JP2007527391A - 二重特異性抗体の多価キャリヤー - Google Patents
二重特異性抗体の多価キャリヤー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007527391A JP2007527391A JP2006518729A JP2006518729A JP2007527391A JP 2007527391 A JP2007527391 A JP 2007527391A JP 2006518729 A JP2006518729 A JP 2006518729A JP 2006518729 A JP2006518729 A JP 2006518729A JP 2007527391 A JP2007527391 A JP 2007527391A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- binding
- cancer
- carrier
- epitope
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*(*)(**NC(Nc1ccc(CC2*C(C*)CCC[C@@](CC(O)=O)C=CCC(C(CC(O)=O)C3)C3C2)cc1)=C)**(*)* Chemical compound C*(*)(**NC(Nc1ccc(CC2*C(C*)CCC[C@@](CC(O)=O)C=CCC(C(CC(O)=O)C3)C3C2)cc1)=C)**(*)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
- A61K47/6897—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1048—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell determinant being a carcino embryonic antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1084—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin
- A61K51/109—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin immunoglobulins having two or more different antigen-binding sites or multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、二重特異性抗体(bsAbs)の多価キャリヤーである化合物、すなわち、該化合物のそれぞれの分子が2以上の二重特異性抗体のキャリヤーとして働くことができるものを提供する。本発明はまた、多価化合物と2以上の二重特異性抗体との会合によって形成された複合体を提供する。好ましい態様では、本発明の化合物は、増加したアフィニティー、イン・ビトロおよび/またはイン・ビボでの高安定性、および好ましい薬物動態などの所望な属性を有する複合体を形成する。本発明の化合物および複合体は、治療およびイン・ビトロ応用に有用である。
本発明の背景の下記の記載は、本発明の理解における単なる補助として提供され、発明の従来技術を説明しまたは構成する目的で認められてはいない。
本発明は、多価および/または多重特異性であるマルチマー性のターゲッティング可能な複合体に関する。マルチマー性で多価ターゲッティング可能な複合体の非制限的例は四価のターゲッティング可能な複合体であって、(a)ターゲッティング可能な構築物と(b)2分子の二重特異性抗体であって、それぞれの分子が(i)2本のアームであって、そのそれぞれがキャリヤーエピトープと結合しているもの、および(ii)2本のアームであって、そのそれぞれが標的エピトープを結合することができるものを含んでなるものである。複合体は四価であり、総数が4本のアームを含んでなり、そのそれぞれが標的エピトープと結合することができるもの(標的エピトープと結合することができる2本のアームを有する抗体2分子)を含んでなるからである。
(a)(i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープとを含んでなるターゲッティング可能な構築物、および
(b)二重特異性抗体の2つの分子であって、それぞれの抗体が(i)2本のアームであって、それぞれのアームが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなるものと(ii)2本のアームであって、それぞれが上記標的エピトープに対する結合部位を含んでなるものを含んでなるもの。
(I)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(II)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、混合物であって、その中の複合体の約75%を上回るものが上記二重特異性抗体2分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(III)1対のキャリヤーエピトープが上記二重特異性抗体によって1:1の比率で結合されていること。
(a)(i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記2対のキャリヤーエピトープの第一のものが第一の二重特異性抗体によって特異的に結合され、且つ上記2対のキャリヤーエピトープの第二のものが第二の二重特異性抗体によって特異的に結合されているものであり、
上記ターゲッティング可能な構築物が
(b)第一の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第一の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる第一の二重特異性抗体、および
(c)第二の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第二の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる第二の二重特異性抗体
と結合したときに、ターゲッティング可能な複合体を形成する。
(I)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(II)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、その中の複合体の約75%を上回る複合体が上記二重特異性抗体2分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有する混合物を生じ、
(III)それぞれの対のキャリヤーエピトープが上記二重特異性抗体の1つによって1:1の比率で結合されていること。
(a)(i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記2対のキャリヤーエピトープの第一のものが第一の二重特異性抗体によって特異的に結合し、上記2対のキャリヤーエピトープの第二のものが第二の二重特異性抗体によって特異的に結合しているものであり、
上記ターゲッティング可能な構築物は、
(b)第一の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第一の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第一の二重特異性抗体、および
(c)第二の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第二の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第二の二重特異性抗体
と結合したときに、ターゲッティング可能な複合体を形成し、
上記第一の二重特異性抗体と上記第二の二重特異性抗体は同一でもまたは異なっていてもよく、上記対のキャリヤーエピトープは同一でもまたは異なっていてもよく、上記標的エピトープは同一でもまたは異なっていてもよく、下記の1以上のことが適合する:
(I)上記ターゲッティング可能な複合体の標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(II)ターゲッティング可能な構築物と二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、混合物であってその中の約75%を上回る複合体が二重特異性抗体2分子とターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(III)キャリヤーエピトープのそれぞれの対が上記二重特異性抗体の1つによって1:1の比率で結合していること。
分子スカフォールドとX対のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記対のキャリヤーエピトープのそれぞれがX個の二重特異性抗体の1つによって特異的に結合されおり、それぞれの二重特異性抗体は(a)キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(b)Y個の標的エピトープの1つに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーを含んでなるものであり、
(i)Xは≧2の整数であり、
(ii)Yは>1の整数であり、
(iii)上記X個の二重特異性抗体は同一であってもまたは異なる二重特異性抗体の混合物であってもよく、
(iv)上記X対のキャリヤーエピトープは同一であってもまたは異なるキャリヤーエピトープの混合物であってもよく、
(v)Y>2であるときには、上記Y個の標的エピトープは同一であってもまたは異なる標的エピトープの混合物であってもよく、および
キャリヤーエピトープの対は二重特異性抗体によって1:1の比率で結合されている。
本発明は、患者に投与する前および/または後に二重特異性抗体と共にターゲッティング可能な複合体を形成するのに用いることができる多価のターゲッティング可能な構築物に関する。この構築物は二重特異性抗体のアームによって結合されている2対以上のキャリヤーエピトープを含んでなり、従って、多価構築物である。
ターゲッティング可能な構築物は、
(a)第一の二重特異性抗体であって、(i)キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第一の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーを含んでなる第一の二重特異性抗体と、
(b)第二の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第二の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーを含んでなる上記第二の二重特異性抗体
と結合するときには、ターゲッティング可能な複合体を形成する。
(i)Xは≧2の整数であり、
(ii)Yは≧1の整数であり、
(iii)上記X二重特異性抗体は同一でもまたは異なる二重特異性抗体の混合物であってもよく、
(iv)上記X対のキャリヤーエピトープは同一でもまたは異なるキャリヤーエピトープの混合物であってもよく、
(v)Y>2のときには、上記Y個の標的エピトープは同一でもまたは異なる標的エピトープの混合物であってもよく、
1対のキャリヤーエピトープは二重特異性抗体によって1:1の比率で結合されている。
(a)ターゲッティング可能な複合体の標識エピトープに対するKdは約0.1nM−約100nMであり、
(b)ターゲッティング可能な構築物と二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合すると、混合物であって、その中の複合体の約75%を上回るものが二重特異性抗体2分子とターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(c)1対のキャリヤーエピトープが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記の2つのコピーによって同時に結合され、上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記2つのコピーが上記二重特異性抗体の一部であること。
多重特異性抗体、例えば、1種類以上の治療薬を収容(carry)することができるターゲッティング可能な構築物と特異的に結合する2本以上のアームと、標的組織と結合する2本以上のアームを有する抗体を調製して使用するのが有利であることを見出した。この手法を利用することによって、二重特異性抗体と他の多重特異性抗体、ターゲッティング可能な構築物、キレート剤、金属キレート複合体、治療薬のマルチマー化を変化させて、様々な用途に適応させることができる。
標的エピトープは、例えば、患者の1種類以上の細胞、組織、器官、または器官系内に含まれ、によって表示され、またはから放出されることがある。
ターゲッティング可能な構築物は分子スカフォールドの活性化により生物活性であることがあり、または構築物は所望により生物活性部分を含んでなることがある。ターゲッティング可能な複合体はターゲッティング可能な構築物の活性により生物活性であることがあり、または複合体は所望により生物活性部分または分子を含んでなることがある。
「生物活性」(「生物活性(bioactive)と同義)という用語は、組成物または化合物自身が生物学的効果を有すること、またはそれが、生物学的効果を有する内在性分子の産生または活性を改質し、引き起こし、促進し、高め、遮断し、減少させ、制限する、またはこれと反応しまたはまたはこれに結合することを示す。「生物学的効果」とは、免疫反応性応答を刺激しまたは引き起こす効果、動物の生物学的工程強い影響を与える効果、病原体または寄生生物の生物学的工程似強い影響を与える効果、検出可能な信号を生成しまたは生成させるようにする効果などでよいが、これらに限定されない。生物活性組成物、複合体または化合物は、治療、予防および診断方法および組成物似用いることができる。生物活性組成物、複合体または化合物は、動物に所望な効果を生じさせまたは刺激する作用を行う。所望な効果の非制限的例としては、例えば、疾患または疾病に罹っている動物の疾患または疾病を予防し、治療しまたは治癒し、病原体に感染している動物の病原体の増殖を制限しまたは殺し、動物の表現型または遺伝子型を増大させまたは変更し、動物の予防的免疫反応性応答を刺激することが挙げられる。
I.B.1.循環器病変、アテローム硬化性斑および血栓
血管内皮に対する傷害があるときには、循環血細胞、特に白血球が蓄積する。顆粒球は最大数で蓄積する傾向があるが、単球およびリンパ球も程度は少ないが蓄積する。これらの細胞は血管内皮中を移動して、損傷の部分に集中する。
顆粒球は血管外空間で約3日間まで生存し、その後、単核細胞、単球およびリンパ球が主要な個体となる。
本発明は、形成不全、非存在、解剖学的に変位されているかまたは異所性組織または器官を有する哺乳類を治療するための組成物および方法を提供する。正常な器官または組織が異常発達し、または体内で変位しているか、または剥離手術中の除去が不十分である場合には、組織/器官関連抗体を組織を標的とした治療薬を組織に送達する手段として用いて、それらの退縮および/または同位体剥離を誘発することができる。抗体またはそれらの断片または認識部分は、Waldmann, Science 252:1657, 1991; Koppel, Bioconjug Chem. 1:13, 1990; Oeltmann and Frankel, FASEB J. 5:2334, 1991、およびvan den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986, 430-439の総説に記載されているように、同位体、薬物、毒素、光力学的療法剤、サイトカイン、ホルモン、オートクラインなどこれらに限定されない、細胞傷害性または調節剤として用いられ且つこれまで主として癌を標的とする抗体に対する毒性接合体として用いられてきた治療モダリティーに接合させることができ、または組み合わせて投与することができ、上記文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
(1)膵臓の島細胞が萎縮しているかまたは著しく減少していることがある若年性糖尿病、胸腺形成不全または非形成、上皮小体および胸腺の形成不全または非存在があるディ・ジョージ症候群のような疾病における形成不全または非存在組織または器官、
(2)子宮内膜腺および支質の移植組織のような異所性組織および器官、(3)妊娠後の停留胎盤組織、および器官を手術により除去した後の器官残余のような停留組織、
(4)手術によって除去した器官に隣接する器官の状態、および
(5)免疫疾患またはリンパ腫の患者における脾臓のような他の治療目的のためのある種の正常な器官および組織の剥離、骨髄移植を必要とする患者の骨髄、または特定の免疫疾患におけるある種のTリンパ球のような病理学的工程に関与する正常な細胞型
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、更に癌、黒色腫、肉腫、神経芽腫、白血病、神経膠腫、リンパ腫および骨髄腫からなる群から選択される疾患状態を治療するための組成物および方法を提供する。特異的腫瘍関連抗原は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢、胸部、子宮頸部、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭および頸、ホジキンリンパ腫、肺、髄様甲状腺(medullary thyroid)、非ホジキンリンパ腫、卵巣、膵臓、神経膠腫、黒色腫、肝臓癌、前立腺、および膀胱からなる群から選択される癌の1つの型と関連させることができる。腫瘍関連抗原は、A3、A33抗体に特異的な抗原、BrE3、CDCD1a、CD3、CD5、CD15、CDl9、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD45、CD74、CD79a、CD80、NCA90、NCA95、HLA−DR、CEA、CSAp、EGFR、EGP−1、EGP−2、Ep−CAM、Ba733、HER2/neu、KC4、KS−1、KS1−4、Le−Y、S100、MAGE、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、PAM−4、PSA、PSMA、AFP、HCGおよびそのサブユニット、RS5、TAG−72、テネイシン、IL−6、インスリン増殖因子−1(IGF−1)、Tn抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、17−1A、血管新生マーカー、サイトカイン、イムノモジュレーター、癌遺伝子マーカー(例えば、p53)、および癌遺伝子産物からなる群から選択することができる。
本発明は、更に自己免疫疾患または障害を治療するための組成物および方法を提供する。B細胞を標的とする抗体を用いる自己免疫疾患の免疫療法は、PCT出願公開第WO 00/74718号明細書に記載されており、これは米国仮出願連続番号第60/138,284号明細書に対する優先権を主張しており、上記明細書のそれぞれの内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。典型的な自己免疫疾患は、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シドナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、多内分泌腺性症候群、水疱性類天疱瘡、糖尿病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、ポストストレプトコッカス腎炎(post-streptococcualnephritis)、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、IgA腎症、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎(thromboangitisubiterans)、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症、強皮症、活動性慢性肝炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄ロウ、巨細胞性動脈炎/多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、および繊維化肺胞炎である。
I.C.1.光力学的診断または療法(PDT)
本発明の突然変異体bsAbは、米国特許第6,096,289号明細書、第4,331,647号明細書、第4,818,709号明細書、第4,348,376号明細書、第4,361,544号明細書、第4,444,744号明細書、第5,851,527号明細書に記載の光力学的療法(PDT)の方法に用いることができる。
BNCTは、腫瘍に局在化したホウ素−10原子の中性子照射によってイオン化放射線を腫瘍細胞に送達するようにデザインされた二成分系である。BNCTは、安定同位体である同位体濃縮したB−10(19.8%の天然存在量で存在)に熱中性子を照射してα粒子とLi−7核とを生成するときに起こる核反応に基づいている。これらの粒子は路程が約1細胞直径であり、高線形エネルギー移動を生じる。この核反応で生成したショートレンジ1.7MeVのα粒子の数個だけで、細胞核を標的としてこれを破壊するのに十分である。Barth et al., Cancer 70:2995-3007, 1992。
本発明の治療態様では、二重特異性抗体は、ターゲッティング可能な構築物の投与前のある時点で投与することができる。しかしながら、ターゲッティング可能な構築物と二重特異性抗体を投与前に混合することにより、「予備成形した」ターゲッティング可能な複合体を形成させ、次にこれを患者に投与することもできる。ターゲッティング可能な複合体は、エクス・ビボおよびイン・ビトロ様式でも有用である。
予備ターゲッティングを含まない典型的な方法では、ターゲッティング可能な構築物は生物活性部分を含んでなる。この場合には、ターゲッティング可能な構築物は、bsAbの投与後に投与する。生物活性剤は標的部位に向けられるが、ターゲッティング可能な構築物はbsAbによって認識され且つこれに結合され、これ自身が標的組織に結合されるからである。
II.B.1.イムノアフィニティー
