JP2009108056A - 細胞内浸透を促進する脂肪族モノアミン又はカチオン性ポリマーを含む、水和ラメラ相又はリポソーム、及び、これを含む化粧組成物又は医薬組成物、及び、この物質のスクリーニング法 - Google Patents
細胞内浸透を促進する脂肪族モノアミン又はカチオン性ポリマーを含む、水和ラメラ相又はリポソーム、及び、これを含む化粧組成物又は医薬組成物、及び、この物質のスクリーニング法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】
本発明は、
有効成分の細胞内浸透を局所的な塗布によって刺激するためのリポソームであって、
少なくともその構造の一部に、
a)C10〜C13の脂肪鎖を1つ有する1級、2級、3級又は4級脂肪族モノアミン;
b)ステアリン酸アルコニウムクロライド又はココアルコニウムクロライド;並びに
c)式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質
式中、Rは植物タンパク質分子を記号化したものである;R1及びR2は独立してC1〜C6の炭化水素基であり、R3は炭素数10〜18のアルキル基である
からなる群より選択される物質又はその混合物を含む
ことを特徴とするリポソーム
に関する。
上記リポソームは、物質又は有効成分の細胞内浸透を刺激するための化粧品又は医薬品において非常に有用である。
【選択図】図1
Description
水和ラメラ相又はリポソームであって、
上記水和ラメラ相又はリポソームに保持される物質又は有効成分の細胞内浸透を促進する物質を含む、
水和ラメラ相又はリポソーム
に関する。
より具体的には、本発明は、
水和ラメラ相又はリポソームであって、
上記水和ラメラ相又はリポソーム中に存在する又は保持される有効成分の少なくとも1種の細胞内浸透を刺激できる(ポリエチレンイミン、又は、本明細書及び特許請求の範囲における炭素含有鎖長C10〜C18の脂肪族モノアミン、又は、本明細書及び特許請求の範囲におけるカチオン性ポリマーからなる群より選択される)物質又はその混合物を(少なくともその構造の一部に)含み、かつ、
細胞内浸透に対して本質的に不活性であって、特に細胞内浸透の促進に対して潜在的に活性を有する物質のスクリーニング法の範囲においてこの浸透を視覚化できる蛍光化合物(例えばペンタフルオロベンゾイルアミンフルオレセイン(pentafluorobenzoylamine fluorescein))を任意に含む、
水和ラメラ相又はリポソーム
に関する。
上記水和ラメラ相又はリポソームを含む化粧品組成物又は皮膚化粧組成物、又は、医薬組成物又は皮膚医薬組成物
に関する。
本発明の化粧品組成物又は皮膚化粧組成物を皮膚又は毛髪の患部上に塗布することを含む
化粧処置の方法
に関する。本発明はまた、
水和ラメラ相又はリポソームの化粧剤としての使用であって、
特に(上記水和ラメラ相又はリポソーム中に保持される物質又は有効成分の性質に応じて、特に、抗皺効果、抗酸化効果、スリミング効果、皮膚再生効果、皮膚又は毛髪の着色効果を有する)化粧組成物を製造するための使用
に関する。
細胞内浸透の促進に対して潜在的に活性を有する物質を検出するためのスクリーニング法
に関する。
本発明の主要な目的は、有利には皮膚又は毛髪の細胞中への、物質又は有効成分の細胞内浸透を増加させることができ、かつ、細胞毒性又は上記細胞の細胞死誘導を抑制する新規の水和ラメラ相又はリポソームを提供するという新しい技術的な問題を予想外の方法で解決することである。
水和ラメラ相又はリポソームであって、
少なくともその構造の一部に、上記水和ラメラ相又はリポソーム中に存在する又は保持される有効成分の少なくとも1種の細胞内浸透を刺激できる、以下の群:
a)ポリエチレンイミン;
b)炭素含有鎖長C10〜C18の1級、2級、3級又は4級脂肪族モノアミン、有利にはC10〜C18の脂肪鎖を1つ有するモノアミン、好ましくはC10〜C18の脂肪鎖を1つ有する1級又は4級モノアミン;
c)カチオン性ポリマー、特にカチオン性天然ポリマー又は任意にカチオン化された天然ポリマー又はカチオン性合成ポリマー:
より選択される物質又はその混合物を含み、かつ、
上記水和ラメラ相又はリポソームは、細胞内浸透に対して本質的に不活性であってこの浸透を視覚化できる蛍光化合物(例えばペンタフルオロベンゾイルアミノフルオレセイン(pentafluorobenzoylamino fluorescein))の少なくとも1種を任意に含む
ことを特徴とする水和ラメラ相又はリポソーム
を提供する。
上記ラメラ相又はリポソームは、
上記任意にカチオン化された天然ポリマーが、キトサン、4級化蜂蜜ポリマー;植物タンパク質、特に小麦タンパク質又は4級化小麦タンパク質、米タンパク質又は4級化米タンパク質、大豆タンパク質又は4級化大豆タンパク質;コラーゲン又は4級化コラーゲン、ケラチン又は4級化ケラチン、カゼイン又は4級化カゼイン、セルロース又は4級化セルロース、ガール又は4級化ガールからなる群より選択される
ことを特徴とする。
上記の4級化ポリマーは一般に市販されており、4級化は一般に、元々のポリマーの化学基上に3級アミンをグラフトして得られる。
上記ラメラ相又はリポソームは、
上記1級モノアミンが、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ペンタデシルアミン、オクタデシルアミンからなる群より選択されるものであるか、又は、C8〜C18の炭化水素鎖を有するコプラアミンの混合物等の1級アミンの混合物である
ことを特徴とする。
上記ラメラ相又はリポソームはポリエチレンイミンを含む。
上記ラメラ相又はリポソームは、例えば、トリグリセリド、極性リン脂質及び極性スフィンゴ脂質からなる群より選択される極性脂質等の、リポソーム膜を改変する物質の少なくとも1種を単独で又は混合物として脂質相中に含む。
上記極性リン脂質は、ホスファチジルコリン(レシチン)、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール(カルジオリピン)、ホスファチジルイノシトールから選択される1種又はこれらの混合物である。
上記ラメラ相又はリポソームは、極性脂質又は極性スフィンゴ脂質の少なくとも1種を、特にトリ塩型ヘミコハク酸ステロール等の有機酸ステロール塩として含む。
上記ラメラ相又はリポソームは、大豆、ナタネ、ヒマワリ、ルピナス、ピーナッツ、ゴマ、マロー(marrow)、ヌカ油、ビッグシードファルスフラックス(bigseed falseflax)、キンセンカ、亜麻及び麻からなる群より選択される天然物から抽出したレシチンの少なくとも1種を単独で又は混合物として脂質相中に含む。
上記ラメラ相又はリポソームは、コレステロール又はヘミコハク酸コレステロール等のコレステロール誘導体を含む脂質相を膜強化剤として更に含んでいてもよい。
上記ラメラ相又はリポソームは、界面活性物質又は界面活性剤の少なくとも1種を、上記ラメラ相又はリポソーム膜を流体化する物質として脂質相中に含んでいてもよい。
上記ラメラ相又はリポソームは、細胞内浸透(特に皮膚又は毛髪の細胞内浸透)に対して本質的に不活性な蛍光物質を含む。一般的に好ましく用いられる上記蛍光物質は、特に上記ラメラ相又はリポソームを含む組成物の約0.01重量%の割合で、5−ペンタフルオロベンゾイルアミンフルオレセインを含む、又は、この物質から構成される。
細胞内浸透を刺激する物質の濃度は、水和ラメラ相又はリポソームを含む組成物の0.05重量%〜25重量%、好ましくは上記組成物の0.5重量%〜2.5重量%である。
上記脂肪族モノアミンはC10〜C13の炭素含有鎖を有する。
有利には、上記脂肪族モノアミンは、C10〜C18、好ましくはC10〜C13の脂肪族炭素含有鎖を1つ含む4級化した1級モノアミンである。
有効成分の細胞内浸透を促進する上記4級化分子は、式R−N(R1R2R3)型に4級化された4級化植物タンパク質(好ましくは大豆タンパク質)の溶液から選択される。
式中、Rは加水分解されている又はされていない、ヒドロキシアルキル化、特にヒドロキシプロピル化されている又はされていない植物タンパク質分子を記号化したものである;R1及びR2は独立してC1〜C6の炭化水素基、好ましくはメチル基又はエチル基であり、R3は炭素数10〜18のアルキルラジカル、好ましくは主として炭素数12のアルキル(ラウリル)ラジカルである。
上記水和ラメラ相又はリポソーム中に存在する又は保持される物質又は有効成分は、ビタミンE、フラボノイド、カロテノイド、ビタミンC又はそれらの誘導体等の抗ラジカル剤;カテキン、ヒドロキノン、アルブチン、フィチン酸、エラグ酸、ビタミンC又はそれらの誘導体等の脱色素剤;キサンチン誘導体の少なくとも1種等のスリミング剤、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、コレウス(Coleus)抽出物又はそれらの誘導体等の皮膚又は毛髪の着色剤からなる群より選択される。
細胞内浸透を刺激する物質を少なくとも1種含む水和ラメラ相又はリポソームを、任意的に化粧品、皮膚化粧品、医薬品又は皮膚医薬品に許容される賦形剤中に含む、化粧組成物又は皮膚化粧組成物;医薬組成物又は皮膚医薬組成物
に関する。
上記の、又は、本発明に不可欠な部分である実施例に関連する以下の記載に由来する水和ラメラ相又はリポソームを含む組成物を皮膚又は毛髪上に局所的に塗布することを含む化粧処置の方法
に関する。
上記の、又は、本発明に不可欠な部分である実施例に由来する水和ラメラ相又はリポソームを含む組成物を、所望の治療処置を行うのに十分な量、皮膚又は毛髪上に局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする治療処置の方法
を含む。
一般に、上記水和ラメラ相又はリポソームは、上記水和ラメラ相又はリポソーム中に存在する又は保持される、所望の治療処置に関連する効果を有する有効成分を少なくとも1種含む。
特に(特に、抗皺効果、抗酸化効果、スリミング効果、皮膚再生効果、皮膚又は毛髪の着色効果を有する)化粧組成物を製造するための、又は、医薬組成物を製造するための、水和ラメラ相又はリポソームの化粧剤としての使用
に関する。
いずれの組成物の場合においても、局所経路用であることが好ましい。
水和ラメラ相又はリポソームに保持される物質又は有効成分の細胞内浸透を刺激する能力を潜在的に有する物質の少なくとも1種のスクリーニング法であって、
a)上記水和ラメラ相又はリポソームを形成できる水脂混合物を調製すること;
b)この水脂混合物中への分散工程の前に、好ましくは細胞内浸透に対して本質的に不活性な、蛍光化合物を配合すること;
c)この水脂混合物中への分散工程の前又はその間に、潜在的に活性を有していて細胞内浸透を刺激できる物質から選択される試験物質、及び、基準物質を任意に配合すること;
