FR3075649A1 - Dispositif pour le maintien de l'homeostasie metallique, et ses utilisations - Google Patents

Dispositif pour le maintien de l'homeostasie metallique, et ses utilisations Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement les dispositifs permettant d'extraire au sein d'un organisme des métaux. L'utilisation de ces dispositifs permet par exemple de prévenir et/ou traiter des pathologies liées à une dérégulation de l'homéostasie des métaux dans l'organisme, par exemple les maladies neurologiques.

Description

DISPOSITIF POUR LE MAINTIEN DE L’HOMEOSTASIE METALLIQUE, ET SES UTILISATIONS
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement les dispositifs permettant d’extraire au sein d’un organisme des métaux. L’utilisation de ces dispositifs permet par exemple de prévenir et/ou traiter des pathologies liées à une dérégulation de l’homéostasie des métaux dans l’organisme, par exemple les maladies neurologiques.
CONTEXTE L’effet potentiellement délétère des métaux dans l’organisme et notamment au niveau neurologique est mis en avant par un nombre d’études scientifiques de plus en plus significatif (C. Marchetti et al., Biometals, 2014). La thérapie de chélation qui vise à diminuer la concentration en ions métalliques est déjà utilisée depuis de nombreuses années dans les cas d’intoxications aigues par des métaux. Un certain nombre de chélatants sont déjà acceptés chez l’homme, chacun étant associé à un groupe de métaux particuliers (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Review s, 2015). La thérapie de chélation s’est également avérée être un outil indispensable pour le traitement des patients transfusés souffrant de β-Thalassémie. En effet, les patients transfusés à de nombreuses reprises soufrent de l’accumulation du fer dans l’organisme. Ces dépôts de fer sont régulés par l’administration par voie intraveineuse ou orale de chélatants du fer tels que la desferrioxamine, la deferiprone ou encore le deferasirox (P. V. Bernhardt et al., Dation Trans, 2007). La thérapie de chélation par D-penicillamine et Trientine (par voie orale) est également employée actuellement pour extraire des cations cuivre et traiter la maladie de Wilson, résultant d’une anomalie génétique touchant un transporteur du cuivre : ATP7B. Cette anomalie entraîne des surcharges de cuivre avec une augmentation du cuivre circulant dans le sang et entraînant des dépôts dans les organes, principalement le foie et le cerveau (M. L. Schilsky, Clin. Liver. Dis,, 2017). La thérapie de chélation présente une bonne efficacité dans le cas du traitement présymptomatique mais plus réduite dans le cas des atteintes hépatiques ou neurologiques (M. Wiggelinkhuizen et al., Aliment Pharmacol., 2009) sans doute en raison d’une difficulté à atteindre la zone ciblée et d’une faible spécificité.
Malheureusement, la thérapie par chélation est également utilisée à mauvais escient par voie intraveineuse pour soigner de nombreuses autres pathologies (autisme, claudication...) sans qu’une validation médicale n’ait été obtenue au préalable. Ces utilisations malavisées ont pu conduire à de lourds effets secondaires et même dans les cas les plus tragiques à la mort de patients en raison d’une trop grande dérégulation au sein du corps de l’homéostasie de métaux essentiels (G. Crisponi et al., Coordination Chemistry Reviews, 2015).
De plus en plus d’études scientifiques mettent en avant le rôle important que pourraient avoir les métaux et en particulier le fer, mais également le cuivre, le zinc, le manganèse et même l’aluminium dans de nombreuses atteintes neurologiques (E. J. McAllum et al., J. Mol. Neurosci., 2016). C’est naturellement le cas pour la neurodégénérescence avec surcharge en fer qui est une maladie rare associée à une anomalie génétique liée à une accumulation du fer dans certaines zones du cerveau et qui ne bénéficie à ce jour que de traitements palliatifs (S. Wiethoff et al., Handb. Clin. Neurol., 2017). Par ailleurs, de nombreuses études ont montré que le fer avait tendance à s’accumuler dans le cerveau avec l’âge (J. Acosta-Cabronero et al., Journal of Neuroscience, 2016). Le fer joue un rôle crucial pour de nombreuses fonctions du cerveau comme la respiration mitochondriale, la synthèse de myéline et de neurotransmetteurs et le métabolisme (A. A. Belaidi et al., Journal of Neurochemistry, 2016). Dans le cerveau, le fer est majoritairement localisé dans la substantia nigra pars compacta et dans les noyaux gris centraux avec des niveaux comparables à ceux du foie. Avec l’âge, le fer a tendance à s’accumuler dans certaines régions du cerveau où on le trouve majoritairement associé à la ferritine et à la neuromélanine. Les zones où les taux de fer sont les plus susceptibles d’augmenter sont la subtsantia nigra, le putamen, le globus pallidus, le noyau caudé ou le cortex, chacune de ces zones étant associé à des troubles neurodégénératifs différents (D. J. Hare et al., Nat. Rev. Neurol., 2015). Plusieurs maladies neurologiques telles qu’Alzheimer, Parkinson et la maladie d’Huntington s’accompagnent d’accroissement de la quantité de fer dans des zones spécifiques entraînant des dommages cellulaires ainsi que du stress oxydant (A. A. Belaidi et al., Journal of Neurochemistry, 2016). Pour la maladie de Parkinson, il a été observé une augmentation de la quantité de fer dans la substantia nigra, qui est la région du cerveau susceptible d’être touchée par la dégénération associée à la maladie de Parkinson. L’augmentation du taux de fer est spécifique de la substantia nigra et n’apparait pas dans les autres régions non touchées par la pathologie. Cette augmentation du taux de fer peut entraîner des dommages suivant la réaction de Fenton et il est établi que les dommages oxydatifs sont une des caractéristiques des maladies neurodégénératives (S. Ayton et al., Biomed. Res. Int., 2014). La maladie d’Alzheimer est également caractérisée par des perturbations des quantités de métaux dans le cerveau mais associées à d’autres régions du cerveau et d’autres protéines. Il semble en effet que dans ce cas une augmentation des taux de fer et une diminution des taux de cuivre soient observés (S. F. Graham et al., J. Alzheimers Dis., 2014). La maladie de Huntington est une autre maladie neurodégénérative se traduisant par des troubles du mouvement, un déclin cognitif et des problèmes d’ordre psychiatriques. Dans cette pathologie, de nombreux marqueurs du stress oxydant sont observés au niveau du cerveau qui peut être relié à une dérégulation de l’homéostasie du fer (S. J. A. van den Bogaard et al., International Review of Neurobiology, 2013/ L’augmentation du niveau de fer au niveau de plusieurs régions du cerveau (putamen, noyau caudé et pallidum) a été ainsi validée par plusieurs études IRM dont celle de Bartzorkis and co-workers (G. Bartzorkis et al., Archives ofNeurology, 1999).
Ces nombreuses évidences du rôle de la dérégulation de l’homéostasie du fer dans de nombreux troubles neurodégénératifs ont poussé les scientifiques à étudier l’impact d’une thérapie de chélation sur ces pathologies (Tableau 1). Ainsi, la deferiprone (utilisée pour le traitement des dépôts de fer intervenant lors des transfusions pour la β-thalassémie) a été utilisée dans un essai clinique de phase II (DeferipronPD, NCT01539837) ayant inclus 22 patients (A. Martin-Bastida et al., Scientific Reports, 2017). Lors de cet essai clinique, le traitement a duré 6 mois et a été bien toléré par les patients. Une baisse du niveau de fer a été observée dans le noyau denté et le noyau caudé. La réduction du taux de fer dans la substantia nigra n’a été observée que chez 3 patients. Aucune modification du taux de fer dans le globus pallidus et le putamen n’a été observée. Lors de cet essai, une tendance à l’amélioration des scores moteurs et de la qualité de vie a été montrée mais elle ne s’est pas révélée statistiquement significative. Un autre essai utilisant la deferiprone a été mené (Fair-Park I) par une autre équipe qui a montré une diminution du taux de fer dans la substantia nigra et une amélioration des scores moteurs mais sans atteindre également une signifiance statistique (G. Grolez et al., BMC Neurology, 2015). En raison des résultats encourageants de l’essai Fair-Park I, un essai Fair-Park II a démarré en 2016 (Tableau 1). Au vu des résultats encourageants des essais pour Parkinson, la deferiprone a été proposée récemment pour un essai clinique sur la maladie d’Alzheimer (Tableau 1). Précédemment, un autre chélatant métallique : le clioquinol avait été testé afin d’étudier son impact sur la formation des fibres amyloïdes (Tableau 1). Ce médicament avait été interdit dans les années 70 en raison de son lien supposé avec la neuropathie myélo-optique (C. W. Ritchie et al., Arch. Neurol., 2003) et était réévalué au cours de cette étude. Lors de cette étude, la sûreté du produit a été estimée satisfaisante pour de futurs essais cliniques même si quelques effets adverses ont été reportés et des bénéfices cliniques ont été observés chez les patients les plus atteints par la maladie. A la suite de cet essai, un dérivé du clioquinol (PBT2) a été développé et mis en jeu dans un essai de phase Ha (L. Lannfelt et al., Lancet Neurol., 2008). Une bonne tolérance du traitement a été observée. Une baisse du taux de protéines Abeta a été observée dans le liquide caphalo-rachidien mais pas dans le plasma. Deux fonctions exécutives ont également été améliorées pour les patients ayant subi le traitement.
Plusieurs chélatants du fer tels de la desferrioxamine, le clioquinol, MAO, Vk-28, M30 ou M30A (N. Wang et al., Biomacromolecules, 2017) ont ainsi attiré l’attention des chercheurs lors des essais précliniques ou même cliniques pour le traitement par chélation des maladies neurodégénératives. Néanmoins, l’efficacité de ces molécules et d’autres chélatants du fer est toujours limitée par leur faible temps de vie dans l’organisme, leur éventuelle cytotoxicité à haute dose, leur difficulté à passer la barrière hémato-encéphalique puis à cibler la zone la plus touchée du cerveau et à leur saturation préalable par des cations endogènes.
En parallèle de ces études, un essai clinique avait été demandé par le NIH (National Institutes of Helath) en 2001 pour vérifier l’intérêt de l’EDTA pour le traitement des maladies cardiovasculaires en utilisant un protocole scientifique rigoureux. En effet, il avait été postulé dans les années 50 que l’EDTA pouvait chélater le calcium des plaques d’athérosclérose entraînant ainsi leur dégradation. En raison du manque de résultats cliniques, la plupart des cardiologues refusaient cette pratique. Néanmoins, des praticiens continuaient à l’utiliser et en 2007, une étude a montré que plus de 110000 patients par an aux USA subissaient ce traitement. En 2002, le NIH finança l’essai TACT (Trial to Assess Chélation Therapy, NCT 00044213)) qui enrôla 1708 patients âgés de 50 ans ou plus ayant subi au moins six mois plus tôt un infarctus du myocarde. L’essai montra une bonne tolérance du traitement par l’EDTA chez les patients enrôlés (D. B. Mark et al., Cire. Cardiovasc. Quai. Outcomes, 2014). Un effet modeste mais significatif a été observé pour les patients ayant subi le traitement par l’EDTA (P. Ouyang et al., Curr. Cardiol. Rep., 2015). Cet effet s’est néanmoins révélé beaucoup plus important pour un sous-groupe de patients souffrant de diabète (633 patients) (E. Escolar et al., Cire. Cardiovasc. Quai. Outcomes, 2014). Les patients diabétiques soumis à un traitement par l’EDTA ont ainsi montré une réduction relative du risque de 41% pour le critère d’évaluation cardiovasculaire combiné (p <0.001), une réduction du risque d’accident cérébral non mortel ou d’infarctus du myocarde non mortel de 40% (p = 0.017) et une réduction du risque de mort de 43 % (p = 0.011). Cette étude montre ainsi le potentiel d’une thérapie de chélation ciblée pour un groupe de patients particuliers -des patients souffrant de diabète- afin d’éviter un futur accident cardiovasculaire.
Actuellement, il est également mis en avant que de plus en plus de pathologies sont liées à une dérégulation de l’homéostasie des métaux dans le corps comme cela a été montré récemment pour les symptômes de dépendance à la cocaïne (K. D. Ersche et al., Transi.
Psychiatry, 2017) ou suspecté pour des syndromes comme l’autisme (D.A. Rossignol et al., Transi Psychiatry, 2014). De nombreuses publications se sont concentrées sur le rôle du fer qui est visible en IRM, mais d’autres métaux endogènes tels que : (i) le manganèse dans les syndromes neurologiques dits de manganisme (P. Chen étal., J. Neurochem., 2015), (ii) le cuivre dans le cas de la maladie de Wilson ; ou bien des métaux exogènes tels que : (i) le mercure pour des atteintes neurotoxiques et cardiaques (I. Ohlander et al., Int. J. Occup. Environ. Health, 2016), (ii) le cadmium, par exemple dans le cas d’intoxication (V. M. Andrade, Adv. Neurobiol., 2017), (iii) le plomb associé au saturnisme (G. Bjorklund et al., Arch. Toxicol., 2017), se sont également révélés à l’origine de troubles neurologiques sévères quand leur homéostasie est dérégulée que cela soit par un facteur extérieur ou une anomalie génétique. A ce jour, il existe donc un besoin de développer de nouveaux moyens permettant d’extraire les métaux dans l’organisme, dans le but de prévenir et/ou traiter les pathologies liées à une dérégulation de l’homéostasie métallique, et qui présenteraient un ou plusieurs des avantages suivants : - une extraction ciblée des métaux au sein de l’organisme, que ces derniers soient présents en forte ou faible quantité, - une régulation de l’homéostasie de métaux essentiels, - une absence de cytotoxicité, - une absence de durée de vie limitée dans l’organisme, - une action facilitée au-delà de la barrière hémato-encéphalique, dans le cas du traitement de maladies neurologiques, - une application adaptée à la prévention et/ou au traitement de n’importe quelle pathologie liée à une dérégulation de l’homéostasie métallique.
Ces avantages et bien d’autres sont décrits dans la présente divulgation.
DESCRIPTION DETAILLEE
Dans ce contexte, les inventeurs de la présente invention ont ainsi développé un dispositif médical comprenant au moins un agent chélatant permettant l’extraction de cations métalliques.
Dans un premier aspect, l’invention concerne ainsi un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique à des fins thérapeutiques, caractérisé en ce qu’il comprend un moyen permettant l’extraction de cations métalliques.
Le « maintien de l’homéostasie métallique à des fins thérapeutiques » s’entend de la régulation de la teneur en certains métaux au sein d’un organisme, notamment dans le but d’extraire les cations métalliques en excès qui peuvent être responsables de pathologies.
Dans un mode de réalisation, le terme « homéostasie métallique » s’entend de l’homéostasie des cations métalliques (plus particulièrement de l’homéostasie des cations métalliques spécifiques).
Dans un mode de réalisation, ledit moyen permettant l’extraction de cations métalliques est choisi parmi : - un polymère, un implant ou un solide sur lequel est greffé au moins un agent chélatant, ou - un fluide de perfusion contenant au moins un agent chélatant.
Selon l’invention, le terme « agent chélatant» s’entend d’un groupement organique capable de complexer au moins un cation métallique. Selon un mode de réalisation préféré, l’agent chélatant est capable de complexer les cations métalliques que l’on désire extraire, et la constante de complexation log(Kci) dudit agent chélatant pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, notamment 11, 12, 13, 14, 15 et est de préférence supérieure ou égale à 15. Avantageusement l’agent chélatant complexe au moins un des cations des métaux Cuivre (Cu), Fer (Fe), Zinc (Zn), Mercure (Hg), Cadmium (Cd), Plomb (Pb), Aluminium (Al), Manganèse (Mn), Arsenic (As), Mercure (Hg), Cobalt (Co), Nickel (Ni), Vanadium (V), Tungstène (W), Zirconium (Zr), Titane (Ti), Chrome (Cr), Argent (Ag), Bismuth (Bi), Etain (Sn), Sélénium (Se), Thallium (Th), Calcium (Ca), Magnésium (Mg), Scandium (Sc), Ytrium (Y), Lanthan (La), Cérium (Ce), Praséodym (Pr), Néodyme (Nd), Prométhium (Pm), Samarium (Sm), Europium (Eu), Gadolinium (Gd), Terbium (Tb), Dysprosium (Dy), Holmium (Ho), Erbium (Er), Thulium (Tm), Ytterbium (Yb), Lutécium (Lu), Actinium (Ac), Thorium (Th), Protactinium (Pa), Uranium (U), Neptunium (Np), Plutonium (Pu), Américium (Am), Curium (Cm), Berkélium, (Bk) Californium (Cf), Einsténium (Es), Fermium (Fm), Mendélévium (Md), Nobélium (No), et Lawrencium (Lr). Encore plus avantageusement, l’agent chélatant complexe au moins un des cations des métaux Cuivre, Fer, Zinc, Mercure, Cadmium, Plomb, Aluminium, Manganèse, Magnésium, Calcium, et Gadolinium, notamment Manganèse et Gadolinium. De façon encore plus avantageusement, l’agent chélatant complexe au moins un des cations des métaux Cuivre, Fer et/ou Zinc.
Selon l’invention, le terme « au moins un agent chélatant» s’entend de la présence d’un seul type d’agent chélatant, d’un mélange d’agents chélatants différents ou d’un mélange de plusieurs agents chélatants identiques.
Avantageusement la spécificité de l’agent chélatant pour lesdits métaux (cations métalliques) à extraire est élevée par rapport aux autres oligoéléments cationiques, en particulier l’écart entre les constantes de complexation est de préférence supérieur à 3, et plus particulièrement l’écart entre les constantes de complexation avec le calcium et le magnésium est de préférence supérieur à 3, et même supérieur à 5.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit dispositif contient également des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc et Manganèse, soit directement au sein dudit polymère, implant ou solide, soit au sein du fluide de perfusion. Ceci permet par exemple de réguler l’homéostasie des métaux essentiels.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit moyen dudit dispositif, permet d’extraire les cations métalliques d’un fluide biologique, d’un organe ou d’un tissu, notamment lorsque la teneur desdits cations métalliques est inférieure à 1 ppm, notamment 0,1 ppm, 0,01ppm et est de préférence inférieure à 1 ppb. Avantageusement, au moins plus de la moitié des cations présents peuvent être extraits.
Selon l’invention, le terme « fluide biologique » s’entend de tous les fluides avec lesquels le dispositif de l’invention peut être mis en contact, tels que le sang, le liquide cérébro-spinal, le liquide synovial, ou le liquide péritonéal.
Selon l’invention, le terme « organe» s’entend de tous les organes avec lesquels le dispositif de l’invention peut être mis en contact ou à l’intérieur duquel ledit dispositif peut être implanté ou inséré, tels que le cerveau, le foie, le pancréas, les intestins ou les poumons.
Selon l’invention, le terme «tissu» s’entend de tous les tissus avec lesquels le dispositif de l’invention peut être mis en contact ou à l’intérieur duquel ledit dispositif peut être implanté ou inséré, tels que le péritoine ou le tissu tumoral (le cas échéant d’une tumeur). Par exemple, ledit dispositif peut être mis en contact, inséré ou implanté par endoscopie, notamment au sein d’une tumeur.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit moyen permettant l’extraction des cations métalliques, est par exemple un matériau, et permet d’extraire une quantité de cations métalliques représentant au moins 1% de sa masse, et de préférence plus de 10% de sa masse.
Le moyen permettant l’extraction de métaux est un système de dialyse
Avantageusement, et selon un mode de réalisation préféré, le moyen permettant l’extraction de cations métalliques est un système de dialyse comprenant : a. une membrane de dialyse poreuse, et b. un réservoir comprenant un fluide de perfusion.
Selon l’invention, le terme « système de dialyse » s’entend de tout système permettant le passage de cations métalliques à travers une membrane artificielle.
Selon ce mode de réalisation spécifique, ledit dispositif est avantageusement un dispositif de microdialyse. Depuis plusieurs années, de nouvelles technologies de prélèvement local d’analytes ou d’échantillon ou de délivrance locale de médicaments (microdialyse) se sont développées. La microdialyse a été développée à la fin des années 1950 pour récupérer et délivrer différentes substances dans une zone d’intérêt (C. M. Kho, Mol. Neurobiol., 2016). La microdialyse permet de ne collecter ou de ne délivrer que les échantillons capables de passer à travers une membrane semi-perméable dont le seuil de coupure est choisi suivant l’application visée. Dans le cas de la dialyse, il s’agit souvent d’un phénomène dynamique de diffusion, guidé par l’écart de concentration des espèces diffusantes entre chaque côté de la membrane. Dans le cas des espèces de faibles concentration, la force motrice est souvent vite limitée ou saturée, et le piégeage de l’espèce concernée limitée par la concentration d’équilibre. Avantageusement, le dispositif de microdialyse selon la présente invention permet de contourner les problèmes des chélatants classiques et d’extraire localement une très forte proportion des ions métalliques ciblés, grâce au maintien à l’intérieur d’une membrane de dialyse des espèces chimiques complexantes d’au moins un métal cible. Les espèces complexantes sont présentes au sein de macromolécules ou de nanoparticules qui possèdent une masse supérieure au seuil de coupure de la membrane afin que les espèces complexantes restent au sein du liquide (i.e. le fluide de perfusion) compris dans la membrane de dialyse. Le dispositif de dialyse contenant les espèces complexantes est alors placé au niveau de la zone d’intérêt, par exemple au niveau du cerveau dans le cas du traitement de maladies neurodégénératives. Les cations étant plus petits que le seuil de coupure de la membrane vont pouvoir diffuser à travers la membrane jusqu’à la solution comprenant les chélatants. Les fortes propriétés de complexation des ligands utilisés vont permettre la chélation des métaux cibles même s’ils sont présents en très faibles quantités. Cette chélation va donc diminuer la concentration des ions libres cibles dans la solution à l’intérieur de la membrane permettant de maintenir un fort gradient de concentration en l’ion métallique cible entre la concentration à l’extérieur et à l’intérieur de la membrane permettant de prolonger l’extraction et de maintenir un flux de cations. Afin de ne pas perturber l’homéostasie des autres cations métalliques, une concentration équivalente en ces ions pourra être placée dans la membrane de dialyse.
Tout dispositif de microdialyse connu de l’homme du métier pourra être utilisé selon la présente invention, à la condition qu’il contienne une membrane de dialyse poreuse et un réservoir comprenant un fluide de perfusion contenant au moins un agent chélatant tel que mentionné ci-dessus. Dans cet aspect, le seuil de coupure de la membrane poreuse est inférieur à la masse de l’agent chélatant. A titre d’exemple, les dispositifs pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention sont les dispositifs médicaux développés par la société M Dialysis AB, Sweden, tels que les cathéters de microdialyse (références 8010509, P000049, 8010337, cette liste n’étant pas exhaustive...).
Selon ce mode préféré, le fluide de perfusion est une suspension colloïdale de nanoparticules dont le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdites nanoparticules comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant. Dans un aspect, le seuil de coupure de la membrane de dialyse poreuse est inférieur à la masse de l’agent chélatant, c’est-à-dire à la masse de la nanoparticule comprenant au moins un agent chélatant.
Alternativement, le fluide de perfusion est une suspension colloïdale de polymères dont le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse, lesdits polymères étant greffés à un principe actif qui est au moins un agent chélatant. Dans cet aspect, le seuil de coupure de la membrane de dialyse poreuse est inférieur à la masse de l’agent chélatant, c’est-à-dire à la masse du polymère sur lequel est greffé au moins un agent chélatant.
Selon l’invention, le terme « suspension colloïdale » s’entend d’un mélange de liquide et de particules solides, insolubles, qui restent dispersées régulièrement, les particules étant souvent suffisamment petites (microscopiques ou nanoscopiques) pour que le mélange reste stable et homogène.
Selon un mode de réalisation, ledit diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse d’au moins 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%.
Selon l’invention, le terme « diamètre moyen» s’entend de la moyenne harmonique des diamètres des nanoparticules ou des polymères sur lesquels sont greffés au moins un agent chélatant. La distribution de taille de nanoparticules ou des polymères est par exemple mesurée à l’aide d’un granulomètre commercial, tel qu’un granulomètre Malvem Zêta Sizer
Nano-S basé sur la PCS (Photon Corrélation Spectroscopy) qui se caractérise par un diamètre hydrodynamique moyen. Une méthode de mesure de ce paramètre est également décrite dans la norme ISO 13321 :1996.
Dans un mode de réalisation, la suspension colloïdale contient plus de 1% massique de nanoparticules ou de polymères, notamment plus 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, et de préférence plus de 10% massique.
Les nanoparticules utilisables dans un dispositif (système de dialyse) selon la présente invention
Les nanoparticules utilisables dans la présente invention comprennent deux caractéristiques essentielles: elles sont à base de polysiloxane ou de silice, elles ont un diamètre moyen supérieur à 3 nm, et de préférence inférieur à 50 nm.
Dans un mode de réalisation ladite nanoparticule comprend à titre de principe actif au moins un agent chélatant capable de complexer les cations métalliques, ledit agent chélatant ayant une constante de complexation log(KCi) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15.
Selon l’invention, le terme « nanoparticules à base de silice », s’entend des nanoparticules caractérisées par un pourcentage massique en silice d’au moins 8%.
Selon l’invention, le terme « nanoparticules à base de polysiloxane », s’entend des nanoparticules caractérisées par un pourcentage massique en silicium d’au moins 8%.
Selon l’invention, le terme « polysiloxane », s’entend d’un polymère réticulé inorganique consistant en un enchaînement de siloxanes.
Les unités structurales du polysiloxane, identiques ou différentes, sont de formule suivante :
Si(OSi)„R4.„ dans laquelle : R est une molécule organique liée au silicium par une liaison covalente Si-C n est un entier compris entre 1 et 4. A titre d’exemple préféré, le terme « polysiloxane » englobe notamment les polymères issus de la condensation par procédé sol gel de tetraéthylorthosilicate (TEOS) et de aminopropyltriethoxysilane (APTES).
Avantageusement, ladite nanoparticule comprend ainsi : a. des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d’au moins 8% de la masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 1000, et de préférence entre 5 et 100 par nanoparticule, c. le cas échéant, des éléments métalliques, par exemple dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants.
Encore plus avantageusement, ladite nanoparticule est de formule (I) suivante :
Si„ [O]m [OH]o [Chi]a [Ch2]b [Ch3]c [My+]d [Dz+]e [Gf]f (I) dans laquelle: • n est compris entre 20 et 50000 préférentiellement entre 50 et 1000. • m est supérieur à n et inférieur à 4 n • o est compris entre 0 et 2 n • Chi, Ch2 et Ch3 sont des agents chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si-C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, • My+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et z=l à 6 ; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou égal à a + b + c, • Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d’une molécule de ciblage permettant le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d’intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n.
Dans un mode de réalisation, les nanoparticules utilisables selon la présente invention ne comprennent pas d’éléments métalliques. En d’autres termes, dans la définition ci-dessus, ladite nanoparticule comprend uniquement les éléments a. (des polysiloxanes ou la silice) et b. (les agents chélatants).
Dans un mode de réalisation, les agents chélatants complexent les cations des métaux Cu, Fe, Zn, Hg, Cd, Pb, Mn, Al, Ca, Mg, Gd.
Dans un mode de réalisation, les agents chélatants sont obtenus par greffage (liaison covalente) sur la nanoparticule de l’une des molécules complexantes suivantes ou ses dérivés, telles que les acides polycarboxyliques polyaminés et leurs dérivés, notamment choisis parmi : DOTA (acide l,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N’,N”,N’”-tétraacétique), DTPA (acide diéthylène triamine penta-acétique), DO3A-pyridine de formule (I) ci-dessous:
EDTA (acide 2,2',2",2"'-(ethane-l,2-diyldinitrilo)tétraacétique), EGTA (acid éthylène glycol-bis(2-aminoéthyléther)-N,N,N',N'-tétraacetique), B ΑΡΤΑ (acide l,2-bis(o- aminophénoxy)éthane-N,N,N',N'-tétraacetique), NOTA (acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique), DOTAGA ((acide 2-(4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododecan-l-yl)pentanedioic), DFO (deferoxamine), les dérivés amides comme par exemple le DOTAM (l,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-l,4,7,10 tetraazacyclododecane) ou le NOTAM (1,4,7-tetrakis(carbamoylmethyl)-l,4,7-triazacyclononane), ainsi que les dérivés mixtes acides carboxiliques/amides, les dérivés phosphoniques comme par exemple le DOTP (1,4,7,10-tetraazacyclododecanel,4,7,10-tetrakis(methylene phosphonate)) ou le NOTP (1,4,7-tetrakis(methylene phosphonate)-1,4,7-triazacyclononane), les dérivés du cyclame comme TETA (l,4,8,ll-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N"'- tetraacetic acid), TETAM (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-Ν,Ν',Ν'',Ν'"- tetrakis(carbamoylmethyl)), TETP (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-Ν,Ν',Ν'',Ν'"- tetrakis(methylene phosphonate)) ou leurs mélanges.
De préférence, lesdits agents chélatants ci-dessus sont liés directement ou indirectement par liaison covalente aux siliciums des polysiloxanes de la nanoparticule. Le terme liaison «indirecte», s’entend de la présence d’un «linker» moléculaire ou « espaceur» entre la nanoparticule et l’agent chélatant, ledit linker ou espaceur étant lié de manière covalente à l’un des constituants de la nanoparticule.
Selon un mode de réalisation préféré, ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d’un diamètre moyen compris entre 3 et 50 nm, comprenant l’agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule.
Selon un mode de réalisation préféré, ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d’une taille moyenne supérieure à 20 kDa et inférieure à 1 MDa, comprenant l’agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule.
Selon un mode de réalisation préféré, ladite suspension colloïdale comprenant lesdites nanoparticules, contient également des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc, ou Manganèse.
Les nanoparticules selon la présente invention peuvent être obtenues selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR1053389.
Les polymères utilisables dans un dispositif selon la présente invention
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, des polymères peuvent être utilisés à la place des nanoparticules susmentionnées. Dans un tel cas, lesdits polymères sont greffés à au moins un agent chélatant.
Selon l’invention, le terme « polymère » s’entend de toute macromolécule formée de l’enchaînement covalent d’un très grand nombre d’unité de répétition qui dérivent d’un ou de plusieurs monomères. Les polymères préférentiellement utilisés dans la présente invention sont par exemple de la famille des chitosanes, des polyacrylamides, polyamines ou polycarboxyliques. Par exemple, il peut s’agit de polymères contenant des fonctions aminés tels que le chitosane. Selon un mode de réalisation préféré, ledit polymère est biocompatible.
Dans un mode de réalisation, les agents chélatants ou leurs dérivés greffés sur lesdits polymères sont des acides polycarboxyliques polyaminés et leurs dérivés, notamment choisis parmi : DOTA, DTPA, DO3A-pyridine de formule (I) ci-dessus, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM et TETP ou leurs mélanges.
De préférence, lesdits agents chélatants ci-dessus sont liés directement ou indirectement par liaison covalente au polymère ou à une chaîne de polymères de plus de 10 kDa et de préférence de plus de 100 kDa. Le terme liaison «indirecte», s’entend de la présence d’un « linker » moléculaire ou « espaceur » entre le polymère et l’agent chélatant, ledit linker ou espaceur étant lié de manière covalente à l’un des constituants dudit polymère.
Dans un mode de réalisation, les agents chélatants ou leurs dérivés greffés sur lesdits polymères comprendront des fonctions dithiocarbamates.
Selon un mode de réalisation préféré, ledit polymère greffé à un agent chélatant est choisi parmi : le chitosane greffé à du DPTA-BA ou le chitosane greffé à du DFO.
Selon un mode de réalisation préféré, ladite suspension colloïdale comprenant lesdits polymères contient également des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc, ou Manganèse.
Les molécules chélatantes utilisables dans un dispositif selon la présente invention
Alternativement, le fluide de perfusion est une solution de molécules chélatantes. Lesdites molécules chélatantes peuvent avoir un diamètre moyen supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse, c’est-à-dire supérieur au seuil de coupure de la membrane afin d’être maintenu au sein du liquide de la membrane de dialyse, ou bien elles peuvent avoir un diamètre moyen inférieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, et dans ce cas elles peuvent passer à travers les pores de la membrane avant de passer dans l’organisme et être naturellement éliminés par les reins ou le foie.
Dans ce mode de réalisation, lesdites molécules chélatantes ont une constante de complexation log(KCi) pour au moins un desdits cations métalliques supérieure à 10, et de préférence supérieure, ou égale à 15.
Dans ce mode de réalisation, ladite solution de molécules chélatantes contient également des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc ou Manganèse.
Les polymères, implants ou tout solide sur lesquels sont greffés un agent chélatant utilisables dans un dispositif selon la présente invention
Alternativement, le moyen permettant l’extraction de cations métalliques est un polymère, un implant ou tout solide sur lequel est greffé au moins un agent chélatant.
Dans ce mode de réalisation, les polymères sont tels que ceux susmentionnés, utilisables au sein d‘un fluide de perfusion.
Selon l’invention, un « implant » s’entend de tout élément destiné à être introduit dans un organisme.
Selon l’invention, le terme « tout autre solide » s’entend, sans être restrictif, des pièces céramiques, métalliques, composites, massives ou poreuses, optionnellement fonctionnalisées en surface ou non fonctionnalisés en surface, et qui peuvent avoir différentes formes (telles que des billes, tubes, plaques, ...).
Dans ce mode de réalisation, ledit polymère, implant ou tout autre solide peut être implanté, notamment temporairement puis extrait. Préférentiellement, ledit implant peut être implanté au sein du cerveau, du foie, du pancréas,... du sujet à prévenir et/ou traiter. Ledit polymère, implant ou tout autre solide peut être résorbable et de façon naturelle être éliminé progressivement par l’organisme. Ledit polymère, implant ou tout autre solide peut également comprendre au moins un agent chélatant qui se diffuse lentement dans l’organisme, par exemple une diffusion inférieure à 100 mg en molécules chélatantes libérées par jour, et de préférence moins de 10 mg/jour et/ou permettant une diffusion de moins de 1% de la masse totale par jour. Ledit polymère, implant ou tout autre solide peut être mis en contact direct avec les tissus ou sous la peau. Alternativement, ledit polymère, implant ou tout autre solide peut être dans un réservoir avec un fluide de dialyse en contact avec le sujet à traiter.
Dans un deuxième aspect, la présente invention concerne rutilisation d’une suspension colloïdale telle que mentionnée ci-dessus, notamment utilisable dans un dispositif tel ceux susmentionnés.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne ainsi une suspension colloïdale de nanoparticules comprenant un principe actif, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, caractérisée en ce qu’elle est contenue dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique comprenant une membrane de dialyse poreuse, et en ce que le diamètre moyen desdites nanoparticules est supérieur aux pores de la membrane de dialyse poreuse dudit dispositif. Avantageusement, ledit dispositif est un dispositif de microdialyse.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne aussi une suspension colloïdale de polymères greffés à un principe actif, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, caractérisée en ce qu’elle est contenue dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique comprenant une membrane de dialyse poreuse, et en ce que le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdits polymères étant greffé à un principe actif. Avantageusement, ledit dispositif est un dispositif de microdialyse.
Selon un mode de réalisation préféré, l’invention concerne une suspension colloïdale mentionnée ci-dessus pour son utilisation dans le maintien de l’homéostasie métallique et/ou protéique.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une suspension colloïdale mentionnée ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des maladies neurologiques ou des dégénérescences cérébrales, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, les maladies de type NB IA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, également nommée neurodégénérescence avec surcharge cérébrale en fer), la maladie de Wilson, ou la maladie de Huntington.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une suspension colloïdale mentionnée ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de l’autisme.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une suspension colloïdale mentionnée ci-dessus pour son utilisation dans le traitement du diabète de type II ou des maladies cardiovasculaires.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une suspension colloïdale mentionnée ci-dessus pour son utilisation dans le traitement de tumeur.
Dans un troisième aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’une nanoparticule telle que mentionnée ci-dessus, notamment utilisable dans un dispositif tel que ceux susmentionnés.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne ainsi une nanoparticule à base de polysiloxane ayant un diamètre supérieure à 3 nm, de préférence inférieure à 50 nm, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique, ladite nanoparticule comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant capable de complexer les cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(KCi) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15. Avantageusement, ledit dispositif est un dispositif de microdialyse.
Selon un mode de réalisation préféré, l’invention concerne une nanoparticule susmentionnée pour son utilisation dans le maintien de l’homéostasie métallique et/ou protéique.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une nanoparticule susmentionnée pour son utilisation dans le traitement de maladies neurologiques ou de dégénérescences cérébrales, telles que les maladies de type NB IA, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Wilson ou la maladie de Huntington.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une nanoparticule susmentionné pour son utilisation dans le traitement de l’autisme.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une nanoparticule susmentionnée pour son utilisation dans le traitement du diabète de type II ou des maladies cardiovasculaires.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne une nanoparticule susmentionnée pour son utilisation dans le traitement de tumeur.
Dans un quatrième aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’un polymère tel que mentionné ci-dessus, notamment utilisable dans un dispositif tel que ceux susmentionnés.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne ainsi un polymère, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique, ledit polymère étant greffé à au moins un agent chélatant capable de complexer les cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(KCi) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15. Avantageusement, ledit dispositif est un dispositif de microdialyse.
Selon un mode de réalisation préféré, l’invention concerne un polymère susmentionné pour son utilisation dans le maintien de l’homéostasie métallique et/ou protéique.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne un polymère susmentionné pour son utilisation dans le traitement de maladies neurologiques ou de dégénérescences cérébrales, telles que les maladies de type NB IA, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Wilson ou la maladie de Huntington.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne un polymère susmentionné pour son utilisation dans le traitement de l’autisme.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne un polymère susmentionné pour son utilisation dans le traitement du diabète de type II ou des maladies cardiovasculaires.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l’invention concerne un polymère susmentionné pour son utilisation dans le traitement de tumeur.
La présente invention concerne également une méthode pour extraire des cations métalliques chez un sujet comprenant l’administration d’un polymère, d’un implant ou d’un solide sur lequel est greffé au moins un agent chélatant, ou bien l’utilisation d’un fluide de perfusion contenant au moins un agent chélatant au sein d’un dispositif tel que ceux susmentionnés.
Selon l’invention, ledit « sujet » s’entend d’un homme ou d’un animal à prévenir ou à traiter. L'invention sera mieux illustrée par les exemples et les figures suivantes. Les exemples ci-après visent à éclaircir l'objet de l'invention et illustrer des modes de réalisation avantageux, mais en aucun cas ne visent à restreindre la portée de l'invention.
FIGURES
La Figure 1 représente l’image obtenue à la fin de la perfusion de la solution de MnCf. Il s’agit d’une coupe coronale au niveau de la membrane de microdialyse (point noir). La surbrillance entourant la membrane correspond à la présence de Mn2+ (agent de contraste IRM positif).
La Figure 2 représente l’image obtenue à la fin de la perfusion avec la suspension de nanoparticules. Il s’agit d’une coupe coronale au niveau de la membrane de microdialyse (point noir). La surbrillance entourant la membrane correspond à la présence de Mn2+ (agent de contraste IRM positif).
La Figure 3 représente l’image correspondant à la différence des deux images précédentes (représentées en Figures 1 &amp; 2) et mettant en évidence la baisse de concentration tissulaire en Mn2+ (surbrillance au niveau de la sonde de microdialyse).
La Figure 4 représente l’image obtenue à la fin de la perfusion par la solution de MnCf. Il s’agit d’une coupe coronale au niveau de la membrane de microdialyse (point noir). La surbrillance entourant la membrane correspond à la présence de Mn2+ (agent de contraste IRM positif).
La Figure 5 représente l’image obtenue à la fin de la perfusion avec le sérum physiologique. Il s’agit d’une coupe coronale au niveau de la membrane de microdialyse (point noir). La surbrillance entourant la membrane correspond à la présence de Mn2+ (agent de contraste IRM positif).
La Figure 6 représente l’image correspondant à la différence des deux images précédentes (représentées en Figures 4 &amp; 5) et mettant en évidence l’absence de baisse de concentration tissulaire en Mn2+ (quasi absence de surbrillance au niveau de la sonde de microdialyse).
La Figure 7 représente l’image IRM des solutions 1, 2, 3, 4 et 5.
EXEMPLE
Exemple 1 : Extraction des ions manganèse du cerveau de rongeurs L’étude a été réalisée sur des rats Wistar mâles (poids : 250 g). A JO, pour la pose de la canule de microdialyse, l’animal est placé sous anesthésie gazeuse (2.5 % isoflurane sous O2/N2 (80:20)) avec utilisation d’un tapis chauffant utilisé durant la procédure et la phase de réveil. Préalablement à l’incision de la peau pour dégager la boîte crânienne, une anesthésie locale avec injection sous-cutanée de lidocaïne (Xylovet 21,33 mg/ml) est réalisée (4 mg/kg dilué dans du NaCI 0.9% avec un volume injecté de 10 μΐ/g). Après incision de la peau, la boîte crânienne est dégagée afin de positionner un micro-foret (diamètre < 1 mm) pour le perçage de la boîte crânienne. La pose de la sonde se fait sous stéréotaxie. La canule de dialyse (diamètre < 500 pm) est introduite délicatement dans le cerveau à la position et profondeur souhaitée. Après positionnement de la canule, une résine de fixation à prise rapide est appliquée et vissée sur le crâne de l’animal. La peau est ensuite recousue pour refermer la plaie. Avant le réveil de l’animal, un antalgique (Buprécare) est administré en sous-cutané. L’administration de l’antalgique est répétée à intervalle de 8 à 12 heures durant 2 jours suivant la pose de la sonde de microdialyse.Afin de limiter la déshydratation de l’animal, une injection sous-cutanée de NaCI 0,9% (de l’ordre de 0.5 ml pour la souris, 5 ml pour le rat) est réalisée au début de la procédure. Pour prévenir la sécheresse oculaire, un onguent ophtalmologique (Liposic) est appliqué au début de la procédure.
Le protocole de spectroscopie et d’imagerie IRM est réalisé à J3. Le protocole est réalisé sur les animaux sous anesthésie gazeuse (2.5% isoflurane sous O2/N2 (80:20)) avec utilisation d’un tapis chauffant utilisé durant la procédure et la phase de réveil et avec contrôle de la respiration durant les acquisitions RMN. Avant positionnement de l’animal dans l’IRM (Bruker Biospin 4,7 Tesla), la sonde de microdialyse (membrane de 2 mm de long, cutoff de 6 kDa, CMA Microdialysis AB, Kista, Suède) est insérée dans la canule de microdialyse. Une antenne de surface IRM (Doty scientific, 8 mm de diamètre, utilisée en émission et réception, est positionnée sur le crâne de l’animal à la verticale de la sonde de microdialyse. Les acquisitions IRM (Séquence Flash pondérée en Tl, Temps d’écho 2 ms, temps de répétition 150 ms, coupes coronales, épaisseur de coupe 1 mm, temps d’acquisition 3 minutes) sont réalisées en continu durant la perfusion de la sonde de microdialyse. Résultats
Exemple IA :
La sonde de microdialyse est perfusée avec une solution de MnCl2 à 1 mM dans du sérum physiologique à un débit de 10 μΐ/min pendant 30 minutes. La sonde de microdialyse est ensuite perfusée avec une suspension de nanoparticules de polysiloxane comportant des DOTAGA libres à leur surface (28,1 mg dilué dans 1 ml de sérum physiologique + 100 μΐ de NaOH et HCl pour équilibrer à pH 7 = soit 28,1 mg dans volume total de 1100 μΐ) à un débit de 10 μΐ/min pendant 30 minutes. Les nanoparticules de polysiloxane utilisées sont constituées d’une matrice de polysiloxane à laquelle sont greffés des chélatants cycliques de DOTAGA. Ces nanoparticules présentent un diamètre hydrodynamique de 11.5±6.3 nm. Cette taille permet d’éviter leur passage par la membrane de dialyse, dont le diamètre des pores est de 2 à 3 nm. L’image obtenue à la fin de la perfusion de la solution de MnCl2 est présentée en Figure 1, et l’image obtenue à la fin de la perfusion avec la suspension de nanoparticules est présentée en Figure 2. La Figure 3 représente l’image correspondant à la différence des deux images précédentes et mettant en évidence la baisse de concentration tissulaire en Mn2+ (surbrillance au niveau de la sonde de microdialyse).
Exemple IB :
La sonde de microdialyse est perfusée avec une solution de MnCl2 à 1 mM dans du sérum physiologique à un débit de 10 μΐ/min pendant 30 minutes. La sonde de microdialyse est ensuite perfusée avec du sérum physiologique à 10 μΐ/min pendant 30 minutes. L’image obtenue à la fin de la perfusion de la solution de MnCl2 est présentée en Figure 4, et l’image obtenue à la fin de la perfusion avec le sérum physiologique est présentée en Figure 5. La Figure 6 représente l’image correspondant à la différence des deux images précédentes et mettant en évidence l’absence de baisse de concentration tissulaire en Mn2+ (quasi absence de surbrillance au niveau de la sonde de microdialyse).
Conclusions L’IRM permet d’objectiver les variations de concentration tissulaire en cation Mn2+ (agent de contraste IRM paramagnétique). La présence de nanoparticules chélatantes dans le perfusât se traduit par une baisse notable de l’intensité dans les coupes IRM attribuable à une baisse de la concentration tissulaire locale en Mn2+. Cette baisse d’intensité n’est pas observée en l’absence de nanoparticules chélatantes.
Exemple 2 : Extraction de Gadolinium intra-tissulaire par perfusion de solution de nanoparticules L’étude a été réalisée sur des rats Wistar mâles (poids : 250 g). A JO, pour la pose de la canule de microdialyse, l’animal est placé sous anesthésie gazeuse (2.5 % isoflurane sous O2/N2 (80:20)) avec utilisation d’un tapis chauffant utilisé durant la procédure et la phase de réveil. Préalablement à l’incision de la peau pour dégager la boîte crânienne, une anesthésie locale avec injection sous-cutanée de lidocaïne (Xylovet 21,33 mg/ml) est réalisée (4 mg/kg dilué dans du NaCI 0.9% avec un volume injecté de 10pl/g). Après incision de la peau, la boîte crânienne est dégagée afin de positionner un micro-foret (diamètre < 1 mm) pour le perçage de la boîte crânienne. La pose de la sonde se fait sous stéréotaxie. La canule de dialyse (diamètre < 500 pm) est introduite délicatement dans le cerveau à la position et profondeur souhaitée. Après positionnement de la canule, une résine de fixation à prise rapide est appliquée et vissée sur le crâne de l’animal. La peau est ensuite recousue pour refermer la plaie. Avant le réveil de l’animal, un antalgique (Buprécare) est administré en sous-cutané. L’administration de l’antalgique est répétée à intervalle de 8 à 12 heures durant 2 jours suivant la pose de la sonde de microdialyse. Afin de limiter la déshydratation de l’animal, une injection sous-cutanée de NaCI 0,9% (de l’ordre de 0.5 ml pour la souris, 5 ml pour le rat) est réalisée au début de la procédure. Pour prévenir la sécheresse oculaire, un onguent ophtalmologique (Liposic) est appliqué au début de la procédure.
Le protocole de perfusion de la microdialyse est réalisé à J3. Le protocole est réalisé sur les animaux sous anesthésie gazeuse (2.5 % isoflurane sous O2/N2 (80:20)) avec utilisation d’un tapis chauffant utilisé durant la procédure et la phase de réveil et avec contrôle de la fréquence respiratoire. La sonde de microdialyse (membrane de 2 mm de long, cutoff de 6 kDa, CMA Microdialysis AB, Kista, Suède) est insérée dans la canule de microdialyse et la perfusion se fait sous un débit de 10 μΐ/min.
La perfusion est réalisée durant 30 minutes avec un perfusât constitué de sérum physiologique additionné de ImM de GdC13 (solution 1). Le dialysat est collecté en sortie de microdialyse (solution 2).
La sonde de microdialyse est ensuite perfusée avec une suspension de nanoparticules VL29-5 (28,1 mg dilué dans 1 ml de sérum physiologique + 100 ul de NaOH et HCl pour équilibrer à pH 7 = soit 28,1 mg dans volume total de 1100 ul) pendant 30 minutes (solution 3). Le dialysat est collecté en sortie de microdialyse (solution 4). Les nanoparticules utilisées sont identiques à celles de l’exemple 1, c’est-à-dire qu’elles présentent un diamètre hydrodynamique de 11.5±6.3 nm. Cette taille permet d’éviter leur passage par la membrane de dialyse, dont le diamètre des pores est de 2 à 3 nm.
Ces 4 solutions (ainsi qu’une solution 5 de liquide physiologique) sont imagés dans une IRM 4.7 Tesla avec une séquence écho de gradient pondéré en Tl (temps de répétition 40 ms, temps d’écho 2.6 ms, angle de basculement 80°).
Les images des 5 tubes sont présentées dans la Figure 7. Résultats
Les résultats de la Figure 7 mettent ainsi en avant l’augmentation d’intensité de la solution 4 par rapport à celle de la solution 5 qui met clairement en évidence la captation et la chélation de Gd tissulaire lors du passage de la solution de nanoparticules dans la sonde de microdialyse.
Exemple 3 : Synthèse de chitosane-DTPA-BA
Le chitosane utilisé a un poids moléculaire moyen de 200 kDa. Le DTPA-BA (Diethylenetriaminepentaacetic dianhydride) a été fourni par Chematech, Dijon, France et utilisé tel quel. Les cassettes VIVAFLOW ont été achetées chez Sartorius et utilisées tel quel. Le fluide de perfusion a été acheté chez Phymep (Perfusion Fluid CNS Stérile, référence P000151) et utilisé tel quel.
Une masse de 0,5 g de chitosane a été pesée et insérée dans un récipient de 500 ml. Un volume de 250 ml d’eau distillée a été ajouté et la solution a été mise sous agitation. A l’aide d’un pH-mètre et d’une solution d’acide acétique à 50 %, le pH a été fixé à 4,0 ± 0,1. La solution a été agitée pendant 24 h. A 24 h le pH a été à nouveau fixé à 4,0 ± 0,1. Ce procédé a été répété jusqu’à dissolution complète de l’ensemble du chitosane.
Une masse de 5,36 g de DTPA-BA a été pesée et insérée dans la solution obtenue. La solution a été mise sous agitation pendant 48 h. A 48 h la solution a été purifiée à l’aide d’une cassette Vivaflow avec un seuil de coupure de 100 kDa jusqu’à atteindre un taux de purification égal à au moins 100 000. Toujours à l’aide d’une cassette Vivaflow le solvant est remplacé par le fluide de perfusion CNS à concentration égale.
Exemple 4 : Synthèse de chitosane-DFO
Le chitosane utilisé a un poids moléculaire moyen de 200 kDa. Le p-NCS-Bz-DFO (Nl-hydroxy-Nl-(5-(4-(hydroxy(5-(3-(4-isothiocyanatophenyl)thioureido)pentyl)amino)-4-oxobutanamido)pentyl)-N4-(5-(N-hydroxyacetamido)pentyl)succinamide) a été acheté chez Chematech Mdt et utilisé tel quel. Les cassettes VIVAFLOW ont été achetées chez Sartorius et utilisées tel quel. Le fluide de perfusion a été acheté chez Phymep (Perfusion Fluid CNS Stérile, référence P000151) et utilisé tel quel.
Une masse de 0,5 g de chitosane a été pesée et insérée dans un récipient de 500 ml. Un volume de 250 ml d’eau distillée a été ajouté et la solution a été mise sous agitation. A l’aide d’un pH-mètre et d’une solution d’acide acétique à 50 %, le pH a été fixé à 4,0 ± 0,1. La solution a été agitée pendant 24 h. A 24 h le pH a été à nouveau fixé à 4,0 ± 0,1. Ce procédé a été répété jusqu’à dissolution complète de l’ensemble du chitosane.
Une masse de 500 mg de p-NCS-Bz-DFO a été pesée et insérée dans la solution obtenue. La solution a été mise sous agitation pendant 48 h. A 48 h la solution a été purifiée à l’aide d’une cassette Vivaflow avec un seuil de coupure de 100 kDa jusqu’à atteindre un taux de purification égal à au moins 100 000. Toujours à l’aide d’une cassette Vivaflow le solvant est remplacé par le fluide de perfusion CNS à concentration égale.
Exemple 5 : Purification et mise en condition de MetalSorb
Le polymère polyacrylamide contenant des fonctions dithiocarbamates, Metalsorb FZ, a été fourni SNF, France et utilisé tel quel. Les cassettes VIVAFLOW ont été achetées chez Sartorius et utilisées tel quel. Le fluide de perfusion a été acheté chez Phymep (Perfusion Fluid CNS Stérile, référence P000151) et utilisé tel quel.
Un volume de 50 ml de Metalsorb à 20 % massique a été mesuré et inséré dans un récipient de 250 ml. Un volume de 150 ml d’eau a été ajouté et la solution a été mise sous agitation pendant 2 h. A 2 h, la solution a été purifée à l’aide d’une cassette Vivaflow avec seuil de coupure de 100 kDa jusqu’à atteindre un taux de purification égal à au moins 100 000. Toujours à Paide d’une cassette Vivaflow, le solvant est replacé par le fluide de perfusion CNS à concentration égale.
Exemple 6 : Utilisation des matériaux obtenus dans les exemples 3, 4 et 5
Les matériaux obtenus dans les exemples 3, 4 et 5 ci-dessus peuvent être utilisés avantageusement comme moyen permettant l’extraction de cations métalliques selon la présente invention. Les solutions peuvent être utilisées directement ou en adaptant la formulation pour former un fluide de perfusion, ou les polymères peuvent être extraits et consolidés pour former un solide macroscopique qui peut être implanté.

Claims (18)

  1. REVENDICATIONS
    1. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique à des fins thérapeutiques, caractérisé en ce qu’il comprend un moyen permettant l’extraction de cations métalliques, ledit moyen étant notamment choisi parmi : - un polymère, un implant ou un solide sur lequel est greffé au moins un agent chélatant, ou - un fluide de perfusion contenant au moins un agent chélatant.
  2. 2. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’agent chélatant est capable de complexer les cations métalliques, et caractérisé en ce que la constante de complexation log(Kci) dudit agent chélatant pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15, et notamment lesdits cations sont choisis parmi les cations des métaux Cu, Fe, Zn, Hg, Cd, Pb, Mn, Mg, Ca, Gd et Al, et plus particulièrement Cu, Fe et Zn.
  3. 3. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu’il contient des oligoéléments, choisis parmi le Calcium, Magnésium, Fer, Cuivre, Zinc, ou Manganèse.
  4. 4. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit moyen permet d’extraire les cations métalliques d’un fluide biologique, d’un organe ou d’un tissu, notamment lorsque la teneur desdits cations métalliques est inférieure à 1 ppm, notamment 0,1 ppm, 0,01ppm et est de préférence inférieure à 1 ppb.
  5. 5. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit moyen permet d’extraire une quantité de cations métalliques représentant au moins 1% de sa masse, et de préférence plus de 10% de sa masse.
  6. 6. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu’il comprend un système de dialyse comprenant : a. une membrane de dialyse poreuse, et b. un réservoir comprenant un fluide de perfusion, et en ce que le fluide de perfusion est choisi parmi : - une suspension colloïdale de nanoparticules dont le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdites nanoparticules comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant, ou - une suspension colloïdale de polymères dont le diamètre moyen est supérieur aux pores de ladite membrane de dialyse poreuse, lesdits polymères étant greffés à un principe actif qui est au moins un agent chélatant, - une solution de molécules chélatantes.
  7. 7. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon la revendication 6, caractérisé en ce que la suspension colloïdale contient plus de 1% massique de nanoparticules ou de polymères, et de préférence plus de 10% massique.
  8. 8. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 7, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane ayant un diamètre moyen supérieur à 3 nm, et de préférence inférieur à 50 nm.
  9. 9. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que ladite nanoparticule comprend : a. des polysiloxanes, avec un rapport massique en silicium d’au moins 8% de la masse totale de la nanoparticule, de préférence entre 8% et 50% de la masse totale de la nanoparticule, b. des agents chélatants, de préférence dans une proportion comprise entre 5 et 1000, et de préférence entre 5 et 100 par nanoparticule, c. le cas échéant, des éléments métalliques, par exemple dans une proportion comprise entre 5 et 100, et de préférence entre 5 et 20 par nanoparticule, lesdits éléments métalliques étant complexés aux agents chélatants.
  10. 10. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est de formule (I) suivante : Si„ [O]m [OH]o [Chi]a [Ch2]b [Ch3]c [My+]d [D% [Gf]f (I) dans laquelle: • n est compris entre 20 et 50000 préférentiellement entre 50 et 1000. • m est supérieur à n et inférieur à 4 n • o est compris entre 0 et 2 n • Chb Ch2 et Ch3 sont des agents chélatants, identiques ou différents, reliés aux Si des polysiloxanes par une liaison covalente Si-C ; a, b et c sont des entiers compris entre 0 et n et a + b + c est inférieur ou égal à n, de préférence a + b + c est compris entre 5 et 100, par exemple entre 5 et 20, • My+ et Dz+ sont des cations métalliques, identiques ou différents entre eux avec y et z=l à 6 ; d et e sont des entiers compris entre 0 et a + b + c, et d + e est inférieur ou égal à a + b + c, • Gf sont des greffons de ciblage, identiques ou différents entre eux, reliés chacun au Si par une liaison Si-C et issus du greffage d’une molécule de ciblage permettant le ciblage des nanoparticules vers des tissues biologiques d’intérêt, par exemple vers des tissus tumoraux, f est un entier compris entre 0 et n.
  11. 11. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que les agents chélatants sont obtenus par greffage sur la nanoparticule ou sur le polymère de l’une des molécules complexantes suivantes ou ses dérivés : DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, ou leurs mélanges.
  12. 12. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 11, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d’un diamètre moyen compris entre 3 et 50 nm, comprenant l’agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule.
  13. 13. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisé en ce que ladite nanoparticule est une nanoparticule à base de polysiloxane d’une taille moyenne supérieure à 20 kDa et inférieure à 1 MDa, comprenant l’agent chélatant obtenu par greffage de DOTA, DOTAGA ou du DTPA sur la nanoparticule.
  14. 14. Dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que ledit dispositif comporte des moyens permettant d’être mis en contact, inséré ou implanté au sein : d’un fluide biologique, tel que le sang, le liquide cérébro-spinal, le liquide synovial ou le liquide péritonéal, ou d’un organe, tel que le cerveau, le foie, le pancréas, les intestins ou les poumons, ou - d’un tissu, tel que le péritoine ou le tissu tumoral.
  15. 15. Suspension colloïdale de nanoparticules comprenant un principe actif ou de polymères greffés à un principe actif, pour son utilisation à des fins thérapeutiques, caractérisée en ce qu’elle est contenue dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique comprenant une membrane de dialyse poreuse, et en ce que le diamètre moyen desdites nanoparticules ou desdits polymères greffés est supérieur aux pores de la membrane de dialyse poreuse dudit dispositif.
  16. 16. Nanoparticule à base de polysiloxane ayant un diamètre supérieure à 3 nm, de préférence inférieure à 50 nm, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans un dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique, ladite nanoparticule comprenant à titre de principe actif au moins un agent chélatant capable de complexer lesdits cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(Kci) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15.
  17. 17. Polymère, pour son utilisation à des fins thérapeutiques dans trn dispositif pour le maintien de l’homéostasie métallique, ledit polymère étant greffé à au moins un agent chélatant capable de complexer lesdits cations métalliques, et caractérisé en ce que sa constante de complexation log(Kci) pour au moins un desdits cations métalliques est supérieure à 10, et de préférence supérieure ou égale à 15.
  18. 18. Nanoparticule ou suspension colloïdale ou polymère pour son utilisation selon la revendication 15 ou 16 ou 17, pour son utilisation dans le traitement des pathologies liées à une dérégulation de l’homéostasie des métaux de l’organisme telles que : - les maladies neurologiques ou de dégénérescences cérébrales, telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, les maladies de type NBLA, la maladie de Wilson, ou la maladie de Huntington, - l’autisme, - le diabète de type II ou des maladies cardiovasculaires, ou - les tumeurs.
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