イムノアフィニティーは当該技術分野で知られており、ビーズの形態であることが多い固形支持体へ抗体を固定した後、カラムに充填することを含む。この抗体によって抗原を含む試料をカラム中を通過させると、抗原は固定された抗体によって結合して保持される。次に、当該技術分野で知られている様々な方法のいずれかを用いて、抗原をカラムから洗い落とす。特定の情況によっては、抗原は精製を行う物質でよく、または抗原は除去される汚染物質であることもある。更なる詳細および総説については、Springer,「分子生物学の簡潔プロトコール」、第2版、第10章、10.11節イムノアフィニティークロマトグラフィー、Ausubel et al.監修,John Wiley and Sons,ニューヨーク,1992年,10-43-10-45頁);「アフィニティークロマトグラフィー:実際的方法」Dean P.D.G., Johnson, W.S., Middle, F.A.監修,IRL Press, 1985年;「イムノアフィニティー精製:基本原理および操作法」, Yarmush et al., Biotech Adv. 10:412-446, 1992を参照されたい。
固形支持体またはマトリックスは、抗体を固定するのに用いられる。マトリックスはマクロ細孔性、機械的安定性、活性化の容易さ、親水性、および不活性などの所望な特徴、すなわち非特異的吸着が低い、を有することがある。当業者によって一般に用いられるマトリックスとしては、架橋デキストラン、アガロース、ポリアクリルアミド、セルロース、シリカおよびポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)が挙げられる。免疫吸着剤については、ビーズ状アガロースは、タンパク質に対する吸着能が高く、高細孔性であり、親水性であり、化学的に安定であり、電荷を持たず、且つ非特異的吸着に対して比較的不活性であるので、当業者により好ましい固形支持体である。
固形支持体がビーズである態様では、ビーズは用途により、様々な種類のいずれであってもよい。免疫精製については、多孔性ビーズが用いられることが多い。ビーズは、例えば、グルタルアルデヒド、カルボジイミド、ジアゾト化合物、または任意の他の適当な架橋試薬を用いてタンパク質または他の捕捉部分への結合に用いられるアミノまたはカルボキシル基で誘導体形成した市販ビーズから調製することができる。
ターゲッティング可能な複合体は、粒子を覆っている官能基を介して磁気粒子に結合することができる。精製用途では、標的エピトープを含んでなる抗原を含む試料は、結合したターゲッティング可能な複合体に結合し、接合した磁気粒子は、磁場をかけることによって懸濁液から除去される。
ビーズは、イムノアフィニティー精製に使用するため本発明のターゲッティング可能な複合体をコーティングすることができる。一般に、このようなビーズは、フロースルーカラムで使用するのに適当な粒度、組成および構造を有する。多孔性ビーズを用いることができる。非制限的例としては、このようなビーズは、セファデックス(登録商標)、セファロース、アガロース、ガラス、およびポリスチレン製であることができる。
イムノアフィニティーカラムでは、構築物または複合体を固定する固形支持体を含んでなるカラムを調製する。カラムの調製は、用いる固形支持体の種類、カラム中で加工される試料の化学的または物理的性質、試薬、例えば、洗浄および溶出溶液などによって変化する。
化合物の混合物から目的とする化合物を精製するのに有用であることの他に、イムノアフィニティーを用いて、製造および他の用途において混合物から望ましくない物質を除去することができる。典型的な望ましくない物質としては、汚染物質、望ましくない反応生成物および/または製造工程中に用いられる酵素などこれらに限定されない触媒が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のターゲッティング可能な複合体を、様々なイン・ビトロでの免疫化学的方法における試薬として用いることができる。免疫化学的方法としては、ウェスタンブロット分析、イムノアフィニティー精製、免疫沈澱、ELISA、ドットまたはスロットブロッティング、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫組織化学的染色、免疫細胞化学的染色、およびフローサイトメトリーが挙げられるが、これらに限定されない。
イムノアッセイのデザインは多くの変動を受けやすく、多くのフォーマットが当該技術分野で知られている。「免疫化学プロトコール(Immunochemical Protocols)」,Humana Press,-towa, NJ, 1998;「免疫学における最新のプロトコール(Current Protocols in Immunology)」,Greene Pub. Associates and Wiley- Interscience,ニューヨーク,NY,1997。プロトコールは、例えば、固形支持体または免疫沈澱を用いることができる。ほとんどのアッセイは、標識したターゲッティング可能な複合体または抗原を用いる必要がある。この節で用いられる「抗原」は、ターゲッティング可能なエピトープであるかまたはこれを含んでなる物質である。標識は、例えば、酵素、蛍光、化学発光、放射性または色素分子であることができる。シグナルを増幅するアッセイが知られており、その例は、ビオチンおよびアビジン、酵素標識および依存性イムノアッセイ、例えば、ELISA、RIA、免疫蛍光、化学発光および比濁法を用いるアッセイである。
ターゲッティング可能な複合体は、イムノアッセイで使用するためのキットの形態で包装することができる。このキットは、別々の容器に、ターゲッティング可能な構築物、ターゲッティング可能な複合体とbsAb(固形マトリックスに既に結合しているか、またはそれらをマトリックスに結合するための試薬と共に別々に)、コントロール抗体処方(正および/または負)、標識がシグナルを直接生成しないときには、アッセイフォーマットが同一のシグナル生成試薬(例えば、酵素基質)を必要とするときには、標識抗体の別々の組合せを含んでいる。このアッセイを行うための使用説明書(多数のフォーマット、例えば、文書、テープ、VCR、CD−ROMなどのいずれか)を、このキットに含めることができる。
ターゲッティング可能な構築物および複合体は、試料に挿入しまたはから引き抜くことができる「深計棒」またはシートに用いることができる。計深棒を十分に混合した尿試料に浸し、30秒−2分後、様々な試薬バンドを色の変化について目視でまたは光学的に検討する。バンドは、予め印刷したカラーチャートと目視で比較して、測定を行う成分またはパラメーターのそれぞれの量を決定することができる。
本発明の組成物装置、およびその使用方法を、エクス・ビボ様式で用いることができる。「エクス・ビボ様式」とは、体液のような生物試料が一時的に動物から取り出し、1以上の望ましくない物質を除去しまたは不活性化するようにデザインされたイン・ビトロ操作によって変更した後、体内へ戻す様式である。望ましくない物質を試料から除去する一つの方法は、試料を望ましくない物質を結合する薬剤と接触させることによる。本発明のエクス・ビボ様式では、患者から一時的に取り出された試料を本発明のターゲッティング可能な複合体を含んでなる固形支持体と接触させる。この態様では、望ましくない物質は、固形支持体のターゲッティング可能な複合体によって認識される標的エピトープであるかまたはを含んでなる。望ましくない物質は、例えば、毒素、過剰増殖性細胞、感染細胞または病原体であるか、またはその部分である。例えば、ウイルス血症の散りようのために、標的エピトープを含んでなるウイルスを、血液を本発明のターゲッティング可能な複合体を含んでなる固形支持体と接触させることによって血液から除去する。ターゲッティング可能な複合体はウイルスを認識して結合し、これは透析系に保持されるが、患者に戻される血液では保持されない。
III.A.分子スカフォールドおよびターゲッティング可能な構築物の構造
ターゲッティング可能な複合体に含まれる(複数の)ターゲッティング可能な構築物は、複合体における抗体または抗体断片のアームによって認識される少なくとも2対のキャリヤーエピトープを含んでなるまたは有する分子スカフォールドを含んでなる。
分子スカフォールドまたは免疫原として用いられるペプチドなどの、これらに限定されないペプチドは、固相支持体、および反復直交脱保護(repetitive orthogonal deprotection)およびカップリングの標準的手法を用いて自動ペプチド合成装置上で好都合に合成される。
分子スカフォールドは単一分子として調製することができ、または最初にサブユニットを調製した後、互いに共有結合することによって生成することができる。「接合」という用語は、2つ以上の分子の共有結合を示すのに用いられる。
選択基としては、イミドエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはスルホスクシンイミジルエステル、1−ヒドロキシ−2−ニトロベンゼン−4−スルホン、マレイミド、ピリジルジスルフィド、カルボジイミド、およびハロアセチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
ターゲッティング可能な構築物上に親水性キレート部分が存在すると、速やかなイン・ビボクリアランスを確実に行うことが促進される。親水性の他に、キレートはそれらの金属結合特性について選択され、少なくともbsAbエピトープがペプチドの部分でありまたは非キレート化ハプテンであるターゲッティング可能な構築物については、金属−キレート複合体の認識が最早問題ではないので、随意に変更される。
(a) DOTA−Phe−Lys(HSG)−D−Tyr−Lys(HSG)−NH2
(b) DOTA−Phe−Lys(HSG)−Tyr−Lys(HSG)−NH2
(c) Ac−Lys(HSG)D−Tyr−Lys(HSG)−Lys(Tscg−Cys)−NH2
(d)
(e)
ターゲッティング可能な構築物を、1種類以上の生物活性薬剤または部分に接合させまたはこれと複合体形成することができる。下記の説明は、生物活性部分および薬剤の非制限的例である。
治療薬またはプロドラッグポリマーのイン・ビボ標的への二重特異性抗体指定送達は、放射性核種の二重特異性抗体送達と組み合わせて、組合せ療法および放射免疫療法が行われるようにすることができる。それぞれの療法薬をターゲッティング可能な構築物に接合させて同時に投与することができ、または核種を第一のターゲッティング可能な構築物部分として投与し、薬物を第二のターゲッティング可能な構築物の部分として後の段階で投与することもできる。一つの簡単な態様では、単一のプロドラッグと単一の核種を含むペプチドを構築する。例えば、トリペプチドAc−Glu−Gly−Lys−NH2をターゲッティング可能な構築物のキャリヤー部分として用いることができ、これによってSN−38をアリールエステルとしてのγ−グルタミルカルボキシル基に結合させ、一方、キレートDOTAをアミドとしてのε−アミノ基に結合させて複合体Ac−Glu(SN−38)−Gly−Lys(DOTA)−NH2を生成する。次に、DOTAキレートを、画像化および治療目的でIn−111、Y−90、Sm−153、Lu−177およびZr−89などの様々な金属で放射能標識することができる。金属−DOTA複合体はターゲッティング可能な構築物上で認識可能なハプテンを表すことがあるので、DOTA複合体の部分として用いられる金属についての唯一の要件は、これもまた用いられる第二の認識抗体が十分に高いアフィニティーでその特定の金属−DOTA複合体を認識することである。一般的には、このアフィニティー(logKa)は6−11である。ポリ[Glu(SN−38)10−Lys(Y−90−DOTA)2]のようなポリマー性ペプチドは、上記で更に化学的に画定された低分子量試薬と同様に容易に投与することができ、極めて好ましい。また、ポリ[Glu(Sn−38)10−Lys(Y−90−DOTA)n(ヒスタミン−スクシネート)m(式中、nおよびmは整数である)のような三置換ポリマーを用いて、認識薬剤が放射免疫療法薬剤から独立しているようにすることができる。プロドラッグを、腫瘍部位に存在するカルボキシルエステラーゼによって、または第二のターゲッティング可能な構築物を用いてこの部位にターゲッティングしたカルボキシルエステラーゼによって活性化する。
本発明の更にもう一つの態様によれば、本発明は、患者の疾病組織を治療しまたは同定するのに適するキットであり、標的組織に特異的に結合する少なくとも1本のアームとターゲッティング可能な構築物に特異的に結合する少なくとも1本の他のアームを有する二重特異性抗体または抗体断片と、二重特異性抗体または抗体断片の少なくとも1本の他のアームによって認識可能な少なくとも1つのエピトープを含んでなりまたは有するキャリヤー部分を含んでなる第一のターゲッティング可能な構築物と、1種類以上の接合治療薬または酵素と、所望により非局在化抗体と抗体断片を除去するのに有用な浄化組成物とを含んでなるキットを提供する。
1. 1種類以上の治療薬。
2. (複数の)治療薬が舌下送達を含むがそれらに限定されない消化管を介する送達用に処方されないときには、何か他の経路を介して治療薬を送達することができる器具。非経口送達用の器具の1種類は、治療薬を必要とする動物の体内に治療薬を投与するのに用いられる注射器である。吸入器具を用いることもできる。
3. 別々になった容器であって、それぞれがキットの1種類以上の試薬を含んでなるもの。好ましい態様では、再構成に適当な治療組成物の滅菌した凍結乾燥処方物を含むバイアルである。他の容器としては、ポーチ、トレー、箱、管などが挙げられるが、これらに限定されない。キット成分を包装して、この容器に滅菌保持することができる。
4. キットの使用についてそれを用いるヒトへの使用説明書。使用説明書はキット成分、キット包装および/またはキット包装挿入物の1以上に入れておくことができる。これらの使用説明書としては、非制限的例としては、キットおよびその試薬の使用、凍結乾燥試薬の再構成、または試薬の調製についての使用説明書が挙げられる。
下記の方法、並びに当該技術分野で知られておりおよび/または本明細書において実施例に記載されている他の方法のいずれかを、ターゲッティング可能な構築物または複合体の1以上の属性を検討するのに用いることができる。
アフィニティーは、絶対的なものでもまたは相対的なものでもいずれでもよい。絶対的アフィニティーによれば、アフィニティーの分析は、1つの化合物の別の化合物に対するアフィニティーの画定された測定値を与えることを意味する。試験を行う複合体のアフィニティーを結合アフィニティーが知られているリファレンス化合物のアフィニティーと比較することによって、試験リガンドの相対的結合アフィニティーを測定することができる。
絶対的アフィニティーに関しては、「低アフィニティー」とは、2つの分子の会合定数(Ka)が約105M−107Mである結合を表す。「中アフィニティー」とは、2つの分子の会合定数(Ka)が少なくとも約107M−108Mである結合を表す。「高アフィニティー」とは、2つの分子の会合定数(Ka)が少なくとも約108M−約1014Mであり、好ましくは約109M−約1014Mであり、更に好ましくは約1010M−約1014Mであり、最も好ましくは約1014Mを上回る結合を表す。
Kdのような結合パラメーターは、固定した結合成分をコーティングしたBIAcore(登録商標)チップのようなチップ上での表面プラスモン共鳴を用いて測定することができる。表面プラスモン共鳴は、抗体または抗体断片とそのリガンドとの半の微視的会合および解離定数を特性決定するのに用いられる。このような方法は、一般的に下記の文献に記載されており、これらの文献の内容はその開示の一部として本明細書に引用されている。(Vely et al.,「試験ホスホペプチド−SH2ドメイン相互作用を試験するためのBIAcore分析」,Meth. Mol. Biol. 121:313-21, 2000; Liparoto et al.,「インターロイキン−2受容体複合体のバイオセンサー分析」,J. Mol. Recog. 12:316-21, 1999; Lipschultz et al.,「表面プラスモン共鳴を用いる複合体動態の分析のための実験デザイン」,Methods 20:310-8, 2000; Malmqvist.,「BIACORE:生体分子相互作用の特性決定のためのアフィニティーバイオセンサー装置」,Biochem. Soc. Transactions 27:335-40, 1999; Alfthan,「抗体の遺伝子工学処理における手段としての表面プラスモン共鳴バイオセンサー」,Biosensors & Bioelectronics 13:653-63, 1998; Fivash et al.,「巨大分子相互作用のためのBIAcore」, Curr. Opin. Biotech. 9:97-101, 1998; Price et al.,「ISOBM TD−4研究会抄録:分析 of MUC1ムチンに対する56のモノクローナル抗体の分析」,Tumour Biol. 19 Suppl 1:1-20, 1998; Malmqvist et al.,「生体分子相互作用分析:タンパク質の官能分析についてのアフィニティーバイオセンサー法」,Curr. Opin. Chem. Biol. 1:378-83, 1997; O'Shannessy et al.,「バイオセンサー法によるリガンド結合の特性決定における擬似一次動態からの偏差の説明」,Anal. Biochem. 236:275-83, 1996; Malmborg et al.,「抗体遺伝子工学における手段としてのBIAcore」,J. Immunol. Meth. 183:7-13, 1995; Van Regenmortel,「組換えタンパク質の特性決定を目的としたバイオセンサーの使用」,Dev. Biol. Standardization 83:143-51, 1994; O'Shannessy,「巨大分子相互作用に対する反応速度および平衡結合定数の測定: 表面プラスモン共鳴文献の批評」,Curr. Opin. Biotechnol. 5:65-71, 1994)。多価化合物に対する固定リガンドの結合を検討するためのBIAcoreを用いるモデルが報告されている(Muller et al.,「固定リガンドに対する多価結合のモデルおよびシミュレーション」,Anal. Biochem. 261:149-158, 1998)。
アフィニティーは、相対的用語、例えばIC50によって定義することもできる。アフィニティーに関しては、化合物のIC50は、リファレンスリガンドの50%がイン・ビトロでの標的エピトープまたはイン・ビボでの標的組織から置換される化合物の濃度である。標的エピトープがCEAであるときには、リファレンスリガンドは[hMN]2−[734scFv]2または[hMN]2−[734scFv]2二重特異性抗体を含んでなる複合体であることができる。典型的には、IC50は競合的ELISAによって決定される。
浄化ターゲッティング可能な複合体の生体分布パターンの評価方法は、2002年3月1日出願の「クリアランス速度を高めるための除去二重特異性抗体点突然変異」という標題の米国仮出願連続番号第60/361,037号明細書(Atty. Docket 無.018733-1037)に記載されている。この出願明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
互いに結合することができる幾つかの化合物を混合することにより、様々ななマルチマーが生成することは多い。例えば、結合性化合物AとBを混合すると、AB、(AB)2、(AB)3、(AB)4などの複合体の種を生じることができる。本発明の複合体の幾つかの所望な属性は、その成分を互いに混合すると、単一の型のマルチマーを主に生成することである。本発明の複合体の幾つかの場合には、例えば二量体性複合体が主として形成され、他の種のマルチマーはほとんどまたは全く存在しない。
VIII.D.1.安定性の種類
一般に、2種類の安定性、すなわち化学的安定性とコンホメーション安定性が重要である。いずれの種類も機能的安定性に寄与しており、薬剤が適正なコンホメーションを持たなければ、化学的には安定(すなわち、耐分解性)であるが、生物活性を持たないことがある。「機能的安定性」という用語は、経時的に保持される機能的(生物活性)薬剤の量を表す。
イン・ビボでの使用を目的とする化合物のもう一つの望ましい属性は、安定性、特に生理学的条件下での安定性である。当業者であれば理解されるように、「生理学的条件」を構成するものは、例えば、イン・ビボまたはエクス・ビボの状態で考察されるかどうか、生物の種類およびその年齢、体重、健康、性別、活性の水準、代謝状態などによって変化する。様々な生理学的条件変化するパラメーターとしては、溶媒の種類、pH、緩衝容量、塩およびイオンの濃度および種類、温度などが挙げられるが、これらに限定されない。いずれにせよ、所定の生理学的状態について存在する特定の条件を画定して決定することは、通常の当業者の技術の範囲内に十分にある。
IX.A.一般のバイオセンサー
本発明は、患者または環境における1以上の特異的な健康および/または栄養マーカーを検出するのに適合するセンサーを含んでなる装置に関する。この装置は、看護人、患者または発生の作動装置を示すこともある。センサーは、バイオセンサーを含んでなる。本明細書で用いられる「バイオセンサー」という用語は、1以上の標的病原体性微生物または関連の生体分子で見られるリガンドを検出するのに適した1以上の結合部分を含んでなる成分として定義される。
本発明のバイオセンサーは、特定の分析物に対する極めて特異的な結合または検出選択性を提供する生体認識要素または分子認識要素を含んでなることがある。生体認識要素または系は、抗体であることが多い。本発明のバイオセンサーでは、生体認識要素または器官系は、bsAbを含んでなるターゲッティング可能な複合体である。生体認識要素は、分析物と、出力シグナルの基本を提供する物理化学的シグナルの選択的認識に関与している。
標的エピトープは、患者の標的組織、試料またはその細胞培養物内に含まれ、これによって表示され、および/またはこれから放出される。試料は体組織または流体組織であることができ、患者中に存在し、または患者、または身体の臓器の全部または任意の部分から生験または採取することができる。更に、組織は、この組織が摘出と本発明の方法との間に全く保存段階なしに患者から細菌に取り出されているという点で「試料」であることができる。組織は、本発明の方法を適用する前に、冷凍、急速冷凍、パラフィン埋設、および組織固定などこれらに限定されない標準的組織調製法によって保存することもできる。
