JP2011518546A5

JP2011518546A5 -

Info

Publication number: JP2011518546A5
Application number: JP2011502087A
Authority: JP
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2012-11-01
Anticipated expiration: 2029-03-27

Claims

ＰＤＧＦＲβ及びＶＥＧＦ−Ａの両方を中和する二重特異性抗体であって、該二重特異性抗体は、
（ｉ）ＰＤＧＦＲβの細胞外ドメインに特異的に結合し、ＰＤＧＦＲβ活性を中和する第１の抗原結合領域であって、ここで、該ＰＤＧＦＲβ結合領域は、ＬＣＤＲ１ _{ＰＤＧＦＲ} 、ＬＣＤＲ２ _{ＰＤＧＦＲ} 及びＬＣＤＲ３ _{ＰＤＧＦＲ} のＣＤＲを含むＶ _Ｌドメイン（Ｖ _{Ｌ−ＰＤＧＦＲ} ）並びにＨＣＤＲ１ _{ＰＤＧＦＲ} 、ＨＣＤＲ２ _{ＰＤＧＦＲ} 及びＨＣＤＲ３ _{ＰＤＧＦＲ} のＣＤＲを含むＶ _Ｈドメイン（Ｖ _{Ｈ−ＰＤＧＦＲ} ）を含み、ここで、
ＬＣＤＲ１ _{ＰＤＧＦＲ} 、ＬＣＤＲ２ _{ＰＤＧＦＲ} 及びＬＣＤＲ３ _{ＰＤＧＦＲ} がそれぞれ配列番号４６の残基２４〜４０、残基５６〜６２及び残基９５〜１０３に示すアミノ酸配列を有し、
ＨＣＤＲ１ _{ＰＤＧＦＲ} 、ＨＣＤＲ２ _{ＰＤＧＦＲ} 及びＨＣＤＲ３ _{ＰＤＧＦＲ} がそれぞれ配列番号４８の残基３１〜３５、残基５０〜６６及び残基９９〜１１１に示すアミノ酸配列を有する、第１の抗原結合領域；ならびに
（ｉｉ）ＶＥＧＦ−Ａに特異的に結合し、ＶＥＧＦ−Ａ活性を中和する第２の抗原結合領域であって、ここで、該ＶＥＧＦ−Ａ結合領域は、ＬＣＤＲ１ _ＶＥＧＦ、ＬＣＤＲ２ _ＶＥＧＦ及びＬＣＤＲ３ _ＶＥＧＦのＣＤＲを含むＶ _Ｌドメイン（Ｖ _{Ｌ−ＶＥＧＦ} ）並びにＨＣＤＲ１ _ＶＥＧＦ、ＨＣＤＲ２ _ＶＥＧＦ及びＨＣＤＲ３ _ＶＥＧＦのＣＤＲを含むＶ _Ｈドメイン（Ｖ _{Ｈ−ＶＥＧＦ} ）を含み、ここで、
ＬＣＤＲ１ _ＶＥＧＦ、ＬＣＤＲ２ _ＶＥＧＦ及びＬＣＤＲ３ _ＶＥＧＦがそれぞれ配列番号２７８の残基２４〜３４、残基５０〜５６及び残基８９〜９７に示すアミノ酸配列を有し、
ＨＣＤＲ１ _ＶＥＧＦ、ＨＣＤＲ２ _ＶＥＧＦ及びＨＣＤＲ３ _ＶＥＧＦがそれぞれ配列番号２８０の残基３１〜３５、残基５０〜６６及び残基９９〜１１０に示すアミノ酸配列を有する、第２の抗原結合領域、
を含み、ここで、該第１の抗原結合領域および該第２の抗原結合領域は、各々１０ ^８Ｍ ^−１以上の結合親和性（Ｋａ）を示す、二重特異性抗体。
前記Ｖ _{Ｌ−ＰＤＧＦＲ} ドメインおよび前記Ｖ _{Ｈ−ＰＤＧＦＲ} ドメインがそれぞれ配列番号４６および４８に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
前記Ｖ _{Ｌ−ＶＥＧＦ} ドメイン及び前記Ｖ _{Ｈ−ＶＥＧＦ} ドメインがそれぞれ配列番号２７８及び２８０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗体。
Ｖ _{Ｌ−ＰＤＧＦＲ} 、Ｖ _{Ｈ−ＰＤＧＦＲ} 、Ｖ _{Ｌ−ＶＥＧＦ} 及びＶ _{Ｈ−ＶＥＧＦ} がそれぞれ配列番号４６、４８、２７８及び２８０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体。
免疫グロブリン重鎖定常領域、例えばＦｃフラグメントを必要に応じて含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の二重特異性抗体。
前記Ｆｃフラグメントが、１つ又は複数のエフェクター機能を低下又は消失させるように修飾されたＦｃ領域を含む、請求項５に記載の二重特異性抗体。
ｔａｓｃＦｖ、ｂｉｓｃＦｖ又はｂｉＡｂである、請求項５に記載の二重特異性抗体。
二単鎖Ｆｖ（ｂｉｓｃＦｖ）である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
前記ｂｉｓｃＦｖが、配列番号６２８のアミノ酸残基２０〜７７３を含む、請求項８に記載の二重特異性抗体。
請求項１から９までのいずれか一項に記載の二重特異性抗体、及び
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
請求項１から９までのいずれか一項に記載の二重特異性抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
前記ポリヌクレオチドが配列番号４５および４７の核酸配列を含む、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
前記ポリヌクレオチドが配列番号２７７および２７９の核酸配列を含む、請求項１１または１２に記載の単離されたポリヌクレオチド。
請求項１１から１３までのいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項１４に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
請求項１から９までのいずれか一項に記載の二重特異性抗体を産生する方法であって、
請求項１５に記載の宿主細胞を該二重特異性抗体が発現される条件下で培養する工程、及び
該宿主細胞から該二重特異性抗体を単離する工程
を含む、方法。
血管新生障害を治療するための組成物であって、請求項１から９までのいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む、組成物。
前記血管新生障害が：
（ａ）膵臓癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び神経膠芽腫からなる群より選択される癌のような固形腫瘍の成長によって特徴付けられる癌；または
（ｂ）加齢性黄班変性、糖尿病性網膜症、虹彩新生血管形成、血管新生緑内障及び増殖性硝子体網膜症からなる群より選択される血管新生眼障害のような血管新生眼障害；
である、請求項１７に記載の組成物。