하는" 방법은 또한 추가로 최적으로 치료를 위한 후보를 선택하거나 또는 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 개시내용은 또한 주어진 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 가질 위험에 있는 피험체가 치료를 위한 후보인지 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 피험체는 주어진 질병, 장애 또는 질환의 일부 증상을 경험하였거나 또는 주어진 질병, 장애 또는 질환을 가지거나 또는 가질 위험에 있는 것으로 실제로 진단되었고/되었거나 본 명세서에 기재된 바와 같은 분석물 또는 이의 단편의 유리하지 않은 농도 또는 양을 보여주는 것이다.
해당 방법은 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 분석을 포함하며, 분석물이 하나 이상의 약제학적 조성물로(예를 들어, 특히 분석물과 연루되는 작용 메커니즘에 관한 약제로), 면역억제 치료로, 또는 면역흡수 치료에 의해 피험체의 치료 전 및 후 평가되는 경우, 또는 분석물이 이러한 치료 후 평가되는 경우, 분석물의 농도 또는 양은 사전결정된 수준과 비교된다. 다음의 치료 후 관찰된 분석물 양의 유리하지 않은 농도는 피험체가 추가 또는 연족된 치료를 받는 것이 유리하지 않다는 것을 확인하는 반면, 치료 후 관찰된 분석물의 유리한 농도 또는 양은 피험체가 추가적인 또는 지속적인 치료를 받는 것이 유리하다는 것을 확인한다. 이 확인은 임상적 연구의 관리 및 개선된 환자 치료의 제공을 보조한다.
본 명세서에 논의된 바와 같은 주어진 질병, 장애 또는 질환을 평가하기 위해 사용될 때, 본 명세서의 특정 실시형태가 유리하지만, 분석 및 키트는 다른 질병, 장애 및 질환에서 분석물을 평가하는데 사용될 수 있다. 분석 방법은 또한 다른 마커 등의 분석에 연루될 수 있다.
분석 방법은 또한 주어진 질병, 장애 또는 질환을 개선시키는 화합물을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 분석물을 발현시키는 세포는 후보 약물과 접촉될 수 있다. 화합물과 접촉되는 세포 내 분석물의 발현 수준은 본 명세서에 기재된 분석 방법을 사용하여 대조군 세포에서의 발현 수준과 비교될 수 있다.
VI ) 키트
시험 샘플 내 분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 키트가 또한 제공된다. 키트는 분석물(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분 및 분석물(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 설명서를 포함한다. 분석물(또는 이의 단편)에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분은 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질 및/또는 항-분석물 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)을 포함할 수 있는데, 이는 선택적으로 고체상에 고정된다.
키트는 면역분석법, 예를 들어 화학발광 마이크로입자 면역분석법에 의해 분석물에 대한 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분, 및 면역분석법, 예를 들어 화학발광 마이크로입자 면역분석법에 의해 분석물에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 분석물, 예컨대 항-분석물, 단클론성/다클론성 항체(또는 분석물에 결합될 수 있는 이들의 단편, 분석물에 결합될 수 있는 이들의 변이체, 또는 분석물에 결합될 수 있는 변이체의 단편), 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질, 또는 항-분석물 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)에 대한 적어도 하나의 특이적 결합 상대를 포함할 수 있으며, 이들은 검출가능하게 표지될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 키트는 검출가능하게 표지된 분석물(또는 항-분석물, 단클론성/다클론성 항체, 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질, 또는 항-분석물 DVD-결합 단백질(또는 이들의 단편, 변이체, 변이체의 단편)에 결합될 수 있는 단편)을 포함할 수 있으며, 이들은 항-분석물, 단클론성/다클론성 항체(또는 분석물에 결합될 수 있는 이들의 단편, 분석물에 결합될 수 있는 이들의 변이체, 또는 분석물에 결합될 수 있는 변이체의 단편), 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질, 또는 항-분석물 DVD-결합 단백질 (또는 이들의 단편, 변이체, 변이체의 단편)에 결합을 위한 시험 샘플 내 임의의 분석물과 경쟁할 수 있는데, 이들은 고체 지지체 상에 고정될 수 있다. 키트는 캘리브레이터 또는 대조군, 예를 들어 단리되거나 또는 정제된 분석물을 포함할 수 있다. 키트는 분석을 수행하기 위한 적어도 하나의 용기(예를 들어 제1의 특이적 결합 상대로 이미 코팅될 수 있는, 예를 들어, 관, 마이크로타이터 플레이트 또는 스트립), 및/또는 완충제, 예컨대 분석 완충제 또는 세척 완충제, 농축된 용액으로서 제공될 수 있는 것, 검출가능한 표지(예를 들어, 효소적 표지)에 대한 기질 용액, 또는 중단 용액을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 분석을 수행하기 위해 사용되는 모든 성분, 즉, 시약, 표준, 완충제, 희석제를 포함한다. 설명서는 종이 형태 또는 디스크, CD, DVD 등과 같은 컴퓨터 판독가능한 형태일 수 있다.
더 구체적으로는, 항원(또는 이의 단편)에 대한 시험 샘플을 분석하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 항원(또는 이의 단편)에 대한 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분 및 항원(또는 이의 단편)에 대한 시험 샘플을 분석하기 위한 설명서를 포함하되, 적어도 하나의 성분은 본 명세서에 개시된 결합 단백질, 예컨대 DVD-결합 단백질을 포함하는 적어도 하나의 조성물을 포함한다.
임의의 항체, 예컨대 항-분석물 항체, 본 명세서에 개시된 바와 같은 임의의 결합 단백질, 임의의 항-분석물 DVD-결합 단백질, 트레이서는 본 명세서에 기재된 바와 같은 검출가능한 표지, 예컨대 형광단, 방사성 모이어티, 효소, 바이오틴/아비딘 표지, 발색단, 화학발광 표지 등을 포함할 수 있거나, 또는 키트는 검출가능한 표지를 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 항체, 캘리브레이터 및/또는 대조군은 별개의 용기에서 제공될 수 있거나 또는 적절한 분석 형태로, 예를 들어 마이크로타이터 플레이트로 사전 제공된다.
선택적으로, 키트는 품질 제어 성분(예를 들어, 민감성 패널, 캘리브레이터 및 양성 대조군)을 포함한다. 품질 제어 시약의 제조는 당업계에 잘 공지되어 있고, 다양한 면역진단적 제품에 대한 삽입 시트 상에 기재되어 있다. 민감성 패널 부재는 선택적으로 분석 성능 특징을 수행하기 위해 사용되며, 추가로 선택적으로 면역분석 키트 시약의 완전함, 및 분석 표준화의 유용한 지표이다.
키트는 또한 진단적 분석을 수행하거나 또는 품질 제어 평가를 용이하게 하는데 필요한 다른 시약, 예컨대 완충제, 염, 효소, 효소 보조 인자, 효소 기질, 검출 시약 등을 선택적으로 포함할 수 있다. 시험 샘플의 단리 및/또는 처리를 위한 완충제 및 용액과 같은 다른 성분(예를 들어, 전처리 시약)이 또한 키트에 포함될 수 있다. 키트는 추가적으로 하나 이상의 다른 대조군을 포함할 수 있다. 키트 성분 중 하나 이상은 동결건조될 수 있으며, 이 경우에 키트는 동결건조된 성분의 재구성에 적합한 시약을 추가로 포함할 수 있다.
필요하다면, 다양한 키트 성분, 예를 들어 마이크로타이터 플레이트가 적합한 용기에서 제공된다. 키트는 샘플을 보유하거나 또는 저장하기 위한 용기(예를 들어, 소변 샘플용 용기 또는 카트리지)를 추가로 포함할 수 있다. 적절하다면, 키트는 또한 선택적으로 반응 용기, 혼합 용기 및 시약 또는 시험 샘플의 제조를 용이하게 하는 다른 성분을 함유할 수 있다. 키트는 또한 주사기, 피펫, 포셋, 계량 스푼 등과 같은 시험 샘플을 얻는 것을 보조하기 위한 하나 이상의 기구를 포함할 수 있다.
검출가능한 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물이라면, 키트는 적어도 하나의 아크리디늄-9-카복사마이드, 적어도 하나의 아크리디늄-9-카복실레이트 아릴 에스터, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 검출가능한 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물이라면, 키트는 또한 오나충제, 용액 및/또는 적어도 하나의 염기성 용액과 같은 과산화수소의 공급원을 포함할 수 있다. 원한다면, 키트는 고체상, 예컨대 자기 입자, 비드, 시험관, 마이크로타이터 플레이트, 큐벳, 막, 스캐폴딩 분자, 필름, 여과지, 디스크 또는 칩을 함유할 수 있다.
A. 키트 및 방법의 적용
키트(또는 이의 성분)뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역분석과 같은 분석에 의해 시험 샘플 내 분석물의 존재, 양 또는 농도를 결정하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,089,424호 및 제5,006,309호에 기재된 바와 같은, 그리고 예를 들어 ARCHITECT(등록상표)로서 아보트 래버러토리즈(일리노이주 아보트 파크에 소재)에 의해 상업적으로 시판되는 바와 같은 다양한 자동화된 및 반자동화된 시스템(고체상이 마이크로입자를 포함하는 것을 포함)에서 사용에 적합할 수 있다.
비자동화된 시스템(예를 들어, ELISA)에 비해 자동화되거나 또는 반자동화된 시스템 간의 일부 차이는 제1의 특이적 결합 상대(예를 들어, 항-분석물, 단클론성/다클론성 항체(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편), 본 명세서에 개시된 바와 같은 결합 단백질, 또는 항-분석물 DVD-결합 단백질(또는 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 변이체의 단편)이 부착되고; 이런 방법에서, 샌드위치 형성 및 분석물 반응성은 영향받을 수 있음), 및 포획의 길이 및 시간, 검출 및/또는 임의의 선택적 세척 단계를 포함한다. 비자동화된 형태, 예컨대 ELISA는 샘플과 포획 시약과 함께 상대적으로 더 긴 인큐베이션 시간을 필요로 할 수 있지만(예를 들어, 약 2 시간), 자동화되거나 또는 반자동화된 형태(예를 들어, ARCHITECT(등록상표), 아보트 래버러토리즈)는 상대적으로 더 짧은 인큐베이션 시간을 가질 수 있다(예를 들어, ARCHITECT(등록상표)에 대해 대략 18분). 유사하게, 비자동화된 형태, 예컨대 ELISA는 상대적으로 더 긴 인큐베이션 시간(예를 들어, 약 2시간) 동안 컨쥬게이트 시약과 같은 검출 항체를 인큐베이션시킬 수 있지만, 자동화되거나 또는 반자동화된 형태(예를 들어, ARCHITECT(등록상표))는 상대적으로 더 짧은 인큐베이션 시간(예를 들어, ARCHITECT(등록상표)에 대해 대략 4분)을 가질 것이다.
아보트 래버러토리즈로부터 입수가능한 다른 플랫폼은 AxSYM(등록상표), IMx(등록상표)(예를 들어, 미국특허 제5,294,404호 참조, PRISM(등록상표), EIA(비드), 및 퀀텀(Quantum)(상표명) II뿐만 아니라 다른 플랫폼을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가적으로, 분석법, 키트 및 키트 성분은 다른 형태, 예를 들어 전기화학적 또는 다른 소형 또는 현장진단 분석 시스템에서 사용될 수 있다. 본 개시내용은, 예를 들어 샌드위치 면역분석법을 수행하는 상업적인 아보트 현장진단(Abbott Point of Care)(i-STAT(등록상표), 아보트 래버러토리즈) 전기화학적 면역분석 시스템에 적용가능하다. 면역센서 및 일회용 시험 장치에서 그것의 제조 및 작동 방법은, 예를 들어 미국특허 제5,063,081호, 제7,419,821호; 및 제7,682,833호; 미국특허 공개 제20040018577호 및 제20060160164호에 기재되어 있다.
추가로 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 키트가 면역분석법을 수행하기 위한 다른 시약 및 방법을 필수적으로 포함한다는 것을 말할 필요도 없다. 예를 들어, 당업계에 공지되고/되거나 용이하게 제조되거나 또는 사용되기에, 예를 들어 세척을 위해, 컨쥬게이트 희석제, 마이크로입자 희석제로서 및/또는 캘리브레이터 희석제로서 최적화될 수 있는 다양한 완충제가 포함된다. 예시적인 컨쥬게이트 희석제는 특정 키트(일리노이주 아보트 파크에 소재한 아보트 래버러토리즈)에서 사용되는 ARCHITECT(등록상표) 컨쥬게이트 희석제이며, 2-(N-모폴리노)에탄설폰산(MES), 염, 단백질 차단제, 항균제 및 세정제를 함유한다. 예시적인 캘리브레이터 희석제는 MES를 함유하는 완충제, 다른 염, 단백질 차단제 및 항균제를 포함하는 특정 키트(일리노이주 아보트 파크에 소재한 아보트 래버러토리즈)에서 사용되는 ARCHITECT(등록상표) 인간 캘리브레이터 희석제이다. 추가적으로, 2008년 12월 31일 출원된 미국특허 출원 제61/142,048호에 기재되어 있는 바와 같이, 개선된 신호 발생은, 신호 증폭기로서 신호 항체에 연결된 핵산 서열을 사용하여 I-Stat 카트리지 형태에서 얻어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 다른 적합한 변형 및 적용은 분명하며, 본 명세서에 개시된 실시형태의 범주로부터 벗어나는 일 없이 적합한 동등물을 사용하여 만들어질 수 있다는 것이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이제 상세하게 특정 실시형태를 기재하면, 단지 예시의 목적으로 포함되고, 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음의 실시예를 참조로 하여 더욱 명확하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 개선된 TNF -α 모 결합 단백질의 제조
실시예 1.1: 시험관내 디스플레이 시스템에 의한 TNF 에 대한 완전 인간 결합 단백질의 확인
1.1.1: 항체 선택
완전 인간 항-인간 TNF 단클론성 항체를 재조합 인간 TNF 단백질에 결합되는 그것의 능력에 의해 인간 항체 라이브러리로부터 시험관 디스플레이 기법으로써 단리시켰다. 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 아미노산 서열을 DNA 시퀀싱으로부터 결정하였고, 상기 부문 A)I)A)에서 표 1B에 열거하였다.
