KR20150131360A - ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질 - Google Patents

ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질 Download PDF

Info

Publication number
KR20150131360A
KR20150131360A KR1020157029888A KR20157029888A KR20150131360A KR 20150131360 A KR20150131360 A KR 20150131360A KR 1020157029888 A KR1020157029888 A KR 1020157029888A KR 20157029888 A KR20157029888 A KR 20157029888A KR 20150131360 A KR20150131360 A KR 20150131360A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
disease
binding protein
ser
thr
Prior art date
Application number
KR1020157029888A
Other languages
English (en)
Inventor
타리크 가유르
캐리 구드로
Original Assignee
애브비 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50639981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150131360(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 애브비 인코포레이티드 filed Critical 애브비 인코포레이티드
Publication of KR20150131360A publication Critical patent/KR20150131360A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A61K47/48676—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6875—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody being a hybrid immunoglobulin
    • A61K47/6879—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody being a hybrid immunoglobulin the immunoglobulin having two or more different antigen-binding sites, e.g. bispecific or multispecific immunoglobulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1084—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin
    • A61K51/109—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin immunoglobulins having two or more different antigen-binding sites or multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)

Abstract

본원에는 TNFα, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF에 결합하는 조작된 다가 및 다중 특이적 결합 단백질이, 이의 제조방법 및 질환의 예방, 진단 및/또는 치료에 있어서의 용도와 함께 제공된다.

Description

ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질{DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST TNFα}
본 출원은, 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/794,964호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
TNFα, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF에 결합하는 다가 및 다중특이적 결합 단백질 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 급성 및 만성 염증성 질환, 암 및 기타 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 있어서의 상기 결합 단백질의 사용 방법이 개시되어 있다.
둘 이상의 항원에 결합할 수 있는 다중특이적 결합 단백질과 같은 조작된 단백질은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 다중특이적 결합 단백질은, 세포 융합, 화학적 접합 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 당업계에는 다양한 다중특이적 결합 단백질 구조가 공지되어 있으며, 다수의 구조 및 방법들은 뚜렷한 단점들을 갖는다.
이특이적 항체는 쿼드로마 기술(quadroma technology)을 사용하여 제조되었다. 그러나, 상기 기술로의 잘못 짝지어진 부산물의 존재 및 유의하게 감소된 생산 수율은, 정교한 정제 절차가 요구된다는 것을 의미한다. 또한, 이특이적 항체는 2개의 상이한 mAb의 화학적 접합에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 접근법으로는 균질한 제제가 수득되지 않는다.
이전에 사용되었던 다른 접근법으로는 헤테로-이기능성 가교링커를 사용한 2개의 모 항체의 커플링, 직렬(tandem) 단일-쇄 Fv 분자, 디아바디(diabody), 이특이적 디아바디, 단일-쇄 디아바디, 및 디-디아바디의 생산이 포함된다. 그러나, 이들 접근법 각각은 단점을 갖고 있다. 또한, IgG의 중쇄에 2개의 Fab 반복체를 포함하고 4개의 항원 분자에 결합할 수 있는 다가 항체 작제물이 기술되어 있다(문헌 참조; PCT 공보 제WO 0177342호 및 Miller et al. (2003) J. Immunol. 170(9): 4854-61).
미국 특허 제7,612,181호(이의 전문이 본원에 참조로 포함됨)는, 이원 가변 도메인 결합 단백질(DVD 결합 단백질) 또는 이원 가변 도메인 면역글로불린(DVD-IgTM)이라고 칭하는, 높은 친화도로 2개 이상의 항원에 결합할 수 있는 새로운 부류의 결합 단백질을 제공한다. DVD-Ig 분자는, 동일한 분자 또는 2개의 상이한 분자에 동시에 2개의 별도의 에피토프를 결합시키는데 사용될 수 있는 단백질이다. DVD는, N-말단 불변 영역에 융합된 2개의 가변 도메인으로 이루어진 독특한 결합 단백질이다. 가변 도메인은, 서로에게 직접 융합되거나, 여러 가지 길이 및 아미노산 조성의 합성 펩타이드 링커를 통해 연결될 수 있다. DVD-Ig 단백질은, 온전한(intact) 및 기능성 Fc 도메인으로 조작되어, 적절한 효과기(effector) 기능을 매개할 수 있다. DVD-Ig 포맷은, 가변 도메인 쌍, 2개의 항원-결합 도메인의 배향, 및 이들을 결합시키는 링커의 길이의 선택에 있어서의 상기 포맷의 유연성으로 인해, 신규한 치료 양상을 제공할 수 있다.
다양한 구조들이 당업계에 제공되어 있지만, 일부는 장점과 단점을 가지며, 특정한 특성을 갖고 특정 표적에 결합하는 다가 결합 단백질을 제조하기 위해서는 특정 작제물이 필요하다. 추가로, 신규한 가변 도메인 서열은 결합 단백질의 특성을 더욱 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 자가면역, 염증성 또는 신경학적 장애를 예방, 진단 및/또는 치료하기 위해 TNFα, 및 IL-13, PGE2 또는 NGF로부터 선택된 2차 표적에 대해 보다 양호한 표적화 및/또는 목적하는 결합 효율을 나타내는 작제물에 대한 요구가 남아 있다. 따라서, TNFα, IL-13, PGE2 및/또는 NGF에 결합할 수 있는 개선된 다가 결합 단백질이 당업계에서 요구된다.
따라서, 본원에는 미국 특허 제7,612,181호(전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 결합 단백질 프레임워크를 사용하고 특정한 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄[각각은 TNF-α, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF와 같은 결합 표적에 대한 기능성 결합 부위를 형성하는 서열(예를 들면, 표 1에 열거된 것들로부터 선택되는 서열)을 포함하는 제1 및 제2 가변 도메인을 포함한다]를 함유하는 이원 가변 도메인 면역글로불린이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서: VD1은 제1 가변 도메인이고; VD2는 제2 가변 도메인이고; C는 불변 도메인이고; X1은 링커이고; X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이고, 여기서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 TNF-α, IL-13, PGE2, 또는 NGF에 대한 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 TNF-α, IL-13, PGE2, 또는 NGF에 대한 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성한다. 몇몇 실시형태에서, Fc 도메인은 하나의 폴리펩타이드 쇄에 존재하고, 다른 폴리펩타이드 쇄에는 부재하거나, 폴리펩타이드 쇄 둘 다에 부재한다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 폴리펩타이드 쇄(즉, VD1 및 VD2) 상의 제1 및 제2 가변 도메인의 서열은, 표 1의 서열로부터 선택되어 기능성 결합 부위를 형성한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 가변 도메인의 서열은, 각각 표 1에 열거된 선택된 서열들로부터 세 개의 CDR(즉, CDR 1 내지 CDR 3)을 함유하며, 표 1에 나타낸 바와 동일한 순서로 정렬되어, 기능성 결합 부위를 형성한다(즉, 결합 도메인은 이들의 표적 항원 TNF-α, IL-13, PGE2, 또는 NGF에 결합할 수 있다). 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 쌍을 이룬 가변 도메인 서열(즉, 제1 쇄 상의 VD1 서열은 제2 쇄 상의 VD1 서열과 쌍을 이루고, 제1 쇄 상의 VD2 서열은 제2 쇄 상의 VD2 서열과 쌍을 이룬다)은 결합 표적 TNF-α, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF에 대한 기능성 결합 부위를 형성한다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 TNF-α, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF에 개선된 결합 친화도 및/또는 중화 효력으로 결합할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 소정 실시형태에 따른 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질 작제물의 개략적인 도식이다.
TNF-α는, 면역 및 염증 요소가 관련되는 각종 질환들, 자가면역 질환, 특히 크론병, 건선(판상형 건선 포함), 관절염(류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 또는 소아 특발성 관절염 포함), 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 및 강직성 척추염을 포함한 염증과 관련된 질환과 연관된 병리학에 있어서 역할을 한다.
인터류킨 13(IL-13)은, Th2 계통의 활성화된 T 세포에 의해 생산되는 17-kDa 당단백질이다. IL-13의 기능은 사람 B 세포에서 IgE로의 면역글로불린 아이소타입 스위칭 및 염증성 사이토킨 생산 억제를 포함한다. IL-13은 천식과 같은 기도 염증의 유도와 주로 연관된다. 이것은 또한 다른 알레르기 질환, 섬유증 병태, 암 및 감염성 질환과 관련된다.
본원에는 TNFα, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF에 대한 개선된 결합 단백질이 기재되어 있다.
결합 단백질
몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질이 기재되어 있으며, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서: VD1은 제1 가변 도메인이고; VD2는 제2 가변 도메인이며; C는 불변 도메인이고; X1은 링커이고; X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이며; n은 제1 및 제2 쇄에서 독립적으로 0 또는 1이고, 여기서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성한다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 TNFα, IL-13, PGE2, 및 NGF 중의 하나 이상에 결합할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은, 함께 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합할 수 있는 결합 도메인을 형성하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 서열(즉, 제2 쇄 상의 VD1 서열과 쌍을 이룬 제1 쇄 상의 VD1 서열)을 포함한다. 하나의 실시형태에서, TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, TNFα와 NGF에 높은 친화도로 결합할 수 있는 결합 단백질이 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 VD1 위치에서 TNFα에 결합하고 VD2 위치에서 제2 표적(IL-13, PGE2, 또는 NGF)에 결합할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 VD1 위치에서 제2 표적(IL-13, PGE2, 또는 NGF)에 결합하고 VD2 위치에서 TNFα에 결합할 수 있다.
본원에 기재된 결합 단백질은 제1 및 제2 표적 항원에 결합할 수 있는 VD1 및 VD2 결합 도메인을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, VD1 도메인 또는 VD2 도메인, 또는 VD1 위치 또는 VD2 위치는, 함께 기능성 결합 부위를 형성하는, 하나의 폴리펩타이드 쇄 상의 가변 도메인 서열(예를 들면, VD1 중쇄 서열) 또는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 둘 다 상의 가변 도메인 서열(예를 들면, VD1 중쇄 서열 및 VD1 경쇄 서열)을 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, VD1 결합 부위를 형성하는 VD1 서열은 표 1의 쌍을 이룬 서열(예를 들면, 함께 IL-13에 대한 결합 부위를 형성하는 표 1의 서열번호 32 및 33의 쌍을 이룬 서열)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, VD2 결합 부위를 형성하는 VD2 서열은 표 1의 쌍을 이룬 서열(예를 들면, 함께 IL-13에 대한 결합 부위를 형성하는, 표 1의 서열번호 32 및 33의 쌍을 이룬 서열)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, VD1 및/또는 VD2 서열은 표 1로부터 선택된 서열의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하지만 상이한 가변 도메인 프레임워크 서열(예를 들면, CDR 이식되거나, 친화도 성숙되거나, 사람화되거나, 사람화 및 역돌연변이된 가변 도메인, 또는 표 1에 열거된 서열의 기타의 기능적 변이체)을 갖는다.
결합 단백질이 표 1로부터 선택된 서열로부터의 CDR을 포함하는 경우, CDR은 표 1의 서열에 의해 지정된 순서로 정렬되고 적합한 프레임워크 서열에 의해 분리되어 기능성 결합 부위를 형성한다. 표적에 대한 기능성 결합 부위(즉, TNFα, IL-13, PGE2, 또는 NGF에 대한 결합 부위)를 형성하는 표 1로부터 선택된 쌍을 이룬 서열, 또는 이러한 서열로부터의 CDR이 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 또는 VD2 위치에 위치하여 VD1 또는 VD2 도메인에 결합 부위를 형성할 수 있다. 예를 들면, IL-13에 대한 결합 부위를 형성하는 표 1로부터의 매칭 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열(예를 들면, 서열번호 34 및 35)을 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 위치에 위치시켜 IL-13에 대한 VD1 결합 부위를 형성할 수 있다. 또 다른 예에서, IL-13에 대한 결합 부위를 형성하는 표 1로부터의 매칭 중쇄 및 경쇄 서열(예를 들면, 서열번호 34 및 35)을 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 위치에 위치시켜 IL-13에 대한 VD2 결합 부위를 형성할 수 있다. 동일하거나 상이한 서열이 VD1 및 VD2 위치 둘 다를 차지할 수 있다. 예를 들면, 서열번호 34 및 35를 사용하여 VD1 위치에서 및 VD2 위치에서 결합 도메인을 형성할 수 있거나, 서열번호 34 및 35가 VD1 및 VD2 위치 중의 하나에서 결합 도메인을 형성할 수 있지만, 다른 위치에 결합 도메인을 형성하기 위해 다른 서열 쌍을 선택할 수 있다. 유사하게, 표 1의 다른 서열 쌍 중의 어느 것을 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 및 VD2 위치 중의 어느 하나 또는 둘 다에서 사용하기 위해 선택할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 결합 단백질에서(즉, VD1 및/또는 VD2 위치에서) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 가변 도메인 서열은 표 1의 서열들로부터 선택되는 쌍을 이룬 가변 도메인 서열 또는 이들 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 32와 서열번호 33, 서열번호 34와 서열번호 35, 서열번호 36과 서열번호 37, 또는 이러한 쌍을 이룬 가변 도메인 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 33으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 쌍을 이룬 하나의 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 32로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 결합 단백질에서(즉, VD1 및/또는 VD2 위치에서) TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 가변 도메인 서열은 표 1의 서열들로부터 선택된 쌍을 이룬 가변 도메인 서열 또는 이들 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38과 서열번호 39, 서열번호 40과 서열번호 41, 서열번호 42와 서열번호 43, 서열번호 48과 서열번호 49, 또는 이러한 쌍을 이룬 가변 도메인 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 쌍을 이룬 하나의 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 결합 단백질에서(즉, VD1 및/또는 VD2 위치에서) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 가변 도메인 서열은 표 1의 서열들로부터 선택된 쌍을 이룬 가변 도메인 서열 또는 이들 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 50과 서열번호 51, 서열번호 52와 서열번호 53, 서열번호 54와 서열번호 55, 또는 이러한 쌍을 이룬 가변 도메인 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 51로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 쌍을 이룬 하나의 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 50으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 결합 단백질에서(즉, VD1 및/또는 VD2 위치에서) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 가변 도메인 서열은 표 1의 서열들로부터 선택된 쌍을 이룬 가변 도메인 서열 또는 이들 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 56과 서열번호 57, 또는 이러한 쌍을 이룬 가변 도메인 서열로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다. 예를 들면, NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 다른 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 57로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 쌍을 이룬 하나의 폴리펩타이드 쇄 상의 서열번호 56으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 결합 단백질은 TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD1 또는 VD2 위치에서의 TNF 결합 부위) 및 IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD2 또는 VD1 위치에서의 IL-13 결합 부위)를 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38과 서열번호 39, 서열번호 40과 서열번호 41, 서열번호 42와 서열번호 43, 또는 서열번호 48과 서열번호 49를 포함한다. 실시형태에서, IL-13 결합 부위는 서열번호 32로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 33으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 34로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 35로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 36으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 37로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, IL-13 결합 부위는 서열번호 32와 서열번호 33, 서열번호 34와 서열번호 35, 또는 서열번호 36과 서열번호 37을 포함한다. 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커는 서열번호 1-31 중의 어느 하나를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표 2에 열거된 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 서열번호 중의 어느 것을 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 5.8 x10-11 M의 KD로 TNF에 결합할 수 있고/있거나 TNF 중화 검정으로 측정시 최대 약 0.731 nM의 IC50으로 TNF를 중화시킬 수 있고/있거나, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 1.2 x10-9 M의 KD로 IL-13에 결합할 수 있고/있거나 IL-13 중화 검정으로 측정시 최대 약 1.379 nM의 IC50으로 IL-13을 중화시킬 수 있다.
실시형태에서, 결합 단백질은 TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD1 또는 VD2 위치에서의 TNF 결합 부위) 및 PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD2 또는 VD1 위치에서의 PGE2 결합 부위)를 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38과 서열번호 39, 서열번호 40과 서열번호 41, 서열번호 42와 서열번호 43, 또는 서열번호 48과 서열번호 49를 포함한다. 실시형태에서, PGE2 결합 부위는 서열번호 50으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 51로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 52로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 53으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 54로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 55로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, PGE2 결합 부위는 서열번호 50과 서열번호 51, 서열번호 52와 서열번호 53, 또는 서열번호 54와 서열번호 55를 포함한다. 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커는 서열번호 1-31 중의 어느 하나를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표 3에 열거된 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 서열번호 중의 어느 것을 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 TNF 중화 검정으로 측정시 최대 약 3.076, 또는 약 2.876 nM의 IC50으로 TNF을 중화시킬 수 있고/있거나, 결합 단백질은 PGE2 중화 검정으로 측정시 최대 약 124.8 nM, 34.78 nM, 12.05 nM, 또는 1.136 nM의 IC50으로 PGE2를 중화시킬 수 있다.
실시형태에서, 결합 단백질은 TNF에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD1 또는 VD2 위치에서의 TNF 결합 부위) 및 NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위(즉, VD2 또는 VD1 위치에서의 NGF 결합 부위)를 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, TNF 결합 부위는 서열번호 38과 서열번호 39, 서열번호 40과 서열번호 41, 서열번호 42와 서열번호 43, 또는 서열번호 48과 서열번호 49를 포함한다. 실시형태에서, NGF 결합 부위는 서열번호 56으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 57로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다. 실시형태에서, NGF 결합 부위는 서열번호 56과 서열번호 57을 포함한다. 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커는 서열번호 1-31 중의 어느 하나를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 표 4에 열거된 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 서열번호 중의 어느 것을 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 실시형태에서, 결합 단백질은 TNF 중화 검정으로 측정시 최대 약 0.673 nM, 또는 약 0.279 nM의 IC50로 TNF를 중화시킬 수 있고/있거나, 결합 단백질은 NGF 억제 검정으로 측정시 최대 약 7.455 nM, 또는 약 2.895 nM의 IC50으로 NGF를 억제할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기한 바와 같은 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 각각에 X1 링커를, 2개의 쇄 중의 하나에 X2 Fc 영역을 포함한다. X1 링커는 독립적으로 각 쇄에 존재하거나 부재한다(즉, n은 각각의 쇄에서 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된다). 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커는, 존재하는 경우, 동일하거나 상이한 서열을 가질 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 짧은("S")(예를 들면, 6개 아미노산보다 짧은) 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 긴("L")(예를 들면, 6개 아미노산보다 큰) 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 쇄 상의 X1은 짧은 링커이고, 제2 쇄 상의 X1은 긴 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 쇄 상의 X1은 긴 링커이고, 제2 쇄 상의 X1은 짧은 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커는 서열번호 1-31 중의 어느 하나로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질의 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 완전한 CH1 또는 CL 도메인이 아니라, 이들 도메인 중의 일부를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 쇄 상의 X1은 CH1이 아니고, 제2 쇄 상의 X1은 CL이 아니거나, 제1 쇄 상의 X1은 CL이 아니고 제2 쇄 상의 X1은 CH1이 아니다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1 링커의 선택은 결합 단백질의 결합 역학에 영향을 미칠 수 있다(예를 들면, GS계 링커를 선택하면 결합 친화도 및/또는 효력을 상당히 개선시킬 수 있다).
몇몇 실시형태에서, X2(Fc 영역)은 제1 폴리펩타이드 쇄에 존재하고 제2 폴리펩타이드 쇄에는 부재하는 반면, 또 다른 실시형태에서 X2는 제2 쇄에 존재하고 제1 쇄에는 부재하거나, X2는 제1 및 제2 쇄 둘 다에서 부재한다. 몇몇 실시형태에서, X2는 가변 서열 Fc 영역이다. 특정 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD로부터의 Fc 영역이다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질이다.
몇몇 실시형태에서, 상기한 바와 같이 결합 단백질의 제1 폴리펩타이드 쇄는 중쇄이고, 제2 폴리펩타이드 쇄는 경쇄이다. 특정 실시형태에서, 제1 폴리펩타이드 쇄가 중쇄이고 제2 폴리펩타이드 쇄가 경쇄인 경우, X1은 독립적으로 각 쇄에 존재하거나 부재하고(즉, n은 각 쇄에서 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된다), X2는 중쇄에는 존재하고 경쇄에는 부재한다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 서열번호 1-31 중의 어느 하나로부터 독립적으로 선택되는 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩타이드 쇄 상에 X1 링커를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기한 결합 단백질 중의 어느 것은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄와 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄와 4개의 기능성 결합 부위를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 결합 단백질의 하나의 아암(arm)에서 쌍을 이루어 2개의 기능성 결합 부위(VD1 및 VD2 위치에서)를 형성할 수 있는 반면, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 제2 세트는 결합 단백질의 다른 아암에서 쌍을 이루어 2개의 추가의 기능성 결합 부위(VD1 및 VD2 위치에서)를 형성할 수 있다. 각각 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 기능성 결합 부위를 포함하는 2개의 아암을 갖는 4개의 쇄 구조의 예가 도 1에 도시되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 아암 상의 VD1 및 VD2 위치에서의 결합 도메인은 동일하다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 아암은 VD1 및 VD2 위치에 상이한 도메인을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2 결합 도메인은 표 1로부터 선택된 가변 도메인 서열을 포함하거나, 선택된 서열로부터의 CDR을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 상기한 결합 단백질은 야생형 및 돌연변이 서열로부터 선택된 불변 영역 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 야생형 사람 카파(kappa) 경쇄 불변 영역 서열이 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 야생형 사람 람다(lamda) 경쇄 불변 영역 서열이 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 야생형 또는 돌연변이 사람 IgG 중쇄 불변 영역 서열이 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 야생형 또는 돌연변이 사람 IgG1 중쇄 불변 영역 서열이 사용된다. 특정 실시형태에서, 돌연변이 서열은 표 4a에 나타낸 것이다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 야생형 사람 카파 경쇄 불변 영역 서열을 포함하고, 또한 야생형 사람 중쇄 IgG1 불변 영역 서열을 포함한다.
하나의 실시형태에서, TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합하는 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이며, C는 불변 도메인이고, X1은 아미노산 또는 폴리펩타이드를 나타내고, X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역을 나타내고, n은 0 또는 1이다. 실시형태에서, 결합 단백질의 VD1 및/또는 VD2는 중쇄 가변 도메인이다. 실시형태에서, 결합 단백질의 VD1 및/또는 VD2는 경쇄 가변 도메인이다. 또 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 상이한 항원에 결합할 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, C는 중쇄 불변 도메인이다. 예를 들면, X1은 링커이며, 단 X1은 CH1이 아니다.
실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합하는 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 여기서, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이고, X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이다. 실시형태에서, X1은 링커이며, 단 CH1은 아니다.
실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합하는 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 여기서, 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이고, X2는 부재한다. 실시형태에서, X1은 링커이며, 단 CL은 아니다.
또 다른 실시형태에서, 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1는 제1 링커이고, X2는 Fc 영역이며; 제2 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 제2 링커이고, X2는 부재한다(즉, 제2 폴리펩타이드 쇄에는 Fc가 없다). 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 동일하다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 상이하다. 몇몇 실시형태에서, 제1 X1은 CH1 도메인이 아니고/아니거나 제2 X1은 CL 도메인이 아니다. 하나의 실시형태에서, 제1 X1 및 제2 X1은 짧은(예를 들면, 6개 아미노산) 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 X1 및 제2 X1은 긴(예를 들면, 6개 아미노산보다 큰) 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 X1은 짧은 링커이고, 제2 X1은 긴 링커이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 X1은 긴 링커이고, 제2 X1은 짧은 링커이다.
실시형태에서, 본 발명은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄의 각각은 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1은 제1 링커이고, X2는 Fc 영역이고; 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄의 각각은 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 제2 링커이고, X2는 부재한다(즉, 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄에는 Fc가 없다). 이러한 DVD 결합 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 동일하고, 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄는 동일하며, 이때 제1 폴리펩타이드 쇄 중의 하나는 제2 폴리펩타이드 쇄 중의 하나와 쌍을 이루어, DVD 결합 단백질의 각각의 아암에 2개의 표적 결합 부위를 형성한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 동일하다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 X1은 상이하다. 몇몇 실시형태에서, 제1 X1은 완전한 CH1 도메인이 아니고/아니거나 제2 X1은 완전한 CL 도메인이 아니다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 결합할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 TNFα와 IL-13, TNFα와 PGE2, 또는 TNFα와 NGF에 임의의 배향으로 결합할 수 있는(즉, TNFα, IL-13, PGE2, 또는 NGF를 VD1 위치에서, 이들을 VD2 위치에서 결합할 수 있는) 적어도 2개의 가변 도메인 서열(예를 들면, VD1 및 VD2)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2는 독립적으로 선택된다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 서열번호를 포함할 수 있고, 또 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 상이한 서열번호를 포함할 수 있다.
실시형태에서, 본 발명은 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고; VD2는 제2 가변 도메인이고; C는 불변 도메인이고; X1은 링커이며, 단 CH1이 아니고; X2는 하나의 폴리펩타이드 쇄에는 존재하고 다른 폴리펩타이드 쇄에는 부재하는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이며, 여기서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성하며, 여기서, (a) 결합 단백질은 TNFα와 IL-13에 결합할 수 있고, 여기서, (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38-49로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 5.8x10-11 M의 KD로 TNFα에 결합할 수 있고/있거나 (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 32-37로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나, 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 1.2x10-9 M의 KD로 IL-13에 결합할 수 있거나; (b) 결합 단백질은 TNFα와 PGE2에 결합할 수 있고, 여기서, (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38-49로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나, 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 3.076 nM의 IC50으로 TNFα를 억제할 수 있고/있거나, (ii) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 50-55로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나 결합 단백질은 PGE2 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 124.8 nM의 IC50으로 PGE2를 억제할 수 있거나; (c) 결합 단백질은 TNFα와 NGF에 결합할 수 있고, 여기서, (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38-49로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 0.673 nM의 IC50으로 TNFα를 억제할 수 있고/있거나 (ii) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 56-57로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서열을 포함하고/하거나 결합 단백질은 TF-1 세포 증식 생검에 의해 측정시 최대 약 7.455nM의 IC50으로 NGF를 억제할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고; VD2는 제2 가변 도메인이며; C는 불변 도메인이고; X1은 링커이며, 단 CH1은 아니고; X2는 하나의 폴리펩타이드 쇄에는 존재하고 다른 폴리펩타이드 쇄에는 부재하는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이고, 여기서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성하며, 여기서, (a) 결합 단백질은 TNFα와 IL-13에 결합할 수 있고, 여기서 (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 44로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 45로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 46으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 47로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나; 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 5.8x10-11 M의 KD로 TNFα에 결합할 수 있고/있거나, (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 32로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 33로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 서열번호 34로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 35로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 또는 서열번호 36으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 37로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나; 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 1.2x10-9 M의 KD로 IL-13에 결합할 수 있거나; (b) 결합 단백질은 TNFα와 PGE2에 결합할 수 있고, 여기서 (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 44로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 45로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 46으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 47로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나; 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 3.076 nM의 IC50으로 TNFα를 억제할 수 있고/있거나, (ii) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 50으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 51로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 서열번호 52로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 53으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 또는 서열번호 54로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 55로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나; 결합 단백질은 PGE2 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 124.8 nM의 IC50으로 PGE2를 억제할 수 있거나; (c) 결합 단백질은 TNFα와 NGF에 결합할 수 있고, 여기서 (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 서열번호 44로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 45로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는 서열번호 46으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 47로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3를 포함하고/하거나; 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 0.673 nM의 IC50로 TNFα를 억제할 수 있고/있거나, (ii) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 서열번호 56으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3과 서열번호 57로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나; 결합 단백질은 TF-1 세포 증식 생검에 의해 측정시 최대 약 7.455nM의 IC50으로 NGF를 억제할 수 있다.
실시형태에서, 결합 단백질은 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-X2를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고; C는 중쇄 불변 도메인이고; X1는 링커이고, 단 CH1은 아니며; X2는 Fc 영역이고; n은 0 또는 1이고, 여기서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 VD1-(X1)n-VD2-C를 포함하고, 여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고; C는 경쇄 불변 도메인이고; X1은 링커이고, 단 CH1은 아니며; n은 0 또는 1이고; 쇄는 Fc 영역을 포함하지 않으며; n은 0 또는 1이고, 여기서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성한다.