本発明で用いられる突然変異性の二重特異性抗体は、過剰増殖性疾患と関連した様々な細胞表面または細胞内抗原に特異的である。正常な組織ホメオスタシスは、細胞増殖と細胞死の割合の複雑なバランスによって達成される。細胞増殖の速度を増加することによってまたは細胞死の速度を減少させることによるこのバランスの破壊は、細胞の以上成長を生じる可能性があり、癌および他の過剰増殖性疾患の発生における主因であると考えられる。「過剰増殖性疾患」とは、細胞が異常に高い細胞分裂速度および/または以上に低い壊死および/またはアポトーシスの速度を有する疾患である。非制限的例としては、腫瘍形成、腫瘍進行、白血病、固形腫瘍および転移のような癌、乾癬、良性過剰増殖性疾患、のような良性前立腺肥大、皮膚の良性過形成、および血管腫、乾癬および慢性関節リウマチのような慢性炎症性増殖性疾患、糖尿病性網膜症および黄斑変性のような増殖性眼疾患、および再狭窄のような増殖性循環器疾患が挙げられる。血管形成または他の動脈損傷後の平滑筋細胞の血管腔への再成長を特徴とする再狭窄は、血管形成の長期間の成功において頻繁に見られる再発性の問題であり、動脈再構成、アテレクトミー、ステント移植、およびレーザー血管形成後にも起こる。
X.B.1.ウイルス
非制限的例としての病原体としては、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、ロタウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−1)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II)、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、ヒト血清パルボ様ウイルス、シミアンウイルス40(SV40)、呼吸シンシチウムウイルス(RSV)、マウス乳房腫瘍ウイルス(MMTV)、水痘帯状疱疹ウイルス、デング熱ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトT−細胞白血病ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ネズミ白血病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、天然痘(痘瘡ウイルス)、シンドビスウイルス、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス、牛疫ウイルス、疣ウイルス、およびブルータングウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
非制限的例としての病原体としては、Chlamydia sp.、Rickettsia sp.などこれらに限定されない細胞内偏性体、Leishnzania、KokzidioaおよびTrypanosoma種などこれらに限定されない細胞内原生動物、Borrelia burgdoffei(ライム病の起因菌)などこれらに限定されない細胞内スピロヘータ、およびP. falciparum(マラリアの起因菌)、Trypafaosoffaa brucei(眠り病を引き起こす住血鞭毛虫類)、およびTrypanosoma cruzi(シャーガス病の原因)などこれらに限定されないPlasmodia種(肝臓および赤血球の原生動物偏性細胞内寄生生物)が挙げられる。これらの病原体の免疫学の総説については、Blackman,「マラリア寄生生物による赤血球侵襲に関与するプロテアーゼ:化学療法薬としての機能と可能性」,Curr Drug Targets 1:59-83, 2000; Kosma,「クラミジアのリポ多糖類」,Biochim. Biophys. Acta. 1455:387-402, 1999; Casadevall,「細胞内病原体に対する抗体依存防御」,Trends Microbiol. 6:102-7, 1998; Hoffman and Franke,「プラスモジウムのスポロゾイトおよび肝臓段階に対する防御免疫応答の誘導」,Immunol. Lett. 41:89-94, 1994; Keusch,「寄生生物疾患における免疫応答。パートA:一般的概念」,Rev. Infect.Dis. 4:751-5, 1982、およびColli and Alves,「Trypanosoma cruziの表面の関連糖タンパク質」
細菌病原体としては、Streptococcus agalactiae、Legionella pneumophilia、Streptococcus pyogenes、Escherichia coli、Salmonella typhimurium、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Pneumococcus sp.、Hemophilis influenzae B、Yersina pestis、Mycobacterium lepraeおよびMycobacterium tuberculosisなどこれらに限定されないMycobacteria sp、Treponema pallidum、Pseudom無as aeruginosa、Francisella tularensis、Brucella abortsなどのBrucella sp.、Anthrax sporesなどのBacillus anthracis、ボツリヌス中毒毒素などのClostridium botulinum、および破傷風毒素などのClostridium tetaniが挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第5,332,567号明細書を参照されたい。
真菌病原体としては、Candida sp.、Aspergillus sp.、Mucor sp.、Rhizopus sp.、Fusarium sp.、Penicillium marneffeiおよびMicrosporumが挙げられるが、これらに限定されない。Trichophyton mentagrophytes、Candida albicans、Histoplasma capsulatum、Blastomyces dermatitidis、およびCoccidioides immitisは、特に重要な真菌病原体である。
本発明の構築物のFvは抗体から誘導され、標的組織と特異的に結合する。典型的なFvは、2002年2月14日出願の「抗−CD20抗体およびそれらの融合タンパク質、および使用方法」という標題の米国仮出願連続番号第60/356,132号明細書(Attorney Docket 無.18733-1073)に記載されている抗−CD20抗体(上記明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている)、および米国特許第5,874,540号明細書(この明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている)に開示されているようなクラスIII抗−癌胎児性抗原抗体(抗−CEA抗体)であるhMN−14抗体から誘導される。
「抗体」という用語は、免疫原性応答のイン・ビトロまたはイン・ビボ生成によって得られる免疫グロブリン分子を包含することを意味し、ポリクローナル、抗ペプチド、およびモノクローナル抗体が挙げられる。「抗体」という用語は、遺伝子工学処理を施した抗体および/または組換えDNA技術によって産生した抗体、および「ヒト化」抗体も包含する。上記のように、ヒト化および完全にヒトの抗体は、ファージディスプレー、遺伝子および染色体トランスフェクション法、並びに他の手段によって産生させることができる。
天然に存在する(野生型)抗体分子は、2本の同一の重鎖と2本の同一の軽鎖であって、ジスルフィド結合によって共有結合している4本のポリペプチド鎖からなるY形分子である。いずれの種類のポリペプチド鎖も、定常領域であって、同一クラスの抗体(すなわち、IgA、IgMなど)では変化しないまたはごく僅かしか変化しないものと、可変領域を有している。可変領域は特定の抗体に独特であり、エピトープに対する認識要素を含んでなる。重および軽鎖の両者のカルボキシ末端領域は配列で保存され、定常領域(Cドメインとしても知られる)と呼ばれる。アミノ末端領域(Vドメインとしても知られる)は配列が可変であり、抗体特異性に関与している。抗体は抗原を特異的に認識し、主にVドメインに位置した6個の短い相補性決定領域(CDR)を介して抗原に結合する。
「ポリクローナル抗体」は、多くのエピトープを有するタンパク質に対する免疫原性応答で生成する。従って、ポリクローナル抗体の組成物(例えば、血清)は、タンパク質中の同一および異なるエピトープに対して指定された様々な異なる抗体を包含する。ポリクローナル抗体を産生する方法は、当該技術分野で知られている(例えば、Cooper et al.,「分子生物学のショートプロトコール」第2版,Ausubel et al.監修の11章第2節, John Wiley and Sons,ニューヨーク,1992, 11-37-11-41頁を参照されたい)。
XI.D.l.タンパク質分解性抗体断片
野生型抗体の限定タンパク質分解によって産生した抗体断片は、タンパク質分解性抗体断片と呼ばれる。これらのものとしては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「一本鎖抗体」は、抗体断片の一つの型である。一本鎖抗体という用語は、「scFv」または「sFv」と省略されることが多い。これらの抗体断片は、分子遺伝学および組換えDNA技術を用いて産生する。一本鎖抗体は、VHおよびVL部分を両方とも含んでなるポリペプチドからなる。2本の別々の重および軽ポリペプチド鎖が結合して一本鎖の抗原結合可変領域を形成している野生型抗体とは異なり、一本鎖抗体は、1つの抗原結合可変領域を含んでなる単一ポリペプチドである。すなわち、一本鎖抗体は、10−25アミノ酸の鎖によって互いに連結した抗体の単一の軽および重鎖の可変の抗原結合決定領域を含んでなる。
XII.A.定義
「医薬組成物」とは、薬物を含んでなる組成物であって、キャリヤーが薬学上許容可能なキャリヤーであるものを表し、一方「獣医組成物」とは、キャリヤーが獣医学上許容可能なキャリヤーであるものである。「薬学上許容可能なキャリヤー」または「獣医学上許容可能なキャリヤー」は、生物学的にまたは別の点では望ましくないものではない任意の媒質または材料を包含し、すなわち、キャリヤーは生体に本発明の組成物または化合物と共に任意の望ましくない生物学的効果を引き起こしまたは有害なやり方で複合体またはその成分のいずれかまたは生体と共に相互作用することなく投与することができる。薬学上許容可能な試薬の例は、合衆国薬局方、ザ・ナショナル・フォーミュラリー、ユナイテド・ステーツ・ファーマコペイアル・コンベンション、インコーポレーテド、ロックビル、メリーランド州1990年に提供されており、「医薬投与形態および薬剤送達系」第7版,Ansel et al.監修,Lippincott Williams & Wilkins, 1999年に記載されているように、その内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
本発明のターゲッティング可能な構築物および複合体は、任意の適当なやり方で処方することができる。ターゲッティング可能な構築物および複合体は、均一に(均質に)または不均一に(不均質に)キャリヤーに分散することができる。適当な処方物としては、乾燥および液体処方物が挙げられる。乾燥処方物としては、冷凍乾燥および凍結乾燥粉末であって、副鼻腔または肺へのエアゾール送達、または投与前に適当な希釈剤で再構成する前の長期間の保管に特に適しているものが挙げられる。他の好ましい乾燥処方物としては、本発明による医薬組成物を圧縮して経口投与に適する錠剤またはピル形態とし、混合して徐放性処方物とする。医薬組成物が経口投与を目的とするが、ターゲッティング可能な構築物または複合体を腸の上皮に送達しようとするときには、処方物を腸溶性コーティングでカプセル化して処方物を保護し、その中に含まれるターゲッティング可能な構築物および複合体の早期放出を防止するのが好ましい。当業者であれば理解されるように、本発明の医薬組成物は任意の適当な投薬形態にすることができる。ピルおよび錠剤は、このような投薬形態のものである。医薬組成物は、例えば圧縮、浸漬、パンコーティング、噴霧乾燥などによって任意の適当なカプセルまたは他のコーティング材料中にカプセル化することもできる。適当なカプセルとしては、ゼラチンおよび澱粉から作られているものが挙げられる。また、所望ならば、これらのカプセルを1種類以上の追加材料、例えば腸溶性コーティングでコーティングすることができる。液体処方物としては、水性処方物、ゲル、およびエマルションが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、モノクローナル抗体の生体、好ましくは動物、好ましくは哺乳類、鳥類、魚類、昆虫、またはクモ類への投与を容易にする。好ましい哺乳類としては、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、およびブタのような動物、およびヒト以外の霊長類が挙げられる。ヒトが特に好ましい。当該技術分野には、化合物を投与しまたは送達する多数の手法があり、経口、直腸(例えば、浣腸または座薬)、エアゾール(例えば、鼻または肺への送達)、非経口、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、十分な量の本発明の組成物または化合物を目的の効果を達成するために送達する。送達される組成物または化合物の特定の量は、達成すべき効果、組成物を送達する生物の種類、送達経路、投薬方法、および生物の年齢、健康および性別など多くの因子によって変化する。所定の処方物に含まれる本発明の組成物または化合物の特定の投薬量は、通常の技術を有する当業者の裁量に任される。
個人の要望によって変化することがあるが、医薬組成物の有効料についての最適範囲の決定は、当該技術分野の技術の範囲内にある。ヒトの用量は、動物の研究から外挿することができる(「レミントンの薬科学」第18版、Gennaro監修、Katocs et al.,第27章,Mack Publishing Co.、イーストン、ペンシルバニア州、1990年)。一般に、当業者が調整することができる医薬組成物の有効料を提供するのに必要な投薬量は、年齢、健康、肉体条件、体重、患者の疾患または障害の種類および程度、治療の頻度、同時治療(もし、行う場合には)の性質、および所望な(複数の)効果の性質および範囲によって変化する。例えば、「グッドマンとギルマンの治療薬の薬理学的基礎」第9版、Hardman et al.監修、Nies et al.,第3章、McGraw-Hill、ニューヨーク、ニューヨーク州、1996年を参照されたい。
XIH.A.科学文献
Bamias, A., and Epenetos, A. A.「生体接合体による癌の診断および治療の2段階法」, Antibody, Immuno接合体s, Radiopharm. 1992; 5:385-395.
Barbet, J., Peltier, P., Bardet, S., Vuillez, JP., Bachelot, I., Denet, S., Olivier, P., Lecia, F., Corcuff, B., Huglo, D., Proye, C., Rouvier, E., Meyer, P., Chatal, J. F. 「Radioimmunodetection of medullary thyroid癌 usingインジウム-111二価ハプテンおよび抗−CEA x 抗−DTPA−インジウム二重特異性抗体を用いる髄質甲状腺癌の放射線免疫検出」. J. Nucl. Med. 1998; 39:1172-1178.
Bos, ES., Kuijpers, WHA., Meesters-Winters, M., Pham, DT., deHaan, AS., van Doormalen, Am., Kasperson, F. M., vanBoeckel, CAA and Gouegeon-Bertrand, F.「癌の放射線免疫療法における二段階法としてのDNA-DNAハイブリダイゼーションのイン・ビボ評価」. Cancer Res. 1994; 54:3479-3486.
Gautherot, E., Bouhou, J., LeDoussal, J-M., Manetti, C., Martin, M., Rouvier, E., Barbet, J.「二重特異性抗体でターゲッティングしたヨウ素−131を標識した二価ハプテンを用いる結腸癌異種移植片の治療」. Cancer suppl. 1997; 80:2618-2623.
Gautherot, E., Bouhou, J., Loucif, E., Manetti, C., Martin, M., LeDoussal, J. M., Rouvier, E., Barbet, J.「抗−CEA x 抗−インジウム−DTP二重特異性抗体と組み合わせたヨウ素−131を標識した二価ハプテンを用いるヌードマウスのLS 174T結腸癌の放射線免疫療法」. J. Nucl. Med. Suppl. 1997; 38:7p.
Goodwin, D. A., Meares, CF., McCall, MJ., McTigue, M., Chaovapong, W. 「インジウム−111を標識した二官能価ハプテンを用いるネズミ腫瘍の予備ターゲッティングした免疫シンチグラフィー」. J. Nucl. Med. 1988; 29:226-234.
Greenwood, F. C. and Hunter, W. M.「高特異的放射性のI−131標識したヒト成長ホルモンの調製」. Biochem. 1963; 89:114-123.
Hawkins, G. A., McCabe, R. P., Kim, C.-H., Subramanian, R., Bredehorst, R., McCullers, G. A., Vogel, C.-W., Hanna, M. G. Jr., and Pomata, N.「アフィニティー系でジヒドロホレートレダクターゼおよびメトトレキセートを用いる放射性核種の予備ターゲッティングしたモノクローナル抗体への送達」.Cancer Re1993; 53: 2368-2373.
Kranenborg, M. h., Boerman, O. C., Oosterwijk-Wakka, j., weijert, M., Corstens, F., Oosterwijk, E.「腎細胞癌の二相ターゲッティングのための抗腎細胞癌x抗キレート二重特異性モノクローナル抗体の開発および特性決定」. Cancer Res.(suppl) 1995; 55:5864s-5867.
Penefsky, H. S.「牛肉心臓F1によるリガンド結合の測定のための遠心分離したカラム処置。パートG」. Methods Enzymol. 1979; 56:527-530.
Schuhmacher, J., Klivenyi, G., Matys, R., Stadler, M., Regiert, T., Hauser, H., Doll, J., Maier-Borst, W., Zoller, M.「陽電子放射断層撮影法を用いる免疫シンチグラフィーに適する二重特異性抗体とガリウムキレートを用いるヌードマウスにおける多段階腫瘍ターゲッティング」. Cancer Res. 1995; 55,115-123.
Sharkey, RM., Karacay, H. Griffiths, GL., Behr, TM., Blumenthal, RD., Mattes, MJ., Hansen, HJ., Goldenberg, DM.「結腸直腸癌の放射免疫療法のためのストレプトアビジン-抗-癌胎児性抗原抗体、放射能標識ビオチンの予備ターゲッティング法の開発。ヒト結腸癌異種移植片モデルでの研究」. Bio接合体 Chem 1997; 8: 595-604.
Stickney, DR., Anderson, LD., Slater, JB., Ahlem, CN., Kirk, GA., Schweighardt, SA and Frincke, JM.「二官能価抗体:結腸直腸癌の画像化のための放射性医薬送達系」. Caiacer Res. 1991; 51: 6650-6655.
第6,358,489号明細書、「F−18陽電子放射断層撮影法のためのタンパク質およびペプチドのフッ素化」
第6,331,175号明細書、「器官および組織の画像化および治療の方法およびキット」
第6,319,500号明細書、「免疫接合体による感染症の検出および治療」
第6,306,393号明細書、「抗−CD22抗体を用いるB細胞悪性疾患の免疫療法」
第6,254,868号明細書、「グリコシル化ヒト化B細胞特異性抗体」
第6,228,362号明細書、「予備ターゲッティング法を用いるホウ素中性子捕捉療法」
第6,187,287号明細書、「B細胞リンパ腫および白血病細胞に特異的な免疫接合体およびヒト化抗体」
第6,187,284号明細書、「F−18陽電子放射断層撮影法のためのタンパク質およびペプチドのフッ素化」
第6,183,744号明細書、「抗−CD22抗体を用いるB細胞悪性疾患の免疫療法」
第6,132,718号明細書、「多段階カスケード増強ワクチン」
第6,126,916号明細書、「放射性金属結合ペプチド類似体」
第6,120,768号明細書、「Dota−ビオチン誘導体」
第6,096,289号明細書、「手術時、血管内および内視鏡による腫瘍および病変の検出、生験および療法」
第6,090,381号明細書、「αガラクトシルエピトープで標識した抗体による免疫応答の刺激」
第6,083,477号明細書、「非抗原性毒素−接合体、およびインターナリゼーション受容体系の融合タンパク質」
第6,077,499号明細書、「癌のターゲッティングした組合せ免疫療法」
第6,071,490号明細書、「ガリウム−68キレートを用いる陽電子放射断層撮影法」
第6,010,680号明細書、「放射性核種を基剤とする放射免疫検出および放射免疫療法のためのタンパク質のチオール化」
第5,976,492号明細書、「ターゲッティングした放射線療法のための放射性リンを標識したタンパク質」
第5,965,131号明細書、「診断および治療薬の標的部位への送達」
第5,958,408号明細書、「診断および治療薬の標的部位への送達」
第5,922,302号明細書、「ビオチン/アビジン−金属キレート化タンパク質接合体を用いる病変の検出と療法」
第5,874,540号明細書、「CDRを移植したIII型の抗−CEAヒト化マウスモノクローナル抗体」
第5,851,527号明細書、「治療薬の抗体ターゲッティングの方法」
第5,846,741号明細書、「予備ターゲッティング法を用いるホウ素中性子捕捉療法」
第5,843,397号明細書、「移植片拒絶反応の細胞毒性療法」
第5,798,100号明細書、「多段階カスケード増強ワクチン」
第5,789,554号明細書、「B細胞リンパ腫および白血病細胞に特異的な免疫接合体およびヒト化抗体」
第5,776,095号明細書、「器官および組織の画像化および治療の方法およびキット」
第5,776,094号明細書、「器官および組織の画像化および治療の方法およびキット」
第5,776,093号明細書、「器官および組織の画像化および治療の方法」
