JP2008534612A - ピラゾロピリジン類およびこれらの類似体 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本出願は、2005年4月1日出願の米国出願第11/097715号に対する優先権を主張する。
数種の化合物は、免疫応答修飾因子(IRM)として有用であり、これらが種々の障害の処置において有用になることが、見出されている。しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段により、免疫応答を調節する能力を有する化合物についての関心および必要性が継続している。
で表される以下の化合物;並びにこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
もうひとつの態様では、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ(prodrug)および当該プロドラッグを含む医薬組成物を提供するものである。
用語「含む」およびこれらの変化形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において出現する箇所において、限定的な意味を有しない。
1つの態様において、本発明は、式(I):
RAおよびRBは、各々独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
あるいは、一緒にして、RAおよびRBは、随意にNおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1つもしくは2つ以上のR基により置換されている、縮合した5〜7員環の飽和環を形成し、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
R’およびR’’は独立に、水素と非妨害性置換基とからなる群から選択され、
R’’’は非妨害性置換基であり、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。
RA1およびRB1は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択されるか、
あるいは、RA1とRB1との組み合わせで、NとSとからなる群から選択されるヘテロ原子1個を任意に含有し、かつ未置換であるか1個または2個以上のR基で置換された5〜7員の飽和縮合環を形成し、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R3は、
−Z−R4、
−Z−X−R4、
−Z−X−Y−R4、
−Z−X−Y−X−Y−R4、
−Z−X−R5からなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル(alkylarylenyl)、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
(ただし、RA1、RB1、R1またはR2のうちの少なくとも1つが水素以外であり、さらに、RA1およびRB1が、未置換であるかクロロで置換された縮合ベンゼン環を形成し、かつ、R1が水素である場合はR2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である))
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式IIのいくつかの態様について、Yが選択される上記の基は、さらに−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R3は、
−Z−R4、
−Z−X−R4、
−Z−X−Y−R4、
−Z−X−Y−X−Y−R4、
−Z−X−R5からなる群から選択され、
mは0または1であり(ただし、mが1である場合、nは0または1である)、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
(ただし、R1が水素である場合はmが0であり、Rがクロロである場合はR2はフェニル以外であるか、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロで置換されたフェニル以外である))
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式IIIのいくつかの態様について、Yが選択される上記の基は、さらに−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R3は、
−Z−R4、
−Z−X−R4、
−Z−X−Y−R4、
−Z−X−Y−X−Y−R4、
−Z−X−R5からなる群から選択され、
mは0または1であり、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式IV、V、VI、およびVIIのいくつかの態様について、Yが選択される上記の基は、さらに−C(=N−O−R8)−NH−を含む。これらの態様のいくつかについて、化合物または塩は、式(IVおよびVII):
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式VIIIのいくつかの態様について、Yが選択される上記の基は、さらに−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
RA2およびRB2は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択され、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
(ただし、RA2、RB2、R1またはR2のうちの少なくとも1つが水素以外である))
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。式IXのいくつかの態様について、Yが選択される上記の基は、さらに−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
RA3およびRB3は各々独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−N(R9)2からなる群から選択されるか、
R’およびR’’は独立に、水素、非妨害性置換基からなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択される
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。
Rdは、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、
ジアルキルアミノからなる群から選択され、
nは0または1であり、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−R5からなる群から選択され、
R3aは、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、未置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
または薬学的に許容可能なその塩を提供するものである。いくつかの態様について、Y’が−S(O)2−である場合には、R4はハロアルキル以外である。これらの態様のいくつかについて、Y’が−S(O)2−である場合には、R4はトリフルオロメチル以外である。
RA1およびRB1は、各々独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
あるいは、一緒にして、RA1およびRB1は、随意にNおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1つもしくは2つ以上のR基により置換されている、縮合した5〜7員環の飽和環を形成し、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
R1は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され;
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され:
R3は:
−Z−R4、
−Z−X−R4、
−Z−X−Y−R4、
−Z−X−Y−X−Y−R4、および
−Z−X−R5
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された1つもしくは2つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R7は、C2〜7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3〜8アルキレンであり;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;また
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であり、ただし、a+bは≦7であり;
で表される化合物またはこの薬学的に許容し得る塩を提供する。いくつかの態様について、Y’’は、−C(O)−および−C(O)−O−からなる群から選択され、R11は、C1〜6アルキルである。
N−(1−イソブチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イル)アセトアミド;
1−イソブチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルカルバミン酸エチル;および
2−メチル−1−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルカルバミン酸エチル;
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
他に示さない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子O、SまたはNを表す。
式Iのいくつかの実施形態では、RAおよびRBは、縮合したアリール環を形成する。
式Iのいくつかの実施形態では、RAおよびRBは、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式Iのいくつかの実施形態では、RAおよびRBは、縮合した5〜7員環の飽和環を形成する。
式Iのいくつかの実施形態では、RAおよびRBは、NおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含む縮合した5〜7員環の飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はNである。
式IIのいくつかの実施形態では、RA1およびRB1は、非置換である縮合したベンゼン環を形成する。
式IIのいくつかの実施形態では、RA1およびRB1は、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式IIのいくつかの実施形態では、RA1およびRB1は、非置換である縮合したピリジン環を形成する。
式IIのいくつかの実施形態では、RA1およびRB1は、縮合した5〜7員環の飽和環を形成する。
式IIのいくつかの実施形態では、RA1およびRB1は、NおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含む縮合した5〜7員環の飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はNである。
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0-2−、−N(R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数である(ただし、a+bは≦7である))。これらの実施形態のいくつかにおいて、Yが選択される上記の基はまた、−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
R8が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Qが、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
Xは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−O−基1個で任意に中断されるアルキレンであり、
Yは、
X1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Y1は、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(R8)−、
−S(O)2−N(R8)−、−N(R8)−C(O)−からなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(O)−O−、−C(O)−S−からなる群から選択され、
Wは、結合と−C(O)−とからなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0-2−、−N(R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。これらの実施形態のいくつかにおいて、Yが選択される上記の基はまた、−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
R5は、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Qは、結合、−C(R6)−、
−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、
−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
Xは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Qは、結合、−C(O)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−、−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択される)。
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0-2−、−N(R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。これらの実施形態のいくつかにおいて、Yが選択される上記の基はまた、−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Qは、結合、−C(R6)−、
−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、
−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
Xは、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止され、かつ、−O−基1個で任意に中断されるアルキレンであり、
Yは、
X1は、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択され、
Y1は、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(R8)−、
−S(O)2−N(R8)−、−N(R8)−C(O)−からなる群から選択され、
R4は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アリール基、アリールアルキレニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群であり、アルキルおよびヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−N(R4)−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(O)−O−、−C(O)−S−からなる群から選択され、
Wは、結合と−C(O)−とからなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。
−X−R5からなる群から選択され、Xはアルキレンであり、Yは、
-N(R8)-C(S)-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-N(R8)-、または
であり、R4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R5は、
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が−X−R4である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が−X−Y−R4である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が−X−Y−X−Y−R5である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が−X−Y−X1−Y1−R4である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が−X−R5である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、エチル、4−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]ブチルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、エチルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が、メチルおよび2−メチルプロピルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R1が2−メチルプロピルである。
いくつかの実施形態では、R1が、メチル、エチル、プロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R1が、ペント−4−イニルおよび2−フェニルエチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、R1が2−フェニルエチルである。
いくつかの実施形態では、R1が、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルおよび2−アミノ−2−メチルプロピルからなる群から選択される。特定の実施形態では、R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。特定の実施形態では、R1が2−アミノ−2−メチルプロピルである。
いくつかの実施形態では、R1がC1~4アルキル−S(O)2−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がフェニル−S(O)2−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1が、2−メタンスルホニルエチル、2−(プロピルスルホニル)エチル、4−(メチルスルホニル)ブチル、3−(フェニルスルホニル)プロピルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R1が2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]プロピルである。
いくつかの実施形態では、R1がC1~4アルキル−S(O)2−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がアリール−S(O)2−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がジC1~4アルキル−N−S(O)2−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1が、4−メタンスルホニルアミノブチル、2−(ベンゼンスルホニルアミノ)エチル、2−(2−プロパンスルホニルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)エチルからなる群から選択される。特定の実施形態では、R1が4−メタンスルホニルアミノブチルである。
いくつかの実施形態では、R1は3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピルである。
いくつかの実施形態では、R1はアルキル−C(O)−アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1は2,2−ジメチル−4−オキソペンチルである。
いくつかの実施形態では、R1は水素である。
いくつかの実施形態では、R1がアリール−C(O)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がヘテロアリール−C(O)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1が、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、2−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−(イソブチリルアミノ)エチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R1がN(C1~4アルキル)2−C(O)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がアリール−NH−C(O)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がヘテロアリール−NH−C(R6)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1がヘテロシクリル−C(O)−NH−C1~4アルキレニルである。
いくつかの実施形態では、R1が2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノプロピルである。
いくつかの実施形態では、R1が、4−(アミノスルホニル)ブチル、4−[(メチルアミノ)スルホニル]ブチル、4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R1がヘテロアリールC1~4アルキレニル(ここで、ヘテロアリールは非置換であるか、アリール、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択される置換基で置換されている)である。
いくつかの実施形態では、R1が、4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ブチルである。
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0-2−、−N(R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。これらの実施形態のいくつかにおいて、Yが選択される上記の基はまた、−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Qは、結合、−C(R6)−、
−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、
−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
Xは、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンであり、
Yは、
R4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群であり、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、
Qは、結合、−C(O)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−、−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択される)。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2が−X−R4である。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2が−X−Y−R4である。
いくつかの実施形態では、R2が、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキレニルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、ベンジルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択される。
(式II〜IXおよびLXXXなどの)いくつかの実施形態では、R2がメチルである。
式IXのいくつかの実施形態では、R1が、メチルと2−メチルプロピルとからなる群から選択され、R2はメチルである。このうち特定の実施形態では、RA2およびRB2が各々メチルである。
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンからなる群から選択され(ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止することが可能なものであり、かつ、1個または2個以上の−O−基で任意に中断することが可能なものである)、
Yは、
Zは、結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルの場合は、これにオキソも含む群から独立に選択される置換基1個または2個以上で置換されていてもよい)、
R5は、
R6は、=Oと=Sとからなる群から選択され、
R7は、C2~7アルキレンであり、
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
R9は、水素とアルキルとからなる群から選択され、
R10は、C3~8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0-2−、−N(R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に、1から6の整数(ただし、a+bは≦7である)である)。これらの実施形態のいくつかにおいて、Yが選択される上記の基はまた、−C(=N−O−R8)−NH−を含む。
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルからなる群から選択され、Qは、結合、−C(R6)−、
−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、
−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
いくつかの実施形態(式II〜VIIの実施形態など)では、R3は、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルである。
いくつかの実施形態(式II〜VIIの実施形態など)では、R3は、1,3−チアゾール−4−イルメトキシ、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ、またはピリジン−3−イルメトキシである。
いくつかの実施形態(式II〜VIIの実施形態など)では、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであり、R2は2−ヒドロキシエチルであり、またR3は独立してクロロおよびフルオロから選択された1つまたは2つの置換基により置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態では、R7がC2~7アルキレンである。特定の実施形態では、R7がC3-4アルキレンである。
いくつかの実施形態では、R10がC3~8アルキレンである。特定の実施形態では、R10がC4-5アルキレンである。
いくつかの実施形態では、A‘が、−O−、−S(O)0-2−、−N(−Q−R4)−、−CH2−からなる群から選択される。
−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Qが、結合、−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(O)−O−、−C(O)−S−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Qが、結合、−C(O)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−、−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Qが、結合、−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Qが、結合、−C(O)−、−S(O)2−、および−C(O)−N(R8)−からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Wが、結合、−C(O)−、−S(O)2−からなる群から選択される。特定の実施形態では、Wが、結合と−C(O)−とからなる群から選択される。特定の実施形態では、Wが結合である。
いくつかの実施形態では、Xが、アリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に末端停止されるアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Xが、ヘテロシクリレンで任意に中断または末端停止されるアルキレンである。
いくつかの実施形態では、X1が、アルキレンとアリーレンとからなる群から選択される。特定の実施形態では、X1がアルキレンである。特定の実施形態では、X1がC1~4アルキレンである。特定の実施形態では、X1がアリーレンである。
(式III〜VIIなどの)いくつかの実施形態では、nが0であるか、mが0である。
(式III〜VIIなどの)いくつかの実施形態では、mおよびnが0である。
(式III〜VIIなどの)いくつかの実施形態では、mが0であり、nが1である。
(式III〜VIIなどの)いくつかの実施形態では、mが1であり、nが0である。
(式VIIIなどの)いくつかの実施形態では、nが0である。
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩を提供する。
1−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エチル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)メタノール;
3−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチル]−N’−(4−フルオロフェニル)尿素;
1−[3−(5−フェニルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
1−[3−(5−ブチルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;および
2−プロピル−1−[3−(5−ピリジン−3−イルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
または薬学的に許容し得るそれらの塩。
本発明の化合物は、反応スキームI(ここで、R、R1、R2、nは先に定義したとおりである)によって調製可能なものである。反応スキームIの式Xのケトエステルとそのナトリウム塩は周知であり、クライゼン縮合、Claisen,L.,Berichte、42、59(1909)などの従来の方法で多種多様なケトンから調製可能なものである。
本発明の製剤組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、上述したような本発明の化合物または塩を治療有効量で含む。
(a)アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV−I、HSV−II、CMVまたはVZVなど)、ポックスウイルス(バリオラまたはワクシニアなどのオルソポックスウイルスまたは伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(ライノウイルスまたはエンテロウイルスなど)、オルソミクソウイルス(インフルエンザウイルスなど)、パラミクソウイルス(パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)など)、コロナウイルス(SARSなど)、パポバウイルス(陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすパピローマウイルスなど)、ヘパドナウイルス(B型肝炎ウイルスなど)、フラビウイルス(C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルスなど)またはレトロウイルス(HIVなどのレンチウイルスなど)への感染が原因で生じる疾患などのウイルス性疾患、
(b)Escherichia属、Enterobacter属、Salmonella属、Staphylococcus属、Shigella属、Listeria属、Aerobacter属、Helicobacter属、Klebsiella属、Proteus属、Pseudomonas属、Streptococcus属、Chlamydia属、Mycoplasma属、Pneumococcus属、Neisseria属、Clostridium属、Bacillus属、Corynebacterium属、Mycobacterium属、Campylobacter属、Vibrio属、Serratia属、Providencia属、Chromobacterium属、Brucella属、Yersinia属、Haemophilus属またはBordetella属の細菌への感染が原因で生じる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれに限定されるものではない真菌症、あるいは、マラリア、間質性肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染を含むがこれに限定されるものではない寄生虫症などの他の感染症、
(d)上皮内癌、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、B細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病を含むがこれに限定されるものではない白血病、その他の癌などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹などのTH2によるアトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、
(g)ケロイド形成や他のタイプの瘢痕(慢性創傷を含む創傷治癒の促進など)の阻害など、創傷修復に関連した疾患。
HORIZON HPFC系(Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USAから入手可能な自動モジュール高性能フラッシュ精製品)またはAnalogix INTELLIFLASHフラッシュクロマトグラフィ系(IFC)のいずれかで、フラッシュクロマトグラフィでのクロマトグラフィ精製を行った。例には、それぞれの精製に利用した溶離液をあげておく。クロマトフラフィによる分離では、溶媒混合物として80:18:2のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム(CMA)を溶離液の極性成分として利用したケースがある。このような分離では、CMAを標記の比でクロロホルムと混合した。例1〜6では、FLASH 40+Mカートリッジ、FLASH 25+MカートリッジまたはFLASH 65Iシリカカートリッジのうちのいずれかを利用して、クロマトグラフ精製をHORIZON HPFC系で行った。
パートA
エチル6−メチル−2,4−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩を、文献(Claisen,L.、Berichte、1909、42、59)に記載の手順で手に入れるか、以下の方法で調製することができる。シュウ酸ジエチル(1当量)と3−メチル−2−ブタノン(1当量)との溶液を、強く攪拌しながら滴下してtert−ブトキシドナトリウム(1当量)のエタノール溶液に加えた。この添加に続いて、反応物を1時間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させたところ、エチル6−メチル−2,4−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩が得られた。
エチル6−メチル−2,4−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩(24.8g、112mmol)の酢酸(160mL)溶液に、無水ヒドラジン(3.58g、112mmol)を30分間の時間をかけて滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をジエチルエーテルと水との混合物に溶解させ、固体の重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを加えて上記混合物のpHを8に調整した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(FLASH 65Iカートリッジ、50:50の酢酸エチル/ヘキサンで溶出)し、エチル5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート21.0gを固体で得た。
下記の表のアルキル化剤(1.5当量)と、ナトリウムエトキシドをエタノールに入れた溶液(21%、1.1当量)とを、エチル5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1当量)をエタノール(1M)に入れた溶液に加え、窒素雰囲気下にて90分から2時間、反応物を還流加熱した。高速液体クロマトグラフィ(HPLC)による分析を行ったところ、開始材料が存在することが分かった。ナトリウムエトキシド溶液(0.1〜0.3当量)をさらに加え、さらに30分から2時間、反応物を還流加熱した。例3では、還流加熱する代わりに反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとに分けた。水性層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(FLASH 65Iカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて80:20から50:50の比の範囲で溶出)し、アルキル化ピラゾールを黄色の油として得た。
パートCで得られた物質とメタノール(1〜2M)とが入ったParr社製の容器に、過剰な30%水酸化アンモニウムを加えた。この容器を密閉し、反応物を100℃で12時間加熱し、3時間の時間をかけて自然に周囲温度まで冷ました後、0℃まで冷却した。形成された固体を濾過することにより単離し、水とヘキサンとで洗浄し、空気乾燥させて、以下に列挙するカルボキサミドを得た。
分析値:C11H19N3Oとしての計算値C,63.13;H,9.15;N,20.08。実測値:C,62.93;H,8.89;N,20.01。
分析値:C10H17N3Oとしての計算値C,61.51;H,8.78;N,21.52。実測値:C,61.50;H,8.86;N,21.58。
分析値:C9H15N3Oとしての計算値C,59.65;H,8.34;N,23.18。実測値:C,59.66;H,8.66;N,23.25。
分析値:C12H21N3Oとしての計算値C,64.54;H,9.48;N,18.82。実測値:C,64.65;H,9.52;N,18.77。
パートD(5〜10g、28〜45mmol)で得られたカルボキサミドとオキシ塩化リン(21〜38mL)との混合物を90℃で90分間加熱した。続いて、この溶を氷水(250〜500mL)に注ぎ、濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のpHを7〜8に調整した。この混合物をジクロロメタン(4×)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。
酢酸カリウム(1.5当量)と臭素(1.1当量)とを、パートEのカルボニトリルを酢酸(0.6M)に入れた溶液に加え、反応物を15〜24時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。酢酸を減圧除去し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を残渣に加えた。このようにして得られた溶液をジクロロメタン(4×)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(FLASH 65Iカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて98:2から65:35の比の範囲で溶出)し、油を得た。
例2では、4−ブロモ−1−エチル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを真空下で結晶化させ、融点50〜51℃の白色の固体として得た。
分析値:C10H14N3Brとしての計算値C,46.89;H,5.51;N,16.40。実測値:C,46.95;H,5.64;N,16.75。
トリフェニルホスフィン(24mg、0.09mmol)と酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)とを、パートFで得られたカルボニトリル(10.0mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸(12.0mmol、例2および3)または2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(12.0mmol、例1および4)と、炭酸ナトリウム水溶液(例2および3の2Mを6mLか、例1および4の2Mを12mL)と、プロパノール(17.5mL)と、水(3.5mL)との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下にて100℃で12から33時間加熱した。例3および4では、追加でトリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム(II)、ボロン酸を加えて、反応終了を促進した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、水とクロロホルムとに分けた。水性層をクロロホルムで抽出(3×)した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
塩化アセチル(1.5当量)をエタノール(0.3M)に入れた溶液を15分間攪拌し、パートGで得られた物質に加え、窒素雰囲気下、3.5から14時間反応物を還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムと2Mの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から75:25の比の範囲で溶出)し、続いてアセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を、6.65Paおよび98℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
分析値:C17H22N4としての計算値C,72.31;H,7.85;N,19.84。実測値:C,72.13;H,8.03;N,19.78。
分析値:C16H20N4としての計算値C,71.61;H,7.51;N,20.88。実測値:C,71.38;H,7.83;N,20.79。
分析値:C15H18N4としての計算値C,70.84;H,7.13;N,22.03。実測値:C,70.59;H,7.19;N,22.05。
分析値:C18H24N4としての計算値C,72.94;H,8.16;N,18.90。実測値:C,72.89;H,7.99;N,19.08。
1,2−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩
文献に記載の手順(Huppatz, J. L., Aust. J. Chem., 1983, 36, 135-147)でエチル1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを入手できる。例1〜4のパートDで説明した基本方法を用いて、エチル1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドに変換した。
例1〜4のパートEで説明した方法を利用して、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.0g、36mmol)をオキシ塩化リン(20mL)で処理し、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.9gを得た。少量をヘキサンから再結晶化させ、以下のデータを得た。
分析値:C6H7N3としての計算値C,59.49;H,5.82;N,34.69。実測値:C,59.31;H,5.75;N,34.48。
臭素(5.1g、32mmol)を酢酸(10mL)に入れた溶液を、酢酸カリウム(3.9g、40mmol)および1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを酢酸(50mL)に入れた溶液に、滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を30分間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を無色になるまで攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水と一緒に攪拌して固体を形成した。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、エタノールに続いてヘキサンを用いて再結晶化させ、4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル2.5gを融点92〜94℃の無色の針状結晶として得た。
分析値:C6H6BrN3としての計算値C,36.03;H,3.02;N,21.01。実測値:C,36.04;H,2.86;N,20.99。
トリフェニルホスフィン(2.4mg、0.09mmol)と酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)との混合物を、4−ブロモ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.600g、3.00mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸(0.719g、5.25mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2Mを1.8mL)と、プロパノール(5.25mL)と、水(1.1mL)との混合物に加えた。反応物を窒素雰囲気下で100℃にて3時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。例1〜4のパートGで説明したワークアップ作業に沿った。このようにして得られたオレンジ色の油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(25+Mカートリッジ、酢酸エチル/ヘキサンを用いて50:50から75:25の比の範囲で溶出)し、4−(2−アミノフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル371mgを淡い黄色の固体として得た。
塩化アセチル(0.150g、1.9mmol)をエタノール(6.4mL)に入れた溶液を15分間攪拌した。4−(2−アミノフェニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.270g、1.27mmol)を加え、反応物を窒素雰囲気下にて2時間、還流加熱した。沈殿物が形成された。この混合物を自然に周囲温度まで冷ました後、0℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて1,2−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩285mgを融点>250℃の白色の固体として得た。
分析値:C12H12N4・HClとしての計算値C,57.95;H,5.27;N,22.53。実測値:C,57.78;H,5.23;N,22.34。
N−[2−(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド
4−メチル−4−ベンズアミド−2−ペンタノンを、文献(Scheuer, P. J.ら、J. Am. Chem. Soc., 1957, 22, 674-676)に記載の手順または以下の方法で入手することができる。メシチルオキシド(19.6g、0.200mol)とベンゾニトリル(22.0g、0.210mol)との混合物を0℃まで冷却した。濃硫酸(20mL)を10分間の時間をかけて2mLずつ加えた。反応物を35℃まで加熱したところ、反応温度が急激に55℃まで上昇した。反応温度を1時間50から55℃の間に維持した。粘性の液体を氷水(800mL)に注ぎ、混合物を90分間攪拌した。形成された固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、濾液のpHが中性になるまで水でもう一度洗浄し、窒素下で一晩乾燥させた。続いて、固体をtert−ブチルメチルエーテル(150mL)から再結晶化させ、4−メチル−4−ベンズアミド−2−ペンタノン19.0gをベージュ色の針状結晶として得た。
4−メチル−4−ベンズアミド−2−ペンタノン(12.4g、56.5mmol)とエチルジエトキシアセテート(11.0g、62.2mmol)とをエタノール(40mL)に入れた溶液に、tert−ブトキシドナトリウム(5.98g、62.2mmol)を加え、反応物を窒素雰囲気下にて3.5時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液とtert−ブチルメチルエーテルとに分けた。この水溶液をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N−(6,6−ジエトキシ−1,1−ジメチル−3,5−ジオキソヘキシル)ベンズアミド17.5gを茶色の油として得た。
パートBで得られた物質をエタノール(56mL)に入れた溶液に、メチルヒドラジン(2.60g、56.5mmol)を10分間の時間をかけて加え、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(FLASH 65Iカートリッジ、酢酸エチル/ヘキサンを用いて50:50から90:10の比の範囲で溶出)し、N−[1−(5−ジエトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド8.74gを粘性の黄色の油として得た。
N−[1−(5−ジエトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド(8.7g、24mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に入れた溶液に、塩酸(1Mを40mL)を加え、反応物を10分間攪拌した。tert−ブチルメチルエーテルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液(20mL)とを加えた。水性層をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過した。ヘキサンを加え、曇った混合物を冷蔵庫にて一晩保管した。結晶が形成され、これを濾過して2クロップ(crop)単離して、N−[1−(5−ホルミル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド5.24gを融点150〜151℃の白色粉末として得た。
分析値:C16H19N3O2としての計算値C,67.35;H,6.71;N,14.73。実測値:C,67.22;H,6.89;N,14.73。
例1〜4のパートFで説明した方法を利用して、N−[1−(5−ホルミル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド(4.87g、17.1mmol)を臭素化した。粗生成物を50:50ヘキサン/酢酸エチル(140mL)から再結晶化させ、この結晶をヘキサンで洗浄し、窒素下で2時間乾燥させて、N−[1−(4−ブロモ−5−ホルミル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド4.91gを融点150〜151℃の白色の結晶として得た。
分析値:C16H18N3O2Brとしての計算値C,52.76;H,4.98;N,11.54。実測値:C,52.85;H,5.33;N,11.54。
例1〜4のパートGで説明した方法を利用して、N−[1−(4−ブロモ−5−ホルミル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド(3.64g、10.0mmol)と2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.08g、12.0mmol)とをカップリングした。反応物を4時間加熱した。生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、酢酸エチルと99:1の酢酸エチル/メタノールとを用いて順次溶出)し、N−[1,1−ジメチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチル]ベンズアミド1.81gをオレンジ色の固体として得た。
N−[1,1−ジメチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチル]ベンズアミド(2.28g、6.36mmol)をクロロホルム(25mL)に入れた溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.12g、純度77%の混合物として入手)(mCPBA)を加え、反応物を周囲温度で45分間攪拌した。ブラインと2Mの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、水性層を分離し、クロロホルムで抽出(6×)した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
パートGで得られた物質を無水ジクロロメタン(30mL)に入れた溶液に、窒素雰囲気下でトリクロロアセチルイソシアネート(7.63mmol)を加え、反応物を周囲温度で90分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール(15mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1.5mL、メタノール中25%)の溶液を加えた。反応物を2時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。このようにして得られた油をジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をジクロロメタンで抽出(5×)し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の固体をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から70:30の比の範囲で溶出)し、アセトニトリルから2回(23mL/gおよび14mL/g)再結晶化させた。これらの結晶6.65Paおよび98℃で一晩乾燥させ、N−[2−(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]ベンズアミド687mgを融点194〜196℃のベージュ色の針状結晶として得た。
分析値:C22H23N5Oとしての計算値C,70.76;H,6.21;N,18.75。実測値:C,70.54;H,6.09;N,18.85。
2−ブチル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
エチル2,4−ジオキソバレレート(22.2g、140mmol)とトリエチルアミン(210mmol)とをエタノール(140mL)に入れた溶液に、ブチルヒドラジンオキサレート(25g、140mmol)を15分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌し、減圧濃縮した。ヘキサンを加え、不溶性の固体を濾過により除去した。ヘキサンを減圧除去し、残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65Iカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて勾配80:20〜45:55で溶出)し、エチル1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート18.1gを淡い黄色の油として得た。
例1〜4のパートDで説明した方法を改変して、エチル1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(18.1g、86.1mmol)をメタノール(25mL)に入れた溶液を、水酸化アンモニウム(25mL)で処理した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液を冷蔵庫で冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した。固体(9g)をヘキサン(300mL)および酢酸エチル(30mL)から再結晶化させ、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド6.95gを融点113.5〜114.5℃の無色の板状結晶として得た。
分析値:C9H15N3Oとしての計算値C,59.65;H,8.34;N,23.18。実測値:C,59.79;H,8.21;N,23.28。
1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(6.9g、38mmol)とオキシ塩化リン(34.0mL)との混合物を、窒素雰囲気下にて90℃で2時間加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水(300mL)に注ぎ、濃水酸化アンモニウム(115mL)を加えた。この混合物をクロロホルムで抽出(3×)し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル6.58gを淡い黄色の油として得た。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変して、1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(6.58g、38mmol)を、酢酸(50mL)中にて酢酸カリウム(57.2mmol)および臭素(41.9mmol)で処理した。この反応によって、4−ブロモ−1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル9.3gが無色の油として得られ、この油を放置したところ結晶化した。これらの結晶を精製せずに利用した。
例1〜4のパートGで説明した方法を改変して利用し、4−ブロモ−1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.42g、10.0mmol)と2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.43g、14.0mmol)とをカップリングした。酢酸パラジウム(II)を5mg/mLのトルエン(1.3mL)溶液として加えた。反応物を窒素下で17時間加熱し、ワークアップ作業の前に同じようにして別途用意した生成物の混合物と合わせた。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム:CMAを用いて勾配100:0から80:20で溶出)し、4−(2−アミノフェニル)−1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.17gをオレンジ色の油として得た。少量(0.21g)の2−ブチル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンもベージュ色の粉末として得られた。
例1〜4のパートHで説明した方法を用いて、塩化アセチル(15mmol)とエタノール(50mL)とを合わせ、4−(2−アミノフェニル)−1−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.17g)に加えた。反応物を16時間加熱した。ワークアップ作業、クロマトグラフ精製、アセトニトリル(195mL/g)からの再結晶化を行ったところ、2−ブチル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン873mgが融点220〜222℃の白色の針状結晶として得られた。
MS(APCI)m/z 255(M+H)+;
分析値:C15H18N4としての計算値C,70.84;H,7.13;N,22.03。実測値:C,70.64;H,6.94;N,22.14。
2−ベンジル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例1〜4のパートAで説明したようにして調製した、エチル6−メチル−2,4−ジオキソヘプタノエート、ナトリウム塩(44.4g、0.200mol)を酢酸(280mL)に入れた溶液に、酢酸カリウム(49.1g、0.500mol)を攪拌しながら加えた。この溶液を10℃まで冷却し、反応温度を10℃から13.5℃に維持したままベンジルヒドラジン二塩酸塩(39.0g、0.200mol)を10分間の時間をかけて少しずつ加えた。反応物を6℃から13.6℃で90分間攪拌し、周囲温度まで自然に温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣を2Mの炭酸ナトリウム水溶液(900mL)とtert−ブチルメチルエーテル(600mL)とに分けた。水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(2×300mL)し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート56.6gをオイルオレンジ(oil orange)として得た。この生成物には、エチル2−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾール−3−カルボキシレート10mol%が含まれていた。
例1〜4のパートDで説明した方法を改変して、エチル1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(30g)をメタノール(60mL)に入れた溶液を、水酸化アンモニウム(60mL)で処理した。反応物を14時間加熱した。反応終了時、メタノールを減圧除去し、残りの溶液をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(3×)した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。トルエンを2回加えて減圧除去し、残っている水分を取り除いた。ヘキサンを残渣に加えたところ、結晶が形成され、これを濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、一晩空気乾燥させて、1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド6.93gを小さな乳白色の結晶として得た。
1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(6.77g、26.3mmol)とオキシ塩化リン(19mL)との混合物を、窒素雰囲気下、90℃で90分間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。反応物を氷水(250mL)に注ぎ、濃水酸化アンモニウム(64mL)を加えた。この混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(3×150mL)し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル6.28gを淡いオレンジ色の油として得た。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変して、酢酸(52mL)中、酢酸カリウム(3.9g、39mmol)および臭素(4.61g、28.8mmol)で1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(6.28g、26.2mmol)を処理した。クロマトグラフ精製(ヘキサン/酢酸エチルを用いて勾配95:5から70:30で溶出)後、4−ブロモ−1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル7.8gが開始材料11mol%を含有する無色の油として得られた。