또 다른 실시형태에서, (a) 결합 단백질은 TNFα와 IL-13에 결합할 수 있고, 여기서 (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 (1) 서열번호 38과 서열번호 39, (2) 서열번호 40과 서열번호 41, (3) 서열번호 42와 서열번호 43, (4) 서열번호 44와 서열번호 45, (5) 서열번호 46과 서열번호 47; (6) 서열번호 48과 서열번호 49를 포함하고/하거나; (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은 (1) 서열번호 32와 서열번호 33, (2) 서열번호 34와 서열번호 35, 또는 (3) 서열번호 36과 서열번호 37을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄와 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 여기서, 결합 단백질은 4개의 기능성 표적 결합 부위를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, X1은 서열번호 1-31 중의 어느 하나이다. 또 다른 실시형태에서, X1은 CL이 아니다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD로부터의 Fc 영역이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 표 2로부터의 DVD-Ig VH 및 VL을 포함하는, TNFα와 IL-13에 결합할 수 있는 결합 단백질을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 표 3으로부터의 DVD-Ig VH 및 VL을 포함하는, TNFα와 PGE2에 결합할 수 있는 결합 단백질을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 표 4로부터의 DVD-Ig VH 및 VL을 포함하는, TNFα와 NGF에 결합할 수 있는 결합 단백질을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄로부터 기능성 결합 부위를 형성하는, 본원의 표 1에 나타낸 바와 같은 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다.
실시형태에서, 중쇄, 경쇄, 2개의 쇄, 또는 4개의 쇄 실시형태는 AKTTPKLEEGEFSEAR (서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 2); AKTTPKLGG (서열번호 3); SAKTTPKLGG (서열번호 4); SAKTTP (서열번호 5); RADAAP (서열번호 6); RADAAPTVS (서열번호 7); RADAAAAGGPGS (서열번호 8); RADAAAA(G4S)4 (서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 10); ADAAP (서열번호 11); ADAAPTVSIFPP (서열번호 12); TVAAP (서열번호 13); TVAAPSVFIFPP (서열번호 14); QPKAAP (서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP (서열번호 16); AKTTPP (서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP (서열번호 18); akttap (서열번호 19); akttapsvyplap (서열번호 20); ASTKGP (서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP (서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 23); GENKVEYAPALMALS (서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS (서열번호 25); 또는 GHEAAAVMQVQYPAS (서열번호 26); TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP (서열번호 27); ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP (서열번호 28); GGGGSGGGGS (서열번호 29); GGSGGGGSG (서열번호 30); 또는 G/S 기본 서열(예를 들면, G4S 및 G4S 반복; 서열번호 31)을 포함하는 적어도 하나의 X1 링커를 포함한다. 실시형태에서, X1은 불변 영역이 아니고, CH 영역이 아니고/아니거나 CL 영역이 아니다. 실시형태에서, X2는 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 가변 Fc 영역이다. 실시형태에서, 링커는 제1 쇄 상의 GGGGSGGGGS (서열번호 29) 및/또는 제2 쇄 상의 GGSGGGGSG (서열번호 30)이다. 실시형태에서, 링커는 제1 쇄 상의 GGSGGGGSG (서열번호 30) 및/또는 제2 쇄 상의 GGGGSGGGGS (서열번호 29)이다.
실시형태에서, X2는 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 가변 Fc 영역이다. 여전히 또 다른 양태에서, Fc 영역은, 존재하는 경우, 온전한 서열 Fc 영역 또는 가변 서열 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1로부터의 Fc 영역, IgG2로부터의 Fc 영역, IgG3으로부터의 Fc 영역, IgG4로부터의 Fc 영역, IgA로부터의 Fc 영역, IgM으로부터의 Fc 영역, IgE로부터의 Fc 영역, 또는 IgD로부터의 Fc 영역이다.
결합 단백질 특성
사람 치료제로서, 예를 들면, 항-염증 제제 또는 신경학적 제제로서 사용하기 위한 결합 단백질의 개발 및 생산은 목적하는 표적 또는 표적들에 결합할 수 있는 결합 단백질의 동정 이상을 필요로 할 수 있다. 본원에 기재된 결합 단백질은 다음의 카테고리 중의 하나 이상에서 유리한 특성을 나타낸다: (a) 내부 및 외부 항원-결합 도메인 둘 다에 대한 결합 역학[정반응 속도(on-rate), 역반응 속도(off-rate) 및 친화도(affinity)], (b) 다양한 생화학적 생검 및 세포 생검에서의 효력, (c) 관련 종양 모델에서의 생체내 효능, (d) 약동학적 및 약력학적 특성, (e) 선택된 세포주에서의 단백질 발현 수준, 확장성(scalability), 번역후 변형, 물리화학적 특성, 예를 들면, 단량체 퍼센트, 가용성, 및 안정성(내재적 안정성, 동결/해동 안정성, 저장 안정성 등)을 포함한 제조성(manufacturability), (f) 제형 특성, (g) 잠재적 면역원성 위험, (h) 독성학적 특성, 및 (i) 결합 모드 및 원자가. 결합 모드 및 원자가는 분자의 결합 특성과 세포 효력에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 기재된 결합 단백질은, 동일한 표적에 대한 것이지만 상이한 가변 도메인 및/또는 링커 서열을 포함하는 다른 결합 단백질과 비교하여, VD1 및 VD2 위치 둘 다에서 놀랍도록 높은 결합 친화도를 포함한 상기 열거된 카테고리의 일부 또는 각각에서 유리한 특성을 나타낸다. 또한, 예측치 못하게도, 본원에 기재된 결합 단백질은, 몇몇 실시형태에서, 동일한 표적에 대한 것이지만 상이한 가변 도메인 및/또는 링커 서열을 포함하는 다른 결합 단백질과 비교하여, 다음 중의 하나 이상과 같은 하나 이상의 특성들의 보다 우수한 조합을 나타낼 수 있는 것으로 밝혀졌다: 효과적인 결합 역학, 개선된 중화 능력, 증진된 생체내 효능, 우수한 제형화 가능성, 바람직한 글리코실화 패턴, 유리한 약동학적 프로필, 및 숙주 세포에서의 효율적인 발현.
예를 들면, 예측치 못하게도, 본원에 기재된 결합 단백질 중의 다수는 이들의 개별 모 항체 둘 다에 거의 필적하는(즉, 동일한 자릿수 내) 친화도로 이들의 표적에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 표 5-8 및 10의 모 항체 및 결합 단백질의 비교를 참고한다. 이것은 놀라운 사실인데, 그 이유는 이원 가변 도메인 결합 구조의 사용으로부터 결합 친화도의 감소가 선험적으로 예상될 수 있기 때문이다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은, 동일한 표적에 대한 것이지만 상이한 가변 도메인 및/또는 링커 서열을 포함하는 다른 결합 단백질과 비교하여, 놀랍게도 가용성, 점도, 동결 해동에 대한 안정성, 및/또는 열 응력 동안의 다른 상당한 변화의 결여를 포함한 유리한 물리화학적 특성들을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은, 동일한 표적을 위한 별도의 항체의 이중 투여와 비교하여 및/또는 동일한 표적에 대한 것이지만 상이한 가변 도메인 및/또는 링커 서열을 포함하는 다른 결합 단백질과 비교하여, 감소된 생체내 면역원성을 나타낸다.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은, 염증 상태, 자가면역 상태, 또는 신경학적 상태를 위한 다른 치료들과 비교하여, 개선된 특성들, 예를 들면, 개선된 안전성, 증가된 안정성, 보다 큰 효력, 감소된 염증 또는 면역 반응, 또는 유익한 생체내 사람 치료 특성을 나타낸다. 비교를 위해 적합한 치료는, 예를 들면, 소분자 항-염증 제제 또는 신경학적 제제의 투여, 본원에 기재된 항체에 의해 결합된 동일한 표적에 대한 별도의 항체의 이중 투여, 또는 동일한 표적에 대한 것이지만 상이한 가변 도메인 및/또는 링커 서열을 포함하는 다른 결합 단백질의 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 자가면역, 염증, 또는 신경학적 상태에 대한 관리 치료의 현재 표준을 능가하는 개선된 특성들을 나타낸다. 예를 들면, 결합 단백질은 개선된 결합 역학, 우수한 생체내 치료 효능, 증진된 제형화 가능성(감소된 응집 및 개선된 저장 안정성 포함), 개선된 약동학, 감소된 염증 또는 면역 반응, 및/또는 증진된 숙주 세포 발현 수준을 나타낼 수 있다.
결합 단백질의 제조
또 다른 측면에서, 본 발명은 TNFα 및/또는 IL-13에 결합하는 결합 단백질의 제조방법을 제공한다. 실시형태에서, TNFα 및/또는 IL-13에 결합하는 결합 단백질의 제조방법은 a) TNFα에 결합하는 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; b) IL-13에 결합하는 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; c) 모 항체 또는 이의 항원 결합부의 가변 도메인의 서열을 결정하는 단계; d) 이러한 가변 도메인 서열을 사용하여 본원에 기재된 결합 단백질을 암호화하는 작제물(들)을 제조하는 단계; 및 e) TNFα와 IL-13, TNF와 PGE2, 또는 TNF와 NGF에 결합하는 결합 단백질이 생성되도록 폴리펩타이드 쇄를 발현시키는 단계를 포함한다.
TNFα 및/또는 PGE2에 결합하는 결합 단백질의 제조방법이 제공된다. 실시형태에서, TNFα 및/또는 PGE2에 결합하는 결합 단백질의 제조방법은 a) TNFα에 결합하는 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; b) PGE2에 결합하는 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; c) 본원에 기재된 결합 단백질을 암호화하는 작제물(들)을 제조하는 단계; 및 d) 제1 및 제2 항원에 결합하는 결합 단백질이 생성되도록 폴리펩타이드 쇄를 발현시키는 단계를 포함한다.
TNFα 및/또는 NGF에 결합하는 결합 단백질의 제조방법이 제공된다. 실시형태에서, TNFα 및/또는 NGF에 결합하는 결합 단백질의 제조방법은 a) TNFα에 결합하는 제1 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; b) NGF에 결합하는 제2 모 항체, 또는 이의 항원 결합부를 수득하는 단계; c) 본원에 기재된 결합 단백질을 암호화하는 작제물(들)을 제조하는 단계; 및 d) 제1 및 제2 항원에 결합하는 결합 단백질이 생성되도록 폴리펩타이드 쇄를 발현시키는 단계를 포함한다.
본원의 임의의 실시형태에서, 존재한다면, VD1 중쇄 가변 도메인, 및 존재한다면, 경쇄 가변 도메인은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부로부터의 것일 수 있고; 존재한다면, VD2 중쇄 가변 도메인, 및 존재한다면, 경쇄 가변 도메인은 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부로부터의 것일 수 있다. 제1 및 제2 모 항체는 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 제1 항원에 결합하고, 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 제2 항원에 결합한다. 실시형태에서, 제1 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 또 다른 실시형태에서, 모 항체는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 항원은 상이한 항원이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부가 제2 항원에 결합하는 효력과는 상이한 효력으로 제1 항원에 결합한다. 또 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부가 제2 항원에 결합하는 친화도와는 상이한 친화도로 제1 항원에 결합한다.
또 다른 실시형태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 사람 항체, CDR 이식 항체, 사람화 항체 및/또는 친화도 성숙 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부, 또는 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부에 의해 나타내어지는 적어도 하나의 목적하는 특성을 갖는다. 또는, 제1 모 항체 또는 이의 항원 결합부 및 제2 모 항체 또는 이의 항원 결합부는 결합 단백질에 의해 나타내어지는 적어도 하나의 목적하는 특성을 갖는다. 실시형태에서, 목적하는 특성은 하나 이상의 항체 파라미터이다. 또 다른 실시형태에서, 항체 파라미터는 항원 특이성, 항원에 대한 친화도, 효력, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학적 생체이용효율, 조직 교차 반응성, 또는 이종상동성 항원 결합이다. 실시형태에서, 결합 단백질은 다가이다. 또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 다중특이성이다. 본원에 기재된 다가 또는 다중특이적 결합 단백질은 특히 치료학적 관점에서 바람직한 특성들을 갖는다. 예를 들면, 다가 및 또는 다중특이적 결합 단백질은 (1) 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 이가 항체보다 더 빨리 내재화(및/또는 이화)되고; (2) 효능제 결합 단백질이고; 및/또는 (3) 다가 결합 단백질이 결합할 수 있는 항원을 발현하는 세포의 세포사 및/또는 아폽토시스를 유도할 수 있다. 다가 및 또는 다중 특이적 결합 단백질의 적어도 하나의 항원 결합 특이성을 제공하는 "모 항체"는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 내재화(및/또는 이화)된 것일 수 있고/있거나; 효능제, 세포사-유도 및/또는 아폽토시스-유도 항체일 수 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 다가 및 또는 다중 특이적 결합 단백질은 이러한 특성들 중의 하나 이상에서 개선(들)을 나타낼 수 있다. 더욱이, 모 항체는 이러한 특성들 중의 하나 이상이 결여될 수 있지만, 본원에 기재된 바와 같은 다가 결합 단백질로서 작제되는 경우 이들 중의 하나 이상을 획득할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 또는 적어도 약 106M-1s-1의 하나 이상의 표적에 대한 정반응 속도 상수(on rate constant)(Kon)를 갖는다. 실시형태에서, 결합 단백질은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 약 102M-1s-1 내지 약 103M-1s-1; 약 103M-1s-1 내지 약 104M-1s-1; 약 104M-1s-1 내지 약 105M-1s-1; 또는 약 105M-1s-1 내지 약 106M-1s-1의 하나 이상의 표적에 대한 정반응 속도 상수(Kon)를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 최대 약 10-3s-1; 최대 약 10-4s-1; 최대 약 10-5s-1; 또는 최대 약 10-6s-1의 하나 이상의 표적에 대한 역반응 속도 상수(off rate constant)(Koff)를 갖는다. 실시형태에서, 결합 단백질은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 약 10-3s-1 내지 약 10-4s-1; 약 10-4s-1 내지 약 10-5s-1; 또는 약 10-5s-1 내지 약 10-6s-1의 하나 이상의 표적에 대한 역반응 속도 상수(Koff)를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 최대 약 10-7M; 최대 약 10-8M; 최대 약 10-9M; 최대 약 10-10M; 최대 약 10-11M; 최대 약 10-12M; 또는 최대 10-13M의 하나 이상의 표적에 대한 해리 상수(dissociation constant)(Kd)를 갖는다. 실시형태에서, 결합 단백질은 약 10-7M 내지 약 10-8M; 약 10-8M 내지 약 10-9M; 약 10-9M 내지 약 10-10M; 약 10-10M 내지 약 10-11M; 약 10-11M 내지 약 10-12M; 또는 약 10-12M 내지 약 10-13M의 이의 표적에 대한 해리 상수(Kd)를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 제제를 추가로 포함하는 접합체이다. 실시형태에서, 제제는 면역부착 분자, 영상화제, 치료제 또는 세포독성제이다. 실시형태에서, 영상화제는 방사성 표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자기 표지 또는 비오틴이다. 또 다른 실시형태에서, 방사성 표지는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm이다. 또 다른 양태에서, 치료제 또는 세포독성제는 항-대사물질, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관신생제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소, 또는 아폽토시스제이다.
또 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질이며, 결정으로서 존재한다. 실시형태에서, 결정은 담체-비함유 약제학적 제어 방출 결정이다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 결합 단백질의 가용성 상대물보다 더 큰 생체내 반감기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 생물학적 활성을 보유한다.
또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 글리코실화된다. 예를 들어, 글리코실화 패턴은 사람 글리코실화 패턴이다.
본원에 기재된 결합 단백질 중의 어느 하나를 암호화하는 단리된 핵산이 또한 제공된다. 추가의 실시형태는 본원에 기재된 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공하며, 여기서, 벡터는 pcDNA; pTT(문헌 참조; Durocher et al. (2002) Nucleic Acids Res. 30(2); pTT3(추가적인 다수의 클로닝 부위를 지니는 pTT; pEFBOS(Mizushima and Nagata (1990) Nucleic Acids Res. 18(17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO; pEF6 TOPO; pBOS; pHybE; 또는 pBJ이다. 실시형태에서, 벡터는 미국 특허 공보 제20090239259호에 기재된 벡터이다.
또 다른 측면에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 벡터로 형질전환된다. 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포, 예를 들면, 이.콜라이(E.coli)이다. 또 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵생물 세포, 예를 들면, 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포, 또는 진균 세포이다. 실시형태에서, 숙주 세포는 CHO, COS, NS0, SP2, PER.C6을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 포유류 세포 또는 진균 세포, 예를 들면, 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 또는 곤충 세포, 예를 들면, Sf9이다. 실시형태에서, 상이한 특이성을 지니는 둘 이상의 결합 단백질은 단일 재조합 숙주 세포에서 생성된다. 예를 들면, 항체의 혼합물의 발현물이 미국 특허 제7,262,028호 및 제7,429,486호에서 OligoclonicsTM(네덜란드에 소재한 메루스 비.브이.(Merus B.V.)로 불렸다.
본원에 기재된 숙주 세포 중의 어느 하나를 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에서 배양 배지에서 배양함을 포함하는 본원에 기재된 결합 단백질의 제조방법이 제공된다. 실시형태에서, 상기 방법에 의해 생산되는 결합 단백질의 50%-75%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법에 의해 생산되는 결합 단백질의 75%-90%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, 생산되는 결합 단백질의 90%-95%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다.
하나의 실시형태는 결합 단백질의 방출을 위한 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 결정화된 결합 단백질, 성분, 및 적어도 하나의 중합체 담체를 포함한다. 실시형태에서, 중합체 담체는 폴리 (아크릴산), 폴리 (시아노아크릴레이트), 폴리 (아미노산), 폴리 (무수물), 폴리 (뎁시펩타이드), 폴리 (에스테르), 폴리 (락트산), 폴리 (락트산-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리 (b-하이드록시부트리에이트), 폴리 (카프로락톤), 폴리 (디옥사논), 폴리 (에틸렌 글리콜), 폴리 ((하이드록시프로필) 메타크릴아미드, 폴리 [(오가노)포스파젠], 폴리 (오르토 에스테르), 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루론산 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 히알루론산, 올리고당, 글리카미노글리칸, 황산 다당류, 또는 이의 블렌드 및 공중합체이다. 실시형태에서, 성분은 알부민, 수크로즈, 트레할로즈, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜이다.
또 다른 실시형태는 본원에 기재된 유효량의 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 치료방법을 제공한다.
본원에 기재된 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장애를 치료하기 위한 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함한다. 예를 들면, 추가의 제제는 치료제, 영상화제, 세포독성제, 혈관신생 억제제(항-VEGF 항체 또는 VEGF-트랩을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 키나제 억제제(KDR 및 TIE-2 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 공동-자극 분자 차단제(항-B7.1, 항-B7.2, CTLA4-Ig, 항-CD20을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 부착 분자 차단제(항-LFA-1 항체, 항-E/L 선택 항체, 소분자 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 항-사이토킨 항체 또는 이들의 기능성 단편(항-IL-18, 항-TNF, 및 항-IL-6/사이토킨 수용체 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506, 검출 가능한 표지 또는 리포터, TNF 길항제, 항류머티즘제, 근육 이완제, 마약, 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항균제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사성 약제, 항우울제, 항정신병약, 각성제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 또는 사이토킨 길항제일 수 있다.
치료적 및 진단적 용도
사람 대상체에서 표적 또는 표적들의 활성이 억제되고 하나 이상의 증상이 완화되거나 또는 치료가 달성되도록 사람 대상체에게 본원에 기재된 결합 단백질을 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 결합 단백질에 의해 결합될 수 있는 표적 또는 표적들이 해로운 장애를 앓고 있는 사람 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 제공된 결합 단백질은, 예를 들면, 염증과 관련된 것과 같은 자가면역 질환을 앓고 있는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 본원에 제공된 결합 단백질 또는 이의 항원-결합부는 천식, 알레르기, 알레르기성 폐 질환, 알레르기 비염, 아토피 피부염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 섬유증, 낭성 섬유증(CF), 섬유성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증, 루푸스, B형 간염-관련 간 질환 및 섬유증, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 사구체신염, 염증성 피부 질환, 건선, 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, HIV에 의해 야기된 감염성 질환, 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 결장염(UC), 크론병(CD), 류마티스 관절염(RA), 골관절염(OA), 다발성 경화증(MS), 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 이식 거부, 허혈성 심질환(IHD), 셀리악병, 접촉성 과민증, 알콜성 간 질환, 배체트병, 죽상경화성 혈관 질환, 안 표면 염증성 질환, 또는 라임병을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 치료되는 장애 또는 상태는, 예를 들면, HIV, 사람 리노바이러스, 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 야기되는 사람에서 바이러스 감염에 의해 야기되는 증상들을 포함한다.
본원에 제공된 결합 단백질은 신경 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 실시형태에서, 본원에 제공된 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합부는 신경퇴행성 질환 및 신경 재생 및 척수 손상을 수반하는 상태를 치료하는데 사용된다.
실시형태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법으로 치료 또는 진단될 수 있는 질환은 유방, 결장, 직장, 폐, 인두 중앙부, 하인두, 식도, 위, 췌장, 간, 담낭 및 담관, 소장, 요로(신장, 방광 및 요로상피 포함), 여성 생식기(자궁경부, 자궁, 및 난소 뿐만 아니라 융모암 및 임신성 융모성 질환 포함), 남성 생식기(전립선, 정낭, 고환 및 생식세포종 포함), 내분비선(갑상선, 부신 및 뇌하수체 포함) 및 피부의 암종 뿐만 아니라 혈관종, 흑색종, 육종(골 및 연조직으로부터 야기되는 것 뿐만 아니라 카포시 육종 포함), 뇌, 신경, 눈 및 뇌척수막의 종양(성상세포종, 신경교종, 교아세포종, 망막아종, 신경종, 신경아세포종, 신경초종 및 수막종 포함), 조혈 악성 종양으로부터 야기되는 고형 종양, 예를 들면, 백혈병, 및 림프종(호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 둘 다)을 포함한 원발성 및 전이성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태는 질환 또는 장애의 치료에 있어서의 결합 단백질의 용도를 제공하며, 여기서, 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 척추관절증, 전신 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기 질환, 건선, 피부염 강피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 죽상동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경화증, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 심부전, 애디슨병, 산발성, I형 다선성 결핍증 및 II형 다선성 결핍증, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 관절증, 라이터 증후군, 건선성 관절증, 궤양성 결장염 관절증, 장질환성 활액막염, 클라미디아, 여시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 죽상 질환/죽상경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유사천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장형 심근증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 잠복성 섬유화 폐포염, 후-염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 복합 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 미만성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도 간질성 폐 질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 저항성, 부갑상선 기능 저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구 감소증, 자가면역 호중구 감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 루푸스, 남성 불임증 특발증 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발성인 폐 고혈압증, 굿 패스튜어 증후군(Good Pasture's syndrome), 결절성 다발 동맥염의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능 항진증, 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능 저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선 기능 저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 간경변, 알콜-유도 간 손상, 담즙 울혈(choleostatis), 특이체질성 간 질환, 약물-유도 간염, 비-알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토콕시(streptococci)(GBS) 감염, 정신 장애, 우울증, 정신분열증, Th2 형 및 Th1 형 매개 질환, 급성 및 만성 통증, 상이한 형태의 통증, 암, 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 직장암, 조혈 악성 종양, 백혈병, 림프종, 무베타지단백혈증, 말단 청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, 급성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전증, 선암종, 공기 이소성 박동, AIDS 치매 합병증, 알콜-유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기 비염, 동종이식 거부, 알파-1-안티트립신 결핍증, 근위축성 측색 경화증, 빈혈, 협심증, 전각 세포 변성, 항 cd3 치료요법, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥 및 말초 결찰증, 대동맥 해부, 동맥 고혈압, 죽상경화증, 동정맥 누공, 운동실조증, 심방 세동(지연 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 각 차단(bundle branch block), 버키트 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장성 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼란 또는 다소성 심방 빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 알콜증, 만성 염증 병리, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉성 피부염, 폐심증, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 질환, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 장애, 권투 선수 치매(Dementia pugilistica), 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부학적 병태, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 죽상경화 질환(diabetic ateriosclerotic disease), 미만성 루이체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도 운동 장애, 약물 민감증, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 피부 홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드라이히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 진균류 패혈증, 가스 괴저병, 위궤양, 사구체신염, 임의의 장기 또는 조직의 이식편 거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 모발 세포 백혈병, 할러포르덴-스파츠 질환(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액 투석, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, A형 간염, 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨 질환, 운동과다 운동 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동부족 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 애디슨 질환, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아 척추 근육 위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈 뇌졸중, 소아 류마티스 관절염(JRA), 소아 척추 근육 위축증, 카포시 육종, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 지방 부종, 간 이식 거부, 림프 부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막염 균혈증, 대사성/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중 시스템 장애, 복합 결합 조직 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다발성 시스템 변성(멘첼 데제린-토마스 샤이-드레거 및 마차도-요셉), 세포내 마이코박테리움 아비움 감염증, 마이코박테리움 결핵, 골수 이형성 증후군, 심근 경색, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신경퇴행성 질환, 신경성 근육 위축증, 호중구 감소성 발열, 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 지류 폐색, 폐색성 동맥 장애, okt3 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 과정, 장기 비대, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부수종양성 증후군/악성 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증성 질환, 다년성 비염, 심막 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발 신경병증, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 자간전증, 전진적 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 치료요법, 레이노이드 현상 및 질환, 레이노이드 질환, 레프섬 질환, 일반 협소 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 육종, 강피증, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 혈청음성 관절증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 고형 종양, 특이적 부정맥, 척수 운동실조, 척수소뇌 변성증, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 과민증, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 개시 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL 모세혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 혈소판 감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로 패혈증, 심장 판막 질환, 하지 정맥, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스 및 진균류 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-연관 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨 질환, 장기 또는 조직의 이종이식편 거부, 급성 관상 증후군, 급성 특발성 다발 신경염, 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 아나필락시스, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력 손실, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 미성숙 난소 부전증, 안건염, 기관지 확장증, 수포성 유천포창, 심혈관 질환, 재해성 항인지질 증후군, 셀리악병, 경추 척추증, 만성 허혈, 반흔성 유천포창, 다발성 경화증에 대한 위험을 갖는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 유년기 개시형 정신 장애, 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 망막병증, 추간판 탈출증(disk herniation), 추간판 내장증(disk prolapse), 약물 유도 면역 용혈성 빈혈, 자궁내막증, 내안구염, 상공막염, 다형 홍반, 중증 다형 홍반, 임신성 유천포창, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)(GBS), 휴즈 증후군(Hughes syndrome), 특발성 파킨슨 질환, 특발성 간질성 폐렴, IgE-매개 알레르기, 면역 용혈성 빈혈, 봉입체 근염, 감염성 안구 염증성 질환, 염증성 탈수초성 질환, 염증성 심장 질환, 염증성 신장 질환, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성 각결막염, 쿠스마울 질환 또는 쿠스마울-마이어 질환, 란드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망상 피반(livedo reticularis), 황반 변성, 현미경적 다발 혈관염, 벡테레브병(morbus bechterev), 운동 뉴런 장애, 점막 유천포창, 다발성 기관 부전증, 중증 근무력증, 골수 이형성 증후군, 심근염, 신경근 장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 소수관절 JRA, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 정맥염, 결절성 다발 동맥염(또는 결절성 동맥주위염), 다발 연골염, 백모증, 다수관절 JRA, 다발성 내분비 결핍 증후군, 다발성 근염, 류마티스성 다발성 근육통(PMR), 원발성 파킨슨병, 순수 적혈구 무형성증, 원발성 부신 부전증, 재발성 시신경 척수염, 재협착증, 류마티스성 심장 질환, 사포(활막염, 여드름, 농포증, 과골증, 및 골염), 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 부전증, 실리콘 관련 결합 조직 질환, 스네돈-윌킨슨(sneddon-wilkinson) 피부증, 강직성 척추염, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 측두 동맥염, 톡소플라스마 망막염, 독성 표피 괴사용해, 횡단 척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 1형 알레르기 반응, II형 당뇨병, 두드러기, 통상의 간질성 폐렴(UIP), 혈관염, 춘계 결막염, 바이러스 망막염, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군(VKH 증후군), 습윤 황반 변성 또는 상처 치유이다.
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질 중의 어느 하나는 상기 열거된 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본원에 논의된 장애 중의 어느 것을 치료하는데 사용되는 결합 단백질은 표 2 내지 표 4에 열거된 결합 단백질 중의 하나 이상이다.
실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, ANCA 혈관염, 류마티스성 다발성 근육통 또는 건성 안을 치료하는데 사용된다. 실시형태에서, 결합 단백질은 관절염을 치료하는데 사용된다. 실시형태에서, 결합 단백질은 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다. 실시형태에서, 결합 단백질은 건선성 관절염을 치료하는데 사용된다. 실시형태에서, 결합 단백질은 강직성 척추염을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 본원에 기재된 결합 단백질 중의 어느 하나이다. 특정 실시형태에서, 결합 단백질은 표 2 내지 표 4에 열거된 결합 단백질 중의 하나 이상이다.
몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 결합 단백질은 상기 상태 중의 하나(예를 들면, 류마티스 관절염)를 치료하는데 사용될 수 있고, TNF 단일 치료요법을 능가하는 개선된 결과를 나타낸다. 예를 들면, 결합 단백질은 항-TNF 항체보다 길게 순환할 수 있어, 장기-지속성 치료 효과를 제공하고 투여 빈도를 감소시킬 수 있으며, 이것은 결국 면역 반응을 유도하는 투여제의 위험을 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 항-TNF 항체를 투여함으로써 달성될 수 있는 것보다 류마티스 관절염과 관련된 염증에 있어서 보다 큰 감소, 또는 TNFα와 IL-13, TNF와 PGE2, 또는 TNF와 NGF에 대한 별도의 항체의 이중 투여 후의 억제의 총합에 의해 달성되는 것보다 더 큰 감소를 생성할 수 있다. 염증은, 예를 들면, IL-6, CXCL-1, PGE-2, CXCL-5, G-CSF, 또는 MMP3 발현 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 단일 치료요법의 조합으로서 투여된 TNFα와 IL-13, TNF와 PGE2, 또는 TNF와 NGF 항체를 사용하여 달성될 수 있는 것보다 더 큰 양으로 염증, 연골 손실, 및/또는 골 파괴를 감소시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 결합 단백질을 사용하여 염증 매개체의 조합을 표적화하는 것은 개별 단일 치료요법에 의해 달성될 수 있는 것보다 환자의 증상을 더욱 충분히 조절할 수 있다.
실시형태에서, 결합 단백질, 또는 이의 항원-결합부는, 단독으로 사용되거나 방사선 치료요법 및/또는 화학 치료요법제와 병용하여 사용되는 경우, 암을 치료하거나 본원에 기재된 종양으로부터의 전이의 예방 또는 억제에 사용된다.
또 다른 측면에서, 제2 제제의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 본원에 기재된 결합 단백질 중의 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하여, 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 실시형태에서, 제2 제제는 부데노사이드, 상피세포 성장 인자, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 억제제, 메살라민, 올살라진, 발살라자이드, 항산화제, 트롬복산 억제제, IL-1 수용체 길항제, 항-IL-1β mAb, 항-IL-6 또는 IL-6 수용체 mAb, 성장 인자, 엘라스타제 억제제, 피리디닐-이미다졸 화합물, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF의 항체 또는 효능제, CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이의 리간드에 대한 항체, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 프레드니솔론, 포스포다이에스터라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 억제제, IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα-전환 효소 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체, 가용성 p55 TNF 수용체, 가용성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 항염증성 사이토킨, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, 또는 TGFβ이다. 특별한 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉강내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비내, 또는 경피 투여에 의해 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 결합 단백질에 대한 항-유전형 항체가 또한 제공된다. 항-유전형 항체는 본원에 제공된 결합 단백질에 삽입될 수 있는, 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 리간드 결합부의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 영역, 또는 이의 일부와 같지만 이에 제한되지 않는 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 단백질 또는 펩타이드-함유 분자를 포함한다.
시험 샘플에서 TNF＜와 IL-13, TNF＜와 PGE2, 또는 TNF＜와 NGF, 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도를 측정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 면역검정에 의해 항원, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 검정함을 포함한다. 면역검정은 (i) 적어도 하나의 결합 단백질 및 적어도 하나의 검출 가능한 표지를 사용하고, (ii) 시험 샘플에서의 항원 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도의 직접 또는 간접 지표로서 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호를 대조물 또는 캘리브레이터(calibrator)에서의 항원 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도의 직접 또는 간접 지표로서 생성된 신호와 비교함을 포함한다. 캘리브레이터는 임의로 각각의 캘리브레이터가 항원, 또는 이의 단편의 농도에 의해 일련으로 다른 캘리브레이터와는 상이한 일련의 캘리브레이터의 일부이다. 상기 방법은 (i) 포획제/항원, 또는 이의 단편, 복합체를 형성하도록 시험 샘플을 항원, 또는 이의 단편에서 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 포획제와 접촉시키는 단계, (ii) 포획제/항원, 또는 이의 단편, 복합체를, 검출 가능한 표지를 포함하고 포획제에 의해 결합되지 않은, 항원, 또는 이의 단편에서 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 검출제와 접촉시켜 포획제/항원, 또는 이의 단편/검출제 복합체를 형성하는 단계, (iii) 단계(ii)에서 형성된 포획제/항원, 또는 이의 단편/검출제 복합체에서 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호를 기초로 하여 시험 샘플에서 항원, 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도를 측정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 포획제 및/또는 적어도 하나의 검출제는 적어도 하나의 결합 단백질이다.
또는, 상기 방법은 (i) 포획제/항원, 또는 이의 단편, 복합체를 형성하도록 시험 샘플을 항원, 또는 이의 단편에서 에피토프에 결합하는 적어도 하나의 포획제와 접촉시키고, 동시에 또는 순차적으로, 어느 하나의 순서로, 시험 샘플을 적어도 하나의 포획제에 결합하기 위해 시험 샘플에서 항원, 또는 이의 단편과 경쟁할 수 있는 검출 가능하게 표지된 항원, 또는 이의 단편과 접촉시키는 단계(여기서, 시험 샘플에 존재하는 항원, 또는 이의 단편과 검출 가능하게 표지된 항원은 서로 경쟁하여 포획제/항원, 또는 이의 단편, 복합체 및 포획제/검출 가능하게 표지된 항원, 또는 이의 단편, 복합체를 형성한다), 및 (ii) (ii)에서 형성된 포획제/검출 가능하게 표지된 항원, 또는 이의 단편, 복합체에서 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호에 기초하여 시험 샘플에서 항원, 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도를 측정하는 단계(여기서, 적어도 하나의 포획제는 적어도 하나의 결합 단백질이고, 포획제/검출 가능하게 표지된 항원, 또는 이의 단편, 복합체에서 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호는 시험 샘플에서의 항원, 또는 이의 단편의 양 또는 농도에 반비례한다)를 포함할 수 있다.
시험 샘플은 환자로부터 올 수 있으며, 이 경우 상기 방법은 환자의 치료학적/예방학적 치료의 효능을 진단, 예측 또는 평가함을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법이 환자의 치료학적/예방학적 치료의 효능을 평가함을 추가로 포함하는 경우, 방법은 임의로, 효능을 개선시키기 위해 필요에 따라 환자의 치료학적/예방학적 치료를 변경함을 추가로 포함한다. 상기 방법은 자동화 시스템 또는 반-자동화 시스템에서 사용하기 위해 조정될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 또한 대상체가 소정의 질환, 장애 또는 상태를 갖거나 이의 발병 위험이 있는지 아닌지를 측정하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 방법은 (a) 대상체로부터의 시험 샘플에서 분석물, 또는 이의 단편의 농도 또는 양을 (예를 들면, 본원에 기재된 방법, 또는 당업게에 공지된 방법을 사용하여) 측정하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 측정된 분석물, 또는 이의 단편의 농도 또는 양을 사전결정된 수준(predetermined level)과 비교하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 단계 (a)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준에 비해 유리하다면, 대상체는 소정의 질환, 장애 또는 상태를 갖지 않거나 이의 위험이 없는 것으로 결정된다. 그러나, 단계 (a)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양이 사전결정된 수준에 비해 불리하다면, 대상체는 소정의 질환, 장애 또는 상태를 갖거나 이의 위험이 있는 것으로 결정된다.
게다가, 본원에는 대상체에서 질환의 진행을 모니터링하는 방법이 제공된다. 최적으로 상기 방법은 (a) 대상체로부터의 시험 샘플에서 분석물의 농도 또는 양을 측정하는 단계; (b) 대상체로부터의 후기 시험 샘플에서 분석물의 농도 또는 양을 측정하는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 측정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양을 단계 (a)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양과 비교하는 단계를 포함하며, 여기서, 단계 (b)에서 측정된 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 분석물의 농도 또는 양과 비교할 때 변하지 않거나 불리한 경우, 대상체의 질환이 지속, 진행 또는 악화된 것으로 결정된다. 그에 비해, 단계 (b)에서 측정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양과 비교할 때 유리한 경우, 대상체의 질환이 중단, 퇴행 또는 개선된 것으로 결정된다.
임의로, 상기 방법은 단계 (b)에서 측정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양을, 예를 들면, 사전결정된 수준과 비교함을 추가로 포함한다. 또한, 임의로 상기 방법은, 비교에서, 단계 (b)에서 측정된 바와 같은 분석물의 농도 또는 양이, 예를 들면, 사전결정된 수준에 비해 불리하게 변하는 것으로 나타나는 경우, 대상체를 하나 이상의 약제학적 조성물로 일정 시간 동안 치료함을 포함한다.
또한, TNFα, IL-13, PGE2, 및/또는 NGF, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 검정하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 항원, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 검정하기 위한 적어도 하나의 성분, 및 항원, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 검정하기 위한 지침서를 포함하고, 여기서, 적어도 하나의 성분은 본원에 기재된 결합 단백질을 포함하는 적어도 하나의 조성물을 포함하고, 결합 단백질은 임의로 검출 가능하게 표지된다.
본원에 달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 과학 용어 및 기술 용어는 당업계의 통상의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 잠재적으로 모호한 경우, 본원에 제공된 정의가 임의의 사전적 또는 외적인 정의에 우선한다. 문맥에 의해 달리 필요로 되지 않는다면, 단수의 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 달리 명시하지 않는 한 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 제공된 모든 범위는 달리 명시하지 않는 한 종점을 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 널리 공지되어 있으며 흔히 사용되는 것이다. 본원에 제공된 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 널리 공지되고 달리 표시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다. 효소적 반응 및 정제 기술은 당업계에서 통상적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조업자의 설명서에 따라 수행된다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학적 약제학적 화학의 실험 절차 및 기술과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 널리 공지되어 있으며 흔히 사용되는 것이다. 표준 기술은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자 치료를 위해 사용된다.
개시내용은 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 선택 용어는 이하에 정의된다.
용어 "항체"는 일반적으로 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)로 이루어진 면역글로불린(Ig) 분자, 또는 Ig 분자의 에피토프 결합 특징을 보유하는 이의 기능성 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 유도체를 나타낸다. 이러한 단편, 돌연변이체, 변이체 또는 유도체 항체 포맷은 당업계에 공지되어 있다. 전장 항체의 실시형태에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 이루어진다. CH는 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. CL은 단일 CL 도메인으로 이루어진다. VH 및 VL은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존적인 영역이 산재된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 고도가변 영역으로 더욱 분할될 수 있다. 일반적으로, 각각의 VH 및 VL은 다음의 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 정렬된, 3개의 CDR과 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들면, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 분류(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 하위분류를 가질 수 있다.
용어 "이특이성 항체"는 이의 2개의 결합 아암(한 쌍의 HC/LC) 중의 하나에는 하나의 항원(또는 에피토프)을 결합시키고 이의 두번째 결합 아암(다른 쌍의 HC/LC)에는 다른 항원(또는 에피토프)을 결합시키는 항체를 나타낸다. 이특이성 항체는 (특이성 및 CDR 서열 둘 다에서) 2개의 별개의 항원 결합 아암을 갖고, 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 1가이다. 이특이성 항체는 쿼드로마 기술에 의해(문헌 참조; Milstein and Cuello (1983) Nature 305(5934): 537-40), 2개의 상이한 모노클로날 항체의 화학적 접합에 의해(문헌 참조; Staerz et al. (1985) Nature 314(6012): 628-31), 또는 Fc 영역에 돌연변이를 도입하는 노브-인투-홀(knob-into-hole) 또는 유사 접근법에 의해(문헌 참조; Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-6448) 생성된 것을 포함한다.
"친화도 성숙된" 항체 또는 결합 단백질은, 해당 변형(들)을 갖지 않는 모 항체 또는 결합 단백질에 비해, 항원에 대한 친화도의 개선을 야기하는 하나 이상의 CDR 또는 이의 프레임워크(FR) 영역에 하나 이상의 변형을 갖는 항체 또는 결합 단백질을 나타낸다. 예시적인 친화도 성숙된 항체 또는 결합 단백질은 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화도를 가질 것이다. 친화도 성숙된 항체 또는 결합 단백질은 당업계에 공지된 절차에 의해 생성되며, 예를 들면, 마크 등[문헌 참조; Marks et al. (1992) BioTechnology 10:779-783]은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 기재한다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은, 예를 들면, 문헌[참조; Barbas et al. (1994) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813; Schier et al. (1995) Gene 169:147-155; Yelton et al. (1995) J. Immunol. 155:1994-2004; Jackson et al. (1995) J. Immunol. 154(7):3310-9; Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226:889-896]에 기재되어 있으며, 활성 증진 아미노산 잔기에 의한 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 또는 초돌연변이 위치에서의 돌연변이는 미국 특허 제6,914,128호에 기재되어 있는 바와 같다.
용어 "CDR-이식된" 항체 또는 결합 단백질은 VH 및/또는 VL의 CDR 영역의 하나 이상의 서열이 다른 항체 또는 결합 단백질의 CDR 서열로 대체된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체 또는 결합 단백질을 나타낸다. 예를 들면, 2개의 항체 또는 결합 단백질은 뮤린 CDR 중의 하나 이상이 사람 CDR 서열로 대체된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 결합 단백질과 같이 상이한 종으로부터의 것일 수 있다.
용어 "사람화" 항체 또는 결합 단백질은 보다 "사람같도록", 즉, 사람 생식계열 서열에 보다 유사하도록 변형된 비-사람 종으로부터의 항체 또는 결합 단백질을 나타낸다. 사람화 항체 또는 결합 단백질의 한 가지 유형은 비-사람 CDR 서열이 사람 VH 및 VL 서열에 도입되어 상응하는 사람 CDR 서열을 대체하는 CDR-이식된 항체 또는 결합 단백질이다. 사람화 항체 또는 결합 단백질은 또한 사람 항체의 아미노산 서열을 실질적으로(예를 들면, 이에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한) 갖는 프레임워크 영역(FR) 서열 및 비-사람 항체의 아미노산 서열을 실질적으로 갖는 적어도 하나의 CDR을 포함하는 항체 또는 결합 단백질의 변이체, 유도체, 유사체 또는 단편을 포함한다. 사람화 항체 또는 결합 단백질은 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부의 서열이 비-사람 면역글로불린(즉, 공여체 항체)의 것에 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부의 서열이 사람 면역글로불린의 것에 상응하는 적어도 하나의 가변 도메인(Fab, Fab', F(ab')2, FabC, Fv)의 실질적으로 전부를 포함할 수 있다. 사람화 항체 또는 결합 단백질은 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 또한 사람 면역글로불린 Fc 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 사람화 경쇄만을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 사람화 중쇄만을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 경쇄의 사람화 가변 도메인 및/또는 중쇄의 사람화 가변 도메인만을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 사람화 경쇄 뿐만 아니라 적어도 중쇄의 가변 도메인을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 사람화 항체 또는 결합 단백질은 사람화 중쇄 뿐만 아니라 적어도 경쇄의 가변 도메인을 함유한다.
용어 "이원 가변 도메인 결합 단백질" 및 "이원 가변 도메인 면역글로불린"은 각각 항원에 결합할 수 있는 2개의 결합 아암(예를 들면, 한 쌍의 HC/LC)(PCT 공보 제WO 02/02773호 참조) 각각에 2개의 가변 도메인을 갖는 결합 단백질을 나타낸다. 실시형태에서, 각각의 가변 도메인은 상이한 항원 또는 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 각각의 가변 도메인은 동일한 항원 또는 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 이원 가변 도메인 결합 단백질은 동일한 특이성 및 동일한 CDR 서열을 갖는 2개의 동일한 항원 결합 아암을 갖고, 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 2가이다. 실시형태에서, DVD 결합 단백질은 단일특이성, 즉, 하나의 항원에 결합할 수 있거나, 다중 특이적, 즉, 둘 이상의 항원에 결합할 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질을 DVD-IgTM라고 한다. 실시형태에서, 4쇄 DVD 결합 단백질의 각 절반은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 및 경쇄 DVD 폴리펩타이드, 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 실시형태에서, 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 부위당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관련된다.
용어 "항유전자형 항체"는 다른 항체의 항원 결합 부위의 아미노산 서열로부터 야기된 항체를 나타낸다. 항유전자형 항체는 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 투여될 수 있다.
용어 "생물학적 활성"은 분자(생체내에서 발견되는 바와 같이 자연적으로 존재하든, 재조합 수단에 의해 제공되거나 가능하든 간에)의 하나 이상의 생물학적 특성을 나타낸다. 생물학적 특성은 수용체 결합, 세포 증식 유도, 세포 성장 억제, 다른 사이토킨 유도, 아폽토시스 유도, 및 효소 활성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "중화"는 결합 단백질이 항원에 특이적으로 결합하는 경우 항원의 생물학적 활성을 없애는 것을 나타낸다. 실시형태에서, 중화 결합 단백질은 항원(예를 들면, 사이토킨)에 결합하고, 이의 생물학적 활성을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 80%, 85% 또는 그 이상까지 감소시킨다.
"특이성"은 결합 단백질이 항원에 선택적으로 결합하는 능력을 나타낸다.
"친화도"는 결합 단백질과 항원 사이의 상호작용의 강도이며, 결합 단백질의 CDR의 서열에 의해서 뿐만 아니라 항원의 성질, 예를 들면, 이의 크기, 형태 및/또는 전하에 의해 결정된다. 결합 단백질은 부정적인 부작용을 최소화하면서 목적하는 치료학적 종점을 제공하는 친화도를 위해 선택될 수 있다. 친화도는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다(US 제20090311253호).
용어 "효력"은 결합 단백질이 목적하는 효과를 달성할 수 있는 능력을 나타내며, 이의 치료 효능의 척도이다. 효력은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다(US 제20090311253호).
용어 "교차-반응성"은 결합 단백질이 이것이 야기되는 것 이외의 표적에 결합할 수 있는 능력을 나타낸다. 일반적으로, 결합 단백질은 이의 표적 조직(들)/항원(들)을 적절히 높은 친화도로 결합시키지만, 통상의 비-표적 조직에 대해서는 적절히 낮은 친화도를 나타낼 것이다. 개별 결합 단백질은 일반적으로 2개의 기준을 충족하도록 선택된다. (1) 항체 표적의 공지된 발현에 적합한 조직 염색. (2) 동일한 기관으로부터의 사람 및 tox 종(마우스 및 시노몰구스 원숭이) 조직 간의 유사한 염색 패턴. 교차-반응성을 평가하는 이러한 방법들 및 기타의 방법들이 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
용어 "생물학적 기능"은 결합 단백질의 특이적인 시험관내 또는 생체내 작용을 나타낸다. 결합 단백질은 항원의 몇가지 표적 부류일 수 있으며, 다수의 작용 메카니즘을 통해 목적하는 치료 결과를 달성한다. 결합 단백질은 표적 가용성 단백질, 세포 표면 항원, 뿐만 아니라 세포외 단백질 침착물일 수 있다. 결합 단백질은 이들의 표적의 활성을 효능화, 길항화 또는 중화시킬 수 있다. 결합 단백질은 이들이 결합하는 표적의 제거를 도울 수 있거나, 세포에 결합되는 경우 세포독성을 야기할 수 있다. 둘 이상의 항체의 일부가 다가 포맷에 삽입되어 단일 결합 단백질 분자에서 뚜렷한 기능들을 달성할 수 있다. 생물학적 기능을 평가하는데 사용되는 시험관내 검정 및 생체 모델은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
"안정한" 결합 단백질은 결합 단백질이 저장시 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 유지하는 것이다. 다양한 온도에서 연장된 시간 동안 시험관내에서 안정한 다가 결합 단백질이 바람직하다. 결합 단백질을 안정화시키고 다양한 온도에서 이들의 안정성을 평가하는 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
용어 "가용성"은 단백질이 수용액내에 분산되는 능력을 나타낸다. 수성 제형에서의 단백질의 가용성은 소수성 및 친수성 아미노산 잔기의 적절한 분포에 따라 좌우되며, 따라서, 가용성은 적절하게 폴딩된 단백질의 생산과 상호 관련될 수 있다. 당업계의 숙련가는 일상적인 HPLC 기술 및 당업계의 숙련가에게 공지된 방법(US 제20090311253호)을 사용하여 결합 단백질의 가용성의 증가 또는 감소를 검출할 수 있을 것이다.
결합 단백질은 각종 숙주 세포를 사용하여 생산될 수 있으며, 노력 당 상대적 수율이 "생산 효율"을 결정한다. 생산 효율에 영향을 미치는 인자들은 숙주 세포 유형(원핵세포 또는 진핵세포), 발현 벡터의 선택, 뉴클레오티드 서열의 선택, 및 사용되는 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 결합 단백질 생산 뿐만 아니라 생산 효율의 측정에 사용되는 재료 및 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
"면역원성"은 물질이 면역 반응을 유도하는 능력을 의미한다. 치료학적 결합 단백질의 투여는 특정한 발생 정도의 면역 반응을 야기할 수 있다. 다가 포맷에서 면역원성을 유도할 수 있는 잠재적인 요소는 모 항체의 선택 동안 분석할 수 있으며, 이들 서열을 다가 결합 단백질 포맷에 삽입하기 전에 모 항체를 최적화하기 위해 이러한 위험을 감소시키는 단계들을 취할 수 있다. 항체 및 결합 단백질의 면역원성을 감소시키는 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
용어 "표지" 및 "검출 가능한 표지"는 특이적 결합 쌍의 구성원 간의 반응(예를 들면, 결합)이 검출 가능해지도록 특이적 결합 쌍의 구성원, 예를 들면, 항체/결합 단백질 또는 이의 분석물에 부착된 잔기를 의미한다. 특이적 결합 쌍의 표지된 구성원을 "검출 가능하게 표지된"이라고 한다. 따라서, 용어 "표지된 결합 단백질"은 결합 단백질의 식별을 제공하는 표지가 삽입된 단백질을 나타낸다. 실시형태에서, 표지는 가시적 또는 도구적 수단, 예를 들면, 방사표지된 아미노산의 삽입 또는 표시된 아비딘(예를 들면, 광학적 방법 또는 비색적 방법으로 검출할 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙트아비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 잔기의 폴리펩타이드에의 부착에 의해 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 검출 가능한 마커이다. 폴리펩타이드를 위한 표지의 예는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들면, 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm); 색원체, 형광 표지(예를 들면, FITC, 로다민, 란타나이드 인), 효소 표지(예를 들면, 호스라디쉬 퍼옥사이드, 루시퍼라제, 알칼리성 포스페이트); 화학발광 마커; 비오티닐 그룹; 이차 리포터(예를 들면, 류신 지퍼 쌍 서열, 이차 항체를 위한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 소정의 폴리펩타이드 에피토프; 자성 제제(magnetic agent), 예를 들면, 가돌리늄 킬레이트. 면역검정에 통상적으로 사용되는 표지의 대표적인 예는 빛을 생성하는 잔기, 예를 들면, 아크리디늄 화합물, 형광을 생성하는 잔기, 예를 들면, 플루오레세인을 포함한다. 이와 관련하여, 잔기 자체는 검출 가능하게 표지되지 않을 수 있지만 다른 잔기와의 반응시 검출 가능해질 수 있다.
용어 "접합체"는 제2 화학 잔기, 예를 들면, 치료제 또는 세포독성제에 화학적으로 연결되는 결합 단백질을 나타낸다. 용어 "제제"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 물질로부터의 추출물을 포함한다. 실시형태에서, 치료제 또는 세포독성제는 백일해 독소, 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 페노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 및 푸로마이신 및 이의 유사체 및 동족체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 면역검정의 맥락에서 사용되는 경우, 접합체 항체는 검출 항체로서 사용되는 검출 가능하게 표지된 항체일 수 있다.
용어 "결정" 및 "결정화된"은 결정 형태로 존재하는 결합 단백질(예를 들면, 항체), 또는 이의 항원 결합부를 나타낸다. 결정은 고체 상태의 물질의 한 형태이며, 이것은 무정형 고체 상태 또는 액체 결정 상태와 같은 다른 형태와는 상이하다. 결정은 규칙적이고 반복적인 3차원 배열의 원자, 이온, 분자(예를 들면, 항체와 같은 단백질), 또는 분자 조립체(예를 들면, 항원/항체 복합체)로 구성된다. 이러한 3차원 배열은 당업계에서 널리 이해되는 특정한 수학적 관계에 따라 정렬된다. 결정에서 반복되는 기본 단위, 또는 구성 블럭을 비대칭 단위라고 부른다. 소정의 잘 정의된 결정학적 대칭에 합치하는 정렬로 비대칭 단위가 반복되면 결정의 "단위 세포"가 제공된다. 모두 세 가지 차원에서의 규칙적인 번역에 의한 단위 세포의 반복이 결정을 제공한다[문헌 참조; Giege, R. and Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 2nd ea., pp. 20 1-16, Oxford University Press, New York, New York, (1999)].
용어 "벡터"는 이것이 연결되는 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 벡터의 한 가지 유형은 "플라스미드"이며, 이것은 추가의 DNA 세그먼트가 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 나타낸다. 벡터의 또 다른 유형은 바이러스 벡터이며, 여기서, 추가의 DNA 세그먼트가 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 다른 벡터는 RNA 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 증식할 수 있다(예를 들면, 바이러스 기원의 복제를 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터). 기타의 벡터(예를 들면, 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있으며, 이에 의해, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 특정 벡터는 이들이 작동적으로 연결되는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본원에서는 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")라고 한다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태로 존재한다. 본 명세서에서, 플라스미드가 가장 흔히 사용되는 벡터 형태이기 때문에, "플라스미드"와 "벡터"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 동등한 기능을 하는 바이러스 벡터(예를 들면, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 포함된다. pHybE 벡터의 그룹(US 특허 출원 제61/021,282호)이 모 항체 및 DVD-결합 단백질 클로닝에 사용될 수 있다. pJP183; pHybE-hCg1,z,비-V2로부터 유도된 V1은 항체 및 야생형 불변 영역을 갖는 DVD 중쇄를 클로닝하는데 사용될 수 있다. pJP191; pHybE-hCk V3으로부터 유도된 V2는 항체 및 카파 불변 영역을 갖는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용될 수 있다. pJP192; pHybE-hCl V2로부터 유도된 V3은 항체 및 lambda 불변 영역을 갖는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용될 수 있다. 신호 펩타이드와 카파 불변 영역으로 만들어진 V4는 lambda-카파 혼성 V 도메인을 갖는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용될 수 있다. 카파 신호 펩타이드 및 lambda 불변 영역으로 만들어진 V5는 카파-lambda 혼성 V 도메인을 갖는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용될 수 있다. pJP183; pHybE-hCg1,z,비-V2로부터 유도된 V7은 항체 및 (234,235 AA) 돌연변이 불변 영역을 갖는 DVD 중쇄의 클로닝에 사용될 수 있다.
용어 "재조합 숙주 세포" 또는 "숙주 세포"는 외인성 DNA가 도입된 세포를 나타낸다. 이러한 용어는 특정 대상체 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 나타낸다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은, 사실상, 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범위내에 여전히 포함된다. 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포 및 진핵생물 세포를 포함한다. 실시형태에서, 진핵생물 세포는 원생생물, 진균, 식물 및 동물 세포를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포주 이.콜라이(E. Coli); 포유류 세포주 CHO, HEK 293, COS, NS0, SP2 및 PER.C6; 곤충 세포주 Sf9; 및 진균 세포 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "형질전환"은 외인성 핵산(예를 들면, DNA)을 숙주 세포에 도입하는데 통상적으로 사용되는 각종 기술, 예를 들면, 전기천공, 칼슘-포스페이트 침강, DEAE-덱스트란 형질전환 등을 포함한다.
용어 "사이토킨"은 세포간 매개체로서 다른 세포군에 작용하는 하나의 세포군에 의해 방출되는 단백질을 나타낸다. 용어 "사이토킨"은 천연 소재로부터 또는 온전한 서열 사이토킨의 재조합 세포 배양물 및 생물학적으로 활성인 등가물로부터의 단백질을 포함한다.
용어 "생물학적 샘플"은 생물 또는 예전의 생물로부터의 다량의 물질을 의미한다. 이러한 물질은 혈액(예를 들면, 전혈), 혈장, 혈청, 뇨, 양수, 활액, 내피 세포, 백혈구, 단핵구, 기타의 세포, 기관, 조직, 골수, 림프절 및 비장을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "성분"은 조성물의 구성요소를 나타낸다. 진단 키트와 관련하여, 예를 들면, 성분은 시험 샘플의 검정용 키트에 포함될 수 있는 포획 항체, 검출 또는 접합 항체, 대조물, 캘리브레이터, 또는 일련의 캘리브레이터, 민감도 패널, 용기, 완충액, 희석제, 염, 효소, 효소를 위한 보조-인자, 검출 시약, 전처리 시약/용액, 기질(예를 들면, 용액으로서), 중지 용액 등일 수 있다. 따라서, "성분"은, 예를 들면, 항-분석물(예를 들면, 항-폴리펩타이드) 항체에 결합함으로써 고체 지지체 상에 고정되는, 상기한 바와 같은 폴리펩타이드 또는 기타의 분석물을 포함할 수 있다. 몇몇 성분들은 용액으로 존재하거나, 검정시 사용하기 위한 재구성용으로 동결될 수 있다.