第5,772,981号明細書、「放射性核種を基剤とする放射免疫検出および放射免疫療法のためのタンパク質のチオール化」
第5,753,206号明細書、「黄体形成ホルモン放出ホルモンの放射性金属結合類似体」
第5,746,996号明細書、「放射性核種を基剤とする放射線検出および放射線療法のためのタンパク質のチオール化」
第5,736,119号明細書、「ビオチン/アビジン−金属キレート化タンパク質接合体を用いる病変の検出および療法」
第5,728,369号明細書、「ターゲッティング放射線療法のためのタンパク質の放射性リン標識」
第5,716,595号明細書、「一価の抗体断片による手術時、血管内および内視鏡による腫瘍および病変の検出、生験および療法」
第5,705,158号明細書、「感染性および炎症性病変の治療」
第5,698,405号明細書、「免疫原性の減少方法」
第5,698,178号明細書、「多剤耐性表現型のターゲッティングのための多重特異性免疫接合体および抗体複合体」
第5,697,902号明細書、「器官および組織の画像化および治療方法」
第5,686,578号明細書、「多剤耐性表現型のターゲッティングのための多重特異性免疫接合体および抗体複合体」
第5,677,427号明細書、「感染性および炎症性病変の検出および療法のためのキメラ抗体」
第5,670,132号明細書、「腎吸収を減少させるための改質放射性抗体断片」
第5,637,288号明細書、「感染性および炎症性病変の検出および療法のためのキメラ抗体」
第5,635,603号明細書、「免疫接合体の調製と使用」
第5,632,968号明細書、「循環器疾患の検出」
第5,612,016号明細書、「抗体と二官能価リガンドの接合体」
第5,609,846号明細書、「感染性または自己免疫疾患の放射能標識抗体による細胞毒性療法」
第5,601,825号明細書、「毒素と薬物の治療接合体」
第5,541,297号明細書、「毒素と薬物の治療接合体」
第5,525,338号明細書、「ビオチン/アビジン接合体による病変の検出および療法」
第5,514,363号明細書、「抗体断片の放射能標識の方法」
第5,482,698号明細書、「ビオチン/アビジンポリマー接合体による病変の検出および療法」
第5,443,953号明細書、「免疫接合体の調製と使用」
第5,439,665号明細書、「感染性および炎症性病変の検出と治療」
第5,364,612号明細書、「循環器疾患の検出」
第5,334,708号明細書、「一価抗体断片の放射能標識の方法」
第5,332,567号明細書、「免疫接合体による感染症の検出および治療」
第5,328,679号明細書、「タンパク質のテクネチウム/レニウム標識の方法」
第5,128,119号明細書、「f(ab’)2断片のテクネチウム/レニウム標識の方法」
第5,120,525号明細書、「癌の放射能標識抗体の細胞毒性療法」
第5,101,827号明細書、「リンパ管造影および器官画像化の方法およびキット」
第5,061,641号明細書、「タンパク質の放射能標識の方法」
第4,932,412号明細書、「手術時および内視鏡的腫瘍検出および療法」
第4,925,648号明細書、「感染性および炎症性病変の検出および治療」
第4,900,684号明細書、「ヒト抗−マウス抗体擬陽性を離れたCEAイムノアッセイ」
第4,824,659号明細書、「抗体接合体」
第4,792,521号明細書、「非酵素的免疫組織化学的染色系および試薬」
第4,737,453号明細書、「分離特異性結合物質を用いるサンドイッチイムノアッセイ」
第4,735,210号明細書、「リンパ管造影および器官画像化の方法およびキット」
第4,699,880号明細書、「モノクローナル抗イディオタイプ抗体の産生方法」
第4,680,338号明細書、「二官能価リンカー」
第4,624,846号明細書、「抗体局在化の標的特異性および非標的診断薬および治療薬のクリアランスの増強方法」
第4,595,654号明細書、「血清中の免疫複合体の検出方法」
WO 02/12347号明細書、「慢性骨髄性白血病の免疫療法」
WO 02/08293号明細書、「多価標的結合タンパク質」
WO 02/02150号明細書、「安定な放射性ヨウ素接合体およびそれらの合成方法」
WO 01/97855号明細書、「癌および感染症のターゲッティングした組合せ免疫療法」
WO 00/74718号明細書、「B細胞を標的とする抗体を用いる自己免疫疾患の免疫療法」
WO 00/67795号明細書、「抗−Cd22抗体を用いるB細胞悪性腫瘍の免疫療法」
WO 00/33874号明細書、「予備ターゲッティング法を用いるホウ素中性子捕捉療法」
WO 00/21573号明細書、「ジスルフィド含有ターゲッティングベクターの位置特異性標識」
WO 00/16808号明細書、「化学療法薬の標的特異的毒性を増加する方法および組成物」
WO 00/14537号明細書、「癌および感染性疾患における多剤耐性の診断」
WO99/66951号明細書、「予備ターゲッティング診断および療法のための二重特異性抗体の使用」
WO 99/59633号明細書、「二重特異性抗−HLAクラスII不変鎖 x 抗病原体抗体を用いる治療薬」
WO 99/56792号明細書、「ガリウム−68キレートを用いる陽電子放射断層撮影法」
WO 99/46389号明細書、「組換えオンコナーゼ、および組換えオンコナーゼの化学接合体および融合タンパク質」
WO 99/30745号明細書、「Dota−ビオチン誘導体」
WO 99/24472号明細書、「反応性ケトン基を有するグリコシル化抗体および抗体断片」
WO 99/11590号明細書、「F−18陽電子放射断層撮影法のためのタンパク質およびペプチドのフッ素化」
WO 99/11294号明細書、「安定な放射性ヨウ素接合体およびそれらの合成方法」
WO 98/50435号明細書、「悪性腫瘍細胞に対して指定したOncタンパク質を含んでなる免疫毒素」
WO 98/42378号明細書、「抗−CD22抗体を用いるB細胞悪性腫瘍の免疫療法」
WO 98/34957号明細書、「±ガラクトシルエピトープで標識した抗体による免疫応答の刺激」
WO98/16254号明細書、「非抗原性毒素−接合体、およびインターナリゼーション受容体系の融合タンパク質」
WO 98/08548号明細書、「安定な放射性ヨウ素接合体およびそれらの合成方法」
WO 98/04917号明細書、「予備ターゲッティング法 Immunomedics Inc.を用いるホウ素中性子捕捉療法」
WO 98/04293号明細書、「ビオチン−キレート接合体を用いる病変の検出および治療の改良」
WO 98/02192号明細書、「放射性金属ペプチド類似体」
WO 97/41898号明細書、「癌のターゲッティングした組合せ免疫療法」
WO 97/40384号明細書、「固相支持体による生物学的材料の質量スペクトル分析法およびX線結晶化分析」
WO 97/34636号明細書、「抗−癌胎児性抗原抗イディオタイプ抗体のヒト化、および腫瘍ワクチンとしてのおよびターゲッティング用途の使用」
WO 97/34632号明細書、「グリコシル化したヒト化B細胞特異的抗体」
WO 97/23237号明細書、「多段階カスケード増強ワクチンの効力を高めるための免疫接合体の使用」
WO 97/11370号明細書、「複数のジスルフィド結合およびチオール置換したその接合体を有する組換えタンパク質」
試薬
モノ−DPTAペプチド
IMP 233 Ac−Phe−Gln−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
本明細書に記載
IMP 240 Ac−Lys(DPTA)−Cys−NH2
本明細書に記載
IMP 156 Ac−Phe−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
Boerman et al.,「腎細胞癌の予備ターゲッティング:二価キレートを用いる腫瘍ターゲッティングの改良」, Cancer Res. 59:4400-5, 1999を参照。
IMP 192 Ac−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−Lys(TSCG−Cys)−NH2
Karacay et al.,「ヒト化抗−CEA x ネズミ抗−[In−DTPA]二重特異性抗体構築物および(99m)Tc−/(188)再標識ペプチドを用いる癌の予備ターゲッティング研究の実験」,Bioconjug Chem. 11:842-54, 2000を参照。
IMP 222 Ac−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
本明細書に記載
IMP 240 Ac−Lys(DTPA)−Cys−NH2
本明細書に記載
IMP 246 [Ac−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2]2(aka[IMP 222]2)
本明細書に記載
hMN−14IgG−(734scFv)2
Hansen et al.,「予備ターゲッティング診断および療法のための二重特異性抗体の使用」という標題のPCT出願国際公開WO 99/66951号明細書を参照されたい。
hMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2
このhMN−14IgG−(734scFv)2の突然変異誘導体であって、その253番目のアミノ酸残基がイソロイシンからアラニンに置換されているものは、2002年3月1日出願の「クリアランス速度を高めるための二重特異性抗体点突然変異」という標題の米国特許仮出願連続番号第60/361,037号明細書(Docket 無.IMM 169; Atty Docket 無.018733-1037)に記載されている。
IMP 233 Ac−Phe−Gln−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
IMP 233ペプチドは、Fmoc法およびリンクアミド樹脂(0.25g,0.8ミリモル/g置換)を用いる固相ペプチド合成によって合成した。保護したアミノ酸Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Tyr(But)−OH、Fmoc−Gln(Trt)OH、Fmoc−Phe−OHおよび無水酢酸を、その順で樹脂に加えた。
IMP 156 Ac−Phe−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
IMP 156ペプチドは、Fmoc法およびリンクアミド樹脂(またはシーバーアミド樹脂)を用いる固相ペプチド合成によって合成した。保護したアミノ酸Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Tyr(But)−OH、Fmoc−Lys(Aloc)OH、Fmoc−Phe−OHおよび無水酢酸をその順に樹脂に加えた。
IMP 222 Ac−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2
IMP 222ペプチドは、Fmocおよびリンクアミド樹脂(0.25g,0.8ミリモル/g置換)を用いる固相ペプチド合成によって合成した。保護したアミノ酸Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Tyr(But)−OH、Fmoc−Lys(Aloc)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OHおよび無水酢酸をその順に樹脂に加えた。Aloc側鎖保護基を外し、DTPAテトラ−t−ブチルエステルを加えた。ペプチドを開裂し、HPLCによって精製し、精製ペプチド0.125gを得た(ESMS MH+ 1333)。
IMP 246 [Ac−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2]2
ペプチド(IMP 222、3.98x10−5モル、AC−Cys−Lys(DTPA)−Tyr−Lys(DTPA)−NH2)0.0531gを、1.0ml DMSO、0.2mlジイソプロピルエチルアミン、および0.3ml水を含む溶液に溶解した。溶液を室温で4日間インキュベーションした後、逆相HPLCによって精製し、ジスルフィド(ESMS MH+ 2663)0.0336gを得た。
ペプチド(0.0022g)を、クエン酸0.418gおよびpH 4.3で緩衝したHPCD 10.06gを含む溶液100mlに溶解した。溶液を0.22μM Millex GVフィルターで1ml分量で滅菌濾過してバイアルに入れ、直ちに冷凍して凍結乾燥した。
In−111(0.4mCi)を水0.5mlで希釈し、凍結乾燥したIMP 246キットに加えた。溶液を、室温で10分間インキュベーションした。次に、0.5M NaOAc緩衝液pH7.17中2.56x10−5Mインジウムを含む溶液の1.5ml分量を、キットに加えた。
In−DTPAペプチドの抗−In−DTPA抗体hMN−141gG(1253A)−(734scFv)2への結合を、サイズ排除HPLCによって検討した。bsMAbをクロラミンT(Greenwood and Hunter)を用いて放射性ヨード化した。放射性ヨード化したbsMAbsのCEA、WI2(ラット抗−MN−14イディオタイプ抗体)、および放射能標識したペプチジルDTPAキレートへの結合を、分析用サイズ排除HPLCで検討した。10−20xモル過剰量のCEAを投与したところ、放射性ヨード化したbsMAbの約90%がCEAに結合した。bsMAbは、放射能標識したインジウム−DTPAキレートと複合体形成した(IMP−156またはIMP−192)。
この実施例では、ターゲッティング可能な二価構築物IMP 246をbsAbs hMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2およびhMN−14IgG−(734scFv)2と混合するときに生じる様々な種のターゲッティング可能な複合体の化学量論を決定する目的でデザインした実験を説明する。
IMP 240 Ac−Lys(DTPA)−Cys−NH2
DTPAのテトラt−ブチルエステル(J Med Chem 1996 Aug 30; 39(18):3451-60,「新たに合成したモノ反応性DTPA誘導体を用いるポリペプチドのインジウム−111標識のキレート剤としてのジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)の再評価」.Arano Y, Uezono T, Akizawa H, Ono M, Wakisaka K, Nakayama M, Sakahara H, Konishi J, Yokoyama A.)1.424gを、ジオキサン5.5mlに溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド0.304gを加えた後、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)0.4mlを加え、室温で1時間混合した。残りの試薬Na2CO3 1.049gおよび Ac−Lys−OH 0.862gを混合したのち、水5mlを加えた。次に、リシン/カーボネート溶液を、活性化したDTPA試薬と混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、1Mクエン酸20mlで反応を停止した。クエン酸溶液をクロロホルム2 x 50mlで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物2.031gを得た。粗生成物をジオキサン6mlに溶解し、N−ヒドロキシスクシンイミド0.264gおよびDIC 0.38mlと混合した。反応を室温で2.5時間混合した後、H−Cys(Trt)−NH2 0.414gを0.3mlジイソプロピルエチルアミンと共に加えた。反応を室温で一晩攪拌した後、濾過した。固形生成物をジオキサンで洗浄し、濾液を合わせた。粗生成物を減圧濃縮した。粗生成物をトリフルオロ酢酸25ml、トリイソプロピルシラン1mlおよびアニソール1mlの開裂溶液で処理した。開裂反応混合物を、3.5時間後に2 x 40mlエーテルに投入した。ペプチドは遠心分離によって回収した。ペプチド沈殿物を3 x 30mlエーテルで洗浄した。次に、沈澱を乾燥し、逆相HPLCによって精製して、所望な生成物MNa+688 0.2152gを得た。
In−DTPAペプチドの抗−In−DTPA抗体hMN−14IgG(I253A)−(734scFV)2への結合を、単一のDPTA基と、遊離スルフヒドリル基を有する第二の分子とジスルフィド橋を形成するのに用いることができる単一のCys残基を含んでなるIMP 240ペプチドAc−Lys(DPTA)−Cys−NH2を用いるアフィニティーブロッキングの研究によって検討した。
結合研究は、BIAcoreによって勧められるジスルフィド結合を用いるIMP 240をコーティングしたチップで行った。チップ表面は、それぞれの分析の後に、上記のHBS−In−クエン酸緩衝液中0.025M h−DTPA 100μlを用いて再生した。結合研究はピコモルの抗体を用いて行ったので、結合は、置換洗浄の後に残ったごく微量のIn−DTPAに対して極めて感受性が高かった。
アフィニティー研究は、IMP 156をhMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2と1:1の比率で混合したときには、IMP 240チップへの抗体の結合はブロックされたことを示している。これは、いずれの734 結合部位も単一のペプチド上で2個のDTPAで満たされたことを示している。
アフィニティー研究は、4当量のモノ−DTPAペプチドを抗体と予備混合したときにも、抗体の結合は完全にはブロックされなかったことを示している。特定の理論に束縛しようとするものではないが、これは恐らくは、試験中に抗体モノ−DTPAペプチドの一部が解離することによるものと思われる。
研究は、c734−IgGを用いて、このIgGのIn−DTPAペプチド結合挙動をhMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2と比較する目的で行った。c734のチップへの結合をブロックするには、2当量以上のIMP 156を加える必要があったが、hMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2は1当量のIMP 156でブロックされた。
アフィニティー研究は、4:1のIMP 233/c734 IgGであっても、抗体のIMP 240チップへの結合を完全にブロックできなかったことを示した。
CM−5チップは、カルボン酸と誘導体形成した金表面に結合した炭水化物を有する。表面のカルボン酸をNHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)と、水溶性カルボジイミドであるEDC(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸)とを用いて本質的に製造業者の指示に従って活性化した(Application 無te 9、Biacore International AB、ウプサラ、スウェーデン、http://www.biacore.com/products/pdf/ANLigandImmobilization.pdfでオンラインで公表を参照されたい)。
血清中のbsAbの安定性
二重特異性抗体(bsAb)を放射性ヨード化して、新鮮なヒト血清中で加湿した5%CO2雰囲気下で安定性を試験した。分量をSE−HPLC上で検討した。血清タンパク質と会合した放射性ヨウ素を検出するため、分量をWI2と混合してbsMAbピークを初期の保持時間へとシフトした。bsMAbは、血清中で48時間インキュベーションした後には、WI2への結合容量の約3−5%を損失した。bsMAbを血清中で72時間インキュベーションしたところ、若干の凝集体形成(約4−7%)が見られた。
40μl分量の標識ペプチドを新鮮なマウス血清400μlで希釈して、37℃で17.5時間インキュベーションした。10μl分量を採取して、5μlの3.2mg/ml の14IgG(I253A)−(734scFv)2と混合し、40μlの水で希釈した。次に、希釈混合物の10μl分量を、サイズ排除HPLCによって検討した。
ペプチド+hMN−14IgG(I253A)−(734scFv)2の血清中での安定性
4μl分量の標識ペプチド溶液を3.2mg/mlのhMN−14IgG−(734scFv)2 10μlと混合して、新鮮なマウス血清400μlで希釈した。血清試料を37℃で16時間インキュベーションした後、サイズ排除HPLCによって分析した。
hA20の可変鎖をコードするDNAをhMN−14可変鎖をコードするcDNAの代わりに用いること以外は、Hansen et al.のPCT出願国際公開WO 99/66951号明細書に記載の方法を用いてhA20−IgG−(734scFv)2を製造する。hMN−14およびhA20のいずれの定常領域をコードするcDNAは、モノクローナル抗体734のリンカーおよびscFvをコードするcDNAと同じである。
追加態様は、本発明の範囲内にある。例えば、本発明は、下記の番号を付した態様によって更に例示される。
1. (i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記ターゲッティング可能な構築物が(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)標的エピトープの結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる二重特異性抗体と結合したときターゲッティング可能な複合体を形成し、下記の1以上が適合する、ターゲッティング可能な構築物:
(a)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(b)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、混合物であってその中の約75%を上回る複合体が上記二重特異性抗体2分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(c)1対のキャリヤーエピトープが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記の2つのコピーによって同時に結合され、上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記の2つのコピーが上記二重特異性抗体の部分であること。
上記ターゲッティング可能な構築物が
(i)第一の二重特異性抗体であって、(a)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(b)第一の標的エピトープの結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第一の二重特異性抗体、および
(ii)第二の二重特異性抗体であって、(a)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(b)第二の標的エピトープの結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第二の二重特異性抗体であって、
上記第一の二重特異性抗体と上記第二の二重特異性抗体とは同一でもまたは異なっていてもよく、上記キャリヤーエピトープの対は同一でもまたは異なっていてもよく、上記標的エピトープは同一でもまたは異なっていてもよいもの
と結合したときターゲッティング可能な複合体を形成し、下記の1以上が適合する、ターゲッティング可能な構築物:
(a)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープのどちらかまたは両方に対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(b)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、約75%を上回るマルチマー性複合体が上記第一の二重特異性抗体1分子と上記第二の二重特異性抗体1分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有する混合物を生じ、
(c)1対のキャリヤーエピトープが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記2つのコピーによって同時に結合され、上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記の2つのコピーが上記二重特異性抗体の部分であること。
(i)Xは≧3の整数であり、
(ii)Yは≧1の整数であり、
(iii)上記X個の二重特異性抗体は同一であってもまたは異なる二重特異性抗体の混合物であってもよく、
(iv)上記X対のキャリヤーエピトープは同一であってもまたは異なるキャリヤーエピトープの混合物であってもよく、
(v)Y≧2であるときには、上記Y個の標的エピトープは同一であってもまたは異なる標的エピトープの混合物であってもよく、且つ
下記の1以上が適合する、ターゲッティング可能な構築物:
(a)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープの少なくとも1つに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(b)1対のキャリヤーエピトープが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記2つのコピーによって同時に結合され、上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記の2つのコピーが上記二重特異性抗体の部分であること。
(a)(i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープとを含んでなるターゲッティング可能な構築物と、
(b)二重特異性抗体の2つの分子であって、それぞれの抗体が(i)2本のアームであって、それぞれのアームが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなるものと(ii)2本のアームであって、それぞれが上記標的エピトープに対する結合部位を含んでなるものとを含んでなり、
下記の1以上が適合する、ターゲッティング可能な複合体:
(I)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(II)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、混合物であって、その中の複合体の約75%を上回るものが上記二重特異性抗体2分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(III)1対のキャリヤーエピトープが上記二重特異性抗体によって1:1の比率で結合されていること。
(a)(i)分子スカフォールドと(ii)2対のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記2対のキャリヤーエピトープの第一のものが第一の二重特異性抗体によって特異的に結合し、上記2対のキャリヤーエピトープの第二のものが第二の二重特異性抗体によって特異的に結合しているものであり、上記ターゲッティング可能な構築物は、
(b)第一の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第一の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第一の二重特異性抗体、および
(c)第二の二重特異性抗体であって、(i)上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)第二の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなる上記第二の二重特異性抗体
と結合したときに、ターゲッティング可能な複合体を形成し、
上記第一の二重特異性抗体と上記第二の二重特異性抗体は同一でもまたは異なっていてもよく、上記対のキャリヤーエピトープは同一でもまたは異なっていてもよく、上記標的エピトープは同一でもまたは異なっていてもよく、下記の1以上が適合する:
(I)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(II)上記ターゲッティング可能な構築物と上記二重特異性抗体を約10−3−約103の範囲の相対濃度で混合することによって、混合物であってその中の約75%を上回る複合体が上記二重特異性抗体2分子と上記ターゲッティング可能な構築物1分子の画定された化学量論を有するものを生じ、
(III)上記対のキャリヤーエピトープのそれぞれが上記二重特異性抗体の1つによって結合していること。
(A)分子スカフォールドとX対のキャリヤーエピトープとを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、上記対のキャリヤーエピトープのそれぞれがX個の二重特異性抗体の1つによって結合しており、それぞれの二重特異性抗体が(i)キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの2つのコピーと(ii)Y個の標的エピトープに対する結合部位を含んでなる第二のアームの2つのコピーとを含んでなるもの、および
(B)X個の二重特異性抗体であって、
(1)Xが>3の整数であり、
(2)Yが>1の整数であり、
(3)上記X二重特異性抗体は同一でもまたは異なる二重特異性抗体の混合物であってもよく、
(4)上記X対のキャリヤーエピトープは同一でもまたは異なる二重特異性抗体の混合物であってもよく、
(5)Y>2のときには、上記Y個の標的エピトープは同一でもまたは異なる標的エピトープの混合物であってもよく、
下記の1以上が適合する:
(a)上記ターゲッティング可能な複合体の上記標的エピトープの少なくとも1つに対するKdが約0.1nM−約100nMであり、
(b)1対のキャリヤーエピトープが上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記2つのコピーによって同時に結合しており、上記キャリヤーエピトープに対する結合部位を含んでなる第一のアームの上記2つのコピーが上記二重特異性抗体の部分であること。
Claims (35)
- 構造[IgG1]−[scFv]2を含んでなる二重特異性抗体であって、
1対の重鎖および1対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がIgG1重鎖およびscFvを含んでなり、前記scFvが前記IgG1重鎖のC末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、抗体。 - 前記重鎖および前記軽鎖によって形成された結合部位が、標的組織上のエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記scFv部分のそれぞれがキャリヤーエピトープに特異的に結合する、請求項2に記載の抗体。
- 前記IgG1がヒト、ヒト化、キメラまたはCDR移植抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記scFv分子のそれぞれがヒト、ヒト化、またはCDRを移植したものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項5に記載の抗体。
- 前記生物活性部分が、薬剤、プロドラッグ、酵素、ホルモン、イムノモジュレーター、オリゴヌクレオチド、放射性核種、画像増強剤および毒素からなる群から選択されるものである、請求項6に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hMN14−IgG1]−[734scFv]2および[hMN14−IgG1(1253A)]−[734scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hMN14−IgG1]−[679scFv]2および[hMN14−IgG1(1253A)]−[679scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hA20−IgG1]−[734scFv]2および[hA20−IgG1(1253A)]−[734scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hA20−IgG1]−[679scFv]2および[hA20−IgG1(1253A)]−[679scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hLL2−IgG1]−[734scFv]2および[hLL2−IgG1(1253A)]−[734scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、[hLL2−IgG1]−[679scFv]2および[hLL2−IgG1(1253A)]−[670scFv]2からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の抗体。
- ターゲッティング可能な構築物に結合された、四価の結合分子を含んでなる結合複合体であって、前記四価の結合分子が、キャリヤーエピトープに対する2個の結合部位および標的エピトープに対する2個の結合部位を含んでなり、
前記ターゲッティング可能な構築物が、分子スカフォールドおよび少なくとも2個のキャリヤーエピトープを含んでなる、結合複合体。 - 前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも2対のキャリヤーエピトープを含んでなり、前記四価の結合分子の少なくとも2個が前記ターゲッティング可能な構築物に結合されてなる、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記少なくとも2対のキャリヤーエピトープが第一の対および第二の対を含んでなり、前記第一および第二の対が異なるエピトープであり、第一の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第一の対に結合され、第二の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第二の対に結合されてなる、請求項15に記載の結合複合体。
- キャリヤーエピトープの前記第一および第二の対が異なるエピトープである、請求項16に記載の結合複合体。
- 前記第一および第二の四価の結合分子が同一の標的エピトープに結合してなる、請求項17に記載の結合複合体。
- 前記ターゲッティング可能な構築物が、IMP 246、IMP 156、IMP 192およびIMP 222からなる群から選択されるものである、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記キャリヤーエピトープがハプテンである、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記キャリヤーエピトープがキレート剤であり、上記キレート剤が所望により金属イオンに結合してなる、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記キレート剤が、DTPA、DOTA、ベンジルDTPA、NOTAおよびTETAからなる群から選択されるものである、請求項21に記載の結合複合体。
- 前記四価の結合分子が構造[IgG1]−[scFv]2を含んでなる二重特異性抗体であり、
前記抗体が1対の重鎖および1対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がIgG1重鎖およびscFvを含んでなり、前記scFvが前記IgG1重鎖のC末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、請求項14に記載の結合複合体。 - 前記分子スカフォールドがペプチドまたはペプチド誘導体である、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記標的エピトープが疾患に関連した抗原である、請求項14に記載の結合複合体。
- 前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択されるものである、請求項25に記載の結合複合体。
- 前記標的エピトープが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭癌および頸癌、ホジキンリンパ腫、肺癌、髄様甲状腺(medullary thyroid)、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、神経膠腫、黒色腫、肝臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群から選択される癌の1種類と関連した腫瘍関連抗原である、請求項26に記載の結合複合体。
- 前記標的エピトープが、A3、A33抗体に特異的な抗原、BrE3、CD1、CDla、CD3、CD5、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD45、CD74、CD79a、CD80、HLA−DR、NCA95、NCA90、HCGおよびそのサブユニット、CEA、CSAp、EGFR、EGP−1、EGP−2、Ep−CAM、Ba733、HER2/neu、KC4、KS−1、KS1−4、Le−Y、MAGE、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、PAM−4、PSA、PSMA、RS5、S100、TAG−72、p53、テネイシン、IL−6、インスリン増殖因子−1(IGF−1)、Tn抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、17−1A、血管新生マーカー、サイトカイン、イムノモジュレーター、癌遺伝子マーカー、癌遺伝子産物および他の腫瘍関連抗原からなる群から選択される腫瘍関連抗原である、請求項27に記載の結合複合体。
- 被検者における疾患の治療方法であって、
(i)キャリヤーエピトープに対する2個の結合部位および標的エピトープに対する2個の結合部位を含んでなる四価の結合分子であって、上記標的エピトープが上記疾患と関連したエピトープであるもの、
(ii)所望により、浄化剤、および
(iii)分子スカフォールドおよび少なくとも2個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を前記疾患に罹患している前記被検者へ投与することを含んでなる、方法。 - 前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記ターゲッティング可能な構築物が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項29に記載の方法。
- 被検者における疾患の診断/検出方法であって、
(i)キャリヤーエピトープに対する2個の結合部位および標的エピトープに対する2個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
(ii)所望により、浄化剤、および
(iii)分子スカフォールドおよび少なくとも2個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、検出可能な標識を含んでなる前記構築物
を前記疾患への罹患が疑われる被検者へ投与することを含んでなる、方法。 - 前記標的エピトープが、前記被検者の1種類以上の細胞、組織、器官もしくは器官系内に含まれ、それらによって表示されるかまたはそれらから放出される、請求項32に記載の方法。
- (i)キャリヤーエピトープに対する2個の結合部位および標的エピトープに対する2個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
(ii)所望により、浄化剤、および
(iii)分子スカフォールドおよび少なくとも2個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を含んでなる、キット。 - 請求項1に記載の二重特異性抗体を含んでなる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48383203P | 2003-07-01 | 2003-07-01 | |
US60/483,832 | 2003-07-01 | ||
PCT/US2004/020995 WO2005004809A2 (en) | 2003-07-01 | 2004-07-01 | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007527391A true JP2007527391A (ja) | 2007-09-27 |
JP5026072B2 JP5026072B2 (ja) | 2012-09-12 |
Family
ID=34061993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006518729A Expired - Fee Related JP5026072B2 (ja) | 2003-07-01 | 2004-07-01 | 二重特異性抗体の多価キャリヤー |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050100543A1 (ja) |
EP (1) | EP1638510B1 (ja) |
JP (1) | JP5026072B2 (ja) |
KR (1) | KR20060041205A (ja) |
AU (1) | AU2004255216B2 (ja) |
CA (1) | CA2531118C (ja) |
IL (1) | IL172843A (ja) |
WO (1) | WO2005004809A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012532174A (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 二重特異性ジゴキシゲニン結合抗体 |
JP2014020872A (ja) * | 2012-07-17 | 2014-02-03 | Shimadzu Corp | アフィニティ支持体及びそれを用いた物質の捕捉方法 |
JP2016513098A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-05-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 癌の標的治療用抗体と抱合した極めて強力なプロドラック形態の2−ピロリノドキソルビシン(p2pdox) |
JP2018505681A (ja) * | 2015-02-09 | 2018-03-01 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | ヒトa33抗原とdota金属複合体に親和性を有する多重特異性抗体及びその使用 |
Families Citing this family (282)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7405320B2 (en) * | 1998-06-22 | 2008-07-29 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2003209446B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-09-25 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
AU2004255216B2 (en) * | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
AU2005250216B2 (en) | 2004-06-01 | 2009-12-10 | Domantis Limited | Bispecific fusion antibodies with enhanced serum half-life |
JP5838021B2 (ja) | 2005-04-15 | 2015-12-24 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディとその使用 |
US11254748B2 (en) | 2005-04-15 | 2022-02-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9284375B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
WO2007014278A2 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules |
EP1977241B1 (en) * | 2006-01-04 | 2010-08-11 | Novartis AG | Antibody-dependent cellular cytotoxicity assay |
WO2007146968A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
WO2008088648A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
US8545809B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-10-01 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved 18F labeling of proteins, peptides and other molecules |
US8889100B2 (en) | 2007-01-11 | 2014-11-18 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
WO2008115597A2 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Cytologic, Inc. | Cytokine muteins and methods for enhancing immune responses in mammals |
EP3851856A3 (en) | 2007-03-27 | 2021-11-03 | Immunovia AB | Method, array and use thereof |
EP2069401A4 (en) | 2007-07-31 | 2011-02-23 | Medimmune Llc | MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE |
WO2009032605A2 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Bi-functional polymer-attached inhibitors of influenza virus |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8475789B2 (en) * | 2008-01-22 | 2013-07-02 | Multimerics Aps | Products and methods to prevent infections |
CN102099377A (zh) | 2008-04-11 | 2011-06-15 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合 |
AU2011207189B2 (en) * | 2008-08-08 | 2014-01-16 | Immunomedics, Inc. | Detection of early-stage pancreatic adenocarcinoma |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
US8317737B2 (en) * | 2009-02-25 | 2012-11-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Device for actively removing a target component from blood or lymph of a vertebrate subject |
US8167871B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-05-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Device for actively removing a target cell from blood or lymph of a vertebrate subject |
ES2589769T3 (es) * | 2009-02-27 | 2016-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Proteínas modificadas con alta afinidad por quelatos de DOTA |
WO2010112194A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antigen-binding polypeptides and multispecific antibodies comprising them |
CN102369215B (zh) * | 2009-04-02 | 2015-01-21 | 罗切格利卡特公司 | 包含全长抗体和单链Fab片段的多特异性抗体 |
KR20110124368A (ko) | 2009-04-07 | 2011-11-16 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 항―erbb―2/항―c―met 항체 |
BRPI1010297A2 (pt) | 2009-04-07 | 2017-06-06 | Roche Glycart Ag | anticorpos biespecíficos trivalentes. |
WO2010115552A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
BR112012005893A2 (pt) | 2009-09-16 | 2016-11-22 | Genentech Inc | hélice enrolada e/ou complexos de proteínas contendo conectores e usos dos mesmos |
US10822396B2 (en) | 2009-12-15 | 2020-11-03 | MuHyeon CHOE | Repeat-chain for the production of dimer, multimer, multimer complex and super-complex |
CA2784406C (en) * | 2009-12-15 | 2021-03-23 | Choe, Muhyeon | Method for manufacturing dimers and multimers in complexes of multiple monomers and repeat chains of affinity domains binding specifically to monomers with increasing the formation of inter-monomeric bond bridges among monomers |
AU2011203890B2 (en) * | 2010-01-11 | 2013-05-30 | Center For Molecular Medicine And Immunology | Enhanced cytotoxicity of anti-CD74 and anti-HLA-DR antibodies with interferon-gamma |
EP2542889B1 (en) | 2010-03-03 | 2015-03-25 | 3M Innovative Properties Company | Ligand guanidinyl functionalized polymers |
AR080794A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
AU2011249783B9 (en) | 2010-05-06 | 2014-11-06 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (LRP6) antibodies |
AU2011249782B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies |
BR112013002533A2 (pt) | 2010-08-02 | 2021-09-08 | Macrogenics, Inc | Polipeptídeo de ligação de proteína sérica e diacorpo complexado ao polipeptídeo de ligação de proteína sérica |
CA2807278A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
EP2681240B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent antigen binding proteins |
KR101638224B1 (ko) | 2011-02-28 | 2016-07-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항원 결합 단백질 |
WO2012145714A2 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods |
NZ618016A (en) | 2011-05-21 | 2015-05-29 | Macrogenics Inc | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
WO2012177775A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Akrivis Technologies, Llc | Reagents and methods for bispecific antibody-based binding of target molecules |
WO2013066986A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Puget Sound Blood Genter | Antibody response phenotyping |
BR112014010409A2 (pt) | 2011-11-04 | 2017-04-25 | Novartis Ag | construtos que prolongam a meia-vida de proteína 6 (lrp6) relacionada à lipoproteína de baixa densidade |
CN103513026B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-04-29 | 吴坚 | 信号放大型免疫荧光探针及其制备方法和应用 |
EP2812357B1 (en) | 2012-02-10 | 2020-11-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
EP2834273B1 (en) | 2012-04-05 | 2018-08-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
CN104411718B (zh) | 2012-06-27 | 2018-04-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于制备包含特异性结合靶的至少一种结合实体的抗体Fc区缀合物的方法及其用途 |
CN104395339A (zh) | 2012-06-27 | 2015-03-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于选择并产生含有至少两种不同结合实体的定制高度选择性和多特异性靶向实体的方法及其用途 |
SI2869837T1 (sl) | 2012-07-04 | 2016-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa proti teofilinu in postopki uporabe |
RU2630296C2 (ru) | 2012-07-04 | 2017-09-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к биотину и способы их применения |
NZ701040A (en) * | 2012-07-04 | 2017-02-24 | Hoffmann La Roche | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
AU2013362909A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan |
CA2893139A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Akrivis Technologies, Llc | Mixed payload containing polymers and use thereof |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
KR102391731B1 (ko) | 2013-01-14 | 2022-04-27 | 젠코어 인코포레이티드 | 신규한 이형이량체 단백질 |
EP2958942B1 (en) | 2013-02-20 | 2020-06-03 | Novartis AG | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
CN105358576B (zh) | 2013-02-20 | 2020-05-05 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症 |
WO2014159940A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells that express an activating receptor |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9745368B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
CN104341504B (zh) | 2013-08-06 | 2017-10-24 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 双特异性抗体 |
UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP3055329B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-06-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies |
GB201319878D0 (en) * | 2013-11-11 | 2013-12-25 | Immunovia Ab | Method, Array and use thereof |
CA2931684C (en) | 2013-12-19 | 2024-02-20 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
US10287354B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
MX2016007208A (es) | 2013-12-20 | 2016-07-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-tau(ps422) humanizados y metodos de uso. |
CA2930154A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof |
CA2930046A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
EP3960768A1 (en) | 2014-01-03 | 2022-03-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
US11028143B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Enhanced antigen presenting ability of RNA CAR T cells by co-introduction of costimulatory molecules |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
TWI777174B (zh) | 2014-03-14 | 2022-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
US20170335281A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-11-23 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
KR102487608B1 (ko) | 2014-04-07 | 2023-01-12 | 노파르티스 아게 | 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
US20170291939A1 (en) | 2014-06-25 | 2017-10-12 | Novartis Ag | Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags |
EP3160990A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
WO2015198240A2 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long acting proteins |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
CN112481283A (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-12 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
KR102612313B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-12-12 | 노파르티스 아게 | 인간화 항-bcma 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
JP7084138B2 (ja) | 2014-08-19 | 2022-06-14 | ノバルティス アーゲー | 癌処置に使用するための抗cd123キメラ抗原受容体(car) |
CN114621969A (zh) | 2014-09-17 | 2022-06-14 | 诺华股份有限公司 | 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞 |
US10717778B2 (en) | 2014-09-29 | 2020-07-21 | Duke University | Bispecific molecules comprising an HIV-1 envelope targeting arm |
MA40035A (fr) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Molécules d'anticorps de pd-l1 et leurs utilisations |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
AU2015353409B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-05-09 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
EP3227332B1 (en) | 2014-12-03 | 2019-11-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
EP3240803B1 (en) | 2014-12-29 | 2021-11-24 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CA2973525C (en) | 2015-01-26 | 2021-12-14 | Cellectis | Anti-cll1 specific single-chain chimeric antigen receptors (sccars) for cancer immunotherapy |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
CN114958764A (zh) | 2015-04-08 | 2022-08-30 | 诺华股份有限公司 | Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体(car)表达细胞的联合疗法 |
EP4234685A3 (en) | 2015-04-17 | 2023-09-06 | Novartis AG | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
IL255697B2 (en) | 2015-05-18 | 2023-11-01 | Tcr2 Therapeutics Inc | Compositions and methods for TCR programming using fusion proteins |
AU2016263808B2 (en) | 2015-05-21 | 2019-01-03 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
ES2809728T3 (es) | 2015-06-24 | 2021-03-05 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-tau(pS422) humanizados y procedimientos de uso |
SG10201912978PA (en) | 2015-07-21 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
EP3878465A1 (en) | 2015-07-29 | 2021-09-15 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
US11667691B2 (en) | 2015-08-07 | 2023-06-06 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins |
CN108367004B (zh) | 2015-09-21 | 2022-09-13 | 阿帕特夫研究和发展有限公司 | Cd3结合多肽 |
JP7118887B2 (ja) | 2015-11-23 | 2022-08-16 | ノバルティス アーゲー | 最適化されたレンチウイルス移入ベクターおよびその使用 |
WO2017106656A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
CA3007421A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof |
BR112018013074A2 (pt) | 2015-12-30 | 2018-12-11 | Novartis Ag | terapias de célula efetora imune com eficácia real-çada |
MA55746A (fr) | 2016-01-21 | 2022-03-02 | Novartis Ag | Molécules multispécifiques ciblant cll-1 |
CA3016287A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
WO2017165683A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
JP7208010B2 (ja) | 2016-03-29 | 2023-01-18 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | 癌を標的とするキメラ抗原受容体 |
PL3443096T3 (pl) | 2016-04-15 | 2023-06-19 | Novartis Ag | Kompozycje i sposoby do selektywnej ekspresji chimerycznych receptorów antygenowych |
KR102530742B1 (ko) | 2016-05-20 | 2023-05-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 단일 도메인 혈청 알부민 결합 단백질 |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP2019523783A (ja) | 2016-06-16 | 2019-08-29 | オンコセレクト セラピューティクス,エルエルシー | がんの治療に有用なポルフィリン化合物及び組成物 |
MX2018015853A (es) | 2016-07-14 | 2019-08-21 | Genmab As | Anticuerpos multiespecificos frente a los grupos de diferenciacion 40 y 137 (cd40 y cd137). |
EP3484455A2 (en) | 2016-07-15 | 2019-05-22 | Novartis AG | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
KR20190036551A (ko) | 2016-08-01 | 2019-04-04 | 노파르티스 아게 | Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료 |
AU2017306432A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-03-21 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
AR110676A1 (es) | 2016-10-07 | 2019-04-24 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos |
BR112019007100A2 (pt) | 2016-10-07 | 2019-06-25 | Tcr2 Therapeutics Inc | composições e métodos para reprogramação de receptores de célula t com o uso de proteínas de fusão |
CN106632681B (zh) | 2016-10-11 | 2017-11-14 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 抗egfr和抗cd3双特异抗体及其应用 |
WO2018098365A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
AU2017363302A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-06-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
KR20210087108A (ko) | 2016-11-23 | 2021-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 전립선 특이 막 항원 결합 단백질 |
WO2018111340A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novartis Ag | Methods for determining potency and proliferative function of chimeric antigen receptor (car)-t cells |
WO2018118780A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Calico Biolabs, Inc. | Monovalent and divalent binding proteins |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
EP3577134A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-11 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
BR112019018533A2 (pt) | 2017-03-09 | 2020-04-14 | Genmab As | anticorpo, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, e, uso de um anticorpo |
SG11201908772TA (en) | 2017-03-31 | 2019-10-30 | Genmab Holding B V | Bispecific anti-cd37 antibodies, monoclonal anti-cd37 antibodies and methods of use thereof |
JP6886854B2 (ja) * | 2017-04-13 | 2021-06-16 | シスメックス株式会社 | 被検物質の情報取得方法 |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3621994A4 (en) | 2017-05-12 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MESOTHELINE BINDING PROTEINS |
BR112019023856A2 (pt) | 2017-05-12 | 2020-06-09 | Harpoon Therapeutics Inc | proteínas triespecíficas que visam msln e métodos de utilização |
EP3638295A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
AU2018290237A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-01-16 | Novartis Ag | Antibody molecules to CD73 and uses thereof |
CN107213479B (zh) | 2017-06-22 | 2018-12-28 | 苏州杰纳生物科技有限公司 | 一种包含过氧化氢酶的组合物及用途 |
AU2018292618A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-TIM-3 antibodies and uses thereof |
JP2020530280A (ja) | 2017-07-03 | 2020-10-22 | トルク セラピューティクス, インコーポレイテッド | 免疫刺激性融合分子およびその使用 |
CN111278858A (zh) | 2017-07-11 | 2020-06-12 | 指南针制药有限责任公司 | 结合人cd137的激动剂抗体及其用途 |
US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
MA49753A (fr) | 2017-08-04 | 2020-06-10 | BioNTech SE | Agents de liaison se liant à pd-l1 et cd137 et leur utilisation |
CN111246941B (zh) * | 2017-10-02 | 2022-01-04 | 哈利法科学技术大学 | 模仿淋巴结的解剖和生理结构的微流体装置及芯片实验室 |
BR112020007249B1 (pt) | 2017-10-13 | 2022-11-22 | Harpoon Therapeutics, Inc | Roteína de ligação a antígeno de maturação de célula b, proteína de ligação multiespecífica e uso das referidas proteínas |
BR112020007196A2 (pt) | 2017-10-13 | 2020-12-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | proteínas triespecíficas e métodos de uso |
JP2021501570A (ja) | 2017-10-18 | 2021-01-21 | ノバルティス アーゲー | 選択的タンパク質分解のための組成物及び方法 |
BR112020007710A2 (pt) | 2017-10-25 | 2020-10-20 | Novartis Ag | métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
WO2019089798A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
KR20200089286A (ko) | 2017-11-16 | 2020-07-24 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
FR3075649A1 (fr) * | 2017-12-22 | 2019-06-28 | Mexbrain | Dispositif pour le maintien de l'homeostasie metallique, et ses utilisations |
US20210038659A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019213282A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
TW202003580A (zh) | 2018-05-21 | 2020-01-16 | 美商坎伯斯治療有限責任公司 | 用於增強nk細胞對標靶細胞之殺死之組合物及方法 |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US20210123075A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
EP3806962A1 (en) | 2018-06-13 | 2021-04-21 | Novartis AG | Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof |
US20210238268A1 (en) | 2018-06-19 | 2021-08-05 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
MX2021002225A (es) | 2018-08-30 | 2021-07-16 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para la reprogramacion de tcr mediante el uso de proteinas de fusion. |
EP3844267A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20210171909A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-06-10 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
EP4268831A3 (en) | 2018-09-12 | 2024-05-22 | Fred Hutchinson Cancer Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
AU2019346466A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
KR20210116429A (ko) | 2018-10-04 | 2021-09-27 | 젠맵 홀딩 비.브이. | 이중특이적 항-cd37 항체를 포함하는 제약 조성물 |
CN109589407B (zh) * | 2018-11-01 | 2021-09-07 | 暨南大学 | 用于结直肠癌靶向治疗的介孔钌纳米粒子及其制备方法和应用 |
EP3877409A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-09-15 | Genmab A/S | Antibody formulation |
CN113166269A (zh) | 2018-11-13 | 2021-07-23 | 指南针制药有限责任公司 | 对抗检查点分子的多特异性结合构建体及其用途 |
MX2021007391A (es) | 2018-12-20 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Regimenes de baja dosis extendida para inhibidores de mdm2. |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
KR20210129671A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
AU2020229806A1 (en) | 2019-02-25 | 2021-07-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
JP7379654B2 (ja) | 2019-03-15 | 2023-11-14 | カーティザン セラピューティクス,インコーポレーテッド | 抗bcmaキメラ抗原受容体 |
SG11202110732XA (en) | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Atarga Llc | Anti fgf23 antibody |
EP3953455A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
BR112021026832A2 (pt) | 2019-07-02 | 2022-05-10 | Hutchinson Fred Cancer Res | Vetores ad35 recombinantes e aprimoramentos da terapia gênica relacionada |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
TW202128166A (zh) | 2019-10-21 | 2021-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 組合療法 |
BR112022007179A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-08-23 | Novartis Ag | Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos |
JP2023503163A (ja) | 2019-11-26 | 2023-01-26 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体及びその使用 |
EP4077389A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Novartis AG | Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome |
CN115298322A (zh) | 2020-01-17 | 2022-11-04 | 贝克顿迪金森公司 | 用于单细胞分泌组学的方法和组合物 |
CN114980902A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-30 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病的包含tim-3抑制剂和低甲基化药物的组合 |
WO2021155916A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | BioNTech SE | Treatment involving antigen vaccination and binding agents binding to pd-l1 and cd137 |
EP4104187A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-12-21 | Novartis AG | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
CA3170833A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
KR20220147109A (ko) | 2020-02-27 | 2022-11-02 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 발현 세포의 제조 방법 |
CN111269326A (zh) | 2020-02-28 | 2020-06-12 | 南京北恒生物科技有限公司 | 新型嵌合抗原受体及其用途 |
BR112022015572A2 (pt) | 2020-03-18 | 2022-09-27 | Genmab As | Anticorpo, composição, composição farmacêutica, anticorpo para uso como um medicamento, métodos para tratar uma doença e para produzir um anticorpo, ácido nucléico, um ou mais ácidos nucléicos, célula, e, kit de partes |
CN116096739A (zh) | 2020-05-12 | 2023-05-09 | 莱尔免疫制药公司 | 嵌合抗原受体间隔物 |
WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
CN111849910B (zh) | 2020-05-27 | 2021-06-15 | 南京北恒生物科技有限公司 | 工程化免疫细胞及其用途 |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
JP2023514386A (ja) | 2020-06-11 | 2023-04-05 | 南京北恒生物科技有限公司 | Nk阻害性分子を発現する遺伝子改変免疫細胞とその使用 |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
US20230248768A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-08-10 | Nanjing Bioheng Biotech Co., Ltd | Engineered immune cell for allotransplantation |
GB202010970D0 (en) | 2020-07-16 | 2020-09-02 | Immunovia Ab | Methods, arrays and uses thereof |
TW202216761A (zh) | 2020-07-16 | 2022-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗β細胞素抗體、其片段及多特異性結合分子 |
WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
CN114057890A (zh) | 2020-07-31 | 2022-02-18 | 南京北恒生物科技有限公司 | 新型共刺激结构域及其用途 |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
