JP2007535301A - Cd20特異的抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、National Institute of Health/Cancer Insutituteによって与えられた助成金番号CA81776、CA96547、AI56363およびCA54464の連邦政府の補助によりなされた。アメリカ合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願は、U.S.C.35条の119(e)のもとに、本明細書中に参照としてその全体が援用される、米国仮特許出願番号60/469,451(2003年5月9日出願)の優先権の利益を主張する。
本発明は、CD20に対して指向されるモノクローナル抗体ならびにこれらを生成および使用する方法に関する。
Bリンパ球は、体液性免疫の起源であり、造血性悪性腫瘍の相当な部分に相当し、かつ、自己免疫に寄与する。従って、B細胞およびそれらの悪性対応物によって発現される細胞表面分子は、免疫療法のための重要な標的である。MS4A遺伝子ファミリーのB細胞特異的メンバーであるCD20は、未成熟および成熟B細胞ならびにそれらの悪性対応物の表面上に発現される(TedderおよびEngel(1994)Immunol.Today 15:450〜454)。
本発明は、所望の特性を有するCD20と反応する新規のモノクローナル抗体の生成および同定に一部基づく。
(a)配列番号3(HB20−3)、配列番号5(HB20−4)、配列番号9(HB20−25)または配列番号21(MB20−11)の重鎖可変領域、あるいはこの配列番号3、配列番号5、配列番号9または配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む、重鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号31(HB20−3)、配列番号33(HB20−4)、または配列番号37(HB20−25)の軽鎖可変領域、あるいはこの配列番号31、配列番号33、または配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む、軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(c)(a)および(b)に記載の重鎖および軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント。
(a)配列番号3(HB20−3)の重鎖可変領域またはこの配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号31(HB20−3)の軽鎖可変領域またはこの配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号5(HB20−4)の重鎖可変領域またはこの配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号33(HB20−4)の軽鎖可変領域またはこの配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(c)配列番号9(HB20−25)の重鎖可変領域またはこの配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号37(HB20−25)の軽鎖可変領域またはこの配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント。
本発明は、従来の抗CD20mAb(例えば、1F5または2B8)と比較して異なる結合特性および他の特徴を有する、ヒトCD20に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)のパネルの生成に一部基づく。特に、本発明のmAbおよび抗原結合性フラグメントは、従来の抗CD20抗体とは分子レベルで(例えば、軽鎖および/または重鎖可変領域あるいは相補性決定領域(「CDR」)のような可変領域の特定の断片のヌクレオチドおよびアミノ酸配列によって)区別され得る。
1つの局面として、本発明は、CD20に特異的に結合するmAbおよびそれらの抗原結合性フラグメントを提供する。本明細書中で使用される場合、「CD20に特異的に結合するmAb」および「抗CD20mAb」ならびに類似語は、置き替え可能である。特定の実施形態において、このmAbまたは抗原結合性フラグメントは、ヒトCD20および/またはマウスCD20に特異的に結合する。このmAbまたは抗原結合性フラグメントは、CD20タンパク質の任意の領域に結合可能であるが、代表的な実施形態においては、CD20の細胞外領域に結合する。
本発明の抗体、抗原結合性フラグメント、核酸および薬学的組成物は、多数の調査、診断および/または治療用途に用いられ得る。例えば、本発明の抗体および抗原結合性フラグメントは、B細胞特異的マーカーであるCD20に特異的に結合する。従って、これらの試薬は、B細胞を同定する方法、CD20機能を研究する方法ならびにCD20またはB細胞の免疫親和性精製の方法における用途が見出されている。B細胞を単離する方法は、研究室での研究、治療または診断方法に用いられ得る。例えば、B細胞悪性腫瘍を有する被験体から組織または細胞を取り出し、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントを用いてこれらのB細胞を精製除去し、そしてこのB細胞枯渇組織または細胞を被験体に再導入し得る。さらに、本発明の抗体、抗原結合性フラグメントおよび組成物は、診断目的に、例えば、リンパ腫の同定に用いられ得る。本発明の方法はまた、(上記のように)治療薬と結合体化した抗体または抗原結合性フラグメントを用いた、分子のB細胞特異的送達にも提供される。さらに、本発明はまた、(例えば、B細胞悪性腫瘍および自己免疫疾患のようなB細胞疾患の処置のために)B細胞を枯渇させる治療方法も提供する。
本発明の抗体または抗体フラグメントを含む薬学的組成物もまた提供される。本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを、本明細書中に記載される1以上の抗体または抗体フラグメントと共に、有効成分としてその中に溶解または分散させて含む。
(材料および方法)
CD20−/−マウスの作製。Cd20遺伝子の3’末端をコードするDNAを、129/Sv系マウスDNAファージライブラリーから単離し、マッピングし、そして配列決定して、イントロン−エクソン境界を確認した(図1Aおよび図1B)(Tedderら(1989)J.Immunol.142:2560)。遺伝子ターゲティングは、pMC1−HSV遺伝子の下流であるPstI(エクソン5)からEcoRV(エクソン6、約1.8kb)DNAフラグメントを含むpBluescript SK系ベクター(p594)を用いた。約10kbのKpnI DNAフラグメントを、ネオマイシン耐性(Neor)マーカーの下流に挿入した(図1C)。このプラスミドを、固有のSalI制限酵素認識部位を用いて直線化し、標準方法にしたがいG418を用いて選択した129系由来のES細胞にトランスフェクトした(KollerおよびSmithies(1989)Proc.Natl.Acid.Sci.USA 86:8932)。115個のうち6個のNeo耐性ES細胞コロニーが、標的対立遺伝子を保有していた(図1D)。同一のプローブを用いてBamHI(12kbよりも大きいフラグメントを6.5kbバンドに縮小した)、KpnI(7.2kbが5.5kbになった)、およびSspI(5.6kbが7.0kbになった)で消化したDNAのサザン分析によって、適切なターゲティングをさらに確認した。1つのES細胞クローンの細胞が、7世代以上にわたってC57BL/6マウスと交配させた、80〜100%キメラ雄性子孫を生じた。ヘテロ接合性子孫を交配して、ホモ接合性CD20−/−および野生型同腹仔を作製した(図1E)。ほとんどの場合、CD20−/−マウスおよび(C57BL/6×129)F1マウスの野生型同腹仔を用いて得た結果は同一であったので、これらの結果をプールした。3〜10組の同腹仔ペアを種々の年齢で用いて脾臓および腹腔サブセット分析を行ったので、野生型マウスとCD20−/−マウスの間の比較のみが有効である。マウスを特定の無菌バリア施設中で飼育し、2〜3ヶ月齢で用いた。
(CD20−/−マウスの作製)
ターゲティングベクターは、第2細胞外ループ、第4膜貫通ドメイン、およびネオマイシン耐性遺伝子を含むCD20の大きなカルボキシル末端細胞質ドメインの一部をコード化するエクソンを置換した(図1A〜1D)。Cd20遺伝子破壊のためのマウスホモ接合体は、標的ES細胞を用いて生成した創始マウスのヘテロ接合性子孫の交雑によって、予想されたメンデル頻度で得られた。ホモ接合性子孫に由来するゲノムDNAのサザンブロットおよびPCR分析により、エクソン6〜8の適切なCd20遺伝子ターゲティングおよびゲノム欠失をさらに確認した(図1Eおよび図IF)。CD20−/−マウスの脾細胞から生成されたcDNAのPCR増幅によって確認したように、野生型CD20mRNAは、CD20−/−マウスに存在しなかった(図1G)。融合CD20−Neor遺伝子転写物は、PCRによってCD20−/−マウスにおいて低レベルで検出され、この転写物は、Neor遺伝子プロモーター配列によってコードされた88アミノ酸ペプチドと融合した、157番目のアミノ酸で切断された異常なCD20ペプチドに翻訳された。CD20−/−マウスにおける細胞表面CD20タンパク質発現の欠如を、CD20−GFP cDNAを用いてトランスフェクトした300.19細胞およびCHO細胞と反応性であるが、トランスフェクトされなかった細胞とは反応性ではない、12種類のマウス抗マウスCD20モノクローナル抗体のパネルを用いて確認した(図1H)。これらのモノクローナル抗体は、野生型マウス由来のCD19+脾細胞によって発現される細胞表面CD20エピトープと反応したが、CD20−/−マウス由来のものとは反応しなかった(図1I)。従って、Cd20遺伝子を標的とする突然変異により、細胞表面のCD20発現が排除された。