"대조물(control)"은 분석물을 갖지 않거나("음성 대조물") 또는 분석물을 함유하는("양성 대조물") 것으로 공지된 조성물을 나타낸다. 양성 대조물은 공지된 농도의 분석물을 포함할 수 있다. "대조물", "양성 대조물" 및 "캘리브레이터"는 공지된 농도의 분석물을 포함하는 조성물을 나타내기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. "양성 대조물"은 검정 성능 특징을 확립하는데 사용될 수 있으며, 시약(예를 들면, 분석물)의 완전성의 유용한 지표이다.
"사전결정된 컷오프" 및 "사전결정된 수준"은 일반적으로, 사전결정된 컷오프/수준이 이미 다양한 임상 파라미터(예를 들면, 질환의 중증도, 진행/미진행/개선 등)에 연계되거나 또는 관련된 경우, 사전결정된 컷오프/수준에 대해 분석 결과를 비교함으로써 진단적/예후적/치료적 효능 결과를 평가하는데 사용되는 검정 컷 오프 값을 나타낸다. 본 개시내용은 예시적인 사전결정된 수준을 제공할 수 있지만, 컷오프 값은 면역검정의 성질(예를 들면, 사용되는 항체 등)에 따라 다를 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다. 추가로, 본 개시내용을 기반으로 한 다른 면역검정에 대해 면역검정-특이적 컷오프 값을 수득하기 위해 다른 면역검정에 대해 본원의 개시내용을 적용하는 것은 당업자의 재량내에 있다. 사전결정된 컷오프/수준의 정확한 값은 검정 간에 다를 수 있는 반면, 본원에 기재된 바와 같은 상관관계(만약에 있다면)는 일반적으로 허용 가능할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 진단 검정에서 사용되는 바와 같은, "전처리 시약", 예를 들면, 용해, 침전 및/또는 가용화 시약은 시험 샘플에 존재하는 임의의 세포를 용해하고/하거나 임의의 분석물을 가용화하는 것이다. 전처리가 본원에 추가로 기재된 바와 같은 모든 샘플에 대해 필요하지는 않다. 특히, 분석물(예를 들면, 관심 대상의 폴리펩타이드)의 가용화는 샘플내 존재하는 내인성 결합 단백질로부터의 분석물의 방출을 수반할 수 있다. 전처리 시약은 동종이거나(분리 단계가 필요하지 않음) 또는 이종(분리 단계가 필요함)일 수 있다. 불균일성 전처리 시약의 사용시, 검정의 다음 단계로 진행하기 전 시험 샘플로부터 임의의 침전된 분석물 결합 단백질을 제거한다.
본원에 기재된 면역검정 및 키트와 관련하여 "품질 제어 시약"은 캘리브레이터, 대조물 및 민감도 패널을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "캘리브레이터" 또는 "표준"은 전형적으로 항체 또는 분석물과 같은 분석물의 농도의 보간에 대한 검량(표준) 곡선을 확립하기 위해 (예를 들면, 하나 이상, 예컨대 다수) 사용된다. 대안적으로, 거의 사전결정된 양/음의 컷오프인 단일 캘리브레이터가 사용될 수 있다. 다수의 캘리브레이터(즉, 하나 이상의 캘리브레이터 또는 다양한 양의 캘리브레이터(들))가 "민감도 패널"을 포함하도록 함께 사용될 수 있다.
용어 "특이적 결합 상대"는 특이적 결합 쌍의 구성원이다. 특이 결합 쌍은 화학적 또는 물리적 수단을 통해 서로 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 분자를 포함한다. 따라서, 항원 및 항체 특이적 결합 이외에, 다른 특이적 결합 쌍은 비오틴과 아비딘(또는 스트렙타비딘), 탄수화물과 렉틴, 상보적 뉴클레오티드 서열, 효과기 및 수용체 분자, 보조인자와 효소, 효소 억제제와 및 효소 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 특이적 결합 쌍은 본래의 특이적 결합 구성원의 유사체, 예를 들면, 분석물-유사체인 구성원을 포함할 수 있다. 면역반응 특이적 결합 구성원은 단리되든 또는 재조합에 의해 생성되든, 모노클로날 및 폴리클로날 항체 뿐만 아니라 이의 복합체, 단편 및 변이체(변이체의 단편 포함)를 포함하는 항원, 항원 단편 및 항체를 포함한다.
용어 "Fc 영역"은 온전한 항체 또는 결합 단백질의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의한다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하고, 임의로 CH4 도메인을 포함한다. Fc 부분에서 아미노산 잔기를 대체하여 효과기 기능을 변화시키는 것은 당업계에 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,648,260호 및 제5,624,821호). Fc 영역은 몇가지 중요한 효과기 기능, 예를 들면, 사이토킨 유도, 항체 의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC), 식세포작용, 보체 의존성 세포독성(CDC), 및 항체 또는 결합 단백질 및 항원-항체 또는 항원-결합 단백질 복합체의 반감기/청소율을 매개한다. 몇몇 경우에 이러한 효과기 기능이 치료적 항체에 바람직하지만, 다른 경우에는 치료 대상에 따라 불필요하거나 심지어 해로울 수 있다.
용어 결합 단백질의 "항원-결합부"는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 결합 단백질의 하나 이상의 단편을 의미한다. 결합 단백질의 항원-결합부는 이특이성, 이원 특이성, 또는 다중 특이적 포맷을 포함한 전장 결합 단백질의 단편에 의해 수행될 수 있으며; 둘 이상의 상이한 항원에 특이적으로 결합한다. 용어 결합 단백질의 "항원-결합부" 내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체 또는 결합 단백질의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편; 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자로 암호화되지만, 이들은 이들을 단일 단백질 쇄로서 만들어지게 할 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 결합될 수 있으며, 여기서, VL 및 VH 영역은 1가 분자를 형성하도록 짝지어진다(단일 쇄 Fv(scFv)로서 공지됨). 이러한 단일쇄 항체 또는 결합 단백질은 또한 용어 항체 또는 결합 단백질의 "항원-결합부" 내에 포함되는 것으로 의도된다. 디아바디와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태가 또한 포함된다. 추가로, 단일쇄 항체 또는 결합 단백질은 또한 상보성 경쇄 폴리펩타이드와 함께 항원 결합 영역의 쌍을 형성하는 직렬 Fv 세그먼트의 쌍(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 "선형" 항체 또는 결합 단백질을 포함한다.
용어 "다가 결합 단백질"은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 의미한다. 실시형태에서, 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 자연 발생 항체가 아닐 수 있다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 둘 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 나타낸다. 실시형태에서, 본원에 제공된 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 둘 이상의 항원 결합 부위를 포함하며, 4가 또는 다가 결합 단백질이다.
용어 "링커"는 2개의 폴리펩타이드(예를 들면, 2개의 VH 또는 2개의 VL 도메인)를 연결하는데 사용되는 펩타이드 결합에 의해 결합된 둘 이상의 아미노산을 포함하는 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드를 의미한다(문헌 참조; 예를 들면, Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123).
용어 "카바트(Kabat) 넘버링", "카바트 정의" 및 "카바트 표지화"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 당업계에서 인식되는 이들 용어는 항체 또는 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합부의 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 다른 아미노산 잔기보다 더 가변적인(즉, 초가변) 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 나타낸다(문헌 참조; Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad. Sci. 190:382-391 and, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 중쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1에 대해서는 아미노산 위치 31 내지 35, CDR2에 대해서는 아미노산 위치 50 내지 65 및 CDR3에 대해서는 아미노산 위치 95 내지 102에 이른다. 경쇄 가변 영역의 경우, 초가변 영역은 CDR1에 대해서는 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2에 대해서는 아미노산 위치 50 내지 56, 및 CDR3에 대해서는 아미노산 위치 89 내지 97에 이른다.
용어 "CDR"은 면역글로불린 가변 영역 서열 내의 상보성 결정 영역을 의미한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 각각에는 3개의 CDR이 있으며, 이것은 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3로 명명된다. 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 생기는 3개의 CDR의 그룹을 나타낸다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트에 의해 기재된 시스템(Kabat et al. (1987) and (1991))은 항체 또는 결합 단백질의 가변 영역에 적용 가능한 분명한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 각각의 중쇄 또는 경쇄 서열에서 3개의 CDR을 정하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이러한 CDR을 카바트 CDR이라고 할 수 있다. Chothia 및 동료(문헌 참조; Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883)는 카바트 CDR 내의 특정 하위-부분이, 아미노산 서열 수준에 있어서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고, 거의 동일한 펩타이드 골격 형태를 채택한다는 것을 발견하였다. 이러한 하위-부분을 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로서 명명하였으며, 여기서, "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 나타낸다. 이들 영역을 코티아(Chothia) CDR이라고 할 수 있으며, 이것은 카바트 CDR과 중복되는 경계를 갖는다. 카바트 CDR과 중복되는 CDR을 정하는 다른 경계는 문헌[Padlan (1995) FASEB J. 9:133-139 및 MacCallum (1996) J. Mol. Biol. 262(5):732-45)]에 의해 기재되어 있다. 특정 잔기 또는 잔기 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당히 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 조사결과에 비추어, CDR 경계 정의가 단축되거나 또는 신장될 수 있음에도 불구하고, 여전히 다른 CDR 경계 정의가 본원의 시스템 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수도 있지만, 그렇더라도 카바트 CDR과 중복될 것이다. 특정 실시형태가 카바트 또는 코티아 정의 CDR을 사용하지만, 본원에 사용된 방법은 이들 시스템 중 어느 것에 따라 정의된 CDR을 사용할 수 있다.
용어 "에피토프"는 결합 단백질, 예를 들면, 폴리펩타이드 및/또는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 기타의 결정인자에 의해 결합되는 항원의 영역을 의미한다. 특정 실시형태에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹을 포함하며, 특정 실시형태에서, 특정 3차원 구조적 특징 및/또는 특정 하전 특징을 가질 수 있다. 실시형태에서, 에피토프는 특이적 결합 상대 상의 상보적 부위에 결합하는 것으로 알려진 항원(또는 이의 단편)의 영역의 아미노산 잔기를 포함한다. 항원 단편은 하나 이상의 에피토프를 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 결합 단백질은 이것이 단백질 및/또는 거대분자의 복합체 혼합물 내 이의 표적 항원을 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다. 항체 또는 결합 단백질이 교차-경쟁한다면 (하나가 나머지의 결합 또는 조절 효과를 방해한다면), 결합 단백질은 "동일한 에피토프에 결합한다". 또한, 에피토프의 구조적 정의(중복, 유사, 동일)는 유익하며; 기능적 정의는 구조적(결합) 및 기능적(조절, 경쟁) 파라미터를 포함한다. 단백질의 상이한 영역은 상이한 기능을 수행할 수 있다. 예를 들면, 사이토킨의 특정 영역은 이의 사이토킨 수용체와 상호작용하여 수용체 활성화를 초래하는 반면 단백질의 다른 영역은 사이토킨을 안정화시키는데 필요할 수 있다. 사이토킨 신호전달의 부정적 효과를 없애기 위해, 사이토킨은 수용체 상호작용 영역(들)에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 표적화할 수 있고, 이에 의해, 이의 수용체의 결합을 방지할 수 있다. 또는, 결합 단백질은 사이토킨 안정화의 원인이 되는 영역을 표적화할 수 있고, 이에 의해, 열화(degradation)를 위해 단백질을 지정할 수 있다. 에피토프 인식을 시각화 및 모델화하는 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제20090311253호).
"약동학"은 약물이 유기체에 의해 흡수, 분배, 대사 및 추출되는 프로세스를 나타낸다. 목적하는 약동학적 프로파일을 갖는 다가 결합 단백질 분자를 생성하기 위해서는, 유사하게 목적하는 약동학적 프로파일을 갖는 모노클로날 모 항체를 선택한다. 선택된 모노클로날 모 항체의 PK 프로파일은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 설치류에서 쉽게 결정될 수 있다(US 제20090311253호).
"생체이용효율"은 투여 후 이의 표적에 도달하는 활성 약물의 양을 나타낸다. 생체이용효율은 안정성, 가용성, 면역원성 및 약동학을 포함한 이전에 기재된 특성들 중 몇 가지의 함수이며, 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다(US 제20090311253호).
용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어, 비아코어(BIAcore)® 시스템(스웨덴 웁살라 및 뉴저지주 피츠카타웨이에 소재한 비아코어 인터내셔날 AB(BIAcore International AB), GE 헬스케어 컴퍼니(GE Healthcare company))을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실시간 생물 특이적 상호작용을 분석할 수 있게 하는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명을 위해 문헌[참조; Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26]을 참고한다. 용어 "Kon"은, 예를 들어, DVD-Ig/항원 복합체를 형성하는 항원에 대한 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 DVD-Ig)의 결합에 대한 정반응 속도 상수를 의미한다. 용어 "Kon"은 또한 본원에서 상호교환 가능하게 사용되는 바와 같이 "결합 속도 상수" 또는 "ka"를 의미한다. 표적 항원에 대한 결합 단백질의 결합 속도 또는 결합 단백질, 예를 들면, 항체와 항원 간의 복합체 형성 속도를 나타내는 이 값은 또한 하기 식으로 나타내어진다:
항체("Ab") + 항원("Ag") → Ab-Ag
용어 "Koff"는 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 예를 들어, DVD-Ig/항원 복합체로부터의 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 DVD-Ig)의 해리에 대한 역반응 속도 상수, 또는 "해리 속도 상수"를 의미한다. 이 값은 이하의 식으로 나타내어지는 바와 같이 표적 항원으로부터의 결합 단백질, 예를 들면, 항체의 해리 속도 또는 유리 항체 및 항원으로의 시간에 따른 Ab-Ag 복합체의 분리를 나타낸다:
Ab + Ag ← Ab-Ag
용어 "Kd" 및 "평형 해리 상수"는 평형 상태에서의 적정 측정에서, 또는 해리 속도 상수(koff)를 결합 속도 상수(kon)로 나눔으로써 수득되는 값을 의미한다. 결합 속도 상수, 해리 속도 상수 및 평형 해리 상수는 항원에 대한 결합 단백질(예를 들면, 항체 또는 DVD-Ig)의 결합 친화도를 나타내는데 사용된다. 결합 및 해리 속도 상수를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 형광-기반 기술을 사용하면 높은 민감도 및 평행 상태에서 생리적 완충액에서 샘플을 시험하는 능력이 제공된다. 다른 실험적 접근 및 기기, 예를 들면, 비아코어(BIAcore)®(생분자 상호작용 분석) 검정이 사용될 수 있다(예를 들면, 스웨덴 웁살라에 소재한 GE 헬스케어 컴퍼니(GE Healthcare company), 비아코어 인터내셔널(Biacore International AB)로부터 입수 가능한 기기). 추가로, 사피다인 인스트루먼트(Sapidyne Instruments)(아이다호주 보이스에 소재)로부터 입수 가능한 KinExA®(동적 배제 검정(Kinetic Exclusion Assay)) 검정이 또한 사용될 수 있다.
용어 "변이체"는 아미노산의 첨가(예를 들어, 삽입), 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열에서 주어진 폴리펩타이드와 상이하지만, 주어진 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 보유하는 폴리펩타이드를 의미한다(예를 들어, 변이체 TNF < 항체는 TNF <에 결합하기 위한 항-TNF < 항체와 경쟁할 수 있다). 아미노산의 보존적 치환, 즉, 유사한 특성(예를 들어, 친수성 및 하전 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로의 아미노산의 대체는 전형적으로 미미한 변화를 수반하는 것으로서 당업계에서 인식된다. 이러한 미미한 변화는 당업계에서 이해되는 바와 같이 아미노산의 수치료 지수(hydropathic index)를 고려함으로써 부분적으로 확인될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kyte et al. (1982) J. Mol. Biol. 157: 105-132] 참조). 아미노산의 수치료 지수는 이의 소수성 및 하전의 고려사항을 기초로 한다. 단백질에서 유사한 수치료 지수의 아미노산은 치환될 수 있고, 단백질은 여전히 단백질 기능을 보유한다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 하나의 측면에서, ± 2의 수치료 지수를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하는 단백질을 야기하는 치환을 나타내는데 사용될 수 있다. 펩타이드와 관련하여 아미노산의 친수성의 고려사항은 항원성 및 면역원성과 잘 상호관련되는 것으로 보고된 유용한 척도인 해당 펩타이드의 가장 큰 국소 평균 친수성을 계산하게 한다(예를 들어, 미국특허 제4,554,101호 참조). 유사한 친수성 값을 갖는 아미노산의 치환은 당업계에서 이해되는 바와 같이 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩타이드를 초래할 수 있다. 하나의 측면에서, 서로 ± 2 내의 친수성 값을 갖는 아미노산으로 치환이 수행된다. 아미노산의 소수성 지수와 친수성 값 둘 다는 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향받는다. 이러한 조사결과와 일치되게, 생물학적 기능과 양립되는 아미노산 치환은 소수성, 친수성, 하전, 크기 및 다른 특성들에 의해 나타나는 바와 같이 아미노산의 상대적 유사성, 및 특히 해당 아미노산의 측쇄에 의존하는 것으로 이해된다. 용어 "변이체"는 또한, 예를 들면, 단백질분해, 인산화 또는 다른 번역후 변형에 의해 상이하게 가공되지만, 아직 이의 생물학적 활성 또는 항원 반응성, 예를 들어 TNF<에 결합하는 능력을 보유하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 포함한다. 용어 "변이체"는 달리 정의되지 않는 한 변이체의 단편을 포함한다. 변이체는 야생형 서열과 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76%, 또는 75% 동일할 수 있다.
결합 단백질의 생성
본원에 기재된 결합 단백질은 다양한 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 발현 벡터, 숙주 세포 및 결합 단백질의 생성방법이 제공되며, 이것은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, DVD 결합 단백질의 가변 도메인은 관심있는 항원에 결합할 수 있는 폴리클로날 Ab 및 mAb를 포함한 모 항체로부터 수득될 수 있다. 이러한 항체는 자연 발생될 수 있거나, 재조합 기술에 의해 생성될 수 있다. 당업계의 통상의 숙련가는 하이브리도마 기술의 사용, 선택된 림프구 항체 방법(SLAM), 파지, 효모 또는 RNA-단백질 융합 디스플레이 또는 기타의 라이브러리의 사용, 사람 면역글로불린 유전자좌의 적어도 일부를 포함하는 비-사람 동물의 면역화, 및 키메라, CDR-이식, 및 사람화 항체의 제조를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 항체 제조방법과 매우 친숙하다[예를 들면, 미국 특허 공보 제20090311253 A1호 참조]. 가변 도메인은 또한 친화도 성숙 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
A. 모노클로날 모 항체를 선택하기 위한 기준
DVD 결합 단백질 분자에서 바람직한 적어도 하나 이상의 특성을 갖는 모 항체를 선택함을 포함하는 실시형태가 제공된다. 실시형태에서, 바람직한 특성은, 예를 들면, 항원 특이성, 항원에 대한 친화도, 효력, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용효율, 조직 교차 반응성, 또는 이종상동성 항원 결합과 같은 하나 이상의 항체 파라미터이다[예를 들면, 미국 특허 공보 제20090311253호 참조].
B. 결합 단백질 분자의 작제
결합 단백질은, 2개의 상이한 모노클로날 모 항체로부터의 2개의 상이한 경쇄 가변 도메인(VL)이 직렬로 직접 또는 재조합 DNA 기술에 의해 링커를 통해 연결된 다음 경쇄 불변 도메인 CL에 연결되도록 설계될 수 있다. 유사하게, 중쇄는 직렬로, 직접 또는 링커를 통해 연결된 2개의 상이한 중쇄 가변 도메인(VH)에 이어 불변 도메인 CH1 및 Fc 영역을 포함한다(도 1).
가변 도메인은 본원에 기재된 방법들 중의 어느 하나에 의해 생성된 모 항체로부터 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 실시형태에서, 가변 도메인은 뮤린 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다. 또 다른 실시형태에서, 가변 도메인은 CDR 이식 또는 사람화 가변 중쇄 또는 경쇄 도메인이다. 실시형태에서, 가변 도메인은 사람 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다.
링커 서열은 단일 아미노산 또는 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 실시형태에서, 링커 서열의 선택은 몇몇 Fab 분자의 결정 구조 분석에 기초한다. Fab 또는 항체 분자 구조에서 가변 도메인과 CH1/CL 불변 도메인 사이에는 자연적인 가요성 결합(natural flexible linkage)이 있다. 이러한 자연적인 결합은 V 도메인의 C-말단으로부터의 4-6개 잔기 및 CL/CH1 도메인의 N-말단으로부터의 4-6개 잔기에 의해 기인하는 대략 10-12개의 아미노산 잔기를 포함한다. DVD-Ig 결합 단백질은 각각 경쇄 및 중쇄에 링커로서 CL 또는 CH1의 N-말단 5-6개 아미노산 잔기, 또는 11-12개 아미노산 잔기를 사용하여 생성되었다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기, 특히 처음 5-6개 아미노산 잔기는, 강한 이차적인 구조 없이 루프 형태를 채택할 수 있으며, 따라서, 2개의 가변 도메인 사이에 가요성 링커로서 작용할 수 있다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기는 이들이 Ig 서열의 일부이기 때문에 가변 도메인의 자연적인 연장부이며, 따라서, 이들의 사용은 링커와 접합부로부터 잠재적으로 생기는 면역원성을 대단히 최소화시킨다.
추가의 실시형태에서, 중쇄, 경쇄 중의 어느 것에서, 2쇄, 또는 4쇄 실시형태는 AKTTPKLEEGEFSEAR(서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 2); AKTTPKLGG(서열번호 3); SAKTTPKLGG(서열번호 4); SAKTTP(서열번호 5); RADAAP(서열번호 6); RADAAPTVS(서열번호 7); RADAAAAGGPGS(서열번호 8); RADAAAA(G4S)4(서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV(서열번호 10); ADAAP(서열번호 11); ADAAPTVSIFPP(서열번호 12); TVAAP(서열번호 13); TVAAPSVFIFPP(서열번호 14); QPKAAP(서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP(서열번호 16); AKTTPP(서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP(서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP(서열번호 20); ASTKGP(서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP(서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 23); GENKVEYAPALMALS(서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS(서열번호 25); 또는 GHEAAAVMQVQYPAS(서열번호 26); TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP(서열번호 27); ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP(서열번호 28); GGGGSGGGGS(서열번호 29); GGSGGGGSG(서열번호 30); 또는 G/S 기반 서열(예를 들면, G4S 및 G4S 반복체; 서열번호 31)을 포함하는 적어도 하나의 링커를 포함한다. 실시형태에서, X2는 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 변이체 Fc 영역이다.
다른 링커 서열은 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열을 포함할 수 있지만, CL/CH1 도메인의 모든 잔기를 포함할 수 있는 것은 아니며; 예를 들면, CL/CH1 도메인의 처음 5-12개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있고; 경쇄 링커는 Cκ 또는 Cλ로부터 유도될 수 있고; 중쇄 링커는 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε 및 Cμ를 포함한 임의의 아이소타입의 CH1로부터 유도될 수 있다. 링커 서열은 또한 다른 단백질, 예를 들면, Ig-유사 단백질(예를 들면, TCR, FcR, KIR); G/S 기반 서열(예를 들면, G4S 반복체; 서열번호 31); 힌지 영역-유도된 서열; 및 다른 단백질로부터의 기타의 천연 서열로부터 유도될 수 있다.
실시형태에서, 불변 도메인은 재조합 DNA 기술을 사용하여 2개의 연결된 가변 도메인에 연결된다. 실시형태에서, 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 중쇄 불변 도메인에 연결되고, 연결된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 경쇄 불변 도메인에 연결된다. 실시형태에서, 불변 도메인은 각각 사람 중쇄 불변 도메인 및 사람 경쇄 불변 도메인이다. 실시형태에서, DVD 중쇄는 Fc 영역에 추가로 연결된다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역, 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 사람 Fc 영역이다. 또 다른 실시형태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 또는 IgD로부터의 Fc 영역을 포함한다.
실시형태에서, TNFα, IL-13, PGE2, 또는 NGF에 결합할 수 있는 기능성 결합 부위을 갖고, 표 1에 열거된 쌍으로부터 선택된 쌍을 이룬 VH와 VL 서열을 포함하거나 이러한 VH와 VL 영역의 CDR 영역을 포함하는 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는, 항체 또는 이의 기능성 항원 결합 단편이 기재된다. 예를 들면, 항체 또는 이의 기능성 항원 결합 단편은 IL-13에 결합할 수 있고 서열번호 32 및 33을 포함하는 가변 영역을 갖는다. 마찬가지로, 항체 또는 이의 기능성 항원 결합 단편은 TNF, PGE2, 또는 NGF에 결합할 수 있고, 표 1로부터 선택된 쌍을 이룬 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는다. 실시형태에서, 위에 기재된 항체의 기능성 항원 결합 단편이 기술되며, 여기서, 항원 결합 단편은 표적 항원에 결합할 수 있는 결합 부위를 형성하기에 충분한 가변 서열을 보유한다. 예를 들면, 항원 결합 단편은 표 1의 쌍을 이룬 VH 및 VL 서열, 또는 Fc 도메인을 갖거나 갖지 않는 전체 VH 및 VL 서열로부터 취해진 CDR 영역을 포함할 수 있다. 기능성 항원 결합 단편은, 다른 예들 중에서도, 사람화, 완전 사람, 카멜화, 단일쇄, 키메라, 합성, 재조합, 혼성, 돌연변이, 역-돌연변이, 또는 CDR-이식 항체, 또는 Fab, F(ab')2, Fv, scFv, Fd, dAb 단편, VHH(나노바디라고도 함), 또는 이특이성 또는 다중 특이적 항체를 포함한, 항원-결합 기능을 보유하는 기타의 항체 단편을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 표 1로부터 선택된 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질(예를 들면, 이원 가변 도메인 결합 단백질)이 기재된다. 몇몇 실시형태에서, 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 이들 각각은 VD1-(X1)n-VD2-C-X2을 포함하고, 여기서, 결합 단백질의 제1 및 제2 쇄는 함께, 2개의 기능성 결합 부위를 형성하고, 여기서, 이러한 결합 부위는 TNFα와 IL-13, TNF와 PGE2, 또는 TNF와 NGF에 결합할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2 서열은 독립적으로 선택된다(즉, VD1 위치에 대한 VH 및 VL 서열의 선택은 VD2 위치에 대한 서열의 선택에 영향을 주지 않으며, 그 반대도 가능하다). 실시형태에서, 각각의 기능성 결합 부위는 표 1에 열거된 쌍으로부터 선택된 쌍을 이룬 VH 및 VL 서열을 포함하거나(예를 들면, IL-13에 대한 결합 부위를 형성하는, 서열번호 32 및 33의 쌍을 이룬 VH 및 VL 서열), 이러한 VH 및 VL 서열의 CDR 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 쇄는 위치 VD1에 제1 VH 서열, 위치 VD2에 제2 VH 서열을 포함하고, 이들 둘 다는 표 1로부터 선택되거나, VD1 및 VD2 도메인은 이러한 선택된 VH 서열로부터의 CDR 서열을 함유하는 반면, 제2 쇄는 위치 VD1에 제1 VL 서열, 위치 VD2에 제2 VL 서열을 포함하고, 이들 둘 다는 표 1로부터 선택되거나, VD1 및 VD2 도메인은 이러한 선택된 VL 서열로부터의 CDR 서열을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 제1 및 제2 결합 부위의 VH-VL 정렬은, 각각의 쇄가 VL 서열에 결합된 VH 서열을 포함하지만 2개의 쇄가 함께 여전히 2개의 기능성 결합 부위를 형성하도록, 2개의 폴리펩타이드 쇄를 가로질러 플리핑된다. 예를 들면, 제1 폴리펩타이드 쇄는 VD1 위치에 VH 서열 및 VD2 위치에 VL 서열을 포함할 수 있는 반면, 제2 쇄는 VD1 위치에 쌍을 이룬 VL 서열(제1 기능성 결합 부위 형성) VD2 위치에 쌍을 이룬 VH 서열(제2 결합 부위 형성)을 포함한다.
