JP2014534218A - Tnfを標的とする免疫結合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag。
Ab+Ag←Ab−Ag。
本開示の一態様は、TNF−αに、高い親和性、遅い解離速度、および高い中和能力で結合する、単離された完全長ヒト抗ヒトTNF結合タンパク質、例えばモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本開示の第二の態様は、TNF−αに、高い親和性、遅い解離速度、および高い中和能力で結合する親和性成熟した完全長ヒト抗TNF結合タンパク質、例えばモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
本明細書で開示の結合タンパク質は、当該分野で知られているいくつかの技術のいずれによって作成してもよい。
本開示の別の実施形態では、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部または全てを含む非ヒト動物を、TNF−α抗原で免疫することによって、結合タンパク質を産生する。特定の実施形態では、この非ヒト動物は、XENOMOUSEトランスジェニックマウス、つまり、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のラージフラグメントを含み、マウス抗体の産生が欠損している、遺伝子改変された系統のマウスである。例えばGreen et al. (1994) Nature Genet. 7:13−21および米国特許第5,916,771号;同第5,939,598号;同第5,985,615号;同第5,998,209号;同第6,075,181号;同第6,091,001号;同第6,114,598号および同第6,130,364号を参照のこと。また、1991年7月25日に公開の国際公開第91/10741号;1994年2月3日に公開の国際公開第94/02602号;1996年10月31日に両方とも公開された国際公開第96/34096号および同第96/33735号;1998年4月23日に公開の国際公開第98/16654号;1998年6月11日に公開の国際公開第98/24893号;1998年11月12日に公開の国際公開第98/50433号;1999年9月10日に公開の国際公開第99/45031号;1999年10月21日に公開の国際公開第99/53049号;2000年2月24日に公開の国際公開第00/09560号;ならびに2000年6月29日に公開の国際公開第00/37504号も参照のこと。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、完全長ヒト抗体の、成体様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを生成する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、メガベースサイズの生殖細胞系統の構造をもったヒト重鎖遺伝子座とx軽鎖遺伝子座のYAC断片の導入を介して、ヒト抗体レパートリーのおよそ80%を含有する。Mendez et al. (1997) Nature Genet. 15:146−156; Green and Jakobovits (1998) J. Exp. Med. 188:483−495を参照のこと。
所望の結合特異性を有する抗体を特定するために、抗体ライブラリーをスクリーニングするインビトロ法を使用して、本明細書で開示の結合タンパク質を作成することもできる。そのような、組換え抗体ライブラリーをスクリーニングする方法は当該分野で公知であり、また、例えば、米国特許第5,223,409号;国際公開第92/18619;国際公開第91/17271号;国際公開第92/20791号;国際公開第92/15679号;国際公開第93/01288号;国際公開第92/01047号;国際公開第92/09690号;および国際公開第97/29131号; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1369−1372; Hay et al. (1992) Hum. Antibod. Hybridomas 3:81−85; Huse et al. (1989) Science 246:1275−1281; McCafferty et al. (1990) Nature 348:552−554; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12:725−734; Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226:889−896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624−628; Gram et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3576−3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9:1373−1377; Hoogenboom et al. (1991) Nucl. Acid Res. 19:4133−4137;および Barbas et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978−7982;および米国特許出願第2003.0186374号に記載されている方法が含まれる。
本明細書で開示する結合タンパク質は、当該分野で知られているいくつかの技術のいずれによって産生してもよい。例えば、宿主細胞からの発現、ここで、重鎖および軽鎖をコードしている発現ベクターは、標準的な技術によって宿主細胞に導入される、がある。「導入」という用語の種々の形態は、外生のDNAを原核または真核宿主細胞に導入するために一般的に使用されている多様な技術、例えば、エレクトロポレーション、カルシウム−リン酸沈降、DEAE−デキストラン移入などを包含することを意図している。本明細書で開示する結合タンパク質は原核または真核の宿主細胞のいずれにおいても発現させることができるが、真核細胞、例えば、哺乳類の宿主細胞における結合タンパク質の発現を想定する。なぜならばそのような真核細胞(具体的には哺乳類の細胞)の方が原核細胞よりも、適切に折り畳まれていて、かつ、免疫学的に活性な結合タンパク質を構築し、分泌させるのに適しているからである。
A.個々のクローンの配列
表5に、各VHおよびVL配列に由来するCDRを含む、完全長ヒト抗ヒトTNF結合タンパク質のVHおよびVLの配列を示す。
表6に、IgGクローンに変換した(実施例2で詳しく論じる)、ヒト化抗TNF MAK−195抗体のVHの配列を示す。
表8に、ヒト化抗TNF MAK−199の変換型クローン(実施例3で詳しく議論する)のVHの配列を示す。
ある実施形態では、本明細書で開示のTNF−α結合タンパク質は、例えば当該分野で知られている複数のインビトロおよびインビボアッセイのいずれかによって評価した時に、TNF−α活性を低減するまたは中和する高い能力を示す。あるいは、本明細書で開示のTNF−α結合タンパク質はさらに、TNF−α活性を高めるはまた刺激する高い能力も示す。
本明細書で開示する結合タンパク質のTNF−α、例えばヒトTNF−α結合タンパク質もしくはその一部に結合する能力を考えれば、それらを使用した標準的な免疫アッセイ、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射性免疫アッセイ(RIA)または組織免疫組織化学抗原(例えば、生物試料、例えば血清または血漿での)を用いて、TNF−αを検出することができる。生物試料と本明細書で開示の結合タンパク質または結合タンパク質部分とを接触させること、およびTNF−αに結合した結合タンパク質(もしくは結合タンパク質部分)または未結合の結合タンパク質(もしくは結合タンパク質部分)のいずれかを検出し、それによって、生物試料中のTNF−αを検出すること、を含む生物試料中のTNF−αの検出方法を提供する。結合したまたは未結合の抗体の検出を促すために、結合タンパク質を直接的にまたは間接的に、検出可能な物質で標識する。好適な検出可能な物質としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料が挙げられる。好適な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが;好適な補欠分子族複合体の例としてはストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが;好適な蛍光材料の例としてはウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが;蛍光材料の例としてはルミノールが;および好適な放射性材料の例としては3H、 14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho、または153Smが挙げられる。
本明細書で開示する結合タンパク質またはその抗原結合部分、および医薬として許容可能な担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明で開示する結合タンパク質を含む医薬組成物は、疾患もしくは1つ以上のその症状の予防、治療、管理、または軽減においておよび/または研究において、疾患を診断、検出、またはモニタリングするために使用されるが、医薬組成物の用途はこれらには限定されない。具体的な実施形態において組成物は、1つ以上の本発明で開示するタンパク質を含む。別の実施形態において医薬組成物は、TNF−αの活性が有害な疾患を治療するための、1つ以上の本発明で開示する結合タンパク質と、本明細書で開示する結合タンパク質以外の1つ以上の予防薬または治療薬とを含む。特定の実施形態では、予防薬または治療薬は、疾患または1つ以上のその症状の予防、治療、管理または軽減に有用であることが知られているものであるか、あるいは疾患または1つ以上のその症状の予防、治療、管理または軽減においてこれまで、または現在使用されているものである。これらの実施形態に従えば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでいてもよい。
1.1:抗体の選択
インビトロディスプレー技術を用い、完全長ヒト抗ヒトTNFモノクローナル抗体を、それらの組換えヒトTNFタンパク質への結合能を指標として、ヒト抗体ライブラリーから単離した。重鎖可変(VH)および軽鎖可変(VL)領域のアミノ酸配列をDNA配列決定で決定し、表10に示した。
インビトロディスプレー技術を用い、ヒトTNFに対するAE11−5ヒト抗体を親和性成熟させた。28、31、32、51、55、91、92、93、95aおよび96番目(カバットの番号付け)にのみ、限定的に突然変異を含む様に、軽鎖ライブラリーを1つ構築した。このライブラリーは同時に、ライブラリー選択を行っている間のフレームワークの生殖系列化(germlining)を可能にするための、フレームワーク生殖系列の逆突然変異、D1E、M4L、H11Q、R49K、H76NおよびQ103K、ならびに50(R/K)と94(S/L)のトグル残基を含んだ。CDRH1およびCDRH2の30、31、33、50、52、および55〜58番目の残基(カバットの番号付け)、またはCDRH3の95〜100b番目の残基(カバットの番号付け)にのみ限定的な突然変異が含まれるように、2つの重鎖ライブラリーを作成した。CDRH1とCDRH2が変化したライブラリーは、フレームワーク生殖系列の逆突然変異、A18VとL64Q、および54(L/F)と78(V/A)にトグル残基を含み、CDRH3ライブラリーは100c(A/F)にさらにトグル残基を含む。
以下の手順を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により、TNF抗体のビオチン化ヒトまたはTNF抗体に対する結合を解析する。ELISAプレートを、1ウェル当たり50μlのヤギ抗ヒトIgG−Fc(2μg/ml)で一晩、4℃でコーティングした。このプレートをPBS/Tweenで3回洗浄した。PBS/BSA(0.1%)で50μlのMabを1μg/mlに希釈し、適したウェルに加えて、室温(RT)で1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで3回洗浄した。50μlの段階希釈したビオチン−ヒトTNFを適切なウェルに加え、RTで1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで3回洗浄した。PBS/BSA(0.1%)で1:10,000に希釈した50μlのストレプトアビジン−HRPを適切なウェルに加え、RTで1時間インキュベートした。プレートをPBS/Tweenで3回洗浄した。50μlのTMBを適切なウェルに加え、1分間反応を進めた。1ウェル当たり50μlのH2SO4(2N)を加えて反応を停止させ、吸収を450nmで測定した。結果を表17に示す。
ヒトTNFをAbbott Bioresearch Center(ウスター、マサチューセッツ、米国)で調製し、BiologicsPharmacyから受け取った。マウスTNFをAbbott Bioresearch Centerで調製し、BiologicsPharmacyから受け取った。ラットTNFをAbbott Bioresearch Centerで調製し、Biologics Pharmacyから受け取った。ウサギTNFはR&D Systemsから購入した。アカゲザルTNF(rhTNF)はR&D Systemsから購入した。アクチノマイシンをSigma−Aldrichから購入し、DMSOで10mg/mLの保存用濃度に再懸濁した。
マウス抗ヒトTNF抗体であるMAK−195をヒト化、かつ、親和性成熟させて、サル−TNFに対する交差反応性をもち、ヒトおよびサルのTNFの両方への親和性および結合動態が向上したヒト化MAK195変異体のパネルを生成した。
マウス抗ヒトTNF抗体であるMAK−199ヒト化、かつ、親和性成熟させて、ヒトおよびサルのTNF両方への親和性および結合動態が向上したヒト化MAK195変異体のパネルを生成した。以下の仕様に従って、いくつかのライブラリーを作成した。
H1+H2(DDK)ライブラリー:
−7つの残基(T30、N31、N35、T52a、T54、E56、T58)に限定的な突然変異を生成
−生殖系列トグル:M34IおよびF63L
H1+H2(QKQ)ライブラリー:
−7つの残基(T30、N31、N35、T52a、T54、E56、T58)に限定的な突然変異を生成
−生殖系列トグル:M34IおよびF63L
−生殖系列への逆変異:D61Q、D62K、K64Q、F67V、F69M、L71T
H3ライブラリー:
−12つの残基(95〜100、100a〜100f)に限定的な突然変異を生成
−生殖系列トグル:F91Y
LCライブラリー:
−11の残基(28、30〜32、50、53、91〜94、96)に限定的な突然変異を生成
−生殖系列トグル:T51A、Y71F、F87Y、およびT43A/V44P(これら2つは共に進展した)
組換えライブラリー:
選択を少なくとも3回行い、ライブラリーの多様性が低下した後、VHライブラリーをVLライブラリーと共に、およびVLライブラリーを含めずに組み換える。
実施例4.4:BIACORE技術を用いた親和性の決定
BIACOREアッセイ(Biacore,Inc、ニュージャージー州ピスカタウェイ)は、結合速度および解離速度定数の速度論的決定を用いて、結合タンパク質の親和性を決定する。結合タンパク質の標的抗原(例えば、精製された組換え標的抗原)への結合は、Biacore(登録商標)1000または3000装置(Biacore(登録商標)AB、スウェーデン、ウプサラ)を用い、移動相としてHBS−EP(10mMのHEPES[pH7.4]、150mMのNaCl、3mMのEDTAおよび0.005%の界面活性剤P20)を使用し、25℃で行う表面プラズモン共鳴を基礎とする測定によって決定される。全ての化学物質は、Biacore(登録商標)AB(スウェーデン、ウプサラ)または本文中に記載されている別の入手先から取得した。例えば、約5000RUのヤギ抗マウスIgG(Fcγ)、10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)で希釈した断片特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc、イリノイ州ロックフォード)を、製造業者の説明および手順に従う標準的なアミンカップリングキットで、研究等級のCM5バイオセンサーチップに25μg/mLで、直接固定する。バイオセンサー表面の未反応部分は、エタノールアミンでブロックする。フローセル2および4中の修飾されたカルボキシメチルデキストラン表面を、反応表面として使用する。フローセル1および3中のヤギ抗マウスIgGなしの修飾されていないカルボキシメチルデキストランを参照表面として使用する。動態解析のために、Biaevaluation4.0.1ソフトウェアを用い、全8回の注入の結合相と解離相に、1:1のLangmuir結合モデルから誘導した速度方程式を同時にあてはめる(グローバルフィット解析を使用)。ヤギ抗マウスIgG特異的な反応表面全体を使って捕捉するために、HEPES緩衝生理的食塩水で、精製した抗体を希釈する。リガンドとして捕捉される抗体(25μg/mL)を、5μL/分の流速で反応マトリックスに注入する。25μL/分で継続的に流れているところで、結合速度定数kon(M−1s−1)と解離速度定数koff(s−1)を決定する。10から200nMの範囲の様々な抗原濃度で結合動態の測定を行うことによって、速度定数が導かれる。次いで、式:KD=koff/konで、運動速度定数から、抗体と標的抗原間の反応の平衡解離定数(M)を計算する。結合は、時間の関数として記録され、運動速度定数が計算される。このアッセイでは、最大106M−1S−1の速さの結合速度および最小10−6s−1までの遅さの解離速度を決定することができる。
L929細胞をセミコンフルエントの密度になるまで生育し、0.25%のトリプシン(Gibco#25300)を用いて回収する。細胞をPBSで洗浄し、計数し、アクチノマイシンD(4μg/mL)を含有するアッセイ培地中に1×106個細胞/mLで再懸濁する。この細胞5×104個を、96ウェルプレート(Costar#3599)に、1ウェル当たり100μLの体積で播種する。アッセイ培地を使って結合タンパク質と対照IgGを4倍希釈し、1:4の段階希釈を行う。アッセイ培地で、ヒトTNFαを400pg/mLになるように希釈する。1:2の希釈スキームで、結合タンパク質の試料(200μL)をヒトTNFα(200μL)に添加し、室温で0.5時間インキュベートする。
TNF−α結合タンパク質による治療を必要とする患者は、自己免疫疾患などの免疫性および炎症性の要素を伴う病気、特に、クローン病、乾癬(尋常性乾癬を含む)、関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、または若年性特発性関節炎を含む)、多発性硬化症、および強直性脊椎炎などの炎症に関連する病気を有し得る。従ってこの結合タンパク質をこれら疾患の治療に使用することができる。
本出願全体を通じて引用される、引用した全参考文献(文献、特許、特許出願、およびウェブサイトなど)の内容は、ここではっきりと参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、それら文献中で引用されている参考文献も同様である。本明細書で開示されている実践は、別段の指定のない限り、免疫学、分子生物学および細胞生物学の、標準的な当該分野で良く知られている技術を使用する。
本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具現化され得る。従って、前述の実施形態は、全ての点において、本明細書中に記載した発明を限定するものというよりはむしろ例示的なものであると見なされる。従って、本発明の範囲は、前述した説明ではなく、添付の請求項によって示され、かつ、特許請求の範囲の均等性の意味および範囲に入る全ての変更は、本発明に包含されることが意図される。
Claims (29)
- (a)配列番号22、24、26、28、30、32、34〜58、74〜83、94〜266、478〜486、496〜675、738〜762、778〜956、1053〜1062、1073、1075、および1077のうちのいずれか1つに由来する3つの相補性決定領域(CDR);または
(b)配列番号22、24、26、28、30、32、34〜58、74〜83、94〜266、478〜486、496〜675、738〜762、778〜956、1053〜1062、1073、1075、および1077のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つの重鎖可変領域(VH領域)を含む、結合タンパク質。 - (a)配列番号23、25、27、29、31、33、59〜73、84〜93、267〜477、487〜495、676〜737、763〜777、957〜1052、1063〜1072、1074、1076、および1078のうちのいずれか1つに由来する3つの相補性決定領域(CDR);または
(b)配列番号23、25、27、29、31、33、59〜73、84〜93、267〜477、487〜495、676〜737、763〜777、957〜1052、1063〜1072、1074、1076、1078のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つの軽鎖可変領域(VL領域)を含む、結合タンパク質。 - 少なくとも1つの重鎖可変領域(VH領域)および少なくとも1つの軽鎖可変領域(VL領域)を含む結合タンパク質であって、前記VH領域が、
(a)配列番号22、24、26、28、30、32、34〜58、74〜83、94〜266、478〜486、496〜675、738〜762、778〜956、1053〜1062、1073、1075、および1077のうちのいずれか1つに由来する3つの相補性決定領域(CDR);または
(b)配列番号22、24、26、28、30、32、34〜58、74〜83、94〜266、478〜486、496〜675、738〜762、778〜956、1053〜1062、1073、1075、および1077のうちのいずれか1つを含み;かつ、
前記VL領域が、
(c)配列番号23、25、27、29、31、33、59〜73、84〜93、267〜477、487〜495、676〜737、763〜777、957〜1052、1063〜1072、1074、1076、および1078のうちのいずれか1つに由来する3つのCDR;または
(d)配列番号23、25、27、29、31、33、59〜73、84〜93、267〜477、487〜495、676〜737、763〜777、957〜1052、1063〜1072、1074、1076、1078のうちのいずれか1つを含む、結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質が、2つのVH領域および2つのVL領域を含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、配列番号22および23;24および25;26および27;28および29;30および31;および32および33からなる群より選択される、少なくとも1つのVH領域と少なくとも1つのVL領域のアミノ酸配列の組を含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、
(a)TNF−αの生物学的機能を調節し;
(b)TNF−αを中和し;
(c)TNF−αがその受容体に結合する能力を弱め;
(d)前駆ヒトTNF−α、成熟ヒトTNF−α、または切断型ヒトTNF−αがその受容体に結合する能力を弱め;および/または
(e)TNF依存性サイトカインの生産、TNF依存性細胞死、TNF依存性炎症、TNF依存性骨侵食、およびTNF依存性軟骨損傷のうちの1つ以上を低減する、請求項4に記載の結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質の結合速度定数(Kon)が、表面プラズモン共鳴で測定すると、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;または少なくとも約106M−1s−1である、請求項4に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質の解離速度定数(Koff)が、表面プラズモン共鳴で測定すると、最大約10−3s−1;最大約10−4s−1;最大約10−5s−1;または最大約10−6s−1である、請求項4に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質の解離定数(KD)が最大約10−7M;最大約10−8M;最大約10−9M;最大約10−10M;最大約10−11M;最大約10−12M;または最大10−13Mである、請求項4に記載の結合タンパク質。
- ヒトTNF−αに結合できる結合タンパク質であって、前記結合タンパク質が、
(a)配列番号2または配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域;
(b)配列番号4または配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域;
(c)配列番号22、24、26、28、30、32、34〜58、74〜83、94〜266、478〜486、496〜675、738〜762、778〜956、1053〜1062、1073、1075、および1077からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH領域);ならびに
(d)配列番号23、25、27、29、31、33、59〜73、84〜93、267〜477、487〜495、676〜737、763〜777、957〜1052、1063〜1072、1074、1076、および1078からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL領域)を含む、結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質が、免疫グロブリン分子、Fv、ジスルフィド結合Fv、モノクローナル抗体、scFv、キメラ結合タンパク質、単一ドメイン結合タンパク質、CDR移植結合タンパク質、ディアボディ、ヒト化結合タンパク質、多重特異性結合タンパク質、Fab、双特異的結合タンパク質、Fab’断片、二重特異性結合タンパク質、F(ab’)2断片、DVD−Ig(商標)、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結合している2つのFab断片を含む二価の断片、前記VHおよびCH1ドメインからなるFd断片、抗体の単一のアームの前記VLおよびVHドメインからなるFv断片、dAb断片、単離された相補性決定領域(CDR)、または一本鎖結合タンパク質を含む、請求項3に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識、およびビオチンからなる群より選択される造影剤に複合体化されている、請求項4に記載の結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生薬、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン、毒素、アポトーシス薬、およびTNF−αの活性が有害な疾患を治療するための少なくとも1つ追加の治療薬からなる群より選択される治療薬または細胞傷害性薬物をさらに含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
- 請求項3に記載のアミノ酸配列を含む結合タンパク質をコードする単離した核酸。
- 請求項14に記載の単離した核酸を含むベクター。
- 請求項15に記載のベクターを含む宿主細胞。
- TNF−αに結合するタンパク質の産生方法であって、請求項16に記載の宿主細胞を培地中で、TNF−αに結合する結合タンパク質を産生するのに十分な条件で培養するステップを含む、タンパク質の産生方法。
- 請求項3に記載の結合タンパク質および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項18に記載の医薬組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の治療方法。
- ヒトTNF−αの活性が低下するように、ヒトTNF−αを請求項3に記載の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトTNF−α活性を低下させる方法。
- TNF−α活性が有害な疾患を患っているヒト対象におけるヒトTNF−αの活性を低下させる方法であって、前記ヒト対象におけるヒトTNF−αの活性が低下するおよび/または治療が達成されるように、前記ヒト対象に請求項3に記載の結合タンパク質を投与することを含む、方法。
- 請求項3に記載の結合タンパク質を、患者に第二の薬剤を投与する前もしくは後またはその投与と同時に、前記患者に投与することを含む、TNF−αが有害な疾患を患っている前記患者の治療方法であって、前記第二の薬剤が、ヒトIL−12に結合できる抗体もしくはその断片;PGE2;LPA;NGF;CGRP;SubP;RAGE;ヒスタミン;ヒスタミン受容体遮断薬;ブラジキニン;IL−1アルファ;IL−1ベータ;VEGF;PLGF;メトトレキサート;コルチコステロイド、グルココルチコイド受容体調節剤;シクロスポリン、ラパマイシン、FK506、および非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される、治療方法。
- 前記疾患が、自己免疫性の疾患および/または炎症性の疾患である、請求項21または22に記載の方法。
- 前記疾患が、クローン病、乾癬、尋常性乾癬、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、または若年性特発性関節炎、多発性硬化症および硬直性脊椎炎からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が、呼吸器疾患;喘息;アレルギー性および非アレルギー性喘息;感染症による喘息;呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染による喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気道の炎症を伴う症状;好酸球増加症;線維症および過剰粘液産生;嚢胞性線維症;肺線維症;アトピー性疾患;アトピー性皮膚炎;蕁麻疹;湿疹;アレルギー性鼻炎;アレルギー性胃腸炎;皮膚の炎症性および/または自己免疫性の状態;胃腸器官の炎症性および/または自己免疫性の状態;炎症性腸疾患(IBD);潰瘍性大腸炎;クローン病;肝臓の炎症性および/または自己免疫性の状態;肝硬変;肝線維症;肝炎Bおよび/またはCウイルスに起因する肝線維症;強皮症;腫瘍または癌;肝細胞の癌腫;膠芽腫;リンパ腫;ホジキンリンパ腫;ウイルス感染;細菌感染;寄生虫感染;HTLV−1感染;保護的な1型免疫応答の発現の抑制および、ワクチンを接種している間の、保護的な1型免疫応答の発現の抑制からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 免疫アッセイにより、被検試料中のTNF−αまたはその断片の有無を決定する方法であって、前記免疫アッセイが、前記被検試料を、少なくとも1つの請求項3の結合タンパク質またはその断片、および少なくとも1つの検出可能な標識と接触させることを含む、方法。
- (i)前記被検試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質またはその断片と接触させることであって、ここで前記結合タンパク質は、第一の複合体を形成するように、前記TNF−αまたはその断片上のエピトープに結合し;
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識と接触させることであって、ここで前記検出可能な標識は、前記第一の複合体または、前記結合タンパク質またはその断片が結合していない前記TNF−αまたはその断片上のエピトープに結合して第二の複合体を形成し;および
(iii)前記第二の複合体に含まれる前記検出可能な標識によって生成された前記シグナルに基づいて、前記被検試料中の前記TNF−αまたはその断片の有無を検出することであって、ここで前記TNF−αまたはその断片の有無は、前記検出可能な標識によって生成される前記シグナルと正相関すること、
をさらに含む、請求項26に記載の方法。 - (i)前記被検試料を前記少なくとも1つの結合タンパク質またはその断片と接触させることであって、ここで前記結合タンパク質またはその断片は、第一の複合体を形成するように、前記TNF−αまたはその断片上のエピトープに結合し;
(ii)前記複合体を前記少なくとも1つの検出可能な標識とを接触させることであって、ここで前記検出可能な標識は、第二の複合体を形成するように、前記結合タンパク質またはその断片への結合に関して前記TNF−αまたはその断片と競合し;および
(iii)前記第二の複合体に含まれている前記検出可能な標識によって生成された前記シグナルに基づいて、前記被検試料中の前記TNF−αまたはその断片の有無を検出することであって、ここで前記TNF−αまたはその断片の存在は、前記検出可能な標識によって生成される前記シグナルと逆相関すること、
をさらに含む、請求項26に記載の方法。 - 前記方法が場合により、診断すること、予後診断すること、または前記患者の治療的/予防的処置の有効性を評価することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
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