例1〜4のパートGで説明した方法を利用して、酢酸パラジウム(II)(22.5mg)、トリフェニルホスフィン(79mg)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(15mL)の存在下、4−ブロモ−1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.18g、10.0mmol)と2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.60g、15.0mmol)とをカップリングした。生成物である4−2(−アミノフェニル)−1−ベンジル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを精製せずに利用した。
パートEで得られた物質を例1〜4のパートHで説明した方法で処理した。ワークアップ作業ならびにクロマトグラフ精製(クロロホルム/CMAを用いて勾配97:3から87:13で溶出)を行ったところ、生成物1.81gがベージュ色の固体として得られた。一部(0.63g)をアセトニトリルから再結晶化させ(28.6mL/g)、濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、65℃の真空オーブン中にて36時間乾燥させて、2−ベンジル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン559mgを、融点194〜196℃の大きなベージュ色の針状結晶として得た。
MS(APCI)m/z 331(M+H)+;
分析値:C21H22N4としての計算値C,76.33;H,6.71;N,16.96。実測値:C,76.03;H,6.84;N,16.97。
1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 241(M+H)+;
分析値:C14H16N4・0.17CH3OH・0.16H2Oとしての計算値C,68.45;H,6.89;N,22.53。実測値:C,68.43;H,6.87;N,22.53。
1−エチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下、tert−ブトキシドナトリウム(66.64g、0.693mol)を、20分間の時間をかけてエタノール(450mL)に加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル(101.28g、0.693mol)と2−ブタノン(50.0g、0.693mol)との混合物を12分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で1.5時間攪拌した後、次のステップで利用した。
パートAで得られた溶液を氷酢酸(115mL)で処理した後、0℃まで冷却した。メチルヒドラジン(36.5mL、0.693mmol)を20分間の時間をかけてゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出(3×400mL)した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油100gを得た。この油の半分をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(ヘキサン:酢酸エチルを用いて勾配100:0から0:100で溶出)し、エチル5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート6.53gを黄色の油として得た。
エチル5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(5.03g、27.6mmol)と水酸化アンモニウム(30%を28mL)との混合物を周囲温度で18時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド2.60gを融点170〜172℃の白色の固体として得た。
分析値:C7H11N3Oとしての計算値C,54.89;H,7.24;N,27.43。実測値:C,54.87;H,7.56;N,27.58。
この生成物を同じようにして別途用意した物質と混合した。
例8のパートCで説明した方法で、5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.8g、25mmol)をオキシ塩化リン(18mL、0.19mol)で処理して、5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル2.68gを黄色の油として得た。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変して、酢酸(25mL)中、酢酸カリウム(2.91g、29.7mmol)および臭素(3.16g、19.8mmol)で5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.68g、19.8mmol)を処理した。tert−ブチルメチルエーテルを用いて抽出を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色の固体3.8gを得た。この固体少量をエタノールから再結晶化させ、4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを、融点72〜74℃の長い白色の針状結晶として得た。
分析値:C7H8BrN3としての計算値C,39.28;H,3.77;N,19.63。実測値:C,39.26;H,3.55;N,19.63。
例1〜4のパートGで説明した方法を改変して利用し、酢酸パラジウム(II)(17.3mg、0.077mmol)、トリフェニルホスフィン(60.6mg、0.23mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(11.6mL)の存在下、4−ブロモ−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.65g、7.7mmol)と2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.01g、11.6mmol)とをカップリングした。反応終了時、tert−ブチルメチルエーテルを加えた。水性相を分離し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出(2×)し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、4−(2−アミノフェニル)−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルと1−エチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンとの混合物を得た。
エタノール(12mL)を0℃まで冷却し、塩化アセチル(0.91g、12mmol)を加えた。この溶液を自然に周囲温度まで温め、30分間攪拌した。パートFで得られた物質をエタノール(5mL)に入れた懸濁液を加え、この混合物を4時間還流加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物があったため、これを濾過することにより単離し、同じようにして別途用意した物質と合わせた。クロロホルム(4mL)と2Mの炭酸ナトリウム水溶液とを加え、この混合物を6時間攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷水と冷ヘキサンで順次洗浄し、60℃の真空オーブンで乾燥させて、1−エチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.85gを融点257〜259℃の白色の固体として得た。
分析値:C13H14N4・0.2H2Oとしての計算値C,67.92;H,6.31;N,24.37。実測値:C,67.69;H,6.40;N,24.76。
1,2−ジエチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例10のパートAで説明したようにして調製したエチル2,4−ジオキソヘキサノエート(約0.345mol)を氷酢酸(350mL)に入れた溶液を、0℃まで冷却した。エチルヒドラジンオキサレート(41.43g、0.276mol)を20分間の時間をかけて加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、20時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを10に調整し、クロロホルムを加えた。この混合物を濾過して固体を取り除いた。水性の濾液をクロロホルムで抽出(3×)し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、エチル1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート29.4gをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに利用した。
エチル1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(29.4g、0.150mol)と水酸化アンモニウム(30%を150mL)との混合物を周囲温度で一晩攪拌した。薄層クロマトグラフィ(TLC)での分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。よって、反応物を加圧容器に入れて125℃で14時間加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、0℃まで冷却した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄して、1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド8.3gを融点129〜131℃の白色の固体として得た。
分析値:C8H13N3Oとしての計算値C,57.47;H,7.84;N,25.13。実測値:C,57.37;H,8.04;N,25.43。
例7のパートCで説明した方法で、1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(8.3g、0.050mol)をオキシ塩化リン(35mL)で処理した。反応物を2.5時間加熱し、1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル7.6gを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変して、酢酸(60mL)中、酢酸カリウム(7.30g、7.44mmol)および臭素(7.92g、49.6mmol)で、パートCで得られた物質を処理した。臭素を加えている間、反応物を氷浴中にて冷却した。添加後、反応物を周囲温度で3日間にわたって攪拌した。クロロホルムでの抽出(3×100mL)を行い、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、4−ブロモ−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル9.4gをオレンジ色の油として得て、これをオレンジ色の固体として結晶化させた。生成物を精製せずに利用した。
例10のパートFで説明した方法で、酢酸パラジウム(II)(45mg、0.20mmol)、トリフェニルホスフィン(157mg、0.599mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(30mL)の存在下、4−ブロモ−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(4.56g、20.0mmol)と2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(5.20g、30.0mmol)とをカップリングした。生成物である4−(2−アミノフェニル)−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを精製せずに利用した。
例10のパートGで説明した方法を改変して、塩化アセチル(2.36g、30.0mmol)をエタノール(30mL)に入れた溶液に、パートEで得られた物質を加えた。反応物を6時間還流加熱した後、81℃で一晩加熱した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(クロロホルム/CMAの勾配を用いて溶出)した後、アセトニトリルから再結晶化させた。これらの結晶を活性炭の存在下にてアセトニトリル中にて2回加熱し、これを高温濾過により取り除き、再結晶化させ、1,2−ジエチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.440gを融点234〜236℃の乳白色の結晶性固体として得た。
分析値:C14H16N4としての計算値C,69.97;H,6.71;N,23.31。実測値:C,69.93;H,7.03;N,23.61。
2−エチル−1−(2−メタンスルホニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例10のパートAで説明した方法で、カリウムtert−ブトキシド(13g、135mmol)をエタノール(97mL)に入れた溶液に、シュウ酸ジエチル(19.8g、135mmol)と4−メチルチオ−2−ブタノン(16g、135mmol)とを加えた。
パートAで得られた溶液に、酢酸(38mL)と酢酸カリウム(20g、200mmol)とを順次加えた。このようにして得られた懸濁液を0℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート(20.3g、135mmol)を強く攪拌しながら10分間の時間をかけて加えた。反応物を0℃で15分間、周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて残渣のpHを9に調整し、水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出(2×100mL)し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製(1:1酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)し、エチル1−エチル−5−(2−メチルスルファニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート8.8gをオレンジ色の油として得た。
エチル1−エチル−5−(2−メチルスルファニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(8.8g、36mmol)の溶液に、15分間の時間をかけてmCPBA(17.9g、72.6mmol、純度約70%)を少しずつ加えた。次にこの反応物を周囲温度で20分間攪拌し、クロロホルム(100mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とに分けた。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製(酢酸エチルで溶出)し、エチル1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート4.6gを白色の固体として得た。
例10のパートCで説明した方法を利用して、エチル1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(4.6g、17mmol)を水酸化アンモニウム(100mL)で処理した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド3.0gを白色粉末として得て、これを同じようにして別途得た物質と混合した。
例1〜4のパートEで説明した方法を改変して利用し、1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.46g、14.1mmol)をオキシ塩化リン(10mL)で処理した。反応物を2.5時間加熱した。水酸化アンモニウム(28%を35mL)を添加すると、沈殿物が形成された。この混合物を30分間攪拌し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.1gを白色粉末として得た。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変して利用し、1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.1g、14mmol)を酢酸(27mL)に入れた溶液を酢酸カリウム(2g、20mmol)および臭素(2.2g、14mmol)で処理した。反応物を20分間攪拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、4−ブロモ−1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルと1−エチル−5−(2−メタンスルホニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルの2:1混合物2.4gを得て、これを精製せずに利用した。
例1〜4のパートGで説明した方法を改変して、パートFで得られた物質と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.03g、11.8mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(23mL)と、水(3mL)と、n−プロパノール(14mL)との混合物にトリフェニルホスフィン(6.1mg、0.023mmol)と酢酸パラジウム(II)(1.75mg、0.0018mmol)とを加えた。ジクロロメタン(100mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)とに分け、ジクロロメタン(50mL)で抽出してワークアップ作業を実施した。ワークアップ作業に続いて、粗生成物混合物を酢酸エチルで微粉末化し、白色の固体を濾過により取り除いた。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製(90:10ジクロロメタン/メタノールで溶出)した後、アセトニトリルから再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、アセトニトリルで洗浄し、60℃で20時間真空乾燥させて、2−エチル−1−(2−メタンスルホニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.05gを融点220〜222℃の淡い黄色の針状結晶として得た。
分析値:C15H18N4O2S・0.25H2Oとしての計算値C,55.80;H,5.77;N,17.35。実測値:C,55.71;H,5.60;N,17.41。
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミントリフルオロアセテート
分析値:C15H22N4・0.76CF3COOHとしての計算値C,57.51;H,6.65;N,16.24。実測値:C,57.11;H,7.04;N,16.23。
1,2−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
分析値:C12H16N4・0.1H2Oとしての計算値C,66.09;H,7.49;N,25.69。実測値:C,65.87;H,7.52;N,25.51。
2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
tert−ブチルN−(2−ピリジル)カルバメートを、文献に記載の手順(Moraczewski, A. L. et al, J. Org. Chem., 1998, 63, 7258)から入手するか、あるいは以下の方法で調製することができる。窒素雰囲気下で、2−アミノピリジン(10.61g、108.0mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(THF)(150mL)に入れた溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフランに入れた1.0Mの溶液を225mL)を20分間の時間をかけて加えた。この溶液を15分間攪拌した後、0℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(24.60g、112.7mmol)をTHF(50mL)に入れた溶液をゆっくりと加え、反応物をゆっくりと自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。THFを減圧除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)と0.1Mの塩酸(250mL)とに分けた。有機層を分離し、0.1Mの塩酸(250mL)、水(250mL)、ブライン(250mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65Iカートリッジ、80:20ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出)し、tert−ブチルN−(2−ピリジル)カルバメート17.43gを白色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、tert−ブチルN−(2−ピリジル)カルバメート(15.71g、80.9mmol)とN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA、25.3g、218mmol)とをTHF(400mL)に入れた溶液を−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサンに入れた2.5Mの溶液を81mL)を20分間の時間をかけて滴下して加えた。この溶液を10分間攪拌した後、添加用漏斗を別のTHF(20mL)ですすいだ。この溶液を−6℃まで温め、2時間攪拌し、再度−78℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル(57.7g、307mmol)を10分間の時間をかけて加えた。このようにして得られた溶液を0℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注いだ。黄色の固体が形成され、ジエチルエーテル(300mL)と一緒に攪拌し、濾過することにより単離し、ジエチルエーテルおよび水で洗浄し、一晩空気乾燥させて、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジルボロン酸を黄色の固体として得た。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジルボロン酸(7.2g)と塩化水素(エタノール中4M)の溶液を20分間還流加熱した。トルエン(50mL)を加え、溶媒を蒸留除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調整した。このようにして得られた溶液を容量が20mLになるまで減圧濃縮した。
例3で説明したようにして調製した4−ブロモ−1−メチル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.42g、10.0mmol)と、固体炭酸ナトリウム(1.6g、15mmol)と、1−プロパノール(25mL)と、酢酸パラジウム(II)(22mg、0.1mmol)と、トリフェニルホスフィン(79mg、0.3mmol)とを、パートCで得られた溶液に加え、反応物を窒素雰囲気下にて100℃で6.5時間加熱した。さらに酢酸パラジウム(II)(22mg、0.1mmol)とトリフェニルホスフィン(79mg、0.3mmol)とを加え、反応物を100℃で一晩加熱した。例1〜4のパートGで説明したワークアップ作業に沿った。粗生成物を半固体として得て、tert−ブチルメチルエーテルと一緒に攪拌して固体を形成し、これを濾過することにより単離した。固体をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ(アセトン/メタノールを用いて勾配99:1から85:1で溶出)した。このようにして得られた固体(450mg)を高温のアセトニトリル(10mL)で微粉末化し、0℃まで冷却し、濾過することにより単離し、空気乾燥させて、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン365mgを融点>250℃の白色粉末として得た。MS(APCI)m/z 256(M+H)+;分析値:C14H17N5・0.4H2Oとしての計算値C,64.05;H,6.83;N,26.68。実測値:C,64.04;H,7.27;N,26.70。
2−エチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
分析値:C15H19N5としての計算値C,66.89;H,7.11;N,26.00。実測値:C,66.77;H,6.94;N,26.34。
1−(2−メチルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
分析値:C16H21N5としての計算値C,67.82;H,7.47;N,24.71。実測値:C,67.77;H,7.59;N,24.52。
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c][1,8]ナフチリジン−4−アミン
分析値:C17H23N5としての計算値C,66.86;H,7.80;N,23.55。実測値:C,68.56;H,8.05;N,23.88。
1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下で、tert−ブトキシドナトリウム(39.0g、0.406mol)とエタノール(135mL)との混合物を30分間攪拌した。固体の大半が溶解された。シュウ酸ジエチル(25.6mL、0.189mol)および6−クロロ−2−ヘキサノン(25.6mL、0.189mol)をエタノール(20mL)に入れた溶液を20分間の時間をかけて加えた。反応物を周囲温度で1時間攪拌し、酢酸カリウム(28.0g、283mmol)と酢酸(2Mを95mL)とを順次加えた。反応物を0℃まで冷却し、エチルヒドラジンオキサレート(31.0g、208mmol)を一度に加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、2時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、このようにして得られた溶液に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを11に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを黄色の油として得て、これを精製せずに利用した。
パートAで得られた物質に、酢酸カリウム(92.6g、943mmol)と、ヨウ化ナトリウム(7.0g、47mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(943mL)とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて90℃で4時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄(3×)し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル5−(4−アセトキシブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得て、これを精製せずに利用した。
例1〜4のパートDで説明した方法を改変して、パートBで得られた物質をメタノール(150mL)に入れた溶液を水酸化アンモニウム(150mL)で処理した。反応物を125℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび若干の水を減圧除去し、残りの溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−エチル−5−(4−ヒドロキシブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド18.0gを暗色の油として得て、これを精製せずに利用した。
例1〜4のパートEで説明した方法を改変して利用し、1−エチル−5−(4−ヒドロキシブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(18.2g、86.1mmol)をオキシ塩化リン(60mL)で処理した。反応物を3時間加熱した上で0℃まで冷却し、氷水に注いだ。混合物に2Nの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを12に調整し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し(まずクロロホルムで溶出した後、1:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)、5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル10.8gを暗色の油として得た。
酢酸(102mL)中、酢酸カリウム(10.0g、102mmol)および臭素(2.9mL、56mmol)で5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(10.8g、51.0mmol)を処理し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。酢酸を減圧除去し、残渣を水とクロロホルムとに分けた。混合物に2Nの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを10に調整した。水性層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた黄色の油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(ヘキサン/酢酸エチルを用いて95:5から50:50の勾配で溶出)し、4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.88g、10.8mmol)と、リン酸カリウム(6.9g、32mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(186mg、0.18mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(116mg、0.217mmol)とを、4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.1g、7.2mmol)をトルエン(45mL)に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素の気泡を送った後、反応物を110℃で48時間加熱した。混合物をシリカゲルの層に通して濾過(3:2クロロホルム/メタノールで溶出)した。濾液を減圧濃縮し、このようにして得られた溶液にエタノール(36mL)に溶解させた。塩化水素(エタノール中4M溶液を5.4mL)を加え、反応物を2時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを11に調整した。この混合物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から70:30の勾配で溶出)した。このようにして得られた暗色の半固体をアセトニトリルから再結晶化させ、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン175mgを黄褐色の固体として得た。
分析値:C16H19ClN4としての計算値C,63.47;H,6.32;N,18.50。実測値:C,63.80;H,6.58;N,18.38。
N−[4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド
MS(APCI)m/z 362(M+H)+;
分析値:C17H23N5O2Sとしての計算値C,56.49;H,6.41;N,19.37。実測値:C,56.40;H,6.56;N,19.24。
4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール
4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.0g、3.4mmol、例19のパートA〜Eで説明したようにして調製)に、酢酸カリウム(1.69g、17.2mmol)と、ヨウ化ナトリウム(255mg、1.7mmol)と、DMF(17mL)とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて100℃で2時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水を加え、このようにして得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて90:10から60:40の勾配で溶出)し、4−(4−ブロモ−5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)酢酸ブチル0.86gを得た。
4−(4−ブロモ−5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)酢酸ブチル(0.86mg、2.7mmol)に、トリフェニルホスフィン(21mg、0.082mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(710mg、4.1mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(4.1mL)と、n−プロパノール(4.8mL)と、水(1mL)とを加え、フラスコを脱気して窒素を5回バックフィルした上で、酢酸パラジウム(II)(6.0g、0.027mmol)を加えた。反応物を脱気して窒素を3回バックフィルした後、100℃で一晩加熱した。HPLCでの分析を行ったところ、反応が不完全であることが分かった。追加でトリフェニルホスフィン(10mg、0.038mmol)、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(300mg、1.73mmol)、固体の炭酸ナトリウム(500mg)、酢酸パラジウム(II)(3.0g、0.013mmol)を周囲温度で加え、反応物を3時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。反応物をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた暗色の油にメタノール(10mL)とナトリウムメトキシド(47%メタノール溶液を2.2mL)とを加えた。反応物を3時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から75:25の勾配で溶出)し、油を得た。この油をアセトニトリルから結晶化させ、アセトニトリルから再結晶化させ、4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール250mgを融点159〜160℃の金色の結晶として得た。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+;
分析値:C16H20N4Oとしての計算値C,67.58;H,7.09;N,19.70。実測値:C,67.32;H,7.41;N,19.80。
2−[4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]イソインドール−1,3−ジオン
4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.0g、3.4mmol、例19のパートA〜Eで説明したようにして調製)に、カリウムフタルイミド(954mg、5.15mmol)と、ヨウ化ナトリウム(130mg、0.86mmol)と、DMF(5mL)とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて100℃で45分間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水(50mL)を加え、このようにして得られた混合物を0℃で攪拌した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、クロロホルムに溶解させた。このようにして得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。核磁気共鳴分光法(NMR)での分析を行ったところ、開始材料が存在していた。固体を、カリウムフタルイミド(1.27g、6.88mmol)と、ヨウ化ナトリウム(130mg、0.86mmol)と、DMF(5mL)とで処理し、90℃で3時間加熱した。水(50mL)を加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離して、4−ブロモ−1−エチル−5−(4−フタルイミドブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル0.97gを灰色の結晶性固体として得た。
例19のパートFで説明した方法で、4−ブロモ−1−エチル−5−(4−フタルイミドブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(0.97g、2.4mmol)を、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(839mg、4.84mmol)と、リン酸カリウム(2.56g、12.1mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(124mg、0.12mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(75mg、0.14mmol)とで処理した。反応物を24時間加熱した。精製と再結晶化を行ったところ、2−[4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]イソインドール−1,3−ジオン0.157gが融点216〜217℃の茶色の結晶として得られた。
分析値:C24H23N5O2としての計算値C,69.72;H,5.61;N,16.94。実測値:C,69.47;H,5.89;N,16.94。
1−(2−アミノエチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド
文献Eriksら、J. Med. Chem., 1992, 35, 3239-3246に記載の手順で4−フタルイミド−2−ブタノンを得た。エタノール(160mL)に、窒素雰囲気下にて、tert−ブトキシドナトリウム(20.75g、0.216mol)を12分間の時間をかけて加えた。すべての固体が溶解したら、シュウ酸ジエチル(31.55g、0.216mol)と4−フタルイミド−2−ブタノン(46.9g、0.216mol)の懸濁液とを順次加えた。反応物を周囲温度で2.5時間攪拌した。沈殿物が存在したため、これを濾過することにより単離して、エチル2,4−ジオキソ−6−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩37.4gを明るいオレンジ色の固体として得た。
例11のパートAで説明した方法を改変した方法に従った。エチル2,4−ジオキソ−6−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩(37.64g、0.110mol)を氷酢酸(160L)に入れた溶液を10℃まで冷却した上で、エチルヒドラジンオキサレート(16.52g、0.110mol)を加えた。この添加時、反応温度を9から11℃に維持した。2時間以内で反応が終了した。粗生成物である赤みを帯びたオレンジ色の油をジエチルエーテル(150mL)で処理して固体を形成し、これを濾過することにより単離して、エチル1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート26.5gを黄褐色の固体として得た。
エチル1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(10.0g、29.3mmol)を塩酸(1Mを20mL)および酢酸(60mL)に入れた溶液を105℃で14.5時間加熱した。HPLCでの分析を行ったところ、開始材料が存在することが明らかになった。反応物を115℃で3時間加熱し、周囲温度まで冷ました。反応物を氷水(200mL)に注いだ。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗内にて1.5時間乾燥させて、白色の固体7.64gを得た。この白色の固体にトルエン(40mL)と塩化チオニル(20mL)とを加え、この混合物を115℃で40分間加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。トルエンを加え、減圧除去した。残渣にジクロロメタン(60mL)を加え、このようにして得られた溶液を0℃まで冷却した。濃水酸化アンモニウム(20mL)を加えたところ、沈殿物が形成された。反応物を5分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られた固体を水で2回洗浄し、濾過漏斗で乾燥させた。固体を同じようにして別途用意した物質と合わせ、エタノール(45mL/g)から再結晶化させ、1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド8.5gを得た。
1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(8.5g、27.2mmol)と塩化チオニル(20mL)とをトルエン(40mL)に入れた溶液を5時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、2Mの炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした。クロロホルムでの抽出(4×)時に水性層を分離し、合わせた有機画分をブラインで洗浄した。ブラインをクロロホルムで抽出した(4×)。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物(8.08g)をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65Iカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から80:20の勾配で溶出)し、1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル7.73gを白色の固体として得た。
1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(7.73g、26.3mmol)を酢酸(37.5mL)およびジクロロメタン(75mL)に入れた溶液に、酢酸カリウム(3.9g、39.5mmol)を加えた。臭素(5.88g、36.8mmol)を加え、反応物を14時間攪拌した。沈殿物が存在していた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。水(500mL)を攪拌しながら加え、このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、濾過漏斗で乾燥させて、4−ブロモ−1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
4−ブロモ−1−エチル−5−(2−フタルイミドエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(6.35g、17.0mmol)をエタノールに入れた溶液に、水和ヒドラジン(4.26g、85.1mmol)を加え、この溶液を1時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られる白色の固体をトルエンで2回処理し、減圧濃縮した。合わせた固体を1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(30mL)に溶解させ、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.37g、20.0mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でジ−tert−ブチルジカーボネート(0.50g、2.3mmol)を加えた。反応物を25分間攪拌し、0℃まで冷却した。水(350mL)を加えたところ沈殿物が形成され、この混合物を30分間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65Iカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて勾配60:40〜40:60で溶出)し、[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]tert−ブチルカルバメート5.73gを白色の固体として得た。
文献Rocca, P.ら、Tetrahedron, 1993, 49, 49-64に記載の手順で2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(2−ピバロイルアミノベンゼン)ボロン酸としても知られている)を調製した。例1〜4のパートGで説明した方法を利用して、[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]tert−ブチルカルバメート(5.50g、16.0mmol)と(2−ピバロイルアミノベンゼン)ボロン酸(5.3g、24mmol)とを、酢酸パラジウム(II)(72mg、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(252mg、0.96mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(12mL)の存在下で、カップリングした。反応物を9時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム(II)(72mg、0.32mmol)、トリフェニルホスフィン(252mg、0.96mmol)、2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(1.8g、8.1mmol)を加え、反応物をさらに15時間加熱した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65Iカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いて70:30から35:65の勾配で溶出)し、少量の[2−(4−ブロモ−5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]tert−ブチルカルバメートおよび[2−(5−シアノ−2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)エチル]tert−ブチルカルバメートを含有するtert−ブチル2−(3−シアノ−4−{2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニル}−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート4.35gを得た。
パートGで得られた物質をエタノール(50mL)に入れた溶液をtert−ブトキシドナトリウム(2mmol)で処理し、窒素雰囲気下にて100℃で3.5時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、エタノールを減圧除去した。残渣をクロロホルムとブラインとに分けた。水性層を分離し、クロロホルムで抽出した(4×)。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて95:5から60:40の勾配で溶出)し、2−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチルtert−ブチルカルバメート1.71gを少量のヘキサンを含有する白色の固体として得た。
2−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチルtert−ブチルカルバメート(1.71g)をエタノール(10mL)に入れた懸濁液に塩化水素(4Mのエタノール溶液を5mL)を加え、反応物を1時間還流加熱し、周囲温度まで冷ました。沈殿物を形成し、反応混合物を0℃まで冷却した。固体を濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、1−(2−アミノエチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド1.521gを得た。
クロロホルム(1mL)に1−(2−アミノエチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(32mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.068mL、0.4mmol)とを入れた試験管に、下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で4時間振盪し、一晩放置した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。
1,2−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 213(M+H)+;
分析値:C12H12N4・0.19H2Oとしての計算値C,66.83;H,5.79;N,25.98。実測値:C,66.47;H,5.64;N,26.02。
2−エチル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
エチルアセトピルベート(50.0g、316mmol)をエタノールに入れた11℃の溶液に、内部の温度が14℃を超えないようにしてエチルヒドラジンオキサレート(23.7g、158mmol)をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物を減圧濃縮し、2Mの炭酸ナトリウムを加えて混合物のpHを9に調整した。この混合物を分液漏斗に移した。水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出(3×600mL)した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート28.94gをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに次の反応に利用した。
パートAで調製した物質(28.94g)と濃水酸化アンモニウム(275mL)との混合物を加圧容器に入れ、125℃で2日間加熱した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離したが、そこには上記物質の混合物が含まれることが明らかになった。濾液を0℃で30分間攪拌して白色の固体を形成した。この固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド10.22gを白色の固体として得た。
例8のパートCで説明した方法で、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.2g、66.7mmol)をオキシ塩化リン(41mL)で処理した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、1〜21%酢酸エチル/ヘキサンに続いてクロロホルム中2〜25%CMAを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル8.17gを無色透明の結晶として得た。
例1〜4のパートFで説明した基本方法に従って、氷酢酸(43mL)中、酢酸カリウム(4.93g、31.0mmol)および臭素(3.87g、24.0mmol)で1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.98g、22.0mmol)を処理した。ここでは、ワークアップでの抽出の際にジクロロメタンの代わりにメチルtert−ブチルエーテルを用いた。有機層を合わせ、減圧濃縮して、4−ブロモ−1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを白色の固体として得た、
分析値:C7H8BrN3としての計算値C,39.28;H,3.77;N,19.63。実測値:C,39.30;H,3.60;N,19.77。
例34で説明した基本手順で、4−ブロモ−1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.00g、14.0mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.10g、0.42mmol)、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(3.64g、21.0mmol)、1−プロパノール(22mL)、酢酸パラジウム(II)(30mg、0.14mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(22.5mL、45mmol)、水(4.4mL)で処理した。反応時間は約18時間であり、追加で試薬を加えることはしなかった。粗生成物の混合物を精製せずに次のステップに利用した。
例10のパートGで説明した方法を改変し、エタノール(21mL)に塩化アセチル(1.65g、21.0mmol)を加えて生成したエタノール性HCl溶液を、パートEで得られた物質に加えた。反応物を還流加熱した後、81℃で一晩加熱した。この反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、白色の固体を濾過することにより単離し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液中にて攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、分液漏斗にてクロロホルムで2回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた明るい茶色の固体をアセトニトリルから再結晶化させ、単離して、2−エチル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.564gを融点217.0〜218.0℃の乳白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 227(M+H)+;
分析値:C13H14N4としての計算値C,69.00;H,6.24;N,24.76。実測値:C,68.69;H,6.21;N,24.81。
2−ベンジル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
エチルアセトピルベート(100.0g、0.632mol)と酢酸カリウム(155.1g、1.58mol)とを氷酢酸(1.044L)に入れた12℃の溶液に、内部温度が16℃を超えないようにしてベンジルヒドラジン二塩酸塩(123.3g、0.632mol)をバッチで加えた。冷却浴を取り除き反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮してオレンジ色の油を得、これにpHが9になるまで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出(3×1L)した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに不純なエチル1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート102.5gを得た。
エチル1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(57.57g、0.236mol)と、濃水酸化アンモニウム(114mL)と、メタノール(114mL)との混合物を、加圧容器内で125℃で39時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れ、沈殿物が形成されるまで反応溶液を30分間攪拌した。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド28.22gを得た。
例8のパートCで説明した基本方法で、1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(28.22g、0.131mol)をオキシ塩化リン(112mL)で処理した。この混合物を90℃で3時間加熱した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中1〜25%酢酸エチルで勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.38gを白色の固体として得た。
例1〜4のパートFで説明した方法で、氷酢酸(48mL)中、酢酸カリウム(2.35g、24.0mmol)と臭素(3.01g、18.9mmol)で1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.38g、17.1mmol)を処理した。ワークアップにて2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−ベンジル−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル4.49gを得た。
分析値:C12H10BrN3としての計算値C,52.20;H,3.65;N,15.22。実測値:C,51.98;H,3.45;N,15.27。
例34で説明した基本手順で、1−ベンジル−4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.00g、10.9mmol)を、トリフェニルホスフィン(85mg、0.32mmol)、2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(例23のパートGで説明したようにして調製、2.15g、16.3mmol)と、1−プロパノール(22mL)と、酢酸パラジウム(II)(24mg、0.11mmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2Mを6.5mL、13mmol)と、水(4.4mL)とで処理した。反応時間は約16時間であり、それ以上試薬を加えることはしなかった。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルtert−ブチルエーテル(25mL)を加えた。混合物を約10分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中1〜30%酢酸エチルで勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N−[2−(1−ベンジル−3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド2.40gを油として得たが、この油は周囲温度で放置しておいたところ固化した。
N−[2−(1−ベンジル−3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(2.40g、6.44mmol)とtert−ブトキシドナトリウム(0.743g、7.73mmol)とをエタノール(28mL)に入れた溶液を1日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、水/エタノール(8:1)で洗浄して、2−ベンジル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン1.33gを融点>250℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 289(M+H)+;
分析値:C18H16N4としての計算値C,74.98;H,5.59;N,19.43。実測値:C,74.80;H、5.65;N,19.55。
パートA
例1〜4のパートAで説明した手順で、エタノール中、tert−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび4,4−ジメチル−2−ペンタノンを処理した。生成物を単離し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、エチル4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソヘプト−3−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
エチル4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソヘプト−3−エノエート、ナトリウム塩(1当量)を氷酢酸に入れた11℃の攪拌0.65M溶液に、内部温度が14℃を超えないようにして下記の表に示すヒドラジン試薬(1当量)をゆっくりと加えた。例38では、酢酸溶液に酢酸カリウム(1.5当量)も含有させた。添加を終えた時点で、氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で一晩攪拌しておいた。この溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物のpHを9にした。この混合物をメチルtert−ブチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
パートBで得られた物質(37.8〜45.4g、169〜190mmol)を濃水酸化アンモニウム/メタノールの1:1混合物(150〜200mL)に入れたものを、加圧容器にて125℃で24時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器を氷浴中に入れた。反応混合物を30分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄してカルボキサミドを得た。
カルボキサミド(7.05−13.27g、29.7−63.5mmol)とオキシ塩化リン(28〜52mL)との混合物を90℃で3時間加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、氷水(360〜680mL)に注いだ。さらに氷を加えた。濃水酸化アンモニウムを加えて混合物のpHを8〜9に調整した。この混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、油を得た。
パートDで得られた物質を酢酸に入れた0.4Mの溶液に、酢酸カリウム(1.4当量)に続いて臭素(1.1当量)を加えた。反応物を周囲温度で18〜72時間攪拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残留している臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、2Mの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のpHを9に調整した。形成された白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−アルキル−4−ブロモ−5−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
分析値:C11H16BrN3としての計算値C,48.90;H,5.97;N,15.55。実測値:C,48.88;H,6.26;N,15.52。
分析値:C13H20BrN3としての計算値C,52.36;H,6.76;N,14.09。実測値:C,52.06;H,7.02;N,13.78。
トリフェニルホスフィン(0.03当量)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.5〜2.0当量)と、パートEで得られた物質(1当量)とを、フラスコに入れた。(パートEで得られた物質の濃度が0.55Mになるように)1−プロパノールを加えた後、このフラスコを真空下におき、窒素を3回バックフィルした。酢酸パラジウム(II)(0.01当量)を加えた後、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3当量)と水(1−プロパノールの量の1/5)とを加えた。反応物を窒素雰囲気下にて100℃で一晩加熱した。この反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルtert−ブチルエーテルを加えた。混合物を約10分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。例37および38では、この油をそのまま次のステップに利用した。例39では、粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。