실시형태에서, 2개의 제1 쇄 폴리펩타이드와 2개의 제2 쇄 폴리펩타이드는 조합되어, 2개의 아암과 네 개의 결합 부위를 갖는 DVD-Ig 결합 단백질을 형성한다. 2개의 아암과 4개의 결합 부위를 갖는 DVD-Ig 결합 단백질 구조의 예가 도 1에 나타내어져 있다. 실시형태에서, DVD-Ig 결합 단백질은 각 아암의 VD1 및 VD2 위치에 표 1에 열거된 적어도 하나, 또는 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 VH 및 VL 서열 쌍을 임의의 배향으로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 결합 부위를 형성하는 서열 쌍은 독립적으로 선택된다(예를 들면, 하나의 아암에서 VD1 위치에 대한 VH 및 VL 서열의 선택은 다른 아암에서 VD1 위치에 대한 서열의 선택에 영향을 미치지 않고, 이것은 어느 하나의 아암에서 VD2 위치에 대한 서열의 선택에도 영향을 미치지 않는다). 아래 표 1에 제공된 VH 및 VL 서열은 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 서열을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 프레임워크 서열 중의 하나 이상은, 기능의 상실 없이, 예를 들면, 동일 항원에 결합하는 것으로 당업계에 공지된 결합 단백질로부터의 다른 프레임워크 서열에 의해 대체된다.
또 다른 실시형태에서, 2개의 중쇄 DVD-Ig 폴리펩타이드와 2개의 경쇄 DVD-Ig 폴리펩타이드는 조합되어 DVD-Ig 결합 단백질을 형성한다. 표 1A-1C는 질환을 치료하는데 유용한 예시적인 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열을 열거한다. 실시형태에서, 표 1에 열거된 VH 및/또는 VL 영역 중의 적어도 2개를 임의의 배향으로 포함하는 DVD-Ig가 제공된다. 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2는 독립적으로 선택된다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, VD1 및 VD2는 동일한 서열번호를 포함하고, 또 다른 실시형태에서, VD1 및 VD2는 상이한 서열번호를 포함한다. 아래 제공된 VH 및 VL 도메인 서열은 당업계에 공지되거나 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 쉽게 분간할 수 있는 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 서열을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 이러한 CDR 및/또는 프레임워크 서열 중의 하나 이상은, 기능의 상실 없이, 동일 항원에 결합하는 것으로 당업계에 공지된 결합 단백질로부터의 다른 CDR 및/또는 프레임워크 서열에 의해 대체된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
표 1에 열거된 각각의 VH 및 VL 서열의 CDR 1 내지 CDR 3에는 밑줄이 그어져 있다. 예를 들면, CDR 1 내지 CDR 3은 서열번호 32에 대해 아미노산 위치 31-37(CDR1), 52-67(CDR2), 및 100-112(CDR3)에 밑줄이 그어져 있다. 특정 표적에 결합할 수 있는 특이적 DVD 결합 단백질, 및 이의 제조방법에 대한 상세한 설명은 아래 실시예 부분에 제공되어 있다.
C. 결합 단백질의 제조
본원에 제공된 결합 단백질은 당업계에 공지된 다수의 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 숙주 세포로부터의 발현이 제공되며, 여기서, DVD-Ig 중쇄 및 DVD-Ig 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 원핵 또는 진핵생물 숙주 세포에서 본원에 제공된 결합 단백질을 발현시키는 것이 가능하지만, 진핵생물 세포, 예를 들면, 포유류 숙주 세포에서 DVD-Ig 결합 단백질이 바람직하게 발현되는데, 그 이유는 이러한 진핵생물 세포(및 특정 포유류 세포에서)는 원핵생물 세포보다도 적절하게 폴딩되고 면역학적으로 활성인 DVD-Ig 결합 단백질을 더 잘 조립하고 분비할 것 같기 때문이다.
DVD-Ig 단백질의 재조합 발현을 위한 예시적인 시스템에서, DVD-Ig 중쇄 및 DVD-Ig 경쇄 둘 다를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포에 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, DVD-Ig 중쇄 및 경쇄 유전자는 고수준의 유전자 전사를 구동하도록 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자에 각각 작동 가능하게 연결된다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 지니며, 이것은 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포를 선택할 수 있게 한다. 선택된 형질전환 숙주 세포는 DVD-Ig 중쇄 및 경쇄를 발현시키도록 배양되며, 온전한 DVD-Ig 단백질은 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기술이 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키며, 형질전환체에 대해 선택하고, 숙주세포를 배양하며, 배양 배지로부터 DVD-Ig 단백질을 회수하는데 사용된다. DVD-Ig 단백질이 합성될 때까지 적합한 배양 배지 중에서 본원에 제공된 숙주 세포를 배양함으로써 본원에 제공된 DVD-Ig 단백질을 합성하는 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 배양 배지로부터 DVD-Ig 단백질을 단리함을 추가로 포함할 수 있다.
DVD-Ig 결합 단백질의 중요한 특징은 이것이 통상의 항체와 유사한 방법으로 제조되고 정제될 수 있다는 점이다. DVD-Ig 결합 단백질의 제조는, 불변 영역의 서열 변형 또는 화학적 변형에 대한 필요성 없이, 목적하는 이원-특이적 활성을 지니는 균질한 단일의 주요 산물을 초래한다. "이-특이적", "다중-특이적" 및 "다중-특이적 다가" 전장 결합 단백질을 생성하기 위한 다른 앞서 기재한 방법은 조립된 불활성의, 단일-특이적, 다중-특이적, 다가, 전장 결합 단백질과 상이한 결합 부위의 조합을 지니는 다가 전장 결합 단백질과의 혼합물의 세포내 또는 분비된 생산을 초래할 수 있다.
놀랍게도, 본원에 제공된 "이원-특이적 다가 전장 결합 단백질"의 설계는 주로 목적하는 "이원-특이적 다가 전장 결합 단백질"로 조립되는 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 야기한다.
몇몇 실시형태에서, 조립되고 발현된 이원 가변 도메인 면역글로불린 분자의 적어도 50%, 적어도 75% 및 적어도 90%가 목적하는 이원-특이적 4가 단백질이며, 따라서, 상업적 이용성을 향상시킨다. 따라서, "이원-특이적 4가 전장 결합 단백질"의 단일 주요 산물을 야기하는 단일 세포에서 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법이 제공된다.
"이원-특이적 4가 전장 결합 단백질"의 "주요 산물"을 야기하는 단일 세포에서 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법에서, "주요 산물"은 모든 조립된 단백질의 50% 이상, 예를 들면, 75% 이상 및 90% 이상이다.
결합 단백질의 용도
둘 이상의 항원에 결합하는 능력이 주어지면, 본원에 제공된 결합 단백질은 통상적인 면역검정, 예를 들면, 효소 결합 면역흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA), 방사면역검정(radioimmunoassay: RIA) 또는 조직 면역조직화학을 사용하여, 항원(예를 들면, 혈청 또는 혈장과 같은 생물학적 샘플에서)를 검출하는데 사용될 수 있다. 결합 단백질은 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 용이하게 하는 검출 가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지된다. 적합한 검출 가능한 물질은 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스 래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하며; 적합한 보결분자단 복합체의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함한다. 발광 물질의 예는 루미놀이고, 적합한 방사성 물질의 예는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 및 153Sm을 포함한다.
실시형태에서, 본원에 제공된 결합 단백질은 시험관내와 생체내 둘 다에서 이들의 항원 표적의 활성을 중화시킬 수 있다. 따라서, 이러한 결합 단백질은 본원에 제공된 결합 단백질과 교차-반응하는 항원을 갖는 사람 대상체에서 또는 다른 포유류 대상체에서, 예를 들면, 항원을 함유하는 세포 배양물 내 항원 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 항원 활성이 유해한 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에서 항원 활성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 본원에 제공된 결합 단백질은 치료 목적을 위해 사람 대상체에 투여될 수 있다.
용어 "항원 활성이 유해한 장애"는 장애를 앓고 있는 대상체에서 항원의 존재가 장애의 병리 생리학 또는 장애의 악화에 기여하는 인자를 초래하거나 또는 초래하는 것으로 의심되는 질환 및 다른 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 항원 활성이 유해한 장애는 항원 활성의 감소가 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시키는 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는, 장애를 앓고 있는 대상체의 생물학적 유체 내 항원의 농도를 증가시킴으로써(예를 들면, 대상체의 혈청, 혈장, 활액 내 항원의 농도의 증가) 입증될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질로 치료될 수 있는 장애의 비제한적 예는 이하에서 및 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물에 관계된 부문에서 논의되는 장애들을 포함한다.
DVD 결합 단백질은 두 가지 상이한 표적을 동시에 차단하여 효능/안전성을 향상시키고/시키거나 환자 적용범위를 증가시키는 치료제로서 유용하다.
게다가, 본원에 제공된 DVD 결합 단백질은 세포내 전달(내재화 수용체 및 세포내 분자를 표적화), 내부 뇌에 전달(혈액-뇌 장벽을 가로지르기 위해 트랜스페린 수용체 및 CNS 질환 매개인자를 표적화)을 포함하는, 조직-특이적 전달(향상된 국소 PK에 대한 조직 마커 및 질환 매개인자를 표적화, 이에 따라 보다 높은 효능 및/또는 보다 낮은 독성)을 위해 사용될 수 있다. DVD 결합 단백질은 또한 해당 항원의 비-중화 에피토프에의 결합을 통해 특정 위치에 항원을 전달하고, 또한 항원의 반감기를 증가시키는 운반 단백질로서 작용할 수 있다. 더욱이, DVD 결합 단백질은 환자 내로 이식되는 의학 장치에 생리적으로 연결되거나 또는 이러한 의학 장치를 표적화하도록 설계될 수 있다[문헌 참조; Burke et al. (2006)Advanced Drug Deliv. Rev. 58(3): 437-446; Hildebrand et al. (2006) Surface and Coatings Technol. 200(22-23): 6318-6324; Drug/ device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis, Wu (2006) Biomaterials 27(11):2450-2467; Mediation of the cytokine network in the implantation of orthopedic devices, Marques (2005) Biodegradable Systems in Tissue Engineer. Regen. Med. 377-397]. 간략하게, 의학적 이식물의 부위로 적절한 유형의 세포를 향하게 하는 것은 정상 조직 기능을 치유하고 회복하는 것을 촉진시킬 수 있다. 대안적으로, 장치에 결합되거나 또는 표적화된 DVD에 의한 장치 이식시 방출된 매개인자(사이토킨을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 억제가 또한 제공된다.
본원에 제공된 결합 단백질 분자는, 예를 들면, 결합 단백질에 의해 인식되는 표적이 유해한 다양한 질환을 치료하기 위한 치료 분자로서 유용하다. 이러한 결합 단백질은 특정 질환에 연관되는 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 실시형태에서, 본 발명의 DVD-Ig 단백질은 사람 자가면역 또는 염증성 장애, 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 신경 장애, 또는 종양 질환을 치료 또는 진단하는데 사용된다.
약제학적 조성물
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 결합 단백질을 단독으로 포함하거나 예방제, 치료제, 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본원에 제공된 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 장애의 진단, 검출 또는 모니터링에, 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 완화에 및/또는 연구에서 사용하기 위한 것이지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적 조성물 단독 또는 예방제, 치료제, 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합한 약제학적 조성물의 제형은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(미국 특허 공보 제20090311253 A1호 참조).
본원에 제공된 약제학적 조성물 또는 예방제 또는 치료제의 투여방법은, 비경구 투여(예를 들면, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외 투여, 종양내 투여, 점막 투여(예를 들면, 비강내 및 경구 경로) 및 폐 투여(예를 들면, 흡입기 또는 네뷸라이저로 투여되는 에어로졸화된 화합물)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 투여 경로를 위한 약제학적 조성물의 제형, 및 다양한 투여방법을 위해 필요한 재료 및 기술들은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 공보 제20090311253 A1호 참조).
투여 섭생은 최적의 목적하는 반응(예를 들면, 치료적 또는 예방적 반응)을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 단일 농축괴를 투여할 수 있거나, 수회 분할된 용량을 시간 경과에 따라 투여할 수 있거나, 치료 상황의 긴급사태에 의해 나타내어지는 바와 같이 용량을 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위형으로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 용어 "투여 단위형"은 치료하고자 하는 포유류 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 나타내며; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연합하여 목적하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본원에 제공된 투여 단위형에 대한 규격은, (a) 활성 화합물의 독특한 특징들 및 달성하고자 하는 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개인에서 민감성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 배합의 당업계에 고유한 한계에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
본원에 제공된 결합 단백질의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 0.1-20mg/kg, 예를 들면, 1-10mg/kg이다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 다를 수 있음을 주지해야 한다. 특정 대상체의 경우, 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 조성물 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 구체적인 투여 섭생을 시간에 따라 조절할 수 있으며, 본원에 개시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 추가로 이해해야 한다.
병용 치료요법
본원에 제공된 결합 단백질은 또한 다양한 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료제와 투여될 수 있으며, 추가의 제제는 이의 의도되는 목적을 위해 숙련가에 의해 선택된다. 예를 들면, 추가의 제제는 본원에 제공된 항체에 의해 치료되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 당업계에서 인식되는 치료제일 수 있다. 병용물은 또한 하나 이상의 추가의 제제, 예를 들면, 2개 또는 3개의 추가의 제제를 포함할 수 있다.
병용 치료요법 제제는 항신생물제, 방사선 치료요법, 화학 치료요법, 예를 들면, DNA 알킬화제, 시스플라틴, 카보플라틴, 항-튜불린제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁솔, 독소루비신, 겜시타빈, 젬저, 안트라사이클린, 아드리아마이신, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 수용체 티로신 키나제 억제제(예를 들면, 엘로티닙, 제피티닙), COX-2 억제제(예를 들면, 셀레콕십), 키나제 억제제, 및 siRNA를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
자가면역 및 염증성 질환을 치료하기 위한 병용물은 NSAIDS라고도 하는 비스테로이드성 소염 약물(들)의 첨가를 포함할 수 있으며, 이것은 이부프로펜 같은 약물을 포함한다. 기타의 병용물은 프레드니솔론을 포함한 코르티코스테로이드이며; 스테로이드 사용의 널리 공지된 부작용은, 본원에 제공된 결합 단백질과 병용하여 환자를 치료하는 경우 요구되는 스테로이드 용량을 테이퍼링함으로써 감소되거나 심지어 없어질 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질, 또는 이의 결합부와 병용될 수 있는, 류마티스 관절염을 위한 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 사이토킨 억제성 소염 약물(들)(CSAID); 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF에 대한 항체 또는 길항제. 본원에 제공된 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합부는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA, 또는 CD154(gp39 또는 CD40L)를 포함한 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다.
치료제의 병용은 상이한 시점에서 자가면역 및 후속적인 염증성 캐스케이드를 방해할 수 있다; 따라서, 다음 중의 하나 이상을 본원에 기재된 결합 단백질과 병용하여 투여할 수 있다. 예는 본원에 기재된 결합 단백질 및 키메라, 사람화 또는 사람 TNF 항체와 같은 TNF 길항제, 아달리무맙(Adalimumab), (PCT 공보 제WO 97/29131호), CA2(RemicadeTM), CDP 571, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 또는 이의 유도체(p75TNFR1gG(EnbrelTM) 또는 p55TNFR1gG(Lenercept)), TNFα 전환 효소(TACE) 억제제; 또는 IL-1 억제제(인터류킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)를 포함한다. 기타의 병용물은 본원에 기재된 결합 단백질 및 인터류킨 11을 포함한다. 또 다른 병용물은 IL-12 기능과 평행하거나 의존하거나 협력하여 작용할 수 있는 자가면역 반응의 주요 플레이어를 포함하며; IL-18 항체, 가용성 IL-18 수용체, 또는 IL-18 결합 단백질을 포함한 IL-18 길항제가 특히 관련된다. IL-12 및 IL-18은 중첩되지만 뚜렷한 기능을 가지며, 둘 다에 대한 길항제의 병용물이 가장 효과적일 수 있는 것으로 나타났다. 또 다른 병용물은 본원에 기재된 결합 단백질 및 비결실성(non-depleting) 항-CD4 억제제이다. 또 다른 병용물은 본원에 기재된 결합 단백질, 및 항체, 가용성 수용체, 또는 길항성 리간드를 포함한 공동-자극 경로 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)의 길항제를 포함한다.
본원에 제공된 결합 단백질은 또한 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파사라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코키신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린수용체 효능제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸, 옥시트리퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF-α 또는 IL-1에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소(TACE) 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 또는 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 또는 유도체 p75TNFRIgG(EnbrelTM) 또는 p55TNFRIgG(Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕십, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕십, 에타너셉트, 인플릭시맙, 나프록센, 발데콕십, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토니드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 hcl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합, 트라마돌 hcl, 살살레이트, 설인닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 sulf/콘드로이틴, 아미트립틸린 hcl, 설파디아진, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 올로파타딘 hcl, 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시맙, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, 또는 메소프람과 같은 제제와 병용될 수 있다. 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드를 포함하고, 경증 또는 중증 류마티스 관절염의 경우에는 사이클로스포린을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 결합 단백질 또는 이의 항원-결합부는 류마티스 관절염의 치료를 위해 다음 제제 중의 하나와 병용하여 투여된다: KDR의 소분자 억제제, Tie-2의 소분자 억제제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕십; 엽산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕십; 에타너셉트; 인플릭시맙; 레플루노마이드; 나프록센; 발데콕십; 설파살라진; 메틸프레드니솔론; 이부프로펜; 멜록시캄; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트리암시놀론 아세토니드; 프로폭시펜 납실레이트/apap; 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙; 피록시캄; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 펜타닐; 아나킨라, 사람 재조합; 트라마돌 hcl; 살살레이트; 설린닥; 시아노코발라민/fa/피리독신; 아세트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코사민 설페이트/콘드로이틴; 사이클로스포린; 아미트립틸린 hcl; 설파디아진; 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나프록센 나트륨; 오메프라졸; 마이코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시맙; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; IL-12/23; 항-IL 18; 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로풀루밀라스트; IC-485; CDC-801; 또는 메소프람.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 염증성 장 질환에 대한 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 부데노시드; 상피세포 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 산화방지제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β mAb; 항-IL-6 mAb; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF에 대한 항체 또는 길항제. 본원에 제공된 항체, 또는 이의 항원 결합부는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본원에 제공된 항체, 또는 이의 항원 결합부는 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 또는 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 또는 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 또는 TGFβ) 또는 bcl-2 억제제와 같은 제제와 병용될 수 있다.
결합 단백질와 병용할 수 있는 크론병에 대한 치료제의 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무맙(PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG(ENBREL) 또는 p55TNFRIgG(Lenercept)) 억제제 또는 PDE4 억제제. 본원에 제공된 항체, 또는 이의 항원 결합부는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노시드 및 덱사메타손과 병용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산 및 올살라진과 같은 제제, 또는 전염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 또는 IL-1ra와 병용될 수 있다. 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합부는 또한 T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제 또는 6-머캅토퓨린과 함께 사용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합부는 IL-11과 병용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질, 또는 이의 항원 결합부는 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시맙, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 디페녹실레이트/atrop 설페이트, 로페라미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로즈-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오시노니드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 콜레스티라민/수크로즈, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 히오시아민 설페이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 인산나트륨, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕십, 폴리카보필, 프로폭시펜 납실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살라지드 이나트륨, 코데인 포스페이트/apap, 콜레세브이람 hcl, 시아노코발라민, 엽산, 레보플록사신, 메틸프레드니솔론, 나탈리주맙 또는 인터페론-감마와 병용될 수 있다.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 다발성 경화증에 대한 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(Avonex; Biogen); 인터페론-β1b(Betaseron; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α2b(Enzon/Schering-Plough), 코폴리머 1(Cop-1; 코팍손; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-23, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF에 대한 항체 또는 길항제. 본원에 제공된 결합 단백질는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질은 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 또는 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-13 또는 TGFβ) 또는 bcl-2 억제제와 같은 제제와 병용될 수 있다.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 다발성 경화증에 대한 치료제의 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제, 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 천식에 대한 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬텔루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부테롤 hcl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피를루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 메틸프레드니솔론, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 hcl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 크니나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 hcl/슈도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 터부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 메타프로테레놀 설페이트.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 COPD에 대한 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크니나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬텔루카스트 나트륨, 부데소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 hcl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피를루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 터부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트, 로풀루밀라스트.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 건선에 대한 치료제의 비제한적 예는 다음을 포함할 수 있다: KDR의 소분자 억제제, Tie-2의 소분자 억제제, 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노니드, 증가된 베타메타손 diprop, 플루오시놀론 아세토니드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 보습 포뮬러(moisturizing formula), 엽산, 데소니드, 피메크롤리무스, 콜 타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타너셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 할시노니드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜 타르/살리실산, 콜 타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 연화제, 플루오시노니드/연화제, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕십, 인플릭시맙, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주맙, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진.
본원에 제공된 결합 단백질과 병용할 수 있는 SLE(루푸스)에 대한 치료제의 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노시드, 덱사메타손; 세토독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4의 억제제 또는 퓨린 합성 억제제, 예를 들면, 셀셉트(Cellcept). 본원에 제공된 결합 단백질은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이무란 및 전염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1의 합성, 생산 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 같은 제제와 병용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질은 또한 T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 계열 항체, 항-PD-1 계열 항체와 함께 사용될 수 있다. 본원에 제공된 결합 단백질은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주맙(항-IFNg 항체), 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합부는 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시맙(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무맙(PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFRIgG(ENBREL) 및 p55TNFRIgG(Lenercept)) 및 bcl-2 억제제와 함께 사용될 수 있는데, 그 이유는 형질전환 마우스에서의 bcl-2 과발현이 루푸스 유사 표현형을 야기하는 것으로 입증되었기 때문이다(Marquina 본원에 제공된 약제학적 조성물은 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"의 본원에 제공된 결합 단백질을 포함할 수 있다). "치료학적 유효량"은, 필요 투여량 및 필요 투여 기간 동안, 목적하는 치료 효과를 달성하기에 효과적인 양을 나타낸다. 결합 단백질의 치료학적 유효량은 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있으며, 질환 상태, 개인의 연령, 성별 및 체중, 및 결합 단백질이 개인에서 목적하는 반응을 이끌어내는 능력과 같은 인자들에 따라 변할 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 항체, 또는 항체 결합부의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 치료학적으로 유리한 효과보다 적은 것이다. "예방학적 유효량"은, 필요 투여량 및 필요 투여 기간 동안, 목적하는 예방 효과를 달성하기에 효과적인 양을 나타낸다. 전형적으로, 예방학적 용량은 질환 이전에 또는 질환 초기에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 것이다.
진단법
본원의 기재내용은 또한 진단 분석법, 하나 이상의 결합 단백질을 함유하는 진단 키트, 자동화 및/또는 반-자동화 시스템에서 사용하기 위한 방법 및 키트의 적용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 진단 용도를 제공한다. 제공된 방법, 키트, 및 적용은 개인에서 질환 또는 장애의 검출, 모니터링 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 이것은 아래에 추가로 설명된다.
D. 분석 방법
본 기재내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 결합 단백질을 사용하는 시험 샘플에서 분석물, 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 당업계에 공지된 바와 같은 어떠한 적합한 검정법이라도 방법에서 사용될 수 있다. 예로는 면역검정법 및/또는 질량 분광분석법을 사용한 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 기재내용에 의해 제공되는 면역검정법은 그 중에서도 샌드위치 면역검정법, 방사면역검정법(RIA), 효소 면역분석법(EIA), 효소-결합 면역흡착 검정법(ELISA), 경쟁-억제 면역검정법, 형광 분극 면역검정법(FPIA), 효소 증식 면역검정 기술(EMIT), 생발광 공명 에너지 전달(BRET) 및 동종 화학발광 검정법을 포함할 수 있다.
화학발광 마이크로입자 면역검정법, 특히 ARCHITECT® 자동화 분석기를 사용하는 것(일리노이주 아보트 파크에 소재하는 애보트 라보라토리즈(Abbott Laboratories))이 면역검정의 예이다.
질량 분광분석법을 사용하는 방법이 본 기재내용에 의해 제공되며, MALDI(매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화) 또는 SELDI(표면-증감 레이저 탈착/이온화)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
면역검정법 및 질량 분광분석법을 사용하여 생물학적 시험 샘플을 수집, 취급, 가공 및 분석하는 방법은 당업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있으며, 본 기재내용의 실시를 위해 제공된다(US 제2009-0311253 A1호).
E. 키트
시험 샘플 내 분석물, 또는 이의 단편의 존재여부, 양 또는 농도에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 키트가 또한 제공된다. 키트는 분석물, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분, 및 분석물, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 지침서를 포함한다. 분석물, 또는 이의 단편에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분은 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질 및/또는 항-분석물 결합 단백질(또는 이의 단편, 변이체 또는 변이체의 단편)을 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 이것은 임의로 고체 상에 고정된다.
임의로, 키트는 단리되거나 정제된 분석물을 포함할 수 있는 캘리브레이터 또는 대조물을 포함할 수 있다. 키트는 면역검정법 및/또는 질량 분광분석법에 의해 분석물에 대해 시험 샘플을 분석하기 위한 적어도 하나의 성분을 포함할 수 있다. 분석물, 결합 단백질, 및/또는 항-분석물 결합 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 키트 성분은 임의로 당업계에 공지된 검출 가능한 표지를 사용하여 표지할 수 있다. 본 기재내용의 실시를 위해 제공된 재료 및 제조방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(US 제2009-0311253 A1호).
F. 키트 및 방법의 적용
키트(또는 이의 성분) 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 면역검정과 같은 검정에 의해 시험 샘플 내 분석물의 존재여부, 양 또는 농도를 측정하는 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,089,424호 및 제5,006,309호에 기재된 바와 같은, 그리고 예를 들면, ARCHITECT®로서 애보트 라보라토리즈(일리노이주 아보트 파크에 소재)에 의해 상업적으로 시판되는 바와 같은 다양한 자동화 및 반-자동화 시스템(고체 상이 마이크로입자를 포함하는 것을 포함함)에서 사용하기에 적합할 수 있다.
애보트 라보라토리즈로부터 입수 가능한 다른 플랫폼은 AxSYM®, IMx®(예를 들어, 미국특허 제5,294,404호 참조, PRISM®, EIA(비드), 및 퀀텀(Quantum)TM II 뿐만 아니라 다른 플랫폼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 더욱이, 검정, 키트 및 키트 성분은 다른 포맷으로, 예를 들면, 전기화학적 또는 다른 소형 또는 현장진단 검정 시스템에서 사용될 수 있다. 본 기재내용은, 예를 들면, 샌드위치 면역검정을 수행하는 시판 애보트 현장진단(Abbott Point of Care)(i-STAT®, 애보트 라보라토리즈) 전기화학적 면역검정 시스템에 적용 가능하다. 면역센서 및 일회용 시험 장치에서의 이의 제조 및 작동 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,063,081호, 제7,419,821호; 및 제7,682,833호; 미국 특허 공보 제20040018577호, 제20060160164호 및 제20090311253호에 기재되어 있다.
본원에 기재된 방법의 다른 적합한 변형 및 적용은 자명하며, 본원에 개시된 실시형태의 범위를 벗어나지 않으면서 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이하에서는 특정 실시형태를 상세하게 기재할 것이며, 이것은 단지 예시의 목적으로 포함되고 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음의 실시예를 참조로 하여 더욱 명확하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질의 생성 및 특성확인
모 항체로부터의 가변 도메인을 사용한 2쇄 및 4쇄 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은, DVD 결합 단백질 가변 중쇄 서열과 DVD 결합 단백질 가변 경쇄 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 단편을 합성하고 상기 단편을 당업계에 공지된 방법에 따라 pHybC-D2 벡터로 클로닝함으로써 생성하였다. DVD 결합 단백질 작제물을 293개 세포에 클로닝 및 발현시키고, 당업계에 공지된 방법에 따라 정제하였다. DVD 결합 단백질에 대한 DVD VH 및 VL 쇄가 아래에 제공되어 있다. 표 2 내지 표 4의 맨좌측 란에 열거된 서열번호는, 표의 각 열에서 확인되는 DVD 결합 단백질의 전체 가변 도메인에 대한 서열을 나타낸다. 표 2 내지 표 4의 맨우측 란의 각각의 열은 3개의 서열번호를 제공한다. 첫번째 숫자는 외부 가변 도메인 서열의 서열번호를 나타내고, 두번째 숫자는 링커의 서열번호를 나타내며, 세번째 숫자는 내부 가변 도메인 서열의 서열번호를 나타내고, 이것은 함께 전체 DVD 가변 도메인 서열 내(즉, VD1-X1-VD2를 포함하는 전체 DVD 가변 도메인)에서 발견된다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
표 2 내지 표 4에서 위에 열거된 모든 DVD 결합 단백질은 사람 경쇄 카파 불변 영역 및 야생형 사람 중쇄 IgG1 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 불변 도메인 서열이 아래 표 4a에 나타내어져 있다.
