JP2011042669A - 新規抗il13モノクローナル抗体での癌の処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、IL13依存性新生物障害の処置に関し、新規の抗IL13抗体を投与する工程を包含する。本発明はまた、患者におけるIL13の過剰発現を検出するための本発明の抗体を使用してそのような腫瘍または癌を診断することも包含する。本発明はまた、IL13を発現および/または結合する新生物を処置する方法であって、有効量の抗IL13抗体またはその結合性フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、その抗体またはフラグメントが、グリコシル化ヒトIL13および非グリコシル化ヒトIL13の両方に特異的かつ高親和性で結合し、そして約1:2のモル比(MAb:IL13)でヒトIL13活性を中和する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
IL13は、CD4+T−ヘルパー2型細胞ならびにNKT細胞、好塩基球、および肥満細胞によって優勢的に産生される多面発現的なTh2サイトカインである(非特許文献1)。喘息、線維症、慢性肺閉塞性疾患および潰瘍性大腸炎におけるその病因学的役割(非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)に加え、IL13はまた、腫瘍増殖(非特許文献5;非特許文献6)および腫瘍免疫の改変(非特許文献7;非特許文献8)で重要な役割を演じていることが知られている。従って、IL13およびそのレセプターは、癌に対する可能な治療標的である。
本出願は、新規抗IL13モノクローナル抗体を用いた、IL13を発現する癌および/または腫瘍の処置に関する。本発明で有用な抗体は、グリコシル化および非グリコシル化ヒトIL13の両方に特異的かつ高親和性で結合し;マウスIL13には結合せず、そして約1:2のモル比(MAb:IL13)でヒトIL13活性を中和する新規抗IL13抗体を含む。本発明にまた含まれるのは、上記抗体の軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域由来の抗原結合性領域を含む抗体である。本発明の抗体はモノクローナル抗体であり得、そしてモノクローナル抗体は、ヒト抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体であり得る。
CAALESLINVS(配列番号19)からなるか、または本質的になるペプチドを含む。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
IL13を発現および/または結合する新生物を処置する方法であって、
有効量の抗IL13抗体またはその結合性フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、該抗体またはフラグメントが、グリコシル化ヒトIL13および非グリコシル化ヒトIL13の両方に特異的かつ高親和性で結合し、そして約1:2のモル比(MAb:IL13)でヒトIL13活性を中和する、方法。
(項目2)
上記抗体が、228B/Cであり、そしてPTA−5657と指定されたハイブリドーマによって産生される、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記抗体が、項目2に記載の抗体と同じエピトープに結合する、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記抗体が228A−4であり、そしてPTA−5656と指定されたハイブリドーマによって生成されるか;上記抗体が227−26であり、そしてPTA−5654と指定されたハイブリドーマによって生成されるか;または、上記抗体が227−43であり、そしてPTA−5655と指定されたハイブリドーマによって生成される、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記抗体が、吸入、全身的、ボーラス注射、または連続注入によって投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記抗体が、ヒト抗体、キメラ抗体、単一ドメイン抗体またはヒト化抗体である、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記抗体が、Fv、Fab、およびF(ab’)フラグメントのようなフラグメント、scFvのような単鎖抗体、ならびに種々の鎖の組み合わせである、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記抗体が、単鎖ドメイン抗体である、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記抗体が、生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または安定化剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記新生物の障害が、ホジキンリンパ腫、皮膚癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、肝癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、腎臓細胞癌、扁平上皮癌、AIDS関連カポジ肉腫、および脳腫瘍からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性および/または補体媒介細胞傷害性による殺傷を媒介する、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記抗体が、少なくとも、式:FRL1−CDRL1−FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3−FRL4を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含み、ここで、FRL1が、配列番号20〜25のいずれか1つからなり;CDRL1が、配列番号99〜103のいずれか1つからなり;FRL2が、配列番号29からなり;CDRL2が、配列番号104〜114のいずれか1つからなり;FRL3が、配列番号30〜56のいずれか1つからなり;CDRL3が、配列番号115〜116のいずれか1つからなり;そしてFRL4が配列番号57〜59からなる、項目1に記載の方法。
(項目13)
上記抗体が、少なくとも、配列番号3、5、7、93、95、97、142、144、および150のいずれか1つのアミノ酸配列を含む可変軽鎖領域を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記可変軽鎖領域が、定常領域をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目15)
上記可変軽鎖領域が、定常領域をさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
上記抗体が、少なくとも、式:FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖領域を含み、ここで、FRH1が、配列番号60〜66のいずれか1つからなり;CDRH1が、配列番号117〜122のいずれか1つからなり;FRH2が、配列番号67〜75のいずれか1つからなり;CDRH2が、配列番号123〜134のいずれか1つからなり;FRH3が、配列番号76〜90のいずれか1つからなり;CDRH3が、配列番号135〜141のいずれか1つからなり;そしてFRH4が配列番号91〜92からなる、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記抗体が、少なくとも、配列番号4、6、8、94、96、98、143、145、146、147、148、および149のいずれか1つを含む可変重鎖領域を含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記可変重鎖領域が、定常領域をさらに含む、項目16または17に記載の方法。
(項目19)
上記定常領域が、IgG抗体由来である、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記IgG抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、またはIgG4抗体である、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記抗体が、項目16に記載の重鎖をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目22)
上記抗体が、項目17に記載の重鎖をさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目23)
上記抗体が、配列番号142に提示されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域および配列番号143に提示されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記抗体が、配列番号150に提示されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域および配列番号151に提示されるアミノ酸配列を有する可変重鎖領域を含む、項目22に記載の抗体。
(項目25)
上記抗体が、配列番号152に提示される配列を有する単鎖抗体である、項目1に記載の方法。
(項目26)
ホジキン病を処置する方法であって、このような処置の必要のある患者に有効量の抗体またはその結合性フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、該抗体が、グリコシル化ヒトIL13および非グリコシル化ヒトIL13の両方に特異的かつ高親和性で結合し、そして約1:2のモル比(mAb:IL13)でヒトIL13活性を中和する、方法。
(項目27)
上記抗体が、ヒト化されているか、またはキメラ抗体である、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記抗体が、228B/Cであり、そしてPTA−5657と指定されたハイブリドーマによって産生される、項目26に記載の方法。
(項目29)
上記抗体が、288B/Cのキメラ抗体またはヒト化抗体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記抗体が、細胞傷害性因子に結合されている、項目1に記載の方法。
(項目31)
上記細胞傷害性因子が、放射線性同位元素または化学療法剤である、項目13に記載の方法。
(項目32)
哺乳動物中の新生物細胞のIL13依存性増殖を阻害する方法であって、
IL13の生物学的活性を阻害する有効量の抗体、またはその結合性フラグメントを投与する工程を包含し、ここで、該抗体または該抗体のフラグメントが、グリコシル化ヒトIL13および非グリコシル化ヒトIL13の両方に特異的かつ高親和性で結合し、そして約1:2のモル比(MAb:IL13)でヒトIL13活性を中和する、方法。
(項目33)
IL13を過剰発現する癌または腫瘍を診断する方法であって、該癌または腫瘍を有すると疑われる患者から採取された生物学的サンプル中のIL13の過剰発現を検出するための、項目2〜4または12〜25のいずれか1項に記載の抗IL13抗体の使用を包含する、方法。
本発明は、本明細書中に記載される特定の方法、プロトコール、細胞株、ベクター、または試薬に限定されない。なぜなら、それらは変動し得るからである。さらに、本明細書中で用いられる用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のために用いられ、そして本発明の範囲を制限することは意図されない。本明細書および添付の請求項で用いられるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明瞭にそうでないことを指示しなければ、複数の参照を含み、例えば、「宿主細胞」への参照は、複数のこのような宿主細胞を含む。
組換えIL13を用いてマウスを免疫化し、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成した。組換えIL13は、多くの供給元から市販される(例えば、R&D Systems、Minneapolis、MN、PetproTech、Inc.、NJ、およびSanofi Bio−Industries、Inc.、Tervose、PA.を参照のこと)。あるいは、IL13をコードする遺伝子またはcDNAは、プラスミドまたはその他の発現ベクター中にクローン化され、そして当業者に周知の方法に従って、多くの発現システムのいずれかで発現され得る。IL13およびIL13の核酸配列をクローニングし、そして発現するする方法は周知である(例えば、米国特許第5,652,123号を参照のこと)。遺伝子コードの縮重のため、IL13ポリペプチドをコードする複数のヌクレオチド配列が産生され得る。可能なコドン選択に基づいて組み合わせを選択することにより、ヌクレオチド配列を改変し得る。これらの組み合わせは、天然に存在するIL13ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に適用されるような標準的なトリプレット遺伝子コードに従ってなされ得、そしてすべてのそのような改変が考慮されるべきである。これらポリペプチドの任意の1つが、IL13に結合する抗体を生成するために動物の免疫化において用いられ得る。
本発明の抗体は、当該分野で公知の任意の適切な方法によって生成され得る。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体を含み得る。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に公知である(Harlowら、Antibodies:a Laboratory Manual、(Cold spring Harbor Laboratory Press、第2版(1988))、これは、その全体が参考として本明細書中に援用される)。
Antibodies And Cancer Therapy、Alan R.Liss、Inc.、77〜96頁)が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、IgDを含む任意の免疫グロブリンクラス、およびそれらの任意のサブクラスであり得る。本発明のmAbを生成するハイブリドーマは、インビトロまたはインビボで培養され得る。
Press、(1986)、59〜103頁)。不死化細胞は、通常、形質転換された哺乳動物細胞、特に、げっ歯類、ウシまたはヒト起源の骨髄腫細胞である。代表的には、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が採用される。これらハイブリドーマ細胞は、好ましくは、非融合の不死化細胞の成長または生存を阻害する1つ以上の物質を含む適切な培養培地中で培養され得る。例えば、親細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠く場合、このハイブリドーマのための培養培地は、代表的には、HGPRT欠損細胞の成長を防ぐ物質、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含む(「HAT培地」)。
本発明は、IL13の作用を阻害および中和するアンタゴニストモノクローナル抗体を提供する。特に、本発明の抗体は、IL13に結合し、そしてIL13レセプター複合体の活性化を阻害する。本発明の抗体としては、228B/C−1、228A−4、227−26、および227−43と称される抗体が挙げられ、そして228B/C−1のヒト化クローンが開示される。本発明としてはまた、モノクローナル抗体228B/C−1のと同じエピトープに結合する抗体が挙げられる。
別の局面では、本発明は、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列を含むベクター構築物、およびこのようなベクターを含む宿主細胞を提供する。クローニングおよび形質転換のための標準的な技法が、本発明の抗体を発現する細胞株の調製で用いられ得る。
56、125〜135(1987))、βラクタマーゼ(ペニシリナーゼ)、ラクトースプロモーター系(Changら、Nature 275:615(1978);およびGoeddelら、Nature 281:544(1979)、トリプトファン(trp)プロモーター系(Goeddelら、Nucl.Acids Res.8:4057(1980))、およびtacプロモーター(Sambrookら、1990、Molecular Cloning、A Labroratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring
Harbor、N.Y.)が挙げられる。
本発明は、本発明の抗体およびそのフラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチドをさらに提供する。本発明はまた、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに、ストリンジェントまたはより低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
本発明の抗体は、抗体の合成のための当該技術分野で公知の任意の方法、特に化学的合成または好ましくは、組換え発現技法により産生され得る。
本発明の抗体は、改変されている、すなわち、抗体への任意のタイプの分子の共有結合による誘導体を含み、この共有結合は、IL13への結合を妨害しない。例えば、制限するのではなく、この抗体誘導体としては、例えば、ビオチン化、HRP、または任意のその他の検出可能成分によって改変された抗体が挙げられる。
抗体に結合体化された治療成分と一緒にまたはなしで、抗体は、単独でまたは細胞傷害性因子または細胞分裂阻害因子(単数または複数)と組み合わせて、治療薬として用いられ得る。本発明は、抗体を基礎にした治療に関し、これは、本発明の抗体を、IL13が媒介する疾患、傷害、または状態を、動物、哺乳動物、またはヒトに投与する工程を含む。IL13に対して惹起された抗体は、動物において腫瘍または癌細胞増殖を阻害するために有用であり、この動物としては、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌ、非ヒト霊長類など、およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、治療的に受容可能な用量の本発明の抗体(もしくは複数の抗体)または本発明の抗体のカクテル、または種々の供給源のその他の抗体との組み合わせを投与することにより、癌または腫瘍が、処置された哺乳動物において減少またはなくされ得る。
(IL13免疫グロブリンの調製:変異された不活性ヒトIL13/Fc(MT−IL13/Fc))
(A.MT−IL13/Fcのための発現プラスミドのクローニングおよび構築)
等しいかまたはより高い親和性をもつ、IL13Rα1に結合したアミノ酸残基番号13における変異(グルタミン酸からリンジンへ)をもつヒトIL13は、しかし、IL13Rα1保持細胞を活性化する能力を失ったことが報告された(Thompsonら、J.Biol.Chem.、274:29944(1999))。この変異した不活性なIL13(MT−IL13と示される)を、ヒト胎児腎細胞293−T中で発現した。この精製された組換えタンパク質を、本発明における免疫原として用い、抗IL−13モノクローナル抗体を生成した。2つのオリゴヌクレオチドプライマーは:
MT−IL13/Fcの一時的発現のために、精製されたプラスミドDNAを、製造業者のプロトコールに従って、Lipofectamine 2000(Invitrogen)によって293T細胞中にトランスフェクトした。トランスフェンション72時間後、トランスフェクトされた細胞からの培養上清液を精製のために収集した。MT−IL13/Fcの安定な発現のために、細胞株を、Flp−In 293T細胞株(Invitrogen)を用いて樹立した。発現を確認するために、細胞上清液を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって分析した。分離されたタンパク質を、ニトロセルロースメンブレンに移し、そして西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合体化マウス抗ヒトIgG(Fc)モノクローナル抗体(Sigma、St.Louis、MO)またはポリクローナルヤギ抗−IL13抗体(R&D Systems、Minneapolis、MN)との反応より検出し、これらは次いでHRP−ロバ抗ヤギIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories、West Grove、PA)で検出された。免疫反応性タンパク質を、増幅化学発光検出(Supersignal West Pico Chemiluminescent Substrate、Pierce、Rockford、IL)を用いて、フィルム上で同定した。
MT−IL13/Fcは、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で平衡化されたハイパー−DプロテインAアフィニティーカラム(Invitrogen)で精製した。このカラムに細胞培養上清液を付与した後、樹脂を20カラム容量を超える量のPBSで洗浄した。次いで、この樹脂をSCC緩衝液(0.05Mクエン酸ナトリウム、0.5M塩化ナトリウム、pH6.0)で洗浄し、非結合のタンパク質を除去した。IL13融合タンパク質を、次いで、溶出し(005Mクエン酸ナトリウム、0.15M塩化ナトリウム、pH3.0)、そしてPBS中で透析した。
(抗IL13モノクローナル抗体の生成)
雄のA/Jマウス(Harlan、Indianapolis、IN)、8〜12週齢に、200μLのPBS(pH7.4)で完全フロイントアジュバント(Difco Laboratories、Detroit、MI)中の20μgのMT−IL13/Fcを皮下注射した。2週間の間隔で、マウスを、不完全フロイントアジュバント中の20μgのMT−IL13/Fcで2度皮下注射した。次いで、2週間後、そして屠殺の3日前
に、マウスに、PBS中の20μgの同じ免疫原で腹腔内注射した。1匹以上の抗原免疫化マウスから単離された脾臓細胞を、融合のために用いた。免疫化および融合の類似の手順もまた、免疫原としてのE.coli発現ヒトIL13(R&D Systems)とともに用いた。
(ELISAにおける、抗IL13モノクローナル抗体とヒトおよびマウスIL13との反応性)
種々の抗IL13モノクローナル抗体の反応性を、ELISAによって試験した。96ウェルマイクロテストプレートの異なるウェルを、E.coli発現非グリコシル化ヒトIL13(R&D Systems)、293T細胞発現グリコシル化MT−IL13/Fc、またはE.coli発現マウスIL13(R&D Systems)のいずれかで、PBS中の100μLの0.1μg/mL IL13タンパク質の添加によりコーティングした。室温で一晩インキュベーション後、これらウェルを、PBSTB(2%BSAを含むPBST)で処理し、残りの結合部位を飽和した。これらウェルを次いでPBSTで洗浄した。
(JES10−5A2によるヒトIL13への228B/C−1−HRP結合の競合の欠如)
JES10−5A2および228B/C−1が、ヒトIL13上の同じエピトープに結合するか否かを取り扱うために、競合ELISAを用いて、E.coli発現ヒトIL13への228B/C−1−HRP結合に対するJES10−5A2の影響を試験した。96ェルマイクロテストプレートの96ウェルの各ウェルを、100μLのPBS中0.1μg/mLのIL13タンパク質とともにインキュベートした。室温で一晩のインキュベーションの後、これらウェルを、PBSTB(2%BSAを含むPBST)で処理し、残りの結合部位を飽和した。これらウェルを、次いで、PBSTで洗浄した。50マイクロリットルの2倍系列希釈の228B/C−1およびJES10−5A2(最終濃度20μg/mL〜9.76ng/mL)を、50μLの予備滴定した228B/C−1−HRPと(1:6,400希釈で)混合した。その混合物を、次いで、ウェルに添加し、そして室温で1時間インキュベートした。次いで、上記のように、発色のためにペルオキシダーゼ基質溶液を添加した。OD450を、ELISAリーダーを用いて測定した。
(L−1236およびHDLM−2細胞を用いるIL13自己分泌依存性増殖アッセイによる抗IL13中和モノクローナル抗体のスクリーニング)
L−1236およびHDLM−2は、German Collection of Miroorganisms and Cell Culture(DSMZ、Brauschweig、Germany)から得られるホジキンリンパ腫細胞株である。これら細胞株はIL13を産生し、これは、次いで、自己分泌様式でそれらの細胞増殖を活性化する(Kapp Uら、J.Exp.Med.189:1939(1999))。細胞を、異なる抗IL13MAb(0.2、0.02および0.002μg/mL)の存在または不在下で、5%CO2中37℃で3〜5日間培養した(25,000細胞/ウェル)。次いで、細胞増殖を、テトラゾリウム化合物MTS(Promega、Madison、WI)を用いるアッセイによるか(OD490における読み取り値)、または3H−チミジン(Amersham Bioscience、Piscataway、NJ)の取り込みによるかいずれかにより測定した。
(原発性ヒト単球上のIL13制御CD14およびCD23発現に対するアッセイ)
IL13は、ヒト単球におけるCD14発現の抑制およびCD23発現の上方制御を誘導する(de Waal Malefytら、J.Immunol.、151:6370(1993)、Chomaratら、Int.Rev.Immunol.、17:1(1998))。末梢血白血球(PBL)を、健常なヒトドナーの新鮮に収集したヘパリン処理全血から、Histopaque−1077(Sigma)中の密度勾配遠心分離によって単離した。5%ウシ胎仔血清を含むRPMI−1640培地(Invitrogen)中に懸濁されたPBL(1.5×106)を、組換えIL13(最終10ng/mL=0.813nM)および抗IL13モノクローナル抗体または無関係の抗体(3倍系列希釈、最終12μg/mL=80nMから)を含む96ウェルの組織培養プレートの各ウェルに添加した。単球上のCD14発現またはCD23発現は、イキュベートする培地に0.813nMのヒトIL13の添加により、それぞれ抑制または上方制御された。培地のコントロールは、組換えIL13なしのRPMI−1640/FBS培地を含んだ。その細胞を、5%CO2中37℃で2日間インキュベートした。その細胞を、抗CD14−FITCまたは抗CD23−PE(BD Biosciences−Pharmingen)での染色のために回収した。単球集団におけるCD14およびCD23の発現レベルは、フローサイトメトリーによって測定され、そして中間値蛍光強度(MFI)によって表した。
(THP−1細胞におけるIL13誘導STAT6リン酸化アッセイ)
IL13は、骨髄細胞株THP−1(ATCC、Manassas、VA)を活性化し得、IL13のシグナル伝達経路における重要なステップであるSTAT6のリン酸化を誘導する(Murata Tら、Int.Immunol.10:1103〜1110(1998))。上記抗IL13MAbを、このアッセイでIL13の阻害について試験した。
(抗IL13モノクローナル抗体をコードする重鎖および軽鎖遺伝子の分子クローニング)
QIAGENキット(Valencia、CA)を用いて、総RNAをハイブリドーマ細胞から単離した。逆転写(第1鎖cDNA)反応を、以下のように実施した:1〜1.5mgの総RNAを、1mlの10mM dNTP、50ngのランダムヘキサマー、およびRNaseを含まない12mLの最終容量の水と混合した。
(エピトープマッピング)
抗IL13 MAb 228B/C−1は、立体配座エピトープに結合し、そしてカニクイザルIL13に、それがヒトIL13に結合するのと同じ高い親和性で結合する。しかし、228B/Cは、マウスIL13には結合しない。そこで、エピトープマッピングのために工夫された戦略は、このサルIL13の小部分を、対応するマウスIL13配列と交換することであった。重複するオリゴヌクレオチドを図18に示されるように合成した。2ラウンドのPCRを実施し、IL13ハイブリッド構築物を、サルIL13の一部が、マウスIL13からの対応する配列によって置換されるようにアセンブルした(図18)。最終のPCR増幅されたIL13コード領域を、TOPOクローニングキット(Invitrogen)を用いて、pcDNA3.1ベクター中にV5タグとインフレームでクローニングした。すべてのPCR増幅された領域は、配列決定により、所望のドメインがスワップしている変異のみを含み、そしてこの発現ベクター中にさらなる所望されない変異が含まれないことが確認された。
(抗IL13 MAbのADCCアッセイ)
PBMCは、Ficoll−paqueを用いる標準的な遠心分離技法によって、新鮮なヘパリン処理血液サンプルから単離する(50mlバフィコートは、約300×106PBMCを与える)。このPBMCは、RPMI1640/10%FCSで、24時間、37℃で5%CO2中、IL2(10U/ml)で刺激する(20×106PBMC)。
細胞溶解%=(Cpm試験(test)−Cpm自発(spont))/(Cpm最大(max)−Cpm自発)×100%
[さらなるADCCの情報については、例えば、L.M.Weinerら、Cancer Res.、48:2568〜2573(1988);P.Herseyら、Cancer Res.、46:6083〜6090(1988);およびC.J.Hansikら、Proc.Natl.Acad.Sci.、83:7893〜97(1986)を参照のこと。]
(実施例11)
(補体媒介細胞傷害性(CMC)のアッセイ)
腫瘍細胞(50μLのDMEM培養培地中5×104)、正常ヒト血清(50μLの培地中1:1希釈)、および種々の濃度のヒト化抗IL13 MAb(IgG1)(100μLの培地中)を、96ウェルの平底プレートにおいて、2時間37℃で5%CO2中でインキュベートし得る。無関係のアイソタイプ一致抗体を、ネガティブコントロールとして用い得る。細胞増殖試薬WST−1(15μL;Roche Diagnostics、Basel、Switzerland)を添加し、そして5時間37℃でインキュベートする。発色反応の吸光度を、450nmでELISAプレートリーダーを用いて読み取る。抗IL13 MAbによるCMCの阻害%=100×(ODs/a−ODs)/(ODns−ODs);血清および抗体で処理されたウェルについてODs/a=OD;血清で処理されたウェルについてODs=OD;血清および抗体なしで処理されたウェルについてODns=OD。
以下の培養物は、American Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas Va.20110−2209 USA(ATCC)に寄託されている:
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