1.1.2: 완전 인간 인간 TNF 결합 단백질 AE11 -5의 친화도 성숙
인간 TNF에 대한 AE11-5 인간 결합 단백질을 시험관내 디스플레이 기법에 의해 친화도 성숙시켰다. 하나의 경쇄 라이브러리를 다음의 잔기: 28, 31, 32, 51, 55, 91, 92, 93, 95a 및 96(카바트 넘버링)에서 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 구성하였다. 이 라이브러리는 또한 프레임워크 생식계열 복귀돌연변이 D1E, M4L, H11Q, R49K, H76N 및 Q103K뿐만 아니라 라이브러리 선택 동안 프레임워크가 생식계열화되게 하는 위치 50(R/K) 및 94(S/L)에서 토글된(toggled) 잔기를 함유하였다. 2개의 중쇄 라이브러리는 잔기 30, 31, 33, 50, 52 및 55 내지 58(카바트 넘버링)에서 CDRH1 및 CDRH2 내 또는 잔기 95 내지 100b에서 CDRH3 내 제한된 돌연변이유발을 함유하도록 만들었다. CDRH1 및 CDRH2 다양성을 함유하는 라이브러리는 또한 프레임워크 생식계열 복귀돌연변이 A18V 및 L64Q 및 54(L/F) 및 78(V/A)에서 토글된 잔기를 가졌다. CDRH3 라이브러리는 100c(A/F)에서 추가적인 토글된 잔기를 가졌다.
바이오틴화된 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 TNF 항원의 감소된 농도의 존재에서 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 TNF에 결합되는 능력에 대해 모두 3개의 라이브러리를 개별적으로 선택하였다. 라이브러리 선택으로부터 회수한 모든 돌연변이된 CDR 서열을 추가적인 라이브러리 내로 재조합시켰고, 개개의 항체를 확인하기 전 재조합 라이브러리에 더 엄격한 선택 조건을 실시하였다.
이하의 표(표 2)는 친화도 성숙 선택 프로토콜이 실시된 완전 인간 AE11-5 결합 단백질의 VH 및 VL의 아미노산 서열 목록을 제공한다. 각각의 VH 및 VL 서열의 개개 CDR의 아미노산 잔기는 볼드체로 표시한다.
Figure pct00025
실시예 1.2: 인간화된 인간 TNF 결합 단백질 hMAK -195의 친화도 성숙
마우스 항-인간 TNF 항체 MAK-195를 인간화시키고, 친화도 성숙시켜 사이아노몰구스-TNF에 대해 교차 반응성 및 인간과 사이아노몰구스 TNF 둘 다에 대해 개선된 친화도 및 결합 속도를 가지는 인간화된 MAK195 변이체의 패널을 만들었다.
TNF에 대한 hMAK195의 친화도를 개선시키기 위해, 초돌연변이된 CDR 잔기를 생식계열 VH3-53 및 IGKV1-39에 대해 또한 높은 동일성을 공유한 IgBLAST 데이터베이스 내 다른 인간 항체 서열로부터 확인하였다. 그 다음에 대응되는 hMAK195 CDR 잔기에 scFv 형태에서 3개의 항체 라이브러리를 만들기 위해 이들 위치에서 낮은 축퇴를 갖는 프라이머에 의한 PCR에 의해 제한된 돌연변이를 실시하였다. 제1 라이브러리는 VH CDR1 및 2(카바트 넘버링) 내 잔기 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 56 및 58에서 돌연변이를 함유하였고; 제2 라이브러리는 VH CDR3 내 잔기 95 내지100, 100a, 101 및 102에서 함유하였으며; 제3 라이브러리는 3개의 VL CDR 내 잔기 28, 30, 31, 32, 50, 53, 92, 93, 94 및 95에서 함유하였다. 인간 생식계열 프레임워크 서열에 대한 hMAK195의 동일성을 추가로 증가시키기 위해, VH 위치 60(D/A), 61(S/D), 62(T/S), 63(L/V) 및 65(S/G)에서 2진 축퇴를 제1 라이브러리 내로 도입시켰다. VL 위치 24(K/R), 33(V/L), 54(R/L), 55(H/Q), 56(T/S), 91(H/S) 및 96(F/Y)에서 2진 축퇴를 제3 라이브러리 내로 도입시켰다.
개선된 온-속도, 오프-속도 또는 둘 다에 대해 바이오티닐화된 TNF의 저농도에 대해 선택한 이들 hMAK195를 수행하였고, 친화도 조절된 hMAK195의 항체 단백질 서열을 추가 특성규명을 위해 IgG로 다시 전환시키기 위해 회수하였다. 바이오티닐화된 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 TNF 항원의 감소된 농도의 존재에서 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 TNF에 결합되는 능력에 대해 모두 3개의 라이브러리를 별개로 선택하였다. 라이브러리 선택으로부터 회수한 모든 돌연변이된 CDR 서열을 추가적인 라이브러리 내로 재조합시켰고, 개개 항체를 확인하기 전 재조합 라이브러리에 더 엄격한 선택 조건을 실시하였다.
이하의 표(표 3)는 친화도 성숙 선택 프로토콜을 실시한 인간화된 MAK-195의 VH 및 VL의 아미노산 서열 목록을 제공한다. 각각의 VH 및 VL 서열의 개개 CDR의 아미노산 잔기는 볼드체로 표시한다.
Figure pct00026
상기 부문 I)A)에서 표 1D 및 E는 특성규명을 위해 IgG 단백질로 전환되는 인간화된 MAK-195 항체의 목록을 제공한다.
중쇄 및 경쇄 쌍을 표 4에서 다음과 같이 준비하였다:
Figure pct00027
실시예 1.3: 인간화된 인간 TNF 결합 단백질 hMAK -199의 친화도 성숙
마우스 항-인간 TNF 항체 MAK-199를 인간화시키고, 친화도 성숙시켜, 인간과 사이아노몰구스 TNF 둘 다에 대해 개선된 친화도 및 결합 동역학을 가지는 인간화된 MAK195 변이체의 패널을 만들었다. 이하의 사항에 따라 몇몇 라이브러리를 만들었다:
V2I 복귀 돌연변이가 우선 도입되고 그것이 TNF에 대한 scFv 친화도에 영향을 미치지 않았다는 것을 확인한 후, 3개의 HC 라이브러리를 만들었다.
H1+H2(DDK) 라이브러리:
- 7개 잔기(T30, N31, N35, T52a, T54, E56, T58)에서 제한된 돌연변이유발
- 생식계열 토글: M34I 및 F63L
H1+H2(QKQ) 라이브러리:
- 7개 잔기(T30, N31, N35, T52a, T54, E56, T58)에서 제한된 돌연변이유발
- 생식계열 토글: M34I 및 F63L
- 생식계열 복귀 돌연변이: D61Q, D62K, K64Q, F67V, F69M, L71T
H3 라이브러리:
- 12개 잔기 95-100, 100a-100f에서 제한된 돌연변이유발
- 생식계열 토글: F91Y
LC 라이브러리:
- 11개 잔기 28, 30-32, 50, 53, 91-94, 96에서 제한된 돌연변이유발
- 생식계열 토글: T51A, Y71F, F87Y, 및 T43A/V44P(이들 2가지는 공동진화함)
재조합된 라이브러리:
적어도 3라운드의 선택 후에 라이브러리 다양성이 감소된 후, VH 라이브러리를 VL 라이브러리와 함께 및 VL 라이브러리 없이 재조합할 것이다.
바이오티닐화된 인간 또는 사이아노몰구스 원숭이 TNF 항원의 감소된 농도의 존재에서 인간 또는 사이아노몰구스 원숭이 TNF에 결합되는 능력에 대해 모두 4개의 라이브러리를 개별적으로 선택하였다. 라이브러리 선택으로부터 회수한 모든 돌연변이된 CDR 서열을 추가적인 라이브러리 내로 재조합시켰고, 개개의 항체를 확인하기 전 재조합 라이브러리에 더 엄격한 선택 조건을 실시하였다.
이하의 표(표 5)는 친화도 성숙 선택 프로토콜을 실시한 hMAK-199 항체의 VH 및 VL의 아미노산 서열 목록을 제공한다. 각각의 VH 및 VL 서열의 개개 CDR의 아미노산 잔기를 볼드체로 나타낸다.
Figure pct00028
전환된 클론으로부터 개개의 hMAK-199 VH 및 VL 서열을 준비하였고, 상기 부문 I)A)에서 표 1F 및 G에 나타낸다.
전장 IgG로 전환된 hMAK199 친화도 성숙된 scFv 클론
ScFv
클론명 		HC 플라스미드 LC 플라스미드 전장 IgG(단백질) 명칭
J662M2S3#10 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#10 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#10 hMAK199-AM1
J662M2S3#13 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#13 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#13 hMAK199-AM2
J662M2S3#15 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#15 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#15 hMAK199-AM3
J662M2S3#16 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#16 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#16 hMAK199-AM4
J662M2S3#21 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#21 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#21 hMAK199-AM5
J662M2S3#34 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#34 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#34 hMAK199-AM6
J662M2S3#36 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#36 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#36 hMAK199-AM7
J662M2S3#45 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#45 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#45 hMAK199-AM8
J662M2S3#58 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#58 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#58 hMAK199-AM9
J662M2S3#72 pHybE-hCg1,z,non-a V2 J662M2S3#72 pHybE-hCk V3 J662 M2S3#72 hMAK199-AM10
실시예 1.4: 비아코어 기법을 사용하는 친화도 결정
분석용 시약
항원 판매사 지정 판매사 카탈로그 #
TNFα 재조합 인간 TNF-α/TNFSF1A 알앤디 시스템즈(R&D systems) 210-TA
비아코어 방법:
비아코어 분석(뉴저지주 피츠카타웨이에 소재한 비아코어 인코포레이티드(Biacore, Inc))은 온 속도 및 오프 속도상수의 동역학적 측정에 의해 결합 단백질의 친화도를 결정한다. 표적 항원(예를 들어, 정제된 재조합 표적 항원)에 결합 단백질의 결합은 25℃에서 실행 중인 HBS-EP(10 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하여 비아코어(Biacore)(등록상표)1000 또는 3000 기기(스웨덴 웁살라에 소재한 비아코어(Biacore)(등록상표))에 의한 표면 플라즈몬 공명 기반 측정에 의해 결정된다. 모든 화학물질을 비아코어(Biacore)(등록상표)(스웨덴 웁살라에 소재) 또는 다음에 기재되는 바와 같은 다른 공급원으로부터의 다른 것으로부터 얻었다. 예를 들어, 대략 5000 RU의 염소 항-마우스 IgG, (Fcγ), 10mM 아세트산나트륨 중에 희석시킨(pH 4.5) 단편 특이적 다클론성 항체(미국 일리노이주 락포드에 소재한 피어스 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Pierce Biotechnology Inc))를 제조업자의 설명서 및 과정에 따라 25㎍/㎖에서 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 CM5 연구 등급 바이오센서 칩을 거쳐서 직접 고정시킨다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단시킨다. 유동 세포 2 및 4에서 변형된 카복시메틸 덱스트란 표면을 반응 표면으로서 사용한다. 유동 세포 1 및 3에서 염소 항-마우스 IgG가 없는 미변형 카복시메틸 덱스트란을 기준 표면으로서 사용한다. 역학적 분석을 위해, 1:1 랑그뮈어(Langmuir) 결합 모델로부터 유도된 반응속도식을 Biaevaluation 4.0.1 소프트웨어의 사용에 의해 모두 8회의 주사(전반적인 적합도 분석을 사용)의 결합 및 해리 단계에 동시에 적합화시킨다. 정제된 항체를 염소 항-마우스 IgG 특이적 반응 표면을 거쳐서 포획을 위해 HEPES-완충 식염수 중에서 희석시킨다. 리간드로서 포획되는 항체(25㎍/㎖)를 5㎕/분의 유속에서 반응 매트릭스를 거쳐서 주사한다. 결합 및 해리 속도상수, 즉 kon(M-1s-1) 및 koff(s-1)를 25㎕/분의 연속적 유동 속도 하에 결정한다. 속도상수는 10nM 내지 200nM의 범위에 있는 상이한 항원 농도에서 역학적 결합 측정을 만드는 것에 의해 유도된다. 그 다음에 항체와 표적 항원 간의 반응의 평형 해리 상수(M)를 다음의 식에 의해 역학적 속도상수로부터 계산한다: KD = koff/kon. 결합을 시간의 함수로서 기록하고, 역학적 속도상수를 계산한다. 이 분석에서, 106 M-1s-1만큼 빠른 온-속도 및 10-6 s-1만큼 느린 오프-속도를 측정할 수 있다.
본 명세서의 결합 단백질은 이에 대해서 고친화도, 느린 오프 속도 및 높은 중화 능력을 포함하는 유리한 특성을 가지는 것으로 예상된다.
실시예 1.5: 인간 TNF -α의 중화
L929 세포를 반 컨플류언스(semi-confluent) 밀도로 생장시켰고, 0.25% 트립신(깁코#25300)을 사용하여 채취하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 계측하며, 4㎍/㎖ 악티노마이신 D를 함유하는 분석 배지 내 1E6 세포/㎖에서 재현탁시킨다. 세포를 100㎕ 및 5E4 세포/웰의 용적에서 96-웰 플레이트(코스타#3599)에서 시딩한다. 결합 단백질 및 대조군 IgG를 분석 배지 내 4X 농도로 희석시키고, 단계적 1:4 희석을 수행한다. huTNF-α를 분석 배지에서 400 pg/㎖로 희석시킨다. 1:2 희석 계획에서 결합 단백질 샘플(200㎕)을 huTNF-α(200㎕)에 첨가하였고, 실온에서 0.5시간 동안 인큐베이션시킨다.
결합 단백질/인간 TNF-α 용액을 100 pg/㎖ huTNF-α 및 150 nM 내지 0.0001 nM 결합 단백질의 최종 농도를 위해 100㎕에서 플레이팅 세포에 첨가한다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션시킨다. 생존도를 정량화하기 위해, 100㎕를 웰로부터 제거하고, 10㎕의 WST-1 시약(로슈 카탈로그 # 11644807001)을 첨가한다. 3.5 시간 동안 분석 조건 하에 플레이트를 인큐베이션시킨다. 플레이트를 Spectromax 190 ELISA 플레이트 판독기 상에서 OD 420㎚ 내지 600㎚에서 판독한다.
본 명세서의 결합 단백질은 이에 대해 고친화도, 느린 오프 속도 및 높은 중화 능력을 포함하는 유리한 특성을 가지는 것으로 예상된다.
실시예 2: 인간화된 항-인간 IL -17 항체 h10F7 의 친화도 성숙
인간화된 항-인간 IL-17 항체를 앞서 개시하였다. 이 항체는 후속적으로 인간, 사이아노몰구스 원숭이 및 마우스 IL-17에 대한 그것의 전반적인 친화도를 개선시키기 위해 친화도 성숙된다. 이하의 사항에 따라 몇몇 라이브러리를 만들었다:
H1+H2 라이브러리:
- 7개 잔기 30, 31, 33, 35, 53, 56, 57 및 58에서 제한된 돌연변이유발
- 위치 27, 48, 51, 52, 54, 67 및 69에서 인간 생식계열과 h10F7 서열 사이의 토글.
H3 라이브러리:
- 95 내지 100c 및 102에서 제한된 돌연변이유발.
- 93에서 인간 생식계열과 h10F7 서열 간의 토글.
LC 라이브러리 1:
- 30, 31, 32, 34, 50, 53, 89, 91, 92, 93 및 96에서 제한된 돌연변이유발.
- 위치 4, 24, 27, 29, 33, 36, 43, 47, 52 및 55에서 인간 생식계열과 h10F7 서열 간의 토글.
LC 라이브러리 2: 인간 항체에 대한 동일성을 증가시키기 위해 CDR1 내 위치 G28에서 추가적인 잔기와 함께 구성됨.
- 28, 30, 31, 32, 34, 50, 53, 89, 91, 92, 93 및 96에서 제한된 돌연변이유발.
- 위치 24, 27, 29, 33, 37, 44, 48, 52 및 55에서 인간 생식계열과 h10F7 서열 간의 토글.
- scFv로서 우선 시험되는 FR1(위치 4)에서 하나의 프레임워크 생식계열 돌연변이. 결합이 영향받지 않는다면, "M"은 "L" 이상으로 사용될 것이다.
rHC 라이브러리: H1 + H2 및 H3 라이브러리의 재조합 결과물.
rHCLC 라이브러리: H1 + H2, H3, 및 LC1 또는 LC2 라이브러리의 재조합 결과물. (LC2 결과물 결합이 적어도 WT만큼 양호한 것으로 나타난다면, LC2는 LC1 이상으로 사용되었고, 다르게는 LC1 결과물을 재조합한다).
바이오티닐화된 항원의 감소된 농도의 존재에서 인간, 사이아노몰구스 원숭이 및 마우스 IL-17에 결합되는 능력에 대해 모두 4개의 라이브러리를 개별적으로 선택하였다. 라이브러리 선택으로부터 회수한 모든 돌연변이된 CDR 서열을 추가적인 라이브러리 내로 재조합시켰고, 개개의 항체를 확인하기 전 재조합 라이브러리에 더 엄격한 선택 조건을 실시하였다.
표 8은 친화도 성숙 선택 프로토콜을 실시한 h10F7 항체의 VH 아미노산 서열 목록을 제공한다. 각각의 VH 서열의 개개 CDR의 아미노산 잔기를 볼드체로 나타낸다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
표 9는 h10F7로부터 유래된 친화도 성숙 완전 인간 IL-17 항체의 VL 영역의 아미노산 서열 목록을 제공한다. 각각의 VH 서열의 개개 CDR의 아미노산 잔기를 볼드체로 나타낸다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
다음을 추가 특성규명을 위해 IgG로 전환시켰다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
전장 IgG 로 전환된 h10F7 친화도 성숙된 scFv 클론
ScFv
클론명 		HC 플라스미드 LC 플라스미드 전장 IgG (단백질) 명칭
J427 M2S3 #12 pHybE-h10F7VH.1a.g1m pHybE-hCk V3 J427 M2S3 #12 h10F7-M12
J427 M2S3 #27 pHybE-h10F7VH.1a.g1m pHybE-hCk V3 J427 M2S3 #27 h10F7-M27
J439M1S3R5#10 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S3R5#10 pHybE-hCk V3 J439M1S3R5#10 h10F7-M10
J439M1S3R5#11 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S3R5#11 pHybE-hCk V3 J439M1S3R5#11 h10F7-M11
J439M1S2(H)3 #A6 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S2(H)3 #A6 pHybE-hCk V3 J439M1S2(H)3#A6 h10F7-A6
J439M1S2(H)3 #A11 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S2(H)3 #A11 pHybE-hCk V3 J439M1S3R5#11 h10F7-A11
J439M1S2(H)3 #A16 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S2(H)3 #A16 pHybE-hCk V3 J439M1S2(H)3#A6 h10F7-A16
J439M1S2(H)3 #B13 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S2(H)3 #B13 pHybE-hCk V3 J439M1S3R5#11 h10F7-B13
J439M1S2(H)3 #B20 pHybE-hCg1,z,non-a,mut(234,235) V2 J439M1S2(H)3 #B20 pHybE-hCk V3 J439M1S3R5#11 h10F7-B20
TNF / IL -17 DVD - Ig 단백질의 기능적 특성규명
IL -17 효소 결합 면역흡착 분석 프로토콜(ELISA)
다음의 프로토콜을 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의한 인간 IL-17에 IL-17의 결합을 특성규명하는데 사용한다. ELISA 플레이트는 4℃에서 밤새 2㎍/㎖에서 염소 항 인간 IgG-Fc의 웰마다 50㎕로 코팅하였다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. PBS/0.1%BSA 중에서 1㎍/㎖로 희석한 50㎕ Mab를 적절한 웰에 첨가하였고, 실온(RT)에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. 50㎕의 단계희석시킨 바이오틴-인간 IL-17을 적절한 웰에 첨가하였고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. PBS/0.1% BSA 중에서 1:10,000으로 희석시킨 50㎕의 스트렙타비딘-HRP를 적절한 웰에 첨가하였고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. 50㎕의 TMB를 적절한 웰에 첨가하였고, 반응을 1분 동안 진행시켰다. 반응을 50㎕/웰 2N H2SO4로 중단시켰고, 흡광도를 450㎚에서 판독한다.
ELISA에 의한 인간 IL-17에 IL-17 항체의 결합 친화도 결정
단백질 명칭 EC50
IL17-h10F7M10 hIgG1/K mut 0.03 nM
IL17-h10F7M11 hIgG1/K mut 0.04 nM
IL17-h10F7M-A6 hIgG1/K mut 0.08 nM
IL17-h10F7M-A11 hIgG1/K mut 0.04 nM
IL17-h10F7M-A16 hIgG1/K mut 0.07 nM
IL17-h10F7M-B13 hIgG1/K mut 0.06 nM
IL17-h10F7M-B20 hIgG1/K mut 0.07 nM
표면 플라즈몬 공명에 의한 항 TNF/IL-17 DVD-Ig의 친화도 측정
정제한 재조합 IL-17 단백질에 대한 항체의 결합을 25℃에서 0.1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 실행 중인 HBS-EP(10 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 3mM EDTA, 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하여 비아코어(Biacore)(등록상표) T200 기기(GE 헬스케어(GE Healthcare))에 의한 표면 플라즈몬 공명 기반 측정에 의해 결정하였다. 모든 화학물질을 비아코어(Biacore)(등록상표) AB(GE 헬스케어) 또는 본문에 기재되는 바와 같은 다른 공급원으로부터 얻었다. 10mM 아세트산나트륨 중에 희석시킨(pH 4.5) 대략 5000 RU의 염소 항-인간 IgG(Fcg) 단편 특이적 다클론성 항체(일리노이주 락포드에 소재한 피어스 바이오테크놀로지 인코포레이티드(Pierce Biotechnology Inc))를 제조업자의 설명서 및 과정에 따라 25㎍/㎖에서 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 CM5 연구 등급 바이오센서 칩을 거쳐서 직접 고정시킨다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단시킨다. 유동 세포 2, 3 및 4에서 변형된 카복시메틸 덱스트란 표면을 반응 표면으로서 사용한다. 유동 세포 1에서 염소 IgG를 지니는 변형 카복시메틸 덱스트란을 기준 표면으로서 사용한다. 동역학적 분석을 위해, 1:1 랑그뮈어(Langmuir) 결합 모델로부터 유도된 반응속도식을 비아코어 T200 평가 소프트웨어 v.1.0의 사용에 의한 모두 6회의 주사(Rmax에 대해 국소 유동을 지니는 전반적인 적합도 분석을 사용)의 결합 및 해리 단계에 동시에 적합화시킨다. 정제된 항체를 염소 항-인간 IgG 특이적 반응 표면을 거쳐서 포획을 위해 HEPES-완충 식염수 중에서 희석시킨다. 리간드로서 포획되는 항체(1 내지 5㎍/㎖)를 50㎕/분의 유속에서 반응 매트릭스를 거쳐서 주사한다. 결합을 5분 동안 모니터링하는 한편, 해리 단계를 10분 내지 60분 동안 모니터링하여 더 느린 오프-속도를 제공한다. 결합 및 해리 속도상수, 즉 ka(단위 M-l s-l) 및 kd(단위 s-l)를 50㎕/분의 연속적 유동 속도 하에 결정한다. 속도상수는 시험한 IL-17의 종에 따라서, 0.78nM 내지 100nM의 범위에 있는 6가지 상이한 항원 농도에서 역학적 결합 측정을 만드는 것에 의해 유도된다. 결합 ka, 해리 속도 kd 및 평형 해리 속도 KD를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 v.1.0의 사용에 의해 계산하였다.
인간 IL-17AA 사이아노몰구스 IL-17AA
항체 모니커# k a k d K D k a k d K D
IL17-h10F7M10 hIgG1/K mut PR-1262986 4.45E+06 6.80E-06 1.53E-12 4.14E+06 4.40E-06 1.06E-12
IL17-h10F7M11 hIgG1/K mut PR-1263009 4.53E+06 7.24E-06 1.59E-12 4.50E+06 3.88E-06 8.60E-13
IL17-h10F7M-A6 hIgG1/K mut PR-1267640 2.99E+06 4.48E-06 1.50E-12
IL17-h10F7M-A11 hIgG1/K mut PR-1267637 3.64E+06 7.68E-06 2.10E-12
IL17-h10F7M-A16 hIgG1/K mut PR-1267643 2.99E+06 4.52E-06 1.51E-12
IL17-h10F7M-B13 hIgG1/K mut PR-1267636 2.68E+06 6.88E-06 2.56E-12
IL17-h10F7M-B20 hIgG1/K mut PR-1267635 2.92E+06 6.27E-06 2.14E-12
1차 인간 포피 섬유아세포 HS27에서 IL-17A 및 IL-17A/F 유발 IL-6 분비에 대한 분석
인간 HS27 세포주(ATCC 등록번호 CRL-1634)는 IL-17에 대한 반응에서 IL-6을 분비한다. IL-17-유발된 IL-6 분비를 항-IL-17 항체를 중화시킴으로써 저해한다(예를 들어, 문헌[J. Immunol ., 155: 5483-5486 (1995); Cytokine, 9: 794-800 (1997)] 참조).
HS27 세포를 분석 배지: 10% 소태아 혈청(깁코#26140), 4mM L-글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린 G(100 U/500㎖) 및 스트렙토마이신(100 ㎍/500㎖)을 지니는 DMEM 고글루코스 배지(깁코 #11965)에서 유지시켰다. 분석일에 약 80% 내지 90% 컨플류언스가 될 때까지 세포를 T150 플라스크에서 성장시켰다. 인간 IL-17A(알앤디 시스템즈, #317-IL/CF) 또는 사이아노몰구스 원숭이(사이아노) IL-17A(아보트에서 만듦)를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 냉동 보존한 멸균 PBS 중에서 재구성시켰고, 사용을 위해 신선하게 해동시켰으며, 분석 배지 내 IL-17A/F에 대해 240pM(4X) 또는 4 nM(4X)로 희석시켰다. 별개의 플레이트에서 항체의 단계 희석을 만들었고(4X 농도), 240 pM(4X)의 huIL-17 또는 사이아노IL-17A 또는 4nM(4X) huIL-17A/F의 동일 용적과 혼합하였으며, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. HS27 세포(전형적으로 50㎕ 분석배지 내 약 20,000개 세포)를 96웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트(코스타 #3599)의 각 웰에 첨가한 다음, 사전인큐베이션시킨 항체 + IL-17의 50㎕를 첨가하였다. 인간 및 사이아노IL-17A의 최종 농도는 60pM이었다. 인간 IL-17A/F의 최종 농도는 1nM이었다. 37℃에서 약 24시간 동안 세포를 인큐베이션시켰다. 그 다음에 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화 수준을 제조업자의 설명서에 따라 상업적 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 키트(카탈로그 # L411AKB-1)를 사용하여 상청액 내 IL-6 양의 결정에 의해 측정하였다. IL-6 양 가변 기울기 적합도에 대해 항체 로그를 사용하여 IC50 값을 얻었다.
뮤린 배아 섬유아세포 세포주(NIH3T3)에 대한 IL-17 및 TNF-α 유발 IL-6에 대한 분석
뮤린 NIH3T3 세포주(ATCC 등록 번호 CRL-1658)는 뮤린, 래트 또는 토끼 IL-17A 및 뮤린 TNFα(알앤디 시스템즈, 카탈로그 #410-MT)에 대한 반응에서 IL-6을 분비한다. IL-17 유발 IL-6 분비는 항-IL-17 항체를 중화시킴으로써 저해된다.