[표 4a]
Figure pct00017
실시예 2: 모 항체 및 DVD-Ig 단백질의 기능적 활성을 측정하는데 사용되는 검정
실시예 2.1: IL-13 생검 및 중화 검정
A549 세포를 100μL 용적으로 웰당 1.5 내지 2 x 105개 세포로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온배양하였다. 16 내지 20시간 밤새 항온배양한 후, 원래의 100μl 배지 접종 용적을 제거하고, 100μL의 400ng/mL (2x 농축된) rhTNF-α를 모든 웰에 가하였다. 플레이트를 IL-13 및 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 첨가시까지 37℃, 5% CO2에 배치하였다. 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 20μg/mL 작업 스톡(4x 농축)을 완전 F12 배지에서 제조하였다. 8 포인트 일련 희석(eight point serial dilution)을 Marsh 희석 플레이트에서 완전 F12 중에서 수행하였다(5μg/mL-0.0003μg/mL). 60uL/웰의 각 항체 또는 DVD-Ig 단백질 희석액을 96웰 v-저면(Costar# 3894) 플레이트에 4중으로 가하고, IL-13의 4x 농축 (20ng/mL) 용액 60μL를 세포 단독 대조군을 제외한 모든 웰에 가하였다. 1시간 항온배양한 후, 상기 IL-13/항체 또는 DVD-Ig 단백질 복합체 100μL를 A549 세포에 가하였다. 모든 웰 용적은 200μL로 동일하였다. 재조합 IL-13의 최종 농도는 5ng/mL이고, rhTNF-<은 200ng/mL이었다. 그후, 모든 플레이트 시약을 1x 농축시켰다. 16 내지 20시간 항온배양한 후, 웰 내용물(200μL)을 96웰 환저 플레이트(Costar# 3799)로 옮기고, -20℃ 냉동고에 두었다. 상청액을 Assay Lab에서 ELISA에 의해 hTARC 수준에 대해 시험하였다. 중화 효력은, 5ng/mL IL-13 단독 대조군 값과 비교한 억제율 %를 계산함으로써 결정하였다. 보고된 IC50 값(시그모이드 곡선 용량 반응)은 GraphPad 프리즘을 사용하여 계산하였다. 표 5를 참조한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB397, AB398, 또는 AB399로부터의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig 단백질은 A549 IL-13 중화 검정에서 중화를 나타내었다.
실시예 2.2: PGE2 생검 및 중화 검정
DVD-Ig 분자를 함유하는 항-PGE2 항체 및 항-PGE2가 PGE2의 세포 반응을 억제하는 능력은, 사람 EP4 수용체로 안정하게 형질감염된 HEK293Gα16 세포에서 Ca++ 유입 검정으로 측정하였다. 세포를 흑색/투명 폴리-D-리신 플레이트(Corning #3667, Corning, N.Y.)에 플레이팅하고, Ca++ 민감성 염료(Molecular Devices)와 함께 90분 동안 항온배양하였다. (200 proof 에탄올 중의) 스톡 PGE2를 FLIPR 완충액[1xHBSS(Invitrogen, Carlsbad, California), 20mM HEPES(Invitrogen, Carlsbad, California), 0.1% BSA(Sigma, St. Louis, Mo.) 및 2.5mM 프로베네시드(Sigma, St. Louis, Mo.)를 함유함]으로 희석시켰다. 항-PGE2 항체, DVD-Ig 분자 또는 아이소타입 매칭된 대조군 항체를 또한 FLIPR 완충액 중에서 예비-희석시켰다. 25㎕의 PGE2 또는 예비-항온배양된 PGE2/항체 혼합물 또는 예비-항온배양된 PGE2/DVD-Ig 분자 혼합물을, 세포로 예비-플레이팅된 웰에 가하였다. PGE2의 용량 반응은 PGE2의 일련의 적정에 의해 수행하였으며, FLIPR1 또는 Tetra(Molecular Devices)로 측정하였다. EC50은 GraphPad 프리즘 5(GraftPad Software, La Jolla, California)를 사용하여 측정하였다. 항체 및 DVD-Ig 분자를 시험하기 위해, EC50 농도에서의 PGE2를 다양한 농도의 시험 물품 또는 아이소타입 매칭된 항체(음성 대조군)과 20분 동안 항온배양하고, HEK293Gα16 세포에서 염료-부하된 사람 EP4에 가하였다. Ca++ 유입을 FLIPR1을 사용하여 모니터링하고, 데이터를 GraphPad 프리즘 5를 사용하여 분석하였다. PGE2 억제 결과가 상이한 TNF 서열을 함유하는 DVD-Ig 작제물에 대해 표 6에 나타내어져 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB048, AB131, 또는 AB135로부터의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig 단백질은 EP4 PGE2 중화 검정에서 중화를 나타내었다.
실시예 2.3: HuTNF α 생검 및 중화 검정
L929 세포를 세미-컨플루언트(semi-confluent) 밀도로 성장시키고, 0.05% 트립신(Gibco#25300)을 사용하여 수확하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 계수하고, 4μg/mL 악티노마이신 D를 함유하는 검정 배지에서 1E6 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 50μl의 용적 및 5E4 세포/웰로 96웰 플레이트(Costar#3599)에 접종하였다. DVD-IgTM 및 대조군 IgG를 검정 배지에서 4x 농도로 희석시키고, 연속 1:3 희석물을 제조하였다. huTNFα를 검정 배지에서 400pg/ml로 희석시켰다. 항체 샘플(200μl)를 1:2 희석비로 huTNFα(200μL)에 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 항온배양하였다.
DVD-IgTM/huTNFα 용액을, 플레이팅된 세포에 100pg/mL huTNFα 및 25nM - 0.00014nM DVD-IgTM의 최종 농도를 위해 100μl로 가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 항온배양하였다. 생존력을 정량하기 위해, 100μL를 웰로부터 제거하고, 10μL의 WST-1 시약(Roche cat# 11644807001)을 가하였다. 플레이트를 검정 조건 하에서 3.5시간 동안 항온배양하고, 500 xg에서 원심분리하고, 75μL 상청액을 ELISA 플레이트(Costar cat#3369)로 옮겼다. 플레이트를 Spectromax 190 ELISA 플레이트 판독기 상에서 OD 420 내지 600nm에서 판독하였다. 수회 검정으로부터의 평균 EC50가 다양한 TNF 서열을 함유하는 DVD-Ig 작제물에 대해 표 7에 포함되어 있다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB436, AB437, AB441, 또는 AB444로부터의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig 단백질은 L929 huTNFα 중화 검정에서 중화를 나타내었다.
실시예 2.4: TF -1 세포 증식 생검에서의 NGF 의 억제
TF-1을 RPMI 1640(Invitrogen) + 10% 소 태아 혈청(Hyclone) + L-글루타민(Invitrogen) + rhu GM-CSF(R&D Systems)에서 배양하였다. TF-1 세포를 mL 당 1 x 105개 세포로 RPMI 1640 + L-글루타민 중에서 24시간 혈청 결핍시키고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온배양하였다. 실험일에, TF-1 세포를 100μL 용적 + 검정 배지(RPMI-1640 + L-글루타민 + 4% FBS)에서 웰 당 2.5 x 104개 세포로 불투명 벽을 갖는 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 세포에 NGF/DVD-Ig 단백질 또는 항체를 가함으로써 세포를 자극한다. DVD-IgTM 단백질 및 대조군 IgG를 검정 배지에서 4x 농도로 희석시키고, 일련의 1:5 희석을 수행하였다. huNGF를 검정 배지에서 8ng/mL로 희석시켰다. DVD-IgTM 단백질(50ul) 및 huNGF(50uL) 용액을 2ng/mL huNGF 및 25nM - 0.000003nM DVD-IgTM 단백질의 최종 농도를 위해 플레이팅된 세포에 가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온배양하였다. 생존력을 정량하기 위해, Cell Titer Glo 키트(Promega cat# TB288)를 사용하였다(제조사의 지침에 따라 각 웰에 100ul의 용액을 가함). 플레이트를 Spectromax 190 ELISA 플레이트 판독기 상에서 발광을 사용하여 판독하였다. 표 8을 참조한다.
Figure pct00028
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB267로부터의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig 단백질은 TF-1 NGF 중화 검정에서 중화를 나타내었다.
실시예 2.5: BIACORE 기술을 사용한 친화도 측정
Figure pct00029
BIACORE 방법:
BIACORE 검정(GE, Healthcare Piscataway, NJ)은 정반응 속도 상수 및 역반응 속도 상수의 역학적 측정에 의해 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 친화도를 측정하였다. 표적 항원(예를 들면, 정제된 재조합 표적 항원)에 대한 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 결합은 25℃에서 실행 HBS-EP + 완충액(제조원; GE Healthcare)을 사용하는 Biacore T200으로 표면 플라스몬 공명-기반 측정에 의해 측정하였다. 모든 화학물질은 GE Healthcare로부터 입수하거나, 본원에 기재된 바와 같은 다른 출처로부터 입수하였다. 예를 들면, 10mM 나트륨 아세테이트(pH 4.5)에 희석된 대략 5000 RU의 염소 항-마우스 IgG(Fcγ), 단편 특이적 폴리클로날 항체(Pierce Biotechnology Inc., Rockford, IL)를 제조사의 지침에 따라 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 CM5 연구용 바이오센서 칩에 걸쳐 직접 고정시켰다. 바이오센서 표면 상의 미반응 잔기를 에탄올아민으로 차단시켰다. 플로우셀(flowcell) 1에서의 변형된 카복시메틸 덱스트란 표면이 기준 표면으로서 사용되었다. 속도 상수는 0.8 내지 100nM에 이르는 상이한 항원 농도에서 동적 결합 측정을 수행함으로써 유도하였다. 결합은 시간의 함수로서 기록하였고 동적 속도 상수를 계산하였다. 이러한 검정에서, 결합 속도는 5분 동안 평가하였고, 해리는 10분 동안 모니터링하였다. 동적 스크리닝 분석을 위해, 1:1 결합 모델로부터 유도된 속도 방정식을 Biaevaluation 소프트웨어를 사용하여 모든 주입물의 결합 및 해리 단계에 동시에 피팅시켰다(포획 편차를 설명하기 위해 국소적으로 Rmax 적합도를 갖는 전체 적합도 분석을 사용함).　 염소 항-마우스 IgG 특이적 반응 표면에 걸친 포획을 위해 정제된 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 HEPES-완충 염수에서 희석시켰다. 리간드로서 포획하고자 하는 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 5μl/분의 유속으로 반응 매트릭스 상에 주입하였다.　 결합 및 해리 속도 상수, kon(M-1s-1) 및 koff(s-1)는 50μl/분의 연속 유속 하에 측정하였다. 속도 상수는, 0.8 내지 100nM에 이르는 상이한 항원 농도에서 동적 결합 측정을 수행함으로써 유도되었다.　 결합은 시간의 함수로서 기록하였고 동적 속도 상수를 계산하였다. 이러한 검정에서, 결합 속도는 5분 동안 평가하였고, 해리는 10분 동안 모니터링하였다. 결과는 표 10에 나타내어져 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Biacore 기술에 의해 특성확인되는 모든 DVD-Ig 단백질은 결합을 나타내었다. 모든 가변 도메인은 모 항체와 유사하게 높은 친화도로 결합하였다.
실시예 3: 항체 및 DVD-Ig 단백질의 특성확인
정제된 DVD-Ig 단백질이 기능적 활성을 억제하는 능력은, 예를 들면, 실시예 1에 기재된 바와 같은 사이토킨 생검을 사용하여 구하였다. 재조합 사람 항원에 대한 DVD-Ig 단백질의 결합 친화도는 실시예 2에 기재된 바와 같은 표면 플라즈몬 공명(Biacore®) 측정을 사용하여 구하였다. 생검 및 항체 및 DVD-Ig 단백질의 친화도로부터의 IC50 값을 등급 매겼다. 모 mAb의 활성을 완전히 유지하는 DVD-Ig 단백질을 장래 개발을 위한 후보물질로서 선택하였다. 가장 유리한 상위 2-3개 DVD-Ig 단백질을 추가로 특성확인하였다.
실시예 3.1: 사람화 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 약동학적 분석
약동학적 연구는 스프래규-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat) 및 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 수행한다. 수컷 및 암컷 랫트와 시아노몰구스 원숭이에게 단일 용량의 4mg/kg mAb 또는 DVD-Ig 단백질을 정맥내 또는 피하 투여하고, 샘플을 항원 포획 ELISA를 사용하여 분석하고, 약동학적 파라미터를 비구획 분석으로 구하였다. 간략하게, ELISA 플레이트를 염소 항-비오틴 항체(5mg/ml, 4℃, 밤새)로 피복시키고, Superblock(Pierce)으로 차단하고, 실온에서 2시간 동안 10% Superblock TTBS 중에서 50ng/ml의 비오티닐화 사람 항원와 함께 항온배양하였다. 혈청 샘플을 일련 희석시키고(TTBS 중의 0.5% 혈청, 10% Superblock), 플레이트 상에서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 검출은 HRP-표지된 염소 항 사람 항체로 수행하고, 4 파라미터 로지스틱 피트(four parameter logistic fit)를 사용하여 표준 곡선의 도움으로 농도를 구한다. 약동학적 파라미터에 대한 값은 WinNonlin 소프트웨어(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)를 사용하여 비구획 모델에 의해 구한다. 우수한 약동학적 프로필(T1/2은 8 내지 13일 또는 더 양호하며, 낮은 청소율 및 탁월한 생체이용효율 50 내지 100%를 가짐)을 갖는 사람화 mAb가 선택된다.
실시예 3.2: 사람화 모노클로날 항체 및 DVD-Ig 단백질의 물리화학적 및 시 험관내 안정성 분석
크기 배제 크로마토그래피
항체 또는 DVD-Ig 단백질을 물로 2.5mg/mL로 희석시키고, 20mL를 TSK 겔 G3000 SWXL 컬럼(Tosoh Bioscience, cat# k5539-05k)을 사용하여 Shimadzu HPLC 시스템 상에서 분석하였다. 211mM 황산나트륨, 92mM 인산나트륨, pH 7.0으로 0.3mL/분의 유속에서 컬럼으로부터 샘플을 용출시켰다. HPLC 시스템 작동 조건은 다음과 같았다:
이동상: 211mM Na2SO4, 92mM Na2HPO4*7H2O, pH 7.0
구배: 등용매
유속: 0.3mL/분
검출기 파장: 280nm
자동샘플러 냉각기 온도: 4℃
컬럼 오븐 온도: 주위 온도
가동 시간: 50분
표 11은 상기 프로토콜에 의해 측정된 바와 같은 단량체 %(예상 분자량의 미응집 단백질)로서 표현된 모 항체 및 DVD-Ig 단백질의 순도 데이터를 포함한다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
DVD-Ig 단백질은 탁월한 SEC 프로필을 나타내었으며, 대부분의 DVD-Ig 단백질은 >90% 단량체를 보여주었다. 이러한 DVD-Ig 단백질 프로필은 모 항체에 대해 관찰된 바와 유사하였다.
SDS-PAGE
항체 및 DVD-Ig 단백질은 환원 및 비환원 조건 둘 다에서 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 분석한다. 아달리무맙 lot AFP04C를 대조군으로서 사용한다. 환원 조건의 경우, 샘플을 100mM DTT를 갖는 2X 트리스 글리신 SDS-PAGE 샘플 완충액(Invitrogen, cat# LC2676, lot# 1323208)과 1:1로 혼합하고, 60℃에서 30분 동안 가열한다. 비환원 조건의 경우, 샘플을 샘플 완충액과 1:1로 혼합하고 100℃에서 5분 동안 가열한다. 환원된 샘플(레인당 10mg)은 12% 예비-캐스트 트리스-글리신 겔(Invitrogen, cat# EC6005box, lot# 6111021) 상에 부하하고, 비환원된 샘플(레인당 10mg)은 8%-16% 예비-캐스트 트리스-글리신 겔(Invitrogen, cat# EC6045box, lot# 6111021) 상에 부하한다. SeeBlue Plus 2(Invitrogen, cat#LC5925, lot# 1351542)를 분자량 마커로서 사용한다. 겔을 XCell SureLock 소형 세포 겔 박스(Invitrogen, cat# EIOOO1)에서 전개하고, 단백질은 먼저 75의 전압을 적용하여 샘플을 겔에 스태킹한 다음 선행 염료가 겔의 바닥에 도달할 때까지 125의 정전압을 인가함으로써 분리한다. 사용된 전개 완충액은 10X 트리스 글리신 SDS 완충액(ABC, MPS-79-080106)으로부터 제조된 1X 트리스 글리신 SDS 완충액이다. 겔을 콜로이드성 청색 염료(Invitrogen cat# 46-7015, 467016)를 사용하여 밤새 염색시키고, 배경이 투명해질 때까지 Milli-Q 수로 탈염색시킨다. 그후, 염색된 겔을 Epson Expression 스캐너(model 1680, S/N DASX003641)를 사용하여 스캐닝한다.
침강 속도 분석
항체 또는 DVD-Ig 단백질을 3개의 표준 2-섹터 카본 에폰 센터피스 각각의 샘플 챔버에 부하한다. 이들 센터피스는 1.2cm 광로 길이를 갖고, 사파이어 윈도우로 구성된다. PBS가 기준 완충액으로 사용되며, 각각의 챔버는 140㎕를 함유한다. 모든 샘플을 Beckman ProteomeLab XL-I 분석 초원심분리기(serial # PL106C01)에서 4-홀(AN-60Ti) 로터를 사용하여 동시에 실험한다.
수행 조건을 프로그램화하고, 원심분리 조절은 ProteomeLab(v5.6)을 사용하여 수행한다. 샘플 및 로터는 분석전 1시간 동안 열에 의해 평형화되도록 한다(20.0 ± 0.1℃). 적당한 셀 부하를 3000rpm에서 확인하고, 단일 스캔을 각각의 셀에 대해 기록한다. 침강 속도 조건은 다음과 같다:
샘플 셀 용적: 420mL
기준 셀 용적: 420mL
온도: 20℃
로터 속도: 35,000rpm
시간: 8:00 시간
UV 파장: 280nm
반경방향 스텝 크기: 0.003cm
데이터 수집: 시그날 평균화 없이 단계 마다 하나의 데이터 포인트
총 스캔 횟수: 100
온전한 항체의 LC-MS 분자량 측정
온전한 항체 및 DVD-Ig 단백질의 분자량은 LC-MS로 분석한다. 각각의 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 물로 대략 1mg/mL로 희석시킨다. 단백질 마이크로트랩을 갖는 1100 HPLC(Agilent) 시스템(Michrom Bioresources, Inc, cat# 004/25109/03)을 사용하여 탈염시키고, 5mg의 샘플을 API Qstar 펄서 i 질량 분광측정기(Applied Biosystems)에 도입한다. 짧은 구배를 사용하여 샘플을 용출시킨다. 구배는 50mL/분의 유속으로 이동상 A(HPLC 물 중의 0.08% FA, 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)를 사용하여 수행한다. 질량 분광측정기는 질량 대 전하 비가 2000 내지 3500인 스캔 범위로 4.5 kvolt 분무 전압에서 작동시킨다.
항체 및 DVD-Ig 단백질 경쇄 및 중쇄의 LC-MS 분자량 측정
항체 및 DVD-Ig 단백질 경쇄(LC), 중쇄(HC) 및 탈당화된 HC의 분자량 측정은 LC-MS으로 분석한다. 항체 및 DVD-Ig 단백질을 물을 사용하여 1mg/mL로 희석시키고, 샘플을 37℃에서 30분 동안 10mM DTT의 최농 농도로 LC 및 HC로 감소시킨다. 항체 및 DVD-Ig 단백질을 탈당화시키기 위해, 100mg의 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 37℃에서 밤새 총 용적 100mL로 하여 2mL의 PNGase F, 5mL의 10% N-옥틸글루코시드와 함께 항온배양한다. 탈당화 후 샘플을 37℃에서 30분 동안 10mM DTT의 최종 농도로 감소시킨다. C4 칼럼을 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템(Vydac, cat# 214TP5115, S/N 060206537204069)을 사용하여 샘플(5mg)을 탈염시키고 API Qstar 펄서 i 질량 분광측정기(Applied Biosystems)에 도입한다. 짧은 구배를 사용하여 샘플을 용출시킨다. 구배는 50mL/분의 유속으로 이동상 A(HPLC 물 중의 0.08% FA, 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)를 사용하여 수행한다. 질량 분광측정기는 질량 대 전하 비가 800 내지 3500인 스캔 범위로 4.5 kvolt 분무 전압에서 작동시킨다.
펩타이드 맵핑
항체 또는 DVD-Ig 단백질을 실온에서 15분 동안 75mM의 중탄산암모늄 중의 6M 구아니딘 하이드로클로라이드의 최종 농도로 변성시킨다. 변성된 샘플을 37℃에서 60분 동안 10mM DTT의 최종 농도로 감소시킨 다음 37℃에서 30분 동안 암실에서 50mM 요오도아세트산(IAA)를 사용하여 알킬화시킨다. 알킬화 후, 샘플을 4℃에서 4리터의 10mM 중탄산암모늄으로 밤새 투석시킨다. 투석된 샘플을 10mM 중탄산암모늄, pH 7.8을 사용하여 1mg/mL로 희석시키고, 100mg의 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 37℃에서 4시간 동안 트립신/Lys-C:항체 또는 DVD-Ig 단백질 1:20(w/w) 비에서 트립신(Promega, cat# V5111) 또는 Lys-C(Roche, cat# 11 047 825 001)로 분해시킨다. 분해물을 1mL의 1N HCl로 켄칭시킨다. 질량 분광측정기 검출을 사용한 펩타이드 맵핑을 위해, 40mL의 분해물을, Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용한 C18 칼럼상의 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RPHPLC)에 의해 분리한다(Vydac, cat# 218TP51, S/N NE9606 10.3.5). 펩타이드 분리는 50mL/분의 유속으로 이동상 A(HPLC 물 중의 0.02% TFA, 및 0.08% FA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.02% TFA 및 0.08% FA)를 사용하여 수행한다. API QSTAR 펄서 i 질량 분광측정기를 4.5kvolt 분무 전압 및 질량 대 하전비가 800 내지 2500인 스캔 범위에서 양성 모드로 작동시킨다.
디설파이드 결합 맵핑
항체를 변성시키기 위해, 100mL의 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 100mM의 중탄산암모늄 중의 300mL의 8M 구아니딘과 혼합한다. pH가 7 내지 8이 되도록 확인하고, 샘플을 6M 구아니딘 HCl의 최종 농도에서 실온에서 15분 동안 변성시킨다. 변성된 샘플의 일부(100mL)를 Milli-Q 수로 600mL로 희석시켜 최종 구아니딘-HCl 농도가 1M이 되게 한다. 샘플(220mg)을 37℃에서 대략 16시간 동안 1:50 트립신 또는 1:50 Lys-C: 항체 또는 DVD-Ig 단백질(w/w) 비(4.4mg 효소: 220mg 샘플)에서 트립신(Promega, cat # V5111, lot# 22265901) 또는 Lys-C(Roche, cat# 11047825001, lot# 12808000)를 사용하여 분해시킨다. 추가로 5mg의 트립신 또는 Lys-C를 샘플에 첨가하고, 37℃에서 추가로 2시간 동안 분해가 진행되도록 한다. 1mL의 TFA를 각각의 샘플에 첨가하여 분해를 종료시킨다. 분해된 샘플을 Agilent HPLC 시스템 상에서 C18 칼럼을 사용하는 RPHPLC(Vydac, cat# 218TP51 S/N NE020630-4-1A)에 의해 분리한다. 분리는 50mL/분의 유속으로 이동상 A(HPLC 등급 물 중의 0.02% TFA 및 0.08% FA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.02% TFA 및 0.08% FA)를 사용하는 펩타이드 맵핑에 사용되는 바와 동일하다. API QSTAR 펄서 i 질량 분광측기는 4.5kvolt 분무 전압 및 800 내지 2500 질량 대 하전 비의 스캔 범위에서 양성 모드로 작동시킨다. 디설파이드 결합은 펩타이드의 MW 관측치와 디설파이드 결합에 의해 결합된 트립신 또는 Lys-C 펩타이드의 MW 예측치를 매칭시켜 할당한다.
유리 설프하이드릴 측정
항체 또는 DVD-Ig 단백질 중의 유리 시스테인을 정량하는데 사용되는 방법은 특징적인 발색단 생성물, 5-티오-(2-니트로벤조산)(TNB)을 야기하는 설프하이드릴 그룹(SH)과 엘만 시약(Ellman's reagent), 5,5￠-디티오-비스(2-니트로벤조산)(DTNB)과의 반응을 기초로 한다. 반응은 하기 식으로 나타내어진다:
DTNB + RSH ® RS-TNB + TNB- + H+
TNB-의 흡광도는 Cary 50 분광측정기를 사용하여 412nm에서 측정한다. 흡광도 곡선은 유리 SH 표준물로서 2 머캅토에탄올(b-ME)의 희석물을 사용하여 플롯팅하고 단백질 중의 유리 설프하이드릴 그룹의 농도는 샘플의 412nm에서의 흡광도로부터 구한다.
b-ME 표준 원액은 HPLC 등급의 물로 14.2M b-ME를 최종 농도 0.142mM로 일련 희석시켜 제조한다. 그후, 각각의 농도에 대해 삼중으로 표준물을 제조한다. 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 아미콘 울트라 10,000 MWCO 원심분리 여과기(Millipore, cat# UFC801096, lot# L3KN5251)를 사용하여 10mg/mL로 농축시키고, 완충액을 아달리무맙에 사용되는 제형 완충액(5.57mM 일염기성 인산나트륨, 8.69mM 이염기성 인산나트륨, 106.69mM NaCl, 1.07mM 나트륨 시트레이트, 6.45mM 시트르산, 66.68mM 만니톨, pH 5.2, 0.1%(w/v) Tween)으로 대체시킨다. 샘플을 실온에서 20분 동안 진탕기 상에서 혼합한다. 그후, 180mL의 100mM Tris 완충액, pH 8.1을 각 샘플 및 표준물에 첨가한 다음 10mM 인산 완충액, pH 8.1 중의 2mM DTNB 300mL를 첨가한다. 철저히 혼합한 후, 샘플 및 표준물을 Cary 50 분광측정기에서 412nm에서의 흡광도에 대해 측정한다. 표준 곡선은 b-ME 표준물의 유리 SH의 양 및 OD412nm를 플롯팅함으로써 수득된다. 샘플의 유리 SH 함량은 블랭크의 공제 후 상기 곡선에 기초하여 계산한다.
약 양이온 교환 크로마토그래피
항체 또는 DVD-Ig 단백질을 10mM 인산나트륨, pH 6.0을 사용하여 1mg/mL로 희석시킨다. 전하 불균일성(charge heterogeneity)은 WCX-10 ProPac 분석 칼럼(Dionex, cat# 054993, S/N 02722)을 갖는 Shumadzu HPLC 시스템을 사용하여 분석한다. 샘플을 80% 이동상 A(10mM 인산나트륨, pH 6.0) 및 20% 이동상 B(10mM 인산나트륨, 500mM NaCl, pH 6.0) 중에서 칼럼 상에 부하하고, 1.0mL/분의 유속으로 용출시킨다.
올리고당 프로파일링
항체 또는 DVD-Ig 단백질의 PNGase F 처리 후 방출된 올리고당을 2-아미노벤즈아미드(2-AB) 표지화 시약을 사용하여 유도체화한다. 형광-표지된 올리고당을 정상 고성능 액체 크로마토그래피(NPHPLC)로 분리하고 상이한 형태의 올리고당을 공지된 표준물과의 체류시간 비교를 기초로 하여 특성확인한다.
항체 또는 DVD-Ig 단백질을 먼저 PNGaseF로 분해시켜 중쇄의 Fc 부분으로부터 N-연결된 올리고당을 절단한다. 항체 또는 DVD-Ig 단백질(200mg)을 2mL의 PNGase F 및 3mL의 10% N-옥틸글루코시드와 함께 500mL 에펜도르프 튜브에 넣는다. 인산염 완충 염수를 첨가하여 최종 용적이 60mL가 되게 한다. 샘플을 700RPM으로 설정된 에펜도르프 열혼합기에서 37℃에서 밤새 배양한다. 아달리무맙 로트 AFP04C를 또한 대조군으로서 PNGase F로 분해시킨다.
PNGase F 처리 후, 샘플을 750RPM으로 설정된 에펜도르프 열혼합기에서 95℃에서 5분 동안 배양하여 단백질을 침전시킨 다음 샘플을 2분 동안 10,000 RPM에서 에펜도르프 원심분리기에 넣어 침전된 단백질을 침강시킨다. 올리고당을 함유하는 상청액을 500mL 에펜도르프 튜브로 옮기고 65℃에서 스피드-백에서 건조시킨다.