d)上記段階b)又は段階c)のいずれかにおいて得られる水脂混合物から上記水和ラメラ相又はリポソームを形成する任意の適切な方法によって、上記水和ラメラ相又はリポソームを調製すること;
e)細胞内の蛍光を測定することによって、少なくとも蛍光化合物の細胞内浸透を検出すること;
を含む
ことを特徴とするスクリーニング法
にも関する。
蛍光化合物の細胞内浸透の結果を、(特にポリエチレンイミンを含む)基準物質について得られた細胞内浸透と比較する。
潜在的に活性を有する物質による細胞毒性及び/又はアポトーシス誘導を、特に繊維芽細胞の、好ましくは正常ヒト繊維芽細胞の培養細胞において測定する。
細胞内浸透に関して本質的に不活性な蛍光化合物は、上記繊維芽細胞の培養細胞中に自発的に浸透しない蛍光化合物である。
上記蛍光化合物は、ペンタフルオロベンゾイルアミノフルオレセインを含む、又は、この物質であり、
この物質は、細胞内浸透の評価に使用する水和ラメラ相又はリポソームを含む最終組成物に対して0.01重量%の濃度で使用される。
上記蛍光化合物はポリエチレンイミンの存在下で配合し、
上記蛍光化合物及びポリエチレンイミンの濃度は細胞毒性を有さない濃度である。
上記細胞内浸透を潜在的に刺激できる物質は、上記に記載する、又は、本発明に不可欠な実施例を参照して以下に記載する、上記ラメラ相又はリポソーム中に配合した、アルキル鎖長C10〜C18、好ましくはC10〜C13の1級脂肪族モノアミン、又は、カチオン性ポリマー、特に任意にカチオン化された天然ポリマー若しくはカチオン性合成ポリマーから選択される。
上記に記載の、又は、本発明に不可欠な実施例に由来する水和ラメラ相又はリポソームの、化粧剤としての、又は、化粧組成物を製造するための、特に、抗皺効果、抗酸化効果、スリミング効果、皮膚再生効果、皮膚若しくは毛髪の着色効果のための使用
に関する。
a)様々な炭素含有鎖長の1〜4級アミン、有利には、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ペンタデシルアミン、オクタデシルアミン、ベンジルジメチル(オクタデシル)塩化アンモニウム(又は塩化ステアリルアルコニウム(stearylalkonium chloride))、1級アミン(例えばC8〜C18のコプラアミン)の混合物、ポリクオタニウム16;
b)カチオン性ポリマー、有利には、キトサン、4級化蜂蜜タンパク質、植物タンパク質、特に小麦タンパク質、米タンパク質、大豆タンパク質又はこれらの4級化誘導体;4級化セルロース又はガール:
より選択される。
添付する図1〜4は、本発明による、あらかじめ選択したトレーサー2種、それぞれPBF−F及びTRITCの細胞内浸透を視覚化したものである:
−図1は、10倍の対物レンズを用いて見た、PBF−Fを0.01%有するリポソームとともに24時間インキュベートした繊維芽細胞を表す。
−図2は、40倍の対物レンズを用いて見た、PBF−Fを0.01%有するリポソームとともに24時間インキュベートした繊維芽細胞を表す。
−図3は、100倍の対物レンズを用いて見た、TRITCを0.01%有するリポソームとともに24時間インキュベートした繊維芽細胞を表す。
−図4は、100倍の対物レンズを用いて見た、TRITCを0.01%及びPEIを3%有するリポソームとともに24時間インキュベートした繊維芽細胞を表す。
蛍光性トレーサーは、例えば放射能という点で安全なだけでなく、定量の際、及び、細胞培養モデルにおける細胞内浸透を視覚的に明らかにする際、非常に簡単に使用できるという利点がある。トレーサーを選抜するために、様々な水溶性又は脂溶性トレーサーを0.01%含むリポソームを調製し、正常ヒト繊維芽細胞上にこれを塗布する前に精製して未封入のトレーサーを除去する。同時に、蛍光性トレーサーを用いずにリポソームコントロールを調製する。
リポソームを、pH5に調節したTrizma希釈バッファー(シグマ社、フランス)55mM−27mMNaCl中に濃度20%で溶解した大豆レシチンを用いて調製する。常温で磁気により30分間撹拌した後、混合物を10分間非常に激しくホモジナイズする。その後、リポソームをDF培地[仔ウシ血清10%、ペニシリン最終濃度100UI/mL、ゲンタマイシン最終濃度1μg/mL、アンフォテリシンB最終濃度1μg/mLを添加した、50/50(v/v)のDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium))/Ham F12 glutamax]中に希釈して、大豆レシチンの濃度を変える(0.5、1、2、3、4、5、7.5、10%)。
大豆レシチン0.5g、製造者の推奨によりあらかじめ可溶化した蛍光性トレーサー0.01%をディッシュ中に導入し、Trizmaバッファー10mL中に希釈する。常温で磁気により30分間撹拌した後、混合物を10分間非常に激しくホモジナイズしてリポソーム溶液を得る。この溶液中においてリポソームは平均的な大きさである。平均的な大きさとは、正確なホモジナイズ条件に応じて100〜800nmの範囲内である。
トレーサーを選抜するために、実施例1に記載のプロトコールにより、多様な水溶性又は脂溶性トレーサーを様々な濃度で含むリポソームを調製して精製する(表1)。
大豆レシチンを5%、及び、PFB−F又はTRITCを0.01%含み、ポリエチレンイミン(PEI)(25kDa)を0.5%含む又は含まないリポソームを実施例1に記載するプロトコールによって調製し、実施例2に記載するように、24ウェルプレート中で培養したヒト繊維芽細胞上に添加して24時間インキュベートした後で、その細胞内浸透を調べる。
リポソームの安定性を、DF培地中への蛍光性トレーサーの放出を分光蛍光計を用いて調べることによって評価する。この研究は、pH、イオン強度、及び、界面活性剤の存在について行う。実際には、大豆レシチンを5%、PFB−Fを0.01%、及び、PEI(25kDa)を50μM含むリポソームを調製する。リポソーム溶液のpHを6、7、8、9に調節する;塩化ナトリウム(NaCl)の濃度を50、100、150、200mMに調節し、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)又はTriton X−100の濃度を0.1、0.5、1、3%に調節する。得られた結果を表3中に示す。
リポソームを、実施例5に記載する方法に従い、PEI(25kDa)の濃度を0〜100μMの範囲で増加させて調製する。1790gで10分間遠心分離した後、上清を分光蛍光計によって定量する。封入率を初期濃度に対して計算する。結果を表4中に示す。
リポソームを、実施例1に記載するプロトコールに従い、ポリエチレンイミン(6N塩酸で中和したPEI(25kDa))の濃度を変えて、すなわち0、5、10、50μMの濃度で、かつ、PFB−Fの濃度は0.01%で調製する。24ウェルプレート中で単層培養した繊維芽細胞上にリポソームを添加して2、4、6、24及び48時間インキュベートし、pH7.4のリン酸バッファー中で3回洗浄した後、無処理の繊維芽細胞ブランクを基準として、かつ、同じ濃度のフリーのPFB−Fを基準として分光蛍光計によって定量する。結果を表5中に示す。
実験は、PEI濃度0〜100μMについて実施例6に従って行う。蛍光の定量は実施例6に従って行う。細胞内浸透の刺激は、PEIを含まないリポソームに対する刺激率として表す。
リポソームを、実施例5に記載するように、大豆レシチン5%、PFB−F0.01%、及び、塩酸でpH7に中和した試験分子1、0.1、0.01%を用いて、必要であればTrizma希釈バッファー中で、調製する。
上述の実施例の記載に従って、アルキル鎖長3〜18の1級脂肪族モノアミンを含むリポソームの調製、及び、蛍光標識の細胞内浸透の定量を行う。結果を表9中に示す。
レシチン5%を含むリポソーム中に封入した蛍光性トレーサーの細胞内浸透を刺激できる分子の特徴を十分定義するために、本発明者らは、これらの分子の潜在的な刺激活性に及ぼす立体障害の影響を観察した。従って、本発明者らは、1級脂肪族モノアミンの存在下におけるリポソーム中に封入したPFB−Fの細胞内浸透について調べ、また、2級脂肪族モノアミンについても調べた。実施例8に記載するように、1級又は2級脂肪族アミンを含むリポソームの調製、及び、蛍光マーカーの細胞内浸透の定量を行う。結果を表10中に示す。ジアミンでは、マーカーの細胞内浸透がそれほど良好ではない。
特に実施例9又は10に記載するように進行するにつれ、炭素含有鎖の長さは、リポソーム内容物の細胞内浸透の刺激において介在する唯一の因子ではないことが分かる。実際、リポソーム中に封入される下記化1中の化学構造を比較すると、特定のR基によってC12の炭素含有鎖が干渉されることが分かる。
蛍光性トレーサーの細胞内浸透の刺激を、異なる濃度の機能性分子について試験し、最適な濃度を選抜する。実際には、Trizma希釈バッファー中に、大豆レシチン5%、PFB−F0.01%、及び、0.5〜2.5%4級化大豆溶液を溶解してリポソームを形成する。実施例2に記載するように、細胞内浸透及び細胞毒性を測定する。得られた結果を表12中に示す。
インターロイキン1α合成の刺激を、50μMのPEIで機能化したリポソーム、及び、様々な濃度の4級化大豆溶液について比較する。実際には、Trizma希釈バッファー中に、大豆レシチン5%、PFB−F0.01%、及び、0.5〜2.5%4級化大豆溶液又はPEI50μMを溶解してリポソームを形成する。IL1α濃度を、実施例7に記載するようにキット(Quantikine、R&D System社)を用いて測定する。並行して、パラニトロフェニルリン酸(PNPP)を用いた試験により、ウェル当たりの細胞数を測定する。IL1α濃度の結果を、得られたPNPPの光学密度と比較する。得られた結果を表13中に示す。
インターロイキン1αの合成の刺激を、50μMのPEIで機能化したリポソーム、及び、様々な濃度の4級化大豆溶液について比較する。実際には、Trizma希釈バッファー中に、大豆レシチン5%、PFB−F0.01%、及び、0.5〜2.5%4級化大豆溶液又はPEI50μMを溶解してリポソームを形成する。カスパーゼ−1の濃度をキット(Caspase−1 Colorimetric Assay、R&D System社)を用いて測定する。並行して、パラニトロフェニルリン酸(PNPP)を用いた試験により、ウェル当たりの細胞数を測定する。カスパーゼ−1の濃度の結果を、得られたPNPPの光学密度と比較する。得られた結果を表14中に示す。
4級化大豆溶液2%を用い、有効成分及び蛍光性トレーサーを添加せずに調製したリポソームを、透過型電子顕微鏡を用いて観察した。リポソームのネガティブ染色を、重金属塩で多重ラメラ小胞の二分子層間を満たすことにより行う。フィリップス社CM120電子顕微鏡を倍率30〜60000で用いて観察する。この観察から、多重ラメラ構造に特徴的な同心円状の脂質層の存在が明らかである。観察されたリポソームの大きさの平均値は150〜250nmである。
リポソームを、大豆レシチン5%、天然ビタミンE0.2%、及び、実施例11の2%4級化大豆溶液(分子Y)を用いて調製する。実際には、天然ビタミンE0.4gを、大豆レシチン10g及び96%エタノール10mLに添加する。この溶液を、磁気により撹拌しながら、常温で遮光状態において1晩蒸発させる。エタノールを蒸発させた後、脱イオン水100mLを添加する。この混合物を完全に溶解するまで撹拌する。
A=照射/非照射(I/NI)。
B=(I/NIリポソーム)/(I/NIプローブコントロール)
C=リポソーム化ビタミンE/フリーのビタミンE
リポソームを次のプロトコールに従って調製した:大豆レシチン5%に、2%4級化大豆溶液又はPEI10μMを添加する、又は、添加しない。ここに、有効成分も共に封入する:防腐剤0.05%を含まないPhytolight(R)(コレティカ社、リヨン、フランス)(植物有効成分の混合物)、アルブチン0.05%及びカテキン(シグマ社)1mM。この分子を、フリーの状態で、又は、レシチン5%リポソーム中に封入して、又は、PEI10μMで若しくは4級化大豆2%で機能化したリポソーム中に封入して、24ウェルプレート中でプレコンフルエントまで培養した正常ヒトメラノサイト上に添加した。リポソーム化した又はしていない有効成分を、5%CO2雰囲気下で37℃において66時間、MMK2培地(シグマ社)中でインキュベートする。カルシウム及びマグネシウムを含むリン酸バッファー(インビトロジェン社)で3回洗浄して、Triton X−100を0.5%含むリン酸バッファー中に抽出した後、チロシナーゼ活性を、L−DOPA及びMBTH(3−メチル−2−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン)の存在下で測定することにより定量する。MBTH−o−キノン化合物の形成を、速度論的に測定した490nmにおける吸光度の値により明らかにする。チロシナーゼ活性を、酵素反応の傾斜(割合)によって表す。結果を表16中に示す。
リポソームの大きさを、高圧ホモジナイザーを使用することによって小さくできる(作業圧力は1000バール超、好ましくは2000バール超、より好ましくは3000バール超)。この装置を用い、3000バールにおいて約50nmのリポソームが得られる。リポソームの大きさを、実施例15に記載するように、レーザー粒径測定器(ベックマンコールター社、N4 plus(サブミクロン粒子アナライザー)及び透過型電子顕微鏡を用いて調べた。
フリーの形態の、又は、実施例11中で選択した2%4級化大豆溶液を含む若しくは含まない実施例12に記載のリポソーム中に封入した形態の、蛍光性分子(0.01%PFP−F)の浸透を、ヒト皮膚上における経皮浸透によって定量した。分散速度を分光蛍光計によって3〜24時間測定した。また、更に24時間後の放出量を測定した。そして貯蔵量も測定した。1条件について、5つの試料を試験した。これから得られた表17中に示す結果から、ベクトル化(vectorised)していない形態又は4級化物質なしでベクトル化した形態と比較して、4級化大豆の存在下で調製したリポソームを使用すると、蛍光性トレーサーの分散、放出及び貯蔵を著しく刺激できることが分かる。
センス:5’−(FITC)AGCUGCUAAGGCUGGCGCUTT−3’
アンチセンス:5’−AGCGCCAGCCUUAGCAGCUTT−3’
「製剤20a」
A
水 qsp 100
ブチレングリコール 2
グリセリン 3
ジヒドロキシセチルリン酸ナトリウム 2
イソプロピルヒドロキシセチルエーテル
B
ステアリン酸グリコールSE 14
トリイソノナオイン(Triisononaoine) 5
ヤシ油脂肪酸オクチル 6
C
pH5.5に調整したブチレングリコール、 2
メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン
D
本発明の物質 0.01〜10%
A
水 qsp 100
ブチレングリコール 2
グリセリン 3
ポリアクリルアミド、イソパラフィン、 2.8
ラウレス−7
B
ブチレングリコール、 2
メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン
2
フェノキシエタノール、
メチルパラベン、
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン 0.5
ブチレングリコール
D
本発明の物質 0.01〜10%
A
カルボマー 0.50
プロピレングリコール 3
グリセリン 5
水 qsp 100
B
ヤシ油脂肪酸オクチル 5
ビサボロール(Bisabolol) 0.30
ジメチコン 0.30
C
水酸化ナトリウム 1.60
D
フェノキシエタノール、 0.50
メチルパラベン、
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
E
香料 0.30
F
本発明の物質 0.01〜10%
A
PEG30−ジポリヒドロキシステアリン酸 3
カプリン酸トリグリセリド 3
オクタン酸セテアリル 4
アジピン酸ジブチル 3
ブドウ種子油 1.5
ホホバ油 1.5
フェノキシエタノール、 0.5
メチルパラベン、
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
B
グリセリン 3
ブチレングリコール 3
硫酸マグネシウム 0.5
EDTA 0.05
水 qsp 100
C
シクロメチコン 1
ジメチコン 1
D
香料 0.3
E
本発明の物質 0.01〜10%
「第一のエマルション W1/O」
A
PEG30−ジポリヒドロキシステアリン酸 4
カプリン酸トリグリセリド 7.5
イソヘキサデカン 15
PPG−15ステアリルエーテル(Stearul ether) 7.5
B
水 65.3
C
フェノキシエタノール、 0.7
メチルパラベン、
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
A
第一のエマルション 60
B
ポロキサマー(Poloxamer)407 2
フェノキシエタノール、 0.3
メチルパラベン、
プロピルパラベン、
2−ブロモ−2ニトロプロパン−1,3ジオール
水 qsp100
C
カルボマー 15
D
トリエタノールアミン PH6.0〜6.5
E
本発明の物質 0.01〜10%
A
ミネラルワックス 17.0
イソステアリン酸イソステアリル 31.5
プロピレングリコールジペラルゴン 2.6
イソステアリン酸プロピレングリコール 1.7
PEG−8ミツロウ 3.0
水添パーム核油脂肪酸グリセリド、 3.4
水添パーム油脂肪酸グリセリド
ラノリン油 3.4
ゴマ油 1.7
乳酸セチル 1.7
鉱物油、ラノリンアルコール 3.0
B
ヒマシ油 qsp 100
二酸化チタン 3.9
CI 15850:1 0.616
CI 45410:1 0.256
CI 19140:1 0.048
CI 77491 2.048
C
本発明の物質 0.01〜5%
A
水 qsp 100
カルボマー 0.5
ブチレングリコール 15
フェノキシエタノール、メチルパラベン、 0.5
プロピルパラベン、ブチルパラベン、
エチルパラベン
B
本発明の物質 0.01〜10%
「製剤25a:錠剤の調製」
A
賦形剤 1錠当たりのg
ラクトース 0.359
スクロース 0.240
B
本発明の物質 0.001〜0.1
A
賦形剤
低密度ポリエチレン 5.5
流動パラフィン qsp100
B
本発明の物質 0.001〜0.1
A
賦形剤
等張食塩水 5mL
B
本発明の物質 0.001〜0.1g
A相及びB相は別々のアンプル中に封入し、使用前に混合する。
(活性成分を封入していない)実施例15によって得られた化合物について、ウサギにおける皮膚及び眼刺激試験、ラットに1回経口投与した際に異常毒性がないことの確認試験、並びに、モルモットにおける感作性試験によって毒性試験を行った。
上記製剤を、ウサギ3匹の皮膚に、≪皮膚に対する急性刺激/腐食性≫の研究に関するOECD推奨の方法に従って、希釈せずに0.5mLずつ塗布した。上記物質を、1982年2月21日のフランス共和国の公式機関紙(「JORF」)で公表された、1982年2月1日の決議で定義された基準に従って分類した。上記試験結果から、実施例12によって得られた化合物を含む製剤は、皮膚に対して刺激がないと結論づけることができた。
上記製剤を純粋な状態で、≪眼に対する急性刺激/腐食性≫の研究に関して1987年2月24日にOECD指令書405番によって推奨されている方法に従い、ウサギ3匹の眼中に0.1mLを1回で滴下した。この試験の結果から、これらの製剤は、眼に対して刺激がないものと考えることができる。
上記製剤を、1987年2月24日のOECD指令書401番から着想して化粧品に適用したプロトコールに従って、雄ラット5匹及び雌ラット5匹に、5g/体重1kgの量を1回で経口投与した。LD0及びLD50は、5000mg/kgを超えることが分かった。従って、試験した製剤は、経口摂取が危険な製剤には分類されない。
上記製剤に対して、OECD指令書406番に従ったプロトコールであるMagnusson−Kligmann極大試験を行った。これらの製剤は、皮膚との接触において感作性がないものとして分類される。
プロトコールは、OECD指令書471番に従う(指令書92/69/EEC)。突然変異誘発試験を、≪ネズミチフス菌≫及び≪大腸菌≫について、エームスらの方法に従って実施した(Mutation Research、1975年、31、347−364)。5つの菌株を最小培地中で本発明の物質に、(変異原前駆体及び変異原を直接識別するために)外因性代謝活性システムを使用して又は使用せずに、暴露した。インキュベートした後、変異したコロニーを数え、コントロールのうちで自発的に変異したコロニーの数と比較した。本発明の物質は、指令書92/69/EECの意味において、突然変異活性を有していない。
本発明の物質の潜在的アレルギー性を、志願者の群に対して評価する。プロトコールは、誘導過程及び誘引試験を含むMarzulli及びMaibachの方法(Contact Dermatitis、1976年、2、1−17)に従う。この試験は、18〜65歳で任意の肌質の、健康な女性及び/又は男性志願者100人の群に対して実施する。本発明の物質を20%に希釈して含む閉塞パッチを、各志願者の肩において実施した。パッチは皮膚に直接24時間接触させておき、2日毎に取り替えて3週間、合計9回実施した。各パッチを除去した後、刺激及び皮膚感作の臨床的徴候を評価した=誘導過程。
Claims (33)
- 有効成分の細胞内浸透を局所的な塗布によって刺激するためのリポソームであって、
少なくともその構造の一部に、
a)C10〜C13の脂肪鎖を1つ有する1級、2級、3級又は4級脂肪族モノアミン;
b)ステアリン酸アルコニウムクロライド又はココアルコニウムクロライド;並びに
c)式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質
式中、Rは植物タンパク質分子を記号化したものである;R1及びR2は独立してC1〜C6の炭化水素基であり、R3は炭素数10〜18のアルキル基である
からなる群より選択される物質又はその混合物を含む
ことを特徴とするリポソーム。 - 抗皺効果、抗酸化効果、スリミング効果、皮膚再生効果、又は、皮膚又は毛髪の着色効果のための請求項1に記載のリポソーム。
- 式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質のRは、小麦タンパク質、米タンパク質、及び大豆タンパク質からなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。
- 前記1級モノアミンが、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、及び、トリデシルアミンからなる群より選択されるものであるか、又は、C10〜C13の炭化水素鎖を有するコプラアミンの混合物である
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - リポソームは、リポソーム膜を改変する物質の少なくとも1種を脂質相中に含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソーム膜を改変する物質は、ホスファチジルコリン(レシチン)、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール(カルジオリピン)、及び、ホスファチジルイノシトールから選択される1種又はこれらの混合物である
ことを特徴とする請求項5に記載のリポソーム。 - 前記リポソーム膜を改変する物質は、セラミド、スフィンゴリン脂質、及び、グリコスフィンゴ脂質から選択される1種又はこれらの混合物である
ことを特徴とする請求項5に記載のリポソーム。 - 前記リポソームは、大豆、ナタネ、ヒマワリ、ルピナス、ピーナッツ、ゴマ、マロー(marrow)、ヌカ油、ビッグシードファルスフラックス(bigseed falseflax)、キンセンカ、亜麻及び麻からなる群より選択される天然物から抽出したレシチンの少なくとも1種を単独で又は混合物として脂質相中に含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソームは、コレステロール又はヘミコハク酸コレステロールを膜強化剤として脂質相中に含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソームは、界面活性物質又は界面活性剤の少なくとも1種を、前記リポソーム膜を流体化する物質として脂質相中に含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソームは、前記リポソームを含む組成物の0.01重量%の割合で5−ペンタフルオロベンゾイルアミンフルオレセインを含む蛍光物質を含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 細胞内浸透を刺激する物質の濃度は、リポソームを含む組成物の0.05重量%〜25重量%である
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 細胞内浸透を刺激する物質の濃度は、リポソームを含む組成物の0.5重量%〜2.5重量%である
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質が、加水分解、ヒドロキシアルキル化、または加水分解されかつヒドロキシアルキル化若しくはヒドロキシプロピル化されている
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質のR3は炭素数10〜13のアルキル基である
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - R3は炭素数12の基(ラウリル)である
ことを特徴とする請求項15に記載のリポソーム。 - 式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質が、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、又は、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質である
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソーム中に存在する又は保持される物質又は有効成分は、抗ラジカル剤、ビタミンE、フラボノイド、カロテノイド、ビタミンC、脱色素剤、カテキン、ヒドロキノン、アルブチン、フィチン酸、エラグ酸、スリミング剤、キサンチン、皮膚又は毛髪の着色剤、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、及びコレウス(Coleus)抽出物からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記リポソームは蛍光化合物の少なくとも1種を含む
ことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。 - 前記蛍光化合物は、ペンタフルオロベンゾイルアミノフルオレセイン(pentafluorobenzoylamino fluorescein)である
ことを特徴とする請求項19に記載のリポソーム。 - a)リポソーム中に存在する又は保持される少なくとも1種の有効成分;
b)極性リン脂質、及び;
c)少なくともその構造の一部に、前記有効成分の細胞内浸透を刺激する物質又はその混合物であって、前記物質又はその混合物が式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質であるもの
式中、Rは米タンパク質又は大豆タンパク質から選択される植物タンパク質分子を記号化したものである;R1及びR2は独立してC1〜C6の炭化水素基であり、R3は炭素数10〜18のアルキル基である
を含むことを特徴とするリポソーム。 - 前記式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質が、加水分解、ヒドロキシアルキル化、または加水分解されかつヒドロキシアルキル化若しくはヒドロキシプロピル化されている
ことを特徴とする請求項21に記載のリポソーム。 - 前記式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質のR3は、炭素数10〜13のアルキル基である
ことを特徴とする請求項21に記載のリポソーム。 - 前記式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質のR3は、炭素数12のアルキル基、ラウリル基である
ことを特徴とする請求項21に記載のリポソーム。 - 式R−N(R1R2R3)型に4級化された植物タンパク質が、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、又は、ココジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質である
ことを特徴とする請求項21に記載のリポソーム。 - 請求項1又は21記載のリポソームを、化粧品に許容される賦形剤との混合物として含む
ことを特徴とする化粧組成物又は皮膚化粧組成物。 - 細胞内浸透を刺激する物質の濃度は、最終組成物の0.05重量%〜25重量%である
ことを特徴とする請求項26に記載の組成物。 - 細胞内浸透を刺激する物質の濃度は、最終組成物の0.5重量%〜2.5重量%である
ことを特徴とする請求項26に記載の組成物。 - 抗皺効果、抗酸化効果、スリミング効果、皮膚再生効果、又は、皮膚又は毛髪の着色効果を有する、局所的に塗布する化粧組成物又は皮膚化粧組成物であって、
請求項1又は21記載のリポソームを含む
ことを特徴とする化粧組成物又は皮膚化粧組成物。 - 請求項1又は21記載のリポソームを、医薬品に許容される賦形剤との混合物として含む
ことを特徴とする、局所的に塗布する医薬組成物又は皮膚医薬組成物。 - 請求項1記載のリポソームに保持される物質又は有効成分の細胞内浸透を刺激する物質の少なくとも1種のスクリーニング法であって、
a)請求項1記載のリポソームを形成できる水脂混合物を調製すること;
b)この水脂混合物中への分散工程の前に、蛍光化合物を配合すること;
c)この水脂混合物中への分散工程の前又はその間に、細胞内浸透を刺激する活性についてスクリーニングされる試験物質、及び、基準物質を配合すること;
d)前記段階b)又は段階c)のいずれかにおいて得られる水脂混合物からリポソームを形成する方法によって、前記リポソームを調製すること;
e)細胞内の蛍光を測定することによって、少なくとも蛍光化合物の細胞内浸透を検出すること;
を含む
ことを特徴とするスクリーニング法。 - 請求項21記載のリポソームに保持される物質又は有効成分の細胞内浸透を刺激する物質の少なくとも1種のスクリーニング法であって、
a)請求項21記載のリポソームを形成できる水脂混合物を調製すること;
b)この水脂混合物中への分散工程の前に、蛍光化合物を配合すること;
c)この水脂混合物中への分散工程の前又はその間に、細胞内浸透を刺激する活性についてスクリーニングされる試験物質、及び、基準物質を配合すること;
d)前記段階b)又は段階c)のいずれかにおいて得られる水脂混合物からリポソームを形成する方法によって、前記リポソームを調製すること;
e)細胞内の蛍光を測定することによって、少なくとも蛍光化合物の細胞内浸透を検出すること;
を含む
ことを特徴とするスクリーニング法。 - 蛍光化合物の細胞内浸透の結果を、ポリエチレンイミンを含む基準物質について得られた細胞内浸透と比較する
ことを特徴とする請求項31または32に記載の方法。
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