NIH3T3 세포를 분석 배지: 10% 소태아 혈청(깁코#26140-079), 1% 비필수 아미노산, 2mM L-글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린 G(100 U/500㎖) 및 스트렙토마이신(100㎍/500㎖)을 지니는 DMEM 고글루코스 배지(인비트로젠 카탈로그번호11965-092)에서 유지시켰다. 분석일에 세포가 80 내지 90%의 컨플류언스가 될 때까지 세포를 T150 플라스크에서 성장시켰다. 래트 IL17A(프로스펙 바이오(Prospec bio) 카탈로그 # CYT-542)를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 0.1% BSA를 지니는 멸균 PBS에서 재구성하였으며, 알리쿼팅하고, 100㎍/㎖에서 냉동저장시켰다. 토끼 IL17A(아보트, A-1239293.0)를 알리쿼팅하고, 260㎍/㎖에서 냉동저장시켰다. 뮤린 TNF-α를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 10㎍/㎖의 농도에서 0.1% BSA/PBS 중에서 재구성하였으며, 알리쿼팅하고, 냉동저장시켰다. 신선하게 해동한 IL-17 항체를 분석 배지에서 200㎍/㎖ (4X)로 희석시켰다. 항체의 단계희석을 별개의 플레이트에서 만들었고(4X 농도), 동일 용적의 40ng/㎖(4X) 뮤린 또는 래트 IL-17A 또는 100ng/㎖ 토끼 IL-17A와 혼합하였으며, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
NIH3T3 세포(50 ㎕ 분석 배지에서 전형적으로 약 400,000개 세포)를 96웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트(코스타 #3599)의 각 웰에 첨가한 후, 사전인큐베이션시킨 항체 + IL-17의 50 ㎕를 첨가하였다. 5.5 ng/㎖(10x)에서 Mu TNF-α를 각 웰에 대한 11㎕의 배지에 첨가하였다. IL-17A의 최종 농도는 뮤린 및 래트에 대해 10ng/㎖ 및 토끼에 대해 25 ng/㎖였다. 뮤린 TNFα에 대한 최종 농도는 0.55ng/㎖였다. 세포를 37℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음에 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화 수준을 제조업자의 설명서에 따라 상업적 메조 스케일 디스커버리 키트(카탈로그 # K112AKA-4)를 사용하여 상청액 중에서 IL-6 양의 결정에 의해 측정하였다. IL-6 양 가변 기울기 적합도에 대한 항체의 로그를 사용하여 IC50 값을 얻었다.
항체 인간 60pM 사이아노몰구스 60pM 마우스 3nM 래트 .3nM 토끼 .75nM
IL17-h10F7M11 hIgG1/K mut 40 16 8 83 73
IL17-h10F7M10 hIgG1/K mut 30 12 8 99 81
IL17-h10F7M-A6 hIgG1/K mut 80 29 130 75 121
IL17-h10F7M-A11 hIgG1/K mut 40 18 31 128 123
IL17-h10F7M-A16 hIgG1/K mut 70 11 23 102 117
IL17-h10F7M-B13 hIgG1/K mut 60 9 60 73 113
IL17-h10F7M-B20 hIgG1/K mut 70 27 39 93 124
실시예 3: 완전 신규 항- TNF / IL -17 DVD - Ig 분자 의 신규한 발생
1.1: TNF / IL -17 DVD - Ig DNA 작제물의 구성
항-TNF 항체 가변 도메인을 개재 링커 DNA 서열에 의해 PCR 증폭을 중첩시킴으로써 다수의 IL-17 항체 가변 도메인을 합하였다. 증폭시킨 PCR 산물을 HEK293 세포 일시적 발현에 적합한 발현 벡터 내로 서브클로닝하였고, DVD-Ig 발현 전 시퀀싱에 의해 오픈 리딩 프레임 영역을 확인한다.
TNF / IL17 DVD - Ig 결합 단백질의 발현 및 생성
시퀀싱에 의한 DNA 확인 후, 모든 DVD-Ig DNA 작제물을 이콜라이에서 확장시켰고, 퀴아젠 하이스피드 맥시 프렙(Qiagen Hispeed Maxi Prep)(카탈로그 #12662, 퀴아젠(QIAGEN))을 사용하여 정제한다. PEI와 DNA를 2:1 비에서 0.2㎍/㎖ 중쇄 DNA와 0.3㎍/㎖ 경쇄 DNA로 혼합함으로써 DVD-Ig DNA를 대수 단계 293E 세포(0.5 x106/㎖, 생존력 >95%) 내로 형질도입하였다. 293E 세포에 첨가하기 전 15분 동안 TC 후드 내 실온에서 DNA:PEI 복합체를 형성시켰다. 24시간 후, 0.5% TN1을 293E 세포에 첨가하였다. 5일에, 상청액을 인간 IgG1 역가 측정을 위해 수집하였다. 제7일에 세포 상청액을 채취하였고, 0.2μM PES 필터를 통해 여과시켰다. 제조업자의 설명서에 따라 단백질 A 세파로스 친화도 크로마토그래피를 사용하여 상청액을 정제하였다. 정제한 DVD-Ig를 0.1M 글라이신(pH 2.99)에 의해 컬럼으로부터 용리시켰고, 즉시 15mM 히스티딘 완충제(pH 6.0) 내로 투석시켰다. 결합 단백질을 A280에 의해 정량화하였고, 질량분석법 및 SEC에 의해 분석하였다.
TNF / IL -17 DVD - Ig 작제물의 서열
인간 TNF 및 hIL-17에 결합될 수 있는 DVD-Ig 단백질의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 결정하였다. TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 가변 중쇄, 가변 경쇄 및 불변 영역의 아미노산 서열을 이하의 표에 나타낸다(표 17). 더 낮은 힌지 영역 위치 234, 235(EU 넘버링 시스템)에서 leu의 ala 돌연변이를 지니는 야생형 인간 IgG1 및 돌연변이 IgG1을 둘 다 시험하였고, TNF 및 IL-17에 대한 결합에서 동등하게 활성이 되는 것으로 나타났다.
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DVD - Ig 중쇄 및 경쇄 조합
표 18은 상이한 TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 발현을 위해 사용된 중쇄 및 경쇄 서열을 열거한다.
Figure pct00098
Figure pct00099
TNF / IL -17 DVD - Ig 단백질의 기능적 특성규명
IL -17 효소 결합 면역흡착 분석 프로토콜
다음의 프로토콜을 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의한 인간 TNF 및 IL-17에 TNF/IL-17 DVD-Ig 단백질의 결합을 특성규명하는데 사용한다. 4℃에서 밤새 2㎍/㎖에서 염소 항 마우스 IgG-Fc의 웰 당 50㎕로 ELISA 플레이트를 코팅하였다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. PBS/0.1%BSA 중에서 1㎍/㎖로 희석한 50㎕ Mab를 적절한 웰에 첨가하였고, 실온(RT)에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. 50㎕의 단계희석시킨 바이오틴-인간 TNF 또는 IL-17을 적절한 웰에 첨가하였고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. PBS/0.1% BSA 중에서 1:10,000으로 희석시킨 50㎕의 스트렙타비딘-HRP를 적절한 웰에 첨가하였고, RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 PBS/Tween으로 3회 세척하였다. 50㎕의 TMB를 적절한 웰에 첨가하였고, 반응을 1분 동안 진행시켰다. 반응을 50㎕/웰 2N H2SO4로 중단시켰고, 흡광도를 450㎚에서 판독한다. 결과를 표 19에 나타낸다.
ELISA에 의한 인간 TNF 및 IL-17에 TNF/IL-17 DVD-Ig 단백질의 결합
DVD-Ig 명칭 hIL17A
ELISA에서 EC50(pM)		 h TNF ELISA에서 EC50 (pM)
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 95 110
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 84 200
hMAK195-21-h10F7-M10.8 DVD-Ig 100 90
hMAK195-24-h10F7-M10.8 DVD-Ig 100 200
hMAK195-21-h10F7-A6.8 DVD-Ig 130 13
hMAK195-24-h10F7-A6.8 DVD-Ig 188 12
hMAK195-21-h10F7-A16.8 DVD-Ig 230 34
hMAK195-24-h10F7-A16.8 DVD-Ig 93 66
hMAK195-21-h10F7-A11.8 DVD-Ig 300 300
hMAK195-24-h10F7-A11.8 DVD-Ig 295 295
hMAK195-21-h10F7-B13.8 DVD-Ig 200 373
hMAK195-21-h10F7-B20.8 DVD-Ig 242 300
hMAK199-1-h10F7-M10.8 DVD-Ig 81 220
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig 78 220
hMAK199-10-h10F7-M10.8 DVD-Ig 79 220
hMAK199-10-h10F7-M11.8 DVD-Ig 133 205
hMAK199-6-h10F7-M10.8 DVD-Ig 163 168
hMAK199-6-h10F7-M11.8 DVD-Ig 104 139
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig 130 30
hMAK195-24-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt >500 200
hMAK199-4-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt >500 200
h10F7-M11-hMAk199-4.4 DVD-Ig wt 40 >100
h10F7-M11-hMAK199-4.8 DVD-Ig wt 50 >100
hMAK199-1-h10F7-M11.8 QL DVD-Ig 142 119
hMAK199-1-h10F7-M11.8 YTE DVD-Ig 50 100
hMAK199-1-h10F7-M10.8 QL DVD-Ig 63 183
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 88 95
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 100 61
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 110 95
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 120 141
표면 플라즈몬 공명에 의한 항 TNF/IL-17 DVD-Ig의 친화도 측정
정제한 재조합 IL-17 및 TNFα 단백질에 대한 항체의 결합을 25℃에서 0.1 ㎎/㎖ BSA를 함유하는 실행 중인 HBS-EP(10 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 3mM EDTA, 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하는 비아코어(Biacore)(등록상표) T200 기기(GE 헬스케어)에 의한 표면 플라즈몬 공명 기반 측정에 의해 결정하였다. 모든 화학물질을 비아코어(Biacore)(등록상표)AB(GE 헬스케어(GE Healthcare)) 또는 본문에 기재되는 바와 같은 다른 공급원으로부터 얻었다. 10mM 아세트산나트륨 중에 희석시킨(pH 4.5) 대략 5000 RU의 염소 항-인간 IgG(Fcg) 단편 특이적 다클론성 항체(일리노이주 락포드에 소재한 피어스 바이오테클놀로지 인코포레이티드(Pierce Biotechnology Inc))를 제조업자의 설명서 및 과정에 따라 25㎍/㎖에서 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 CM5 연구 등급 바이오센서 칩을 거쳐서 직접 고정시킨다. 바이오센서 표면 상의 미반응 모이어티를 에탄올아민으로 차단시킨다. 유동 세포 2, 3 및 4에서 변형된 카복시메틸 덱스트란 표면을 반응 표면으로서 사용한다. 유동 세포 1에서 염소 IgG를 지니는 변형 카복시메틸 덱스트란을 기준 표면으로서 사용한다. 동역학적 분석을 위해, 1:1 랑그뮈어 결합 모델로부터 유도된 반응속도식을 비아코어 T200 평가 소프트웨어 v.1.0의 사용에 의한 모두 6회의 주사(Rmax에 대해 국소 유동을 지니는 전반적인 적합도 분석을 사용)의 결합 및 해리 단계에 동시에 적합화시킨다. 정제된 항체를 염소 항-인간 IgG 특이적 반응 표면을 거쳐서 포획을 위해 HEPES-완충 식염수 중에서 희석시킨다. 리간드로서 포획되는 항체(1 내지 5㎍/㎖)를 50㎕/분의 유속에서 반응 매트릭스를 거쳐서 주사한다. 결합을 5분 동안 모니터링하는 한편, 해리 단계를 10분 내지 60분 동안 모니터링하여 더 느린 오프-속도를 제공한다. 결합 및 해리 속도상수, 즉 ka(단위 M-l s-l) 및 kd(단위 s-l)를 50㎕/분의 연속적 유동 속도 하에 결정한다. 속도상수는 시험한 IL-17 또는 TNFα의 종에 따라서, 0.78nM 내지 100nM의 범위에 있는 6가지 상이한 항원 농도에서 역학적 결합 측정을 만드는 것에 의해 유도된다. 결합 ka, 해리 속도 kd 및 평형 해리 속도 KD를 비아코어 T200 평가 소프트웨어 v.1.0의 사용에 의해 계산하였다.
비아코어에 의한 IL -17에 TNF / IL -17 DVD - Ig 단백질의 친화도
인간 IL17AA 사이아노몰구스 IL17AA
DVD-Ig 명칭 k a k d K D k a k d K D
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 2.42E+05 1.05E-05 4.34E-11 2.48E+05 6.28E-06 2.53E-11
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 2.51E+05 1.07E-05 4.27E-11 2.59E+05 6.25E-06 2.41E-11
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig 3.29E+05 1.11E-05 3.37E-11 2.99E+05 2.15E-06 7.22E-12
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig 3.23E+05 8.76E-06 2.71E-11 2.99E+05 2.57E-06 8.61E-12
hMAK199-1-h10F7-M11.8 QL DVD-Ig 2.21E+05 <1.00E-06 <4.52E-12
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 3.07E+05 7.90E-06 2.57E-11 2.67E+05 1.18E-06 4.44E-12
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 3.11E+05 3.11E+05 2.59E-11 2.78E+05 3.15E-06 1.13E-11
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 2.39E+05 9.26E-06 3.86E-11 2.03E+05 2.21E-06 1.09E-11
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 2.33E+05 8.48E-06 3.63E-11 2.14E+05 4.29E-06 2.01E-11
비아코어에 의한 TNF에 TNF/IL-17 DVD-Ig 단백질의 친화도
인간 TNFa 레서스 TNFa
DVD-Ig 명칭 k a k d K D k a k d K D
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 6.29E+06 5.70E-05 9.06E-12 5.21E+06 1.32E-04 2.54E-11
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 5.62E+06 4.69E-05 8.36E-12 4.78E+06 3.43E-04 7.16E-11
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig 4.31E+06 2.37E-05 5.50E-12 2.21E+06 2.39E-05 1.08E-11
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig 5.61E+06 1.73E-05 3.08E-12 2.91E+06 2.25E-05 7.72E-12
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 4.28E+06 2.40E-05 5.61E-12 2.20E+06 3.03E-05 1.37E-11
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 5.80E+06 1.77E-05 3.06E-12 3.05E+06 2.48E-05 8.13E-12
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 5.83E+06 4.97E-05 8.52E-12 4.56E+06 1.41E-04 3.10E-11
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 5.62E+06 4.86E-05 8.65E-12 6.12E+06 4.60E-04 7.52E-11
TNF / IL -17 DVD - Ig 분자의 TNF 중화 효능
TNF 중화 효능을 측정하기 위한 L929 생물학적 분석
인간 TNF 로트 번호 1277249(1.85 ㎎/㎖)를 아보트 바이오리서치 센터(미국 매사추세츠주 우스터에 소재)에서 준비하였고, 바이오로직스 파마시(Biologics Pharmacy)로부터 받았다. 악티노마이신 D(카탈로그 # A1410)를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였고, DMSO 중에서 10 ㎎/㎖의 저장 농도에서 재현탁시켰다.