例1〜4のパートHで説明した基本手順を用いて、パートFで調製した油を2−アルキル−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンに変換した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.16(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、7.50(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、7.31(td,J=7.1,1.3Hz,1H)、7.17(td,J=8.1,1.4Hz,1H)、6.67(br s,2H)、4.10(s,3H)、3.25(s,2H)、1.02(s,9H);
MS(APCI)m/z 269(M+H)+;
分析値:C16H20N4としての計算値C,71.61;H,7.51;N,20.88。実測値:C,71.37;H、7.50;N,21.04。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.15(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.48(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、7.30(dt,J=7.1,1.4Hz,1H)、7.16(dt,J=8.0,1.4Hz,1H)、6.61(br s,2H)、4.43(q,J=7.1Hz,2H)、3.26(br s,2H)、1.46(t,J=7.1Hz,3H)、1.01(s,9H)。
分析値:C17H22N4としての計算値C,72.31;H,7.85;N,19.84。実測値:C,71.94;H、8.01;N,19.80。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.15(dd,J=7.9,0.7Hz,1H)、7.49(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)、7.30(td,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.16(td,J=8.0,1.1Hz,1H)、6.62(br s,2H)、4.39(t,J=6.9Hz,2H)、3.27(br s,2H)、1.87(pentet,J=7.2Hz,2H)、1.28(sextet,J=7.5Hz,2H)、1.00(s,9H)、0.89(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 311(M+H)+;
分析値:C19H26N4としての計算値C,73.51;H,8.44;N,18.05。実測値:C,73.34;H、8.21;N,18.19。
パートA
例1〜4のパートAで説明した手順で、エタノール中、tert−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよびベンジルアセトンを処理した。反応溶液を90分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離してエチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニルヘクス−3−エノエート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
例37〜39のパートBで説明した手順で、エチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−フェニルヘクス−3−エノエート、ナトリウム塩(1当量)を氷酢酸に入れた溶液に、下記の表に示すヒドラジン試薬(1当量)を加えた。生成物を油として単離した。
例37〜39のパートCで説明した手順で、パートBで得られた物質を濃水酸化アンモニウム/メタノールの1:1混合物(150〜200mL)で処理し、カルボキサミドを得た。例40では2日間加熱し、例41では18時間加熱し、例42では1日加熱した。
例37〜39のパートDで説明した手順で、パートCで得られたカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理してニトリルを油として得た。
例37〜39のパートEで説明した手順で、パートDで得られた物質を臭素化した。例41および42のワークアップでは、pH9の混合物をメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して茶色の油を得た。
例37〜39で説明した基本手順で、パートEで得られた物質(3.00g)を、トリフェニルホスフィン(0.03当量)、2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(例23のパートGで説明したようにして調製、1.5当量)、1−プロパノール(22mL)、酢酸パラジウム(II)(0.01当量)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.2当量)、水(4.4mL)で処理した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで勾配溶出)して油を得た。
パートFで得られた物質をエタノールに入れた0.2Mの溶液に、tert−ブトキシドナトリウム(1.2当量)を加えた。この溶液を1日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水およびエタノールで洗浄した。固体を真空オーブン内にて70℃で一晩乾燥させ、以下に列挙する生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.97(dd,J=7.8,0.9Hz,1H)、7.53(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)、7.37〜7.15(m,7H)、6.67(br s,2H)、3.77(s,3H)、3.51(t,J=7.5Hz,2H)、3.01(t,J=7.5Hz,2H);
MS(APCI)m/z 303(M+H)+;
分析値:C19H18N40.17H2Oとしての計算値C,74.71;H,6.05;N,18.34。実測値:C,74.40;H,5.83;N,18.31。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.97(dd,J=7.8,1.1Hz,1H)、7.53(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、7.37〜7.20(m,7H)、6.65(br s,2H)、4.17(q,J=7.2Hz,2H)、3.53(t,J=7.5Hz,2H)、3.01(t,J=7.7Hz,2H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H);
分析値:C20H20N4としての計算値C,75.92;H,6.37;N,17.71。実測値:C,75.71;H,6.75;N,17.82。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.97(dd,J=7.8,1.1Hz,1H)、7.54(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)、7.37〜7.20(m,7H)、6.65(br s,2H)、4.07(t,J=7.2Hz,2H)、3.53(t,J=7.4Hz,2H)、3.03(t,J=7.7Hz,2H)、1.75(sextet,J=7.3Hz,2H)、0.85(t,J=7.3Hz,3H);
分析値:C21H22N4としての計算値C,76.33;H,6.71;N,16.96。実測値:C,76.10;H,6.69;N,16.90。
1−ブチル−2−tert−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例1〜4のパートAで説明した手順で、エタノール中、tert−ブトキシドナトリウムでシュウ酸ジエチルおよび2−ヘキサノンを処理した。反応溶液を90分間攪拌したところ、沈殿物が形成された。この沈殿物を単離して1−エトキシ−1,2−ジオキソオクト−3−エン−4−オーレート、ナトリウム塩を白色の固体として得た。
例37〜39のパートBで説明した手順で、1−エトキシ−1,2−ジオキソオクト−3−エン−4−オーレート、ナトリウム塩(332.8g、1.50mol)をtert−ブチルヒドラジン塩酸塩(186.6g、1.50mol)で処理し、エチル5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを茶色の油として得た。
エチル5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(60g、0.24mol)を濃水酸化アンモニウム/メタノールの1:1混合物(238mL)に入れたものを、加圧容器にて125℃で37時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中に入れた。反応混合物を30分間攪拌した後、減圧濃縮して茶色の油にした。この油をジクロロメタンに溶解させ、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して湿った茶色の固体を得た。ヘキサンを加え、混合物を攪拌し、5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド18.67gを濾過することにより乳白色の固体として単離した。
トリフルオロ酢酸無水物(13.5mL、95.4mmol)をジクロロメタン(84mL)に入れた溶液を、5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(18.7g、86.7mmol)とトリエチルアミン(36.3mL、260mmol)とをジクロロメタン(167mL)に入れた0℃の溶液に、15分間かけて加えた。反応物を10分間攪拌しておいた上で、氷浴を取り除いた。反応物を周囲温度で1時間攪拌した後、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出)した。適切な画分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮して、5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル11.00gをオレンジ色の油として得た。
例37〜39のパートEで説明した手順を利用して、5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(11.00g、53.6mmol)を4−ブロモ−5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルに変換した。
例37〜39で説明した基本手順で、4−ブロモ−5−ブチル−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.0g、10.6mmol)を、トリフェニルホスフィン(0.085g、0.32mmol)、2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(例23のパートGで説明したようにして調製、2.41g、15.8mmol)、1−プロパノール(22mL)、酢酸パラジウム(II)(0.024g、0.11mmol)、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(6.5mL、13.0mmol)、水(4.4mL)で処理した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで勾配溶出)し、N−[2−(5−ブチル−1−tert−ブチル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド1.63gを油として得た。
N−[2−(5−ブチル−1−tert−ブチル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(1.63g、4.28mmol)をエタノールに入れた溶液に、tert−ブトキシドナトリウム(0.494g、5.14mmol)を加えた。この溶液を1日還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、少量の水(24mL)とエタノール(3mL)で洗浄して、1−ブチル−2−tert−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.4667gを融点222.0〜223.0℃の乳白色の結晶として得た。
MS(APCI)m/z 297(M+H)+;
分析値:C18H24N4としての計算値C,72.94;H,8.16;N,18.90。実測値:C,72.67;H,8.29;N,19.01。
1−エチル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例10のパートAで説明したようにして調製したエチル2,4−ジオキソヘキサノエート(約0.464mol)を氷酢酸(300mL)に入れた溶液を0℃まで冷却した。ヒドラジン(8.91g、0.278mol)を滴下して加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを10に調整した。混合物をクロロホルムで抽出(3×250mL)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート27.0gを得、これを精製せずに利用した。
ヨウ化プロピル(0.43mL、4.46mmol)とナトリウムエトキシドをエタノール(21%、0.95g、3.27mmol)に入れた溶液とを、エチル5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.5g、2.97mmol)をエタノール(5mL)に入れた溶液に、周囲温度で加えた。反応物を一晩攪拌し、追加でヨウ化プロピル(0.05mL)とナトリウムエトキシドとをエタノール(21%、0.1g)に入れたものを加えた。3時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を塩化ナトリウム水溶液とおよびメチルtert−ブチルエーテルとに分けた。水性相をメチルtert−ブチルエーテルで2回抽出した。有機相同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純なエチル5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得た。
エチル5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(13.0g、62mmol)を濃水酸化アンモニウム/メタノールの4:1混合物(50mL)に入れたものを、加圧容器にて125℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、容器の内容物をフラスコに注いだところ、すぐに沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過することにより単離して、分析レベルで純粋な5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド5.02gを融点105〜106℃の乳白色の結晶として得た。MS(APCI)m/z 182.1(M+H)+;分析値:C9H15N3Oとしての計算値C,59.64;H,8.34;N,23.19。実測値:C,59.59;H,8.54;N,23.39。濾液からの2回目のクロップにさらに生成物0.50gが得られた。
例37〜39のパートDで説明した手順で、5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.50g、30.35mmol)をオキシ塩化リン(20mL)で処理して、5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル4.89gを油として得た。
5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(4.89g、30.0mmol)を氷酢酸(30mL)に溶解させ、酢酸カリウム(4.41g、44.9mmol)と臭素(4.79g、30.0mmol)で処理した。臭素をゆっくりと加えている間、発熱が起こったため、氷浴を使って反応物を冷却した。臭素の添加が終了したら、反応物を自然に周囲温度まで温め、5時間攪拌しておいた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残っている臭素を還元した。この混合物を減圧濃縮し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のpHを9に調整した。混合物をクロロホルムで抽出(3×100mL)した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ブロモ−5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル6.12gを黄色の油として得た。
4−ブロモ−5−エチル−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(4.00g、16.5mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(4.30g、24.8mmol)と、トリフェニルホスフィン(0.26g、0.99mmol)と、酢酸パラジウム(II)(0.074g、0.33mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(24.8mL、49.5mmol)と、1−プロパノール(35mL)と、水(5mL)との混合物を18時間還流加熱した。追加でトリフェニルホスフィン(0.26g)と酢酸パラジウム(II)(0.074g)とを加え、混合物を22時間還流加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルtert−ブチルエーテル(100mL)を加えた。混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水とブラインで洗浄した。水性層同士を合わせ、メチルtert−ブチルエーテルでバック(back)抽出(2×40mL)した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
例1〜4のパートHで説明した基本手順を用いて、パートFで調製した油を1−エチル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンに変換した。1−エチル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(0.34g)を融点219〜220℃の乳白色の固体として単離した。
13C−NMR(75MHz,DMSO−d6)δ150.5、143.7、139.0、135.5、125.5、121.6、119.6、116.0、50.7、23.6、18.2、13.1、10.9。
MS(APCI)m/z 255.2(M+H)+;
分析値:C15H18N4としての計算値C,70.84;H,7.13;N,22.03。実測値:C,70.49;H,7.38;N,22.12。
2−ブチル−1−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例10のパートAで説明したようにして調製したエチル2,4−ジオキソヘキサノエート(純度約60%、45.0g、0.232mol)を氷酢酸(150mL)に入れた液を0℃まで冷却した。ブチルヒドラジンオキサレート(25.0g、0.139mol)をゆっくりと加えた。反応物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌し、減圧濃縮した。残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを10に調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、固体状の物質を含むエマルジョンを形成した。固体を濾過することにより単離し、濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離した。水性層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これをHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中CMAを用いて勾配溶出)し、エチル5−エチル−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート13.27gを黄色の油として得た。
エチル5−エチル−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(13.27g、59.2mmol)を濃水酸化アンモニウム(50mL)に入れたものを、加圧容器にて125℃で14時間加熱した。容器を自然に周囲温度まで冷ました後、メタノール(40mL)を加え、容器を125℃で1日加熱した。周囲温度まで冷ました後、この容器を氷浴中で冷却したところ、生成物が反応混合物から結晶化しはじめた。結晶を2クロップ単離して、5−エチル−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド5.50gを融点60〜61℃の乳白色の結晶として得た。MS(APCI)m/z 196.1(M+H)+;分析値:C10H17N3Oとしての計算値C,61.51;H,8.78;N,21.52。実測値:C,61.32;H,9.04;N,21.71。
例37〜39のパートDで説明した手順で、5−エチル−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.44g、27.9mmol)をオキシ塩化リン(20mL)で処理して、油5.20gを得た。ワークアップではメチルtert−ブチルエーテルの代わりにクロロホルムを用いた。
パートCで得られた物質を酢酸(35mL)に入れて冷ました溶液に、酢酸カリウム(4.11g、41.9mmol)に続いて臭素(4.46g、27.9mmol)を加えた。反応物を周囲温度で48時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、2Mの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物のpHを9〜10に調整した。この混合物をメチルtert−ブチルエーテル(250mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、4−ブロモ−1−ブチル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル5.87gを黄色の油として得、これを精製せずに次のステップに利用した。
4−ブロモ−1−ブチル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.56g、10mmol)と、2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]フェニルボロン酸(2.87g、15mmol)と、トリフェニルホスフィン(0.079g、0.30mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(15mL、30mmol)と、水(3mL)と、1−プロパノール(20mL)との混合物の入ったフラスコを真空下におき、窒素を3回バックフィルした。酢酸パラジウム(II)(0.023g、0.10mmol)を加えた。もう一度、このフラスコを真空下において窒素をバックフィルした。この混合物を窒素雰囲気にて100℃で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、メチルtert−ブチルエーテルを加えた。混合物を約10分間攪拌した後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。この茶色の油にヘキサンを加えたところ、黄褐色の固体が形成され、これを濾過することにより単離した。濾液を濃縮して油にし、これをHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンで溶出)し、N−[2−(5−エチル−1−ブチル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド0.45gを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
N−[2−(5−エチル−1−ブチル−3−シアノ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.45g、1.28mmol)をエタノール(8mL)に入れた溶液に、ナトリウムエトキシドをエタノール(21wt%エタノール溶液、1.03g、3.19mmol)に入れたものに加えた。この溶液を一晩還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣を水で微粉末化した。沈殿物が毛伊勢され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄した後、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜35%CMAを用いて勾配溶出)し、1−エチル−2−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.14gを融点215〜216℃の白色の結晶性固体として得た。
13C−NMR(75MHz,DMSO−d6)δ150.5、143.7、138.8、135.4、125.5、121.6、119.6、116.0、49.0、32.3、19.3、18.3、13.5、13.1;
MS(APCI)m/z 269.3(M+H)+;
分析値:C16H20N4としての計算値C,71.61;H,7.51;N,20.88。実測値:C,71.5;H,7.54;N,20.94。
1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例19のパートAで説明した手順を改変して利用し、エチル5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを調製した。ここでは、エチルヒドラジンオキサレートの代わりにプロピルヒドラジンオキサレートを用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を2時間ではなく一晩攪拌した。粗エチル5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを、MS(APCI)m/z 273.1(M+H)+の不純な茶色の油として単離した。
パートAで得られた物質(85.05g、0.312mol)をエタノール(500mL)に入れた溶液に、6Mの水酸化ナトリウム水溶液(104mL、0.624mol)を加えた。この溶液を周囲温度で2時間攪拌した。エタノールを減圧除去し、水(200mL)を加えた。この水溶液を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。6Mの塩酸溶液を用いて水性層をpH3に酸化し、沈殿物を形成させた。10分後、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、60℃で一晩真空乾燥させて、茶色の油57.1gを得、これを精製せずに次のステップに利用した。
パートBで得られた物質(57.1g、0.233mmol)をジクロロメタン(600mL)に入れた溶液に、0℃で、塩化オキサリル(61.0mL、0.700mmol)をジクロロメタン(20mL)に入れた溶液をゆっくりと加えた。反応物を0℃で10分間攪拌した後、周囲温度で4時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンから2回濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、濃水酸化アンモニウム(250mL)を入れて氷浴中で冷やしたフラスコに滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出(600mL、続いて2×100mL)した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して茶色の固体を得、これをジエチルエーテル/ヘキサンでの微粉末化により精製した。黄褐色の固体を濾過することにより単離し、5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド30.98gを得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.70(br s,1H)、6.59(s,1H)、5.32(br s,1H)、3.99(t,J=7.3Hz,2H)、3.61〜3.54(m,2H)、2.69〜2.59(m,2H)、1.94〜1.76(m,6H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(30.95g、0.127mmol)をトルエン(250mL)に入れたものをオキシ塩化リン(24.86mL、0.267mol)で処理した。溶液を40分間還流加熱した。メチルtert−ブチルエーテルに代えてクロロホルムを用いたこと以外は例37〜39のパートDで説明したようにして、反応物をワークアップし、5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル5.20を油として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ6.43(s,1H)、4.04(t,J=7.3Hz,2H)、3.62〜3.53(m,2H)、2.70〜2.58(m,2H)、1.94〜1.76(m,6H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
例1〜4のパートFで説明した手順で、5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(14.00g、62.0mmol)を4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルに変換した。ワークアップ時の抽出ステップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを用いた。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中10〜25%酢酸エチルで勾配溶出)し、4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル14.80gを黄色の油として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ4.07(t,J=7.3Hz,2H)、3.59(t,J=6.1Hz,2H)、2.79〜2.69(m,2H)、1.96〜1.69(m,6H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(8.25g、27.1mmol)と粉末モレキュラーシーブ(1g)とをトルエン(170mL)に入れた混合物に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(9.40g、54.2mmol)と、リン酸カリウム(28.62g、135mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルムアダクト(0.701g、0.677mmol)と、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(0.437g、0.812mmol)とを加えた。混合物に5分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を110℃で22時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、3:2クロロホルム/メタノールを用いてセライト濾過材のプラグで混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これを次のステップに利用した。
塩化アセチル(6.38g、81.3mmol)を0℃でエタノール(20mL)に加えた。パートFで得られた溶液を残渣に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ましたら、溶液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと2Mの炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水性層をクロロホルムで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜30%CMAを用いて勾配溶出)した後、アセトニトリルから再結晶化させ、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン4.31gを融点172〜173℃の乳白色の結晶として得た。
13C−NMR(75MHz,DMSO−d6)δ150.5、143.7、137.3、135.5、125.60、125.55、121.7、121.5、119.5、116.3、50.7、44.9、31.3、25.7、23.9、23.5、10.9;
MS(APCI)m/z 317.1(M+H)+;
分析値:C17H21ClN4としての計算値C,64.45;H,6.68;N,17.68。実測値:C,64.44;H,6.88;N,17.79。
1−(2−メチルプロピル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 287.2(M+H)+;
分析値:C17H26N4・0.01CF3COOHとしての計算値C,71.09;H,9.12;N,19.48;F,0.20。実測値:C,70.77;H,9.37;N,19.27;F,0.22。
2−エチル−1−(2−メチルプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ149.2、137.0、133.2、131.6、122.7、112.2、45.9、33.9、30.5、26.5、24.4、22.3、22.0、21.6、15.4;
MS(APCI)m/z 273.2(M+H)+;
分析値:C16H24N4・1.02CF3COOHとしての計算値C,55.74;H,6.49;N,14.41;F,14.96。実測値:C,55.41;H,6.90;N,14.38;F,14.68。
1−(2−シクロヘキシルエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ148.0、141.3、136.4、135.2、122.8、112.0、38.2、37.8、37.3、33.1、31.9、26.5、26.2、25.1、23.3、22.9;
MS(APCI)m/z 313.2(M+H)+;
分析値:C19H28N4・0.12H2O:C,72.53;H,9.05;N,17.81。実測値:C,72.27;H,9.16;N,17.41。
1−(2−アミノエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例11のパートAで説明した方法を改変したものに沿った。エチル2,4−ジオキソ−6−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩(例23のパートAで説明したようにして調製、100g、295mmol)を氷酢酸(0.3L)に入れた混合物を、9℃まで冷却した上で、メチルヒドラジン(16.0mL、300mmol)を加えた。この添加のあいだ、反応温度は16℃を超えなかった。固体をフラスコ壁面からすすいで酢酸(50mL)との混合物に加え、この混合物を自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。混合物に水を加えたところ、さらに固体が沈殿した。この固体を濾過することにより単離し、乾燥させ、エタノールから再結晶化させた。固体を単離し、乾燥させて、エチル5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート75.2gを得た。
エチル5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(75.2g、230mmol)を1Mの塩酸溶液(450mL)および酢酸(450mL)に入れた溶液を100℃(内部温度)で5.2時間加熱し、周囲温度まで冷まし、約12時間攪拌した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸52.6gを得た。
トルエン(250mL)と塩化チオニル(30.4mL、418mmol)とを、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(50.0g、167mmol)に加えた。この混合物2時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、氷に注いだ。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体47.5gを得た。
パートCで得られた固体(25.0g)をジクロロメタン(250mL)に入れたものに、0℃で、濃水酸化アンモニウム(50mL)を一度に加えた。この混合物を5分間攪拌した後、ヘキサン(200mL)を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した後、乾燥させて、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド13.07gを白色粉末として得た。
5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.5g、35.2mmol)とピリジン(5.69mL、70.4mmol)とをジクロロメタン(200mL)に入れた混合物に、0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(5.47mL、38.7mmol)を2分間かけて加えた。この溶液を0℃で約20分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。2時間後、さらにピリジン(2.8mL)とトリフルオロ酢酸無水物(1.5mL)を加えた。2Mの炭酸ナトリウム(200mL)を加えて反応物を急冷した。この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、容量が約50mLになるまで減圧濃縮した。白色の固体が存在していた。ヘプタン(150mL)を加え、混合物を容量が約25mLになるまで濃縮した後、ヘキサンを加え、固体を濾過により回収した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、少量の不純物を含む5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル8.50gを得た。
5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(8.50g、30.3mmol)と酢酸カリウム(4.50g、45.5mmol)とを酢酸(40mL)およびジクロロメタン(120mL)に入れた混合物に、臭素(6.79g、42.5mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を一晩攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水(200mL)を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、4−ブロモ−5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル9.15gを白色の固体として得た。
水和ヒドラジン(6.40g、127mmol)と4−ブロモ−5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(9.15g、25.5mmol)とをエタノール(200mL)に入れた混合物を80分間還流加熱した後、水浴中にて自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた白色の固体をトルエンで2回処理し、減圧濃縮した後、真空乾燥させて、5−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル5.74gを乳白色の固体として得た。
5−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(11.62g、50.7mmol)を1−メチル−2−ピロリジノンに入れた混合物に、0℃で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(13.3g、60.9mmol)を加えた。この混合物を自然に周囲温度まで温め、20分間攪拌した。溶液が形成された。この攪拌溶液に水を加えたところ、固体が形成された。この混合物を冷却し、固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中60〜75%酢酸エチルを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ減圧濃縮して、tert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート12.0gを白色の固体として得た。
tert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート(19.1g、58.0mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(15.09g、87.03mmol)と、トリフェニルホスフィン(1.37g、5.22mmol)と、酢酸パラジウム(II)(390mg、1.74mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(87mL、174mmol)と、1−プロパノール(100mL)と、水(20mL)との混合物を、窒素雰囲気下にて100℃で4時間加熱した。追加の1−プロパノール(100mL)と水(20mL)を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を自然に周囲温度まで冷まし、クロロホルム(200mL)を加えた。10分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を単離し、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム、クロロホルム中10%CMA、最後にクロロホルム中40%CMAの順で順次溶出)で精製して油を得、これを次のステップに利用した。
エタノール(100mL)に0℃で塩化アセチル(7.8g、100mmol)を加えた。得られた溶液をパートIで得られた油に加えた。この溶液を一晩還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、これを濾過することにより単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、75℃で4時間真空乾燥させて、1−(2−アミノエチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド7.34gを白色の固体として得た。
1−(2−アミノエチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(7.20g、22.9mmol)をトリフルオロ酢酸(75mL)に入れた溶液を酸化白金(IV)(7.0g)で処理し、Parr社製の装置で水素圧(50psi、3.4×105Pa)下で24時間振盪した。反応混合物をクロロホルム(50mL)とメタノール(25mL)で希釈し、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を濃塩酸(5mL)に懸濁させ、2時間攪拌し、50%水酸化ナトリウム水溶液で処理して、pHを13に調整し、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、クロロホルムで抽出(5×150mL)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−(2−アミノエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン5.10gを乳白色の泡沫として得た。
MS(APCI)m/z 246.3(M+H)+。
1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例11のパートAで説明した方法を改変したものに沿った。エチル2,4−ジオキソ−6−フタルイミドヘキサノエート、ナトリウム塩(例23のパートAで説明したようにして調製、67.9g、200mmol)を氷酢酸(0.2L)に入れた混合物を9℃まで冷却した上で、プロピルヒドラジンオキサレート(32.8g、200mmol)を加えた。この添加のあいだ、反応温度は17℃を超えなかった。混合物を自然に周囲温度まで温め、4時間攪拌した。この混合物に水(600mL)を加えて、さらに固体を沈殿させた。この固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させたところ、黄色の固体67.4gが得られた。この固体を1Mの酢酸カリウム水溶液(311mL)中で攪拌し、濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノール/ヘプタンから再結晶化させた。最終的な固体を単離し、2:1ヘプタン/酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、エチル5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート45.2gを得た。
エチル5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(45.1g、127mmol)を1Mの塩酸溶液(157mL)および酢酸(157mL)に入れた攪拌溶液を95℃(内部温度)で10時間加熱した後、10℃まで冷却した。水(300mL)を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体をトルエン(150mL)で処理し、ディーン・スターク管を用いて3時間還流加熱した。この混合物を氷浴中にて10℃まで冷却し、固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸28.85gを得た。
5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(28.8g、87.8mmol)にトルエン(70mL)と塩化チオニル(70mL)とを加え、この混合物を1時間還流加熱し、周囲温度まで冷まし、減圧濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をジクロロメタン(200mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した後、濃水酸化アンモニウム(125mL)を一度に加えた。このようにして得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド28.70gを得た。
5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(16.3g、50.0mmol)とピリジン(20.9mL、150mmol)とをジクロロメタン(100mL)に入れた混合物に、0℃で、トリフルオロ酢酸無水物(9.89mL、70.0mmol)をジクロロメタン(100mL)に入れた溶液を10分間かけて加えた。この溶液を0℃で約15分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温めた。45分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加え、ジクロロメタンを減圧除去した。白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を1:1ヘプタン/酢酸エチルから再結晶化させ、5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(14.1g、45.7mmol)と酢酸カリウム(6.73g、68.6mmol)とを酢酸(91mL)およびジクロロメタン(46mL)に入れた溶液に、臭素(3.28g、64.0mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を1日攪拌した。混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、この混合物を減圧濃縮してスラリーを形成した。このスラリーに水(450mL)を加え、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、4−ブロモ−5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル17.24gを白色の固体として得た。
水和ヒドラジン(11.1g、222mmol)と4−ブロモ−5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(17.2g、44.4mmol)とをエタノール(570mL)に入れた混合物を90分間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。沈殿物を濾過することにより単離し、冷エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して乳白色の固体を生成し、これをジクロロメタン(133mL)に懸濁させた。混合物にジ−tert−ブチルジカーボネート(11.6g、53.3mmol)を加えた上で、これを一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色の油を得た。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中40〜60%酢酸エチルで勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮してtert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート15.8gを無色の油として得た。
tert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート(15.8g、44.2mmol)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(11.5g、66.3mmol)と、トリフェニルホスフィン(1.04g、3.98mmol)と、酢酸パラジウム(II)(299mg、1.33mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(67mL、133mmol)と、1−プロパノール(77.4mL)と、水(15.5mL)との混合物の入ったフラスコを、窒素雰囲気下にて100℃の油浴中で一晩加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、水(300mL)を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィで2回精製(シリカゲル、第1カラム:クロロホルム中0〜10%CMA、クロロホルム中25%CMAで順次溶出;第2カラム:ヘキサン中50〜60%酢酸エチルで勾配溶出)し、tert−ブチル2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチルカルバメート7.3gを黄色の樹脂として得た。
エタノール(100mL)に0℃で塩化アセチル(7.1mL、100mmol)を加えた。得られた溶液を、パートGで得たtert−ブチル2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチルカルバメートに加えた。この溶液を9.5時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、沈殿物が形成され、2日後にこれを濾過により単離し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド5.78gを白色の固体として得た。
例47で説明した手順を利用して、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(2.50g、7.30mmol)を還元した。反応物を濾過して濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで微粉末化して固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。クロマトグラフ精製後、生成物をアセトニトリルから結晶化させ、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンのビス−トリフルオロ酢酸塩0.44gを228〜230℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 274.3(M+H)+。
tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジルボロン酸(例15のパートAおよびBで説明したようにして調製、1.9当量)を1−プロパノール(15mL)および1MのHCl溶液(15mL)に入れた混合物を80℃で1時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、固体の炭酸ナトリウム(1.5当量)を攪拌しながら加えた。下記の表に示す、4−ブロモ−1,5−二置換−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.51−2.07g、6.63−7.80mmol、1当量)を1−プロパノール(4〜5mL)に入れた溶液を加えた後、トリフェニルホスフィン(0.06当量)および酢酸パラジウム(II)(0.02当量)を加えた。例55では、トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム(II)に代えてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05当量)を用いた。フラスコに還流冷却器と窒素流入ラインを取り付けた後、真空下において窒素を3回バックフィルした。淡い黄色の溶液を窒素雰囲気下にて100℃で18〜21時間加熱した。1−プロパノールを減圧下で揮発させた。残った液体をクロロホルム(100mL)に溶解させ、水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜30%CMAを用いて勾配溶出)した。例55では、クロロホルム中0〜25%CMAを用いて勾配溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、淡い黄色の固体を得、これを沸騰しているアセトニトリルから再結晶化させた。白色の結晶を単離し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内にて60℃で一晩乾燥させて生成物を得た。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ8.46(dd,J=4.7、1.9,1H)、8.24(dd,J=7.8、1.9,1H)、7.16(dd,J=7.8、4.7,1H)、7.05(s,2H)、4.42(q,J=7.1,2H)、3.24(q,J=7.5,2H)、1.47(t,J=7.1,3H)、1.24(t,J=7.5,3H);
13C NMR(75MHz、d6−DMSO)δ154.6、153.0、146.9、139.8、135.2、129.8、117.0、115.8、114.2、44.5、18.2、15.9、13.1;
分析値:C13H15N5としての計算値C,64.71;H,6.27;N,29.02。実測値:C,64.49;H,6.31;N,29.19。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ8.46(dd,J=4.7、1.9,1H)、8.24(dd,J=7.8、1.9,1H)、7.16(dd,J=7.8、4.7,1H)、7.06(s,2H)、4.34(q,J=6.9,2H)、3.24(q,J=7.5,2H)、1.90(sextet,J=7.1,2H)、1.26(t,J=7.8,3H)、0.91(t,J=7.5,3H);
13C NMR(75MHz、d6−DMSO)δ153.0、149.5、146.9、140.3、135.2、129.8、117.0、115.7、114.2、50.9、23.6、18.2、13.1、10.9;
分析値:C14H17N5としての計算値C,65.86;H,6.71;N,27.43。実測値:C,65.80;H,6.67;N,27.50。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ8.49(dd,J=7.9、1.9,1H)、8.44(dd,J=4.6、1.6,1H)、7.12(dd,J=7.8、4.7,1H)、7.08(s,2H)、4.10(s,3H)、3.23(s,2H)、0.99(s,9H);
13C NMR(75MHz、d6−DMSO)δ154.8、153.0、147.0、137.5,135.0、130.5、117.5,116.4、114.4、38.4、37.0、35.3、29.4;
分析値:C15H19N5としての計算値C,66.89;H,7.11;N,26.00。実測値:C,66.95;H,6.95;N,26.08。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ8.46(dd,J=4.4、1.6,1H)、8.28(dd,J=7.8、1.9,1H)、7.36〜7.27(m,3H)、7.19〜7.13(m,5H)、5.70(s,2H)、3.12(d,J=8.5,2H)、1.95(septet,J=6.9,1H)、0.92(d,J=6.6,6H);
13C NMR(75MHz、d6−DMSO)δ154.8、153.1、147.1、138.9、136.9、135.6、130.2、128.6、127.6、126.7、116.9、114.1、53.3、33.2、28.6、21.8;
分析値:C20H21N5としての計算値C,72.48;H,6.39;N,21.13。実測値:C,72.24;H,6.56;N,21.18。
2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,6−ナフチリジン−4−アミン
n−ブチルリチウムをヘキサン(100mL、250mmol)に入れた2.5Mの溶液を、tert−ブチルピリジン−4−イルカルバメート(19.4g、100mmol)とN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(31.4g、270mmol)とをTHF(500mL)に入れた攪拌溶液に−78℃で20分間かけて加えた。tert−ブチルピリジン−4−イルカルバメートは、文献に記載の手順で入手可能である (Spivey, A. C.らJ. Org. Chem. 1999, 64, 9430-9443)。白色の固体が現れ、混合物を−78℃で10分間攪拌した後、−4℃まで自然にゆっくりと温めた上で、再度−78℃まで冷却した。ホウ酸トリメチル(39.5g、380mmol)を15分間かけて加えた。この溶液を自然に0℃まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注いだ。混合物を2分間攪拌した。周囲温度で一晩放置した後、混合物をジエチルエーテルとブラインとに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層に白色の固体が形成されたため、これを濾過することにより単離した。固体を、ジエチルエーテル、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥させて、4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イルボロン酸17.1gを白色の固体として得た。
例52〜54で説明した反応条件で、4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イルボロン酸(2.48g、10.4mmol)および4−ブロモ−1−ブチル−5−(2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(例4のパートA〜Fで説明したようにして調製、1.56g、5.49mmol)から2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,6−ナフチリジン−4−アミンを合成した。反応物を23時間加熱した後、追加で酢酸パラジウム(II)(50mg)とトリフェニルホスフィン(170mg)を加えた。添加後、フラスコを真空下におき、窒素を2回バックフィルした。この溶液を100℃でさらに29時間加熱した。反応物をワークアップし、アセトニトリルからの再結晶化は行わずに例54で説明したようにして精製して、2−ブチル−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,6−ナフチリジン−4−アミン25mgを乳白色の固体として得た。
HRMS実測質量(M+H)+298.2023。
2−プロピル−1−[3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例46で説明したようにして調製、5.00g、15.8mmol)と、4−ジメチルアミノピリジン(0.04g、0.316mmol)と、ジ−tert−ブチルジカーボネート(13.8g、63.12mmol)と、トリエチルアミン(5.50mL、39.5mmol)との混合物を90℃で20分間加熱し、溶液を形成した。温度を60℃まで下げ、溶液を1時間加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた油をジクロロメタンと1Mの水酸化カリウム水溶液とに分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これを真空乾燥させた。この油を約1:1ジエチルエーテル/ヘキサン溶液で微粉末化したところ、固体が形成されたため、これを濾過することにより単離し、乾燥させて、ジ(tert−ブチル)1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート5.68gを黄褐色の固体として得た。
ジ(tert−ブチル)1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(2.18g、4.22mmol)をDMF(15mL)に入れた溶液に、酢酸カリウム(0.83g、8.432mmol)とヨウ化ナトリウム(16g、1.05mmol)とを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて90℃で4.5時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を酢酸エチルと水とに分けた。有機層を単離し、水(2×25mL)およびブライン(3×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得、これを真空乾燥させて、4−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル}酢酸ブチル1.76gを得た。
4−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル}酢酸ブチル(0.8823g、1.632mmol)をメタノール(5mL)に入れた溶液に、炭酸カリウム(6mg、0.041mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1.3時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、100%酢酸エチルを用いて溶出)で精製し、ジ(tert−ブチル)1−(4−ヒドロキシブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート0.1466gを約87%の純度で得た。
ジクロロメタン(5mL)に、−78℃で、ジメチルスルホキシド(0.12mL、1.6mmol)および塩化オキサリル(0.11mL、1.2mmol)を加えた。数分後、ジ(tert−ブチル)1−(4−ヒドロキシブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.5449g、1.093mmol)とトリエチルアミン(0.46mL、3.3mmol)をジクロロメタン(5mL)に入れた溶液を−78℃の溶液に滴下して加えた。15分後、冷却浴を取り除き、溶液を自然に周囲温度まで温め、この間にさらにジクロロメタン(20mL)を加えた。溶液を分液漏斗に移し、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。このようにして得られた油を真空乾燥させて、少量のジメチルスルホキシドを含むジ(tert−ブチル)1−(4−オキソブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート0.5845gを得たが、これをさらに精製することなく利用した。
Bestmann, H. J.らSynlett, 1996, 6, 521-522の方法でジエチル1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(0.28g、1.3mmol)を調製し、ジ(tert−ブチル)1−(4−オキソブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.543g、1.09mmol)と炭酸カリウム(0.31g、2.2mmol)をメタノール(5mL)に入れた攪拌混合物に周囲温度で加えた。4時間後、反応物を減圧濃縮した。この油をジクロロメタンに溶解させ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン中5%酢酸エチルを用いて溶出)で精製して白色の固体0.2498gを得、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
3−ピリジンアルドキシム(0.13g、1.0mmol)をTHF(5mL)に入れた溶液にN−クロロコハク酸イミド(0.15g、1.0mmol)を加えた。この溶液を周囲温度で1日攪拌した。パートEで得られた物質(0.2498g、0.5071mmol)と無水トリエチルアミン(0.16mL、1.1mmol)とを加え、溶液を60℃で20時間加熱した。揮発性物質を減圧除去して茶色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル、ジクロロメタン中40%酢酸エチル、最後に100%酢酸エチルを用いて順次溶出)で精製して物質0.1105gを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
パートFで得られた物質(0.1105g)を1:1エタノール/濃塩酸溶液に入れた溶液を、窒素雰囲気下にて60℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水に溶解させ、50%水酸化ナトリウム水溶液1滴を加えてpHを14に調整した。混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。この油を真空乾燥させた後、ヘキサンで微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離した。この固体を70℃で真空乾燥させ、2−プロピル−1−[3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.0376gを融点192.0〜193.0℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 412(M+H)+;
分析値:C24H24N6O・0.2C2H6Oとしての計算値C,69.50;H,6.02;N,19.93。実測値:C,69.15;H,5.75;N,20.09。
1−(2−シクロヘキシルエチル)−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 327(M+H)+;
分析値:C20H30N4としての計算値C,73.58;H,9.26;N,17.16。実測値:C,73.48;H,9.01;N,17.16。
1−(2−シクロヘキシルエチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 341(M+H)+;
分析値:C21H32N4としての計算値C,74.07;H,9.47;N,16.45。実測値:C,73.77;H,9.73;N,16.49。
2−ブチル−1−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
1−プロパンチオール(6.00g、78.8mmol)をテトラヒドロフラン(262mL)に入れた攪拌溶液に、固体の水素化ナトリウム(油中60%分散物、2.90g、72.3mmol)を5分間かけて少しずつ加えた。15分後、濃い白色の懸濁液が形成された。この懸濁液に、1−クロロ−3−ブタノン(7.00g、65.7mmol)を加えたところ、反応混合物が温まり曇った溶液が形成された。30分後、この曇った溶液を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)とに分けた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いて溶出)で精製して、4−(プロピルチオ)ブタン−2−オン9.0gを透明な液体として得た。
tert−ブトキシドナトリウム(5.90g、61.5mmol)をエタノール(44mL)に入れた攪拌溶液に、4−(プロピルチオ)ブタン−2−オン(9.00g、61.5mmol)とシュウ酸ジエチル(9.00g、61.5mmol)とのニートな混合物を周囲温度で滴下して加えた。この添加に続いて、反応物を2時間攪拌した。酢酸(35mL)を加えた後、酢酸カリウム(7.24g、73.8mmol)を加えた。混合物を冷水浴で冷却した。ブチルヒドラジン(11.0g、61.5mmol)を少しずつ加えた。15分後、混合物を自然に周囲温度まで温め、2時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去して油を得た。この油に、pHが10になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出(3×50mL)した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。オレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いて溶出)で精製して、エチル1−ブチル−5−[2−(プロピルチオ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート10.6gをオレンジ色の油として得た。
1−ブチル−5−[2−(プロピルチオ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(10.6g、35.5mmol)をクロロホルム(355mL)に入れた攪拌溶液に、mCPBA(20.4g、71.0mmol)を15分間かけて何回かに分けて加えた。1時間後、混合物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とに分けた。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いて溶出)で精製して、エチル1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート5.65gを得た。
エチル1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(5.00g、15.1mmol)をエタノール(76mL)に入れた溶液に、周囲温度で、6Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL、30mmol)を加えた。この溶液を2時間攪拌した後、揮発性物質を減圧除去し、得られた油を水(100mL)に溶解させた。この水溶液をジクロロメタン(50mL)で洗浄した後、1Mの塩酸を加えてpHをpH4に調整した。沈殿物が形成され、混合物を1時間攪拌した。固体を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸4.6gを白色粉末として得た。
1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4.00g、13.22mmol)をジクロロメタン(66mL)に入れた溶液に、塩化オキサリル(3.5mL、39.7mmol)とDMF1滴とを加えた。この溶液には激しく気泡が発生し、これを周囲温度で30分間攪拌した。この溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(66mL)に溶解させ、得られた溶液を氷浴中にて冷却した後、濃水酸化アンモニウム(66mL)を滴下して加えた。添加終了後、氷浴を取り除き、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去してスラリーを形成し、これをクロロホルムで抽出(2×100mL)した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド4.0gを白色の固体として得た。
1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(4.00g、13.27mmol)をトルエン(66mL)に入れたものをオキシ塩化リン(2.50mL、26.5mmol)で処理した。この溶液を1時間還流加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、揮発性物質を減圧除去した。このようにして得られた油を水(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出(2×50mL)した。有機層同士を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.8gを茶色の油として得た。
酢酸カリウム(2.00g、20.1mmol)と1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(3.80g、13.4mmol)とを酢酸(27mL)に入れた攪拌溶液に、臭素(0.8mL、14.7mmol)を滴下して加えた。反応物を周囲温度で攪拌した後、減圧濃縮して固体を得た。この固体に、混合物のpHが9になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出(2×50mL)した。有機層同士を合わせ、減圧濃縮して、茶色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチルを用いて溶出)で精製して、4−ブロモ−1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル2.85gを白色の固体として得た。
4−ブロモ−1−ブチル−5−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(2.35g、6.49mmol)と粉末モレキュラーシーブ(1g)とをトルエン(41mL)に入れた混合物に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.25g、12.97mmol)と、リン酸カリウム(6.90g、32.5mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.148gと、0.162mmol)と、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(0.105g、0.195mmol)とを加えた。この混合物に5分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を110℃で20時間加熱した。周囲温度まで冷ました後、セライト濾過材のプラグで混合物を濾過し、これを透明になるまでジクロロメタンとメタノールの溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
パートHで得られた物質をエタノール(24mL)に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液(2.7M、7.0mL、19mmol)を加えた。この溶液を2.5時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHをpH10に調整した。この溶液をジクロロメタンで抽出(3×50mL)した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン中5%メタノールを用いて溶出)で精製して、乳白色の泡沫(1.50g)を得て、これをエタノール(20mL)から結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、エタノールで洗浄し、65℃で10時間真空乾燥させて、2−ブチル−1−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミを融点169〜171℃の黄褐色の結晶性板状結晶として得た。
MS(ESI)m/z 375(M+H)+;
分析値:C19H26N4O2Sとしての計算値C,60.94;H、7.00:N,14.96。実測値:C,60.85;H,6.92;N,14.90。
2−ブチル−1−[2−(プロピルスルホニル)エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(ESI)m/z 379(M+H)+;
分析値:C19H30N4O2Sとしての計算値C,60.29;H、7.99:N,14.80。実測値:C,59.98;H,8.34;N,15.11。
1−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
例60のパートBで説明した手順で、メシチルオキシド(30.0mL、262mmol)とシュウ酸ジエチル(35.6mL、262mmol)との溶液を、tert−ブトキシドナトリウム(54.1g、563mmol)をエタノール(187mL)に入れた攪拌溶液に周囲温度で滴下して加えた。反応物を1時間攪拌した後、例60のパートBで説明した手順で、酢酸(131mL)、酢酸カリウム(38.6g、393mmol)、エチルヒドラジンオキサレート(43.2g、288.2mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を水およびクロロホルムで希釈した。pHが11になるまで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して黒色の油を得、これを精製せずに次のステップに利用した。
パートAで得られた物質と、濃水酸化アンモニウム(500mL)と、メタノール(200mL)との混合物を、周囲温度で16時間攪拌した。この混合物から濾過により白色の固体を単離した。濾液からさらに固体を単離し、合計で13.9gの1−エチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを得た。
1−エチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.0g、25.9mmol)とオキシ塩化リン(18.5mL)との混合物を90℃で20分間加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、反応混合物を氷上(100mL)に注いだ。こうして急激に冷やされた反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−エチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。これらをすべて次のステップで利用した。
パートCで得られた物質とmCPBA(11.7g、34.0mmol)とをジクロロメタン(115mL)に入れた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。このようにして得られた混合物を水で希釈し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを塩基性にした。この溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5−(3,3−ジメチルオキシラン−2−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得て、これらをすべて次のステップで利用した。
パートDで得られた物質をクロロホルムに入れた溶液に、0℃で臭素(1.7mL、33.0mmol)を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で2時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(100mL)で希釈し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHをpH11に調整した。曇った混合物を水(50mL)で希釈し、クロロホルムで抽出(3×75mL)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、曇った油4.4gを得て、これを精製せずに次のステップに利用した。
パートEで得られた物質をトルエン(62mL)に入れた混合物に、周囲温度で、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、512mg、3.12mmol)と水素化トリブチルスズ(4.0mL、15.0mmol)とを加えた。短時間のあいだ、気泡が観察された。この淡い黄色の溶液を90℃で1時間加熱した。溶液を自然に周囲温度まで冷まし、HORIZON HPFC系(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで勾配溶出)でクロマトグラフィにかけて、4−ブロモ−1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル1.1gを無色の油として得た。
4−ブロモ−1−エチル−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.0g、3.7mmol)と粉末モレキュラーシーブ(1g)とをトルエン(23mL)に入れた混合物に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.28g、7.4mmol)と、リン酸カリウム(3.92g、18.5mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(96mg、0.093mmol)と、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(60mg、0.111mmol)とを加えた。混合物に5分間窒素ガスを送り込んだ。この混合物を110℃で1日加熱した。周囲温度まで冷ました後、シリカゲルのプラグで混合物を濾過し、これを3:2クロロホルム/メタノール溶液ですすいだ。濾液を減圧濃縮して残渣を得、これを次のステップに利用した。
パートGで得られた物質をエタノール(20mL)に溶解させ、塩化水素をエタノールに入れた溶液(4M、2.8mL、11mmol)を加えた。この溶液を2時間還流加熱した。周囲温度まで冷ます際に、溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた油に、pHが塩基性になるまで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ブラインを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜30%CMAを用いて勾配溶出)した後、アセトニトリルから再結晶化させ、1−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール0.2gを融点223〜225℃の明るい黄褐色の結晶として得た。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+;
分析値:C16H20N4Oとしての計算値C,67.58;H,7.09;N,19.70。実測値:C,67.38;H,7.39;N,19.94。
2−エチル−1−[4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ブチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 430(M+H)+;
分析値:C25H31N7・H2Oとしての計算値C,67.09;H,7.43;N,21.91。実測値:C,66.86;H,7.66;N,22.11。
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
tert−ブトキシドナトリウム(6.25g、65.0mmol)をエタノール(46mL)に入れた攪拌溶液に、tert−ブチル1,1−ジメチル−3−オキソブチルカルバメート(B. Peschkeら、Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 363-380に記載されているように調製、14.0g、65.0mmol)とシュウ酸ジエチル(9.50g、65.0mmol)とのニートな混合物を一度に加え、続いてエタノールリンス(20mL)を加えた。すぐに沈殿物が形成された。この混合物を2時間攪拌した後、酢酸(66.4mL)を加えた。このようにして得られた溶液を10℃まで冷却し、プロピルヒドラジンオキサレート(10.7g、65.0mmol)を一度に加えた。反応物を45分間攪拌したところ、内部温度が19℃になった。揮発性物質を減圧除去し、水を加えた。二酸化炭素の発生がやむまで2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えながら、混合物を攪拌した。この混合物をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体17.9gを得、これをヘキサン(130mL)から再結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、冷ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、エチル5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート11.68gを融点109〜111℃の白色の固体として得た。MS(APCI)m/z 354(M+H)+;分析値:C18H31N3O4としての計算値C,61.17;H,8.84;N,11.89。実測値:C,61.18;H,9.17;N,11.97。
500mL容の丸底フラスコで、エチル5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(10.65g、30.1mmol)に、メタノール(39.9mL)と、水酸化リチウム(5.06g、121mmol)と、水(13.3mL)とを加えた。この混合物を5.5時間強く攪拌した。酢酸(8.0mLと水(200mL)とを加えた。白色の固体が形成され、さらに酢酸(61mL)を加えた。固体を濾過することにより単離した、水で洗浄し、乾燥させた。固体の第2クロップを濾液から単離した。これらのクロップを合わせて、5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸8.77gを融点151〜152℃の白色の固体として得た。MS(APCI)m/z 326(M+H)+;分析値:C16H27N3O4としての計算値C,59.06;H,8.36;N,12.91。実測値:C,58.93;H,8.59;N,12.94。
5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(8.77g、27.0mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.00g、29.6mmol)とをDMF(44mL)に入れた溶液に、周囲温度で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.68g、29.6mmol)を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで5.5時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム(5.5mL)を加え、曇った溶液を10分間攪拌した後、自然に周囲温度まで温め、一晩攪拌した。水(150mL)を加え、混合物をクロロホルムで抽出(4×75mL)した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を減圧下でキシレンから2回濃縮して油を得、これをHORIZON HPFC系(シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出)でのクロマトグラフィで精製して、tert−ブチル2−[3−(アミノカルボニル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート8.21gを白色の固体として得た。
トリフルオロ酢酸無水物(3.93mL、27.8mmol)をジクロロメタン(51mL)に入れた溶液を、tert−ブチル2−[3−(アミノカルボニル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート(8.21g、25.3mmol)とトリエチルアミン(10.6mL、75.9mmol)とをジクロロメタン(51mL)に入れた0℃の溶液にゆっくりと加えた。添加終了後、冷却浴を取り除き、溶液を90分間攪拌した。この溶液を分液漏斗に移し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。水性層をクロロホルムで2回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乳白色の固体を得、これをヘキサン中10%酢酸エチルから再結晶化させ、濾過することにより単離し、乾燥させて、tert−ブチル2−(3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,1−ジメチルエチルカルバメート6.77gを融点115〜116℃の白色の結晶として得た。MS(ESI)m/z 307(M+H)+;分析値:C16H26N4O2としての計算値C,62.72;H,8.55;N,18.28。実測値:C,62.61;H,8.46;N,18.52。
例1〜4のパートFで説明した方法を改変したものを利用して、tert−ブチル2−(3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,1−ジメチルエチルカルバメート(5.15g、16.8mmol)を臭素化した。この反応では、1.1当量ではなく1.4当量の臭素を使用し、ワークアップではジクロロメタンに代えてクロロホルムを使用し、クロマトグラフ精製は行わなかった。生成物であるtert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1,1−ジメチルエチルカルバメート(6.97g)を、若干のクロロホルムを含有していたかもしれない無色透明の油として単離した。
パートEで得られた物質(約16.8mmol)を1−プロパノールに溶解させ、2回減圧濃縮した後、1−プロパノール約29mLで希釈した。このようにして得られた溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(25.2mL、50.4mmol)を加えた後、水(5.88mL)、トリフェニルホスフィン(397mg、1.51mmol)、酢酸パラジウム(II)(113mg、0.504mmol)、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(4.37g、25.2mmol)を加えた。フラスコに窒素流入口のある還流冷却器を取り付け、真空下において窒素を4回バックフィルした。反応物を窒素雰囲気下で100℃にて8時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷まし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(388mg)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(25.2mL)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(4.37g)とを加えた。混合物を100℃で11時間加熱した。反応物を自然に周囲温度まで冷ました後、クロロホルムで4回抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中40〜50%酢酸エチルで勾配溶出後、クロロホルム中20%CMAで溶出)した。適切な画分を合わせ、濃縮して油を得、これを再度HORIZON HPFC系(シリカゲル、ヘキサン中35〜40%酢酸エチルで勾配溶出)でのクロマトグラフィにかけて精製して、淡褐色の油2.65gを得た。
パートFで得られた物質の1MのHCl溶液をエタノール(50mL)に入れたものを3時間還流加熱した後、周囲温度で一晩放置した上で減圧濃縮して、エタノール(約5mL)に懸濁させた固体を得た。この懸濁液を氷浴中にて冷却し、ジエチルエーテル(75mL)を加えた。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて白色の固体2.3gを得た。この固体を水に溶解させ、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルムで5回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色の固体を得、これをHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中20〜30%CMAを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、容量が数mLになるまで濃縮した。ヘキサンを用いて固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、乾燥させた。白色粉末をアセトニトリルから再結晶化させ、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン1.17gを融点193〜195℃の白色の顆粒状結晶として得た。
MS(APCI)m/z 298(M+H)+;
分析値:C17H23N5としての計算値C,68.66;H,7.80;N,23.55。実測値:C,68.59;H,7.50;N,23.30。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]アセトアミド
MS(APCI)m/z 340(M+H)+;
分析値:C19H25N5O・0.25H2Oとしての計算値C,66.35;H,7.47;N,20.36。実測値:C,66.29;H,7.68;N,20.09。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]メタンスルホンアミド
MS(APCI)m/z 376(M+H)+;
分析値:C18H25N5O2S・0.25H2Oとしての計算値C,56.89;H,6.76;N,18.43。実測値:C,56.85;H,7.09;N,18.40。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]シクロヘキサンカルボキサミド
MS(APCI)m/z 408(M+H)+;
分析値:C24H33N5Oとしての計算値C,70.73;H,8.16;N,17.18。実測値:C,70.58;H,8.30;N,16.91。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]ニコチン酸アミド
MS(APCI)m/z 403(M+H)+;
分析値:C23H26N6O・1.5H2Oとしての計算値C,64.31;H,6.80;N,19.57。実測値:C,64.06;H,6.56;N,19.64。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−2−メチルプロパンアミド
MS(APCI)m/z 368(M+H)+;
分析値:C21H29N5Oとしての計算値C,68.64;H,7.95;N,19.06。実測値:C,68.49;H,8.23;N,18.97。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−N’−イソプロピル尿素
MS(APCI)m/z 383(M+H)+;
分析値:C21H30N6O・0.25H2Oとしての計算値C,65.17;H,7.94;N,21.72。実測値:C,65.15;H,8.03;N,21.76。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例9で説明したようにして調製、23mg、0.10mmol)と炭酸カリウム(約40mg、0.29mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩攪拌した。真空遠心により溶媒を除去した。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(例50のパートA〜Jで説明したようにして調製、31mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.069mL、0.40mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で4時間振盪した。真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例50で説明したようにして調製、25mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL、0.20mmol)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で4時間振盪した後、一晩振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.14mmol、1.1当量)を、1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例9で説明したようにして調製、32mg、0.13mmol)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。それぞれの試験管に攪拌棒を加えた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩(約18時間)攪拌した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
例23〜33で説明した手順を利用して、1−(2−アミノエチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(例23で説明したようにして調製、33mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.070mL、0.40mmol)とをクロロホルム(1mL)に入れた溶液を、下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)で処理した。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した後、例23〜33で説明したようにしてワークアップして精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
2−[4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]イソインドール−1,3−ジオン(例22で説明したようにして調製、7.10g、17.2mmol)と、水和ヒドラジン(4.20mL、85.9mmol)、とエタノール(213mL)とを合わせ、30分間還流加熱した。この溶液を自然に周囲温度まで冷ました後、0℃まで冷却した。この溶液から白色の固体を沈殿させ、濾過することにより単離し、エタノールで洗浄した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカ、クロロホルム中10%〜75%CMAを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、1−(4−アミノブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン4.25gを得た。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(28mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.15mmol)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、試験管を室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水2滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
エチルヒドラジンオキサレートに代えてメチルヒドラジン(19.0mL、357mmol)を用いて、例19のパートAで説明した手順で、6−クロロ−2−ヘキサノン(50.0g、357mmol)およびシュウ酸ジエチル(48.4mL、357mmol)からエチル5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを調製した。エチル5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを暗色の油として単離し、これを精製せずに次のステップに利用した。
例19のパートBにおいて用いた手順で、パートAで得られた物質をエチル5−[4−(アセチルオキシ)ブチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートに変換した。粗生成物を精製せずに次のステップに利用した。
例1〜4のパートDで説明した方法を改変して、パートBで得られた物質をメタノール(175mL)に入れた溶液を、水酸化アンモニウム(250mL)で処理した。反応物を125℃で一晩加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。メタノールおよび水を減圧除去した。アセトニトリルを加え、シリカゲルのプラグで混合物を濾過した(クロロホルム中20%メタノールを用いて溶出)。濾液を濃縮して、5−(4−ヒドロキシブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
例1〜4のパートEで説明した方法を改変して利用し、5−(4−ヒドロキシブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(42.9g、218mmol)をオキシ塩化リン(130mL)で処理した。反応物を90℃で2時間加熱した上で0℃まで冷却し、氷水の上に注いだ。この混合物に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液と50%水酸化ナトリウム水溶液とを加えてpH12に調整した。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルの層に通し(まずクロロホルムで溶出し、続いて酢酸エチルで溶出)、5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル23.0gを暗色の油として得、これをそれ以上精製することなく次のステップに利用した。
例19のパートEで説明した方法を改変して利用し、パートDで得られた物質(23.0g)を4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルに変換した。反応物を1日攪拌しておいた上で、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、これをシリカゲルのプラグ(1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出)に通したこと以外は例19のパートEで説明したようにして反応物をワークアップした。濾液を濃縮し、粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、10〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、濃縮して、4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル7.3gを透明な油として得た。
4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(7.30g、26.5mmol)と粉末モレキュラーシーブ(1g)とをトルエン(165mL)に入れた混合物に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(9.20g、53.0mmol)と、リン酸カリウム(28.0g、133mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(685mg、0.662mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(428mg、0.795mmol)とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を110℃で24時間加熱した。混合物をシリカゲルの層(3:2クロロホルム/メタノールで溶出)に通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、エタノール(130mL)に溶解させた。この溶液に塩化水素(4Mのエタノール溶液を20mL)を加え、反応物を2時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。例19のパートFで説明したようにして反応物をワークアップした。HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィによる精製後、固体をアセトニトリル中にて攪拌し、濾過して1−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン1.0gを得、これを次のステップに利用した。濾液を濃縮して、生成物をさらに4.0g得た。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(29mg、0.10mmol)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、100℃で約22時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(4.00g、13.2mmol、例454〜489のパートA〜Fで説明したようにして調製)に、カリウムフタルイミド(4.90mg、26.4mmol)と、ヨウ化ナトリウム(495mg、3.30mmol)と、DMF(22mL)とを加え、反応物を窒素雰囲気下にて90℃で2時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。水(100mL)を加えたところ、沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離して、2−[4−(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン3.7gを得て、これを次のステップに利用した。
パートAで得られた物質(3.7g、8.9mmol)と水和ヒドラジン(2.15mL、44.5mmol)とをエタノール(111mL)に入れた溶液を30分間還流加熱した後、0℃まで冷却したところ、白色の固体が形成された。この固体を単離し、エタノールで洗浄した。この固体を他の実験で得たいくつかの物質と合わせ、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中5〜50%CMAを用いて勾配溶出)した。適切な画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリルを用いて微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離して、1−(4−アミノブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン880mgを褐色の粉末として得た。
MS(APCI)m/z 270(M+H)+。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(27mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL、0.20mmol)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水2滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(50mg、0.10mmol、例51で説明したようにして調製)のビス−トリフルオロ酢酸塩とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.070mL、0.40mmol)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、室温で一晩振盪した後、それぞれの試験管に水2滴を加えた。真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
1,2−ジエチル−7−メトキシ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
N−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(2.82g、9.85mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に入れた攪拌溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5M、8.30mL、20.7mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を−40℃の浴で30分間攪拌した後、−78℃まで冷却しなおした。ホウ酸トリイソプロピル(6.82mL、29.6mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を−40℃で1時間攪拌した後、0℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをヘキサンで微粉末化した。ヘキサンをデカントし、残渣をメタノール/水中で攪拌して白色の固体を沈殿させ、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、m.p.256〜257℃の2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−メトキシフェニルボロン酸1.36gを得た。この物質を、それ以上精製することなく次のステップに利用した。
4−ブロモ−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(例11のパートEで説明したようにして調製、1.12g、4.91mmol)と2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−メトキシフェニルボロン酸(1.36g、5.40mmol)とを1−プロパノール(25mL)に加えた混合物を入れた50mL容の丸底フラスコを脱気し、窒素をバックフィルした。このフラスコに、トリフェニルホスフィン(38.6mg、0.147mmol)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(7.4mL)と、水(5mL)と、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.048mmol)とを加えた。この黄色の懸濁液を100℃で加熱した。3時間後、反応混合物を自然に室温まで冷まし、水(10mL)を加え、1−プロパノールを減圧除去した。水層を酢酸エチルで抽出(2×30mL)した。有機層同士を合わせ、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで勾配溶出)し、N−[2−(3−シアノ−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メトキシフェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド0.54gを無色の液体として得た。
MS(ESI)m/z 355.28(M+H)+
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21重量%、2.29mL、13.9mmol)を、N−[2−(3−シアノ−1,5−ジエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メトキシフェニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.5g、1.41mmol)をエタノール(10mL)に入れた溶液に加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌した後、一晩還流加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣を水で微粉末化して固体を得、これを濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。この物質をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜20%CMAを用いて勾配溶出)した後、アセトニトリルから結晶化させ、1,2−ジエチル−7−メトキシ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.23gを融点210〜211℃のベージュ色の針状結晶として得た。
13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ158.0、151.4、145.6、137.9、135.3、122.8、116.8、113.6、110.6、108.7、55.3、44.7、18.6、16.4、13.6;
MS(ESI)m/z 271.2(M+H)+;
分析値:C15H18N4Oとしての計算値C,66.65;H,6.71;N,20.73。実測値:C,66.27;H,6.59;N,20.72。
2−エチル−7−メトキシ−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例573のパートBで説明した方法を改変して利用し、4−ブロモ−1−エチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(例41のパートEで説明したようにして調製、10.3g、33.9mmol)を2−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−4−メトキシフェニルボロン酸(例573のパートAで説明したようにして調製、15.3g、60.9mmol)とカップリングした。この反応物をワークアップし、例573のパートBで説明したようにして精製して、N−{2−[3−シアノ−1−エチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−メトキシフェニル}−2,2−ジメチルプロパンアミド1.7gを無色の液体として得た。MS(ESI)m/z 431.17(M+H)+。
例573のパートCで説明した方法を改変して利用し、パートAで得られた物質を2−エチル−7−メトキシ−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンに変換した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中0〜30%CMAを用いて勾配溶出)した後、アセトニトリルから結晶化させ、2−エチル−7−メトキシ−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.57gを融点162〜163℃の乳白色の固体として得た。MS(ESI)m/z 347.32(M+H)+;分析値:C21H22N4Oとしての計算値C,72.81;H,6.40;N,16.17。実測値:C,72.60;H,6.53;N,16.32。
4−アミノ−2−エチル−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−オール塩酸塩
沸騰している塩化ピリジニウム(3.70g、32.0mmol)に、2−エチル−7−メトキシ−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(0.37g、1.07mmol)を一度に加えた。この混合物を4時間還流加熱した後、室温まで自然に冷ました。この混合物氷水で微粉末化し、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させて、4−アミノ−2−エチル−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−オール塩酸塩0.38gを融点>300℃の明るい灰色の固体として得た。
分析値:C20H20N4O・1.1HCl・0.25H2Oとしての計算値C,63.72;H,5.78;N,14.86;Cl,10.34。実測値:C,63.75;H,5.96;N,15.10;Cl,10.61。
4−アミノ−2−エチル−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート
MS(APCI)m/z 465.13(M+H)+。
1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
カリウムフタルイミド(6.61g、35.7mmol)と、ヨウ化ナトリウム(0.669g、4.46mmol)と、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例46で説明したようにして調製、5.65g、17.8mmol)とをDMF(30mL)に入れた混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物を一晩自然に室温まで冷ました後、氷水(300mL)で希釈して10分間攪拌した。固体が形成され、これを濾過して回収し、乾燥させて、2−[4−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン7.14gを融点204〜206℃の黄褐色の固体として得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ7.86〜7.70(m,5H)、7.69〜7.64(m,1H)、7.43〜7.36(m,1H)、7.29〜7.22(m,1H)、5.37(br s,2H)、4.30(t,J=7.3Hz,2H)、3.77(t,J=6.8Hz,2H)、3.31〜3.21(m,2H)、2.05〜1.75(m,6H)、0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
2−[4−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(7.21g、16.9mmol)と水和ヒドラジン(4.22g、84.3mmol)とをエタノール(400mL)に入れた混合物を2時間還流加熱した。このようにして得られた溶液を自然に室温まで冷まし、濾過し、減圧濃縮して、1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン3.52gを融点137〜139℃の黄色の固体として得た。
MS(APCI)m/z 298.2(M+H)+。
1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 302.3(M+H)+。
パートA
6MのHCl中1−ブチル−2−tert−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例43で説明したようにして調製、1.43g、4.60mmol)を水(40mL)に入れた溶液を100℃で一晩加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷まし、白色の固体を濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩を得て、これを大規模に乾燥させることなく次のステップに利用した。あるいは、生成物を95℃の真空オーブンで乾燥させてもよい。
分析値:C14H16N4・0.8 HClとしての計算値C,56.31;H,5.67;N,18.76。実測値:C,56.64;H,5.10;N,18.68。
1−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩(1当量、0.06M)と、tert−ブトキシドナトリウム(3当量)と、下記の表に挙げたヨウ化アルキル(3当量)とをエタノールに入れた溶液を、1〜4日間還流加熱した。必要に応じて、追加のヨウ化アルキルを加えた。反応混合物を自然に室温まで冷まし、沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をIFC(シリカゲル、勾配クロロホルム中CMAを用いて溶出)により精製した。例579では、エタノール/水からの沈殿によって生成物をさらに精製した。例580および581では、逆相クロマトグラフィ(0.5%ギ酸含有水中アセトニトリルを用いて勾配溶出)によって生成物をさらに精製した。いずれの例でも、最終生成物を90℃で真空乾燥させた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.89(dd,J=7.9,1.1Hz,1H)、7.50(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.33(td,J=7.2,1.4Hz,1H)、7.22(td,J=8.0,1.3Hz,1H)、6.59(br s,2H)、4.36(t,J=7.3Hz,2H)、3.23(t,J=8.1Hz,2H)、1.91〜1.85(m,2H)、1.69〜1.63(m,2H)、1.48(sextet,J=7.5Hz,2H)、1.36(sextet,J=7.6Hz,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H);
MS(APCI)m/z 297(M+H)+;
分析値:C18H24N4としての計算値C,72.94;H,8.16;N,18.90。実測値:C,72.70;H,8.08;N,19.05。
1H NMR(700MHz,DMSO−d6)δ8.17(s,0.8H)、7.90〜7.89(m,1H)、7.50〜7.49(m,1H)、7.34〜7.31(m,1H)、7.23〜7.21(m,1H)、6.83(br s,2H)、4.34(t,J=7Hz,2H)、3.23(t,J=7.6Hz,2H)、1.95(sextet,J=7.3Hz,2H)、1.67(pentet,J=7.9Hz,2H)、1.46(sextet,J=7.5Hz,2H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)、0.92(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(175MHz,DMSO)δ163.34、150.49、143.04、137.98、135.33、125.69、125.12、121.74、121.65、119.48、116.25、50.76、30.62、24.57、23.53、21.83、13.66、10.89;
MS(APCI)m/z 283(M+H)+;
分析値:C17H22N41.0CH2O20.2H2Oとしての計算値C,65.12;H,7.41;N,16.87。実測値:C,64.73;H,7.53;N,16.92。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.17(s,0.8H)、7.92(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)、7.34(td,J=7.1,1.4Hz,1H)、7.23(td,J=7.9,1.3Hz,1H)、6.83(br s,2H)、4.10(s,3H)、3.23(t,J=7.6Hz,2H)、1.67(pentet,J=7.9Hz,2H)、1.46(sextet,J=7.5Hz,2H)、0.94(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(125MHz,DMSO)δ163.29、150.38、142.94、138.15、134.96、125.70、125.05、121.73、121.54、119.39、116.46、37.23、30.10、24.67、21.76、13.62;
MS(APCI)m/z 255(M+H)+;
分析値:C15H18N40.8CH2O20.02H2Oとしての計算値C,65.10;H,6.79;N,19.22。実測値:C,64.75;H,6.74;N,19.22。
2−イソプロピル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
無水臭化水素中2−ベンジル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(例36で説明したようにして調製、0.8821g、3.06mmol)を酢酸(10mL)に加えた溶液を入れた、ポリ(テトラフルオロエチレン)の内張をほどこした鋼製加圧容器を、140℃のオーブンで17時間加熱した。この容器を自然に室温まで冷ました。固体が形成され、これを濾過することにより単離し、水で洗浄して、1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得て、これを次のステップに利用した。
例579〜581のパートBで説明した基本方法を利用して、2−ヨードプロパンをヨウ化アルキルとして用いてパートAで得られた物質を2−イソプロピル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンに変換した。例579で説明した精製方法を利用して、2−イソプロピル−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.0398gを融点221.0〜222.0℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 241(M+H)+;
分析値:C14H16N40.15H2Oとしての計算値C,69.21;H,6.76;N,23.06。実測値:C,68.81;H,6.60;N,22.85。
4−(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)酢酸ブチル
N−[3−(4−アミノ−2−tert−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
窒素雰囲気下で、tert−ブトキシドナトリウム(88.45g、0.920mol)とエタノール(625mL)との混合物を5分間攪拌した後、0℃まで冷却した。シュウ酸ジエチル(119mL、0.877mol)と6−クロロ−2−ペンタノン(100mL、0.877mol)とを最低量のエタノールに入れた溶液を加えたところ、すぐに沈殿物が形成された。反応物を5分間攪拌した後、酢酸(2Mを438mL)を加えて溶液を得た。酢酸カリウム(129.0g、1.314mol)を加え、反応混合物を3分間攪拌したところ、この時点で固化していた。tert−ブチルヒドラジンオキサレート塩酸塩(120.1g、0.964mol)を加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、混合物に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH11に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル1−tert−ブチル−5−(3−クロロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを得て、これを精製せずに用いた。
パートAで得られた物質を6Mの水酸化ナトリウム(292mL)およびエタノール(219mL)と合わせて、周囲温度で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させた。この溶液をジエチルエーテルで抽出(2×100mL)した後、3Nの塩酸を用いてpH4に酸性化した。沈殿物が形成された。混合物を30分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、48時間空気乾燥させて、1−tert−ブチル−5−(3−クロロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸65.9gを黄褐色の固体として得た。
パートBで得られた物質(10g、40.9mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.08g、45.0mmol)とをDMF(70mL)に入れた溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.63g、45.0mmol)を加えた。この溶液を30分間攪拌した後、0℃まで冷却した。水酸化アンモニウム(15Mを8.1mL、123mmol)を加え、この溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出(4×150mL)した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−tert−ブチル−5−(3−クロロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを茶色の油として得た。
パートCで得られた物質と、トリエチルアミン(17.1mL、123mmol)と、ジクロロメタン(136mL)とを合わせた後、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(6.3mL、45mmol)を1分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を用いて急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、1−tert−ブチル−5−(3−クロロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
パートDで得られた物質と、酢酸カリウム(8.0g、82mmol)と、酢酸(82mL)との混合物に、臭素(2.5mL、49mmol)を1回で加えた。反応混合物を24時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウムを用いて急冷した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと水で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のpHを11に調整した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、7:3ヘキサン:酢酸エチルで溶出)で精製して、暗黄色の油7.5gを得た。NMR分析を行ったところ、この油には4−ブロモ−1−tert−ブチル−5−(3−クロロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルと開始材料とが約9:1の比で含まれていることが分かった。
粉末モレキュラーシーブ(1g)を含有する、パートEで得られた物質をトルエン(153mL)に入れた溶液に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(8.5g、49.2mmol)と、リン酸カリウム(15.6g、73.8mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(563mg、0.615mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(397mg、0.738mmol)とを加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を110℃で24時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した(3:2クロロホルム/メタノールで溶出)。濾液を減圧濃縮し、残渣をエタノール(120mL)に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素(4Mのエタノール溶液を20mL)を加え、反応物を2時間還流加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH10に調整した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から70:30の勾配で溶出)した。最もきれいな画分を合わせ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化させ、乳白色の結晶250mgを得た。残りの画分と再結晶化時の母液とを合わせて濃縮し、2−tert−ブチル−1−(3−クロロプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン2gを黄色の固体として得た。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物、1.2g、31.5mmol)をDMF(10mL)に入れた冷(0℃)懸濁液に、メタンスルホンアミド(3.0g、31.5mmol)を加え、反応物を周囲温度で5分間攪拌した。パートFで得られた黄色の固体と、DMF(4mL)と、ヨウ化ナトリウム(235mg、1.57mmol)とを順次加えた。反応物を90℃で3時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、氷水(100mL)に注いだ。この混合物を周囲温度で1時間攪拌したところ、この時点で沈殿物が形成された。固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンとクロロホルムの混合物に溶解させた。この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から70:30の勾配で溶出)した。このようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶化させ、N−[3−(4−アミノ−2−tert−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミド80mgを融点223〜224℃の灰色の結晶として得た。MS(APCI)m/z 376(M+H)+;分析値:C18H25N5O2Sとしての計算値C,57.58;H,6.71;N,18.65。実測値:C,57.71;H,7.00;N,18.81。
1−(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
窒素雰囲気下で、tert−ブトキシドナトリウム(54.1g、0.564mol)とエタノール(187mL)とを0℃で合わせた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌した。メシチルオキシド(30mL、0.26mol)とシュウ酸ジエチル(35.6mL、0.26mol)とをエタノール(40mL)に入れた混合物を1分間の時間をかけて加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した後、0℃まで冷却した。酢酸(131mL)とメチルヒドラジン(15.3mL、0.288mol)とを加えた。反応物を攪拌しながら一晩自然に周囲温度まで温めた後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(500mL)と水(1L)で希釈し、混合物に50%水酸化ナトリウムを加えてpHを11に調整した。水性層をクロロホルムで抽出(3×250mL)し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル1−メチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートを黒色の油として得て、これを精製せずに利用した。
パートBで得られた物質を6Mの水酸化ナトリウム(87mL)およびエタノール(655mL)と合わせ、周囲温度で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、この溶液に3Nの塩酸を加えてpH4に酸性化した。沈殿物が形成され、この混合物を30分間攪拌した後、濾過した。単離した固体を水で洗浄した後、24時間空気乾燥させて、1−メチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸39gを黄褐色の固体として得た。
パートBで得られた物質をジクロロメタン(870mL)およびDMF1滴と合わせた。塩化オキサリル(45.8mL、525mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、0℃まで冷却した。冷(0℃)水酸化アンモニウム(15Mを250mL)を一度に加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させた後、減圧濃縮して、1−メチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド31.9gを茶色の油として得た。
パートCで得られた物質をトルエン(250mL)と合わせ、溶液が得られるまで攪拌した。オキシ塩化リン(28.5mL、302mmol)を加え、反応混合物を4時間還流加熱した。トルエン層を氷水に注ぎ、混合物に2Nの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、1−メチル−5−(2−メチルプロプ−1−エニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを暗色の油として得た。
パートDで得られた物質をジクロロメタン(750mL)に入れた溶液に、mCPBA(50%を57g)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濾過してクロロ安息香酸を得た。濾過ケークを少量のジクロロメタンですすいだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出(1×200mL)した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、5−(3,3−ジメチルオキシラン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを得た。
パートEで得られた物質を酢酸(300mL)に入れた溶液に、0℃で臭素(16.14mL、315mmol)を加えた。この赤色の溶液を周囲温度で2時間攪拌した後、赤色がなくなるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を減圧濃縮して酢酸を除去した。残渣をクロロホルム(100mL)で希釈し、2Mの炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHをpH11に調整した。この曇った混合物を水(50mL)で希釈し、クロロホルムで抽出(3×75mL)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して曇った油を得た。この油をアセトニトリル(300mL)および臭化水素溶液(48%を35mL)と合わせ、1時間攪拌した。混合物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。このようにして得られた溶液を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して、暗黄色の油を得た。この油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(ヘキサン/酢酸エチルを用いて9:1から1:1の勾配で溶出)し、粗4−ブロモ−5−(1−ブロモ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル10.5gを得た。
パートEで得られた物質の一部(6.4g、18mmol)とトルエン(91mL)との混合物に、アゾビスイソブチロニトリル(600mg、3.6mmol)と水素化トリブチルスズ(7.3mL、27.3mmol)とを加えた。気泡の発生がやんだ後、淡い黄色の溶液を90℃で1時間加熱した。TLCによる分析を行ったところ、まだ開始材料が残っていることが分かった。追加当量の水素化トリブチルスズを加え、反応混合物をさらに30分間加熱し、これを繰り返した。反応混合物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65+Mカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチルを用いてヘキサンから1:1の勾配で溶出)し、4−ブロモ−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル2.7gを無色の油として得た。
2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(3.6g、20.8mmol)と、リン酸カリウム(11.0g、52.0mmol)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルムアダクト(238mg、0.26mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(167mg、0.312mmol)とを、粉末モレキュラーシーブ(1g)を含む、パートGで得られた物質をトルエン(65mL)に入れた溶液に加えた。反応混合物に窒素を送り込んだ後、反応物を110℃で24時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷ました後、シリカゲル層を用いて濾過した(3:2クロロホルム/メタノールで溶出)。濾液を減圧濃縮し、エタノール(52mL)に溶解させた。このようにして得られた溶液に塩化水素(4Mのエタノール溶液を4.8mL)を加え、反応物を2時間還流加熱し、自然に周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧除去し、残渣に2Mの炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH10に調整した。混合物をブラインとクロロホルムで希釈した。いずれの層にも溶解しなかった白色の固体を濾過することにより単離した後、エタノールから再結晶化させ、1−(4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール300mgを融点256〜257℃の灰色の結晶として得た。MS(APCI)m/z 271(M+H)+;分析値:C15H18N4Oとしての計算値C,66.65;H,6.71;N,20.73。実測値:C,66.51;H,6.89;N,20.79。
1−(4−アミノ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1−(4−アミノ−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
5−ブチル−2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン
メチルピルビンアセテート(methyl pyruvic acetate)(15.0mL、107mmol)を酢酸(210mL)に入れた冷(0℃)溶液に、メチルヒドラジン(6.2mL、117mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性(pH11)にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート14.6gを暗色の油として得た。
パートAで得られた物質(3.0g、17.8mmol)を、ステンレス鋼製の反応容器内で、7Nのアンモニアをメタノール(30mL)に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、150℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、粗1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド2.5gを暗茶色の固体として得た。
パートBで得られた物質と、トリエチルアミン(7.5mL、54mmol)と、ジクロロメタン(60mL)とを合わせた後、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(3.8mL、27mmol)を1分間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)で急冷した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出)し、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを白色の固体として得た。
パートCで得られた物質(1.5g、12.3mmol)と、ジクロロメタン(20mL)と、粉砕直後の炭酸カリウム(3.2g、23mmol)との混合物に、一塩化ヨウ素(3.9g、24.6mmol)をジクロロメタン(12mL)に入れた溶液を加えた。1時間後、色がまったくなくなるまで反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで急冷し、水で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。粗生成物をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出)し、4−ヨード−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル2.5gを白色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、パートDで得られた物質(200mg、0.81mmol)と、ヘキシン(0.18mL、1.6mmol)と、ヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(57mg、0.081mmol)と、トリエチルアミン(0.24mL、2.4mmol)と、アセトニトリル(4mL)とを合わせた後、1時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、7:3ヘキサン:酢酸エチルで希釈した後、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(25+Mカートリッジ、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出)し、4−(ヘキサ−1−イニル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル140mgを茶色の油として得た。
パートEで得られた物質を、ステンレス鋼製の反応容器内で、7Nのアンモニアをメタノール(10mL)に入れたものと合わせた。反応物を密閉し、150℃で58時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の油を得た。この油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム中0〜20%CMAの勾配で溶出)し、黄褐色の固体を得た。この物質をアセトニトリルで微粉末化し、5−ブチル−2,3−ジメチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−アミン60mgを融点130〜131℃の黄褐色の粉末として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.45(s,1H)、6.17(s,2H)、4.00(s,3H)、2.46〜2.49(m,5H)、1.16(m,2H)、1.30(m,2H)、0.89(t,J=7.25Hz,3H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ149.15,146.42、133.04、129.13、122.17、97.71、36.10、36.05、30.44、20.79、12.80、8.39;MS(APCI)m/z 219.2(M+H)+;HRMS(ESI) C12H18N4+Hとしての計算値:219.161、実測値219.1594。分析値:C12H18N4・0.15H2Oとしての計算値C,65.22;H,8.35;N,25.35。実測値:C,65.52;H,8.72;N,25.64。
N−[4−(4−アミノ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]モルホリン−4−カルボキサミド
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(2.8g、8.6mmol、例454〜488のパートFで説明したようにして調製)と、酸化白金と、トリフルオロ酢酸との混合物を、Parr社製の装置にて水素圧下で2日間振盪した。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、50%水酸化ナトリウムを用いてpHをpH12に調整し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム中0〜20%CMAの勾配で溶出)し、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン2.0gを黄色の固体として得た。
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(385mg、1.31mmol)と、カリウムフタルイミド(362mg、1.96mmol)と、ヨウ化ナトリウム(50mg、0.327mmol)と、DMF(2mL)との混合物を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、氷浴中で攪拌しながら水(30mL)で希釈した。沈殿物を濾過することにより単離して、2−[4−(4−アミノ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを黄色の固体として得た。
パートBで得られた物質を水和ヒドラジン(0.3mL、6.55mmol)およびエタノール(15mL)と合わせ、30分間還流加熱した。反応混合物を0℃まで冷却(chill)した。沈殿物を濾過して取り除き、濾過ケークをエタノールですすいだ。濾液をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(25+Mカートリッジ、クロロホルム中0〜40%CMAの勾配で溶出)し、1−(4−アミノブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン290mgを得た。
窒素雰囲気下で、パートCで得られた物質と、トリエチルアミン(290μL、2.12mmol)と、ジクロロメタン(5mL)との混合物を、0℃まで冷却した。4−モルホリンカルボニルクロリド(124μL、1.06mmol)を5分おきに3回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、水で希釈した後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(25+Mカートリッジ、クロロホルム中0〜20%CMAの勾配で溶出)し、透明な油を得た。この油をアセトニトリルに溶解させた。アセトニトリルを減圧除去し、残渣をおだやかに加熱しながら高真空下において、N−[4−(4−アミノ−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブチル]モルホリン−4−カルボキサミドを融点95℃の白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.48(t,J=5.3Hz,1H)、5.99(s,2H)、4.00(s,3H)、3.51(t,J=4.5Hz,4H)、3.22(t,J=5.0Hz,4H)、3.07(q,J=5.6Hz,2H)、3.00(t,J=7.3Hz,2H)、2.80(bs,2H)、2.56(bs,2H)、1.74(m,4H)1.51(m,4H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ156.51、147.42、139.56、134.11、133.45、120.94、108.33、64.81、42.72、39.56、36.15、30.41、28.38、26.42、23.40、23.23、21.90、21.57;MS(APCI)m/z 387(M+H)+;分析値:C20H30N6O2・H2Oとしての計算値C,59.39;H,7.97;N,20.78。実測値:C,59.04;H,7.89;N,20.74。
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下で、エチル5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(40g、129mmol、プロピルヒドラジンオキサレートの代わりに水和ヒドラジンを用いて、例64のパートAに記載の方法で調製)とtert−ブトキシドナトリウム(12.4g、129mmol)をエタノール(128mL)に入れたものとの混合物に、2−ブロモエチルメチルエーテル(19.7g、142mmol)を加えた。反応混合物を5時間還流加熱し、tert−ブトキシドナトリウムと2−ブロモエチルメチルエーテルのいずれもさらに0.2当量加え、反応混合物をさらに21時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とtert−ブチルメチルエーテルとに分けた。水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(×3)した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油46.0gを得た。この油を1:1tert−ブチルメチルエーテル:ヘキサンに溶解させ、IFCにより精製(65カートリッジ、1:1tert−ブチルメチルエーテル:ヘキサンを用いて溶出)し、淡い黄色の油を得た。この物質を1:1tert−ブチルメチルエーテル:ヘキサン40mLで微粉末化し、前の実施時に得られた生成物をシードし、白色の固体が形成されるまで攪拌した後、減圧濃縮して、エチル5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート24.83gを融点92〜93℃の白色の固体として得た。MS(APCI)m/z 370(M+H)+;分析値:C18H31N3O5としての計算値C,58.52;H,8.46;N,11.37。実測値:C,58.65;H,8.69;N,11.47。
エチル5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(37.6g、102mmol)をメタノール(141mL)および水(47mL)に入れた溶液に、水酸化リチウム(17.1g、407mmol)を加えた。反応混合物を2日間攪拌した後、メタノールの大半を減圧除去した。水性残渣を氷浴中にて冷却した後、1Nの塩酸(350mL)およびtert−ブチルメチルエーテルと合わせた。層を分離した。有機層を真空下にて減量した後、ヘキサンで希釈した。沈殿物を濾過することにより単離し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸13.09gを白色の固体として得た。1Nの塩酸を加えて水性層のpHをpH4〜5に維持したまま、水性層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルに溶解させ、ヘキサンで希釈した後、減圧濃縮した。白色の固体を濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、さらに21.8gの生成物を得た。
5−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル}−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(34.8g、102mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.2g、112mmol)とをDMF(174mL)に入れた溶液に、周囲温度で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(21.5g、112mmol)を加えた。この混合物を、溶液が形成されるまで2.5時間攪拌した後、氷浴中で冷却した。濃水酸化アンモニウム(20.4mL)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。水(445mL)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(×12)した。抽出物同士を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をキシレンから2回減圧濃縮して、油38gを得た。この油を1:1tert−ブチルメチルエーテル:ヘキサン100mLと合わせ、溶液が得られるまで温めた後、放置した。油が形成され、この混合物を減圧濃縮した。固体が形成されるまで、残渣を50℃で真空乾燥させた。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過することにより単離し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥させて、tert−ブチル2−[3−(アミノカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート31.3gを白色の固体として得た。
例64のパートDに記載した方法を利用して、tert−ブチル2−[3−(アミノカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート(31.1g)を脱水した。粗生成物をIFCにより精製(65+Mカートリッジ、ヘキサン中50〜60%酢酸エチルの勾配で溶出)し、tert−ブチル2−[3−シアノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート28.12gを白色の固体として得た。
tert−ブチル2−[3−シアノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート(28.07g、87.1mmol)と酢酸カリウム(12.8g、131mmol)とを酢酸(174.2mL)に入れた溶液に、臭素(19.5g、122mmol)を一度に加えた。16時間後、反応混合物が無色になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸を約30℃で減圧除去した。2Mの炭酸ナトリウムを用いて残渣を塩基性にした後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出(×3)した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。HPLCによる分析を行ったところ、BOC基が部分的に除去されていることが分かった。この物質をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、ジ−tert−ブチルジカーボネートと合わせ、9時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をIFCにより精製(65+Mカートリッジ、ヘキサン中40〜50%tert−ブチルメチルエーテルの勾配で溶出)し、tert−ブチル2−[4−ブロモ−3−シアノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート32.1gを無色の粘性樹脂として得た。
例64のパートFに記載した方法を利用して、tert−ブチル2−[4−ブロモ−3−シアノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート(32.1g、80.0mmol)を2−アミノフェニルボロン酸とカップリングした。反応混合物を水とtert−ブチルメチルエーテルと分けた。水性層をtert−ブチルメチルエーテルで抽出(×2)した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この油をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(65+Mカートリッジ、クロロホルム中1〜20%CMAの勾配で溶出)し、オレンジ色の樹脂11.4gを得た。この物質をIFCにより精製(65+Mカートリッジ、ヘキサン中35〜55%酢酸エチルの勾配で溶出)し、tert−ブチル2−[4−(2−アミノフェニル)−3−シアノ−1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1,1−ジメチルエチルカルバメート4.85gをオレンジ色のガラス質樹脂として得た。
窒素雰囲気下で、氷冷エタノール(100mL)に塩化アセチル(100mmol)を加えた。氷浴を取り除いき、混合物を3時間攪拌した後、パートFで得られた物質と合わせた。反応混合物を2時間還流加熱した後、減圧濃縮した。残渣を2Mの炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と合わせた後、クロロホルムで抽出(×4)した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体3.84gを得た。この物質をIFCにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム中25〜55%CMAの勾配で溶出)し、白色の固体2.15gを得た。この物質を3:1酢酸エチル:ヘキサン(100mL)で還流し、氷浴中で冷却(chill)し、濾過することにより単離し、少量の溶媒混合物ですすいだ後、吸引乾燥させて、白色の固体1.94gを得た。この物質の一部(165mg)をアセトニトリル(10mL)から再結晶化させ、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン109mgを融点199〜200℃の白色の固体として得た。MS(APCI)m/z 314(M+H)+;分析値:C17H23N5Oとしての計算値C,65.15;H,7.40;N,22.35。実測値:C,64.83;H,7.38;N,22.70。
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}イソニコチンアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド
4−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール
MS(APCI)m/z 299(M+H)+;
分析値:C17H22N4Oとしての計算値C,68.43;H,7.43;N,18.78。実測値:C,68.47;H,7.62;N,18.84。
4−(4−アミノ−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール
MS(APCI)m/z 303(M+H)+;
分析値:C17H26N4O・0.2H2O・0.3C2F3HO2としての計算値C,62.13;H,7.91;N,16.47。実測値:C,62.10;H,7.75;N,16.40。
1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
アセトアルドキシム(1.00g、16.9mmol)とN−クロロコハク酸イミド(2.26g、16.9mmol)とをDMF(50mL)に入れた溶液を50℃で1.5時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷まし、水と酢酸エチルとに分けた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、α−クロロアセトアルドキシム1.0545gを無色透明の油として得、これを次のステップでそのまま利用した。
ジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(例57のパートA〜Eで説明したようにして調製、0.590g、1.20mmol)とトリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)とをジクロロメタン(10mL)に入れた溶液に、パートAで得られた油(0.14g、1.5mmol)を加えた。この溶液を40℃で42時間加熱し、その間にパートAで得られた物質をさらに(0.357g)加えた。溶液を自然に室温まで冷ました後、ジクロロメタンで希釈した。この溶液を、炭酸カリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)し、ジ(tert−ブチル)1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート0.4705gを無色の油として得た。
6MのHCl中ジ(tert−ブチル)1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(0.471g、0.856mmol)をエタノール(5mL)に入れた溶液を、60℃で1時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得、これを水(20mL)に溶解させた。50%水酸化カリウム水溶液数滴を加えて溶液のpHを12に調整した後、1Mの水酸化カリウム水溶液を用いてpH14に調整した。沈殿物が形成されたため、これを濾過することにより単離し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させた。この結晶を濾過することにより単離し、70℃で真空乾燥させて、0.123g1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを融点183.0〜184.0℃の白色の針状結晶として得た。
MS(APCI)m/z 350(M+H)+;
分析値:C20H23N5Oとしての計算値C,68.75;H,6.63;N,20.04。実測値:C,68.62;H,6.80;N,20.00。
1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例595のパートAで説明した方法で、ベンズアルドキシム(11.5g、94.9mmol)をDMF(20mL)に入れたものをN−クロロコハク酸イミド(12.6g、94.9mmol)と反応させて、α−クロロベンズアルドキシムを調製した。α−クロロベンズアルドキシム(13.7g、93%)を白色の固体として得た。
ジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(例57のパートA〜Eで説明したようにして調製、1.36g、2.76mmol)とトリエチルアミン(0.60mL、4.14mmol)とをジクロロメタン(10mL)に入れた溶液に、α−クロロベンズアルドキシム(0.64g、4.1mmol)を加えた。この溶液を40℃で19時間加熱し、その間に追加でα−クロロベンズアルドキシム(0.65g)を加えた。例595のパートBで説明したようにして反応物をワークアップした。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、ヘキサン中20%から40%酢酸エチルで順次溶出)し、ジ(tert−ブチル)1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート1.35gを白色の固体として得た。
6Mの塩酸中パートBで得られた物質をエタノール(10mL)に入れた溶液を60℃で45分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。1Nの水酸化カリウムを用いて16時間、残渣をスラリー化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、ヘキサン/エチルアセテートの6:4混合物ですすぎ、80℃で3時間乾燥させて、1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.7353gを融点176〜178.0℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 412(M+H)+;
分析値:C25H25N5O・0.6H2Oとしての計算値C,71.10;H,6.25;N,16.58。実測値:C,70.93;H,6.36;N,16.48。
1−ペント−4−イニル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
MS(APCI)m/z 293(M+H)+;
分析値:C18H20N4としての計算値C,73.94;H,6.89;N,19.16。実測値:C,73.58;H,6.90;N,19.24。
1−[4−(3−メチル−1−オキサ−2,4−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−4−イル)ブチル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
ジ(tert−ブチル)1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(例57のパートAで説明したようにして調製、6.82g、13.2mmol)と、ナトリウムアザイド(1.74g、26.4mmol)と、ヨウ化ナトリウム(0.50g、3.30mmol)とをDMF(20mL)に入れた混合物を、90℃で21時間加熱した。この混合物を自然に室温まで冷ました後、水(500mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥させて、茶色の固体6.21gを得て、これをさらに精製することなく次のステップに利用した。
パートAで得られた物質(6.21g、11.9mmol)と、トリフェニルホスフィン(4.7g、17.8mmol)と、水(7mL)と、テトラヒドロフラン(70mL)との混合物を、室温で5時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、このようにして得られた油ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルのカラムに入れ、酢酸エチルで溶出した後、ジクロロメタン中5%メタノールで溶出、さらにはジクロロメタン中15%メタノールで溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮してジ(tert−ブチル)1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート3.37gを得た。
ジ(tert−ブチル)1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(1.50g、3.01mmol)、シクロペンタノン(1mL、11.31mmol)と硫酸マグネシウムとをジクロロメタン(9mL)に入れた混合物を、室温で1日攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。この溶液に、α−クロロアセトアルドキシム(例595のパートAで説明したようにして調製、0.56g、6.03mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(1.00mL、7.54mmol)を加えた。混合物を自然に室温まで温め、1日攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、炭酸カリウムの水溶液、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、酢酸エチル中40%ヘキサンを用いて溶出)し、物質0.75gを得て、これを次のステップに利用した。
6MのHCl中パートCで得られた物質(0.75g、1.21mmol)をエタノール(6mL)に入れた溶液を60℃で2時間加熱した。この溶液を自然に室温まで冷ました後、減圧濃縮して油を得た。この油を6Mの水酸化カリウム水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。有機層同士を合わせ、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、クロロホルム中5〜15%CMAを用いて勾配溶出)し、1−[4−(3−メチル−1−オキサ−2,4−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−4−イル)ブチル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.131gを融点101.0〜105.0℃の白色粉末として得た。
MS(APCI)m/z 421(M+H)+;
分析値:C24H32N6O・0.8H2Oとしての計算値C,66.27;H,7.79;N,19.32。実測値:C,66.34;H,7.62;N,19.21。
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}アセトアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}ニコチン酸アミド
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−4−フルオロベンズアミド
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]イソニコチンアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}−3,4−ジフルオロベンズアミド
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]プロピオンアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}プロピオンアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]-1,1−ジメチルエチル}−4−フルオロベンズアミド
N−{2−[4−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}メタンスルホンアミド
2−(4−アミノ−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−2−イル)エタノール
エチル2,4−ジオキソペンタノエート(31.6g、200mmol)をエタノール(200mL)に入れた溶液に、2−ヒドロキシエチルヒドラジン(15.2g、200mmol)をエタノール(50mL)に入れた溶液を、30分間の時間をかけて加えた。反応混合物をさらに20分間攪拌した後、減圧濃縮して、エチル1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート45gを淡褐色の油として得た。この物質の一部(31.1g)をParr社製の容器にてメタノール(25mL)および濃水酸化アンモニウム(25mL)と合わせた。容器を密閉し、混合物を12時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、茶色の樹脂を得た。この樹脂を、固体が現れるまでクロロホルムとメタノールとの混合物と一緒に攪拌した。固体を濾過することにより単離した後、イソプロパノールから再結晶化させ、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド7.01gを白色の固体として得た。エステルの残りをIFCにより精製(シリカゲル、ヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出)し、淡い黄色の油6.6gを得た。この物質を濃水酸化アンモニウム(25mL)に溶解させ、周囲温度で48時間放置しておいた。沈殿物を濾過することにより単離し、水ですすぎ、乾燥させて、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド3.74gを融点170〜172℃の白色の針状結晶として得た。分析値:C7H11N3O2としての計算値C,49.70;H,6.55;N,24.84。実測値:C,49.59;H,6.65;N,24.92。
窒素雰囲気下で、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7.0g、41.4mmol)をジクロロメタン(70mL)に入れたスラリーに、トリエチルアミン(17.9g、177mmol)を加えた。この混合物を氷浴中にて冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物(15.6g、74.2mmol)をジクロロメタン(70mL)に入れた溶液を10分間の時間をかけて加えた。すべての固体を溶解させ、曇った溶液を得た。1時間後、追加でトリエチルアミン(70.6mmol)を加え、反応混合物を氷浴中にて冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(35.3mmol)を5分間の時間をかけてニートで加えた。反応混合物を10分間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と水(100mL)で希釈した後、クロロホルムで抽出(×3)した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル11.5gを茶色の油として得た。
パートBで得られた物質を酢酸(70mL)に入れた溶液に、酢酸カリウム(5.2g、53mmol)と臭素(7.9g、49.4mmol)とを順次加えた。反応混合物を20時間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を用いて急冷した。酢酸を減圧除去した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液を用いて残渣を塩基性にした後、クロロホルムで抽出(×3)した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油11gを得た。この油をIFCにより精製(シリカゲル、ヘキサン中50〜75%酢酸エチルの勾配で溶出)し、4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル3.48gを黄色の油として得た。
100mL容の丸底フラスコに、4−ブロモ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(1.812g、7.88mmol)をプロパノール(13.8mL)に入れた溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(11.8mL)と、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(2.04g、11.8mmol)と、水(2.76mL)、トリフェニルホスフィン(186mg、0.709mmol)と、酢酸パラジウム(II)(53mg、0.236mmol)とを順次加えた。フラスコを脱気した後、窒素を充填した。反応混合物を22時間還流加熱した。反応混合物をクロロホルムで抽出(×4)した。抽出物同士を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油を得た。この油をtert−ブチルメチルエーテルで還流して、ガム状の固体約1gを得た。この物質をIFCにより精製(シリカゲル、クロロホルム中30〜75%CMAの勾配で溶出)し、淡い黄色の固体約400mgを得た。この物質をアセトニトリル(50mL)から再結晶化させ、2−(4−アミノ−1−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−2−イル)エタノール187mgを融点226〜228℃の白色の固体として得た。MS(APCI)m/z 243(M+H)+;分析値:C13H14N4Oとしての計算値C,64.45;H,5.82;N,23.12。実測値:C,64.31;H,6.01;N,23.18。
2−エチル−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,7−ナフチリジン−4−アミン
1−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−2−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
メタノール25mLにナトリウム金属(23mg、1mmol)を加えた。ナトリウム金属が消費された後、混合物にアセト酢酸メチル(1.16g、10mmol)を加え、15分間攪拌した。この溶液にフェニルビニルスルホン(1.68g、10mmol)の溶液を滴下して加え、数時間維持した。このわずかに黄色の溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ヘキサン:酢酸エチルを用いて3:2〜2:3の勾配で溶出)し、エチル2−(2−ベンゼンスルホニルエチル)−3−オキソ−ブチレート1.40gを得た。
エチル2−(2−ベンゼンスルホニルエチル)−3−オキソ−ブチレート(21.7g、76.3mmol)をエタノール100mLに入れた溶液に塩酸を加え(3Nを150mL)、一晩還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷まし、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5−ベンゼンスルホニルペンタン−2−オン16.8gを黄色の油として得た。
tert−ブトキシドナトリウム(15.4g、160mmol)をエタノール(53mL)と合わせ、30分間攪拌しておいた。5−ベンゼンスルホニルペンタン−2−オン(16.8g、74.2mmol)とシュウ酸ジエチル(10.1mL、74.2mmol)とを、エタノール20mL中、添加用漏斗で反応混合物に加えた。この反応物を1時間維持したところ、溶液の色がオレンジ色から赤に変わった。反応混合物に酢酸カリウム(10.9g、111mmol)を加えた後、酢酸(37mL、2M)を加えた。続いて、反応混合物を0℃まで冷却し、ブチルヒドラジンオキサレート(13.2g、74.2mmol)を加えた。得られたスラリーを2時間攪拌したところ、黄色になった。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムを加えて混合物のpHを11に調整した。追加で水を加えてエリュージョン(elusion)の形成を抑えつつ反応混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤色の油を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製(ヘキサン:酢酸エチルを用いて3:1〜1:1の勾配で溶出)し、エチル5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート13.3gをオレンジ色の油として得た。
エチル5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(13.3g、35.1mmol)をエタノール100mLに入れた溶液に、水酸化ナトリウム(12mL、6M)を加え、一晩還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水100mLで希釈した。水性層を酢酸エチルで数回に分けて抽出した。塩酸溶液を用いて水性層のpHを約2〜3に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。水性層の抽出物由来の合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸10.5gを得た。
5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10.5g、30.0mmol)を、DMF1滴を含むジクロロメタン100mLに入れた溶液に、注射器で塩化オキサリル(7.8mL、90.0mmol)をゆっくりと加えた。2時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム(100mL)を加え、反応物を1時間維持した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド10.4gを得た。
5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.4g、30.0mmol)にオキシ塩化リン(25mL)を加え、2.5時間で90℃まで加熱した。続いて反応混合物を周囲温度まで冷まし、氷浴で冷却した氷水に注いだ。反応混合物に追加で氷を加え、30%飽和水酸化アンモニウム水溶液を加えて混合物のpHを8〜9に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル8.60gを得た。
5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(8.60g、25.9mmol)を酢酸50mLに入れた溶液に、酢酸カリウム(3.82g、38.9mmol)を加えた。すべての固体が溶解されるまで反応混合物を攪拌した後、臭素(1.33mL、25.9mmol)を5分間かけて滴下して加えた。得られた赤色の溶液を5時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰な臭素を急冷した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水200mLで希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のpHを8〜9に調整した後、酢酸エチルで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ヘキサン:酢酸エチルを用いて3:1〜1:1の勾配で溶出)し、5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−4−ブロモ−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル4.80gを無色の油として得て、これを放置しておいたところ結晶化した。
圧力管で、5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−4−ブロモ−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(550mg、1.30mmol)をトルエン15mLに入れた溶液に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(693mg、4.00mmol)とリン酸三カリウム(2.12g、10.0mmol)とを順次加えた。得られたスラリーに15分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(104mg、0.10mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(65mg、0.12mmol)と、4オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、110℃の油浴中にて加熱した。20時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ヘキサン:酢酸エチルを用いて2:1〜2:3の勾配で溶出)したところ、4−(2−アミノフェニル)−5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル550mgが濃い淡い黄色の油として得られた。
4−(2−アミノフェニル)−5−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−1−ブチル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(550mg、1.30mmol)をエタノール10mLに入れた溶液に、エタノールに塩酸(0.98mL、3.90mmol)を入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を2時間攪拌し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えて混合物のpHを8〜9に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡い黄色の固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ジクロロメタン/メタノールの97:3混合物で溶出)し、1−(3−ベンゼンスルホニルプロピル)−2−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン350mgを融点206〜207℃の白色の結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.87(d,J=6.9Hz,2H)、7.77(dd,J=1.2,8.1Hz,1H)、7.69(dd,J=0.9,8.1Hz,1H)、7.63(m,1H)、7.53(m,2H)、5.37(br s,2H)、4.35(app t,J=7.2Hz,2H)、3.45(m,2H)、3.22(t,J=7.1Hz,2H)、2.23(m,2H)、1.94(m,2H)、1.40(qd,J=7.2,14.6Hz,2H)、0.98(t.J=7.3Hz,3H);MS(APCI)m/z 423(M+H+);分析値:C23H26N4O2Sとしての計算値C,65.38;H,6.20;N,13.26。実測値:C,65.40;H,6.01;N,13.26。
1−(4−メタンスルホニルブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
圧力管にて、例46で説明したようにして調製した4−ブロモ−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(8.00g、26.3mmol)をトルエン100mLに入れた溶液に、2−アミノフェニルボロン酸塩酸塩(9.10mg、26.3mmol)と粉砕直後のリン酸三カリウム(27.8g、131mmol)とを順次加えた。得られたスラリーに15分間窒素を送り込んだ。続いて、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.36g、1.31mmol)と、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(851mg、1.58mmol)と、4オングストロームのモレキュラーシーブとを反応混合物に加えた。圧力管を密閉し、110℃の油浴中にて加熱した。24時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。追加の酢酸エチルを用いて水性層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(2:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出)し、4−(2−アミノフェニル)−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル7.60gを赤色の油として得た。
4−(2−アミノフェニル)−5−(4−クロロブチル)−1−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(7.50g、23.7mmol)をエタノール150mLに入れた溶液に、塩酸(18mL、71.0mmol)をエタノールに入れたものを滴下して加えた。得られた溶液を一晩還流加熱し、減圧濃縮し、水で希釈した。固体の炭酸ナトリウムを加えて混合物のpHを9〜10に調整した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、赤みを帯びた固体を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ジクロロメタン/メタノールの96:4混合物で溶出)し、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン4.78gを得た。
1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(1.0g、3.16mmol)をDMF15mLに入れた溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.3g、3.79mmol)を加え、80℃で3時間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで数回に分けて抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、1−(4−メチルチオブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン1.04gを黄色の固体として得た。
1−(4−メチルチオブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(1.04g、3.16mmol)をクロロホルム50mLに入れた溶液に、数分間かけて3−クロロペルオキシ安息香酸(benozic acid)(mCPBA)(純度75%、1.60g、6.97mmol、2.2eq)を滴下しながら加えた。このようにして得られた反応混合物を周囲温度で2時間攪拌したところ、色が暗い赤色になった。続いて、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗色の油を得た。この物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製(ジクロロメタン/メタノールを用いて97:3〜93:7の勾配で溶出)し、アセトニトリルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルにてフラッシュカラムクロマトグラフィで2回目の精製(ジクロロメタン/メタノールを用いて97:3〜93:7の勾配で溶出)を行った。生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、1−(4−メタンスルホニルブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン960mgを融点155〜157℃の黄色の結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.85(m,1H)、7.73(dd,J=1.2,8.1Hz,1H)、7.46(dt,J=1.2,6.9Hz,1H)、7.32(dt,J=1.2,7.5Hz,1H)、5.54(br s,2H)、4.31(t,J=7.2Hz,2H)、3.29(t,J=7.5Hz,2H)、3.07(t,J=7.5Hz,2H)、2.90(s,3H)、2.12〜1.93(m,6H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H);MS(APCI)m/z 361(M+H+);分析値:C18H24N4O2Sとしての計算値(0.5CH3CNを含有):C,59.90;H,6.75;N,16.54。実測値:C,59.89;H,6.83;N,16.77。
1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンの他の調製法
2−プロピル−1−[4−(3,5,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ブチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例598のパートCの基本方法を利用して、例598で説明したようにして調製したジ(tert−ブチル)1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(1.50g、3.01mmol)を、アセトンと反応させ、イミン中間体を形成し、イミンをα−クロロアセトアルドキシムと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、ヘキサン中40〜80%酢酸エチルの溶出で溶出)し、ジ(tert−ブチル)2−プロピル−1−[4−(3,5,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ブチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート0.66gを白色の固体として得た。
例598のパートDで説明したようにして、酸加水分解によりパートAで得られた物質からBoc保護基を除去した。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、9:1クロロホルム/CMAを用いて溶出)し、高真空下にて65℃で乾燥させて、2−プロピル−1−[4−(3,5,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ブチル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.0874gを融点144.0〜146.0℃の白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.64(d,J=8.1Hz,1H)、7.37(t,J=8.0Hz,1H)、7.22(t,J=7.8Hz,1H)、5.44(s,2H)、4.22(t,J=7.3Hz,2H)、3.18(t,J=7.5Hz,2H)、2.95(t,J=7.9Hz,2H)、1.94(q,J=7.3Hz,2H)、1.63〜1.77(m,7H)、1.32(s,6H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 395(M+H)+;分析値:C22H30N6O・0.3H2Oとしての計算値C,66.07;H,7.71;N,21.01。実測値:C,65.82;H,7.74;N,20.90。
1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例46で説明したようにして調製した1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(19.45g、61.39mmol)と酸化白金(10.00g)とトリフルオロ酢酸(200mL)との混合物を、2日間水素圧(50psi、3.4×105Pa)下においた。反応混合物をセライト濾過助剤で濾過した。濾液を減圧濃縮して、暗色の油を得た。この油を氷浴中で冷却(chill)し、氷を加え、1Nの水酸化カリウムを加えて混合物を塩基性(pH14)にした。このようにして得られた固体を濾過することにより単離した後、ジクロロメタンに溶解させた。この溶液を、1Nの水酸化カリウムと、水と、ブラインとで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を2日間真空乾燥させて、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン18.0gを油として得た。
例57のパートAの方法を利用して、パートAで得られた物質をジ−tert−ブチルジカーボネート(49g、4eq)と反応させ、ジ(tert−ブチル)1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネートを黒色の油として定量的に得た。
例57のパートBのの方法を利用して、パートBで得られた物質を酢酸カリウム(11.0g、2.0eq)と反応させ、4−{4−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル}酢酸ブチル29.25gを黒色の油として得た。
例57のパートCの方法を利用して、パートCで得られた物質からアセテート保護基を除去して、ジ(tert−ブチル)1−(4−ヒドロキシブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート24.2gを茶色の固体として得た。
例57のパートDの方法を利用して、パートDで得られた物質を酸化させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出)し、周囲温度で週末にかけて真空乾燥させて、ジ(tert−ブチル)1−(4−オキソブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート15.5gを琥珀色のガラス質半固体として得た。
例58のパートEの方法を利用して、パートEで得られた物質を調製直後のジエチル1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホネート(10.22g、1.5eq)と反応させ、ジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート15.33gを黄褐色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、6Mの塩酸中パートFで得られた物質の一部(0.75g)をエタノール(10mL)に入れた溶液を、60℃で1.7時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。1Nの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、クロロホルム中5〜20%CMAの勾配で溶出)し、黄褐色の固体0.327gを得た。この物質を沸騰しているジエチルエーテルで2回微粉末化し、濾過することにより単離して、1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.2823gを融点167.0〜169.0℃の白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.07(s,2H)、4.25(t,J=7.5Hz,2H)、3.15(t,J=8.1Hz,2H)、2.81〜2.84(m,2H)、2.64〜2.70(m,2H)、2.22〜2.29(m,2H)、2.00(t,J=2.5Hz,1H)、1.99(q,J=7.4Hz,2H)、1.81〜1.87(m,6H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 297(M+H)+;分析値:C18H24N4 +0.3H2Oとしての計算値C,71.63;H,8.22;N,18.56。実測値:C,71.60;H,7.96;N,18.71。
1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
例595のパートBの方法を利用して、例615で説明したようにして調製したジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(4.00g、8.05mmol)を、α−クロロアセトアルドキシム(1.13g、12.1mmol)と反応させた。粗生成物をクロマトグラフィで精製(シリカゲル、ヘキサン中20〜40%酢酸エチルの勾配で溶出)し、ジ(tert−ブチル)1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート1.55gをガラス質の固体として得た。
窒素雰囲気下で、6Mの塩酸中パートAで得られた物質をエタノール(10mL)に入れた溶液を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。1Nの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を週末にかけて真空乾燥させた後、ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物で微粉末化した。このようにして得られた固体を濾過することにより単離し、乾燥させて、1−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.3342gを融点144.0〜145.0℃の白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.86(s,1H)、5.06(bs,2H)、4.17(t,J=7.4Hz,2H)、3.05(t,J=8.1Hz,2H)、2.79〜2.86(m,4H)、2.71〜2.75(m,2H)、2.28(s,3H)、1.89〜2.07(m,4H)、1.80〜1.84(m,4H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 354(M+H)+;分析値:C20H27N5Oとしての計算値C,67.96;H,7.70;N,19.81。実測値:C,67.67;H,7.83;N,19.68。
1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下で、例615で説明したようにして調製したジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(4.00g、8.05mmol)と、例596で説明したようにして調製したα−クロロベンズアルドキシム(2.51g、16.1mmol)と、無水トリエチルアミン(1.7mL、12.1mmol)と、無水ジクロロメタン(25mL)との混合物を、40℃で18時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルカラム(250g)に仕込み、ヘキサン中30〜40%酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物を含有する画分同士を合わせ、減圧濃縮して、ジ(tert−ブチル)1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート2.97gを淡い黄色の固体として得た。
窒素雰囲気下で、6Mの塩酸中パートAで得られた物質をエタノール(20mL)に入れた溶液を60℃で1.7時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。1Nの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色の固体1.75gを得た。この物質をカラムクロマトグラフィで精製(シリカゲル、クロロホルム中10〜20%CMAの勾配で溶出)し、生成物1.324gを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで2回微粉末化し、淡い黄色の固体0.85gを得た。この固体をエタノールから2回再結晶化させ、1−[3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを融点154.0〜155.0℃の白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.75〜7.80(m,2H)、7.42〜7.49(m,3H)、6.34(s,1H)、5.01(bs,2H)、4.19(t,J=7.4Hz,2H)、3.11(t,J=8.2Hz,2H)、2.94(t,J=7.3Hz,2H)、2.83(m,2H)、2.73(m,2H)、2.09(p,J=8.0Hz,2H)、1.95(q,J=7.4Hz,2H)、1.80〜1.84(m,4H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 416(M+H)+。
2−プロピル−1−[3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
窒素雰囲気下で、3−ピリジンアルドキシム(2.0g、16mmol)をTHF(10mL)に入れた溶液に、N−クロロコハク酸イミド(2.1g、16mmol)を加えた。この溶液を周囲温度で4時間攪拌した。例615で説明したようにして調製したジ(tert−ブチル)1−ペント−4−イニル−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート(4.00g、8.05mmol)と無水トリエチルアミン(2.5mL、18mmol)とをTHF(10mL)に入れた溶液を加え、反応溶液を60℃で18時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィで精製(シリカゲル、ヘキサン中20〜80%酢酸エチルの勾配で溶出)し、ジ(tert−ブチル)2−プロピル−1−[3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルイミドジカーボネート1.0877gを得た。
窒素雰囲気下で、6Mの塩酸中パートAで得られた物質をエタノール(20mL)に入れた溶液を60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。1Nの水酸化カリウムを用いて残渣を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで順次洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製(シリカゲル、クロロホルム中5〜20%CMAの勾配で溶出)し、生成物0.385gを得た。この物質を高温のジエチルエーテルで2回微粉末化し、2−プロピル−1−[3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.2185gを融点168.0〜170.0℃の白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.98〜9.01(md,1H)、8.68〜8.7(mt,1H)、8.11〜8.15(md,1H)、7.38〜7.43(m,1H)、6.38(s,1H)、5.17(bs,2H)、4.20(t,J=7.3Hz,2H)、3.12(t,J=8.2Hz,2H)、2.97(t,J=7.3Hz,2H)、2.80〜2.85(m,2H)、2.70〜2.75(m,2H)、2.11(p,J=8.0Hz,2H)、1.96(q,J=7.4Hz,2H)、1.70〜1.89(m,4H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H);MS(APCI)m/z 417(M+H)+;分析値:C24H28N6O0.6H2Oとしての計算値C,67.46;H,6.89;N,19.67。実測値:C,67.19;H,6.61;N,19.65。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.10mmol、例615のパートAで説明したようにして調製)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、90℃で約16時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(3g、例19で説明したようにして調製)と、酸化白金(IV)(3g)と、トリフルオロ酢酸(50mL)との混合物を、Parr社製の振盪機にて水素圧(50psi、3.4×105Pa)に2日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮した。50%水酸化ナトリウムを加えて残渣を塩基性(pH14)にした後、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(クロロホルム/CMAを用いて100:0から70:30の勾配で溶出)し、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン1.75gを明るい黄色の固体として得た。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(31mg、0.10mmol)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、70℃で約17時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.10mmol、例46で説明したようにして調製)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、85℃で約18時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(4−アミノブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(約24mmol、例349〜453のパートAで説明したようにして調製)をトリフルオロ酢酸(80mL)に入れた溶液に、酸化白金(IV)(4g)を加え、この混合物を水素圧(50psi、3.4×105Pa)下で2日間振盪した上で、セライト濾過材の層を通して濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。水(10mL)を加え、このようにして得られた溶液に50%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH14に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、1−(4−アミノブチル)−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得た。
下記の表に挙げた試薬(0.048mmol、1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(12.5mg、0.044mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約15μL、2当量)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、4時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−ブチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩(27.6mg、0.10mmol、例579〜581のパートAで説明したようにして調製)と炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンジヒドロクロリド(34mg、0.098mmol、例51のパートA〜Hで説明したようにして調製)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約70μL、4当量)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、6時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(31mg、0.10mmol、例19で説明したようにして調製)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、50℃で約18時間加熱した後、85℃で5時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(27mg、0.10mmol、例589で説明したようにして調製)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約34μL、2当量)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約16時間振盪した。それぞれの試験管に水(50μL)を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.12mmol、1.2当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミントリス−トリフルオロアセテート(64mg、0.10mmol、例578で説明したようにして調製)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約90μL、5当量)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約16時間振盪した。それぞれの試験管に水(30μL)を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(4−アミノブチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(30mg、0.10mmol、例577で説明したようにして調製)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約36μL、2当量)とをクロロホルム(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約4時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.10mmol、例64で説明したようにして調製)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約27μL、1.5当量)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約4時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(4−クロロブチル)−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン塩酸塩(2.8g、例454〜488で説明したようにして調製)と、酸化白金(IV)(2.1g)と、トリフルオロ酢酸(43mL)との混合物を、Parr社製の振盪機にて水素圧(50psi、3.4×105Pa)下に2日間おいた。反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過し、濾過ケークをメタノールですすいだ。濾液を減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、50%水酸化ナトリウムを加えて塩基性(pH14)にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(40+Mカートリッジ、クロロホルム/CMAを用いて100:0から80:20の勾配で溶出)し、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン2.0gを明るい黄色の固体として得た。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、1−(4−クロロブチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(29mg、0.10mmol)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、70℃(アミン)または85℃(フェノール)で約17時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(3g、12.5mmol、例9で説明したようにして調製)と、4−ブロモブチルフタルイミド(3.9g、13.7mmol)と、炭酸カリウム(5.2g、37.5mmol)との混合物に、DMF(50mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて60℃で攪拌しながら約18時間加熱した。反応混合物を濾過して過剰な炭酸カリウムを除去した。濾液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、まず酢酸エチルで溶出した後、酢酸エチル中メタノールの勾配で溶出)し、2−{4−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−2−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン2.0gを得た。
パートAで得られた物質をヒドラジン一水和物(1.1mL.5eq)およびエタノール(100mL)と合わせた。反応混合物を2時間還流加熱した後、一晩かけて自然に周囲温度まで冷ました。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、2−(4−アミノブチル)−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン0.8gを得た。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、2−(4−アミノブチル)−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(31mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約35μL、2当量)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約16時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
下記の表に挙げた試薬(0.12mmol、1.2当量)とカリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを150μL、1.5eq)の溶液とを、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(30mg、0.10mmol)をDMF(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、周囲温度で約65時間攪拌した(マグネチックスターラーバー)。塩酸溶液(1Nを300μL)と過酢酸(32wt%を57μL)とをそれぞれの試験管に加えた後、さらに3時間攪拌を続けた。真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
窒素雰囲気下で、1−(4−クロロブチル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(44mg、0.145mmol)とブタンチオール(19μL、0.174mmol)とをDMF(1.5mL)に入れた溶液にカリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを218μL、1.5eq)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。過酢酸(32wt%を76μL)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。1Nの塩酸を加えて反応混合物を酸性化(pH3)した後、固相抽出カートリッジ(ウォーターズ(Waters)、MCX 6cc)に仕込んだ。反応混合物を軽い窒素圧をかけてカートリッジに押し込み、画分1を得た。このカートリッジをメタノール(5mL)とアンモニア/メタノール(1Nを5mL)とで順次溶出し、それぞれ画分2と3を得た。真空遠心により溶媒を除去し、実測質量(M+H):389.1989の1−[4−(ブチルスルホニル)ブチル]−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得た。
4−アミノ−1,2−ジエチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−オール
7−(ベンジルオキシ)−1,2−ジエチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
4−アミノ−1,2−ジエチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−オール(17mg、0.05mmol)の入ったバイアルに、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)と炭酸セシウム(32.6mg、0.1mmol)とを入れ、混合物を周囲温度で5分間攪拌した。バイアルに下記の表に挙げた試薬(6.54μL、0.055mmol)を入れ、反応混合物を50℃で4時間攪拌した。溶媒を揮発させ、例71〜85で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
4−アミノ−2−エチル−1−(2−フェニルエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−7−イルトリフルオロメタンスルホネート(23mg、0.05mmol、例576で説明したようにして調製)の入ったバイアルに、下記の表に挙げたボロン酸(2.1eq、0.11mmol)とn−プロピルアルコール(720μL)とを入れた。このバイアル窒素でパージした。酢酸パラジウム(II)(1.12mg、10モル%)と、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(250μL)と、水(50μL)と、トリフェニルホスフィン(n−プロピルアルコール100μL中2.6mg(20モル%))とを順次加えた。反応混合物を攪拌しながら80℃で1時間加熱し、自然に周囲温度まで冷ました後、グラスウールのプラグで濾過した。このプラグを、n−プロピルアルコール、メタノール、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を揮発させ、例71〜85で説明したようにして残渣を精製した。下記の表に、使用した試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(2.4g、9.99mmol、例9で説明したようにして調製)と、炭酸カリウム(5.5g、39.9mmol)と、3−クロロヨードプロパン(1.2mL、11.0mmol)と、DMF(110mL)とを合わせ、40℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィで2回精製(シリカゲル、酢酸エチルで溶出)し、2−(3−クロロプロピル)−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得た。
下記の表に挙げた試薬(0.15mmol、1.5当量)を、2−(3−クロロプロピル)−1−(2−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.10mmol)と炭酸カリウム(約55mg、0.40mmol)とをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、70℃(アミン)または85℃(フェノール)で約18時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空遠心により濾液から溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
パートA
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジルボロン酸(11.37g、47.78mmol、例15で説明したようにして調製)と、n−プロパノール(80mL)と、1Mの塩酸(60mL)との混合物を、油浴中で80℃にて1時間加熱した後、自然に周囲温度まで冷ました。固体の炭酸ナトリウムを攪拌しながら加えて塩酸を中和し、次のステップでの塩基とした。
パートAで得られた混合物に、tert−ブチル2−(4−ブロモ−3−シアノ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルカルバメート(11.36g、31.84mmol、例51で説明したようにして調製)と、n−プロパノール(20mL)と、酢酸パラジウム(II)(143mg、0.64mmol)とを加えた。反応混合物を脱気し、窒素を3回バックフィルした後、100℃で2日間加熱した。反応混合物を自然に周囲温度まで冷まし、n−プロパノールを減圧除去した。残渣をクロロホルム(250mL)で希釈した、水で洗浄した(2×100mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した、明るい黄色の固体を得た。この物質をHORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中80:20CMA:クロロホルム0〜45%の勾配で溶出)し、明るい黄色の固体2.47gを得た。この物質をアセトニトリル(25mL)に懸濁させ、約15秒間超音波処理し、濾過することにより単離し、アセトニトリルですすぎ、乾燥させて、tert−ブチル2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,8−ナフチリジン−1−イル)エチルカルバメート2.25gを白色の固体として得た。
tert−ブチル2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,8−ナフチリジン−1−イル)エチルカルバメート(0.52g)をエタノール(10mL)に入れた懸濁液に、塩酸(エタノール中2.7Mを3mL)を加えた。混合物を80℃で約1時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を水(50mL)とジクロロメタン(30mL)とに分けた。層を分離した。水酸化アンモニウムを用いて水性層を塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出(2×50mL)した。合わせた有機物をブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、粗生成物0.29gを白色の固体として得た。開始材料2.05gを利用して同じ反応を繰り返し、粗生成物1.18gを白色の固体として得た。2つのロットを合わせ、HORIZON HPFC系でのクロマトグラフィにより精製(シリカゲル、クロロホルム中80:20CMA:クロロホルム20〜60%の勾配で溶出)し、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,8−ナフチリジン−4−アミン0.48gを白色の固体として得た。
下記の表に挙げた試薬(0.11mmol、1.1当量)を、1−(2−アミノエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]−1,8−ナフチリジン−4−アミン(26mg、0.10mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(約36μL、2当量)とをクロロホルム(2mL)に加えたものが入った試験管に入れた。試験管に蓋をして、約4時間振盪した。それぞれの試験管に水2滴を加え、真空遠心により溶媒を除去した。例71〜85で説明したようにして化合物を精製した。下記の表に、それぞれの試験管に加えた試薬、得られる化合物の構造、単離したトリフルオロアセテート塩について観察した正確な質量を示す。
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−1,1−ジメチルエチル]シクロプロピルアミド
MS (APCI) m/z 366 (M + H)+;
分析値C21H27N5Oについての計算値: C, 69.01; H, 7.45; N, 19.16. 観測値: C, 68.66; H, 7.46; N, 19.13.
N−{2−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−1,1−ジメチルエチル}シクロプロピルアミド
MS (APCI) m/z 382 (M + H)+;
分析値C21H27N5O2についての計算値: C, 66.12; H, 7.13; N, 18.36. 観測値: C, 66.06; H, 7.48; N, 18.35.
1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン
分析値C15H26N4O3についての計算値: C, 58.04; H, 8.44; N, 18.05. 観測値: C, 58.08; H, 8.72; N, 18.14.
MS (APCI) m/z 284 (M + H)+;
分析値C16H21N5についての計算値: C, 67.82; H, 7.47; N, 24.71. 観測値: C, 67.60; H, 7.38; N, 24.57.
例65で説明した方法を利用して、下記の表に挙げる酸クロリドで1−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを処理し、下記の表に挙げる化合物を得ることができる。
N-[2-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-1,1-ジメチルエチル]メタンスルホンアミド
MS (APCI) m/z 362 (M + H)+;
分析値C17H23N5O2Sについての計算値: C, 56.49; H, 6.41; N, 19.37. 観測値: C, 56.46; H, 6.77; N, 19.70.
1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(163 g)を、例 19のパート Aに記載した手順の改変を用いて調製した。メチルヒドラジンを、シュウ酸エチルヒドラジンの代わりに用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を、2時間の代わりに一晩攪拌した。ジクロロメタンを、ワークアップ手順の間抽出のために用い、混ぜ合わせた抽出物を乾燥しなかった。生成物を、暗い色の油として得、これを、例 46のパート Bの方法に従って処理して、5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得た。
パート Aからのカルボン酸(0.666 mol)をジクロロメタン(1 L)およびDMF(0.5 mL)に溶解した溶液に、0℃で、塩化オキサリル(64.0 mL, 0.73 mol)を加えた。当該反応を、1時間周囲温度で攪拌した。HPLCによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の塩化オキサリル(35 mL)を加えた。当該反応を、周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、小さい容量のジクロロメタンに溶解し、濃水酸化アンモニウム(15M、888mL)にゆっくりと加え、約0℃に冷却した。当該反応を、周囲温度で2日間攪拌した。沈殿物が存在し、これを、濾過により単離し、水で洗浄した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得、これを単離した沈殿物と混ぜ合わせて、103 gの5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを得た。
5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(39 g, 0.181 mol)およびトリエチルアミン(75 mL, 0.54 mol)をジクロロメタン(600 mL)に溶解した溶液を、約0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(31 mL, 0.22 mol)を加えた。当該反応を、1時間攪拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム(50 mL)を加えた。混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、暗い茶色の油としての5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルとした。
酢酸カリウム(35.5 g, 0.362 mol)および臭素(12 mL, 0.235 mol)を、パート Cからの物質を酢酸(362 mL)に溶解した溶液に加え、反応を周囲温度で2時間攪拌した。LC/MSによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の臭素(0.5当量)を加えた。反応を、さらに2時間攪拌し、再び不完全であると見出された。追加の臭素(0.5当量)を加え、反応を1時間攪拌した。水性重亜硫酸ナトリウム(1 mL)を加え、混合物を、これが無色になるまで攪拌した。酢酸を、減圧下で除去し、水を、残留物に加えた。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルの栓を介して精製して(70:30ヘキサン:酢酸エチルで溶離させた)、51 gの4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い色の油として得た。
例 46のパートFに記載した方法を用いて、4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(16.0 g, 60.0 mmol)および2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(20.8 g, 0.120 mol)をカップリングさせた。混合物を115℃で24時間加熱した後、これを、周囲温度に冷却し、シリカゲルの栓を介して濾過した(3:2クロロホルム/メタノールで溶離させた)。濾液を減圧下で濃縮し、エタノール(300 mL)に溶解した。塩化水素(エタノールに溶解した4M溶液45mL)を、溶液に加え、反応を還流において2時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、エタノールで洗浄して、1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩を得た。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を、ジクロロメタンおよび水に溶解した。溶液のpHを、50%水性NaOHを用いて14に上昇させ、同時に氷を加えることにより温度を0℃に保持した。層を分離し、水性層を追加のジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗い黄色の油状固体とした。残留物を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、クロロホルム中の0〜30%のCMAで溶離させた)により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶させて、1-(4-クロロブチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。この固体を、明るい黄褐色結晶として精製した。融点188〜189℃。
MS (APCI) m/z 289 (M + H)+;
分析値C15H17ClN4についての計算値: C, 62.39; H, 5.93; N, 19.40. 観測値: C, 62.60; H, 5.99; N, 19.67.
N-[4-(4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブチル]メタンスルホンアミド
MS (APCI) m/z 289 (M + H)+;
分析値C15H17ClN4についての計算値: C, 62.39; H, 5.93; N, 19.40. 観測値: C, 62.60; H, 5.99; N, 19.67.
1-(4-クロロブチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
5-(4-クロロブチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(175 g)を、例 19のパート Aに記載した手順の改変を用いて調製した。ヒドロキシエチルヒドラジンを、シュウ酸エチルヒドラジンの代わりに用いた。すべての試薬を加えた後、反応混合物を、2時間の代わりに一晩攪拌した。
5-(4-クロロブチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル (165 g, 0.600 mol)およびヨードメタン(187 mL, 3.00 mol)をTHF(1.2 L)に溶解した溶液を、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体の28.8g、0.720mol)をゆっくりと加え、同時に温度を10℃より低く維持した。反応を、周囲温度に放置して加温し、一晩攪拌した。水性塩化アンモニウムおよび水を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを暗い茶色の油として得た。
パート Bからの物質をエタノール(500 mL)に溶解した溶液を、6Mの水性水酸化ナトリウム(200 mL, 1.20 mol)と混ぜ合わせ、反応を、周囲温度で5時間攪拌した。エタノールを、減圧下で除去し、残留物を、水と共に5分間攪拌した。溶液を、3Nの水性塩酸でpH4に調整し;沈殿物が生成した。混合物を、30分間攪拌し、次に沈殿物を、濾過により単離し、水で洗浄し、濾過漏斗上で2時間乾燥して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得、これをジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次にパート Dにおいて用いた。
例 1253のパート Bに記載した方法の改変を、繰り返した。塩化オキサリルの第2の添加の後に、反応を、周囲温度で18時間攪拌した。水酸化アンモニウムとの反応を3時間攪拌した後、沈殿物を濾過により単離せず、混合物を、ジクロロメタンで数回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを暗い色の油として得、これを例1253のパートCの方法に従って無水トリフルオロ酢酸で処理して、5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い茶色の油として得た。
酢酸カリウム(193 g, 1.97 mol)および臭素(69 mL, 1.4 mol)を、パート Dからのカルボニトリルを酢酸(1 L)に溶解した溶液に加え、反応を、周囲温度で24時間攪拌した。LC/MSによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の臭素(15 mL)を加えた。反応は再び、不完全であると見出された。追加の臭素(15 mL)を加え、次に反応を、例 1253のパート Dに記載したワークアップ手順に従って処理して、144 g の 4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを茶色油として得、これを精製せずに用いた。
2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(16.2 g, 93.5 mmol)、炭酸カリウム(42.5 g, 308 mmol), DME(333 mL), 水(166 mL), および4-ブロモ-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(30 g, 93.5 mmol)を、フラスコ中で混ぜ合わせ、次にこれを3回排気し、窒素で満たした。次に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.65 g, 0.94 mmol)を加え、反応を、110℃で1時間加熱した。HPLCによる分析により、出発物質の存在が示され、追加の2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(16.2 g, 93.5 mmol) およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.65 g, 0.94 mmol)を加えた。次に、反応を、一晩還流において加熱し、周囲温度に放冷した。水(30 mL)を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、CELITE濾過剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の25%酢酸エチルおよびヘキサン中の75%酢酸エチルで連続的に溶離させた)により精製して、18 gの4-(2-アミノフェニル)-5-(4-クロロブチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルをえび茶色の油として得た。
塩化アセチル(15 mL, 216 mmol)を、0℃でエタノール(170 mL)に加えた。パート Fからの物質をエタノール(100 mL)に溶解した溶液を加え、得られた溶液を、2時間還流において加熱し、一晩周囲温度に放冷した。エタノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、氷および50% w/wの水性水酸化ナトリウムを加えてpH 12に調整した。水性画分を、ジクロロメタン (3 x 100 mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、半固体を得た。当該半固体を、ジエチルエーテルで粉末にし、濾過により単離して、10 gの1-(4-クロロブチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。生成物の小さい部分を、アセトニトリルから再結晶させて、白色結晶を得た。融点156〜157℃。
MS (APCI) m/z 333 (M + H)+;
分析値C17H21ClN4Oについての計算値: C, 61.35; H, 6.36; N, 16.83. 観測値: C, 61.51; H, 6.65; N, 17.01.
N-{4-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]ブチル}メタンスルホンアミド
MS (APCI) m/z 392 (M + H)+;
分析値C18H25N5O3Sについての計算値: C, 55.22; H, 6.44; N, 17.89. 観測値: C, 55.40; H, 6.33; N, 18.13.
N-[3-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)プロピル]メタンスルホンアミド 塩酸塩
MS (APCI) m/z 320 (M + H)+;
分析値C14H17N5O2S・H2O・HClについての計算値: C, 44.98; H, 5.39; N, 18.73. 観測値: C, 44.88; H, 5.27; N, 18.57.
1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン-2-オール
ナトリウムtert-ブトキシド(23.0 g, 0.240 mol)およびエタノール(200 mL)の混合物を、0℃で30分間攪拌した;固体のほとんどが溶解した。シュウ酸ジエチル(32.6 mL, 0.240 mol)および4-ヒドロキシ-4-メチル-2-ペンタノン(25.0 mL, 0.200 mol)の混合物をゆっくりと加え、反応を、10分間0℃で攪拌し、その後酢酸(100 mL)を加えた。当該反応を、周囲温度に加温し、10分間攪拌した。酢酸カリウム(29.4 g, 0.300 mol)およびシュウ酸ブチルヒドラジン(30.0 g, 0.200 mol)を、連続的に加えた。当該反応を、周囲温度で一晩攪拌し、酢酸を減圧下で除去した。残留物を、50% w/w水性水酸化ナトリウムを加え、同時に氷を加えて温度を0℃に維持してpH 14に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し;混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上でのクロマトグラフィー(65+M カートリッジ、ヘキサン中の0〜70%酢酸エチルで溶離させた)により精製して、26 gの1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを黄色油として得た。
1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(26 g, 97 mmol)およびアンモニア(メタノールに溶解した7N溶液160 mL)を、ステンレススチール反応器中で42時間150℃にて加熱し、周囲温度に放冷した。揮発性物質を減圧下で除去して、1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを黒色油として得、これを例1253のパート Cの方法の改変に従って無水トリフルオロ酢酸(40 mL, 289 mmol)およびトリエチルアミン(53 mL, 386 mmol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-(1-ブチル-3-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)-1,1-ジメチルエチルを暗い茶色の油として得た。無水トリフルオロ酢酸との反応を、3時間攪拌した。
炭酸カリウム(20 g, 145 mmol)を、パート Bからのトリフルオロ酢酸塩をエタノール(192 mL)および水(57 mL)に溶解した溶液に加え、混合物を、2時間周囲温度で攪拌し、次に濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分別した。水性画分を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPLCシステム上のクロマトグラフィー(60Iカートリッジ、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離させた)により精製して、18 gの1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
例1〜4のパート Fに記載した方法を用いて、1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(18 g, 81 mmol)を酢酸カリウム(16.7 g, 171 mmol)および臭素(4.6 mL, 89 mmol)で処理した。酢酸を減圧下で除去した後に、残留物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈し、50% w/w水性水酸化ナトリウムおよび氷を加え、同時に温度を0℃に維持してpH 12に調整した。得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(60Iカートリッジ、ヘキサン中0〜50%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、13 g の 1-ブチル-4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
例 1255のパート Hに記載した方法の改変を用いて、1-ブチル-4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7 g, 9.2 mmol)を処理した。2当量の2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(3.2 g, 18.4 mmol)および2 mol%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.126 g, 0.18 mmol)を、反応の開始時に加え、反応を、還流において5時間加熱した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、ヘキサン中の0〜50%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、4-(2-アミノフェニル)-1-ブチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを得た。
例 1255のパート Gに記載した方法を用いて、パート Eからの物質を、反応を3時間還流において加熱した点を改変して処理した。粗製の生成物を、例 1256に記載した方法に従ってクロマトグラフィーおよび再結晶により精製して、210 mgの1-(4-アミノ-2-ブチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン-2-オールを白色結晶として得た。融点171〜172℃。
MS (APCI) m/z 313 (M + H)+;
分析値C18H24N4Oについての計算値: C, 69.20; H, 7.74; N, 17.93. 観測値: C, 69.00; H, 8.07; N, 18.13.
再結晶からの母液を濃縮して、追加の0.78 g の生成物を得た。
1-(4-アミノ-2-ブチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン-2-オール
MS (APCI) m/z 317 (M + H)+;
分析値C18H28N4O・0.12 H2Oについての計算値: C, 67.86; H, 8.93; N, 17.58. 観測値: C, 67.54; H, 9.15; N, 17.57.
1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2-メチルプロパン−2−オール
例1258のパート Aに記載した方法を、シュウ酸ブチルヒドラジンの代わりにヒドロキシエチルヒドラジン(13.5 mL, 0.200 mol)を用いて繰り返した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65+Mカートリッジ、ヘキサン中の0〜70%の酢酸エチル、続いて酢酸エチルで溶離させた)により精製して、24gの1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを暗い黄色の油として得た。
1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(24.6 g, 95.9 mmol)をTHF(191 mL)に溶解した溶液を、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体4.6 g、110 mmol)を加え、ヨードメタン(6.6 mL, 105 mmol)を、10分間にわたり滴加した。反応を、周囲温度に放置して加温し、6時間攪拌した。例 1255のパート Bに記載したワークアップ手順を繰り返して、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを明るい茶色の油として得た。
例 1258のパート Bに記載した方法を用いて、パート Bからの物質をアンモニア(メタノールに溶解した7N溶液160 mL)、続いて無水トリフルオロ酢酸(60 mL, 287 mmol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-[3-シアノ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1,1-ジメチルエチルを得た。
例1258のパート Cに記載した方法を用いて、 パート Cからのトリフルオロ酢酸塩を、反応を一晩攪拌した点で改変して処理した。生成物5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを、粗製の生成物を精製しなかった点で改変して、例 1258のパート Dに記載した方法に従って処理した。4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(10 g)を、黄色油として得た。
例1258のパートEおよびFに記載した方法を、4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(7.0 g, 23 mmol)を出発物質として用いて繰り返して、2.0 gの1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2-メチルプロパン−2−オールを黄褐色結晶として得た。融点171〜172℃。
MS (APCI) m/z 315 (M + H)+;
分析値C17H22N4O2についての計算値: C, 64.95; H, 7.05; N, 17.82. 観測値: C, 64.79; H, 6.99; N, 17.89.
最終生成物の再結晶からの母液を濃縮して、追加の物質を得た。
1-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2-メチルプロパン−2−オール
MS (APCI) m/z 319 (M + H)+;
分析値C17H26N4O2についての計算値: C, 64.13; H, 8.23; N, 17.6. 観測値: C, 64.01; H, 8.37; N, 17.74.
1-[4-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2-メチルプロパン−2−オール
MS (APCI) m/z 301 (M + H)+;
分析値C16H20N4Oについての計算値: C, 63.98; H, 6.71; N, 18.65. 観測値: C, 64.05; H, 6.97; N, 18.82.
1-(7-アミノ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン−3-イル)-2-メチルプロパン−2−オール
例 1258のパート Aに記載した方法を、シュウ酸ブチルヒドラジンの代わりにシュウ酸エチルヒドラジン(100 g, 666 mmol)を用いて繰り返した。粗製の生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(1.6 kg, ヘキサン中の30%の酢酸エチルおよび酢酸エチルで連続的に溶離させた)により精製して、75 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得た。
例 1258のパート Bに記載した方法を用いて、パート Aからの物質をアンモニア(メタノールに溶解した7N溶液500 mL)、続いて無水トリフルオロ酢酸(132 mL, 936 mmol)およびトリエチルアミン(174 mL, 1.25 mol)で処理して、トリフルオロ酢酸2-(3-シアノ-1-エチル-1H-ピラゾール−5-イル)-1,1-ジメチルエチルを得た。
例 1258のパート Cに記載した方法を用いて、パート Bからのトリフルオロ酢酸塩を炭酸カリウム(65 g, 470 mmol)で処理した。粗製の生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(600 g, ヘキサン中の30%の酢酸エチルおよびヘキサン中の50%の酢酸エチルで連続的に溶離させた)により精製して、44 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを暗い黄色の油として得た。
一塩化ヨウ素をジクロロメタンに溶解した溶液(2 M, 10.8 mL、21.6 mmol)を、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.0 g, 10.3 mmol), ジクロロメタン(17 mL)および新たに粉砕した炭酸カリウム(2.9 g, 22 mmol)の混合物に加えた。反応を、18時間攪拌した。例 588のパート Dに記載したワークアップおよび精製手順を繰り返して、1.8 gの1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを白色固体として得た。
窒素雰囲気の下で、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(900 mg, 2.81 mmol), プロパルギルトリメチルシラン(0.8 mL, 5.6 mmol), ヨウ化銅(I)(107 mg, 0.562 mmol), ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(197 mg, 0.281 mmol), トリエチルアミン(1.2 mL, 8.4 mmol)およびアセトニトリル(14 mL)を混ぜ合わせ、次に還流において5時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にシリカゲルの層を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+M カートリッジ、ヘキサン中0〜80%の勾配の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、1-エチル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-(3-トリメチルシリルプロプ-1-イニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを黄色油として得た。
例 588のパート Fに記載した方法を用いて、反応を48時間加熱した点で改変して、パート Eからの物質をアンモニア (メタノールに溶解した7N溶液30 mL)で処理した。例 588のパートFに記載した方法に従ってクロマトグラフィー精製した後、生成物をアセトニトリルから再結晶させて、40 mg の 1-(7-アミノ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン−3-イル)-2-メチルプロパン−2−オール を黄色結晶として得た。融点134〜135℃。
MS (APCI) m/z 249 (M + H)+;
分析値C13H20N4Oについての計算値: C, 62.88; H, 8.12; N, 22.56. 観測値: C, 62.86; H, 8.03; N, 22.62.
パート A
例 51のパートA〜Hに記載した方法に従って調製した1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン二塩酸塩を、pH13において水性 水酸化ナトリウムと共に攪拌した。混合物を、塩酸を加えてpH 8に調整し、得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、減圧下で濃縮して、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを得た。
窒素雰囲気の下で、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)をクロロホルムに溶解した溶液(出発物質は0.008 Mの濃度においてである)を、0℃に冷却し、以下の表からの試薬(1.0当量)をクロロホルムに溶解した溶液を加えた。反応を、2〜4時間の間にわたり攪拌し、次に減圧下で濃縮した。いくつかの例において、残留物を、水と混合し、クロロホルムまたはジクロロメタンで2回抽出した。次に、混ぜ合わせた抽出物を、減圧下で濃縮した。各々の例について、残留物を、INTELLIFLASHシステム(クロロホルム中のCMAまたはクロロホルム中のメタノールのいずれかの勾配で溶離させた)を用いて、1回または2回クロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を、75℃〜90℃にて一晩真空オーブン中で乾燥して、以下の表に示す生成物を得た。追加の精製方法および各々の化合物についての分析データを、以下の表に示す。
MS (APCI) m/z 338 (M + H)+;
分析値C19H23N5O1についての計算値: C,67.63; H, 6.87; N, 20.76. 観測値: C, 67.30; H, 6.73; N, 20.51.
MS (APCI) m/z 355 (M + H)+;
分析値C19H26N6 O1についての計算値: C,64.38; H, 7.39; N, 23.71. 観測値: C, 64.06; H, 7.65; N, 23.73.
MS (APCI) m/z 425 (M + H)+;
分析値C22H22F2N6O1についての計算値: C,62.25; H, 5.22; N, 19.8. 観測値: C, 61.90; H, 5.08; N, 19.57.
MS (APCI) m/z 375 (M + H)+;
分析値C21H22N6 O1についての計算値: C,67.36; H, 5.92; N, 22.44. 観測値: C, 67.08; H, 5.84; N, 22.32.
MS (APCI) m/z 312 (M + H)+;
分析値C17H21N5 O1についての計算値: C,65.57; H, 6.80; N, 22.49. 観測値: C, 65.42; H, 6.70; N, 22.69.
MS (APCI) m/z 326 (M + H)+;
分析値C18H23N5O1についての計算値: C,64.44; H, 7.24; N, 20.88. 観測値: C, 64.13; H, 6.91; N, 20.94.
MS (APCI) m/z 355 (M + H)+;
分析値C16H21N5O2S1についての計算値: C,55.31; H, 6.09; N, 20.16. 観測値: C, 55.05; H, 6.22; N, 20.13.
MS (APCI) m/z 341 (M + H)+;
分析値C18H24N6O1についての計算値: C,63.51; H, 7.11; N, 24.69. 観測値: C, 63.58; H, 6.89; N, 24.78.
MS (APCI) m/z 407 (M + H)+;
分析値C22H23F1N6O1についての計算値: C,65.01; H, 5.70; N, 20.68. 観測値: C, 64.64; H, 5.72; N, 20.63.
MS (APCI) m/z 342 (M + H)+;
分析値C18H23N5O2についての計算値: C,63.32; H, 6.79; N, 20.51. 観測値: C, 62.98; H, 6.84; N, 20.37.
N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミド
MS (APCI) m/z 392 (M + H)+;
分析値C22H22FN5Oについての計算値: C, 67.50; H, 5.66; N, 17.89. 観測値: C, 67.20; H, 6.01; N, 18.10.
1-[2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2−イル)エチル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
窒素雰囲気の下で、1-(2-アミノエチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(0.228 g, 0.848 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.604 mL, 3.39 mmol)をクロロホルム(6.67 mL)に溶解した溶液を、0℃に冷却した。塩化3-クロロプロパンスルホニル(0.113 mL, 0.933 mmol)をクロロホルム(10 mL)に溶解した溶液を加えた。HPLCによる分析により、反応は進行していないことが示された。N-メチルピロリドン(12 mL)を加え、反応は完了に向かった。溶媒を、減圧下で除去して、N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)エチル]-3-クロロプロパン-1-スルホンアミドを得た。
窒素雰囲気の下で、パート Aからの物質および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(0.161 g, 1.1 mmol)をDMF(2.5 mL)に溶解した溶液。反応を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、INTELLIFLASHシステム(クロロホルム中の0%〜40%のCMAで溶離させた)を用いてクロマトグラフィーにより2回精製した。クロマトグラフィー画分を、小さい容積に濃縮し、ヘキサンを加えて、沈殿物を生成した。沈殿物を、濾過により採集し、真空オーブン中で一晩90℃で乾燥して、1-[2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2−イル)エチル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点201〜202℃。
MS (APCI) m/z 374 (M + H)+;
分析値C18H23N5O2Sについての計算値: C,57.89; H, 6.21; N, 18.75. 観測値: C, 57.78; H, 6.51; N, 18.56.
(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)メタノール
ピリジン(40 mL, 492 mmol)を、一部で、インドール(48 g, 410 mmol)をジエチルエーテル(820 mL)に溶解した冷却した溶液(0 °C)に加えた。クロロオキソ酢酸エチル(50 mL, 451 mmol)を、滴加した。得られた懸濁液を、20時間にわたり周囲温度に放置して加温した。固体を、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、水(1 L)と混ぜ合わせ、1時間攪拌し、次に濾過により単離して、75 gの(1H-インドール-3−イル)(オキソ)酢酸エチルを得た。
塩化アセチル(19 mL, 273 mmol), 酢酸(30 mL), およびシュウ酸エチルヒドラジン(41 g, 272 mmol)を、1H-インドール-3-イル(オキソ)酢酸メチル(37 g, 180 mmol)をエタノール(910 mL)に懸濁させた懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、還流において18時間加熱し、周囲温度に冷却し、減圧下で小さい容積に濃縮した。ジクロロメタン(100 mL)および氷を加え、混合物を、50% w/wの水酸化ナトリウムを加えてpH 14に調整した。沈殿物が生成した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、沈殿物を、濾過により単離し、高温アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離して、26 gの2-エチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オンを黄褐色固体として得た。
窒素雰囲気の下で、2-エチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オン(10 g, 46.8 mmol), N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン(31 mL), およびTHF(520 mL)の混合物を、0℃に冷却した。n-ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液(2.5 M、56 mL)を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、5分間攪拌し、次にDMF(72 mL)を滴加した。反応混合物を、周囲温度に加温し、1時間攪拌した。1 Nの塩酸を加え、反応混合物を、1時間攪拌した。反応混合物を、最初の容積の約半分に減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、暗い黄色の油を得た。当該油を、アセトニトリルと混ぜ合わせ、20分間攪拌した。明るい黄色の固体を、濾過により単離して、4 gの2-エチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-1-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。追加の3 gの物質を、母液から単離した。
2-エチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-1-カルバルデヒド(1.0 g, 4.1 mmol)を、オキシ塩化リン(4 mL)と混ぜ合わせ、90℃で10分間加熱した。LCMSによる分析により、少量のトリクロロ種を有する所望の生成物が示され、ここで塩化物は、4-ヒドロキシ基およびアルデヒドを置換して、1つの原子に同種原子が2つ結合した二塩化物基が得られた。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム(50 mL)と氷との混合物中に注入し、次に20分間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾して、黄褐色固体を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(310 mg)を、パート Dからの物質をメタノール(20 mL)に懸濁させた懸濁液に、20分にわたり分割して加えた。反応を、30分間攪拌し;沈殿物が存在した。沈殿物を、濾過により単離し、真空濾過漏斗上で乾燥して、(4-クロロ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)メタノールを得た。
パート Eからの物質を、アンモニア(メタノールに溶解した7N溶液50 mL)と混ぜ合わせ、反応を、圧力容器中で18時間150℃で加熱し、室温に放冷し、さらに0℃に冷却した。沈殿物が存在し、これを濾過により単離し、小さい容量のメタノールで洗浄し、アセトニトリルとメタノールとの混合物から再結晶させて、0.19 gの(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)メタノールを金色の結晶として得た。融点255〜256℃。
MS (APCI) m/z 243 (M + H)+;
分析値C13H14N4Oについての計算値: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12. 観測値: C, 64.31; H, 5.66; N, 23.14.
パート A
塩化アセチル(2当量), 酢酸(1H-インドール-3-イル(オキソ)酢酸メチルが6Mの濃度においてである), および以下の表に示すヒドラジンまたはヒドラジン塩(1.5当量)を、1H-インドール-3-イル(オキソ)酢酸メチルをエタノールに懸濁させた0.2M懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、還流において18時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、所要に応じてさらに0℃に冷却して、沈殿物を生成した。例1278および1281について、アセトニトリルを、反応溶媒のほとんどを減圧下で除去して沈殿物の生成をもたらした後に加えた。生成物を、以下の表に示す方法に従って精製した。
パート Aからの物質をオキシ塩化リンに溶解した0.3 M溶液を、90℃で30分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水酸化アンモニウム(50 mL)と氷との混合物中に注入し、次に20分〜1時間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾した。例1278について、反応を、還流において3時間加熱し、水酸化アンモニウム混合物を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40+Mカラム、クロロホルム中の0%〜30%のCMAで溶離させた)により精製し、高度の真空の下で乾燥した。
パート Bからの物質を、アンモニア(メタノールに溶解した7N溶液)と混ぜ合わせ、反応を、圧力容器中で18〜24時間150℃で加熱し、室温に放冷した。以下の表は、生成物の構造を示す。生成物の単離および精製を、以下の表に示す。
MS (APCI) m/z 199 (M + H)+;
分析値C11H10N4についての計算値: C, 66.65; H, 5.08; N, 28.26. 観測値: C, 66.70; H, 5.13; N, 28.22.
MS (APCI) m/z 213 (M + H)+;
分析値C12H12N4についての計算値: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40. 観測値: C, 67.69; H, 5.80; N, 26.60.
MS (APCI) m/z 227 (M + H)+;
分析値C13H14N4についての計算値: C, 69.00; H, 6.24; N, 24.76. 観測値: C, 69.24; H, 6.27; N, 25.04.
MS (APCI) m/z 241 (M + H)+;
分析値C14H16N4についての計算値: C, 69.97; H, 6.71; N, 23.31. 観測値: C, 69.92; H, 6.74; N, 23.49.
MS (APCI) m/z 243 (M + H)+;
分析値C13H14N4Oについての計算値: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12. 観測値: C, 64.43; H, 5.93; N, 23.02.
2-(4-アミノ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-2−イル)エタノール
分析値C12H12N4Oについての計算値: C, 63.15; H, 5.30; N, 24.55. 観測値: C, 63.06; H, 5.27; N, 24.69.
1-(4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−1−イル)-2-メチルプロパン−2−オール
分析値C15H19N5Oについての計算値: C, 63.14; H, 6.71; N, 24.54. 観測値: C, 62.98; H, 7.02; N, 24.77.
N-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−1−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミド
例 610に記載した方法の改変を用いて、2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル(2.08 g, 5.82 mmol)(例 51, パートA〜G)を3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イルボロン酸(2.77 g, 11.6 mmol)とカップリングさせた。IFCによる最初の精製の後に、0.44 g の2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−1−イル)エチルカルバミン酸tert-ブチルを黄色固体として得た。
パート Aからの物質を、メタノール(20 mL)および濃塩酸(2 mL) と混合し、還流において30分間加熱し、室温に放冷した。ジクロロメタン(25 mL), トリエチルアミン(3 mL), および塩化4-フルオロベンゾイル(0.476 g, 3.0 mmol)を、連続的に加えた。反応を、例 1242に記載したように行った。IFCによる精製に続いて、生成物を、再びHORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40+Mカートリッジ、クロロホルム中のメタノールで溶離させた)、続いて1:1 エタノール:酢酸プロピルからの再結晶により精製した。結晶を、濾過により単離し、エタノール:酢酸プロピルで洗浄し、真空濾過漏斗上で一晩乾燥して、114 mgのN-[2-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,7]ナフチリジン−1−イル)エチル]-4-フルオロベンズアミドを白色固体として得た。融点317〜318℃。
MS (APCI) m/z 393 (M + H)+;
分析値C21H21FN6Oについての計算値: C, 64.27; H, 5.39; N, 21.41. 観測値: C, 64.11; H, 5.45; N, 21.67.
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
4,4-ジメチル-5-ニトロペンタン-2-オンを、文献の手順に従って作成した; Kloetzel, M. C. J. Am. Chem. Soc., 69, pp. 2271-2275 (1947)を参照。窒素雰囲気の下で、ニトロペンタン(9.55 g, 60.0 mmol)の溶液を、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(11.5 g, 66 mmol)およびトリブチルホスフィン(26.71 g, 132 mmol)を、連続的に加えた。反応を、0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、ジクロロメタンで溶離させた)により精製した。得られた油を、ヘキサンで処理し;沈殿物が生成し、これを濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、ヘキサン中の45%〜55%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、5.17 gの2,2-ジメチル-4-オキソペンタンニトリルを淡い黄色の油として得た。
例 64のパートA〜Cに記載した方法を、繰り返した。最終ステップにおいて、生成物が、反応混合物から沈殿し、これを、濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、3.50gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色固体として得た。
分析値C12H18N4Oについての計算値: C, 61.52; H, 7.74; N, 23.91. 観測値: C, 61.31; H, 7.54; N, 24.18. 濾液を濃縮し、例 64のパート Cに記載したワークアップおよび精製手順に従って処理した。
例 64のパートD および Eに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (4.9 g, 20.9 mmol)を5.88 gの4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに変換した。IFCによる精製を、各々のステップの後に行った。
例 1283に記載した方法の改変を用いて、4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.48 g, 5.00 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.73 g, 10.0 mmol)とカップリングさせた。反応は、1時間のうちに完了した。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の40%〜60%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において合計で約7時間加熱した。3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル(840 mg)を、白色固体として得た。融点248〜250℃。
MS (APCI) m/z 308 (M + H)+;
分析値C18H21N5についての計算値: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. 観測値: C, 70.18; H, 6.88; N, 23.02.
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2,2-ジメチルプロパンニトリル
例 64のパート Aに記載した方法を用いて、2,2-ジメチル-4-オキソペンタンニトリル(8.19 g, 65.4 mmol)を13.7 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルに変換した。
5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(6.12 g, 23.1 mmol)をTHF(50 mL)に溶解した溶液を、窒素の下で約0℃に冷却し、ヨードメタン(3.28 g, 23.1 mmol)を加えた。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.924 g、23.1 mmol)を、一部で加えた。混合物を、室温にゆっくりと放置して加温し、一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を、tert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。当該油を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(65Iカートリッジ、酢酸エチルで溶離させた)により精製して、3.68 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを淡い黄色の油として得た。
例 64のパートB および Cに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(3.66 g, 13.1 mmol)を処理した。最終生成物を、クロマトグラフィーにより精製せず、ヘキサン中の50%酢酸エチル(100 mL)と酢酸エチル(35 mL)との混合物から再結晶させた。結晶を、ヘキサン中の50%酢酸エチルで洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、2.676 gの5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを得た。融点130〜131℃。
分析値C12H18N4O2についての計算値: C, 57.58; H, 7.25; N, 22.38. 観測値: C, 57.78; H, 6.92; N, 22.44.
例 64のパートD および Eに記載した方法を用いて、5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに変換した。IFCによる精製を、各々のステップの後に行った。
例1283のパートBに記載した方法の改変を用いて、4-ブロモ-5-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.56 g, 5.00 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.73 g, 10.0 mmol)とカップリングさせた。反応は、1時間のうちに完了した。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の50%〜90%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において2時間加熱し、一晩室温に放冷した。3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2,2-ジメチルプロパンニトリル(676 mg)を、白色結晶として得た。融点206〜208℃。
MS (APCI) m/z 324 (M + H)+;
分析値C18H21N5Oについての計算値: C, 66.85; H, 6.55; N, 21.66. 観測値: C, 66.81; H, 6.67; N, 21.82.
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
MS (APCI) m/z 326 (M + H)+;
分析値C18H23N5O・0.25 H2Oについての計算値: C, 65.53; H, 7.18; N, 21.23. 観測値: C, 65.52; H, 7.30; N, 21.19.
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
MS (APCI) m/z 342 (M + H)+;
分析値C18H23N5O2についての計算値: C, 63.32; H, 6.79; N, 20.51. 観測値: C, 63.05; H, 6.86; N, 20.55.
1-(アミノメチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩
例1〜4のパート Aの方法を繰り返して、2-(2-オキソプロピル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(10.2 g, 50.0 mmol)を、ナトリウムtert-ブトキシド(5.77 g, 60.0 mmol)をエタノール(60 mL)およびシュウ酸ジエチル(8.77 g, 60.0 mmol)に溶解した溶液で処理した。5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル)-2,4-ジオキソペンタン酸エチルナトリウム塩(14.00 g)を、オレンジ色固体として得た。
例1〜4のパート Bに記載した方法を用いて、パート Aからの物質(14.00 g, 43 mmol)を酢酸(43 mL)に溶解した0℃の溶液をメチルヒドラジン(1.98 g, 43 mmol)で処理した。10分間にわたる添加の間、反応温度を、15℃よりも低く維持した。粗製の生成物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルで処理して、粉末を得た。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、エタノールから再結晶させて、8.13 gの5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得た。
5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(8.13 g, 25.9 mmol)を塩酸(1 M、33 mL)および 酢酸(33 mL)に溶解した溶液を、還流において断続的に6時間加熱し、室温に放冷した;沈殿物が生成した。水を加え、固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で2日間乾燥して、3.79 gの5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を茶色固体として得た。
5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(3.79 g, 13.3 mmol)および塩化チオニル(10 mL)をトルエン(10 mL)に溶解した溶液を、90℃で30分間、窒素の下で加熱し、周囲温度に放冷した。沈殿物が冷却により生成し、当該沈殿物を濾過により単離し、トルエンで洗浄し、ジクロロメタン(40 mL)に懸濁させた。懸濁液を、濃水酸化アンモニウム(40 mL)中に注入し、これを0℃に冷却した。反応を、10分間攪拌した。沈殿物が生成し、これを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(40Mカートリッジ)により精製して、1.67 gの5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを乳白色固体として得た。
無水トリフルオロ酢酸(0.996 mL, 7.05 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解した溶液を、5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(1.67 g, 5.87 mmol)およびトリエチルアミン(1.78 g, 17.6 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解した0℃の溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液を、30分間攪拌し、水(50 mL)を加えた。例64のパートDに記載したワークアップ手順を繰り返した。ヘキサン(100 mL)を、得られた乳白色固体に加え、これを濾過により単離し、ヘキサンで洗浄した。得られた明るい茶色の固体を、HORIZON HPFCシステムを用いたクロマトグラフィー(40Mカートリッジ、クロロホルム中の1%〜10%のCMAで溶離させた)により精製して、1.57 gの5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを乳白色固体として得た。
5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.57 g, 5.90 mmol)を、例1〜4のパート Fに記載した方法の改変した様式を用いて臭素化した。当該反応において、1.1当量の代わりに1.4当量の臭素を用いた。反応を2日間攪拌した後、追加の酢酸カリウム(1.31 g)および臭素(0.211 mL)を加え、反応を、さらに5日間攪拌した。硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸のほとんどを減圧下で除去し、2 Mの水性炭酸ナトリウムを加えた。固体が生成し、これを濾過により単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、1.85 gの4-ブロモ-5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを白色固体として得た。
例 23のパート Fに記載した方法を、4-ブロモ-5-[(1,3−ジオキソ−1,3-ジヒドロ-2H−イソインドール−2−イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1.85 g, 5.36 mmol)を出発物質として用い、ジクロロメタン(25 mL)を二炭酸ジ-tert-ブチル(1.75 g, 8.00 mmol)との反応のための溶媒として用いた点で改変して、繰り返した;この反応を、一晩攪拌し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、IFCにより精製して、1.438 gの(4-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール−5−イル)メチルカルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た。
例 1283に記載した方法の改変を用いて、(4-ブロモ-3-シアノ-1-メチル-1H-ピラゾール−5−イル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(1.43 g, 4.53 mmol)を2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(1.57 g, 9.06 mmol)とカップリングさせた。反応は、70分のうちに完了した。ワークアップ手順において、tert-ブチルメチルエーテルを、クロロホルムの代わりに用いた。カップリング生成物を、IFC(シリカカートリッジ、ヘキサン中の40%〜60%の酢酸エチルで溶離させた)により精製した。塩化水素との反応を、還流において24時間加熱した。ジエチルエーテル(50 mL)を、反応を室温に冷却した後に加えた。沈殿物が存在し、これを濾過により単離し、真空濾過漏斗上で3時間乾燥して、1.13 gの1-(アミノメチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン塩酸塩を白色固体として得た。融点>250℃。
MS (APCI) m/z 228 (M + H)+;
分析値C12H13N5・2HCl・0.20H2Oについての計算値: C, 47.44; H, 5.11; N, 23.06. 観測値: C, 47.80; H, 4.90; N, 22.68.
1-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン−2−オール
例 1258のパート Aに記載した方法を、0.215 mmolの規模で、プロピルヒドラジン(35.3 g, 0.215 mmol)をシュウ酸ブチルヒドラジンの代わりに用いて、繰り返した。プロピルヒドラジンを加えた後、反応を、1時間攪拌した。クロマトグラフィー精製を、シリカゲル上で行って(ヘキサン中の40%〜50%の酢酸エチルで溶離させた)、15 gの5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを茶色油として得た。
例 60のパートDおよびEに記載した方法を用いて、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(14.4 g, 56.6 mmol)を乳白色粉末としての10 gの5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドに変換した。パート Dにおける鹸化の後、生成物を、酸性化した溶液をジクロロメタンで抽出した後に油として得た。
例 1253のパート Cに記載した方法の改変を用いて、トリエチルアミン(12.8 g, 127 mmol)の存在下で、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(9.5 g, 42.2 mmol)を無水トリフルオロ酢酸(10.6 g, 50.6 mmol)で処理した。反応を1時間攪拌した後に、追加の無水トリフルオロ酢酸(3 mL)を加えて、反応を完了に至らせた。得られた生成物を、例1〜4のパート Fに記載した方法に従って臭素化して、トリフルオロ酢酸2-(4-ブロモ-1-ブチル-3-シアノ-1H-ピラゾール−5−イル)-1,1-ジメチルエチルを茶色油として得た。
例 1258のパート Cに記載した方法の改変を用いて、パート Cからのトリフルオロ酢酸塩を炭酸カリウムで処理した。クロロホルムを、ワークアップ手順において用い、最終生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30% 酢酸エチルで溶離させた)により精製して、5.5 gの4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを得た。
例 60のパートHおよびIに記載した方法を、5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.75 g, 9.61 mmol)を出発物質として用いて、以下の点で改変して繰り返した。パート Iの終了時の抽出において、クロロホルムをジクロロメタンの代わりに用いた。カラムクロマトグラフィーによる精製に続いて、生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。結晶を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で65℃で4時間乾燥して、1.2 gの1-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン−2−オールを乳白色結晶として得た。融点188〜190℃。
MS (APCI) m/z 299 (M + H)+;
分析値C17H22N4Oについての計算値: C, 68.43; H, 7.43: N, 18.78. 観測値: C, 68.16; H, 7.34; N, 18.67.
1-(4-アミノ-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-2-メチルプロパン−2−オール
MS (ESI) m/z 303 (M + H)+;
分析値C17H26N4Oについての計算値: C, 67.52; H, 8.67: N, 18.53. 観測値: C, 67.21; H, 8.85; N, 18.58.
1-{2-メチル-2-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]プロピル}-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
4-ブロモ-5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.7 g, 9.43 mmol)をTHF(38 mL)に溶解した溶液に、窒素をパージし、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体37 mg)を加えた。反応を、5分間攪拌し、メチルビニルスルホン(2.0 g, 19 mmol)を加えた。反応を、室温で18時間攪拌し、追加の水素化ナトリウム(0.11 g)を加えた。反応を、1時間攪拌し、追加の水素化ナトリウム(0.07 g)を加えた。反応を、1時間攪拌し、数滴の水を加えた。混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%〜60%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、4-ブロモ-5-{2-メチル-2-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]プロピル}-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルとメチルビニルスルホンとの混合物2gを得た。
例 60のパートHおよびIに記載した方法を、出発物質としてパート Aからの物質を用いて、以下の点で改変して繰り返した。パート Iの終了時の抽出において、クロロホルムをジクロロメタンの代わりに用いた。カラムクロマトグラフィーによる精製に続いて、生成物を、アセトニトリルから再結晶させた。結晶を、濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で65℃で4時間乾燥して、0.6 gの1-{2-メチル-2-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]プロピル}-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点197〜200℃。
MS (APCI) m/z 405 (M + H)+;
分析値C20H28N4O3Sについての計算値: C, 59.38; H, 6.98: N, 13.85. 観測値: C, 59.07; H, 6.68; N, 13.78.
2-エチル-1-(2-メチル-2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
塩化水素(エタノールに溶解した3.6 M溶液21 mL)を、例 1244において調製した2-(4-ブロモ-3-シアノ-1-エチル-1H-ピラゾール−5−イル)-1,1-ジメチルエチルカルバミン酸tert-ブチル(5.6 g, 15 mmol)をエタノール(75 mL)に溶解した溶液に加え、当該反応を、室温で2日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、水(50 mL)に懸濁させ、水性水酸化ナトリウム(50% w/w)を加えて、混合物をpH 12に調整した。塩基性の混合物を、ジクロロメタン(2 x 50 mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、4.1 gの5-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを無色油として得た。
5-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(4.1 g, 15.1 mmol)およびメチルビニルスルホン(3.2 g, 30.2 mmol)をトルエン(30 mL)に溶解した溶液を、還流において15時間加熱し、室温に放冷し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(先ずジクロロメタン中の5%メタノールで、第2に酢酸エチルで溶離させた)により2回精製して、2.75 gの4-ブロモ-1-エチル-5-(2-メチル-2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを無色油として得た。
例 1255のパートFおよびGに記載した方法を、4-ブロモ-1-エチル-5-(2-メチル-2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(2.75 g, 7.29 mmol)を出発物質として用いて、以下の点で改変して繰り返した。塩化水素との反応を、室温で一晩攪拌し、次に8時間還流において加熱した。ワークアップ手順に続いて、茶色の油を単離し、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離させた)により、続いて酢酸ブチル(10 mL)からの再結晶により精製した。結晶を、濾過により単離し、酢酸ブチルで洗浄し、真空下で65℃で14時間乾燥して、0.8 gの2-エチル-1-(2-メチル-2-{[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロピル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点155〜157℃。
MS (APCI) m/z 405 (M + H)+;
分析値C19H27N5O2Sについての計算値: C, 58.59; H, 6.99: N, 17.98. 観測値: C, 58.41; H, 7.00; N, 18.13.
1-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
例 60のパート Bに記載した方法を、4-(プロピルチオ)ブタン-2-オンの代わりに4-メチル-4-(メチルチオ)ペンタン-2-オン(10.0 g, 68.4 mmol)を用い、ブチルヒドラジンの代わりにプロピルヒドラジン(11.2 g, 68.4 mmol)を用いて、ナトリウムtert-ブトキシド(6.6 g, 68 mmol)との反応を1時間攪拌した点で改変して、繰り返した。プロピルヒドラジンを、室温で加えた。クロマトグラフィー精製に続いて、10.6 gの5-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得、これを、例 60のパート Cの方法に従って、mCPBA(純度60%の物質15 g)で処理して、9.4 gの5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルを得た。
5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(9.4 g, 29.7 mmol)およびアンモニア(メタノールに溶解した7N溶液50 mL)を含む圧力容器を密封し、150℃で41時間加熱し、室温に放冷した。揮発性物質を、減圧下で除去して、8.5 gの5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを茶色油として得た。
例 1253のパート Cに記載した方法の改変を用いて、5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(8.5 g, 29.7 mmol)を、トリエチルアミン(9 g, 90 mmol)の存在下で、無水トリフルオロ酢酸(7.5 g, 35.6 mmol)で処理した。反応を1時間攪拌した後、追加の無水トリフルオロ酢酸(2.5 mL)を加えて、反応を完了に至らせた。得られた生成物を、例1〜4のパート Fに記載した方法に従って臭素化して、4-ブロモ-5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを無色油として得た。
例 1255のパートFおよびGに記載した方法を、4-ブロモ-5-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-1-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(5.8 g, 17 mmol)を出発物質として用いて、以下の点で改変して繰り返した。ワークアップ手順に続いて、油を単離し、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離させた)、続いてエタノール(32 mL)からの再結晶により精製した。結晶を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下で65℃で17時間乾燥して、1.1 gの1-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点202〜204℃。
MS (APCI) m/z 361 (M + H)+;
分析値C18H24N4O2Sについての計算値: C, 59.97; H, 6.71: N, 15.54. 観測値: C, 60.07; H, 6.38; N, 15.52.
1-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
分析値C18H28N4O2Sについての計算値: C, 59.31; H, 7.74: N, 15.37. 観測値: C, 59.17; H, 7.51; N, 15.65.
1−プロパノール(20 mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジルボロン酸 (例 15のパートAおよびBに記載したように調製した、2.0当量)および1Mの水性HCl(15 mL)の混合物を、80℃で90分間加熱した。反応を、室温に放冷し、固体炭酸ナトリウム(1.5当量)を、攪拌しながら加えた。以下の表に示す4-ブロモ-1,5-二置換-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(3.3〜3.5 g, 14 mmol, 1当量), ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(0.05当量), および酢酸パラジウム(II)(0.05当量)を、加えた。反応およびワークアップ手順を、例52〜55に記載したように行った。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の0%〜40%のCMAを用いた勾配溶離)、続いて以下の表に示す溶媒からの再結晶により精製した。結晶を単離し、冷溶媒で洗浄し、60℃で真空オーブン中で一晩乾燥して、生成物を得た。
分析値C15H19N5O・0.4 H2Oについての計算値: C, 61.60; H, 6.82; N, 23.94. 観測値: C, 61.77; H, 6.75; N, 23.96.
分析値C16H21N5Oについての計算値: C, 64.19; H, 7.07; N, 23.39. 観測値: C, 63.88; H, 7.23; N, 23.25.
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジルボロン酸(例 15のパートAおよびBに記載したように調製した、2.0当量)および1Mの水性の混合物を、80℃で45分間加熱した。反応を、室温に放冷し、固体炭酸ナトリウム(3.3当量)を、攪拌しながら加えた。以下の表に示す4-ブロモ-1,5-二置換-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1当量), DME, およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05当量)を加えた。反応およびワークアップ手順を、例52〜55に記載したようにして行った。粗製の生成物を、HORIZON HPFCシステム上のクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中のCMAを用いた勾配溶離)、続いて以下に示す溶媒からの再結晶により精製した。結晶を単離し、冷溶媒で洗浄し、60℃で真空オーブン中で一晩乾燥して、生成物を得た。
分析値C17H23N5Oについての計算値: C, 65.15; H, 7.40; N, 22.35. 観測値: C, 64.97; H, 7.59; N, 22.63.
分析値C17H20N6についての計算値: C, 66.21; H, 6.54; N, 27.25. 観測値: C, 66.15; H, 6.43; N, 27.41.
分析値C16H21N5O2についての計算値: C, 60.94; H, 6.71; N, 22.21. 観測値: C, 60.64; H, 6.72; N, 22.20.
3-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c][1,8]ナフチリジン−1−イル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
分析値C17H22N6O・0.1 H2Oについての計算値: C, 62.21; H, 6.82; N, 25.61. 観測値: C, 62.01; H, 7.09; N, 25.54.
3-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-2H-ピラゾロ[3,4-c]-1,8-ナフチリジン−1−イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N,N-ジメチルブタン-1-スルホンアミド
チオ酢酸カリウム(595 mg, 5.20 mmol)を、1-(4-クロロブチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(例 46に記載したように調製した)(1.50 g, 4.73 mmol)をDMF(24 mL)に溶解した溶液に、周囲温度で加えた。反応混合物を、24時間攪拌し、これは、明るい黄色であり、濁った混合物となった。反応混合物を、減圧下で濃縮し、塩化メチレン(200 mL)で希釈し、水(75 mL)で洗浄し、得られた層を分離した。水性層を、塩化メチレン(50 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1.92 gの黄褐色物質を得た。
パート Aからの物質(1.92 g)を、メタノール(47 mL)に溶解し、周囲温度で数分間窒素で脱ガスした。メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの溶液(1.20 mL, MeOH中25重量%)を、反応混合物に加え、続いて窒素で脱ガスした。1時間後、7MのHCl(0.9 mL)を、反応混合物に加え、数分間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、塩化メチレン(80 mL)で希釈し、水(75 mL)で洗浄し、得られた層を分離した。水性層を、塩化メチレン(50 mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1.37 gの4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-チオールを明るい黄色の固体として得た。
水(0.2 mL)を、4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-チオール(1.37 g, 4.36 mmol)をジクロロメタン(22 mL)に懸濁させた0℃に維持した懸濁液に加えた。別の容器中で、トリクロロイソシアヌル酸(1.11 g, 4.80 mmol)および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(2.75 g, 14.8 mmol)を、ジクロロメタン(22 mL)に周囲温度で加え、45分間攪拌し、得られた溶液を、4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-チオールを含む反応混合物に、2分間にわたり滴加した。25分後、ジメチルアミン塩酸塩(1.55 g, 13.1 mmol)を、反応混合物に加えた。炭酸カリウム(6M, 44 mL)を、激しく攪拌しながら2分間にわたり周囲温度で反応混合物に加えた。反応混合物を、2時間攪拌し、炭酸カリウム(6M, 0.5 mL)を加え、混合物を、さらに1時間維持した。反応混合物を、塩化メチレン(250 mL)で希釈し、水(200 mL, pH 10)で洗浄し、得られた層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1.13 gの黄褐色発泡体を得た。得られた物質を、HORIZON HPFCシステム上のカラムクロマトグラフィー(メタノールおよび酢酸エチルで溶離させた)により精製して、460 mgの白色発泡体を得た。当該物質を溶解し、アセトニトリルから粉末にし、減圧下で乾燥して、146 mgの4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N,N-ジメチルブタン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。融点144〜146℃。
MS (EI) m/z 390 (M+H)+;
分析値C19H27N5O2Sについての計算値: C, 58.59; H, 6.99; N, 17.98. 観測値: C, 58.53; H, 7.13; N, 18.04.
4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N-メチルブタン-1-スルホンアミド
分析値C18H25N5O2S・0.02 CH3CNについての計算値: C, 57.58; H, 6.71; N, 18.68. 観測値: C, 57.49; H, 6.85; N, 19.01.
4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-スルホンアミド
4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-チオール(1.37 g, 4.36 mmol)(例 1303のパート Bに記載したように調製した)をジクロロメタン(24 mL)に懸濁させた懸濁液を、0℃に維持した。別の容器中で、トリクロロイソシアヌル酸(632g, 2.72 mol)および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(1.56 g, 8.4 mmol)を、周囲温度でジクロロメタン(12 mL)に加え、45分間攪拌し、得られた溶液を、4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-チオールを含む反応混合物に2分間にわたり滴加した。次に、水(0.09 mL)を、赤色溶液に加えた。約1時間後、4-メトキシベンジルアミン(2.10 mL, 16.0 mmol)を、反応混合物に加え、これを、15時間周囲温度に維持した。反応混合物を、塩化メチレン(225 mL) および水(300 mL)で希釈し、得られた層を分離した。水性層を、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 減圧下で濃縮して、1.8 gの物質を得た。得られた物質を、クロロホルム(20 mL)に懸濁させ、濾過した。濾液を、HORIZON HPFCシステム上のカラムクロマトグラフィー(0:100〜15:85の比率の範囲内のCMA:クロロホルムで溶離させた)により精製して、420 mgの4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N-(4-メトキシベンジル)-ブタン-1-スルホンアミドを得た。
アニソール(108 μL, 1.0 mmol)を、4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N-(4-メトキシベンジル)-ブタン-1-スルホンアミド(400 mg, 0.83 mmol)をトリフルオロ酢酸(8 mL)に溶解した溶液に、周囲温度で加え、3.5時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、層を分離した。有機層を、メタノール(5〜7 mL)で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 減圧下で濃縮して、420 mgの物質を得た。当該物質を、酢酸エチル(12 mL)で粉末にして、234 mgの物質を得た。次に、当該物質を、高温酢酸エチルで粉末にし、メタノール(10 mL)から再結晶させ、真空オーブン中で乾燥して、155 mgの無色結晶を得た。当該物質を、シリカゲル上に吸着させ、HORIZON HPFCシステム上のカラムクロマトグラフィー(0:100〜30:70の比率の範囲内のCMA:クロロホルムで溶離させた)により精製し、真空オーブン中で乾燥して、128 mgの4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。融点211〜213℃。
MS (EI) m/z 362 (M+H)+;
分析値C17H23N5O2Sについての計算値: C, 56.49; H, 6.41; N, 19.37. 観測値: C, 56.48; H, 6.56; N, 19.40.
(1E,Z)-4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタナールオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.9 g, 27.4 mmol)を、1-(4-オキソブチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-イルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)(12.39 g, 24.95 mmol)(例 57のパートA〜Dに記載したように調製した)をエタノール(300 mL)および水(200 mL)に溶解した溶液に加えた。水性水酸化ナトリウム(3 mL)の50% w/w溶液を、反応混合物に加え、30分間攪拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分別し、層を分離した。水性層を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水で洗浄し, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、11.2 gの暗い黄色の固体を得た。当該物質を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離させて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、当該物質を、エーテルで粉末にして、5.9 gの白色粉末を得、そのままでその後の反応のために用いた。
6Nの塩酸溶液(4 mL)を、パート Aから得られた物質(0.75 g, 1.466 mmol)に加え、周囲温度で3.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N水酸化カリウム溶液とジクロロメタンとの間で分別した。有機層を水で洗浄し, ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.4458 gの琥珀色の油を得た。当該物質を、10:90の比率でのCMA:クロロホルムで溶離させて、シリカゲル(60 g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.1405 gの物質を得た。当該物質を、エーテルで粉末にし, 濾過し、70℃で18時間乾燥して、0.0771 gの(1E,Z)-4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタナールオキシムを白色粉末として得た。融点211〜213℃。
MS (APCI) m/z 312 (M + H)+;
分析値C17H21N5Oについての計算値: C, 65.57; H, 6.80; N, 22.49. 観測値: C, 65.12; H, 7.08; N, 22.36.
1-[3-(5-フェニルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
N-クロロスクシンイミド(0.33 g, 2.47 mmol)を、例 1306のパート Aからの物質(1.15 g, 2.25 mmol)をDMFに溶解した溶液に加え、50℃に2.5時間加熱した。次に、フェニルアセチレン(0.5 mL, 4.50 mmol)および無水トリエチルアミン(0.8 mL, 5.62 mmol)を、反応混合物に加え、さらに1時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し, ブラインで洗浄し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。当該物質を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で濃縮して、0.70 gの物質を得、そのままでその後の反応のために用いた。
エタノール(20 mL)に溶解した6Mの塩酸溶液を、パート Aから得られた物質(0.70 g, 1.144 mmol)に加え、周囲温度で1時間攪拌し、50℃に6時間加熱し、周囲温度で一晩維持した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水を、残留物に加え、水のpHを、50%水酸化ナトリウム溶液を滴加して14に調整した。物質が、溶液から沈殿し、これを濾過し、採集した。沈殿物を、エーテルで粉末にし、80℃で22時間減圧下で乾燥して、0.3982 gの1-[3-(5-フェニルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点172〜173℃。
MS (APCI) m/z 412 (M + H)+;
分析値C25H25N5O・0.3H2Oについての計算値: C, 72.02; H, 6.19; N, 16.80. 観測値: C, 71.83; H, 6.42; N, 16.81.
1-[3-(5-ブチルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
N-クロロスクシンイミド(0.38 g, 2.82 mmol)を、例 1306のパート Aからの物質 (1.31 g, 2.56 mmol)をDMFに溶解した溶液に加え、50℃に2時間加熱した。次に、1-ヘキシン(0.6 mL, 5.12 mmol)および無水トリエチルアミン(0.9 mL, 6.40 mmol)を、反応混合物に加え、さらに1時間加熱した。反応混合物を、水(200 mL)で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、水で洗浄し, ブラインで洗浄し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離させてシリカゲル(60 g)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で濃縮して、0.44 gの物質を得、そのままでその後の反応のために用いた。
エタノールに溶解した6M塩酸溶液(20 mL)を、パート Aから得られた物質(0.44 g, 0.7435 mmol)に加え、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水を、残留物に加え、水のpHを、50% 水酸化ナトリウム溶液を滴加して14に調整し、周囲温度で1時間攪拌した。物質が、溶液から沈殿し、これを濾過し、採集した。沈殿物を、減圧下で85℃で18時間乾燥して、0.2852 gの1-[3-(5-ブチルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを黄褐色粉末として得た。融点132〜133℃。
MS (APCI) m/z 392 (M + H)+;
分析値C22H29N5O・0.3H2Oについての計算値: C, 69.60; H, 7.52; N, 17.64. 観測値: C, 69.52; H, 7.22; N, 17.74.
2-プロピル-1-[3-(5-ピリジン−3-イルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
N-クロロスクシンイミド(0.33 g, 2.47 mmol)を、例 1305のパート Aからの物質(1.15 g, 2.25 mmol)をDMFに溶解した溶液に加え、1.7時間にわたり50℃に加熱した。次に、3-エチニルピリジン(0.46 g, 4.50 mmol)および無水トリエチルアミン(0.8 mL, 5.62 mmol)を、反応混合物に加え、さらに1時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液、水, およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離させて、シリカゲル(60 g)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧下で濃縮して、0.77 gの物質を得、そのままでその後の反応のために用いた。
エタノールに溶解した6M塩酸溶液(20 mL)を、パート Aから得られた物質(0.77 g, 1.257 mmol)に加え、50℃で1.7時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、水のpHを、50%水酸化ナトリウム溶液を滴加して14に調整し、周囲温度で45分間攪拌した。物質が、溶液から沈殿し、これを濾過し、採集した。沈殿物を、エーテルで粉末にし, 次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(60 g、1:99〜10:90の範囲内の比率でのクロロホルム中のCMAで溶離させた)により精製して、0.1638 gの2-プロピル-1-[3-(5-ピリジン−3-イルイソキサゾール-3−イル)プロピル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色結晶状固体として得た。融点196〜198℃。
MS (APCI) m/z 413 (M + H)+;
分析値C24H24N6O・0.5CH4Oについての計算値: C, 68.75; H, 6.01; N, 19.64. 観測値: C, 68.58; H, 6.11; N, 19.97.
(1E,Z)-4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタナールO-メチルオキシム
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.18 g, 2.10 mmol)を、1-(4-オキソブチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-イルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)(0.9462 g, 1.90 mmol)(例 57のパートA〜Dに記載したように調製した)をエタノール(6 mL)および水(4 mL)に溶解した溶液に加えた。水性水酸化ナトリウム(1 mL)の50% w/w溶液を、反応混合物に加え、30分間攪拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分別し、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、0.84 gの暗い琥珀色の固体を得た。当該物質を、そのままでその後の反応のために用いた。
エタノールに溶解した6N塩酸溶液(10 mL)を、パート Aから得られた物質(0.84 g, 1.59 mmol)に加え、周囲温度で4時間、50℃で1.5時間, および周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、pHを、50%水酸化ナトリウム溶液を滴加して14に調整し、物質が、溶液から油として析出した(oiled)。水性層を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水で洗浄し, ブラインで洗浄し, 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、0.450 gの琥珀色の油を得た。物質を、クロロホルム中の1%CMAで溶離させてシリカゲル(40 g)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/酢酸エチルについて再結晶させた。当該物質を、酢酸エチル中の1%メタノールで溶離させてシリカゲル(40 g)上でカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、ヘキサン/酢酸エチルについて再結晶させて、0.032 gの(1E,Z)-4-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)ブタナールO-メチルオキシムを白色結晶状固体として得た。融点117〜119℃;
MS (APCI) m/z 326 (M + H)+;
分析値C18H23N5Oについての計算値: C, 66.44; H, 7.12; N, 21.52. 観測値: C, 66.57; H, 7.40; N, 21.43.
1-[3-(1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
ベンジルアミン(51.5 g, 480 mmol)を、(クロロメチル)トリメチルシラン(19.64 g, 160 mmol)に加え、200℃で2時間加熱した。反応混合物を、1N水酸化ナトリウム溶液およびエーテルで希釈し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、減圧下で蒸留して、23.00 gのN-ベンジル-N-トリメチルシラニルメチル−アミンを得た。
1Nの塩酸溶液(119 mL)を、N-ベンジル-N-トリメチルシラニルメチル−アミン(23.00 g, 119 mmol)に加え、白色沈殿物が生成した。テトラヒドロフラン(650 mL), シアン化カリウム(9.3 g, 143 mmol), および水性ホルムアルデヒド溶液(37重量%, 12 mL, 155 mmol)を、反応混合物に加え、周囲温度で15時間攪拌した。当該混合物を、エーテルで抽出し、分離し、混ぜ合わせた有機層を、水で洗浄し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 周囲温度にて減圧下で、および高度の真空下で連続的に濃縮して、27.80 gの(N-ベンジル-N-トリメチルシラニルメチル−アミノ)アセトニトリルを得た。
1-ペント-4-イニル-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-イルイミド二炭酸ジ(tert-ブチル)(例 57のパートA〜Eに記載したように調製した)(6.40 g, 13.0 mmol), フッ化銀(3.6 g, 28.6 mmol), およびアセトニトリル(30 mL)を、(N-ベンジル-N-トリメチルシラニルメチル−アミノ)アセトニトリル(6.6 g, 28.6 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解した溶液に連続的に加え、暗中で22時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで洗浄した活性炭およびCELITE濾過剤の床を通して濾過して、9.43 gの黄色油を得た。当該物質を、酢酸エチルで溶離させて、シリカゲル(40 g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.7 gの生成物を明るい琥珀色の固体として得、これを、そのままその後の反応において用いた。
エタノール中の6Nの塩酸(75 mL, 75.1 mmol)を、パートCにおいて調製した物質(4.7 g, 7.51 mmol)に加え、周囲温度で14時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、pHを、50%水酸化ナトリウム溶液を滴加して14に調整した。水性層を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3.12 gの白色固体を得た。当該物質を、イソプロパノールからの再結晶により精製して、0.5868 gの1-[3-(1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点150〜152℃。
分析値C27H31N5についての計算値: C, 76.20; H, 7.34; N, 16.46. 観測値: C, 75.95; H, 7.40; N, 16.45.
1-[3-(1-ベンジル-1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
MS (APCI) m/z 424 (M + H)+;
分析値C27H29N5についての計算値: C, 76.56; H, 6.90; N, 16.53. 観測値: C, 76.34; H, 6.83; N, 16.41.
2-プロピル-1-[3-(1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
1-[3-(1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(例 1311に記載したように調製した)(0.475 g, 1.117 mmol)を、ジオキサン(10 mL)に加え、70℃で大気に開放して21時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、高度の真空の下で18時間乾燥し、エーテルで粉末にし, 濾過して、0.3916 gの物質を得、これを、そのままでその後の反応において用いた。
ナトリウム金属(0.058 mg)を、液体アンモニアの溶液に−78℃で数分間溶解し、溶液は、暗い青色となった。パート Aからの物質(0.3916 g, 0.924 mmol)を、反応混合物に、THF(5 mL)に溶解した溶液として加え、混合物は、数分以内に暗い赤色となった。5分後および15分後、追加のナトリウム金属(それぞれ0.015 gおよび0.023 g)を反応混合物に加え、−78℃に1時間維持して、明るい赤色の溶液とした。固体塩化アンモニウムを、反応混合物に加え、反応混合物を、周囲温度に加温した。得られたスラリーを、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、0.32 gの黄色油を得た。当該物質を、クロロホルム中の2〜5%のCMAで溶離させて、シリカゲル(10 g)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1週間減圧下で濃縮して、0.1103gの2-プロピル-1-[3-(1H-ピロール-3−イル)プロピル]-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを黄褐色粉末として得た。融点173〜174℃。
MS (APCI) m/z 334 (M + H)+;
分析値C20H23N5 0.5 H2Oについての計算値: C, 70.15; H, 7.06; N, 20.45. 観測値: C, 69.90; H, 6.95; N, 20.13.
1-[3-(3-イソプロピルイソキサゾール-5−イル)プロピル]-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
イソブチルアルデヒド(3 mL, 33.0 mmol)および水性水酸化ナトリウム溶液(50% w/w, 1.5 mL)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.52 g, 36.3 mmol)をエタノール(40 mL)および水(80 mL)に溶解した溶液に連続的に加え、周囲温度で17時間攪拌した。溶液のpHを、5mLの1Nの水酸化ナトリウム溶液で12に調整し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機部分を、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧および高度の真空の下で濃縮して、1.863 gの2-メチル-プロピオンアルデヒドオキシムを得た。
N-クロロスクシンイミド(2.85 g, 21.4 mmol)を、一部で、氷浴で冷却した反応容器中に入れたDMF中の2-メチル-プロピオンアルデヒドオキシム(1.863 g, 21.4 mmol)に加えた。10分後、氷浴を取り外し、混合物を、周囲温度に放置して加温した。溶液を、例 614のパートA〜Fにおいて調製したアルキン(3.74 g, 7.53 mmol)を氷浴により冷却したDMF(40 mL)に溶解した溶液に加えた。1分後、トリエチルアミンを、溶液に加え、これは沈殿した。数分後、反応を、4.7時間にわたり50℃に加熱し、続いて周囲温度で3日間攪拌した。反応を、ジクロロメタンで希釈し、1Nの水酸化カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(450 g、ヘキサン中の30〜40%の酢酸エチルで溶離させた)により精製して、1.84 gの物質を琥珀色油として得た。
エタノールに溶解した6M塩酸溶液(10 mL)を、パート Bから得られた物質(1.84 g, 3.16 mmol)に加え、60℃で2.5時間攪拌した。反応混合物のpHを、1Nの水酸化カリウム溶液を滴加して14に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、濃縮して、白色固体を得た。当該物質を、エーテルで粉末にし, 濾過し、乾燥して、0.9737 gの1-[3-(3-イソプロピルイソキサゾール-5−イル)プロピル]-2-プロピル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを白色粉末として得た。融点147.0〜149℃。
分析値C22H31N5O・0.05 CH2Cl2についての計算値: C, 68.65; H, 8.13; N, 18.15. 観測値: C, 68.47; H, 8.31; N, 18.19.
N-[2-(4-アミノ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)エチル]-N'-イソプロピル尿素
MS (APCI) m/z 331.24 (M+H)+;
分析値C17H26N6O・0.06CHCl3についての計算値: C, 60.70; H, 7.78; N, 24.89. 観測値: C, 60.34; H, 8.36; N, 24.64.
N-[2-(4-アミノ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)エチル]モルホリン-4-カルボキサミド
MS (APCI) m/z 359.21 (M+H)+;
分析値C18H26N6O2についての計算値: C, 60.32; H, 7.31; N, 23.45. 観測値: C, 60.10; H, 7.34; N, 23.68.
N-(1-イソブチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4−イル)アセトアミド
MS (APCI) m/z 297.16 (M+H)+;
分析値C17H20N4Oについての計算値: C, 68.90; H, 6.80; N, 18.90. 観測値: C, 68.96; H, 6.64; N, 19.14.
1-イソブチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-イルカルバミン酸エチル
MS (APCI) m/z 327.18 (M+H)+;
分析値C18H22N4O2についての計算値: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16. 観測値: C, 66.32; H, 6.62; N, 17.48.
2-メチル-1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-イルカルバミン酸エチル
MS (APCI) m/z 396.16 (M+H)+.
7-(ベンジルオキシ)-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン
ピリジン(1.30 mL, 16.12 mmol)を、4℃に冷却した、6-ベンジルオキシインドール(3.0 g, 13.44 mmol)をジエチルエーテル(20 mL)に懸濁させた懸濁液に加えた。ジエチルエーテル(7 mL)中のシュウ酸クロロエチル(2.02 g, 14.78 mmol)を、5分間にわたり反応混合物に滴加し、周囲温度で20時間維持した。反応混合物を、ジエチルエーテル(30 mL)で希釈し、黄色の沈殿物を、濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、水(20 mL)に懸濁させ、10分間攪拌し、固体を、濾過により採集し、乾燥して、3.5 g の6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3−イル)-オキソ−酢酸エチルエステルを黄色固体として得た。
塩化アセチル(1.49 mL, 21.02 mmol), 酢酸(6M, 1.75 mL), およびシュウ酸エチルヒドラジン(3.2 g, 21.02 mmol)を、6-ベンジルオキシ-1H-インドール−3−イル)-オキソ−酢酸エチルエステル(3.4 g, 10.51 mmol)をエタノール(53 mL)に懸濁させた懸濁液に連続的に加え、還流温度において一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、不溶性物質を、濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(80 g, 0〜10%のCMA/クロロホルムで溶離させた)により精製し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルから再結晶させて、1.34 gの7-ベンジルオキシ-2-エチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オンを茶色固体として得た。融点240〜241℃。
オキシ塩化リン(15 mL)を、7-ベンジルオキシ-2-エチル-2,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-オン(1.20 g, 3.76 mmol)に加え、100℃で1時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、攪拌しながら粉砕した氷上に注入した。6Nの水酸化ナトリウム溶液を、4℃で懸濁液に加え、固体を、濾過により採集し、乾燥して、1.23 g の 7-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリンを黄色固体として得た。融点155〜157℃。
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン(1.20 g, 3.55 mmol)およびメタノール中の7Nのアンモニア(25 mL)の混合物を、圧力容器中で150℃で24時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(0〜35%のCMA/クロロホルムで溶離させた)により精製し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルから結晶させて、0.93 gの7-(ベンジルオキシ)-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミンを黄褐色固体として得た。融点229〜230℃。
MS (APCI) m/z 319.13 (M+H)+;
分析値C19H18N4O・0.1HClについての計算値: C, 70.87; H, 5.67; N, 17.40. 観測値: C, 70.66; H, 5.92; N, 17.57.
4-アミノ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-7-オール
MS (APCI) m/z 229.10 (M+H)+;
分析値C12H12N4Oについての計算値: C, 63.15; H, 5.30; N, 24.55. 観測値: C, 62.91; H, 4.99; N, 24.65.
5-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N-ヒドロキシペンタンアミジン
シアン化カリウム(247 mg, 3.79 mmol)およびヨウ化ナトリウム(142 mg, 0.95 mmol)を、1-(4-クロロブチル)-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン-4-アミン(例 46に記載したように調製した)(1.0 g, 3.16 mmol)をDMF(15 mL)に溶解した溶液に連続的に加え、6時間加熱還流させた。反応混合物を、24時間攪拌し、これは明るい黄色であり、濁った混合物となった。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム(75 mL)で洗浄し、得られた層を分離した。水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮して、971 mgの白色固体を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(413 mg, 5.95 mmol)および炭酸カリウム(549 mg, 3.97 mmol)を、パート Aからの物質(610 mg, 1.98 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解した溶液に加え、一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、得られた層を分離した。水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルから再結晶させて、200 mgの5-(4-アミノ-2-プロピル-2H-ピラゾロ[3,4-c]キノリン−1−イル)-N-ヒドロキシペンタンアミジンを白色の結晶状固体として得た。融点222〜224℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.70 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.8, 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.3, 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 6.8, 7.5 Hz, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 341 (M + H+); 分析値C18H24N6O (0.3当量のH2Oを含む)についての計算値: C, 62.52; H, 7.17; N, 24.30. 観測値: C, 62.23; H, 6.89; N, 24.50.
例で上述したものいくつかを含む例としての特定の化合物は、以下の式(IIIa、IIIb、IVa、VIa、VIIa、VIIIa,またはIXa)と以下のR1置換基およびR2置換基で表される(表ではそれぞれの行に具体的な化合物を示す)。
ヒト血球系を用いてin vitroでサイトカイン誘導を評価する。活性については、テスターマン(Testerman)ら、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod および S−27609」、Journal の Leukocyte Biology、58、365〜372(1995年9月)に記載されているように、培地に分泌されるインターフェロン(α)と腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)に基づいて測定する。
健常なヒトのドナーから静脈穿刺によってEDTAを含む真空採血管またはシリンジに全血を採取する。HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO)またはFicoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いる密度勾配遠心法によって末梢血単核球(PBMC)を全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)で血液を1:1に希釈する。あるいはまた、全血を、密度勾配培地を含むAccuspin (Sigma)またはLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL)遠心分離フリット管中に配置する。PBMC層を回収し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、細胞4×106個/mLでRPMI完全培地に再懸濁させる。被検化合物を含有する同量のRPMI完全培地の入った96ウェルの平底滅菌組織培養プレートにPBMC懸濁液を加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。これらの化合物の試験は通常、30〜0.014μMの範囲の濃度で行う。対照は、培地のみを有する細胞試料、DMSOのみを有する(化合物を有しない)細胞試料, および参照化合物を有する細胞試料を含む。
RPMI完全培地の入った第1のウェルに被検化合物の溶液を60μMで加え、ウェルの中で3倍の倍々希釈液を作る。次に、被検化合物の濃度が所望の範囲(通常30〜0.014μM)になるようにPBMC懸濁液を同量ずつウェルに添加する。PBMC懸濁液の最終濃度は細胞2×106個/mLである。滅菌したプラスチックの蓋でプレートを覆い、静かに混合した後、5%二酸化炭素雰囲気中にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
インキュベーション後、プレートを1000rpm(約200×g)で4℃にて10分間遠心処理する。無細胞培養の上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−30℃〜−70℃に保持する。ELISAによって試料のIFN−αを分析し、IGEN/BioVerisアッセイによってTNF−αを分析する。
PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJから入手したヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)を使用し、IFN−α濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。
総合して、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(x軸)の関数としてのTNF−αおよびIFN−α(y軸)の濃度の値からなる。
マウスマクロファージ細胞株Raw 264.7を用いて、リポ多糖(LPS)による刺激時に化合物が腫瘍壊死因子−α(TNF−α)の産生を阻害する機能を評価する。
培養用血球の調製
しずかに掻爬してRaw細胞(ATCC)を集め、計数する。10%ウシ胎仔血清(FBS)を用いて細胞懸濁液をRPMI中細胞3×105個/mLにする。96ウェルの平底滅菌組織培養プレート(ニュージャージー州リンカーンパーク(LincolnPark)のベクトンディッキンソンラブウェア(Becton Dickinson Labware))に細胞懸濁液(100μL)を加える。細胞の最終濃度は細胞3×104個/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。被検化合物を加える前に、培地を3%無色のFBS加RPMI培地と交換する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。化合物を5μMで試験する。無色のRPMIを用いて、LPS(Salmonella typhimurium由来のリポ多糖、シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))を用量反応アッセイで測定した場合のEC70濃度まで希釈する。
それぞれのウェルに被検化合物の溶液(1μl)を加える。マイクロタイタープレート振盪機で1分間プレートを混合した後、インキュベータに入れる。20分後、LPS溶液(1μL、EC70濃度約10ng/ml)を加え、振盪機でプレートを1分間混合する。これらのプレートを5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間インキュベートする。
インキュベーション後、上清をピペットで取り除く。マウスTNF−αキット(カリフォルニア州カマリロ(Camarillo)のバイオソースインターナショナル(Biosource International)から入手)を利用してELISAでTNF−α濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。LPS刺激時のTNF−αの発現だけで100%の応答であると考えられる。
培養用の血球の調製
しずかに掻爬してRaw細胞(ATCC)を集め、計数する。10%FBSを用いて細胞懸濁液をRPMI中細胞4×105個/mLにする。48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge)のコスター(Costar))に細胞懸濁液(250μL)を加える。細胞の最終濃度は細胞1×105個/ウェルである。プレートを3時間インキュベートする。被検化合物を加える前に、培地を3%無色のFBS加RPMI培地と交換する。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。このとき、DMSO濃度が培養ウェルに添加したときの最終濃度である1%を超えないようにする。化合物を、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、5μM、10μMで試験する。無色のRPMIを用いて、LPS(Salmonella typhimurium由来のリポ多糖、シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))を用量反応アッセイで測定した場合のEC70濃度まで希釈する。
それぞれのウェルに被検化合物の溶液(200μl)を加える。マイクロタイタープレート振盪機で1分間プレートを混合した後、インキュベータに入れる。20分後、LPS溶液(200μL、EC70濃度約10ng/ml)を加え、振盪機でプレートを1分間混合する。これらのプレートを5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間インキュベートする。
インキュベーション後、上清をピペットで取り除く。マウスTNF−αキット(カリフォルニア州カマリロ(Camarillo)のバイオソースインターナショナル(Biosource International)から入手)を利用してELISAでTNF−α濃度を求める。結果をpg/mL単位で示す。LPS刺激時のTNF−αの発現だけで100%の応答であると考えられる。
Claims (19)
- 式(II−1):
Y’’は、−C(O)−、−C(O)−O−、および−C(=NR9)−からなる群から選択され;
R11は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜4アルキレニル、ヘテロアリールC1〜4アルキレニル、ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−CO2CH3、−CONH2、−O−CH2−CONH2、−NH2、および−SO2−NH2からなる群から選択された1つもしくは2つ以上の置換基により置換されているアルキルであり;
RA1およびRB1は、各々独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
あるいは、一緒になって、RA1およびRB1は、NおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または1つもしくは2つ以上のR基により置換されているか、または1つのR3基により置換されているか、または1つのR3基および1つのR基により置換されており;
あるいは、一緒になって、RA1およびRB1は、随意にNおよびSからなる群から選択された1個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1つもしくは2つ以上のR基により置換されている、縮合した5〜7員環の飽和環を形成し、
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群から選択され;
R1は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され:
R3は:
−Z−R4、
−Z−X−R4、
−Z−X−Y−R4、
−Z−X−Y−X−Y−R4、および
−Z−X−R5
からなる群から選択され;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断されているかまたは終了しており、随意に1つまたは2つ以上の−O−基により中断されていてもよく;
Yは:
Zは、結合または−O−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された1つもしくは2つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2〜7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;また
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であり、ただし、a+bは≦7であり;
ただし、RA1、RB1、R1、またはR2の少なくとも1つは、水素以外であり;さらにただし、RA1およびRB1が、非置換であるか、またはクロロで置換されている縮合ベンゼン環を形成し、R1が水素である場合には、R2は、フェニルまたはメチル、メトキシ、クロロ、もしくはフルオロで置換されたフェニル以外である;
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - Y’’が−C(O)−および−C(O)−O−からなる群から選択され、R11がC1〜6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- 以下の式(LXXX):
Rdは:
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
トリフルオロメチル、および
ジアルキルアミノ
からなる群から選択され;
nは0または1であり;
R1は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は:
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、および
−X−R5
からなる群から選択され:
R3aは:
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断されているかまたは終了しており、随意に1つまたは2つ以上の−O−基により中断されていてもよく;
Yは:
Y’は、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(R8)−からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から選択された1つもしくは2つ以上の置換基により置換されていてもよく;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2〜7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群から選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;また
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であり、ただし、a+bは≦7であり;
ただし、Y’が−S(O)2−である場合には、R4は、トリフルオロメチル以外である;
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - nが0である、請求項4に記載の化合物または塩。
- R1が、水素、C1〜5アルキル、C2〜5アルキニル、アリールC1〜4アルキレニル、シクロアルキルC1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキレニル、アリール−S(O)2−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキレニル−O−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−S(O)2−C1〜4アルキレニル−NH−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−S(O)2−NH−C1〜4アルキレニル、ヒドロキシC1〜4アルキレニル、ハロC1〜4アルキレニル、アミノC1〜4アルキレニル、シアノC1〜4アルキレニル、ヒドロキシイミノC2〜5アルキレニル、C1〜4アルコキシイミノC2〜5アルキレニル、アミノ(ヒドロキシイミノ)C2〜5アルキレニル、NH2−C(O)−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−C(O)−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキル−C(O)−O−C1〜4アルキレニル、C1〜6アルキル−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、C1〜6アルキル−O−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、アリール−C(O)−NH−C1〜4アルキレニルおよびアリールが非置換であるかまたは1つもしくは2つのハロゲン基で置換されているアリール−NH−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−S(O)2−NH−C1〜4アルキレニル、アリール−S(O)2−NH−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−NH−C(S)−NH−C1〜4アルキレニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキルアミノ−C(O)−NH−C1〜4アルキレニル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−S(O)2−C1〜4アルキレニル、C1〜4アルキルアミノ−S(O)2−C1〜4アルキレニル、アミノ−S(O)2−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリールが非置換であるかまたはアリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群から選択された置換基により置換されているヘテロアリールC1〜4アルキレニル、並びにヘテロシクリルが非置換であるかまたはアリールアルキレニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、およびオキソからなる群から選択された1つもしくは2つの置換基により置換されているヘテロシクリルC1〜4アルキレニルおよびヘテロシクリル−C(O)−NH−C1〜4アルキレニルからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または塩。
- R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−4−イニル、2−フェニルエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−アミノ−2−メチルプロピル、アミノメチル、2−アミノエチル、4−アミノブチル、2−シアノ−2−メチルプロピル、3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル、2,2−ジメチル−4−オキソペンチル、2−メタンスルホニルエチル、2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロピル、2−(プロピルスルホニル)エチル、4−(メチルスルホニル)ブチル、3−(フェニルスルホニル)プロピル、2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]プロピル、2−メチル−2−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}プロピル、4−アセトキシブチル、2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル、3−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、4−メタンスルホニルアミノブチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノプロピル、2−(2−プロパンスルホニルアミノ)エチル、2−(ベンゼンスルホニルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノスルホニルアミノ)エチル、4−(アミノスルホニル)ブチル、4−[(メチルアミノ)スルホニル]ブチル、4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ブチル、2−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル、2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]エチル、2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル、2−(アセチルアミノ)エチル、2−(プロピオニルアミノ)エチル、2−(イソブチリルアミノ)−2−メチルプロピル、2−メチル−2−(プロピオニルアミノ)プロピル、2−メチル−2−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]プロピル、2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルカルボニル)アミノ]プロピル、2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、2−(ベンゾイルアミノ)−2−メチルプロピル、2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]エチル、2−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロピル、2−[(3,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−2−メチルプロピル、2−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]エチル、2−(イソブチリルアミノ)エチル、2−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ]−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル、2−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]エチル、4−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]ブチル、2−[(エトキシカルボニル)アミノ]エチル、ピペリジン−4−イルメチル、(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル、(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル、1−[(プロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル、[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル、2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エチル、3−(1H−ピロール−3−イル)プロピル、3−(1−ベンジル−1H−ピロール−3−イル)プロピル、3−(1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)プロピル、4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ブチル、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル、3−(5−ブチルイソキサゾール−3−イル)プロピル、3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)プロピル、3−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)プロピル、3−(5−フェニルイソキサゾール−3−イル)プロピル、3−(3−ピリジン−3−イルイソキサゾール−5−イル)プロピル、3−(5−ピリジン−3−イルイソキサゾール−3−イル)プロピル、4−(3,5,5−トリメチル−1,2,4−オキサジアゾール−4(5H)−イル)ブチル、4−(3−メチル−1−オキサ−2,4−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−エン−4−イル)ブチル、2−{[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}エチル、2−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル、2−{[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル、2−({[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル、2−({[(4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)エチル、4−(ヒドロキシイミノ)ブチル、4−(メトキシイミノ)ブチル、および5−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ)ペンチルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、アルコキシアルキレニル、およびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物または塩。
- R2が、水素、C1〜5アルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキレニル、ヒドロキシC1〜4アルキレニル、およびアリールC1〜4アルキレニルからなる群から選択され、ここでアリールが、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、およびメトキシカルボニルからなる群から選択された1つもしくは2つ以上の置換基により置換されている、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物または塩。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−(プロピルスルホニル)エチル、2−メタンスルホニルエチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、2−[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}エチル、4−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]ブチル、2−(ベンゾイルアミノ)エチル、3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル、2,2−ジメチル−4−オキソペンチル、および4−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択され;またR2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物または塩。
- R1が2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであり、R2がエチルである、請求項3に記載の化合物または塩。
- 化合物が:
N−(1−イソブチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イル)アセトアミド;
1−イソブチル−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルカルバミン酸エチル;および
2−メチル−1−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−イルカルバミン酸エチル;
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1または請求項1に従属する請求項3に記載の化合物または塩。 - 式IIIa:
で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - R1が、ピペリジン−4−イルメチル、(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル、(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル、{1−[(プロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン−4−イル)}メチル、および[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチルからなる群から選択され;またR2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、およびベンジルからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物または塩。
- 化合物が:
1−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エチル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
(4−アミノ−2−エチル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)メタノール;
3−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル]−2,2−ジメチルプロパンニトリル;
N−[2−(4−アミノ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)エチル]−N’−(4−フルオロフェニル)尿素;
1−[3−(5−フェニルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
1−[3−(5−ブチルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;および
2−プロピル−1−[3−(5−ピリジン−3−イルイソキサゾール−3−イル)プロピル]−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミン;
またはこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物または塩。 - 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物または塩の治療有効量を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法であって、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項16に記載の医薬組成物の有効量を当該動物に投与することを含む、前記方法。
- 動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項16に記載の医薬組成物の治療有効量を当該動物に投与することを含む、前記方法。
- 動物における腫瘍性疾患を処置する方法であって、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項16に記載の医薬組成物の治療有効量を当該動物に投与することを含む、前記方法。
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