(CD20−/−マウスにおけるB細胞の成長)
CD20−/−マウスは、野生型同腹仔と同様に、9年間の観察の間中よく成長かつ繁殖し、明らかな解剖学的または形態学的異常、あるいは生後1年間の感染に対する感受性はいずれも示さなかった。CD20−/−マウスは、正常頻度のIgM−B220loプロ/プレB細胞、IgM+B220lo未成熟B細胞およびIgM+B220hi成熟B細胞(図1J、表4)、ならびに正常数のAA4.1+または熱安定抗原(HSA)hiB220lo未成熟/移行B細胞を、骨髄に有していた。血液、脾臓およびリンパ節のIgM+B220+B細胞の数は、CD20−/−マウスとそれらの野生型同腹仔との間で有意差はなかった(表4)。
b B細胞数は、各組織から収集した細胞の総数に基づいて算出した。
c 値は、1mL当たりの細胞数を示す。
d 鼠径部リンパ節の対に相応する値。
* 試料平均は野生型同腹仔と有意に異なった、p<0.05;**p<0.01。
(CD20−/−B細胞機能)
表面IgM連結に対する精製CD20−/−B細胞の増殖応答は、抗体濃度の範囲(1〜40μg/mL)にわたって野生型B細胞に匹敵した(図1K)。B細胞が、濃度範囲(0.1〜10μg/mL)にわたるLPS(図1K)によって、または最適以下(5μg/mL)の濃度で抗IgM抗体を加えたIL−4(10〜100U/mL)を用いて活性化された場合、増殖も正常であった。従って、CD20の減少により、マイトジェン誘導性増殖に対する検出可能な影響はなかった。正常レベルの全てのIgアイソタイプが、CD20−/−マウス由来の血清中に見出された(図1L)。CD20−/−マウスはまた、T細胞依存性抗原であるDNP−KLHで免疫した後に野生型同腹仔において観察されるのと類似した、全てのアイソタイプの一次および二次抗体応答を生じた(図1M)。さらに、CD20−/−マウスおよびその野生型同腹仔は、NP−CGGで免疫した後、同等の一次および二次IgMならびにIgG1抗NP抗体応答を生じた(各群当たり5匹のマウス)。さらに、CD20−/−マウスにおいて生じた一次および二次IgG1抗NP抗体応答の親和性は、その野生型同腹仔において生じたものと類似していた。従って、CD20機能は、体液性免疫応答の生成中のT−B細胞相互作用、アイソタイプスイッチングまたは親和性成熟に必要ではなかった。
(B細胞成長中のCD20発現)
マウス抗マウスCD20モノクローナル抗体のパネルを用いたところ、2つのマウスプレB細胞株(300.19および38B9)および2つのT細胞株(BW5147およびBL4)はCD20細胞表面タンパク質を発現できず、一方、70ZプレB株、A20およびAJ9成熟B細胞株ならびにNS−1プラズマ細胞腫株はCD20+であった(図1Hおよび図2A)。同様に、CD20は骨髄においてB220+細胞のサブセットによってのみ発現され(図2B);30±3%のB220loリンパ球はCD20+であったが、一方、全てのB220hiB細胞はCD20+であった(n=6匹のマウス)。骨髄におけるCD19+B細胞の類似の画分は、CD20+であった(51±2%、n=6)。これと一致して、CD43+B220+プロB細胞はCD20を発現しなかったが、一方、10±1%(n=3)のCD43−IgM−B220loプレB細胞はCD20を低密度で発現した(図2G)。全てのCD20+プレB細胞(CD43−IgM−B220lo)は、それらの光散乱特性に基づいて小さかったが、これは、CD20発現が主に重鎖発現時または重鎖発現時前後に開始したことを示している。これと一致して、未成熟IgM+B220loB細胞の大多数はCD20を発現した(76±9%、n=3;画分I、図2G)。骨髄において、未成熟IgMhiB220+の亜集団(画分II、図2G)またはCD19loB細胞は、成熟B220hi(画分III、図2G)またはCD19hiB細胞(図2B)よりも277±53%(n=3)高い密度でCD20を発現した。従って、CD20は、小型プレB細胞から未成熟B細胞への移行中に初めて発現し、成熟とともにCD20発現が増大し、次いで成熟B220hiプール中への循環B細胞の流入とともに減少する。
(CD20の構造特性)
マウスおよびヒトのCD20を、マウスCD20と反応性のMB20−1モノクローナル抗体およびヒトCD20の細胞質エピトープと反応性のPB4モノクローナル抗体を用いて、表面標識したB細胞株からこれらの分子を沈殿させることによって比較した。マウスCD20は、非還元条件下でヒトCD20よりも速く移動したが、また、33,000および35,000のMrを有する少なくとも2つの異なる分子種としても移動した(図3A)。還元条件下では、マウスCD20は40,000および42,000のMrを有する少なくとも2つの同等に表示される分子種として移動した(図3A)。複数の細胞表面分子が、ヒトCD20で起きるように、マウスCD20と共沈した(Tedderら(1988)Molec.Immunol.25:1321;Deansら(1993)J.Immunol.151:4494)。PB4モノクローナル抗体は、CD20細胞外ドメインと反応するモノクローナル抗体よりも良好に、ヒトCD20と関連する分子を共沈させる。マウスにおけるCD20関連分子の共沈は、モノクローナル抗体の交差反応性に起因しなかった。なぜなら、ウエスタンブロット分析において、MB20−1モノクローナル抗体はマウスCD20とのみ反応し、CD20または他のタンパク質はCD20−/−B細胞の溶解物から沈殿しなかったためである(図3B)。予想外に、マウスCD20は、ホルボールミリスチルアセテート(PMA)処置後であっても、休止初代マウスB細胞、抗IgM抗体活性化B細胞もしくはLPS活性化B細胞、またはB細胞株において、ヒトB細胞(TedderおよびSchlossman(1988)J.Biol.Chem.263:10009;Genotら(1993)J.Immunol.151:71)とは異なり、主要なリンタンパク質ではなかった(図3C)。さらに、LPS芽細胞またはB細胞株におけるPMA誘導性のCD20リン酸化によって、ヒトCD20を特徴づける、CD20タンパク質Mrの速い種から遅い種への有意なシフトを生じなかった(TedderおよびSchlossman(1988)J.Biol.Chem.263:10009;Valentineら(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84:8085)。従って、マウスおよびヒトCD20は、多数の構造特性を共有するとともに、いくつかの異なる特性を有する。
(CD20−/−B細胞における還元[Ca2+]i応答)
CD20−/−マウスにおける正常なB細胞成長にもかかわらず、CD20−/−マウス由来の脾臓B220+B細胞は、野生型B細胞と比較した場合、最適な濃度(40μg/mL;図4A)および最適以下の濃度(5μg/mL)の抗IgM抗体とIgMの連結後に、[Ca2+]i応答の低下を生じた。この迅速な[Ca2+]i応答の速度論は、CD20−/−B細胞において変化しなかった。しかしながら、最大[Ca2+]i増加の振幅は、CD20−/−B細胞において34±4%低く(p<0.001、n=9)、より遅い時点で観察された持続的増加のレベルも、同様に低下した。EGTAを用いた細胞外Ca2+のキレート化により、CD20−/−および野生型B細胞でのIgM架橋後に観察された[Ca2+]i増加の速度論および振幅が低下した。EGTA存在下での最大の[Ca2+]i応答の振幅は、野生型B細胞と比較して、CD20−/−B細胞において38±7%低かった(p<0.002、n=7)。
(CD20−/−B細胞におけるシグナル伝達)
B細胞膜貫通シグナル伝達におけるCD20減少の影響を、IgM連結後の精製B細胞における総細胞タンパク質チロシンリン酸化を評価することによって調べた。チロシンリン酸化の総合レベルは、個々の実験における個々のマウス由来のB細胞間でいくつかのバリエーションが観察されたものの、CD20−/−および野生型同腹仔由来の休止脾臓B細胞において類似していた(図5A)。IgM連結後のタンパク質チロシンリン酸化もまた、CD20−/−および野生型同腹仔由来のB細胞において類似していた。Lynおよび他のSrcキナーゼ、PLCγ、CD19、BTK、およびMAPキナーゼを含む、IgMの下流の個々のシグナル分子のリン酸化もまた、CD20−/−および野生型同腹仔由来のB細胞において類似していた(図5B)。従って、CD20欠損により、基底のまたはIgM誘導性の膜貫通シグナル伝達が有意に変更された可能性は低かった。
(インビボにおけるB細胞の抗CD20モノクローナル抗体枯渇)
各IgGアイソタイプを代表する、12種類のマウス抗マウスCD20モノクローナル抗体を、インビボでB細胞に結合し、そしてこれらを枯渇させる能力について、評価した。各モノクローナル抗体は、モノクローナル抗体アイソタイプとは無関係な特有の平均蛍光強度で、CD19+初代B細胞とインビトロで一律に反応した(図6A)。初代B細胞とのモノクローナル抗体の反応性を、モノクローナル抗体濃度の範囲にわたって評価したところ、ほとんどのモノクローナル抗体が、1〜10μg/mLの濃度で用いた場合に染色の飽和レベルに達した(図6B)。平均して、約0.5μg/mLのモノクローナル抗体濃度で、50%‐最大対数のモノクローナル抗体染色が達成された(矢印、図6B)。全てのモノクローナル抗体を0.5μg/mLで用いた場合、各モノクローナル抗体は、特有の低い平均蛍光強度から高い平均蛍光強度でCD19+初代B細胞と一律に反応した(図6C、表5)。同様の結果が、マウスCD20 cDNAをトランスフェクトしたプレB細胞株を、抗マウスIg二次抗体と共に用いて得られた。この分析に基づいて、MB20−1モノクローナル抗体は、最低の相対的親和性/結合活性を有するモノクローナル抗体に相当し、一方、MB20−18モノクローナル抗体は、12種類全ての抗CD20モノクローナル抗体の最高レベルでB細胞および染色B細胞と強く反応した(表5)。従って、各モノクローナル抗体は、B細胞と特異的に反応し、そしてフローサイトメトリーで評価されるように妥当な結合特性を示した。
(B細胞枯渇におけるFcvRの役割)
抗CD20モノクローナル抗体処置によるB細胞枯渇における先天性免疫系の役割を、FcγR欠損マウスを用いて評価した(Takaiら(1994)Cell 76:519〜529)。マウスエフェクター細胞は、IgGについて3つの異なるFcγRクラスである、高親和性FcγRI(CD64)、および低親和性FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)分子を発現する(RavetchおよびClynes(1998)Ann.Rev.Immunol.16:421〜432)。FcγRIおよびFcγRIIIは、それぞれのリガンド結合性γ鎖が共通のγ鎖(FcRγ)と結合する、ヘテロオリゴマー複合体である。FcRγ鎖発現は、マクロファージによる食作用およびNK細胞による細胞毒性を含む、エフェクター機能のFcγRアセンブリおよびFcγRトリガに必要である(Takaiら(1994)Cell 76:519〜529)。高親和性FcγRIは、優先的に単量体IgG2a>IgG2b>IgG3/IgG1に結合し、一方、2つの低親和性レセプターは、重合体IgGの種々のアイソタイプに結合する(Fossati−Jimackら(2000)J.Exp.Med.191:1293〜1302)。FcγRIIIは、IgG2a>IgG1>IgG2b>>IgG3に結合する(Fossati−Jimackら(2000)J.Exp.Med.191:1293〜1302)。
(B細胞枯渇におけるCの役割)
C活性化は、抗CD20モノクローナル抗体治療の間のB細胞枯渇の主要なメカニズムであると考えられているので、抗CD20モノクローナル抗体処置によるB細胞枯渇におけるCの役割を、C欠損マウス(Wesselsら(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:11490〜11494)およびC1q欠損マウス(Zhangら(1999)Immunity 10:323〜332)を用いて評価した。各抗CD20モノクローナル抗体のC活性化能力を、まずインビトロで評価した。細胞傷害性能力は抗体間で異なったにもかかわらず、Cの存在下において、ほとんどの抗CD20モノクローナル抗体が、ヨウ化プロピジウム取り込みをアイソタイプが適合したコントロールモノクローナル抗体と比較することによって示されるように、有意なB細胞溶解を誘導した(図9A)。Cがなければ、抗CD20モノクローナル抗体のいずれも、これらのインビトロアッセイの間、B細胞のPI取り込みまたはアポトーシスを誘導しなかった。MB20−11モノクローナル抗体もまたインビトロにおける有意なC媒介性B細胞溶解の誘導に有効であったが、MB20−18モノクローナル抗体は、最も強力なC依存性のB細胞溶解を惹起した。しかしながら、インビトロでC依存性B細胞死滅を誘導する各モノクローナル抗体の能力は、インビボでB細胞を枯渇させる各モノクローナル抗体の能力と相関していなかった(図7B)。さらに、MB20−11モノクローナル抗体は、C3−/−およびC4−/−マウスにおいて、全ての血液B細胞および90%を超える脾臓B細胞を効率的に取り除いた(図9B)。この観察は、モノクローナル抗体アイソタイプ特異的ではなかった。なぜなら、MB20−1およびMB20−18モノクローナル抗体は、C3−/−および野生型マウスの両方において同程度に血液および脾臓B細胞を効率的に枯渇させたためである(図9Cおよび図9D)。従って、抗CD20モノクローナル抗体治療は、主としてFcγR依存性ならびにC3−、C4−およびC1q−非依存性のメカニズムを介して、B細胞を枯渇させる。
(単球はインビボにおいてB細胞枯渇を媒介する)
抗CD20モノクローナル抗体処置の枯渇能力は、モノクローナル抗体アイソタイプおよびFcγR発現と直接相関していたので、FcγR媒介性のB細胞枯渇に対するNK細胞、T細胞、およびマクロファージの寄与を決定した。リポソームカプセル化クロドロネートで処置することによってマクロファージを欠乏させたマウスは、MB20−11モノクローナル抗体処置の1時間後までに循環B細胞を有意には枯渇せず、7日間まで正常数の循環B細胞を有した(図10A)。同様に、クロドロネート処置マウスにおける脾臓B細胞数は、コントロールモノクローナル抗体処置同腹仔と比較して、7日目に39%だけ減少した(図10B)。CSF−1欠損(CSF−1op)に起因してマクロファージ亜集団が組織特異的に減少するマウス(Cecchiniら(1994)Development 120:1357〜1372)もまた、MB20−11モノクローナル抗体処置後の循環B細胞の除去が緩徐であり、7日目までに表現型的に成熟した脾臓B細胞の84%を枯渇したにすぎなかった(図10)。対照的に、機能的T細胞を欠く胸腺欠損ヌードおよびLAT−/−マウス(Zhangら(1999)Immunity 10:323〜332)は、96%を超える血液および脾臓B細胞を枯渇させた。同様に、抗CD20モノクローナル抗体処置により、NK細胞機能に欠陥のあるベージュマウスおよびパーフォリン−/−マウス(Kagiら(1994)Nature 369:31〜37)において、約95%の循環および脾臓B細胞が除去された(図10)。これらの研究結果により、CSF−1依存性および非依存性マクロファージサブセットの両方が、インビボにおけるCD20+B細胞の枯渇のための主要なエフェクター細胞であり、T細胞依存性、NK細胞依存性、およびパーフォリン依存性メカニズムを本質的に排除することを示す。
(モノクローナル抗体配列決定分析)
CD20は、分子の比較的小さな部分のみが細胞表面上に発現するという点で、大多数のBリンパ球細胞表面分子の中でも固有であり、約42アミノ酸であると推定される。従って、ほとんどの抗CD20モノクローナル抗体は、主に、空間的制約によって他の抗CD20モノクローナル抗体の結合をブロックする。このことから、CD20タンパク質上の領域またはエピトープが同一ではないとしても、ほとんどの抗CD20モノクローナル抗体が同様に結合するという印象を残しているが、証明されていない。さらに、タンパク質抗原と、これらの抗原上の特定のエピトープに結合するモノクローナル抗体の間の相互作用は複雑であり、かつ、各モノクローナル抗体およびその特定のアミノ酸配列にほぼ固有である。抗原および抗体の相互作用におけるこの複雑性のレベルは、ほとんどの外来抗原に対する多様な抗体レパートリーの生成に寄与する。しかしながら、抗CD20抗体多様性の限界は、マウスがCD20を自己抗原としても発現するという事実によって課される。従って、正常な状況下では、マウスは、ヒトCD20上に存在しておりマウスCD20とも共通である抗原決定基と反応性の抗体を生成しない。なぜなら、これらのモノクローナル抗体は自己反応性であるためである。従って、正常なマウスで生成された抗CD20モノクローナル抗体は、ヒトCD20上に存在し、かつヒトCD20に固有の、限定数の規定されたエピトープに結合する。
(抗CD20モノクローナル抗体結合密度およびB細胞枯渇)
CD20発現は、種々のリンパ腫タイプにおいて、ならびに個々の腫瘍試料の細胞間で全く異質であり、抗CD20モノクローナル抗体治療結果に影響を及ぼし得る(Smith(2003)Oncogene 22:7359〜7368)。代表的には、慢性リンパ球性白血病細胞および小リンパ球性リンパ腫細胞は、より高いレベルでCD20を発現している濾胞性リンパ腫細胞よりも低いリツキシマブ応答速度に対応して、低レベルでCD20を発現する(McLaughlinら(1998)J.Clin.Oncol.16:2825〜2833)。従って、CD20密度は、B細胞に結合してそれらを枯渇のための標的にすることが可能な抗CD20モノクローナル抗体の数を決定するので、CD20発現密度は、抗CD20治療効力に影響を及ぼす重要な要因であり得る。CD20発現密度が治療効力に影響を及ぼすか否かを評価するために、および、密度変化がB細胞枯渇に影響を及ぼす程度を決定するために、ヘテロ接合CD20+/−マウスを高用量(250μg)および低用量(10μg)のMB20−11モノクローナル抗体で処置した。CD20+/−マウス由来のB細胞は、野生型同腹仔で検出される半分の密度でCD20を発現する。高い抗CD20モノクローナル抗体用量では、野生型またはハプロ不全のCD20発現は、7日目までに循環または脾臓B細胞枯渇に検出可能な影響を及ぼさず、93〜97%のB細胞が脾臓から取り除かれた(図20Aおよび図20B)。対照的に、低用量の抗CD20モノクローナル抗体は、7日目までに野生型マウスから93〜98%の循環および脾臓B細胞を効率的に枯渇させたが、CD20+/−マウスからはわずかに30〜41%の循環または脾臓B細胞を除去したにすぎなかった(図20Aおよび図20B)。従って、抗CD20モノクローナル抗体処置の有効性は、CD20のB細胞発現をわずかに50%減少させることによって、有意に変化した。さらに、標的B細胞の表面に結合する抗CD20モノクローナル抗体の密度は、特により低いモノクローナル抗体濃度であった場合、細胞表面のCD20密度によって大いに影響を受けた。
(MB20−11モノクローナル抗体結合および細胞表面CD20発現)
細胞表面のCD20発現密度は、抗CD20治療効力のための重要な要因である(Smith(2003)前出)。従って、例えば、患者をG−またはGM−CSFで処置するなど、治療中にCD20発現をアップレギュレートして、抗CD20モノクローナル抗体効力をインビボで高めようとする試みがなされてきた。しかしながら、CD20アップレギュレーション以外のメカニズムが、観察されてきた効果の増強の原因である可能性が高い(RavetchおよびLanier(2000)Leukemia 16:693〜699;van der Kolkら(2002)Leukemia 16:693〜699)。本明細書において、MB20−11モノクローナル抗体が、インビボにおけるマウスB細胞の枯渇に非常に有効であることを立証してきた(図7〜10)。MB20−11モノクローナル抗体のインビボでの有効性は、IgG2aアイソタイプに由来するという事実に一部起因するようであるが、他の要素も治療効力に寄与する可能性が高い。従って、脾臓B細胞による細胞表面CD20発現に対するMB20−11モノクローナル抗体結合の影響を、インビトロで評価した。予想外に、37℃で培養B細胞にMB20−11モノクローナル抗体を結合させることにより、氷上に保持した細胞、または類似のもしくは異なるアイソタイプの他のMB20モノクローナル抗体と共にインキュベートした細胞と比較して、より多くのMB20−11モノクローナル抗体の長期間にわたる結合を誘導した(図21;データは示さず)。平均して、MB20−11モノクローナル抗体結合は、30分〜8時間にわたって97±29%(n=4、p<0.05)増加した(図21)。MB20−11モノクローナル抗体結合の経時的な増加は、低いモノクローナル抗体親和性に関連してはいないようであった。なぜなら、MB20−11モノクローナル抗体は、細胞表面上のCD20発現の増加を誘導しなかった他のMB20モノクローナル抗体と類似したモノクローナル抗体濃度で、染色の飽和レベルに達したためである(図6)。他の抗マウスCD20モノクローナル抗体はこの性質を示さなかったので(図21;データは示さず)、MB20−11モノクローナル抗体は、CD20上の固有の領域またはエピトープに結合し得る。CD20へのMB20−11モノクローナル抗体の結合は、B細胞上の細胞表面CD20発現の増加を誘導し得るか、または新生MB20−11モノクローナル抗体結合部位を露出する細胞表面CD20分子における高次構造変化を誘導し得る。
(HB20−3、−4および−25モノクローナル抗体の結合密度)
モノクローナル抗体結合密度は、インビボにおける最適な抗CD20モノクローナル抗体媒介性のB細胞枯渇にとって重要であり(図20)、これは、より高い結合密度でB細胞に結合するモノクローナル抗体ほど、治療的に有効であり得ることを示す。このMB20−18モノクローナル抗体は、特にモノクローナル抗体濃度が限定されていた場合、MB20群のモノクローナル抗体の最高密度でB細胞の表面に結合した(図6)。これは、インビボにおけるB細胞枯渇のためのIgG2b抗CD20モノクローナル抗体の中でもとりわけMB20−18モノクローナル抗体の特有の有効性に寄与している可能性がある(図7B)。それらのアミノ酸配列における有意差に基づいて、群CCのHB20−3、−4および−25モノクローナル抗体(表1)が、既知の抗CD20モノクローナル抗体の共通の特性とは別個の生物学的特性を共有していることが企図される(図12)。これらの差異の中で、HB20−3、−4および−25モノクローナル抗体は、間接的免疫蛍光染色アッセイにおいて既知の抗CD20モノクローナル抗体よりも有意に高いレベルでCD20を発現している、初代B細胞およびBリンパ腫細胞株に結合した(図22)。平均して、これらのHB20−3、−4および−25モノクローナル抗体は、1F5、B9E9および1H4モノクローナル抗体よりも3.7倍高いレベルで、ヒト血液B細胞に結合した(表6)。同様に、これらのHB20−3、−4および−25群のモノクローナル抗体は、1F5、B9E9および1H4群のモノクローナル抗体よりも、B細胞株であるRaji、BJABおよびDHL−4に、それぞれ4.5倍、3.1倍および4.3倍高いレベルで結合した。初めて記載された抗CD20モノクローナル抗体であった、B1モノクローナル抗体(Stashenkoら(1980)J.Immunol.125:1678)がB細胞を染色すること、および他の公開された抗CD20モノクローナル抗体と比較した場合、高密度でB細胞に特徴的に結合することが、一貫して観察された(表6)。それでもなお、これらのHB20−3、−4および−25群のモノクローナル抗体は、B1モノクローナル抗体よりも高いレベルで初代B細胞およびB細胞株と反応した(表6)。具体的には、このHB20−3モノクローナル抗体は、B1モノクローナル抗体よりも、初代B細胞、Raji細胞、BJAB細胞およびDHL−4細胞に、それぞれ69%、130%、71%および57%高いレベルで結合した。従って、群CCモノクローナル抗体の固有の特性は、他の既知の抗CD20モノクローナル抗体と比較して、細胞表面CD20に対するその特徴的でない高い結合活性である。
(抗CD20モノクローナル抗体の治療有効性)
2.5μg用量で静脈内投与したMB20−11モノクローナル抗体は、循環および組織B細胞を効率的に枯渇させたので(図7C)、皮下(s.c.)投与した類似の小用量の抗CD20モノクローナル抗体が、B細胞を同程度に枯渇させたか否かを決定した。圧倒的多数の循環および組織B細胞が、抗CD20モノクローナル抗体を静脈内または皮下のいずれかの5μg用量として投与したマウスにおいて枯渇した(図23Aおよび図23B)。リツキシマブは、通常375mg/m2用量でヒトに静脈内投与され、これは2,500μg/マウスの用量に相当する(表7)。マウスにおける効率的なB細胞枯渇は、単回5〜10μg用量のMB20−11モノクローナル抗体を皮下投与することによって得られ、この用量は、一般に患者に静脈内投与されるリツキシマブの量よりも250〜500倍低い量の抗体に相当する。最新のマウスにおける知見に基づいて、MB20−11モノクローナル抗体に治療上匹敵した抗CD20モノクローナル抗体は、ヒトに1.3〜2.6mgの皮下注射として投与した場合、循環および組織B細胞の両方を効率的に枯渇させ得た。
Claims (171)
- CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)またはその抗原結合性フラグメントであって、該mAbまたは抗原結合性フラグメントのB細胞への結合密度が、mAb 1F5のB細胞への結合密度よりも少なくとも2倍高い、mAbまたはその抗原結合性フラグメント。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントがヒトCD20に特異的に結合する、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 請求項2に記載のmAbであって、該mAbは、以下の工程:
(a)抗体応答を誘発するのに十分な条件下で、CD20またはその抗原的に有効なフラグメントでCD20−/−哺乳動物を免疫する工程;
(b)該哺乳動物から、CD20に特異的に結合する抗体を産生する細胞を収集する工程;
(c)該抗体産生細胞から、免疫グロブリンコード遺伝子を単離する工程;
(d)該免疫グロブリンコード遺伝子を細胞に導入して、形質転換細胞を生成する工程;
(e)該形質転換細胞を、該免疫グロブリン遺伝子の転写および翻訳ならびにモノクローナル抗体の産生に十分な条件下で培養する工程;ならびに
(e)該培養物から、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体を回収する工程
を包含する方法によって生成される、mAb。 - 前記抗原結合性フラグメントが、F(ab’)2、Fab’、FabまたはFvフラグメントである、請求項1に記載の抗原結合性フラグメント。
- 検出可能に標識される、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 治療化合物と結合体化される、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 細胞傷害性薬剤と結合体化される、請求項6に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 裸の抗体である、請求項1に記載のmAb。
- 二重特異性抗体である、請求項1に記載のmAb。
- CD20の細胞外ドメインに結合する、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- キメラmAbまたは抗原結合性フラグメントである、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- ヒト化mAbまたは抗原結合性フラグメントである、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- B細胞上のCD20への前記mAbまたは抗原結合性フラグメントの結合により、該B細胞上のmAbまたは抗原結合性フラグメントに対する結合部位のアップレギュレーションがもたらされる、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- HB20−3、HB20−4、HB20−25およびMB20−11からなる群より選択されるmAbと同じ抗原決定基に結合する、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記mAbがHB20−25およびMB20−11からなる群より選択される、請求項14に記載のmAb。
- HB20−3およびHB20−4の抗原結合性フラグメントからなる群より選択される、請求項14に記載の抗原結合性フラグメント。
- HB20−3、HB20−4、HB20−25およびMB20−11からなる群より選択されるmAbに由来する重鎖CDR3領域、あるいは、該HB20−3、HB20−4、HB20−25またはMB20−11の重鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖CDR3領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記HB20−25mAbに由来する重鎖CDR3領域、または、該HB20−25の重鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖CDR3領域を含む、請求項17に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- HB20−3、HB20−4およびHB20−25からなる群より選択されるmAbに由来する軽鎖CDR3領域、あるいは、該HB20−3、HB20−4またはHB20−25の軽鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖CDR3領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記HB20−25mAbに由来する軽鎖CDR3領域、または、前記HB20−25の重鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖CDR3領域を含む、請求項19に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- HB20−3、HB20−4およびHB20−25からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該HB20−3、HB20−4またはHB20−25のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- HB20−3、HB20−4およびHB20−25からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該HB20−3、HB20−4またはHB20−25のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記HB20−25mAbに由来するCDR3領域を含むか、または該CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する、請求項22に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントであって、以下:
(a)配列番号3(HB20−3)、配列番号5(HB20−4)、配列番号9(HB20−25)または配列番号21(MB20−11)の重鎖可変領域、あるいは、該配列番号3、配列番号5、配列番号9または配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む、重鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号31(HB20−3)、配列番号33(HB20−4)、または配列番号37(HB20−25)の軽鎖可変領域、あるいは、該配列番号31、配列番号33、または配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む、軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(c)(a)および(b)に記載の重鎖および軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント
からなる群より選択される、mAbまたは抗原結合性フラグメント。 - 請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントであって、以下:
(a)配列番号3(HB20−3)の重鎖可変領域または該配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号31(HB20−3)の軽鎖可変領域または該配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号5(HB20−4)の重鎖可変領域または該配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号33(HB20−4)の軽鎖可変領域または該配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(c)配列番号9(HB20−25)の重鎖可変領域または該配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号37(HB20−25)の軽鎖可変領域または該配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント
からなる群より選択される、mAbまたは抗原結合性フラグメント。 - 請求項25に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントであって、以下:
配列番号9(HB20−25)の重鎖可変領域または該配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも約80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号37(HB20−25)の軽鎖可変領域または該配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも約80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント
を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント。 - HB20−3(配列番号3)、HB20−4(配列番号5)、HB20−25(配列番号9)およびMB20−11(配列番号21)からなる群より選択されるmAbに由来する重鎖可変領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- HB20−3(配列番号31)、HB20−4(配列番号33)およびHB20−25(配列番号37)からなる群より選択されるmAbに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、単球またはマクロファージ機能を増強する化合物をさらに含む、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、HB20−1、HB20−3、HB20−4およびHB20−25からなる群より選択されるモノクローナル抗体と同じ抗原決定基に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)またはその抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- モノクローナル抗体HB20−25と同じ抗原決定基に特異的に結合するmAbまたはその抗原結合性フラグメントを含む、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記抗原結合性フラグメントが、F(ab’)2、Fab’、FabまたはFvフラグメントである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが検出可能に標識される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが治療化合物と結合体化される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが細胞傷害性薬剤と結合体化される、請求項35に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが裸の抗体である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbが二重特異性抗体である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、キメラmAbまたは抗原結合性フラグメントである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、ヒト化mAbまたは抗原結合性フラグメントである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbが、HB20−1、HB20−3、HB20−4およびHB20−25からなる群より選択される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記mAbがHB20−25である、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記抗原結合性フラグメントが、HB20−1、HB20−3、HB20−4およびHB20−25の抗原結合性フラグメントからなる群より選択される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- マウスCD20に特異的に結合する、モノクローナル抗体(mAb)またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗原結合性フラグメントが、F(ab’)2、Fab’、FabまたはFvフラグメントである、請求項44に記載の抗原結合性フラグメント。
- 検出可能に標識される、請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 治療化合物と結合体化される、請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 細胞傷害性薬剤と結合体化される、請求項47に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 裸の抗体である、請求項44に記載のmAb。
- 二重特異性抗体である、請求項44に記載のmAb。
- CD20の細胞外ドメインに結合する、請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- B細胞上のCD20へのmAbまたは抗原結合性フラグメントの結合により、該B細胞上のmAbまたは抗原結合性フラグメントのための結合部位のアップレギュレーションがもたらされる、請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−6、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−13、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択されるmAbと同じ抗原決定基に特異的に結合する、請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 前記mAbが、MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−6、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−13、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択される、請求項53に記載のmAb。
- MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−6、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−13、MB20−14、MB20−16およびMB20−18の抗原結合性フラグメントからなる群より選択される、請求項53に記載の抗原結合性フラグメント。
- MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−11、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来する重鎖CDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−11、MB20−14、MB20−16またはMB20−18の重鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖CDR3領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来する軽鎖CDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14またはMB20−18の軽鎖CDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖CDR3領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14またはMB20−18のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−13、MB20−14およびMB20−18のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントであって、以下:
(a)配列番号11(MB20−1)、配列番号13(MB20−2)、配列番号15(MB20−7)、配列番号17(MB20−8)、配列番号21(MB20−11)、配列番号23(MB20−14)、配列番号25(MB20−16)または配列番号27(MB20−18)の重鎖可変領域、あるいは、該配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号21、配列番号23、配列番号25または配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む、重鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号39(MB20−1)、配列番号41(MB20−2)、配列番号43(MB20−3)、配列番号45(MB20−7)、配列番号47(MB20−8)、配列番号51(MB20−13)、配列番号53(MB20−14)または配列番号55(MB20−18)の軽鎖可変領域、あるいは、該配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号51;配列番号53および配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む、軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(c)(a)および(b)に記載の重鎖および軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント
からなる群より選択される、mAbまたは抗原結合性フラグメント。 - 請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントであって、以下:
(a)配列番号11(MB20−1)の重鎖可変領域または該配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号39(MB20−1)の軽鎖可変領域または該配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(b)配列番号13(MB20−2)の重鎖可変領域または該配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号41(MB20−2)の軽鎖可変領域または該配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(c)配列番号15(MB20−7)の重鎖可変領域または該配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号45(MB20−7)の軽鎖可変領域または該配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(d)配列番号17(MB20−8)の重鎖可変領域または該配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号47(MB20−8)の軽鎖可変領域または該配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(e)配列番号11(MB20−13)の重鎖可変領域または該配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号51(MB20−13)の軽鎖可変領域または該配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;
(f)配列番号23(MB20−14)の重鎖可変領域または該配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号53(MB20−14)の軽鎖可変領域または該配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント;ならびに
(g)配列番号27(MB20−18)の重鎖可変領域または該配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域を含む重鎖、および配列番号55(MB20−18)の軽鎖可変領域または該配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域を含む軽鎖を含む、mAbまたは抗原結合性フラグメント
からなる群より選択される、mAbまたは抗原結合性フラグメント。 - MB20−1(配列番号11)、MB20−2(配列番号13)、MB20−7(配列番号15)、MB20−8(配列番号17)、MB20−11(配列番号21)、MB20−14(配列番号23)、MB20−16(配列番号25)およびMB20−18(配列番号27)からなる群より選択されるmAbに由来する重鎖可変領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- MB20−1(配列番号39)、MB20−2(配列番号41)、MB20−3(配列番号43)、MB20−7(配列番号45)、MB20−8(配列番号47)、MB20−13(配列番号51)、MB20−14(配列番号53)およびMB20−18(配列番号55)からなる群より選択されるmAbに由来する軽鎖可変領域を含む、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメント。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項53に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、単球またはマクロファージ機能を増強する化合物をさらに含む、請求項64に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを産生する、細胞株。
- 前記細胞株がハイブリドーマ細胞株である、請求項66に記載の細胞株。
- ハイブリドーマ細胞株HB20−25およびMB20−11からなる群より選択される、請求項67に記載の細胞株。
- 請求項44に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを産生する、細胞株。
- 前記細胞株がハイブリドーマ細胞株である、請求項69に記載の細胞株。
- ハイブリドーマ細胞株MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−6、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−13、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択される、請求項70に記載の細胞株。
- 請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントあるいは請求項31に記載の薬学的組成物を、B細胞を枯渇させるのに有効な量で哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法。
- 請求項3に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントあるいは請求項32に記載の薬学的組成物を、B細胞を枯渇させるのに有効な量で哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法。
- 前記哺乳動物被験体がヒトであり、かつ、前記薬学的組成物が皮下投与される、請求項73に記載の方法。
- 前記組成物が1回の投与当たり375mg/m2よりも低い用量で投与される、請求項73に記載の方法。
- 前記組成物が1回の投与当たり37.5mg/m2よりも低い用量で投与される、請求項75に記載の方法。
- 前記組成物が1回の投与当たり0.375mg/m2よりも低い用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記組成物が0.075mg/m2と125mg/m2との間の用量で投与される、請求項74に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体がヒトである、請求項72に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が非経口経路によって投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項80に記載の方法。
- 0.075mg/m2と125mg/m2との間の用量の前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、1回の投与につき前記哺乳動物被験体に投与される、請求項72に記載の方法。
- 10mg/m2と75mg/m2との間の前記mAbまたは抗原結合性フラグメントを含む用量が、1回の投与につき前記哺乳動物被験体に投与される、請求項82に記載の方法。
- 循環B細胞において少なくとも75%の枯渇が達成される、請求項82に記載の方法。
- 組織B細胞において少なくとも60%の枯渇が達成される、請求項82に記載の方法。
- 循環B細胞における前記枯渇が、少なくとも7日間観察される、請求項82に記載の方法。
- 循環B細胞における前記枯渇が、少なくとも30日間観察される、請求項82に記載の方法。
- 前記方法が、長期間にわたる哺乳動物被験体へのmAb、抗原結合性フラグメントまたは薬学的組成物の2回以上の投与を含む、請求項82に記載の方法。
- B細胞疾患を処置する方法であって、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)またはその抗原結合性フラグメントの処置有効量を、B細胞疾患を有する哺乳動物被験体に投与する工程を包含し、ここで、該mAbまたはその抗原結合性フラグメントは125mg/m2以下の処置有効投薬量範囲を有し、循環B細胞に少なくとも75%の枯渇をもたらす、方法。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、37.5mg/m2以下の処置有効投薬量範囲を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、10mg/m2以下の処置有効投薬量範囲を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、0.375mg/m2以下の有効投薬量範囲を有する、請求項89に記載の方法。
- 前記mAbまたは抗原結合性フラグメントが、0.075mg/m2以下の有効投薬量範囲を有する、請求項89に記載の方法。
- 循環B細胞における前記枯渇が、少なくとも7日間観察される、請求項89に記載の方法。
- 循環B細胞における前記枯渇が、少なくとも30日間観察される、請求項89に記載の方法。
- 前記B細胞疾患がB細胞悪性腫瘍である、請求項89に記載の方法。
- 前記B細胞疾患が自己免疫疾患である、請求項89に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体がヒトである、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が非経口経路によって投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記方法が、長期間にわたる哺乳動物被験体への薬学的組成物の2回以上の投与を含む、請求項89に記載の方法。
- B細胞疾患を処置する方法であって、処置有効量の請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントあるいは請求項31に記載の薬学的組成物を、B細胞疾患を有する哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記B細胞疾患がB細胞悪性腫瘍である、請求項102に記載の方法。
- 前記B細胞疾患が自己免疫疾患である、請求項102に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体がヒトである、請求項102に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が非経口経路によって投与される、請求項102に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、髄腔内、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項106に記載の方法。
- 前記方法が、長期間にわたる哺乳動物被験体への薬学的組成物の2回以上の投与を含む、請求項102に記載の方法。
- B細胞疾患を処置する方法であって、処置有効量の以下:
(i)請求項1に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントあるいは請求項31に記載の薬学的組成物、および
(ii)単球またはマクロファージ機能を増強する化合物
を、B細胞疾患を有する哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、方法。 - 前記哺乳動物被験体が、抗CD20mAb治療に対して耐性である、請求項109に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体が、mAb C2B8を用いた治療に対して耐性である、請求項110に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体が、化学療法により処置されていたかまたは現在処置中である、請求項109に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体が、B細胞疾患を再発している、請求項109に記載の方法。
- 前記哺乳動物被験体が、免疫無防備状態である、請求項109に記載の方法。
- CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体を生成する方法であって、以下の工程:
(a)抗体応答を誘発するのに十分な条件下で、CD20またはその抗原的に有効なフラグメントでCD20−/−哺乳動物を免疫する工程;
(b)該哺乳動物から抗体産生細胞を収集する工程;
(c)該抗体産生細胞を、培養不死化細胞と融合させて、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ細胞を生成する工程;
(d)該ハイブリドーマ細胞を、モノクローナル抗体の産生に十分な条件下で培養する工程;ならびに
(e)該培養物から、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体を回収する工程
を包含する、方法。 - 前記哺乳動物がマウスである、請求項115に記載の方法。
- 前記抗体産生細胞がB細胞である、請求項115に記載の方法。
- 前記不死化細胞が骨髄腫細胞である、請求項115に記載の方法。
- 抗CD20モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を単離する工程をさらに包含する、請求項115に記載の方法。
- 請求項115に記載の方法によって生成される、モノクローナル抗体。
- 請求項120に記載のモノクローナル抗体の抗原結合性フラグメント。
- CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体を生成する方法であって、以下の工程:
(a)抗体応答を誘発するのに十分な条件下で、CD20またはその抗原的に有効なフラグメントでCD20−/−哺乳動物を免疫する工程;
(b)該哺乳動物から、CD20に特異的に結合する抗体を産生する細胞を収集する工程;
(c)該抗体産生細胞から、免疫グロブリンコード遺伝子を単離する工程;
(d)該免疫グロブリンコード遺伝子を細胞に導入して、形質転換細胞を生成する工程;
(e)該形質転換細胞を、該免疫グロブリン遺伝子の転写および翻訳ならびにモノクローナル抗体の産生に十分な条件下で培養する工程;ならびに
(e)該培養物から、CD20に特異的に結合するモノクローナル抗体を回収する工程
を包含する、方法。 - HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5、HB20−25およびMB20−11からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5、HB20−25またはMB20−11のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、可変領域を含む重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5、HB20−25およびMB20−11からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5、HB20−25またはMB20−11のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、可変領域を含む重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 配列番号2(HB20−1)、配列番号4(HB20−3)、配列番号6(HB20−4)、配列番号8(HB20−5)、配列番号10(HB20−25)および配列番号22(MB20−11)の重鎖可変領域、あるいは、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10または配列番号22と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域からなる群より選択される可変領域を有する重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5およびHB20−25からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5またはHB20−25のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5およびHB20−25からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該HB20−1、HB20−3、HB20−4、HB20−5またはHB20−25のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 配列番号30(HB20−1)、配列番号32(HB20−3)、配列番号34(HB20−4)、配列番号36(HB20−5)および配列番号38(HB20−25)の軽鎖可変領域、あるいは、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36または配列番号38と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域からなる群より選択される可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 請求項123に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項124に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項125に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項126に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項127に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項128に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項123に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項124に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項125に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項126に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項127に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項128に記載の単離核酸を含む、細胞。
- MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−14、MB20−16またはMB20−18のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、可変領域を含む重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−14、MB20−16およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−11、MB20−14、MB20−16またはMB20−18のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、可変領域を含む重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 配列番号12(MB20−1)、配列番号14(MB20−2)、配列番号16(MB20−7)、配列番号18(MB20−8)、配列番号20(MB20−10)、配列番号22(MB20−11)、配列番号24(MB20−14)、配列番号26(MB20−16)および配列番号28(HB20−18)の重鎖可変領域、あるいは、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26または配列番号28と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する重鎖可変領域からなる群より選択される可変領域を含む重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−13、MB20−14およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−13、MB20−14またはMB20−18のCDR3領域に対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR3領域を含む、可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−13、MB20−14およびMB20−18からなる群より選択されるmAbに由来するCDR1、CDR2およびCDR3領域、あるいは、該MB20−1、MB20−2、MB20−3、MB20−7、MB20−8、MB20−10、MB20−13、MB20−14またはMB20−18のCDR1、CDR2およびCDR3領域のそれぞれに対して少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有するCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 配列番号40(MB20−1)、配列番号42(MB20−2)、配列番号44(MB20−3)、配列番号46(MB20−7)、配列番号48(MB20−8)、配列番号50(MB20−10)、配列番号52(MB20−13)、配列番号54(MB20−14)および配列番号56(MB20−18)の軽鎖可変領域、あるいは、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54または配列番号56と少なくとも80%のアミノ酸配列類似性を有する軽鎖可変領域からなる群より選択される可変領域を含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
- 請求項141に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項142に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項143に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項144に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項145に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項146に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項141に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項145に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項143に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項144に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項145に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 請求項146に記載の単離核酸を含む、細胞。
- 哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法であって、請求項3に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを投与する工程を包含し、抗CD22または抗CD19抗体を投与する工程をさらに包含する、方法。
- CD20に特異的に結合する抗ヒトCD20mAbまたはその抗原結合性フラグメントであって、該mAbまたはその抗原結合性フラグメントの重鎖CDR3領域がアミノ酸配列FYXYXXX1YGAX2XXYを含む、抗ヒトCD20mAbまたはその抗原結合性フラグメント。
- アミノ酸配列NXXXXを含む重鎖CDR1領域をさらに含む、請求項160に記載のそのmAb抗原結合性フラグメント。
- アミノ配列XHFWXX3XWXを含む軽鎖CDR3領域をさらに含む、請求項161に記載のそのmAb抗原結合性フラグメント。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項160に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項161に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項162に記載のmAbまたは抗原結合性フラグメントを含む、薬学的組成物。
- 単球またはマクロファージ機能を増強する化合物をさらに含む、請求項163に記載の薬学的組成物。
- 単球またはマクロファージ機能を増強する化合物をさらに含む、請求項164に記載の薬学的組成物。
- 単球またはマクロファージ機能を増強する化合物をさらに含む、請求項165に記載の薬学的組成物。
- 請求項163に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法。
- 請求項164に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法。
- 請求項165に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、哺乳動物被験体においてB細胞を枯渇させる方法。
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