AU2021322046A1 (en) | 2020-08-06 | 2023-02-02 | BioNTech SE | Binding agents for coronavirus S protein |
CN112063588A (zh) | 2020-08-13 | 2020-12-11 | 南京北恒生物科技有限公司 | 工程化免疫细胞及其用途 |
KR20230058427A (ko) | 2020-08-21 | 2023-05-03 | 노파르티스 아게 | Car 발현 세포의 생체내 생성을 위한 조성물 및 방법 |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204021A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
MX2023002546A (es) | 2020-09-10 | 2023-03-14 | Genmab As | Anticuerpos biespecificos contra cumulo de diferenciacion 3 (cd3) y contra cumulo de diferenciacion 20 (cd20) para tratar leucemia linfocitica cronica. |
CN114163532A (zh) | 2020-09-10 | 2022-03-11 | 南京北恒生物科技有限公司 | 包含新型共刺激结构域的嵌合抗原受体及其用途 |
BR112023004321A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar linfoma de célula b grande difusa em um sujeito humano |
CN112300282A (zh) | 2020-11-03 | 2021-02-02 | 南京北恒生物科技有限公司 | 靶向cd7的人源化抗体及其用途 |
CN114525259A (zh) | 2020-11-03 | 2022-05-24 | 南京北恒生物科技有限公司 | 靶向cd7的嵌合抗原受体及其用途 |
US20240002509A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-04 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
CA3198447A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
CN114524876A (zh) | 2020-11-23 | 2022-05-24 | 南京北恒生物科技有限公司 | 靶向nkg2a的抗体及其用途 |
WO2022152168A1 (zh) | 2021-01-12 | 2022-07-21 | 南京北恒生物科技有限公司 | 靶向ror1的抗体及其用途 |
EP4284510A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Novartis AG | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
JP2024505955A (ja) | 2021-02-03 | 2024-02-08 | バイオヘン セラピューティクス リミテッド | 新型キメラ抗原受容体及びその使用 |
JP2024510898A (ja) | 2021-02-25 | 2024-03-12 | ライエル・イミュノファーマ・インコーポレイテッド | Ror1を標的とするキメラ抗原受容体 |
AU2022232375A1 (en) | 2021-03-09 | 2023-09-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
CN112794916B (zh) * | 2021-04-08 | 2021-08-10 | 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 | 三特异性抗原结合构建体及构建方法和应用 |
EP4330381A1 (en) | 2021-04-27 | 2024-03-06 | Novartis AG | Viral vector production system |
IL308300A (en) | 2021-05-07 | 2024-01-01 | Genmab As | Pharmaceutical preparations containing bispecific antibodies that bind to B7H4 and CD3 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
IL309319A (en) | 2021-06-21 | 2024-02-01 | Genmab As | Combined dosage regimen CD137 and PD-L1 binding agents |
CN113337514B (zh) * | 2021-08-05 | 2021-10-29 | 卡瑞济(北京)生命科技有限公司 | Tcr表达构建体以及其制备方法和用途 |
AR126838A1 (es) | 2021-08-20 | 2023-11-22 | Novartis Ag | Métodos para preparar células que expresan receptores de antígeno quiméricos |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023057571A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Antibodies binding to cd30 and cd3 |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
US20230383010A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-11-30 | Visterra, Inc. | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof |
WO2023174521A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Genmab A/S | Binding agents binding to epcam and cd137 |
WO2023209568A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Novartis Ag | Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18 |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
WO2024056809A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disorders using chimeric antigen receptor therapy |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999066951A2 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4361544A (en) | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
US4444744A (en) | 1980-03-03 | 1984-04-24 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens |
US4348376A (en) | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
US4818709A (en) | 1983-01-21 | 1989-04-04 | Primus Frederick J | CEA-family antigens, Anti-CEA antibodies and CEA immunoassay |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
FR2604092B1 (fr) * | 1986-09-19 | 1990-04-13 | Immunotech Sa | Immunoreactifs destines a cibler les cellules animales pour leur visualisation ou leur destruction in vivo |
GB8720833D0 (en) | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5851527A (en) | 1988-04-18 | 1998-12-22 | Immunomedics, Inc. | Method for antibody targeting of therapeutic agents |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5332567A (en) | 1989-08-24 | 1994-07-26 | Immunomedics | Detection and treatment of infections with immunoconjugates |
US5256935A (en) * | 1990-08-30 | 1993-10-26 | Toshiba Lighting & Technology Corporation | Low pressure mercury vapor discharge lamp having cold cathode |
US6096289A (en) | 1992-05-06 | 2000-08-01 | Immunomedics, Inc. | Intraoperative, intravascular, and endoscopic tumor and lesion detection, biopsy and therapy |
US6217869B1 (en) * | 1992-06-09 | 2001-04-17 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
ES2091684T3 (es) | 1992-11-13 | 1996-11-01 | Idec Pharma Corp | Aplicacion terapeutica de anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de las celulas b. |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
DE69534530T2 (de) * | 1994-08-12 | 2006-07-06 | Immunomedics, Inc. | Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper |
US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
US6451980B1 (en) * | 1997-02-26 | 2002-09-17 | Ban-An Khaw | Signal enhancement of bispecific antibody-polymer probe for immunoassay use |
WO1999006951A1 (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Intergraph Corporation | Alignment and distribution apparatus and method |
US6962702B2 (en) * | 1998-06-22 | 2005-11-08 | Immunomedics Inc. | Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies |
US7138103B2 (en) * | 1998-06-22 | 2006-11-21 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
US6361774B1 (en) * | 1999-09-17 | 2002-03-26 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for increasing the target-specific toxicity of a chemotherapy drug |
CN1437478A (zh) * | 2000-04-25 | 2003-08-20 | Idec药物公司 | 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗 |
ATE545703T1 (de) * | 2000-07-25 | 2012-03-15 | Immunomedics Inc | Multivalentes zielbindendes protein |
MXPA04003533A (es) * | 2001-10-15 | 2005-06-20 | Immunomedics Inc | Agentes de intensificacion de afinidad. |
WO2003074566A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Immunomedics, Inc. | Rs7 antibodies |
AU2003209446B2 (en) * | 2002-03-01 | 2008-09-25 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
CA2505717A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Immunomedics, Inc. | Use of multi-specific, non-covalent complexes for targeted delivery of therapeutics |
AU2004255216B2 (en) * | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
-
2004
- 2004-07-01 AU AU2004255216A patent/AU2004255216B2/en not_active Ceased
- 2004-07-01 KR KR1020067000015A patent/KR20060041205A/ko active Search and Examination
- 2004-07-01 US US10/882,151 patent/US20050100543A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-01 WO PCT/US2004/020995 patent/WO2005004809A2/en active Application Filing
- 2004-07-01 CA CA2531118A patent/CA2531118C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-01 EP EP04777304.9A patent/EP1638510B1/en not_active Not-in-force
- 2004-07-01 JP JP2006518729A patent/JP5026072B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-27 IL IL172843A patent/IL172843A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-06 US US12/436,352 patent/US7951921B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-19 US US13/089,645 patent/US8188239B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999066951A2 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012532174A (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 二重特異性ジゴキシゲニン結合抗体 |
JP2012532162A (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 二重特異性抗体および治療剤または診断剤と結合体化したジゴキシゲニンの複合体 |
JP2014020872A (ja) * | 2012-07-17 | 2014-02-03 | Shimadzu Corp | アフィニティ支持体及びそれを用いた物質の捕捉方法 |
JP2015529322A (ja) * | 2012-07-17 | 2015-10-05 | ダニエル・ジェイ・カポン | 親和性支持体およびその同じものを用いて物質を捕捉するための方法 |
JP2016513098A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-05-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | 癌の標的治療用抗体と抱合した極めて強力なプロドラック形態の2−ピロリノドキソルビシン(p2pdox) |
JP2018505681A (ja) * | 2015-02-09 | 2018-03-01 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | ヒトa33抗原とdota金属複合体に親和性を有する多重特異性抗体及びその使用 |
US10988534B2 (en) | 2015-02-09 | 2021-04-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and DOTA metal complex and uses thereof |
US11858993B2 (en) | 2015-02-09 | 2024-01-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and DOTA metal complex and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1638510B1 (en) | 2015-09-02 |
US7951921B2 (en) | 2011-05-31 |
WO2005004809A2 (en) | 2005-01-20 |
AU2004255216A1 (en) | 2005-01-20 |
US20050100543A1 (en) | 2005-05-12 |
IL172843A0 (en) | 2006-06-11 |
US8188239B2 (en) | 2012-05-29 |
JP5026072B2 (ja) | 2012-09-12 |
IL172843A (en) | 2015-07-30 |
US20090252731A1 (en) | 2009-10-08 |
EP1638510A2 (en) | 2006-03-29 |
CA2531118A1 (en) | 2005-01-20 |
EP1638510A4 (en) | 2008-06-11 |
US20110223645A1 (en) | 2011-09-15 |
AU2004255216B2 (en) | 2010-08-19 |
KR20060041205A (ko) | 2006-05-11 |
WO2005004809A3 (en) | 2006-02-02 |
CA2531118C (en) | 2013-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5026072B2 (ja) | 二重特異性抗体の多価キャリヤー | |
KR101087923B1 (ko) | 담체 펩타이드 및 활성제(들)를 포함하는 부착소 구성체 및 양특이성 항체에 의한 약물 예비표적화 | |
AU2010257348B2 (en) | Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies | |
JP4874090B2 (ja) | 治療薬および診断薬を投与するための方法および組成物 | |
US7521416B2 (en) | D-amino acid peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100903 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100910 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110415 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110715 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110725 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110808 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120312 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120507 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120525 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120620 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150629 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |