JP2012510535A - ヒアルロン酸官能基化誘導体の製造方法及びそのヒドロゲル形成 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)ヒアルロン酸(HA)の少なくとも一つのヒドロキシル基の活性化(このHAは、有機溶媒に溶解できる塩である);このHA塩を、極性非プロトン性溶媒中で、炭酸フェニルエステル又はハロギ酸フェニルエステル間で選択された炭酸化剤と反応させる;
(b)工程(a)から得られた活性化HA塩の、求核置換による、一般式HN2-Rを有する化合物との反応であり、ここで、Rは、NH2、アミノアルキル基、アルキル鎖、アリールアルキル鎖、ポリアクリル鎖、ポリオキシエチレン鎖、又は低分子量分子(例として薬物)若しくは高分子量分子(例としてポリマー、タンパク質等)とすることができ;好ましくは、前記低分子量分子又は高分子量分子は、生体適合性があり、有機溶媒又は水性媒体に可溶である。
HA−EDA−MA
HA−EDA−BC
例1
ヒアルロン酸−エチレンジアミン誘導体(HA−EDA)の合成
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液を用いたヒアルロン酸溶液の中和によって調製されたヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(HA−TBA)3gを、無水ジメチルスルホキシド270mlに溶解した(ヒアルロン酸の重量平均分子量270kDa)。
ヒアルロン酸−ヒドラジン誘導体(HA−Hy)の合成
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(HA−TBA)3gを無水ジメチルスルホキシド270mlに溶解した(ヒアルロン酸の重量平均分子量270kDa)。ビス(4−ニトロフェニル)カーボナート(4−NPBC)0.73gを含有する無水ジメチルスルホキシド溶液30mlを、HA−TBA溶液に滴下しながら加え、反応させるために攪拌しながら40℃にて4時間放置した。この時間の後、ヒドラジン一水和物2.7mlを滴下しながら加え、その溶液を40℃にて更に1時間放置した。次いで、反応の後処理を、まずヒアルロン酸誘導体をジエチルエーテル中に沈殿させ、次いでアセトンで洗浄することによって、達成した。HA−Hyのナトリウム塩を得るため、反応溶液は、ナトリウム形態で活性化されたDOWEX 50 W×8樹脂が詰めてあるカラムを通して流され、次いで、アセトン中に沈殿させ、同一溶媒で洗浄した。次いで、得られた固体を水に溶解し、水に対して透析し、その後、凍結乾燥した。官能基化度は、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNSB)を用いた比色分析によって検出したところ、50%mol/molに等しかった。
ブチルアミンで官能基化したヒアルロン酸誘導体(HA−BTA)の合成
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩(HA−TBA)3gを無水ジメチルスルホキシド270mlに溶解した(ヒアルロン酸の重量平均分子量270kDa)。ビス(4−ニトロフェニル)カーボナート(4−NPBC)0.73gを含有する無水ジメチルスルホキシド溶液30mlを、HA−TBA溶液に滴下しながら加え、反応させるために攪拌しながら40℃にて4時間放置した。この時間の後、ブチルアミン4.7mlを滴下しながら加え、その反応混合物を40℃にて24時間放置した。次いで、その反応溶液は、ナトリウム形態で活性化されたDOWEX 50 W×8樹脂が詰めてあるカラムを通して流され、次いで、アセトン中に沈殿させ、同一溶媒で洗浄し、最後に、水に対して透析し、凍結乾燥した。得られた誘導体(HA−BTAと名付けた)に関しては、トリニトロベンゼンスルホン酸アッセイ(TNSB)によって、未反応ブチルアミンがないことを確認した。
ヒアルロン酸−アミノポリエチレングリコール誘導体(HA−NH−PEG)の合成
HAのテトラブチルアンモニウム塩(HA−TBA)(出発ヒアルロン酸の重量平均分子量は230kDaに等しい)1gを無水ジメチルスルホキシド90mlに溶解した。ビス(4−ニトロフェニル)カーボナート(4−NPBC)0.4gを無水ジメチルスルホキシド10mlに溶解した。4−NPBCの溶液を、40℃で攪拌下のHA−TBA溶液に滴下しながら加え、次いで、同一温度で4時間、その反応を放置した。
組織工学、薬物送達分野、組織増大等において与えられる、光架橋性ヒアルロン酸誘導体を生成するための関心を考えると、ここで提案される方法のより有利な応用の一つは、ヒアルロン酸アミノコポリマーのメタクリル部分による官能基化である。
ヒアルロン酸−エチレンジアミンメタクリル誘導体(HA−EDA−MA)の合成
例1に報告されたようにして得た、エチレンジアミン基の官能基化度が50%mol/molに等しいHA−TBA−EDA1gを無水ジメチルスルホキシド(DMSO)100mlに溶解した。次いで、HA−TBA−EDAのアミノ基のモルと比べて2倍モル過剰に得るのに適当な量のメタクリル酸無水物(AMA)を加えた。触媒ジエチルアミンを、HA−EDA−TBAのアミノ基のモルに対し等モル比で加え、最終溶液を40℃で24時間放置した。
細胞外マトリックスの最も重要な構造上の特性の一つは、コラーゲン及び他のタンパク質の存在によるフィブリル構造である。このフィブリル構造は、細胞の環境とのつながりの基礎であり、また、体液性因子及び栄養分の最適な拡散の基礎である。近年、フィブリル構造を持つ人工スカフォールドを作る可能性への努力がなされている(Biomaterials 29(2008)1989−2006)。
ヒアルロン酸−エチレンジアミン−ベンゾイルシステイン誘導体(HA−EDA−BC)の合成
N,N'−ジベンゾイル−L−システイン(DBC)1.3gをジクロロメタン28ml及び無水ジメチルスルホキシド20mlに溶解させる。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)0.6g及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)0.34gを加えた。活性化反応を室温にて24時間行った。この時間の後、その溶液をろ過し、過剰のジクロロメタンを真空下で除去した。
水性媒体又は有機媒体中、光開始剤の有無にかかわらず、γ線、紫外線、可視照射、マイクロ波を照射して、HA−EDA−MAシリーズのメタクリルヒアルロン酸誘導体の架橋を行った。本発明の手順に従って得られた、ヒアルロン酸に結合したエチレンジアミン又はメタクリル基における様々なモル官能基化度を有するHA−EDA−MAコポリマーの水溶液(濃度は1〜20%w/vの範囲である)は、180〜800nmの範囲の波長を有する放射線への暴露の後、又はγ線源若しくは他の電離源を用いるように、マイクロ波源を用いた後、ヒドロゲルを生成する。
HA−EDA−MA系ヒドロゲルの生成
例5に従って得られ、HAに結合したエチレンジアミン基のモル官能基化度が50%mol/molで且つメタクリル基のモル官能基化度が50%mol/molであり、濃度が1〜20%w/vのHA−EDA−MAコポリマーの水溶液を、ペトリ皿で層状にし、それ故に、数ミリメートルの厚みを得た。
ヒアルロン酸−ヒドラジン(HA−Hy)の自動架橋
例2の場合と同様に得られた、ヒドラジン基におけるモル官能基化度が50%mol/molに等しいHA−Hy誘導体を蒸留水に溶解し、1%w/vに等しい濃度を得た。その溶液のpHを、0.1NのHClを数滴用いて4.75に調整した。
HA−EDA−BCヒドロゲルの生成
適当な量のポリマーをpH7.4のDulbeccoリン酸緩衝溶液に分散させ、次いで、完全可溶化が得られるまで5分間ボルテックスすることにより、ゲル形成溶液を得た。HA−EDA−BCに基づいた0.5w/v%のヒドロゲルサンプルを空気酸化によって調製した。ゲル形成後、サンプルを蒸留水で洗浄し、液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥し、走査型電子顕微鏡を用いて観察した。図5a及び5bに示されるように、HA−EDA−BCヒドロゲルは、直径が500nm〜1μmの範囲の相互接続したフィブリルを備えるフィブリル構造を示す。
軟骨細胞封入及び生死判別試験
ヒト関節軟骨から新鮮に単離したヒト関節軟骨細胞について、完全DMEM中で2週間2回の継代培養を行った。凍結乾燥したHA−EDA−BCをUV照射(125WのUVランプの使用)によって2時間殺菌した。次いで、HA−EDA−BC150mgを、約10分間静かにボルテックスしてDMEM9.4mlに溶解し、次いで、形成した泡を3分間の超音波処理により除去した。5×106細胞を含有するDMEM0.6mlを加え、均一の細胞分布を確保するために数分間静かに振盪することによって、軟骨細胞の封入を達成した。ゲル形成懸濁液150μlをNUNC CC−Inserts(ポリカーボナート膜)Multidish24ウェル中に注いだ。次いで、ゲル形成ヒドロゲルを2時間放置し、その後、DMEM1.1mlを加え、37℃及びCO25%にてインキュベートした。封入した軟骨細胞の生死を、2時間後、3日後、7日後、14日後及び21日後のMTSアッセイによって評価した。それぞれの日について、HA−EDA−BC封入ヒドロゲルを含有する3つの挿入物をMTS溶液100mlで処理し、反応させるために4時間放置した。次いで、96ウェルプレート中、550nm(n=9)での吸光度を読んだ。なお、ブランクとして、軟骨細胞を備えるヒドロゲルとして扱った空のHA−EDA−BCヒドロゲルを用いた。カルセインAM及びエチジウムホモ二量体−III(EthDIII)を用いた二重染色手順によって、HA−EDA−BCに軟骨細胞を詰めたヒドロゲルについての生死細胞適合性アッセイを行った。カルセインAMは、非蛍光性の細胞浸透分子であり、細胞内部で細胞内エステラーゼにより切断され、その蛍光性対応物(緑色蛍光)を生じる。EthD−IIIは、核酸染色剤であり、生存細胞を通って浸透できないが、DNAに結合して赤色蛍光を与える場合、死細胞の膜を通って拡散できる。3日間の培養後、ゲルを含有する挿入物をpH7.4のPBSで3回洗浄し、次いで、染色溶液と共に1時間インキュベートし、次いで、過剰の染色溶液を除去するために再度洗浄した。
Claims (24)
- ヒアルロン酸の官能基化誘導体の製造方法であって、
a)ヒアルロン酸の塩を極性非プロトン性溶媒中で炭酸フェニルエステル及びハロギ酸フェニルエステルから選択されるカルボニル化剤と反応させることにより、有機溶媒に溶解する塩の形態でヒアルロン酸の少なくとも一つのヒドロキシル基を活性化する工程と;
b)工程a)によって得られた活性化ヒアルロン酸塩を、一般式NH2−R[ここで、Rは、NH2、アミノアルキル基、アルキル若しくはアリールアルキル鎖、ポリアクリル鎖、ポリオキシエチレン鎖、又は低分子量分子(例として薬物)若しくは高分子量分子からなる群から選択される]の化合物との求核置換反応を介して反応させる工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 前記カルボニル化剤が、ビス(4ニトロフェニルカーボナート)及びクロロフェニルカーボナートから選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 一般式NH2−Rの前記化合物が、ヒドラジン及び式NH2−(CH2)n−NH2[ここで、nは、1〜30の間の数字であり、好ましくは1〜10の間の数字である]のジアミノアルキル基から選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸の塩が、テトラブチルアンモニウム塩及びセチルトリメチルアンモニウム塩から選択されることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジ−メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 活性化の工程(a)及び求核置換の工程(b)の両方が、10℃〜60℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法に従って得たヒアルロン酸の官能基化誘導体に、活性化剤としてのカルボジイミドの存在下における自己架橋、又は二官能性若しくは多官能性架橋剤の使用による化学的架橋を受けさせることにあるヒドロゲルの製造方法。
- 前記工程b)から得られた塩形態としてのヒアルロン酸の官能基化誘導体が、式Y−R’[ここで、Yは、ハロゲン、N−オキシスクシンイミド、及び炭素原子が1〜6個のアルコキシルから選択される良好な脱離基であるか、又はYは、無水物若しくはエポキシドの求電子性部分であり、R’は、アクリロイル基若しくはメタクリロイル基(両方の基は任意に置換される)又は有機溶媒若しくは水性溶媒に溶解する分子に属する基からなる群から選択される]の化合物との反応による求核置換によって更なる官能基化を受けること特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記更なる官能基化が、水性媒体又は有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物から選択される極性非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記更なる官能基化が、5℃〜60℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項8又は9に記載の方法。
- 前記更なる官能基化が、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及びそれらの混合物からなる群から選択される触媒の存在下で行われることを特徴とする請求項8〜10のいずれかに記載の方法。
- 式Y−R’の前記化合物が、メタクリル酸無水物、塩化メタクリロイル、塩化アクリロイル、アクリル酸グリシジル又はメタクリル酸グリシジルであることを特徴とする請求項8〜11のいずれかに記載の方法。
- 式Y−R’の前記化合物が、N,N'−ジベンゾイル−L−システイン又はその類似誘導体のN−オキシスクシンイミドエステル又はジエステルであることを特徴とする請求項8〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記更なる官能基化から得られた誘導体が、ベンゾイル−システイン部分又はその類似誘導体を得るための還元過程を受けることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の方法から得られる、分子量が50000〜1500000ダルトンの範囲にあるヒアルロン酸の官能基化誘導体。
- 官能基化の程度が、ヒアルロン酸の少なくとも一つのヒドロキシル基と全部のヒドロキシル基の間であることを特徴とする請求項15に記載の官能基化誘導体。
- 請求項12に記載の方法から得られる、請求項15又は16に記載の官能基化誘導体。
- 光架橋過程から得られる請求項17に記載のヒアルロン酸の官能基化誘導体を含んでなり、前記官能基化誘導体の水溶液又は有機溶液中における濃度が1%w/v〜20%w/vの間であることを特徴とするヒドロゲル。
- ラジカル開始剤の存在又は不在下における、5分〜10時間の照射時間での、最大波長が180〜800nmの範囲にある照射によって得られる請求項18に記載のヒドロゲル。
- γ線、マイクロ波又は他の電離放射線による照射過程から得られる、請求項17に記載のヒアルロン酸の官能基化誘導体を含むヒドロゲル。
- 請求項13又は14に記載の方法から得られる、請求項15又は16に記載の官能基化誘導体。
- 空気中での自動酸化の過程から得られる、請求項21に記載のヒアルロン酸の官能基化誘導体を含むヒドロゲル。
- 請求項7に記載の方法から得られるか又は請求項18〜20及び22のいずれかに記載のヒドロゲルであって、ナノ粒子又はマイクロ粒子、フィルム、膜、繊維及びスカフォールドの形態で作られることを特徴とするヒドロゲル。
- 薬物若しくは遺伝子材料の徐放システム、又は創傷、器官若しくは組織の被覆システム、又は組織再生用の埋め込み型材料若しくはスカフォールドを製造するための、請求項23に記載のヒドロゲルの使用。
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