분석 배지: 10% FBS(하이클론#SH30070.03), 깁코 시약: RPMI 1640(#21870), 2mM L-글루타민(#25030), 50단위/㎖ 페니실린/50㎍/㎖ 스트렙토마이신(#15140), 0.1mM MEM 비필수 아미노산(#11140) 및 5.5 X 10-5M 2-머캅토에탄올(#21985-023).
L929 세포를 반컨플류언스 밀도로 성장시켰고, 0.05% 트립신을 사용하여 채취하였다(깁코#25300). PBS로 세포를 세척하였고, 계측하였으며, 4㎍/㎖ 악티노마이신 D를 함유하는 분석 배지에서 1E6 세포/㎖에서 재현탁시켰다. 세포를 50㎕ 및 5E4세포/웰의 용적에서 96-웰 플레이트(코스타#3599)에서 시딩하였다. 웰은 50㎕의 분석 배지를 받았고, 용적은 100㎕로 되었다.
시험 샘플을 다음과 같이 준비하였다. DVD-Ig(상표명) 및 대조군 IgG를 분석 배지에서 4x 농도로 희석시켰고, 단계적 1:3 희석을 수행하였다. TNF를 분석 배지에서 400 pg/㎖ huTNF로 희석시켰다. 1:2 희석 계획에서 DVD-Ig 샘플(200㎕)을 TNF(200㎕)에 첨가하였고, 실온에서 0.5시간 동안 인큐베이션시켰다.
이 분석에서 DVD-Ig의 huTNF 중화 효능을 측정하기 위해, 375nM 내지 0.019nM DVD-Ig에서 DVD-Ig의 최종 농도에 대해 DVD-Ig/TNF 용액을 100㎕에서 플레이팅한 세포에 첨가하였다. TNF의 최종 농도는 100pg/㎖였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 인큐베이션시켰다. 생존력을 정량화하기 위해, 웰로부터 100㎕를 제거하였고, 10㎕의 WST-1 시약(로슈 카탈로그 # 11644807001)을 첨가하였다. 플레이트를 3.5시간 동안 분석 조건 하에 인큐베이션시켰고, 500 x g에서 원심분리시켰으며, 75㎕의 상청액을 ELISA 플레이트(코스타 카탈로그 # 3369)에 옮겼다. 플레이트를 Spectromax 190 ELISA 플레이트 판독기 상에서 OD 420 내지 600㎚에서 판독하였다. 선택한 TNF/IL-17 DVD-Ig 결합 단백질의 중화 효능을 표 22에 나타낸다.
인간 TNF 에 대한 시험관내 효능
DVD-Ig 효능 IC50 (nM)
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.013
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.019
hMAK195-21-h10F7-A6.8 DVD-Ig 0.019
hMAK195-24-h10F7-A6.8 DVD-Ig 0.037
ShMAK195-21-h10F7-A16.8 DVD-Ig 0.034
hMAK195-24-h10F7-A16.8 DVD-Ig 0.044
hMAK199-1-h10F7-M10.8 DVD-Ig 0.037
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig .031
hMAK199-10-h10F7-M10.8 DVD-Ig 0.031
hMAK199-10-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.031
hMAK199-6-h10F7-M10.8 DVD-Ig 0.009
hMAK199-6-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.009
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig .023
hMAK195-24-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt 0.021
hMAK199-4-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt 0.01
h10F7-M11-hMAK199-4.4 DVD-Ig wt 4.195
h10F7-M11-hMAK199-4.8 DVD-Ig wt > 100 nM
hMAK199-1-h10F7-M11.8 QL DVD-Ig 0.027
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.033
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.014
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.01
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.019
h10F7-M10-MAK195-24DVD 2.558
1차 인간 포피 섬유아세포 HS27에서 인간 및 사이아노 IL-17 유발된 IL-6 분비에 대한 분석
인간 HS27 세포주(ATCC 등록번호 CRL-1634)는 IL-17에 반응하여 IL-6을 분비한다. IL-17-유발된 IL-6 분비는 항-IL-17 항체를 중화시킴으로써 저해된다(예를 들어, 문헌[J. Immunol ., 155: 5483-5486 (1995); Cytokine, 9: 794-800 (1997)] 참조).
HS27 세포를 분석 배지: 10% 소태아 혈청 (깁코#26140), 4mM L- 글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린 G(100 U/500㎖) 및 스트렙토마이신(100㎍/500㎖)을 지니는 DMEM 고 글루코스 배지(깁코 #11965)에서 유지시켰다. 분석일에 세포가 약 80% 내지 90% 컨플류언스가 될 때까지 세포를 T150 플라스크에서 성장시켰다. 인간 IL17A(알앤디 시스템즈, #317-IL/CF) 또는 사이아노몰구스 원숭이(사이아노) IL-17A(아보트에서 만듦)를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 멸균 PBS에서 재구성하였으며, 냉동저장시켰고, 사용을 위해 신선하게 해동시켰으며, 분석 배지에서 IL-17A/F에 대해 240pM(4X) 또는 4nM(4X)로 희석시켰다. 항체의 단계희석을 별개의 플레이트에서 만들었고(4X 농도), 동일 용적의 240ng/㎖(4X) huIL-17 또는 사이아노IL-17A 또는 4 nM(4X) huIL-17A/F과 혼합하였으며, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. HS27 세포(50 ㎕ 분석 배질에서 전형적으로 약 20,000개 세포)를 96웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트(코스타 #3599)의 각 웰에 첨가한 후, 사전인큐베이션시킨 항체 + IL-17의 50 ㎕를 첨가하였다. 인간 및 사이아노IL-17A의 최종 농도는 60pM이었다. 인간 IL-17A/F의 최종 농도는 1nM이었다. 세포를 37℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음에 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화 수준을 제조업자의 설명서에 따라 상업적 메조 스케일 디스커버리 키트(카탈로그 # L411AKB-1)를 사용하여 상청액 중에서 IL-6 양의 결정에 의해 측정하였다. IL-6 양 가변 기울기 적합도에 대한 항체의 로그를 사용하여 IC50 값을 얻었다.
뮤린 배아 섬유아세포 세포주(NIH3T3)로부터 IL-17 유발된 IL-6 분비에 대한 분석
뮤린 NIH3T3 세포주(ATCC 등록번호 CRL-1658)는 저수준의 TNFα(알앤디 시스템즈, 카탈로그 # 410-MT)의 존재에서 첨가될 때, 마우스, 래트 또는 토끼 IL-17A에 반응하여 IL-6을 분비한다. IL-17 유발 IL-6 분비는 항-IL-17 DVD-Ig를 중화시킴으로써 저해된다.
NIH3T3 세포를 분석 배지: 10% 소태아 혈청 (깁코#26140-079), 1% 비필수 아미노산, 2mM L- 글루타민, 1mM 피루브산나트륨, 페니실린 G(100 U/500㎖), 및 스트렙토마이신(100 ㎍/500㎖)을 지니는 DMEM(인비트로젠 카탈로그 # 11965-092)에서 유지시켰다. 분석일에 세포가 80 내지 90%의 컨플류언스가 될 때까지 세포를 T150 플라스크에서 성장시켰다. 래트 IL17A(프로스펙 바이오(Prospec bio) 카탈로그 # CYT-542)를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 0.1% BSA를 지니는 멸균 PBS에서 재구성하였으며, 알리쿼팅하고, 100㎍/㎖에서 냉동저장시켰다. 토끼 IL17A(아보트, A-1239293.0)를 알리쿼팅하고, 260㎍/㎖에서 냉동저장시켰다. 뮤린 TNF-α를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 10㎍/㎖의 농도에서 .1% BSA/PBS 중에서 재구성하였으며, 알리쿼팅하고, 냉동저장시켰다. 신선하게 해동한 IL-17 항체를 분석 배지에서 200㎍/㎖ (4X)로 희석시켰다. 항체의 단계희석을 별개의 플레이트에서 만들었고(4X 농도), 동일 용적의 40ng/㎖(4X) 마우스 또는 래트 IL-17A 또는 100ng/㎖ 토끼 IL-17A와 혼합하였으며, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
NIH3T3 세포(50㎕ 분석 배질에서 전형적으로 약 400,000개 세포)를 96웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트(코스타 #3599)의 각 웰에 첨가한 후, 사전인큐베이션시킨 항체 DVD-Ig + IL-17의 50㎕를 첨가하였다. 5.5ng/㎖(10x)에서 Mu TNF-α를 각 웰에 대한 11㎕의 배지에 첨가하였다. IL-17A의 최종 농도는 뮤린 및 래트에 대해 10ng/㎖ 및 토끼에 대해 25 ng/㎖였다. 뮤린 TNFα에 대한 최종 농도는 0.55ng/㎖였다. 세포를 37℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 다음에 배지 상청액을 수집하였다. IL-17 중화 수준을 제조업자의 설명서에 따라 상업적 메조 스케일 디스커버리 키트(카탈로그 # K112AKA-4)를 사용하여 상청액 중에서 IL-6 양의 결정에 의해 측정하였다. TNF 단독으로 유발된 기준 IL-6 수준에 대해 IL-6 양 가변 기울기에 대한 항체의 로그를 사용하여 IC50 값을 얻었다.
IL-17A에 대한 반응에서 섬유아세포주로부터 IL-6 분비
DVD-Ig 명칭 인간 사이아노몰구스
 마우스 래트 토끼
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 207 30 47 490 219
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 200 36 33 251 206
hMAK195-21-h10F7-M10.8 DVD-Ig 200 49
hMAK195-24-h10F7-M10.8 DVD-Ig 200 61
hMAK195-21-h10F7-A6.8 DVD-Ig 200 76
hMAK195-24-h10F7-A6.8 DVD-Ig 200 62
hMAK195-21-h10F7-A16.8 DVD-Ig 200 78
hMAK195-24-h10F7-A16.8 DVD-Ig 200 81
hMAK195-21-h10F7-A11.8 DVD-Ig 200 76
hMAK195-24-h10F7-A11.8 DVD-Ig 200 81
hMAK195-21-h10F7-B13.8 DVD-Ig 200 58
hMAK195-21-h10F7-B20.8 DVD-Ig 200 44
hMAK199-1-h10F7-M10.8 DVD-Ig 145 33
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig 200 29 33 248 211
hMAK199-10-h10F7-M10.8 DVD-Ig 200 26
hMAK199-10-h10F7-M11.8 DVD-Ig 200 33
hMAK199-6-h10F7-M10.8 DVD-Ig 200 31
hMAK199-6-h10F7-M11.8 DVD-Ig 200 32
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig 100 21 26 217 223
hMAK195-24-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt 200 170
hMAK199-4-h10F7-M11.4 DVD-Ig wt 200 30
h10F7-M11-hMAk199-4.4 DVD-Ig wt 40 57
h10F7-M11-hMAK199-4.8 DVD-Ig wt 50 14
hMAK199-1-h10F7-M11.8 QL DVD-Ig 100 24
hMAK199-1-h10F7-M11.8 YTE DVD-Ig 100
hMAK199-1-h10F7-M10.8 QL DVD-Ig NA
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 95 25 54 750 311
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 46 24 27 364 159
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 100 39 48 422 180
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 77 33 44 367 209
IL -17 항체의 치료적 효능
급성 IL -17 유발 KC 모델에서 IL-17 항체의 중화 효능
몇몇 TNF/IL-17 DVD-Ig 단백질을 급성 생체내 rhIL17-유발 KC 모델에서 평가하였다. 암컷 BALB/cJ 마우스를 복강내(i.p.) 항체로 사전투약하였고, 18시간 후, 그것들을 500㎕ 용적에서 3㎍ rhIL17로 i.p. 주사하였다. 1시간 후, 마우스를 희생시켰고, KC 수준을 메조스케일에 의해 평가하였다. KC의 저해%에 대한 ED50 값을 결정하였다. 표 24에서 나타내는 바와 같이, 3가지 DVD-Ig 단백질은 생체내에서 IL-17 및 TNF를 완전히 중화시켰다.
마우스 사이토카인 시험감염 모델에서 EC50
DVD-Ig 명칭 IL-17 유발 KC
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 65
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 24
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 27
rhTNF/D-갈락토사민-유발 치사율 마우스 모델에서 TNF/IL-17 DVD-Ig의 중화 효능
rhTNF/D-갈락토사민-유발 치사율 모델에서 TNF/IL17 DVD-Ig 분자의 TNF 암을 평가하였다. 암컷 C57BL6/N 마우스를 결합 단백질로 사전투약하였고(i.p.), 18시간 후, 500㎕ 0.9% 염화나트륨 중에서 0.1㎍ rh TNF 및 20㎎ D-갈락토사민으로 시험감염시켰으며, 48시간에 걸쳐 생존을 모니터링하였다. 생존 백분율에 대한 ED50 값을 계산하였다. 표 25에서 나타내는 바와 같이, 3가지 별개의 항-IL-17/TNF DVD-Ig 작제물을 이들 모델에서 시험하였고, 모두 3가지가 완전히 중화된 인간 IL-17 및 인간 TNF 유발 생활성을 구성한다.
마우스 사이토카인 시험감염 모델에서 EC50
DVD-Ig 명칭 LPS/D-gal 유발 치사율
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.02
hMAK199 -4- h10F7 - M11 .8 DVD - Ig wt 0.014
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 0.016
래트에서 TNF/IL17 DVD-Ig PK 연구에 대한 PK 생물분석 프로토콜
대략 280g의 무게가 나가는 수컷 경정맥 캐뉼러 삽입 스프래그-돌리 래트에 경정맥 캐뉼러를 통해 4㎎/㎏에서 단일 용량의 DVD-Ig 또는 비경구 항체를 투여하였다. 혈청 분리관 내로 28일의 기간에 걸쳐 혈액 샘플(50 내지 100ul)을 수집하였고,실온에서 적어도 한시간 동안 응고시켰으며, 4℃에서 10분 동안 원심분리시켰다. 분석까지 혈청 샘플을 -80℃에서 냉동시켰다.
혈액 샘플을 실온에서 해동시켰고, 4℃에서 10분 동안 원심분리시켰으며, DVD-Ig 농도를 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: MSD) 시스템을 사용하여 리간드 결합에 의해 결정하였다. 간략하게 스트렙타비딘 플레이트를 바이오티닐화된 인간 항원으로 코팅시켰고, 밤새 인큐베이션시켰다. 플레이트를 차단하였고, DVD-Ig 함유 혈청 샘플을 분석 완충제(최종 혈청 농도 1%)로 희석시켰으며, 1시간 동안 플레이트 상에 인큐베이션시켰고, 설포-태그 표지된 염소 항-인간 IgG를 사용하여 검출하였다. 4 변수 로지스틱 적합도를 사용하여 표준 곡선의 도움으로 농도를 계산하였다.
각 동물에 대한 약동학적 변수를 WinNonlin 소프트웨어 버전 5.2.1로 선형 사다리꼴 적합을 사용하여 비구획 분석에 의해 계산하였다.
TNF/IL-17 DVD-Ig 분자의 PK 특성
DVD-Ig 명칭 T ½(일) Cmax(ug/㎖) Vss(㎖/㎏) CL(㎎/h/㎏)
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig 10.4 153.5 55.5 0.17
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig 12.0 159.4 64.3 0.17
hMAK195-21-h10F7-M10.8 DVD-Ig 7.2 149.6 57.9 0.25
hMAK199-1-h10F7-M10.8 DVD-Ig 9.2 132.4 61.2 0.20
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig 7.8 110.0 64.5 0.24
hMAK199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 11.3 135.8 56.3 0.14
hMAK199-4-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 7.7 125.9 58.9 0.22
hMAK195-21-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 9.3 91.3 87.6 0.28
hMAK195-24-h10F7-M11.8 DVD-Ig wt 11.4 86.4 93.6 0.25
시험관내 DVD-Ig 혈청 안정성의 결정
시험관내 혈청 안정성 분석 프로토콜
항체 및 DVD-Ig를 5 ㎎/㎖의 농도에서 받았고, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488로 표지하였으며 스핀 컬럼을 사용하여 정제하였다. 알렉사 플루오르 488은 단백질의 1차 아민과 효율적으로 반응하는 테트라플루오로페닐(TFP) 에스터 모이어티를 가져서 안정한 염료-단백질 컨쥬게이트를 형성한다. 표지된 단백질은 각각 대략 494㎚ 및 519㎚의 흡수 및 형광 방출 최대값을 가진다. 1mM 아자이드 나트륨을 함유하는 래트 혈청을 사용하여 0.5㎎/㎖로 표지된 단백질을 희석시켰고, 37℃에서 7일까지 동안 인큐베이션시켰다. 각각의 샘플을 또한 음성 대조군으로서 PBS 중에서 희석시켰다. 수퍼로스(Superose) 6개 컬럼을 사용하여 제0일, 제1일, 제4일 및 제7일에 샘플을 크기 배제 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 단백질 응집물 및 단편의 형성을 사용하여 분자의 혈청 내 안정성을 모니터링하였다. 고분자량 응집물의 영역 백분율 대 시간을 플롯팅함으로써 기울기를 계산하였다.
안정성 측정으로서 DVD - Ig 단백질 응집물의 형성
DVD-Ig 명칭 기울기
hMAK199-1-h10F7-M10.8 DVD-Ig 0.16, 0.21
hMAk199-1-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.41
hMAk199-10-h10F7-M10.8 DVD-Ig 0.30
hMAk199-10-h10F7-M11.8 DVD-Ig 0.12
실시예 4: 추가적인 DVD -결합 단백질의 생성
본 명세서에 기재된 바와 같이 선택한 2개의 모 단클론성 항체, 즉, 인간 항원 A에 대해 하나 및 인간 항원 B에 하나를 사용하여 2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-결합 단백질 분자를 구성한다.
두 링커 길이를 갖는 DVD -결합 단백질의 생성
ADCC/CDC 효과기 기능을 제거하기 위해 234 및 235에서 돌연변이를 지니는 μ1 Fc를 함유하는 불변 영역을 사용한다. 4개의 상이한 항-A/B DVD-결합 단백질 작제물을 만든다: 짧은 링커를 지니는 2 및 긴 링커를 지니는 2, 2개의 상이한 도메인 배향에서 각각: VA-VB-C 및 VB-VA-C. 인간 Cl/Ck 또는 CH1 도메인의 N-말단 서열로부터 유래된 링커 서열은 다음과 같다:
DVDAB 작제물에 대해:
경쇄(항-A가 λ라면): 짧은 링커: QPKAAP(서열번호 15); 긴 링커: QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16)
경쇄(항-A가 κ라면): 짧은 링커: TVAAP(서열번호 13); 긴 링커: TVAAPSVFIFPP(서열번호 14)
중쇄(γ1): 짧은 링커: ASTKGP(서열번호 21); 긴 링커: ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22)
DVDBA 작제물에 대해:
경쇄(항-B가 λ라면): 짧은 링커: QPKAAP(서열번호 15); 긴 링커: QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16)
경쇄(항-B가 k라면): 짧은 링커: TVAAP(서열번호 13); 긴 링커: TVAAPSVFIFPP(서열번호 14)
중쇄(γ1): 짧은 링커: ASTKGP(서열번호 21); 긴 링커: ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22)
중쇄 및 경쇄 작제물을 pBOS 발현 벡터 내로 서브클로닝하고, COS 세포 내로 발현시킨 후, 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제한 재료에 SDS-PAGE 및 SEC 분석을 실시한다.
표 28은 각각의 항-A/B DVD-결합 단백질을 발현시키는데 사용되는 중쇄 및 경쇄 작제물을 기재한다.
항-A/B DVD-결합 단백질 작제물
DVD 단백질 중쇄 작제물 경쇄 작제물
DVDABSL DVDABHC-SL DVDABLC-SL
DVDABLL DVDABHC-LL DVDABLC-LL
DVDBASL DVDBAHC-SL DVDBALC-SL
DVDBALL DVDBAHC-LL DVDBALC-LL
참고문헌에 의한 포함
본 개시내용은 분자 생물학 및 약물 전달 분야에서 잘 공지된 전체 기법을 참조로서 포함한다. 이들 기법은 다음의 간행물에서 기재된 기법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00100
Figure pct00101
본 출원 전체적으로 인용된 모든 인용될 수 있는 참고문헌의 내용(문헌 참고문헌, 특허, 특허 간행물 및 웹사이트를 포함)은 본 명세서에 인용되는 참고문헌과 같이 그것의 전문이 참조로서 어떤 목적을 위해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 개시내용은, 달리 표시되지 않는다면, 당업계에 잘 공지되어 있는 면역학, 분자 생물학 및 세포 생물학의 통상적인 기법을 사용할 것이다.
동등물
본 개시내용은 이것의 정신 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나는 일 없이 다른 구체적 형태로 포함될 수 있다. 따라서 앞서 언급한 실시형태는 본 명세서에 기재된 본 개시내용의 범주보다 예시적인 모든 측면에서 고려되어야 한다. 따라서 본 개시내용의 범주는 앞서 언급한 설명에 의하는 것보다 첨부되는 특허청구범위에 의해 나타나며, 따라서 특허청구범위의 동등물의 의미 및 범주 내인 모든 변화는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE INC. <120> BISPECIFIC IMMUNOBINDERS DIRECTED AGAINST TNF AND IL-17 <130> 532372 BBI-390PC <150> US 61/550,619 <151> 2011-10-24 <160> 812 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 Val <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 686 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 687 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 687 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 688 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 688 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr 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<223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (58)..(58) <223> /replace="Ser" or "Ile" <220> <221> VARIANT <222> (59)..(59) <223> /replace="Leu" or "Tyr" or "Met" <220> <221> misc_feature <222> (58)..(59) <223> /note="Residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for said positions" <220> <221> VARIANT <222> (68)..(68) <223> /replace="Val" or "Ile" <220> <221> misc_feature <222> (68)..(68) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to those in the annotations for said position" <220> <221> VARIANT <222> (70)..(70) <223> /replace="Ile" <220> <221> misc_feature <222> (70)..(70) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (100)..(100) <223> /replace="Asp" or "Ser" or "Trp" or "Phe" or "Glu" or "Asn" <220> <221> VARIANT <222> (101)..(101) <223> /replace="Lys" or "Met" <220> <221> VARIANT <222> (102)..(102) <223> /replace="Trp" or "Phe" <220> <221> VARIANT <222> (103)..(103) <223> /replace="Asp" or "Trp" or "Tyr" or "Val" or "Asn" or "Met" or "Phe" <220> <221> VARIANT <222> (104)..(104) <223> /replace="Gly" <220> <221> VARIANT <222> (105)..(105) <223> /replace="Leu" or "Tyr" or "Ser" <220> <221> VARIANT <222> (106)..(106) <223> /replace="Glu" or "Asn" or "Asp" or "Leu" or "Ser" or "Gln" or "Ala" or "Arg" or "Phe" or "Met" or "Lys" or "His" <220> <221> misc_feature <222> (100)..(106) <223> /note="Residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for said positions" <220> <221> VARIANT <222> (110)..(110) <223> /replace="Ile" or "Cys" or "Glu" or "Leu" or "Ser" or "Phe" or "His" or "Ala" <220> <221> misc_feature <222> (110)..(110) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <400> 811 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Glu Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Asn Asp Pro Glu Ser Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Asp Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Tyr Arg Tyr Glu Ser Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 812 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace="Met" <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> /replace="Arg" or "Lys" <220> <221> misc_feature <222> (24)..(24) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to those in the annotations for said position" <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> /replace="Gln" <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> /replace=" " or "Ser" or "Asp" or "Gln" or "Ala" or "Ile" or "Val" or "Thr" or "Glu" <220> <221> VARIANT <222> (29)..(29) <223> /replace="Ile" or "Val" or "Leu" <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> /replace="Arg" or "Ser" or "Val" or "Asn" or "Phe" or "Gly" or "Leu" or "Pro" or "Lys" or "Met" <220> <221> VARIANT <222> (31)..(31) <223> /replace="Arg" or "Asn" or "Gly" or "Thr" or "Pro" or "Leu" or "Asp" or "Cys" <220> <221> VARIANT <222> (32)..(32) <223> /replace="Cys" or "Ser" or "Asp" or "Asn" or "Pro" or "Ile" or "Phe" or "Ala" <220> <221> VARIANT <222> (33)..(33) <223> /replace="Leu" or "Val" <220> <221> VARIANT <222> (34)..(34) <223> /replace="Asp" or "Asn" or "Phe" or "Ser" or "Gln" or "Gly" <220> <221> misc_feature <222> (27)..(34) <223> /note="Residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for said positions" <220> <221> VARIANT <222> (36)..(36) <223> /replace="Tyr" <220> <221> misc_feature <222> (36)..(36) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (43)..(43) <223> /replace="Ala" <220> <221> misc_feature <222> (43)..(43) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (47)..(47) <223> /replace="Leu" <220> <221> misc_feature <222> (47)..(47) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (50)..(50) <223> /replace="Arg" or "Glu" or "Asp" or "Ser" or "Gly" or "Thr" or "Gln" or "Pro" or "Met" <220> <221> misc_feature <222> (50)..(50) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to those in the annotations for said position" <220> <221> VARIANT <222> (52)..(52) <223> /replace="Ser" <220> <221> VARIANT <222> (53)..(53) <223> /replace="Asp" or "Ala" or "Tyr" or "Gly" or "Gln" or "Trp" or "Leu" or "His" <220> <221> misc_feature <222> (52)..(53) <223> /note="Residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for said positions" <220> <221> VARIANT <222> (55)..(55) <223> /replace="Gln" <220> <221> misc_feature <222> (55)..(55) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to the annotation for said position" <220> <221> VARIANT <222> (89)..(89) <223> /replace="Arg" or "Gln" or "Leu" or "Asn" or "Tyr" or "Ser" or "Val" or "Ala" <220> <221> misc_feature <222> (89)..(89) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to those in the annotations for said position" <220> <221> VARIANT <222> (91)..(91) <223> /replace="Val" or "Trp" or "Leu" or "Met" or "Lys" or "Phe" or "Pro" or "Gly" or "Ser" or "Gln" or "Ile" or "Thr" or "Asp" <220> <221> VARIANT <222> (92)..(92) <223> /replace="Gly" or "Thr" or "Met" or "Asn" or "Arg" or "Lys" or "Ala" or "Asp" <220> <221> VARIANT <222> (93)..(93) <223> /replace="Asn" or "Ile" or "Arg" or "Phe" or "Thr" or "Tyr" or "Leu" or "Met" or "Trp" or "Lys" or "His" or "Gly" <220> <221> misc_feature <222> (91)..(93) <223> /note="Residues given in the sequence have no preference with respect to those in the annotations for said positions" <220> <221> VARIANT <222> (96)..(96) <223> /replace="Glu" or "Leu" or "Gly" or "Phe" or "Tyr" or "Pro" or "Ile" or "Asp" or "Arg" or "His" or "Gln" or "Asn" or "Cys" <220> <221> misc_feature <222> (96)..(96) <223> /note="Residue given in the sequence has no preference with respect to those in the annotations for said position" <400> 812 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Ser Ile Ser Tyr 20 25 30 Ile Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Arg Trp Ile 35 40 45 Tyr Ala Thr Phe Glu Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (88)

  1. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서, 상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n를 포함하되;
    VD1는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CH1이 아니고;
    X2는 영역이며;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이고;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이며;
    (a) VD1 또는 VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) VD1 및 VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807 또는 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 독립적으로 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) VD1은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807 또는 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, VD2는 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하거나; 또는
    (d) VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807 또는 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, VD1은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) VD1 또는 VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 또는 809, 또는 36 내지 41, 88 내지 97, 또는 48 내지 72 중 어느 하나를 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) VD1 및 VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 또는 809, 또는 36 내지 41, 88 내지 97, 또는 48 내지 72 중 어느 하나를 독립적으로 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) VD1은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807 또는 809, 또는 36 내지 41, 88 내지 97 또는 48 내지 72 중 어느 하나를 포함하고, VD2는 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하거나; 또는
    (d) VD2는 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807 또는 809, 또는 36 내지 41, 88 내지 97 또는 48 내지 72 중 어느 하나를 포함하고, VD1은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하는, 결합 단백질.
  3. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서, 상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되;
    VD1는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이며, 단, CL이 아니고;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않으며;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이고;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이며;
    (a) VD1 또는 VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있으며;
    (b) VD1 및 VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 독립적으로 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있으며;
    (c) VD1은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하고, VD2는 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하며;
    (d) VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하고, VD1는 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  4. 제3항에 있어서,
    (a) VD1 또는 VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) VD1 및 VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 독립적으로 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) VD1은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, VD2는 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하거나; 또는
    (d) VD2는 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, VD1은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318-526, 535-539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하는, 결합 단백질.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, (X1)n은 0이고/이거나 (X2)n는 0인 것인 결합단백질.
  6. 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄는 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며,
    VD1는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제1 링커이며;
    X2는 Fc 영역이고;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이고;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이며;
    상기 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고,
    VD1는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제2 링커이며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이고;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이며;
    상기 제1과 제2 X1 링커는 동일 또는 상이하고;
    상기 제1 X1 링커는 CH1이 아니고/아니거나 제2 X1 링커는 CL이 아니되,
    (a) 상기 VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하며; 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함하거나; 또는
    (d) 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121-317, 527-534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하며; 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함하는, 결합 단백질.
  7. 제6항에 있어서,
    (a) 상기 VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 독립적으로 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 독립적으로 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하며; 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하거나; 또는
    (d) 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하며; 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하는, 결합 단백질.
  8. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및/또는 X2는 서열번호 1 내지 29 중 어느 하나인 것인 결합 단백질.
  9. 제6항에 있어서, 상기 결합 단백질은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 것인 결합 단백질.
  10. 제1항, 제3항 및 제6항에 있어서, 상기 Fc 영역은 변이체 서열 Fc 영역인 것인 결합 단백질.
  11. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 또는 IgD로부터의 Fc 영역인 것인 결합 단백질.
  12. 제6항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD1 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD1은 각각 동일한 제1 및 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 것인 결합 단백질.
  13. 제6항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD1 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD1은 각각 상이한 제1 및 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 것인 결합 단백질.
  14. 제6항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD2 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD2는 각각 동일한 제1 및 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 것인 결합 단백질.
  15. 제6항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD2 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 상기 VD2는 각각 상이한 제1 및 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합 부분으로부터 얻어진 것인 결합 단백질.
  16. 제13항 또는 제15항에 있어서, 제1 및 상기 제2 모 항체는 상기 항원 상의 상이한 에피토프에 결합되는 것인 결합 단백질.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 상기 제2 항원에 결합되는 효능과 상이한 효능으로 제1 항원에 결합되는 것인 결합 단백질.
  18. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 상기 제2 항원에 결합되는 친화도와 상이한 친화도로 제1 항원에 결합되는 것인 결합 단백질.
  19. 2개의 항원에 결합할 수 있는 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고,
    VD1는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제1 링커이며;
    X2는 Fc 영역이고;
    2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며,
    VD1는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제2 링커이며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이고;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이며;
    상기 제1과 제2 X1 링커는 동일 또는 상이하고;
    상기 제1 X1 링커는 CH1이 아니고/아니거나 상기 제2 X1 링커는 CL이 아니며;
    (a) 상기 VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 독립적으로 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하며; 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하고, 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766, 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함하거나; 또는
    (d) 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811로부터 3개의 CDR을 포함하고; 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR을 포함하며, 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812로부터 3개의 CDR을 포함하는 것인 결합 단백질.
  20. 2개의 항원에 결합될 수 있는 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고,
    VD1는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제1 링커이며;
    X2는 Fc 영역이고;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이며;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이고;
    2개의 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하며,
    (VD1는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 제2 링커이며;
    X2는 Fc 영역을 포함하지 않고;
    (X1)n에서 n은 0 또는 1이며;
    (X2)n에서 n은 0 또는 1이고;
    상기 제1과 제2 X1 링커는 동일 또는 상이하며;
    상기 제1 X1 링커는 CH1이 아니고/아니거나 상기 제2 X1 링커는 CL이 아니고,
    (a) 상기 VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나로부터 포함하고, 상기 VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (b) 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 독립적으로 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 독립적으로 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있거나;
    (c) 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하며, 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하고; 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하며, 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하거나; 또는
    (d) 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하며; 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하는, 결합 단백질.
  21. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 약 102 M-1s-1; 적어도 약 103 M-1s-1; 적어도 약 104 M-1s-1; 적어도 약 105 M-1s-1; 또는 적어도 약 106 M-1s-1 의 하나 이상의 표적에 대해 온 속도 상수(Kon)를 갖는 것인 결합 단백질.
  22. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 최대 약 10-3 s-1; 최대 약 10-4 s-1; 최대 약 10-5 s-1; 또는 최대 약 10-6 s-1의 하나 이상의 표적에 대해 오프 속도 상수(Koff)를 갖는 것인 결합 단백질.
  23. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질은 최대 약 10-7 M; 최대 약 10-8 M; 최대 약 10-9 M; 최대 약 10-10 M; 최대 약 10-11 M; 최대 약 10-12 M; 또는 최대 10-13 M의 하나 이상의 표적에 대해 해리 상수(KD)를 갖는 것인 결합 단백질.
  24. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질 컨쥬게이트는 작용제를 더 포함하되, 상기 작용제는 면역흡착 분자, 영상화제, 치료적 작용제 또는 세포독성 작용제인 것인 결합 단백질.
  25. 제24항에 있어서, 상기 영상화제는 방사성표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생발광 표지, 자기 표지 또는 바이오틴인 것인 결합 단백질.
  26. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질인 것인 결합 단백질.
  27. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항의 결합 단백질 아미노산 서열을 암호화하는 단리된 핵산.
  28. 제27항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  29. 제28항에 있어서, 상기 벡터는 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV, pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO, pHybE, pBOS-hCγ1 또는 pBJ인 것인 벡터.
  30. 제28항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  31. 제30항에 있어서, 상기 숙주 세포는 원핵세포인 것인 숙주 세포.
  32. 제30항에 있어서, 상기 숙주 세포는 진핵 세포인 것인 숙주 세포.
  33. 제32항에 있어서, 상기 진핵 세포는 원생 세포, 동물 세포, 식물 세포, 효모 세포, 포유류 세포, 조류 세포, 곤충 세포 또는 진균 세포인 것인 숙주 세포.
  34. 결합 단백질의 생성 방법으로서, 상기 결합 단백질을 생성하기에 충분한 조건 하에 배양 배지에서 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 결합 단백질의 생성방법.
  35. 제34항의 방법으로 생성된 단백질.
  36. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항, 제20항 및 제35항 중 어느 한 항의 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 치료적 작용제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 추가적인 치료적 작용제는 영상화제, 세포독성 작용제, 신생혈관형성 저해제, 키나제 저해제, 공동자극 분자 차단제, 접착 분자 차단제, 항-사이토카인 항체 또는 이들의 기능성 단편, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506, 검출가능한 표지 또는 수용기, TNF 길항물질, 항류머티즘제, 근육 이완제, 마약, 비스테로이드 항-염증 약물(non-steroid anti-inflammatory drug: NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항균제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화스테로이드, 에리스로포에틴, 면역화, 면역글로뷸린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사성 의약품, 항울제, 항정신병약, 각성제, 천식 의약, 베타 작용물질, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토카인 또는 사이토카인 길항물질인 것인 약제학적 조성물.
  39. 제1항, 제3항, 제6항, 제19항, 제20항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 달성되도록 상기 결합 단백질을 피험체에 투여함으로써 질병 또는 장애에 대해 피험체를 치료하는 용도를 위한, 결합 단백질.
  40. 제39항에 있어서, 상기 장애는 자가면역 및 염증성 장애, 천식, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 척추 관절증, 건선, 위장 장애, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 포도막염, 및 전신성 홍반성 낭창인 것인 결합 단백질.
  41. 제40항에 있어서, 상기 피험체에 투여하는 단계는 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절강내, 기관지내, 복강내, 관절내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌 혈관내, 결장내, 자궁경관내, 위내, 간장내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복강내, 흉막내, 전립선 내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉곽내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질, 직장, 구강, 설하, 비강내 또는 경피인 것인 결합 단백질.
  42. 2개의 항원에 결합할 수 있는 결합 단백질의 생성방법으로서, 상기 방법은,
    a) 제1 항원에 결합할 수 있는 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 얻는 단계;
    b) 제2 항원에 결합할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 얻는 단계;
    c) 제1항, 제3항, 제6항, 제19항 또는 제20항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 구성하는 단계; 및
    d) 상기 폴리펩타이드 쇄(들)를 발현시키는 단계를 포함하므로;
    제1 및 제2 항원에 결합될 수 있는 결합 단백질이 만들어지는 것인, 결합 단백질의 생성방법.
  43. 제42항에 있어서,
    (a) 상기 VD1 또는 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하며, 상기 VD1 또는 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있으며;
    (b) 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 독립적으로 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 독립적으로 포함하며, 상기 결합 단백질은 TNF에 결합될 수 있으며;
    (c) 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하며; 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하며;
    (d) 상기 VD2 중쇄 가변 도메인은 서열번호 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 606, 611, 616, 621, 626, 631, 636, 643, 653, 661, 671, 681, 691, 701, 711, 721, 731, 741, 753, 763, 771, 776, 781, 786, 791, 796, 801, 805, 807, 809, 또는 36 내지 41, 48 내지 72 또는 88 내지 97 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 중쇄 가변 도메인은 서열번호 30, 32, 34, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 또는 811을 포함하며; 상기 VD2 경쇄 가변 도메인은 서열번호 546, 556, 566, 576, 586, 596, 648, 658, 666, 676, 686, 696, 706, 716, 726, 736, 746, 758, 768 또는 42 내지 47, 73 내지 87 또는 98 내지 107 중 어느 하나를 포함하고, 상기 VD1 경쇄 가변 도메인은 서열번호 31, 33, 35, 116, 117, 118, 119, 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 또는 812를 포함하는, 결합 단백질의 생성방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 Fc 영역은 변이체 서열 Fc 영역인 것인, 결합 단백질의 생성방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 또는 IgD로부터의 Fc 영역인 것인, 결합 단백질의 생성방법.
  46. 제42항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분은, 존재한다면, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합 부분이, 존재한다면 상기 제2 항원에 결합되는 친화도 및/또는 효능과 상이한 친화도 및/또는 효능으로 제1 항원에 결합되는 것인, 결합 단백질의 생성방법.
  47. 면역분석법에 의해 시험 샘플에서 적어도 하나의 항원 또는 이의 단편의 존재를 결정하는 방법으로서,
    상기 면역분석법은 상기 시험 샘플을 적어도 하나의 결합 단백질 및 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 제1항, 제3항, 제9항, 제19항, 제20항 또는 제35항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 포함하는 방법.
  48. 제48항에 있어서,
    (i) 상기 시험 샘플을 상기 적어도 하나의 결합 단백질과 접촉시키되, 상기 결합 단백질은 상기 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 상기 결합 단백질 또는 상기 결합 단백질에 의해 결합되지 않는 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 상기 시험 샘플에서 상기 항원 또는 이의 단편의 상기 존재를 검출하되, 상기 항원 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 상기 신호와 직접적으로 상호관련짓는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  49. 제49항에 있어서,
    (i) 상기 시험 샘플을 상기 적어도 하나의 결합 단백질과 접촉시키되, 상기 결합 단백질은 상기 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 상기 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 상기 결합 단백질에 결합을 위한 항원 또는 이의 단편과 경쟁하여 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 상기 시험 샘플에서 상기 항원 또는 이의 단편의 상기 존재를 검출하되, 상기 항원 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 상기 신호와 간접적으로 상호관련짓는 단계를 더 포함하는 방법.
  50. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시험 샘플은 환자로부터 유래되고, 상기 방법은 상기 환자의 치료적/예방적 치료의 효능을 진단하거나, 예측하거나 또는 평가하는 단계를 더 포함하되,
    상기 방법이 상기 환자의 치료적/예방적 치료의 상기 효능을 평가하는 단계를 더 포함한다면, 상기 방법은 효능을 개선시키는데 필요한 상기 환자의 치료적/예방적 치료를 변화시키는 단계를 선택적으로 더 포함하는 것인 방법.
  51. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 자동화된 시스템 또는 반자동화된 시스템에서 사용에 적합한 것인 방법.
  52. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 샘플에서 하나 이상의 항원의 존재를 결정하는 것인 방법.
  53. 면역분석법에 의해 시험 샘플에서 항원 또는 이의 단편의 양 또는 농도를 결정하는 방법으로서,
    상기 면역분석법은 (a) 적어도 하나의 결합 단백질 및 적어도 하나의 검출가능한 표지를 사용하는 단계, (b) 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 상기 항원 또는 이의 단편을 포함하는 대조군 또는 캘리브레이터와 비교하는 단계를 포함하되,
    상기 캘리브레이터는 선택적으로 일련의 캘리브레이터의 부분인데, 각각의 캘리브레이터는 상기 항원 또는 상기 단편의 농도에 의해 일련의 상기 다른 캘리브레이터와 상이하고,
    상기 적어도 하나의 결합 단백질은 제1항, 제3항, 제9항, 제19항, 제20항 또는 제35항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 포함하는 것인 방법.
  54. 제54항에 있어서,
    (i) 상기 시험 샘플을 상기 적어도 하나의 결합 단백질과 접촉시키되, 상기 결합 단백질은 상기 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 상기 결합 단백질 또는 상기 결합 단백질에 의해 결합되지 않는 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 상기 시험 샘플에서 상기 항원 또는 이의 단편의 상기 존재를 검출하되, 상기 항원 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 상기 신호와 직접적으로 상호관련짓는 단계를 더 포함하는 방법.
  55. 제55항에 있어서,
    (i) 상기 시험 샘플을 상기 적어도 하나의 결합 단백질과 접촉시키되, 상기 결합 단백질은 상기 항원 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 상기 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 상기 결합 단백질에 결합을 위한 항원 또는 이의 단편과 경쟁하여 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 상기 시험 샘플에서 상기 항원 또는 이의 단편의 상기 존재를 검출하되, 상기 항원 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 상기 신호와 간접적으로 상호관련짓는 단계를 더 포함하는 방법.
  56. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시험 샘플은 환자로부터 유래되고, 상기 방법은 상기 환자의 치료적/예방적 치료의 상기 효능을 진단하거나, 예측하거나 또는 평가하는 단계를 더 포함하되,
    상기 방법이 상기 환자의 치료적/예방적 치료의 상기 효능을 평가하는 단계를 더 포함한다면, 상기 방법은 효능을 개선시키는데 필요한 상기 환자의 치료적/예방적 치료를 변화시키는 단계를 선택적으로 더 포함하는 것인 방법.
  57. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 자동화된 시스템 또는 반자동화된 시스템에서 사용에 적합한 것인 방법.
  58. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 샘플에서 하나 이상의 항원의 양 또는 농도를 결정하는 것인 방법.
  59. 항원 또는 이의 단편의 존재, 양 또는 농도에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    (a) 상기 항원 또는 이의 단편 대해 상기 시험 샘플을 분석하기 위한 설명서 및
    (b) 제1항, 제3항, 제9항, 제19항, 제20항 또는 제35항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 포함하는 적어도 하나의 결합 단백질을 포함하는 키트.
  60. 적어도 하나의 중쇄 가변 영역(VH 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질로서,
    (a) 서열번호 30, 32, 34, 108 내지 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
    (b) 서열번호 30, 32, 34, 108 내지 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나를 포함하는 결합 단백질.
  61. 적어도 하나의 경쇄 가변 영역(VL 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질로서,
    (a) 서열번호 31, 33, 35, 116 내지 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
    (b) 서열번호 31, 33, 35, 116 내지 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나를 포함하는 결합 단백질.
  62. 적어도 하나의 중쇄 가변 영역(VH 영역) 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역(VL 영역)을 포함하는 IL-17 결합 단백질로서, 상기 VH 영역은,
    (a) 서열번호 30, 32, 34, 108 내지 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나로부터 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는
    (b)서열번호 30, 32, 34, 108 내지 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811 중 어느 하나를 포함하고;
    상기 VL 영역은,
    (c) 서열번호 31, 33, 35, 116 내지 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나로부터의 3개의 CDR; 또는
    (d) 서열번호 31, 33, 35, 116 내지 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812 중 어느 하나를 포함하는 것인 결합 단백질.
  63. 제62항에 있어서, 상기 결합 단백질은 2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역을 포함하는 것인 결합 단백질.
  64. 제62항에 있어서, 상기 결합 단백질은 서열번호 30 및 31; 32 및 33; 34 및 35; 108 및 118; 108 및 119; 109 및 116; 110 및 117; 111 및 120; 112 및 117; 113 및 120; 114 및 117; 115 및 117; 527 및 537; 527 및 538; 528 및 535; 529 및 536; 530 및 539; 531 및 536; 532 및 539; 533 및 536; 및 534 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 세트를 포함하는 적어도 하나의 VH 영역 및 적어도 하나의 VL 영역을 포함하는 것인 결합 단백질.
  65. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은,
    (a) IL-17의 생물학적 활성을 조절;
    (b) IL-17을 중화;
    (c) 상기 IL-17가 그것의 수용기에 결합되는 능력을 약화;
    (d) 프로-인간 IL-17, 성숙-인간 IL-17, 또는 절단된-인간 IL-17이 그것의 수용기에 결합되는 능력을 약화; 및/또는
    (e) IL-17-의존적 사이토카인 생성, IL-17-의존적 세포 사멸, IL-17-의존적 염증, IL-17-의존적 뼈 부식, 및 IL-17-의존적 연골 손상 중 하나 이상을 감소시키는 것인 결합 단백질.
  66. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 약 102 M-1s-1; 적어도 약 103 M-1s-1; 적어도 약 104 M-1s-1; 적어도 약 105 M-1s-1; 또는 적어도 약 106 M-1s-1의 온 속도상수(Kon)를 갖는 것인 결합 단백질.
  67. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바와 같이 최대 약 10-3 s-1; 최대 약 10-4 s-1; 최대 약 10-5 s-1; 또는 최대 약 10-6 s-1의 오프 속도상수(Koff)를 갖는 것인 결합 단백질.
  68. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은 최대 약 10-7 M; 최대 약 10-8 M; 최대 약 10-9 M; 최대 약 10-10 M; 최대 약 10-11 M; 최대 약 10-12 M; 또는 최대 10-13 M의 해리 상수(KD)를 갖는 것인 결합 단백질.
  69. 인간 IL-17에 결합될 수 있는 결합 단백질로서, 상기 결합 단백질은,
    (a) 중쇄 불변 영역;
    (b) 경쇄 불변 영역;
    (c) 서열번호 30, 32, 34, 108 내지 115, 121 내지 317, 527 내지 534, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603, 608, 613, 618, 623, 628, 633, 638, 641, 651, 663, 673, 683, 693, 703, 713, 723, 733, 743, 751, 761, 773, 778, 783, 788, 793, 798, 803 및 811로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH 영역); 및
    (d) 서열번호 31, 33, 35, 116 내지 120, 318 내지 526, 535 내지 539, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 646, 656, 668, 678, 688, 698, 708, 718, 728, 738, 748, 756, 766 및 812로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL 영역)을 포함하는, 결합 단백질.
  70. 제62항에 있어서, 상기 결합 단백질은 면역글로뷸린 분자, Fv, 이황화 결합된 Fv, 단클론성 항체, scFv, 키메라 결합 단백질, 단일 도메인 결합 단백질, CDR-접합된 결합 단백질, 다이아바디, 인간화된 결합 단백질, 다중 특이성 결합 단백질, Fab, 이특이성 결합 단백질, Fab' 단편, 이특이성 결합 단백질, F(ab')2 단편, DVD-Ig(상표명), 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 또는 단일 쇄 결합 단백질을 포함하는 것인 결합 단백질.
  71. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은 방사선 표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생발광 표지, 자기 표지 및 바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 영상화제에 컨쥬게이트된 것인 결합 단백질.
  72. 제63항에 있어서, 상기 결합 단백질은 항-대사물질, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토카인, 혈관생성 억제제, 유사분열 억제제, 안트라사이클린, 독소 및 아포토시스 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 또는 세포독성 작용제를 더 포함하는 것인 결합 단백질.
  73. 제62항의 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질을 암호화하는 단리된 핵산.
  74. 제73항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  75. 제74항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  76. IL-17에 결합되는 단백질의 생성방법으로서, 상기 방법은 IL-17에 결합되는 결합 단백질을 생성하기에 충분한 조건 하에 배양 배지에서 제75항의 숙주 세포를 배양시키는 단계를 포함하는 방법.
  77. 제62항의 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  78. 제77항의 약제학적 조성물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류를 치료하기 위한 방법.
  79. 인간 IL-17 활성의 감소 방법으로서, 상기 방법은 인간 IL-17 활성이 감소되도록 제62항의 상기 결합 단백질과 인간 IL-17를 접촉시키는 단계를 포함하는 인간 IL-17 활성의 감소 방법.
  80. IL-17 활성이 해로운 장애로 고통받는 인간 피험체에서 인간 IL-17 활성의 감소방법으로서, 상기 방법은 인간 피험체에서 인간 IL-17 활성이 감소되고/되거나 치료가 달성되도록 제62항의 상기 결합 단백질을 상기 인간 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 인간 IL-17 활성의 감소방법.
  81. IL-17이 해로운 장애로 고통받는 인간의 치료방법으로서, 상기 환자에 제2 작용제의 투여 전에, 동시에 또는 후에 제62항의 결합 단백질을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제2 작용제는 부데노사이드, 표피 성장 인자, 콜티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 저해제, 메살라민, 올살라진, 발살라자이드, 항산화제, 트롬복산 저해제, IL-1 수용기 길항물질s, 항-IL-1β mAbs, 항-IL-6 또는 IL-6 수용기 mAbs, 성장 인자, 엘라스타제 저해제, 피리디닐-이미다졸 화합물, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF의 항체 또는 작용물질, CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 그것의 리간드의 항체, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 콜티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포다이에스터라제 저해제, 아덴소신 작용물질, 항혈전 작용제, 경쟁 저해제, 아드레날린 작용제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 저해제, IL-1β 전환 효소 저해제, TNFα-전환 효소 저해제, T-세포 신호처리 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 앤지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토카인 수용기, 가용성 p55 TNF 수용기, 가용성 p75 TNF 수용기, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 항염증 사이토카인, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, 또는 TGFβ로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 치료방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 장애는 자가면역 및/또는 염증성 장애인 것인 치료방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 장애는 자가면역 및 염증성 장애, 천식, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 척추 관절증, 건선, 위장 장애, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 포도막염, 및 전신성 홍반성 낭창인 것인 치료방법.
  84. 제82항에 있어서, 상기 장애는 면역 및 염증성 질병, 자가면역 질병, 염증, 크론병, 건선(판상형 건선을 포함), 관절염(류머티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 또는 소아 특발성 관절염을 포함), 다발성 경화증, 강직성 척추염, 척추 관절증, 전신성 홍반성 낭창, 포도막염, 다발성 경화증, 패혈증, 및 신경퇴행성 질병, 신경 재생, 척수 손상, 및 원발성 및 전이성 암, 호흡기 장애; 천식; 알레르기성 및 비알레르기성 천식; 감염에 기인하는 천식; 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus: RSV)에 의한 감염에 기인하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD); 기도 염증을 수반하는 질환; 호산구 증가증; 섬유증 및 과량의 점막 생성; 낭포성 섬유증; 폐섬유증; 아토피 장애; 아토피 피부염; 두드러기; 습진; 알레르기 비염; 알레르기성 위장염; 피부의 염증 및/또는 자가면역 질환; 위장 기관의 염증 및/또는 자가면역 질환; 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD); 궤양성 대장염; 크론병; 간의 염증 및/또는 자가면역 질환; 간경변증; 간 섬유증; B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 의해 야기되는 간 섬유증; 경피증; 종양 또는 암; 간세포 암종; 교모세포종; 림프종; 호지킨 림프종; 바이러스 감염; 박테리아 감염; 기생충 감염; HTLV-1 감염; 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 면역화 동안 보호적 1형 면역 반응 발현의 억제, 신경퇴행성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료방법.
  85. 면역분석에 의한 시험 샘플에서 IL-17 또는 이의 단편의 존재를 결정하는 방법으로서, 상기 면역분석은 시험 샘플을 제62항의 적어도 하나의 결합 단백질 또는 이의 단편, 및 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  86. 제85에 있어서, 상기 방법은,
    (i) 상기 시험 샘플을 적어도 하나의 결합 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키되, 상기 결합 단백질은 IL-17 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 결합 단백질 또는 이의 단편에 의해 결합되지 않는 제1 복합체 상에서, 또는 IL-17 또는 이의 단편 상에서 에피토프와 결합되어 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 상기 시험 샘플 내 IL-17 또는 이의 단편의 존재를 검출하되, IL-17 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호와 직접적으로 상호관련짓는 단계를 포함하는 방법.
  87. 제85항에 있어서, 상기 방법은,
    (i) 상기 시험 샘플을 상기 적어도 하나의 결합 단백질 또는 이의 단편과 접촉시키되, 상기 결합 단백질 또는 이의 단편은 IL-17 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합되어 제1 복합체를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 복합체를 상기 적어도 하나의 검출가능한 표지와 접촉시키되, 상기 검출가능한 표지는 상기 결합 단백질 또는 이의 단편에 결합을 위해 상기 IL-17 또는 이의 단편과 경쟁하여 제2 복합체를 형성하는 단계; 및
    (iii) 상기 제2 복합체에서 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호를 기반으로 한 상기 시험 샘플 내 상기 IL-17 또는 이의 단편의 상기 존재를 검출하되, 상기 IL-17 또는 이의 단편의 존재를 상기 검출가능한 표지에 의해 만들어진 신호와 간접적으로 상호관련짓는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  88. 제85항에 있어서, 상기 방법은 선택적으로 상기 환자의 치료적/예방적 치료의 효율을 진단하거나, 예측하거나 또는 평가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
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