올리고당을 Prozyme(cat# GKK-404, lot# 132026)으로부터 구입한 2AB 표지화 키트를 사용하여 2AB로 표지한다. 표지화 시약은 제조자의 지침에 따라 제조한다. 아세트산(150mL, 키트에 제공됨)을 DMSO 바이엘(키트에 제공됨)에 첨가하고, 용액을 피펫팅으로 수회 상승 하강시켜 혼합한다. 아세트산/DMSO 혼합물(100mL)을 (사용 직전에) 2-AB 염료의 바이알로 옮기고, 염료가 완전히 용해될 때까지 혼합한다. 그후, 염료 용액을 환원제의 바이알(키트에 제공됨)에 첨가하고 잘 혼합한다(표지화 시약). 표지화 시약(5mL)을 각각의 건조된 올리고당 샘플 바이알에 첨가하고, 철저히 혼합한다. 반응 바이알을 반응 2시간 동안 65℃ 및 700 내지 800RPM으로 설정된 에펜도르프 열혼합기에 배치한다.
표지화 반응 후, 과량의 형광 염료를 Prozyme(cat# GKI-4726)으로부터의 GlycoClean S 카트릿지를 사용하여 제거한다. 샘플을 첨가하기 전에, 카트릿지를 1mL의 milli-Q 수로 세척한 다음 1mL의 30% 아세트산 용액으로 5회 세척한다. 샘플을 첨가하기 직전에, 1mL의 아세토니트릴(Burdick and Jackson, cat# AHO15-4)을 카트릿지에 첨가한다.
모든 아세토니트릴이 카트릿지를 통과한 후, 샘플을 새로 세척된 디스크의 중앙에 점적하고, 10분 동안 디스크 상에 흡수되도록 한다. 디스크를 1mL의 아세토니트릴로 세척한 다음 96% 아세토니트릴 1mL로 5회 세척한다. 카트릿지를 1.5mL 에펜도르프 튜브상에 놓고 2-AB 표지된 올리고당을 milli Q 물로 3회 세척(각 세척당 400mL)으로 용출시킨다.
올리고당을 Shimadzu HPLC 시스템에 연결된 Glycosep N HPLC(cat# GKI-4728) 칼럼을 사용하여 분리한다. Shimadzu HPLC 시스템은 시스템 조절기, 탈기 장치, 이원 펌프, 샘플 냉각기가 있는 자동샘플러 및 형광 검출기로 이루어진다.
승온에서의 안정성
항체 또는 DVD-Ig 단백질의 완충액은 Amicon ultra 원심분리 여과기를 사용한, 5.57mM 일염기성 인산나트륨, 8.69mM 이염기성 인산나트륨, 106.69mM NaCl, 1.07mM 나트륨 시트레이트, 6.45mM 시트르산, 66.68mM 만니톨, 0.1%(w/v) Tween, pH 5.2; 또는 10mM 히스티딘, 10mM 메티오닌, 4% 만니톨, pH 5.9이다. 항체 또는 DVD-Ig 단백질의 최종 농도를 적당한 완충액을 사용하여 2mg/mL로 조정한다. 그후, 항체 또는 DVD-Ig 단백질을 여과 멸균하고, 0.25mL의 분취액을 멸균 조건하에 제조한다. 분취액을 1주, 2주 또는 3주 동안 -80℃, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 방치한다. 배양 기간 말기에, 샘플을 크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE로 분석한다.
안정성 샘플을 환원 및 비환원 조건 둘 다 하에서 SDS-PAGE로 분석한다. 사용되는 과정은 본원에 기재된 바와 동일하다. 겔을 콜로이드성 블루 염료(Invitrogen cat# 46-7015, 46-7016)로 염색시키고, 배경이 투명해질 때까지 MilliQ 물로 탈염색시킨다. 그후, 염색된 겔을 Epson Expression 스캐너(model 1680, S/N DASX003641)를 사용하여 스캔한다. 보다 높은 감도를 수득하기 위해, 동일한 겔을 실버 염색 키트(Owl Scientific)를 사용하여 은 염색하고, 제조업자에 의해 제공된 추천된 과정을 사용한다.
동적 주사 형광측정법
DVD-Ig 단백질을 10mM 시트레이트 10mM 포스페이트 완충액, pH 6.0에서 투석시켜 1mg/ml의 최종 농도를 수득하였다. 각각의 DVD-Ig 단백질에 대해 삼중시험을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해, 27㎕의 DVD-Ig 단백질을 96웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 3㎕의 4X 희석된 SYPRO 오렌지색 염료(Invitrogen)와 혼합하였다. 염료를 5000X의 농도로 DMSO에 공급하고, 물 중의 4X의 작업 농도로 희석시켰다. 플레이트를 30초 동안 원심분리하여 염료와 단백질 둘 다가 웰 바닥에 침강되도록 하고, 피펫 팁에 의해 부드럽게 흡인시켜 완전히 혼합되도록 하였다. 그후, 플레이트를 접착제 필름으로 밀봉하였다.
온도에 따른 형광 강도 변화를 측정하기 위해 실시간 PCR(Applied Biosciences, 7500 Series)을 사용하였다. 플레이트를 대략 0.5℃/분의 온도 램프 속도에서 25℃ 내지 95℃로 가열하고, 방사 형광을 TAMRA 여과기를 사용하여 수집하였다. 데이터를 Microsoft Excel로 엑스포트하고, 각각의 DVD-Ig 단백질에 대해 온도 vs 형광도로서 플롯팅하였다. 용융 개시는 써모그램이 베이스라인 형광도 이상으로 올라가는 경우의 온도로서 주지되었다. SYPRO 오렌지는 소수성 염료이며, 폴딩되지 않은 단백질 분자의 노출된 소수성 잔기에 우선적으로 결합한다. 따라서, 형광도의 증가에 의해 측정되는 바와 같이, 언폴딩 온도의 개시가, DVD-Ig 단백질의 열 안정성의 지표이다. DVD-Ig 단백질에 대한 언폴딩 온도는 표 12에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00040
Figure pct00041
대부분의 DVD-Ig 단백질은 언폴딩 온도 >50℃를 나타내었다. 이러한 DVD-Ig 단백질 프로필은 모 항체에 대해 관찰된 바와 유사하다.
가용성 측정
DVD-Ig 단백질 후보물질을 15mM His, pH 6.0에서 투석하였다. 그후, 이를 30K 컷오프를 갖는 centricons에서 50㎕까지 농축시켰다. 가용성은, 4℃에서 저장한 후의 침전의 부재에 의해 육안으로 확인되며, 280nm에서의 UV 흡광도 측정에 의해 정량적으로 측정되었다.
Figure pct00042
Figure pct00043
대부분의 DVD-Ig 단백질은 투명한 외관을 나타내었으며, 25mg/ml 이상으로 농축될 수 있었다. 이러한 DVD-Ig 단백질 프로필은 모 항체에 대해 관찰된 바와 유사하다.
참조문헌의 인용
본 출원의 전반에 걸쳐 인용될 수 있는 모든 인용된 참고문헌의 내용(문헌 참고문헌, 특허, 특허 출원 및 웹사이트 포함)은 본원에 인용된 참고문헌과 같이 어떤 목적을 위해 이의 전문이 참조로 본 명세서에 명확하게 포함된다. 이러한 개시내용은, 달리 나타내지 않는 한, 당업계에 널리 공지되어 있는 면역학, 분자 생물학 및 세포 생물학의 통상적인 기술들을 사용할 것이다.
본 개시내용은 분자 생물학 및 약물 전달 분야에서 널리 공지된 전체 기술들을 참조로 포함한다. 이러한 기술들은 다음의 간행물에 기재된 기술을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
등가범위
본 개시내용은 이의 취지 또는 필수적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기한 실시형태는 모든 측면에서 본 개시내용을 한정한다기 보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 개시내용의 범주는 상기한 설명에 의하는 것보다 첨부되는 특허청구범위에 의해 나타나며, 따라서 특허청구범위의 등가물의 의미 및 범주 내에 드는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE INC. <120> DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST TNFα <130> 12252.0156-00304 <150> US 61/794,964 <151> 2013-03-15 <160> 507 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 Val <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 10 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 5 Ser Ala Lys Thr Thr Pro 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 6 Arg Ala Asp Ala Ala Pro 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 7 Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser 1 5 <210> 8 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 8 Arg Ala Asp Ala Ala Ala Ala Gly Gly Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 9 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 9 Arg Ala Asp Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 10 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 10 Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala 1 5 10 15 Arg Val <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 11 Ala Asp Ala Ala Pro 1 5 <210> 12 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 12 Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro 1 5 10 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 13 Thr Val Ala Ala Pro 1 5 <210> 14 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 14 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 1 5 10 <210> 15 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 15 Gln Pro Lys Ala Ala Pro 1 5 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 16 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 1 5 10 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 17 Ala Lys Thr Thr Pro Pro 1 5 <210> 18 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 18 Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Thr Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 19 Ala Lys Thr Thr Ala Pro 1 5 <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 20 Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 21 Ala Ser Thr Lys Gly Pro 1 5 <210> 22 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 22 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 1 5 10 <210> 23 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 23 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 24 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 24 Gly Glu Asn Lys Val Glu Tyr Ala Pro Ala Leu Met Ala Leu Ser 1 5 10 15 <210> 25 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 25 Gly Pro Ala Lys Glu Leu Thr Pro Leu Lys Glu Ala Lys Val Ser 1 5 10 15 <210> 26 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 26 Gly His Glu Ala Ala Ala Val Met Gln Val Gln Tyr Pro Ala Ser 1 5 10 15 <210> 27 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 27 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Thr Val Ala Ala 1 5 10 15 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 20 <210> 28 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 28 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ala Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 20 25 <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 29 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 31 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 32 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 32 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 33 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 34 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 34 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 35 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 35 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 36 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 36 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 37 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 37 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 38 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 38 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 39 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 39 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 40 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 40 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 41 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 41 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 42 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 42 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 43 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 44 <400> 44 000 <210> 45 <400> 45 000 <210> 46 <400> 46 000 <210> 47 <400> 47 000 <210> 48 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 48 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 49 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 49 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 50 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 50 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 51 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 51 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 52 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 52 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 53 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 53 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 54 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 54 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 55 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 55 Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 56 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 57 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 57 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 58 <400> 58 000 <210> 59 <400> 59 000 <210> 60 <400> 60 000 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <400> 70 000 <210> 71 <400> 71 000 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <400> 82 000 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85 <400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <400> 87 000 <210> 88 <400> 88 000 <210> 89 <400> 89 000 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <400> 91 000 <210> 92 <400> 92 000 <210> 93 <400> 93 000 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <400> 97 000 <210> 98 <400> 98 000 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <400> 100 000 <210> 101 <400> 101 000 <210> 102 <400> 102 000 <210> 103 <400> 103 000 <210> 104 <400> 104 000 <210> 105 <400> 105 000 <210> 106 <400> 106 000 <210> 107 <400> 107 000 <210> 108 <400> 108 000 <210> 109 <400> 109 000 <210> 110 <400> 110 000 <210> 111 <400> 111 000 <210> 112 <400> 112 000 <210> 113 <400> 113 000 <210> 114 <400> 114 000 <210> 115 <400> 115 000 <210> 116 <400> 116 000 <210> 117 <400> 117 000 <210> 118 <400> 118 000 <210> 119 <400> 119 000 <210> 120 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 120 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr 130 135 140 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp 145 150 155 160 Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu 180 185 190 Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val 195 200 205 Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 121 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 121 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 122 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 122 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg 115 120 125 Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr 130 135 140 Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp 145 150 155 160 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile 165 170 175 Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr 195 200 205 Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val 210 215 220 Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 123 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 123 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 124 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 124 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg 115 120 125 Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr 130 135 140 Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp 145 150 155 160 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile 165 170 175 Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr 195 200 205 Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val 210 215 220 Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 125 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 125 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 126 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 126 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 127 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 127 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 128 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 128 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr 180 185 190 Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 195 200 205 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 129 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 129 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 130 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 130 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 131 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 131 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 132 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 132 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 133 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 133 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 134 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 134 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser 180 185 190 Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 195 200 205 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val 225 230 235 240 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 135 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 135 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 136 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 136 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr 130 135 140 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp 145 150 155 160 Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu 180 185 190 Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val 195 200 205 Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 137 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 137 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 138 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 138 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg 115 120 125 Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr 130 135 140 Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp 145 150 155 160 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile 165 170 175 Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr 195 200 205 Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val 210 215 220 Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 139 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 139 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 140 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 140 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg 115 120 125 Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr 130 135 140 Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp 145 150 155 160 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile 165 170 175 Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr 195 200 205 Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val 210 215 220 Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 141 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 141 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 142 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 142 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 143 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 143 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 144 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 144 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr 180 185 190 Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 195 200 205 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 145 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 145 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 146 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 146 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 147 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 147 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 148 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 148 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 149 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 149 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 150 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 150 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser 180 185 190 Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 195 200 205 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val 225 230 235 240 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 151 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 151 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 152 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 152 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly 130 135 140 Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly 145 150 155 160 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val 180 185 190 Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp 195 200 205 Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val 210 215 220 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile 225 230 235 240 Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 153 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 153 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 154 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 154 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 155 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 155 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 156 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 156 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 157 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 157 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 158 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 158 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser 130 135 140 Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr 145 150 155 160 Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile 165 170 175 Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp 180 185 190 Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile 195 200 205 Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val 210 215 220 Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser 225 230 235 240 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 159 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 159 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 160 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 160 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr 180 185 190 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 195 200 205 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr 225 230 235 240 Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 161 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 161 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 162 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 162 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 163 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 163 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 164 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 164 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 165 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 165 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 166 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 166 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 130 135 140 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 145 150 155 160 Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly 180 185 190 Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr 195 200 205 Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met 225 230 235 240 Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 167 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 167 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 168 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 168 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly 130 135 140 Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly 145 150 155 160 Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val 180 185 190 Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp 195 200 205 Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val 210 215 220 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile 225 230 235 240 Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 169 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 169 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 170 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 170 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 171 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 171 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 172 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 172 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro 130 135 140 Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser 145 150 155 160 Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn 180 185 190 Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn 195 200 205 Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 173 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 173 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 174 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 174 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser 130 135 140 Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr 145 150 155 160 Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Asp Met Gly Val Asp Trp Ile 165 170 175 Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp 180 185 190 Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile 195 200 205 Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Lys Leu Thr Ser Val 210 215 220 Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser 225 230 235 240 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 175 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 175 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro 195 200 205 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 176 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 176 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr 180 185 190 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 195 200 205 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr 225 230 235 240 Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 177 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 177 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 178 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 178 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 179 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 179 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 180 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 180 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 181 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 181 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 182 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 182 Glu Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asp Met Gly Val Asp Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Leu Thr Ser Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Thr Val Ser Ser Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 130 135 140 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 145 150 155 160 Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly 180 185 190 Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr 195 200 205 Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val 225 230 235 240 Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 183 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 183 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Tyr Thr Ser Lys Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Thr Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 184 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 184 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly 145 150 155 160 Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Arg 180 185 190 Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 185 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 185 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu 115 120 125 Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln 130 135 140 Ser Leu Val His Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 195 200 205 Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 186 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 186 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Val Ser Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Arg Thr 210 215 220 Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 187 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 187 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu 115 120 125 Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His 130 135 140 Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln 195 200 205 Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 188 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 188 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Val Ser Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Arg Thr 210 215 220 Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 189 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 189 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg 130 135 140 Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 195 200 205 Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 190 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 190 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Thr Tyr Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 191 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 191 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu 115 120 125 Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His 130 135 140 Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln 195 200 205 Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 192 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 192 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr 180 185 190 Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 195 200 205 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 193 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 193 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 194 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 194 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 195 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 195 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 196 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 196 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 197 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 197 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 198 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 198 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser 180 185 190 Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 195 200 205 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val 225 230 235 240 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 199 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 199 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 200 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 200 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly 145 150 155 160 Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly 180 185 190 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 195 200 205 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser <210> 201 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 201 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 202 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 202 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala 165 170 175 Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His 210 215 220 Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 240 <210> 203 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 203 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 204 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 204 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala 165 170 175 Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His 210 215 220 Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 240 <210> 205 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 205 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 206 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 206 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 207 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 207 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 208 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 208 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 130 135 140 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 145 150 155 160 Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr 180 185 190 Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 195 200 205 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 209 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 209 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 210 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 210 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 211 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 211 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 212 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 212 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 213 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 213 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 214 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 214 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 145 150 155 160 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser 180 185 190 Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 195 200 205 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val 225 230 235 240 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 215 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 215 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 216 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 216 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His 180 185 190 Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 195 200 205 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr 225 230 235 240 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 217 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 217 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 218 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 218 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 219 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 219 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 220 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 220 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 221 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 221 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 222 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 222 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly 180 185 190 Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro 225 230 235 240 Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 223 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 223 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 224 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 224 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr 180 185 190 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 195 200 205 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr 225 230 235 240 Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 225 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 225 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 226 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 226 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 227 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 227 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 228 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 228 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 229 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 229 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 230 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 230 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 130 135 140 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 145 150 155 160 Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly 180 185 190 Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr 195 200 205 Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met 225 230 235 240 Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 231 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 231 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 232 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 232 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His 180 185 190 Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 195 200 205 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr 225 230 235 240 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 233 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 233 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 234 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 235 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 235 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 236 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 236 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 145 150 155 160 Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 225 230 235 240 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 237 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 237 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 238 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 238 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly 180 185 190 Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro 225 230 235 240 Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 239 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 239 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 240 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 240 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 130 135 140 Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr 145 150 155 160 Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln 165 170 175 Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr 180 185 190 Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser 195 200 205 Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr 225 230 235 240 Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 245 250 255 Ser <210> 241 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 241 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 242 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 242 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 243 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 243 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 244 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 244 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 245 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 245 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 246 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 246 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Arg Thr Ser Tyr Phe Ser Asp Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 130 135 140 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 145 150 155 160 Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala 165 170 175 Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly 180 185 190 Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr 195 200 205 Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val 225 230 235 240 Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 245 250 255 Thr Val Ser Ser 260 <210> 247 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 247 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 248 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 248 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln 180 185 190 Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 249 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 249 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp 195 200 205 Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 250 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 250 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro 165 170 175 Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr 210 215 220 Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 251 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 251 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 252 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 252 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro 165 170 175 Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr 210 215 220 Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 253 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 253 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 254 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 254 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 255 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 255 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 256 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 256 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln 180 185 190 Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 257 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 257 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp 195 200 205 Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 258 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 258 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro 165 170 175 Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr 210 215 220 Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 259 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 259 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 260 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 260 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro 165 170 175 Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr 180 185 190 Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr 210 215 220 Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 261 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 261 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 262 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 262 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 263 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 263 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 264 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 264 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 265 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 265 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 266 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 266 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln 115 120 125 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu 145 150 155 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile 165 170 175 Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe 180 185 190 Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 195 200 205 Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp 210 215 220 Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 267 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 267 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 268 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 268 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 130 135 140 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn 180 185 190 Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr 195 200 205 Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe 225 230 235 240 Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 269 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 269 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp 195 200 205 Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 270 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 270 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 271 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 271 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 272 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 272 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 273 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 273 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 274 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 274 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser 130 135 140 Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly 180 185 190 Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr 195 200 205 Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg 210 215 220 Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly 225 230 235 240 Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 275 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 275 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 276 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 276 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 277 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 277 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 278 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 278 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln 115 120 125 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys 130 135 140 Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile 145 150 155 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile 165 170 175 Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg 180 185 190 Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 195 200 205 Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys 210 215 220 Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 279 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 279 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 280 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 280 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 130 135 140 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn 180 185 190 Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr 195 200 205 Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe 225 230 235 240 Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 281 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 281 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp 195 200 205 Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 282 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 282 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 283 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 283 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 284 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 284 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 285 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 285 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 286 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 286 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser 130 135 140 Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Lys Gly 180 185 190 Gly Ser Asn Ile Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr 195 200 205 Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg 210 215 220 Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Asp Tyr Phe Gly 225 230 235 240 Asp Ser Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 287 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 287 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Val Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Arg Phe Pro 195 200 205 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 288 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 288 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp 145 150 155 160 Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 289 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 289 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu 115 120 125 Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 290 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 290 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr 180 185 190 Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 291 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 291 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 292 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 292 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr 180 185 190 Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 293 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 293 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro 115 120 125 Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 195 200 205 Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 294 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 294 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 295 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 295 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 296 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 296 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val 145 150 155 160 Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met 165 170 175 Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu 210 215 220 Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 297 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 297 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 298 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 298 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 299 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 299 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 300 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 301 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 301 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 302 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 302 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 303 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 303 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 304 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 304 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp 145 150 155 160 Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 305 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 305 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu 115 120 125 Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 306 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 306 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr 180 185 190 Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 307 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 307 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 308 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 308 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr 180 185 190 Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser 195 200 205 Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 309 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 309 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro 115 120 125 Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 195 200 205 Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 310 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 310 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 311 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 311 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 312 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 312 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val 145 150 155 160 Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly 165 170 175 Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu 210 215 220 Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 313 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 313 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 314 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 314 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 315 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 315 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 316 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 316 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 317 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 317 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 318 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 318 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 319 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 319 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 320 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 320 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 130 135 140 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr 180 185 190 His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr 195 200 205 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 321 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu 115 120 125 Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 322 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 322 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 323 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 323 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 324 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 324 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 325 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 325 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro 115 120 125 Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 195 200 205 Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 326 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 326 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser 130 135 140 Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr 180 185 190 Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr 195 200 205 Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg 210 215 220 Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser 225 230 235 240 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 327 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 327 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 328 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 328 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile 145 150 155 160 Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp 165 170 175 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 180 185 190 Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 329 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 329 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 330 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 330 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr 210 215 220 Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 331 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 331 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 332 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 332 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr 210 215 220 Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 333 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 333 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 334 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 334 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 335 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 335 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 336 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 336 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 130 135 140 Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr 180 185 190 His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr 195 200 205 Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 337 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 337 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu 115 120 125 Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 338 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 338 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 339 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 339 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 340 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 340 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 341 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 341 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro 115 120 125 Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 195 200 205 Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 342 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 342 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser 130 135 140 Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr 180 185 190 Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr 195 200 205 Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg 210 215 220 Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser 225 230 235 240 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 343 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 343 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 115 120 125 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 145 150 155 160 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 180 185 190 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 344 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 344 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile 145 150 155 160 Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp 165 170 175 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 180 185 190 Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 345 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 345 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 346 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 346 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn 210 215 220 Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 347 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 347 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 348 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 348 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn 210 215 220 Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 349 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 349 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 350 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 350 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 351 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 351 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 352 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 352 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp 145 150 155 160 Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 353 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 353 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 354 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 354 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 195 200 205 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 355 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 355 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 356 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 356 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 195 200 205 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 357 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 357 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 358 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 358 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 359 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 359 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 360 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 360 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val 145 150 155 160 Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met 165 170 175 Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu 210 215 220 Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 361 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 361 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 362 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 362 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 363 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 363 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 364 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 364 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 365 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 365 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 366 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 366 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 367 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 367 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 368 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 368 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp 145 150 155 160 Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 165 170 175 Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 369 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 369 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 370 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 370 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 195 200 205 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 371 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 371 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 372 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 372 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 195 200 205 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 373 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 373 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 374 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 374 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 375 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 375 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 376 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 376 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val 145 150 155 160 Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly 165 170 175 Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu 210 215 220 Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 377 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 377 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu 165 170 175 His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 378 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 378 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 379 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 379 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 380 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 380 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 381 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 381 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 165 170 175 Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 382 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 382 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val 180 185 190 Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 383 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 383 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 384 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 384 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr 180 185 190 His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr 195 200 205 Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 385 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 385 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 386 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 386 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 387 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 387 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 388 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 388 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 389 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 389 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 390 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 390 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr 180 185 190 Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 195 200 205 Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser 225 230 235 240 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 391 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 391 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 392 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 392 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile 145 150 155 160 Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp 165 170 175 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 180 185 190 Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 393 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 393 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 394 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 394 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr 210 215 220 Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 395 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 395 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 396 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 396 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr 210 215 220 Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 397 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 397 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 398 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 398 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 399 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 399 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 400 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 400 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr 180 185 190 His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr 195 200 205 Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 401 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 401 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 402 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 402 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 403 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 403 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 404 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 404 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr 195 200 205 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 405 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 405 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 406 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 406 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr 180 185 190 Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 195 200 205 Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser 225 230 235 240 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 407 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 407 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 408 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 408 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile 145 150 155 160 Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp 165 170 175 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 180 185 190 Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 409 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 409 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln 115 120 125 Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 130 135 140 Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 410 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 410 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn 210 215 220 Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 411 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 411 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 412 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 412 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr 165 170 175 Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met 180 185 190 Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn 210 215 220 Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 413 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 413 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln 115 120 125 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 130 135 140 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 165 170 175 Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly 210 215 220 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 414 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 414 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys 180 185 190 Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met 225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 415 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 415 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 130 135 140 Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln 195 200 205 Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 416 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 416 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala Ser 130 135 140 Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp 145 150 155 160 Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ala <210> 417 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 417 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 418 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 418 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Gln 115 120 125 Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val 145 150 155 160 Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Thr Ala Thr 180 185 190 Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr Met Glu Ile Arg Gly 195 200 205 Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly 210 215 220 Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 225 230 235 <210> 419 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 419 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu 115 120 125 Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 420 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 420 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys 145 150 155 160 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp 165 170 175 Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys 180 185 190 Phe Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala 195 200 205 Tyr Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ala 245 <210> 421 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 421 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser 130 135 140 Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln 145 150 155 160 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn 165 170 175 Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr 180 185 190 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr 195 200 205 Tyr Phe Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly 210 215 220 Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 422 <400> 422 000 <210> 423 <400> 423 000 <210> 424 <400> 424 000 <210> 425 <400> 425 000 <210> 426 <400> 426 000 <210> 427 <400> 427 000 <210> 428 <400> 428 000 <210> 429 <400> 429 000 <210> 430 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 430 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp 165 170 175 Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser 180 185 190 Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 195 200 205 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly 210 215 220 Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 431 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 431 Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Val 85 90 95 Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 115 120 125 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser 130 135 140 Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 195 200 205 His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 432 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 432 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu 130 135 140 Leu Val Thr Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly 165 170 175 Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr 180 185 190 His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys 195 200 205 Ser Ser Ser Ile Ala Tyr Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp 210 215 220 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 245 250 <210> 433 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 433 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln 130 135 140 Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln 145 150 155 160 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp 180 185 190 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr 195 200 205 Phe Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr 210 215 220 Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 434 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 434 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ala 245 <210> 435 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 435 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu 115 120 125 Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 436 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 436 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro 130 135 140 Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 145 150 155 160 Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu 165 170 175 Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu 180 185 190 Lys Phe Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile 195 200 205 Ala Tyr Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Leu Val Thr Val Ser Ala 245 <210> 437 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 437 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr 130 135 140 Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp 145 150 155 160 Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val 165 170 175 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr 180 185 190 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu 195 200 205 Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly 210 215 220 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 225 230 <210> 438 <211> 253 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 438 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser 130 135 140 Gly Pro Glu Leu Val Thr Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln 165 170 175 Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Tyr 180 185 190 Asp Tyr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Thr Ala Thr Leu Thr 195 200 205 Val Asp Lys Ser Ser Ser Ile Ala Tyr Met Glu Ile Arg Gly Leu Thr 210 215 220 Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Ser Ser 225 230 235 240 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 245 250 <210> 439 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 439 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu 115 120 125 Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Thr Ser Ser Gln Asn Ile Val His 130 135 140 Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 145 150 155 160 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val 165 170 175 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Glu Asp Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln 195 200 205 Val Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 210 215 220 Lys Arg 225 <210> 440 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 440 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn 145 150 155 160 Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 165 170 175 Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 180 185 190 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 195 200 205 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 441 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 441 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu 130 135 140 Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr 195 200 205 Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 442 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 442 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala 165 170 175 Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 443 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 443 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 444 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 444 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala 165 170 175 Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 445 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 445 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 446 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 446 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 447 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 447 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 448 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 448 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala 180 185 190 Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 449 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 449 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 450 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 450 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 451 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 451 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 452 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 452 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Ser Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 453 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 453 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 454 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 454 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 130 135 140 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 145 150 155 160 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro 165 170 175 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Met Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr 180 185 190 His Tyr Ala Ser Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 195 200 205 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 455 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 455 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Ala Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Lys Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 456 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 456 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn 145 150 155 160 Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 165 170 175 Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 180 185 190 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 195 200 205 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 457 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 457 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu 130 135 140 Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr 195 200 205 Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 458 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 458 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala 165 170 175 Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 459 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 459 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 460 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 460 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala 165 170 175 Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 461 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 461 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 462 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 462 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 463 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 463 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 464 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 464 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala 180 185 190 Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 195 200 205 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 210 215 220 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 465 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 465 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln 130 135 140 Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His 195 200 205 Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 466 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 466 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 180 185 190 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 467 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 467 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 468 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 468 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Thr Val Lys 180 185 190 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 469 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 469 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 130 135 140 Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 195 200 205 Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 470 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 470 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 130 135 140 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 145 150 155 160 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Val Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro 165 170 175 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Trp Ala Asp Gly Ser Thr 180 185 190 His Tyr Ala Asp Thr Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 195 200 205 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 210 215 220 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gln His Gly Pro Val Ala 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 471 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 471 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Leu Val Ser Ser 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Arg Thr Pro 195 200 205 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 472 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 472 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp 180 185 190 Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 195 200 205 Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu 225 230 235 240 Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 473 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 473 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu 130 135 140 Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr 195 200 205 Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 474 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 474 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 475 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 475 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 476 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 476 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 477 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 477 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 478 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 478 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly 180 185 190 Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser 225 230 235 240 Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 479 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 479 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 480 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 480 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp 225 230 235 240 Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 481 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 481 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 482 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 482 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 130 135 140 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 165 170 175 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 180 185 190 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 195 200 205 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 483 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 483 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 484 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 484 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 130 135 140 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 165 170 175 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 180 185 190 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 195 200 205 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 485 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 485 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 486 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 486 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 130 135 140 Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 145 150 155 160 Gly Tyr Thr Phe Ala Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro 165 170 175 Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys 180 185 190 Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp 195 200 205 Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Thr Thr Met Asp 225 230 235 240 Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 487 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 487 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Gln 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Trp Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 488 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 488 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 145 150 155 160 Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 165 170 175 Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp 180 185 190 Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 195 200 205 Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu 225 230 235 240 Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 489 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 489 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu 130 135 140 Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr 195 200 205 Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 490 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 490 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 491 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 491 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 492 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 492 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 130 135 140 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr 145 150 155 160 Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 165 170 175 Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala 180 185 190 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp 225 230 235 240 Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 493 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 493 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 494 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 494 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn Asn Val Asn Trp Val Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly 180 185 190 Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg 195 200 205 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 210 215 220 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser 225 230 235 240 Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 495 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 495 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro 195 200 205 Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 496 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 496 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 130 135 140 Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 155 160 Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr 180 185 190 Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr 195 200 205 Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp 225 230 235 240 Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 255 <210> 497 <211> 225 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 497 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 195 200 205 Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 210 215 220 Arg 225 <210> 498 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 498 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 130 135 140 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 165 170 175 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 180 185 190 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 195 200 205 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 499 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 499 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 500 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 500 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 130 135 140 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 165 170 175 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 180 185 190 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 195 200 205 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala Val Thr Asp Asn Ala Met Asp 225 230 235 240 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 501 <211> 228 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 501 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 195 200 205 Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 210 215 220 Glu Ile Lys Arg 225 <210> 502 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 502 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Asn 20 25 30 Asn Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly Val Trp Ala Gly Gly Ala Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Met Asp Ala Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 130 135 140 Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 145 150 155 160 Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro 165 170 175 Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys 180 185 190 Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp 195 200 205 Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu 210 215 220 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Leu Phe Asn Thr Val Ala 225 230 235 240 Val Thr Asp Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 503 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 503 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Thr Asp Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Tyr Phe His Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Glu Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Gln Pro 195 200 205 Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 210 215 220 <210> 504 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 504 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 505 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 505 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 506 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 506 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 507 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 507 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105

Claims (34)

  1. 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2[여기서,
    VD1은 제1 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 가변 도메인이고;
    C는 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고;
    X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1이다]를 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성하며, 여기서, 상기 결합 단백질은,
    (a) TNFα와 IL-13[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 38 내지 43 및 48 및 49로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함하고/하거나,
    (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 32 내지 37로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함한다];
    (b) TNFα와 PGE2[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 38 내지 43 및 48 및 49로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함하고/포함하거나,
    (ii) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 50 내지 55로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함한다];
    또는
    (c) TNFα와 NGF[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 38 내지 43 및 48 및 49로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함하고/포함하거나,
    (ii) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은, 서열번호 56 및 57로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 포함한다]에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  2. 각각 독립적으로 VD1-(X1)n-VD2-C-X2[여기서,
    VD1은 제1 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 가변 도메인이고;
    C는 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고;
    X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1이다]를 포함하는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인은 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인은 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성하며, 여기서, 상기 결합 단백질은,
    (a) TNFα와 IL-13[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3,
    서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3,
    서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는
    서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나;
    (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 32로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 33으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3;
    서열번호 34로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 35로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 또는
    서열번호 36으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 37로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다];
    (b) TNFα와 PGE2[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 39로부터의 3개의 CDR,
    서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 41로부터의 3개의 CDR,
    서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 43으로부터의 3개의 CDR, 또는
    서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나;
    (ii) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 50으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 51로부터의 CDR 1 내지 CDR 3;
    서열번호 52로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 53으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3; 또는
    서열번호 54로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 55로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다]; 또는
    (c) TNFα와 NGF[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 39로부터의 CDR 1 내지 CDR 3,
    서열번호 40으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 41로부터의 CDR 1 내지 CDR 3,
    서열번호 42로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 43으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3, 또는
    서열번호 48로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 49로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함하고/하거나;
    (ii) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 56으로부터의 CDR 1 내지 CDR 3 및 서열번호 57로부터의 CDR 1 내지 CDR 3을 포함한다]에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄가 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-X2[여기서,
    VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이고;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고;
    X2는, 존재하거나 부재하는 Fc 영역이고;
    n은 0 또는 1이다]를 포함하고,
    상기 제2 폴리펩타이드 쇄가 제2 VD1-(X1)n-VD2-C[여기서,
    VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이고;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    X1은 링커이고;
    n은 0 또는 1이다]를 포함하며,
    여기서, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD1 도메인이 제1 기능성 표적 결합 부위를 형성하고, 상기 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄 상의 VD2 도메인이 제2 기능성 표적 결합 부위를 형성하는, 결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이
    (a) TNFα와 IL-13[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38 및 서열번호 39,
    서열번호 40 및 서열번호 41,
    서열번호 42 및 서열번호 43, 또는
    서열번호 48 및 서열번호 49를 포함하고/하거나;
    (ii) IL-13에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 32 및 서열번호 33;
    서열번호 34 및 서열번호 35; 또는
    서열번호 36 및 서열번호 37을 포함한다];
    (b) TNFα와 PGE2[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38 및 서열번호 39,
    서열번호 40 및 서열번호 41,
    서열번호 42 및 서열번호 43, 또는
    서열번호 48 및 서열번호 49를 포함하고/하거나;
    (ii) PGE2에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 50 및 서열번호 51;
    서열번호 52 및 서열번호 53; 또는
    서열번호 54 및 서열번호 55를 포함한다]; 또는
    (c) TNFα와 NGF[여기서,
    (i) TNFα에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 38 및 서열번호 39,
    서열번호 40 및 서열번호 41,
    서열번호 42 및 서열번호 43, 또는
    서열번호 48 및 서열번호 49를 포함하고/하거나;
    (ii) NGF에 대한 기능성 표적 결합 부위를 형성하는 가변 도메인은
    서열번호 56 및 서열번호 57을 포함한다]에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 결합 단백질이 TNFα와 IL-13에 결합할 수 있거나(여기서, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 5.8x10-11 M의 KD로 TNFα에 결합할 수 있고/있거나, 상기 결합 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시 최대 약 1.2x10-9 M의 KD로 IL-13에 결합할 수 있다);
    (b) 상기 결합 단백질이 TNFα와 PGE2에 결합할 수 있거나(여기서, 상기 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 3.076nM의 IC50으로 TNFα를 중화시킬 수 있고/있거나, 상기 결합 단백질은 PGE2 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 124.8nM의 IC50으로 PGE2를 중화시킬 수 있다);
    (c) 상기 결합 단백질이 TNFα와 NGF에 결합할 수 있는(여기서, 상기 결합 단백질은 TNFα 중화 검정에 의해 측정시 최대 약 0.673nM의 IC50으로 TNFα를 중화시킬 수 있고/있거나, 상기 결합 단백질은 TF-1 세포 증식 생검에 의해 측정시 최대 약 7.455nM의 IC50으로 NGF를 억제시킬 수 있다), 결합 단백질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄와 4개의 기능성 표적 결합 부위를 포함하는, 결합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 서열번호 1 내지 31 중 어느 하나인, 결합 단백질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH1 또는 CL이 아닌, 결합 단백질.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역이 변이체 서열 Fc 영역이고/이거나, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD로부터의 Fc 영역인, 결합 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이,
    (a) (i) 야생형 사람 IgG1 중쇄 서열, 또는
    (ii) 하나 이상의 아미노산 변화에 의해 변형된 사람 IgG1 중쇄 서열(여기서, 임의로 상기 변화는 불변 영역 서열의 아미노산 위치 234 및 235에서의 치환을 포함하고, 임의로 상기 변화는 위치 234 및 235에서의 류신의 알라닌으로의 치환을 포함한다)
    을 포함하는 중쇄 불변 영역; 및/또는
    (b) (i) 야생형 사람 카파 경쇄 불변 영역 서열, 또는
    (ii) 야생형 사람 람다 경쇄 불변 영역 서열
    을 포함하는 경쇄 불변 영역
    을 포함하는, 결합 단백질.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이 결정화된 결합 단백질인, 결합 단백질.
  12. (a) 표 2로부터의 임의의 DVD-Ig VH 및 VL 서열 쌍을 포함하는, TNFα와 IL-13;
    (b) 표 3으로부터의 임의의 DVD-Ig VH 및 VL 서열 쌍을 포함하는, TNFα와 PGE2;
    또는
    (c) 표 4로부터의 임의의 DVD-Ig VH 및 VL 서열 쌍을 포함하는, TNFα와 NGF
    에 결합할 수 있는 결합 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 포함하는 결합 단백질 접합체로서, 상기 결합 단백질 접합체는 면역부착 분자, 영상화제, 치료제, 또는 세포독성제를 추가로 포함하는, 결합 단백질 접합체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 영상화제가 방사성 표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물발광 표지, 자기 표지, 또는 비오틴인, 결합 단백질 접합체.
  15. 제14항에 있어서, 상기 방사성 표지가 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm인, 결합 단백질 접합체.
  16. 제13항에 있어서, 상기 치료제 또는 세포독성제가 항-대사물질, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항-혈관신생제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소, 또는 아폽토시스제인, 결합 단백질 접합체.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 단백질 아미노산 서열을 암호화하는 단리된 핵산.
  18. 제17항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  19. 제18항에 있어서, 상기 벡터가 pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV, pcDNA3.1 TOPO, pEF6, pHybE, TOPO, 또는 pBJ를 포함하는, 벡터.
  20. 제18항 또는 제19항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  21. 제20항에 있어서, 상기 숙주 세포가 원핵생물 세포, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 진핵생물 세포, 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포, 진균 세포, 효모 세포, Sf9 세포, 포유류 세포, 조류 세포, 곤충 세포, CHO 세포 또는 COS 세포인, 숙주 세포.
  22. 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건 하에 배양 배지에서 제20항 또는 제21항의 숙주 세포를 배양함을 포함하는, 결합 단백질을 생산하는 방법.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 영상화제, 세포독성제, 혈관신생 억제제, 키나제 억제제, 공동-자극 분자 차단제, 부착 분자 차단제, 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능성 단편, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506, 검출 가능한 표지 또는 리포터, TNF 길항제, 항류머티즘제, 근육 이완제, 마약, 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항균제, 항건선제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화, 면역글로불린, 면역억제제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사성 약제, 항우울제, 항정신병약, 각성제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨, 또는 사이토킨 길항제인, 약제학적 조성물.
  26. 대상체에게 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 투여함으로써 질환 또는 장애에 대해 상기 대상체를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 장애가 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 척추관절증, 전신 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기 질환, 건선, 피부염 강피증, 이식편 대 숙주 질환, 장기 이식 거부, 장기 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 죽상동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 급성 횡단 척수염, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경화증, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 심부전, 심근 경색, 애디슨병, 산발성 I형 다선성 결핍증 및 II형 다선성 결핍증, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청음성 관절증, 관절증, 라이터 증후군, 건선성 관절증, 궤양성 결장염 관절증, 장질환성 활액막염, 클라미디아, 여시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 척추관절증, 죽상 질환/죽상경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 유사천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환, 만성 피부점막 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장형 심근증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유성 폐 질환, 잠복성 섬유화 폐포염, 후-염증성 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 복합 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 미만성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도 간질성 폐 질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 저항성, 부갑상선 기능 저하증, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구 감소증, 자가면역 호중구 감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원판상 홍반성 루푸스, 남성 불임증 특발증 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발성인 폐 고혈압증, 굿 패스튜어 증후군(Good Pasture's syndrome), 결절성 다발 동맥염의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능 항진증, 갑상선종성 자가면역 갑상선 기능 저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선 기능 저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 간경변, 알콜-유도 간 손상, 담즙 울혈(choleostatis), 특이체질성 간 질환, 약물-유도 간염, 비-알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토콕시(streptococci)(GBS) 감염, 정신 장애(예를 들면, 우울증 및 정신분열증), Th2 형 및 Th1 형 매개 질환, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암 및 조혈 악성 종양(백혈병 및 림프종), 무베타지단백혈증, 말단 청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, 급성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전증, 선암종, 공기 이소성 박동, AIDS 치매 합병증, 알콜-유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기 비염, 동종이식 거부, 알파-1-안티트립신 결핍증, 근위축성 측색 경화증, 빈혈, 협심증, 전각 세포 변성, 항 cd3 치료요법, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥 및 말초 결찰증, 대동맥 해부, 동맥 고혈압, 죽상경화증, 동정맥 누공, 운동실조증, 심방 세동(지연 또는 발작성), 심방 조동, 방실 차단, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 각 차단(bundle branch block), 버키트 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장성 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 혼란 또는 다소성 심방 빈맥, 화학치료요법 관련 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 알콜증, 만성 염증 병리, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉성 피부염, 폐심증, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 질환, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 치료요법 관련 장애, 권투 선수 치매(Dementia pugilistica), 탈수초성 질환, 뎅기 출혈열, 피부염, 피부학적 병태, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 죽상경화 질환(diabetic ateriosclerotic disease), 미만성 루이체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물-유도 운동 장애, 약물 민감증, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병, 후두개염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 피부 홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 혈구탐식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드라이히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 진균류 패혈증, 가스 괴저병, 위궤양, 임의의 장기 또는 조직의 이식편 거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 모발 세포 백혈병, 할러포르덴-스파츠 질환(Hallervorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액 투석, 용혈성 요독 증후군/혈전성 혈소판 감소성 자반증, 출혈, A형 간염, 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨 질환, 운동과다 운동 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동부족 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 특발성 애디슨 질환, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아 척추 근육 위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 a, 이온화 방사선 노출, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈 뇌졸중, 소아 류마티스 관절염(JRA), 소아 척추 근육 위축증, 카포시 육종, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 레슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 지방 부종, 간 이식 거부, 림프 부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌수막염, 수막염 균혈증, 대사성/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중 시스템 장애, 복합 결합 조직 질환, 모노클로날 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다발성 시스템 변성(멘첼 데제린-토마스 샤이-드레거 및 마차도-요셉), 중증 근무력증, 세포내 마이코박테리움 아비움 감염증, 마이코박테리움 결핵, 골수 이형성 증후군, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구 감소성 발열, 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 지류 폐색, 폐색성 동맥 장애, okt3 치료요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관 복원 과정, 장기 비대, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부수종양성 증후군/악성 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증성 질환, 다년성 비염, 심막 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발 신경병증, 장기비대, 내분비병, 모노클로날 감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 자간전증, 전진적 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 치료요법, 레이노이드 현상 및 질환, 레이노이드 질환, 레프섬 질환, 일반 협소 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 육종, 강피증, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 혈청음성 관절증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 고형 종양, 특이적 부정맥, 척수 운동실조, 척수소뇌 변성증, 스트렙토코커스 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 과민증, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 개시 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL 모세혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 혈소판 감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민증, 불안정 협심증, 요독증, 요로 패혈증, 두드러기, 심장 판막 질환, 하지 정맥, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실 세동, 바이러스 및 진균류 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-연관 혈구탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨 질환, 임의의 장기 또는 조직의 이종이식편 거부, 급성 관상 증후군, 급성 특발성 다발 신경염, 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증, 급성 허혈, 성인 스틸병, 아나필락시스, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청력 손실, 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 미성숙 난소 부전증, 안건염, 기관지 확장증, 수포성 유천포창, 심혈관 질환, 재해성 항인지질 증후군, 셀리악병, 경추 척추증, 만성 허혈, 반흔성 유천포창, 다발성 경화증에 대한 위험을 갖는 임상적으로 분리된 증후군(CIS), 유년기 개시형 정신 장애, 누낭염, 피부근염, 당뇨병성 망막병증, 추간판 탈출증(disk herniation), 추간판 내장증(disk prolapse), 약물 유도 면역 용혈성 빈혈, 자궁내막증, 내안구염, 상공막염, 다형 홍반, 중증 다형 홍반, 임신성 유천포창, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)(GBS), 건초열, 휴즈 증후군(Hughes syndrome), 특발성 파킨슨 질환, 특발성 간질성 폐렴, IgE-매개 알레르기, 면역 용혈성 빈혈, 봉입체 근염, 감염성 안구 염증성 질환, 염증성 탈수초성 질환, 염증성 심장 질환, 염증성 신장 질환, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성 각결막염, 쿠스마울 질환 또는 쿠스마울-마이어 질환, 란드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망상 피반(livedo reticularis), 황반 변성, 현미경적 다발 혈관염, 벡테레브병(morbus bechterev), 운동 뉴런 장애, 점막 유천포창, 다발성 기관 부전증, 골수 이형성 증후군, 심근염, 신경근 장애, 신경병증, 비-A 비-B 간염, 시신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 정맥염, 결절성 다발 동맥염(또는 결절성 동맥주위염), 다발 연골염, 류마티스성 다발성 근육통, 백모증, 다수관절 JRA, 다발성 내분비 결핍 증후군, 다발성 근염, 펌프후 증후군, 원발성 파킨슨병, 전립선 및 직장 암 및 조혈 악성 종양(백혈병 및 림프종), 전립선염, 순수 적혈구 무형성증, 원발성 부신 부전증, 재발성 시신경 척수염, 재협착증, 류마티스성 심장 질환, 사포(활막염, 여드름, 농포증, 과골증, 및 골염), 피부경화증, 속발성 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 속발성 부신 부전증, 실리콘 관련 결합 조직 질환, 스네돈-윌킨슨(sneddon-wilkinson) 피부증, 강직성 척추염, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 전신 염증성 반응 증후군, 측두 동맥염, 톡소플라스마 망막염, 독성 표피 괴사용해, 횡단 척수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 1형 알레르기 반응, II형 당뇨병, 통상의 간질성 폐렴(UIP), 춘계 결막염, 바이러스 망막염, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군(VKH 증후군), 습윤 황반 변성 또는 상처 치유인, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 장애가 자가면역 장애, 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 패혈증, 신경퇴행성 질환, 또는 종양 장애인, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉강내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질내, 직장, 협측, 설하, 비내, 또는 경피 투여를 위해 제형화된, 방법.
  30. 면역검정에 의해 시험 샘플 중의 하나 이상의 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도를 측정하는 방법으로서,
    상기 면역검정은, 시험 샘플을 하나 이상의 결합 단백질 및 하나 이상의 검출 가능한 표지와 접촉시킴을 포함하고,
    상기 하나 이상의 결합 단백질은, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    (i) 시험 샘플을 하나 이상의 결합 단백질과 접촉시키는 단계(여기서, 상기 결합 단백질은, 표적 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합하여 제1 복합체를 형성한다);
    (ii) 상기 복합체를 하나 이상의 검출 가능한 표지와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 검출 가능한 표지는, 결합 단백질에 결합하거나, 결합 단백질에 의해 결합되지 않는 표적 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합하여 제2 복합체를 형성한다); 및
    (iii) 제2 복합체에서의 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호에 기초하여 시험 샘플 중의 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도를 검출하는 단계(여기서, 상기 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도는, 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호와 직접적으로 상호관련되어 있다)를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제30항에 있어서,
    (i) 시험 샘플을 하나 이상의 결합 단백질과 접촉시키는 단계(여기서, 상기 결합 단백질은, 표적 또는 이의 단편 상의 에피토프에 결합하여 제1 복합체를 형성한다);
    (ii) 상기 복합체를 하나 이상의 검출 가능한 표지와 접촉시키는 단계(여기서, 상기 검출 가능한 표지는, 결합 단백질에 결합하여 제2 복합체를 형성하기 위해 표적 또는 이의 단편과 경쟁한다); 및
    (iii) 제2 복합체에서의 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호에 기초하여 시험 샘플 중의 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도를 검출하는 단계(여기서, 상기 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도는, 검출 가능한 표지에 의해 생성된 신호와 간접적으로 상호 관련되어 있다)를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 샘플 중의 표적 또는 이의 단편의 존재여부, 양, 또는 농도에 대해 시험 샘플을 검정하기 위한 키트로서, 상기 키트는,
    (a) 상기 시험 샘플을 표적 또는 이의 단편에 대해 검정하기 위한 지침서 및 (b) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 포함하는 하나 이상의 결합 단백질을 포함하는, 키트.
  34. 질환 또는 장애 치료용 의약의 제조시의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결합 단백질의 용도.
KR1020157029888A 2013-03-15 2014-03-14 ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질 KR20150131360A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361794964P 2013-03-15 2013-03-15
US61/794,964 2013-03-15
PCT/US2014/028646 WO2014144299A2 (en) 2013-03-15 2014-03-14 DUAL SPECIFIC BINDING PROTEINS DIRECTED AGAINST TNFα

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150131360A true KR20150131360A (ko) 2015-11-24

Family

ID=50639981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157029888A KR20150131360A (ko) 2013-03-15 2014-03-14 ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20140271457A1 (ko)
EP (1) EP2970457A2 (ko)
JP (1) JP2016517277A (ko)
KR (1) KR20150131360A (ko)
CN (1) CN105209491A (ko)
AR (1) AR095588A1 (ko)
AU (1) AU2014227664A1 (ko)
BR (1) BR112015023557A2 (ko)
CA (1) CA2904407A1 (ko)
CL (1) CL2015002743A1 (ko)
CR (1) CR20150522A (ko)
EC (1) ECSP15040888A (ko)
IL (1) IL240915A0 (ko)
MX (1) MX2015013170A (ko)
PE (1) PE20151670A1 (ko)
PH (1) PH12015502007A1 (ko)
RU (1) RU2015143833A (ko)
SG (1) SG11201507423YA (ko)
TW (1) TW201446800A (ko)
UY (1) UY35479A (ko)
WO (1) WO2014144299A2 (ko)
ZA (1) ZA201506582B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025527A1 (ko) * 2019-08-07 2021-02-11 연세대학교 산학협력단 미토콘드리아 타겟팅용 폴리펩타이드 및 그 용도

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20100092A1 (es) 2008-06-03 2010-03-12 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
WO2011025964A2 (en) 2009-08-29 2011-03-03 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
EP3680253A3 (en) 2010-03-02 2020-09-30 AbbVie Inc. Therapeutic dll4 binding proteins
AU2011285852B2 (en) 2010-08-03 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN103260639A (zh) 2010-08-26 2013-08-21 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
AU2012328921B2 (en) 2011-10-24 2017-05-11 Abbvie Inc. Immunobinders directed against TNF
EP2797955A2 (en) 2011-12-30 2014-11-05 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17
MY171664A (en) 2012-11-01 2019-10-22 Abbvie Inc Anti-dll4/vegf dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
KR102489452B1 (ko) 2014-02-02 2023-01-16 메디뮨 리미티드 Ngf 길항제 도메인 및 tnfa 길항제 도메인으로 구성된 키메라 단백질
EP3104853B1 (en) 2014-02-10 2019-10-02 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
CN106535889A (zh) 2014-02-10 2017-03-22 帕塔拉制药有限责任公司 用于治疗肺疾病的肥大细胞稳定剂
TWI711629B (zh) 2014-09-03 2020-12-01 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
EP3331522A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Patara Pharma LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
EP3365366B1 (en) 2015-10-25 2021-07-14 Sanofi Trispecific and/or trivalent binding proteins for prevention or treatment of hiv infection
GB201522394D0 (en) 2015-12-18 2016-02-03 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
ES2960329T3 (es) 2016-04-13 2024-03-04 Sanofi Sa Proteínas de unión triespecíficas y/o trivalentes
KR20180134378A (ko) 2016-04-13 2018-12-18 사노피 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYNE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
CN107375904B (zh) * 2017-08-01 2020-11-27 无锡市人民医院 β-arrestin1在防治色素障碍性皮肤病中的应用
SG11202003212PA (en) 2017-10-10 2020-05-28 Sanofi Sa Anti-cd38 antibodies and combinations with anti-cd3 and anti-cd28 antibodies
US11530268B2 (en) 2018-10-09 2022-12-20 Sanofi Trispecific anti-CD38, anti-CD28, and anti-CD3 binding proteins and methods of use for treating viral infection
US11613576B2 (en) 2019-04-09 2023-03-28 Sanofi Trispecific binding proteins, methods, and uses thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5006309A (en) 1988-04-22 1991-04-09 Abbott Laboratories Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing
US5089424A (en) 1988-06-14 1992-02-18 Abbott Laboratories Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay
US5063081A (en) 1988-11-14 1991-11-05 I-Stat Corporation Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor
CA2069530A1 (en) 1991-06-03 1992-12-04 Cass J. Grandone Reagent pack for immunoassays
JP3861118B2 (ja) 1996-02-09 2006-12-20 アボット バイオテクノロジーズ リミテッド ヒトＴＮＦαに結合するヒト抗体
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
ES2319866T3 (es) 2000-06-29 2009-05-14 Abbott Laboratories Anticuerpos de especificidad dual y metodos de fabricacion y uso.
US7419821B2 (en) 2002-03-05 2008-09-02 I-Stat Corporation Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay
JP2005536992A (ja) * 2002-06-28 2005-12-08 セントカー・インコーポレーテツド 哺乳動物のｅｐｏ模倣ｃｈ１欠失ミメティボディ、組成物、方法および使用
CA2965865C (en) 2002-07-18 2021-10-19 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
US20040018577A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Emerson Campbell John Lewis Multiple hybrid immunoassay
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
US7723099B2 (en) 2003-09-10 2010-05-25 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with immuno-reference electrode
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
UA115964C2 (uk) * 2006-09-08 2018-01-25 Еббві Айрленд Анлімітед Компані Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок
CN101970655B (zh) 2008-01-15 2014-03-05 Abbvie公司 改良哺乳动物表达载体及其用途
PE20100092A1 (es) 2008-06-03 2010-03-12 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
MX2010014574A (es) * 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
WO2010065882A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2775959A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
AU2011285852B2 (en) * 2010-08-03 2014-12-11 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9655964B2 (en) * 2011-10-24 2017-05-23 Abbvie Inc. Bispecific antibodies directed against TNF-α and IL-17

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025527A1 (ko) * 2019-08-07 2021-02-11 연세대학교 산학협력단 미토콘드리아 타겟팅용 폴리펩타이드 및 그 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20140271457A1 (en) 2014-09-18
BR112015023557A2 (pt) 2017-10-24
AU2014227664A1 (en) 2015-09-24
CR20150522A (es) 2016-01-12
CN105209491A (zh) 2015-12-30
TW201446800A (zh) 2014-12-16
WO2014144299A2 (en) 2014-09-18
MX2015013170A (es) 2016-07-26
AR095588A1 (es) 2015-10-28
RU2015143833A (ru) 2017-04-21
ECSP15040888A (es) 2015-11-30
CA2904407A1 (en) 2014-09-18
PE20151670A1 (es) 2015-12-12
CL2015002743A1 (es) 2016-03-18
EP2970457A2 (en) 2016-01-20
PH12015502007A1 (en) 2016-01-11
ZA201506582B (en) 2017-01-25
IL240915A0 (en) 2015-10-29
WO2014144299A3 (en) 2014-12-18
SG11201507423YA (en) 2015-10-29
UY35479A (es) 2014-09-30
AU2014227664A8 (en) 2015-10-15
JP2016517277A (ja) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150131360A (ko) ＴＮＦα에 대해 지시된 이원 특이적 결합 단백질
US9120870B2 (en) Dual specific binding proteins directed against IL-13 and IL-17
US8987418B2 (en) Dual specific binding proteins directed against IL-1β and/or IL-17
EP2915818A2 (en) Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP2013539353A (ja) 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
EP2938637A2 (en) Multivalent binding protein compositions
TW201323441A (zh) 抗ｔｎｆ之雙特異性免疫結合物
CA2862433A1 (en) Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN101370525A (zh) 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
WO2014106001A2 (en) Dual specific binding proteins having a receptor sequence
WO2015051379A2 (en) Dual specific binding proteins directed against immune cell receptors and autoantigens
TW201247704A (en) Half immunoglobulin binding proteins and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid