FR3109734A1 - Système de dialyse pour le traitement du sepsis - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement le domaine des dispositifs permettant d’extraire des molécules circulantes du sang d’un mammifère, et leurs utilisations thérapeutiques notamment dans le traitement du sepsis, du syndrome de libération de cytokines et/ou de toute autre forme de réponse inflammatoire systémique ou choc cytokinique, causés par des infections bactériennes, parasitaires, fongiques ou virales, en particulier causés par une infection virale, par exemple les coronavirus à tropisme respiratoire humain.
Description
La présente invention concerne le domaine des dispositifs médicaux, plus particulièrement le domaine des dispositifs permettant d’extraire des molécules circulantes du sang d’un mammifère, et leurs utilisations thérapeutiques notamment dans le traitement du sepsis, du syndrome de libération de cytokines et/ou de toute autre forme de réponse inflammatoire systémique ou choc cytokinique, causés par des infections bactériennes, parasitaires, fongiques ou virales, en particulier causés par une infection virale, par exemple les coronavirus à tropisme respiratoire humain.
Contexte
Le coronavirus 2 respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) apparaît pour la première fois à Wuhan, en Chine, à la fin de l’année 2019. Même si la majorité des patients ont un pronostic relativement bon, le COVID-19 entraîne une mortalité importante, par exemple proche de 3,7 % dans certaines études1. Pour les patients gravement malades et décédés, généralement aucune manifestation grave n’est observée au début de la maladie (seulement une légère fièvre, une toux ou des douleurs musculaires).
Cependant, l'état des patients se détériore rapidement à un stade avancé de la maladie. Différents syndromes sont associés à la gravité de la maladie : (i) le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), (ii) la défaillance de plusieurs organes, (iii) le sepsis et le choc septique2 ,3.
Dans un passé récent, les coronavirus ont causé d'autres maladies respiratoires, à savoir le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (acronyme anglais « MERS »)4.
Les manifestations cliniques, notamment la fièvre, la toux non productive, la dyspnée, la myalgie, la fatigue, les traces radiographiques de pneumonie, etc…, sont similaires aux symptômes du SRAS et du MERS.
Le SDRA est l'événement immunopathologique commun pour le COVID-19, le SRAS et le MERS, et la principale cause de décès dans le COVID-195.
Le SDRA se produit le plus souvent chez les personnes âgées et celles souffrant de troubles immunitaires et de comorbidités. Le syndrome de pneumonie peut également être associé à une co-infection bactérienne dans les cas graves et à un sepsis6.
Le choc cytokinique, également appelé « orage cytokinique » (en anglais « cytokine storm »), est considéré comme l'une des principales causes du SDRA et de la défaillance de plusieurs organes, et joue un rôle important dans le processus d'aggravation de la maladie.
Le choc cytokinique est la réponse inflammatoire systémique non contrôlée et mortelle résultant de la libération de grandes quantités de cytokines pro-inflammatoires (par exemple IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, TGFβ) et de chimiokines (par exemple CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10).
Tout comme le MERS et le SRAS, les personnes souffrant de COVID-19 peuvent présenter des niveaux élevés d'IL-6, d'IFN-α, d’IFN-γ et de CCL5, CXCL8, CXCL10 dans le sérum par rapport à celles souffrant d'une affection légère/modérée7 ,8.
Les prédicteurs cliniques de la mortalité du COVID-19 ont été déterminés à partir de l'étude de 150 cas à Wuhan, en Chine. Ces prédicteurs sont une ferritine élevée (1297,6 ng/mL en moyenne chez les non-survivants contre 614,0 ng/mL chez les survivants (p < 0,001)) et un taux élevé d'IL-6 (p < 0,0001), suggérant ainsi que la mortalité est due à une hyper-inflammation d'origine virale9.
Ces résultats ont été confirmés par une méta-analyse montrant des niveaux plus élevés d'IL-6 (4,6 pg/mL contre 1,7 pg/mL) et de ferritine sérique (760,2 ng/mL contre 408,3 ng/mL) pour les survivants versus les non survivants du COVID-1910. Ces données et le taux élevé d'IL-10 observé dans la forme grave de la maladie sont des prédicteurs du syndrome de choc cytokinique et soulignent le rôle des cytokines inflammatoires et du fer dans le développement des cas graves de la maladie. Les auteurs suggèrent ainsi d'utiliser les niveaux d'IL-6 et de ferritine comme prédicteurs pour surveiller le pronostic de la maladie chez les patients atteints de COVID-19.
La thérapie de purification du sang a déjà montré son potentiel pour éliminer les anticorps pathogènes ou les cytokines dans de multiples pathologies et peut être un moyen thérapeutique intéressant pour les patients COVID-1911.
Le sepsis est maintenant défini comme « une dysfonction d’organe secondaire à une dérégulation de la réponse de l’hôte à l’infection (bactérienne, virale, fungique ou parasitaire) et menaçant le pronostic vital » (conférence de consensus Sepsis-3, 2016). Le choc septique est quant à lui défini comme « un sous-groupe de sepsis caractérisé par des anomalies circulatoires, métaboliques et cellulaires intenses associées à une mortalité plus importante que dans le Sepsis ». L’accent est mis sur la dysfonction d’organe. La physiopathologie, complexe, associe, en réponse à l’invasion microbienne : une inflammation et une immunosuppression, un état pro coagulant, une dysfonction endothéliale et une hypoxie tissulaire : l’ensemble de ces mécanismes aboutissantin fineà la défaillance d’organe.
La thérapie standard lors de la prise en charge précoce consiste à initier une antibiothérapie à large spectre, à identifier le ou des agent(s) en cause, à contrôler les paramètres hémodynamiques des patients, à mettre en place une ventilation pulmonaire et à administrer des fluides de remplissage et une médication vasopressive dans le but de maintenir une pression artérielle moyenne (PAM) satisfaisante. Malgré la mise en place de ces thérapeutiques agressives et couteuses la mortalité liée au choc septique à court terme et à long terme reste importante et l’incidence de la maladie en constante augmentation. Le pronostic est particulièrement mauvais. La mortalité due au sepsis est estimée à 25,8 % dans les unités de soins intensifs et à 35,3 % dans les hôpitaux12.
Dans le monde, on estime que 20 à 30 millions de personnes souffrent de sepsis chaque année et que près de 24 000 personnes en meurent chaque jour. La gravité du sepsis est notamment due à une cascade d'activation conduisant à une production auto-amplifiée de cytokines (le choc cytokinique) qui sont des protéines relativement petites (inférieure à 40 kDa)13.
En raison du rôle central des productions de cytokines lors du sepsis et des dommages ultérieurs causés aux organes, la purification du sang a été proposée pour traiter le sepsis, principalement en utilisant la technologie dite d’hémofiltration à haut volume et/ou la technologie dite des adsorbants14.
La technologie des adsorbants consiste essentiellement à faire passer le sang au travers d’un matériau adsorbant, par exemple des membranes spécifiques ou des billes de polymère, afin de retenir les molécules produites en excès. Un exemple connu est notamment le dispositif commercial CytoSorb©. Ces systèmes, bien que permettant d’extraire des molécules du sang, ne sont pas spécifiques d’un type de molécule en particulier.
De même en hémofiltration à haut volume, la plupart des études expérimentales et cliniques rapportant des effets bénéfiques dans les chocs inflammatoires ont été réalisées avec des débits de filtration très élevés, souvent supérieurs à 100 ml.kg-1.h-1engendrant une grosse perte de plasma pour le patient remplacé par un liquide de substitution réinjecté dans le circuit d’épuration extrarénal. S’il est relativement aisé de compenser les pertes en eau, en sel et en quelques éléments chimiques simples par le liquide de remplacement de composition électrolytique appropriée, il est très difficile de compenser tous les éléments essentiels également perdus pendant la séance d’hémofiltration à haut volume.
Différents mécanismes ont été proposés pour montrer les avantages de la réduction du taux de cytokines dans le sang : (i) la théorie de la concentration maximale postulant que l'élimination du pic de cytokine pendant la phase précoce pourrait arrêter la cascade inflammatoire15, (ii) la théorie cytokinétique suggérant que l'élimination des cytokines du sang peut créer un gradient de cytokines entre le flux sanguin et les tissus et donc, mener à l'élimination des cytokines des tissus en raison de l'équilibre de la concentration de cytokines entre les tissus et le flux sanguin.
Cependant, le principal inconvénient des méthodes actuelles de purification du sang est l'élimination non spécifique de certaines molécules, par exemple les petites protéines du sang comme d’autres cytokines de régulation anti-inflammatoire. A ce jour, aucune des méthodes de purification par mise en œuvre d’un absorbant sur billes, supports poreux ou sur membranes n’est suffisamment spécifique d’un type de molécule. De plus, les essais cliniques avec la technologie des adsorbants sont souvent peu ou pas concluants.
Le stress oxydatif est une situation néfaste pour l'organisme qui provoque des dommages biologiques. Il se produit lorsque la quantité de molécules pro-oxydantes est supérieure à celle des anti-oxydants. Les molécules pro-oxydantes sont principalement constituées d'espèces réactives de l'oxygène (acronyme anglais « ROS ») et d'espèces réactives de l'azote (acronyme anglais « RNS »). Dans les conditions de sepsis, une surproduction de ROS et de RNS est observée à la fois dans la circulation sanguine et dans les organes endommagés16.
Il est connu depuis longtemps que la production de ROS est catalysée par le fer libre lors de la réaction de Fenton et Habber-Weis17. Il est également prouvé que le cuivre est impliqué dans la production de ROS en raison d'une réaction de type Fenton18. L'augmentation du cuivre libre ou faiblement associé ou du fer libre (ou des métaux de transitions actifs redox) est directement associée à une augmentation importante de la production de ROS et aux dommages qui en résultent.
L'augmentation du fer libre dans le sérum a été récemment associée à une augmentation de la mortalité chez les patients atteints de sepsis dans une étude rétrospective portant sur 1891 patients19. Ainsi, un quartile de fer plus élevé a été associé à une augmentation importante du risque de mortalité à 90 jours. Plus important encore, une augmentation du risque de décès en fonction de la quantité de fer a été constatée lorsque le taux de fer augmente. Cette étude est en accord avec d'autres qui associent le sepsis à des niveaux élevés de différents métaux chez les patients20. Dans cette étude, le Cr (p < 0,001), le Fe (p = 0,004), le Ni (p = 0,001), le Cu (p < 0,001) et le Cd (p < 0,0001) sont significativement plus élevés dans le sérum du groupe atteint de sepsis que dans celui du groupe témoin.
En raison de son importance pour la croissance des bactéries et de son implication dans la production de ROS, la restriction thérapeutique en fer a déjà été proposée comme stratégie pour traiter le sepsis et le choc septique21. Cependant, malgré un certain succès, la chélation du fer présente certaines limites, notamment des effets secondaires importants, comme par exemple des dommages aux reins ou une exacerbation des infections pour la déféroxamine (DFO) qui peut agir comme sidérophore pour certains microorganismes22.
Bien que les connaissances pour traiter les maladies précédemment citées évoluent, il n’existe à ce jour aucun traitement efficace contre le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), le choc septique, choc de cytokine et les réponses inflammatoires systémiques, ou le syndrome d’activation macrophagiques (SAM) également appelé Lympho-histocytose hémophagocytaire (LHH), que ces maladies soient ou non causées par une infection virale, comme par exemple une infection au coronavirus tel que le COVID-19. L’affection COVID-19 liée au SRAS-CoV-2 reflète particulièrement la physiopathologie du sepsis et illustre la nécessité de mettre en œuvre des thérapeutiques d’épuration sanguine.
Problème technique
Il existe donc à ce jour un besoin de développer de nouveaux moyens permettant de traiter les maladies mentionnées précédemment, lesdites moyens permettant notamment l’extraction de molécules circulantes du sang d’un mammifère et ne présentant pas les inconvénients des systèmes connus, à savoir une non-spécificité des molécules circulantes à extraire.
Résumé
Il est proposé selon un premier aspect un système de dialyse susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel comprenant :
(i) une membrane de dialyse poreuse, et
(ii) un réservoir comprenant un fluide de dialyse,
caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère.
(i) une membrane de dialyse poreuse, et
(ii) un réservoir comprenant un fluide de dialyse,
caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère.
Les caractéristiques exposées dans les paragraphes suivants peuvent, optionnellement, être mises en œuvre dans le système de dialyse selon l’invention. Elles peuvent être mises en œuvre indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres
Selon le mode de réalisation 1, le fluide de dialyse comprend au moins un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des molécules circulantes impliquées dans les mécanismes de la réponse immunitaire, de préférence les endotoxines, et/ou les molécules activatrices de la réponse immunitaire, et/ou les cytokines pro-inflammatoires, de préférence IL6, IFN-γ et TNF-α.
Selon le mode de réalisation 2, au moins un desdits ligands est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, une protéine de structure ou une protéine de fusion, ou encore des nanoparticules.
Selon le mode de réalisation 3, au moins un desdits ligands est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6 (Sirukumab, Olokizumab), l’interferon γ (Emapalumab), le TNF-alfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab), le CCL2 (NOX-E36), l’interleukine-1ß (Canakinumab), et leurs mélanges.
Selon le mode de mode de réalisation 4, la membrane de dialyse poreuse présente une surface d’au moins 0,1 m2.
Selon le mode de réalisation 5, l’additif est choisi parmi les nanoparticules présentant un diamètre moyen compris de 3 à 50 nm, par exemple des nanoparticules de polysiloxane.
Selon le mode de réalisation 6, l’additif est choisi parmi les polymères, par exemple les polymères biocompatibles tels que les polysaccharides, ou une biomolécule, et ledit additif présente une taille supérieure à 100 kDa, et de préférence inférieure à 1200 kDa.
Selon le mode de réalisation 7, moins un des ligands est spécifique des molécules circulantes impliquées dans le stress oxydatif, en particulier est un ligand spécifique des cations métalliques circulant dans le sang.
Selon le mode de réalisation 8, au moins un des ligands est une molécule complexant les cations métalliques choisie parmi les molécules complexantes suivantes : DOTA, DTPA, EDTA, TTHA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, leurs dérivés et/ou leurs mélanges. De préférence, ladite molécule complexante est capable de complexer les oligo-métaux choisis parmi Cu, Fe, Zn, Mn, Co, Mg, et Ca, de préférence Cu, Fe et Zn.
Selon le mode de réalisation 9, le système de dialyse comprend un ou plusieurs additifs choisis parmi :
- les polysaccharides ayant une masse d’au moins 100 kDa et inférieure à 2000 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexantes des cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du sang et présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1µg/l et 1g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du sang présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
- les polysaccharides ayant une masse d’au moins 100 kDa et inférieure à 2000 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexantes des cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du sang et présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1µg/l et 1g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du sang présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
Il est également proposé un système de dialyse tel que défini aux modes de réalisation précédents pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’une maladie choisie parmi le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), le choc cytokinique, le choc septique et/ou toutes autres formes de réponse inflammatoire systémique, le syndrome d’activation macrophagiques (SAM) ou lympho-histocytose hémophagocytaire (LHH). De préférence, le système de dialyse est utilisé pour le traitement d’un sepsis ou choc cytokinique causé par une infection bactérienne, parasitaire, fongique ou virale, de préférence une infection virale, par exemple les coronavirus à tropisme respiratoire humain, notamment le COVID-19.
Il est également proposé selon un autre aspect l’utilisation d’un additif pour fluide de dialyse dans un système de dialyse selon les modes de réalisation précédents, ledit additif étant choisi parmi les nanoparticules, les polymères ou les biomolécules, et en ce que ledit additif comprend ou est constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang. De préférence, le ligand est spécifique d’une molécule circulante impliquée dans les mécanismes d’une réponse immunitaire, par exemple les endotoxines, et/ou des molécules activatrices de la réponse immunitaire, et/ou des cytokines pro-inflammatoires, par exemple IL-6, IFN-γ et TNF-α.
Selon un mode de réalisation préféré de cet aspect, ledit ligand est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, ou encore un fragment d’anticorps liant l’antigène.
Selon un mode de réalisation préféré de cet aspect, l’additif est choisi parmi les nanoparticules ou polymères comprenant un ligand spécifique d’une molécule complexant les cations métalliques circulant dans le sang, en particulier un oligo-métaux choisi parmi Cu, Fe, Zn, Mn, Co, Mg, et Ca, de préférence Cu, Fe et Zn.
Selon un mode de réalisation préféré de cet aspect, l’additif présente une taille comprise de 100 à 1200 kDa.
Il est également proposé un fluide de dialyse, pour son utilisation dans un système de dialyse selon les modes de réalisation précédents, caractérisé en ce qu’il comprend un additif tel que défini précédemment, dans une quantité efficace de 10 à 100 nanomoles, de préférence pour un volume total de fluide de dialyse compris de 0,5 à 10 litres.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est utilisé pour la captationex vivode molécules circulantes du sang.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est utilisé en vue du traitement du sepsis, du syndrome de libération de cytokines et/ou de toute autre forme de réponse inflammatoire systémique ou choc cytokinique.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est utilisé en vue de limiter la croissance d’un pathogène.
Description des figures
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Description détaillée
Les inventeurs ont développé un système de dialyse susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel, ledit système de dialyse permettant l’extraction des molécules circulantes du sang d’un mammifère, et de manière spécifique.
La dialyse consiste à mettre en contact le sang avec un liquide stérile (le dialysat) dont la composition est proche de celle du plasma (le liquide qui compose 60 % du sang environ) au travers d'une membrane qui sert de filtre. Dans le cadre de la présente invention, on s’intéresse aux systèmes de dialyse via une circulation sanguine extracorporelle.
Au sens de la présente invention, on entend par « système de dialyse », les dispositifs permettant l’épuration du sang (hémodialyse, hémofiltration ou hémodiafiltration). Ils comprennent en général, un dialyseur, comprenant une membrane artificielle, synthétique, et un réservoir comprenant un dialysat ou fluide de dialyse.
A titre d’exemple, des systèmes de dialyse adaptés selon l’invention sont notamment présentés aux figures 1 à 3. Sur ces figures, les systèmes de dialyse sont connectés à des dispositifs de circulation extracorporelle, comme par exemple un dialyseur ou un circuit d’oxygénation sanguine composé d’un réservoir et d’un oxygénateur.
On entend par « dispositif de circulation sanguine extracorporel », un dispositif permettant de réaliser une diversion du flux sanguin veineux dans un circuit situé hors du corps avec un débit de circulation d’au moins 10 ml/min. Par exemple, les systèmes d’hémodialyse conventionnels ou dispositifs d’oxygénation sanguine.
On entend par « molécules circulantes du sang », toutes les molécules se trouvant en circulation dans le sang, lesdites molécules pouvant être indépendamment sous forme libre ou sous forme agrégée ou complexée. A titre d’exemple et de manière non exhaustive, la molécule circulante peut être un peptide, une protéine, et en particulier une glycoprotéine, une immunoglobine, une cytokine, un cation métallique, des complexes métalliques ou encore les molécules connues de l’homme du métier impliquées dans les mécanismes de réponse immunitaire ou encore les molécules activatrices de la réponse immunitaire pro inflammatoire.
Le système de dialyse permet l’extraction des molécules circulantes dans le sang dont la taille est inférieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse, et notamment les molécules circulantes dont la taille est inférieure à 100 kDa, 50 kDa qui constitue un seuil intéressant pour la principale protéine du plasma sanguin humain l’albumine (65 kDa), ou même de l’ordre de 20 à 30 kDa qui est le seuil couramment utilisé pour les traitements d’hémo(dia)filtration en thérapie de remplacement rénal (TRR).
On entend par « ligand », une molécule ou partie de molécule qui se lie, préférentiellement de manière réversible, à la molécule circulante de façon spécifique. Avantageusement, la liaison spécifique ligand – molécule circulante s’effectue grâce aux forces entre molécules, telles que les liaisons ioniques, les liaisons d'hydrogène, les interactions hydrophobes et les forces de Van der Waals ou même les variations d’entropie liées à la libération des molécules de solvatation lors de l’association intime entre deux molécules complémentaires. Ainsi, l'interaction ligand – molécule circulante est réversible et plus ou moins forte suivant le nombre et la nature des liaisons formées. Elle peut en outre être très spécifique. La force de cette interaction est définie par l’affinité pour la molécule circulante, et peut être par exemple lié à la constante de dissociation. Des exemples préférés de ligands incluent les anticorps, les ligands protéiques artificiels, les peptides ou protéines recombinantes (e.g. les récepteurs decoy), ou encore des molécules complexant les cations métalliques.
On entend par « anticorps », les molécules d’immunoglobulines et leurs fragments se liant spécifiquement à un antigène (une molécule circulante dans le cadre de la présente invention). Le terme « anticorps » au sens de la présente invention, comprends ainsi les anticorps et leurs fragments, ainsi que des variants fonctionnels. Le terme « anticorps » inclut également des anticorps bispécifiques ou multispécifiques. Les anticorps naturels sont des immunoglobulines formées de 4 chaines polypeptidiques, deux lourdes H et deux légères L, capable de lier spécifiquement un antigène, appelé également molécule circulante dans le cadre de la présente invention. Il y a 5 types d’anticorps, les IgG, IgM, IgD, IgA, IgE. La chaine légère inclut en général 2 domaines, un domaine variable (VL) et un domaine constant (CL). La chaine lourde inclut un domaine variable (VH) et 3 domaines constant (CH1, CH2, et CH3). Les régions variables de la chaine lourde et de la chaine légère déterminent la spécificité de reconnaissance de l’antigène.
Les régions VH et VL comprennent en outre des régions hypervariable, les régions CDRs désignés respectivement H-CDR1, H-CDR2 et H-CDR3 pour la région VH, et L-CDR1, L-CDR2, et L-CDR3 pour la région VL. Un anticorps peut être caractérisé par la séquence polypeptidique de ses 6 CDRs ou des régions VH et VL.
Au sens de l’invention, un anticorps est spécifique d’une molécule circulante, s’il peut lier un épitope de cette molécule circulante. Par exemple, il est capable de lier un épitope d’une molécule circulante avec un KD de 100nM ou moins, 10nM ou moins, 1nM ou moins, 100pM ou moins, ou 10pM ou moins.
La constante d’affinité d’un anticorps (ou KD) peut être mesurée in vitro à l’aide de méthodes bien connues de l’homme du métier, en particulier les méthodes de résonance plasmonique de surface (SPR) type Biacore® (voir par exemple, Rich RL, Day YS, Morton TA, Myszka DG. High-resolution and highthroughput protocols for measuring drug/human serum albumin interactions using BIACORE®. Anal Biochem. 2001 Sep 15;296(2):197-207).
Le terme « anticorps » inclut en particulier les anticorps monoclonaux, c’est-à-dire une préparation d’anticorps à la composition unique, qui présente en particulier une spécificité et affinité unique pour un épitope particulier.
Le terme « anticorps » inclut également des anticorps non-naturels modifiés, par exemple par mutation, humanisation, ou délétion de régions non-essentielles à la liaison à son antigène, et les protéines de fusion comprenant des fragments d’anticorps liant l’antigène. Enfin, le terme « anticorps » comprend les anticorps modifiés chimiquement, en particulier, afin d’augmenter leurs poids moléculaires, par exemple par pégylation.
On entend par « ligand protéique artificiel » (« scaffold protein » ou « engineered protein » en anglais) un composé ou des fragments de protéines sélectionné(s) pour leur affinité envers des molécules circulantes spécifiques. Ils sont généralement plus légers que les anticorps, souvent plus faciles à produire également et stables chimiquement. Avantageusement, les ligands protéiques artificiels sont de moins de 50 kDa, de préférence moins de 30 kDa, et plus préférentiellement entre 10 et 20 kDa. De tels ligands présentent une bonne surface spécifique. Ces ligands protéiques artificiels peuvent être choisis parmi : ABD, Adhiron, Adnectin, Affibody, Affilin, Affimer, Affitin, Alphabody, Anticalin, Armadillo repeat proteins, Atrimer/tetranectin, Avimer/Maxibody, Centyrin, DARPin1.
On entend par « prévention et/ou traitement », une méthode visant à réduire, bloquer l’avancée, empêcher ou éliminer un ou plusieurs symptômes chez un individu souffrant d’une pathologie ou maladie provoquant ce ou ces symptômes ou susceptibles de les provoquer. Par exemple, dans le cas d’une maladie inflammatoires, le traitement peut consister à réduire, diminuer, bloquer la progression ou empêcher une réaction inflammatoire excessive.
Un premier aspect de l’invention concerne un système de dialyse susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel, ledit système comprenant :
- une membrane de dialyse poreuse, et
- un réservoir comprenant un fluide de dialyse,
caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère.
- une membrane de dialyse poreuse, et
- un réservoir comprenant un fluide de dialyse,
caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère.
Par un choix particulier d’additif et/ou de ligand, le système de dialyse selon l’invention permet d’extraire des molécules circulantes du sang de manière spécifique.
Selon un mode de réalisation particulier, le sang d’un mammifère est un sang humain.
Les systèmes de dialyse sont des dispositifs connus de l’homme du métier et comprennent une membrane de dialyse poreuse ainsi qu’un réservoir comprenant un fluide de dialyse. Le réservoir peut être un réservoir externe nécessitant généralement un dispositif additionnel pour faire circuler le fluide de dialyse. Ce réservoir peut directement être inclus dans la cartouche de dialyse, la cartouche constituant alors son propre réservoir.
Le système de dialyse selon l’invention est susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel. De tels dispositifs réservoir de fluide de dialyse sont par exemple décrits dans l’ouvrage : Epuration extrarénale en réanimation (Didier Journois, Frédéruqe Schorgen, 2003, Masson) ou par exemple développés ou commercialisés par les sociétés Baxter, Fresenius, Dialife, Asahi Kasei, Debiotech, Medtronic, Nipro, Torray, Braun.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la membrane poreuse du système de dialyse est avantageusement une membrane semi-perméable.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la membrane poreuse présente une surface d’échange d’au moins 0,1 m2. Avantageusement, la membrane poreuse présente une surface d’échange comprise de 0,1 à 4 m2, de préférence de 0,1 à 3 m2et de préférence encore de 0,5 à 2,5 m2.
Dans le système de dialyse selon l’invention, le fluide de dialyse comprend un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère.
Par « seuil de coupure », on entend la masse molaire critique pour laquelle au moins 90% des solutés sont retenus par la membrane pendant un traitement conventionnel. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, l’additif présente une taille critique ne lui permettant pas de traverser la membrane de dialyse. Par conséquent, l’additif ou une proportion au moins supérieure à 90% de cet additif reste au sein du fluide de dialyse d’un seul côté de la membrane de dialyse. Et de préférence, le seuil de coupure est choisi pour que l’additif soit retenu à plus 92%, 94%, 96%, 98% 99%, voir même plus de 99.9% dans le fluide de dialyse.
Selon un mode de réalisation particulier, l’additif présente une taille supérieure à 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 kDa. De préférence, l’additif présente une taille supérieure à 100 kDa et inférieure à 3000 kDa, de préférence encore supérieure à 100 kDa et inférieure à 2000 kDa, et tout préférentiellement supérieure à 100 kDa et inférieure à 1200 kDa.
Dans un mode de réalisation, qui peut être combiné au mode précédent, la membrane de dialyse présente un seuil de coupure inférieur ou égal à 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 kDa. De préférence, le seuil de coupure est compris entre 5 et 100 kDa, de préférence encore de 5 à 50 kDa, plus préférentiellement de 10 à 30 kDa, et tout particulièrement de 10 à 20 kDa.
Selon un mode de réalisation particulier, la différence entre la taille de l’additif la taille du seuil de coupure est d’au moins 50 kDa et de préférence supérieure à 100 kDa.
La taille de l’additif peut aussi être défini par son diamètre moyen, en particulier s’agissant de structures sensiblement sphériques ou globulaires, par exemple des nanoparticules. Le terme « diamètre moyen » s’entend alors de la moyenne harmonique des diamètres de l’additif, notamment des nanoparticules, du polymère ou de la biomolécule comprenant ou étant constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang.
La distribution des tailles de nanoparticules ou polymère peut par exemple être mesurée à l’aide d’un granulomètre commercial, tel qu’un granulomètre Malvern Zêta Sizer Nano-S basé sur la PCS (acronyme anglais pour « Photon Correlation Spectroscopy ») qui se caractérise par un diamètre hydrodynamique moyen. Une méthode de mesure de ce paramètre est également décrite dans la norme ISO 13321 :1996.
Selon une première variante de l’invention, l’additif comprend un ou plusieurs ligands spécifiques d’une molécule circulante du sang. Selon cette variante, le ou les ligands sont liés ou greffés directement ou indirectement par liaison covalente sur son vecteur, par exemple une nanoparticule ou un polymère, typiquement un vecteur dont la taille est supérieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse. Le vecteur peut permettre avantageusement, notamment, d’augmenter la taille du ou des ligands afin d’empêcher leur passage au travers de la membrane de dialyse. Plusieurs ligands identiques peuvent être greffés de manière covalente sur un même vecteur (polymère ou nanoparticules). Alternativement, des ligands différents, et en particulier liant spécifiquement différentes molécules peuvent être greffés de manière covalente sur un même vecteur.
La liaison indirecte ou le greffage indirect peuvent être réalisés par un linker ou espaceur moléculaire entre l’additif et le ligand, ledit linker ou ligand étant lié ou greffé de façon covalente au vecteur et au ligand.
Selon une deuxième variante de l’invention, l’additif est constitué du ligand spécifique d’une molécule circulante du sang. Cela signifie que l’additif est le ligand en tant que tel.
Le choix de la première ou de la deuxième variante selon l’invention dépend notamment de la taille du ligand spécifique. En effet, certains ligands spécifiques des molécules circulantes du sang présentent intrinsèquement une taille inférieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse et doivent par conséquent être liés directement ou indirectement à un vecteur afin de rester dans le fluide de dialyse et de ne pas passer au travers de la membrane de dialyse.
A l’inverse, dans le cas où le ligand présente intrinsèquement une taille supérieure au seuil de coupure de la membrane, il peut ne pas être lié à une nanoparticule ou un polymère, et dans ce cas il est considéré comme l’additif en tant que tel.
Ainsi, en fonction des molécules circulantes à extraire du sang avec le système de dialyse selon l’invention, l’homme du métier est en mesure de déterminer par rapport au seuil de coupure de la membrane de dialyse si l’additif mis en œuvre comprend un vecteur ou est constitué essentiellement dudit ligand spécifique desdites molécules circulantes.
Selon un mode de réalisation préféré, l’additif est en solution ou en suspension dans un fluide aqueux, constituant ainsi une solution pour fluide de dialyse. Selon ce mode de réalisation, la solution pour fluide de dialyse contient plus de 0,01% massique d’additif, notamment plus 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, et de préférence plus de 0,5% massique d’additif. Avantageusement, la solution pour fluide de dialyse comprend de 0,1% à 5% massique d’additif, de préférence de 0,1 à 3%, de préférence encore de 0,1 à 1%, et tout particulièrement de 0,1 à 0,5% massique d’additif.
Selon un mode de réalisation préféré, le système de dialyse selon l’invention comprend un réservoir de dialyse d’une capacité comprise de 0,5 à 10 litres, de préférence de 1 à 7 litres et de préférence encore, de 1 à 5 litres. De préférence, dans ce mode de réalisation, le fluide de dialyse est mis en recirculation au sein dudit système de dialyse.
Description des l
igands selon l’invention
:
Les ligands adaptés selon l’invention sont tels que décrits ci-dessous, seuls ou en mélanges, et peuvent avantageusement être en solution.
Selon une première variante de réalisation, au moins un ligand est spécifique d’une molécule circulante du sang impliquée dans les mécanismes de la réponse immunitaire et/ou d’une molécule activatrice de la réponse immunitaire.
Selon un mode de réalisation particulier de cette première variante, le ligand est spécifique d’une cytokine pro-inflammatoire ou d’une chimiokine. Des exemples non limitatifs de cytokines pro-inflammatoires sont notamment IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, et TGFβ. Des exemples non limitatifs de chimiokines sont notamment chemokine ligand 2 (CCL2), chemokine ligand 3 (CCL3), chemokine ligand 5 (CCL5), interleukine-8 (CXCL8), chemokine ligand 9 (CXCL9) et chemokine ligand 10 (CXCL10).
Selon un mode de réalisation particulier, le ligand ou mélange de ligand est spécifique d’IL-6, IFN-γ, TNF- α, CCL2, CCL5, CXCL8, et/ou CXCL10.
Selon un autre mode de réalisation particulier de cette première variante, le ligand spécifique d’une molécule circulante du sang est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, ou une protéine de fusion comprenant un fragment d’anticorps. Typiquement, il s’agit d’anticorps ou protéines de fusion dirigés spécifiquement contre une cytokine pro-inflammatoire ou une chimiokine, par exemple telle que citée plus haut et, de préférence contre l’interleukine-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, IL-1β,
Selon un autre mode de réalisation particulier, le ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre une cytokine pro-inflammatoire ou une chimiokine, de préférence parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, IL-1β, et leurs mélanges. Dans un mode plus préféré, ces médicaments sont des médicaments connus de l’homme du métier, en particulier pour une utilisationin vivo, par exemple par injection sous-cutanée ou intraveineuse. De manière préférée, le ligand est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6, IFN-γ et le TNF-α.
Des exemples de médicaments dirigés contre l’interleukine-6 sont notamment le Sirukumab, Siltuximab et le Olokizumab.
Des exemples de médicaments dirigés contre le TNF-alfa sont notamment l’Etanercept, l’Infliximab, l’Adalimumab, le Golimumab, et le Certolizumab.
Un exemple de médicament dirigé contre l’interféron gamma est notamment l’Emapalumab commercialisé sous le nom de Gamifant.
Un exemple de médicament dirigé contre le CCL2 est notamment le NOX-36.
Un exemple de médicament dirigé contre l’interleukine-1ß est notamment le Canakinumab.
Selon une seconde variante de réalisation qui peut le cas échéant être combinée avec la première variante, un ligand est spécifique des cations métalliques circulants dans le sang, par exemple les cations métalliques impliqués dans le stress oxydatif.
Selon un mode de réalisation particulier de cette variante, les cations métalliques sont de préférence des oligo-métaux choisis parmi les cations des métaux cuivre (Cu), fer (Fe), zinc (Zn), manganèse (Mn), magnésium (Mg), cobalt (Co) et calcium (Ca), et tout préférentiellement Cu, Fe et Zn.
Selon ce mode de réalisation, le ligand peut être une molécule complexant les cations métalliques.
Ainsi, le ligand peut être choisi parmi les molécules complexantes suivantes : DOTA (acide 1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N’,N’’,N’’’-tétraacétique), DTPA (acide diéthylène triamine penta-acétique), EDTA (acide 2,2',2'',2'''-(ethane-1,2-diyldinitrilo)tétraacétique), TTHA (acide 3,6,9,12-tétrakis(carboxyméthyl)-3,6,9,12-tétraazatétradécane-1,14-dioïque), EGTA (acide éthylène glycol-bis(2-aminoéthyléther)-N,N,N′,N′-tétraacetique), BAPTA (acide 1,2-bis(o-aminophénoxy)éthane-N,N,N′,N′-tétraacetique), NOTA (acide 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacétique), DOTAGA ((acide2-(4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododecan-1-yl)pentanedioic), DFO (déféroxamine), les dérivés amides comme par exemple le DOTAM (1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmthyl)-1,4,7,10 tetraazacyclododecane) ou le NOTAM (1,4,7-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7-triazacyclononane), ainsi que les dérivés mixtes acides carboxiliques/amides, les dérivés phosphoniques comme par exemple le DOTP (1,4,7,10- tetraazacyclododecane1,4,7,10-tetrakis(methylene phosphonate)) ou le NOTP (1,4,7-tetrakis(methylene phosphonate)-1,4,7-triazacyclononane), les dérivés du cyclame comme TETA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N'',N'''- tetraacetic acid), TETAM (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N'',N'''- tetrakis(carbamoylmethyl)), TETP (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N'',N'''- tetrakis(methylene phosphonate)), les sidérophores ou molécules dérivées de sidérophores, leurs dérivés et/ou leurs mélanges. De préférence, le ligand est un ligand cyclique tels que le DOTA ou un dérivé du DOTA, comme par exemple le DOTAGA.
Pour une bonne spécificité avec le fer, le ligand peut avantageusement être choisi parmi les dérivés de sidérophores, en particulier la déféroxamine (DFO).
D’une manière avantageuse, la constante de complexation log(KC1) de la molécule complexante pour au moins un cation métallique est supérieure ou égale à 10, de préférence, supérieure ou égale à 15.
Selon un mode de réalisation particulier, la réaction de complexation peut être une transmétallation, c’est-à-dire un échange de deux cations métalliques. Dans un tel cas, le ligand peut être pré-complexé avec un premier cation métallique qui sera échangé par la suite avec le cation métallique circulant à extraire du sang. Selon ce mode de réalisation, lorsque le ligand est pré-complexé avec un premier cation métallique la constante de complexation log(KC1’) pour le premier cation métallique est inférieure à la constante de complexation log(KC1) du cation métallique circulant à extraire. Une pré-complexation avec Zn(II) ou avec un cation alcalino-terreux, par exemple Ca(II) ou Mg(II), est particulièrement intéressante, et permet d’apporter directement un complément en oligoéléments qui pourraient être critiques dans le cadre de l’évolution du patient.
Avantageusement, le système de dialyse permet d’extraire les cations métalliques du sang d’un mammifère lorsque la teneur desdits cations métalliques est inférieure à 1 ppm, préférentiellement inférieure à 0,1 ppm, plus préférentiellement inférieure à 0,01 ppm.
Avantageusement, le système de dialyse permet d’extraire des cytokines du sang de mammifère lorsque la teneur desdites cytokines est inférieure à 1 ppb, préférentiellement inférieure à 0,1 ppb, et plus préférentiellement encore, inférieure à 0,01 ppb.
Selon une troisième variante de réalisation, l’additif comprend un mélange d’un ou plusieurs ligands spécifiques de molécules circulantes du sang impliquée dans les mécanismes de la réponse immunitaire et/ou activatrice de la réponse immunitaire telle que définie précédemment (par exemple un ou plusieurs anticorps dirigés contre l’interleukine-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, et/ou IL-1β) et d’un ligand spécifique des cations métalliques circulants dans le sang tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier de cette variante, l’additif comprend un ou plusieurs ligands spécifiques de cytokines pro-inflammatoires ou d’une chimiokine, comme par exemple un ou plusieurs médicaments listés plus haut, et une ou plusieurs molécules complexant des cations métalliques ou oligo-métaux, telles que définies précédemment.
Avantageusement, le ligand peut être présent dans le fluide de dialyse selon une proportion comprise entre 1 pico-molaire et 1 nano-molaire et/ou entre 1µg/l et 1mg/l.
Description des additifs selon l’invention
:
Selon une première variante de réalisation, l’additif est constitué essentiellement d’un ligand spécifique tel que défini précédemment et présente une taille supérieure au seuil de coupure de la membrane de dialyse.
Selon un mode de réalisation particulier, l’additif présente une taille supérieure à 50 kDa par rapport au seuil de coupure de la membrane, et plus préférentiellement supérieure à 100 kDa par rapport au seuil de coupure de la membrane.
Selon une deuxième variante de réalisation, l’additif comprend les nanoparticules à titre de vecteur.
Selon cette variante de réalisation, l’additif comprend au moins un ligand lié ou greffé de manière covalente sur la nanoparticule, ledit ligand pouvant être tel que défini précédemment.
Le ligand peut avantageusement être greffé sur les nanoparticules selon une proportion massique comprise entre 1 et 90%, de préférence entre 10 et 80%, et plus préférentiellement entre 20 et 60%.
Les nanoparticules préférentiellement utilisées selon ce mode de réalisation, peuvent être à base de silice ou de polysiloxane, de préférence à base de polysiloxane.
Le terme « nanoparticules à base de silice ou de polysiloxane », s’entend des nanoparticules caractérisées par un pourcentage massique en silice ou en polysiloxane d’au moins 8%.
Selon ce mode de réalisation, les nanoparticules peuvent présenter un diamètre moyen compris entre 5 et 50 nm.
Selon ce mode de réalisation, les nanoparticules peuvent présenter une taille moyenne supérieure à 20 kDa et inférieure à 1200 kDa.
Selon une troisième variante de réalisation, l’additif comprend un polymère à titre de vecteur sur lequel sont greffés, de manière covalente un ou plusieurs ligands (ci-après additif à base de polymère).
Selon cette variante de réalisation, l’additif à base de polymère comprend au moins un ligand lié ou greffé de manière covalente, ledit ligand pouvant être tel que défini précédemment.
Le terme « polymère » s’entend de toute macromolécule formée de l’enchaînement covalent d’un très grand nombre d’unité de répétition qui dérivent d’un ou de plusieurs monomères.
Selon un mode de réalisation préféré, le polymère est biocompatible.
Les polymères préférentiellement utilisés selon cette variante de réalisation sont par exemple choisis parmi les polysaccharides, les polyacrylamides, les polyamines, les polyéthylèneglycols, les polyvinylalcools, les polycarboxyliques, et leurs mélanges. De préférence, le polymère est un polysaccharide, et de préférence encore, le chitosane.
Avantageusement, l’additif à base de polymère présente un diamètre hydrodynamique compris de 1 nm à 1 µm et/ou de 100 kDa à 2000 kDa.
Le nombre de ligand lié ou greffé sur le polymère varie en fonction de la taille dudit ligand. Par exemple, si le ligand présente une taille inférieure à 10 kDa, il peut avantageusement être greffé sur le polymère selon une proportion en nombre comprise entre 10 et 5000, de préférence entre 50 et 2500, et de préférence encore entre 100 et 1000 par polymère.
Par exemple également, si le ligand présente une taille comprise de 10 à 100 kDa, il peut avantageusement être greffé sur le polymère selon une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100, de préférence entre 1 et 50, et de préférence encore entre 1 et 10 par polymère.
Avantageusement encore, l’additif à base de polymère peut être présent dans le fluide de dialyse selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l.
Selon une quatrième variante de réalisation, l’additif est une biomolécule, par exemple une protéine, un peptide, ou un polypeptide, un acide nucléique, ou un polysaccharide.
Au sens de l’invention, le terme « biomolécule » fait de préférence référence à une molécule biologique naturelle ou ses dérivés, et fragments comprenant une région liant spécifiquement une molécule circulante du sang. En particulier, une biomolécule est une immunoglobuline, une protéine de fusion, une protéine de structure, par exemple une protéine recombinante et leurs versions modifiées. Il peut s’agir par exemple de peptide, polypeptides ou protéines recombinantes. Les biomolécules peuvent être modifiées, en particulier pour augmenter leur masse moléculaire. Les technologies pour augmenter la masse moléculaire d’un peptide, polypeptide ou protéines recombinantes sont bien connues de l’homme du métier et incluent en particulier, la pégylation, l’hésylation ou d’autres technologies similaires.
Selon un mode de réalisation préférée, la biomolécule est essentiellement constituée d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang tel que défini précédemment.
Selon une cinquième variante de réalisation, le fluide de dialyse comprend un mélange d’additifs tels que définis aux variantes précédentes.
Modes de réalisations préférés de l’additif.
Selon un mode de réalisation préféré, l’additif comprend un polymère de chitosane sur lequel est greffé en tant que ligand une molécule complexant les cations métalliques. De préférence, la molécule complexante est alors le DOTAGA et/ou le DFO et/ou un de leurs dérivés.
Selon un autre mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse du système selon l’invention comprend des nanoparticules de polysiloxane sur lesquelles sont greffés en tant que ligand une molécule complexant les cations métalliques. De préférence, la molécule complexante est le DOTAGA.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse du système selon l’invention comprend plusieurs additifs choisis parmi :
- les polysaccharides ayant une masse comprise de 100 kDa à 1200 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexant les cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du sang tels que définis précédemment, lesdits ligand présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1µg/l et 1g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du sang tels que définis précédemment, lesdits ligands présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
- les polysaccharides ayant une masse comprise de 100 kDa à 1200 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexant les cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du sang tels que définis précédemment, lesdits ligand présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1µg/l et 1g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du sang tels que définis précédemment, lesdits ligands présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
Un autre objet de l’invention concerne également une solution d’additif pour fluide de dialyse ou un fluide de dialyse comprenant un ou plusieurs additifs tels que définis précédemment comprenant ou étant constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante tel que défini précédemment.
En particulier, la solution d’additif pour fluide de dialyse peut être constituée d’une solution mère comprenant une quantité efficace d’additif en vue de son utilisation dans le dispositif de dialyse, après dilution dans le fluide de dialyse.
Le fluide de dialyse comprend une quantité efficace dudit additif, le cas échéant avec d’autres constituants classiques d’un fluide de dialyse.
Par un choix judicieux d’additif et/ou de ligand, le système de dialyse selon l’invention permet d’extraire des molécules circulantes de sang d’un mammifère, et de manière spécifique, en particulier à des fins thérapeutiques. Aussi, l’invention vise également, lesdites solution d’additif ou fluide de dialyse pour l’ensemble des utilisations du système de dialyse, décrites dans la présente description.
De nombreuses maladies sont en effet liées à une production ou une surproduction de molécules circulantes dans le sang, par exemple des cytokines pro-inflammatoires ou des chimiokines, dont l’accumulation engendre un déséquilibre pouvant être délétère pour le mammifère s’il perdure trop longtemps.
Ainsi, le système de dialyse selon l’invention, par l’extraction spécifique de molécules circulantes du sang produites ou sur-produites au cours d’une maladie permet de traiter et/ou prévenir desdites maladies.
Un des avantages de la présente invention est d’éviter d’administrer des composés actifs directement au patient. Il permet avantageusement de repositionner des composés, médicaments, connus de l’homme du métier pour leur capacité à capter des molécules circulantes dans le sang, par exemple, cytokines inflammatoires, en vue de leur utilisation dans un système de dialyse pour la captationex vivo(et non plusin vivo) desdites molécules circulantes indésirables, et ce, à des fins thérapeutiques, par exemple pour traiter le SDRA.
Par conséquent, un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du système de dialyse tel que décrit précédemment, pour le traitement d’un patient humain en défaillance aiguë et/ou en réanimation, par captation ex vivo de molécules circulantes dans le sang.
Comme décrit précédemment, le SDRA est un syndrome associé au COVID-19. De plus, le choc cytokinique est considéré comme l'une des principales causes du SDRA et de la défaillance de plusieurs organes et joue un rôle important dans le processus d'aggravation de la maladie. Enfin, tout comme le MERS et le SRAS, les personnes souffrant de COVID-19 présentent des niveaux élevés de molécules pro-inflammatoires.
Ainsi, un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du système de dialyse tel que décrit précédemment dans la prévention et/ou le traitement des maladies choisies parmi le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), le choc cytokinique, le choc septique, les réponses inflammatoires systémiques, et le syndrome d’activation macrophagiques également appelé lympho-histocytose hémophagocytaire (LHH).
Selon cet objet, le fluide de dialyse du système de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules tel que défini précédemment, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang impliquée dans les mécanismes de la réponse immunitaire et/ou d’une molécule activatrice de la réponse immunitaire, de préférence le ligand est spécifique d’une cytokine pro-inflammatoire ou d’une chimiokine.
L’additif et/ou le ligand sont tels que définis précédemment.
En effet, ces maladies sont associées à une libération importante de molécules pro-inflammatoires, notamment des cytokines, et/ou de chimiokine qui est délétère pour l’organisme. L’extraction de ces molécules par le système de dialyse selon l’invention permet donc de prévenir ou de traiter le mammifère.
Selon un mode de réalisation particulier, le système de dialyse selon l’invention peut être utilisé dans la prévention et/ou le traitement des maladies choisies parmi le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), le choc de cytokine et les réponses inflammatoires systémiques causé par une infection virale, de préférence une infection au coronavirus, en particulier une infection au COVID-19.
Comme mentionné précédemment, le stress oxydatif est une situation néfaste pour l'organisme qui provoque des dommages biologiques. Il se produit lorsque la quantité de molécules pro-oxydantes est supérieure à celle des anti-oxydants. Les molécules pro-oxydantes sont principalement constituées d'espèces réactives de l'oxygène et d'espèces réactives de l'azote. Dans les conditions de sepsis, une surproduction de ROS et de RNS est observée à la fois dans la circulation sanguine et dans les organes endommagés.
Ainsi, un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du système de dialyse tel que décrit précédemment dans la prévention et/ou le traitement du stress oxydatif.
Selon cet objet, le fluide de dialyse du dispositif de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les additifs à base de nanoparticules, polymères ou biomolécules tel que défini précédemment, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué comprend un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des molécules circulantes impliquées dans le stress oxydatif.
L’additif et/ou le ligand sont tels que définis précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse du dispositif de dialyse comprend un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des cations métalliques, de préférence encore des oligo-métaux choisis parmi les cations des métaux cuivre (Cu), fer (Fe), zinc (Zn), manganèse (Mn), cobalt (Co), magnésium (Mg), et calcium (Ca), et tout préférentiellement Cu, Fe et Zn.
Selon ce mode de réalisation, le ligand peut être une molécule complexant les cations métalliques.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation du système de dialyse tel que décrit précédemment pour la réduction de la croissance ou prolifération d’un pathogène, par exemple la réduction de la charge bactérienne, chez un mammifère.
Selon cet objet, le fluide de dialyse du système de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les additifs à base de nanoparticules, polymères et biomolécules tel que défini précédemment, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand est choisi parmi les molécules complexant les cations métalliques Cu, Fe, Zn, Mn, Mg, et Ca.
Un autre objet de l’invention concerne une méthode de traitement d’une maladie choisie parmi le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), le choc cytokinique, le choc septique, le syndrome d’activation macrophagiques (SAM) ou lympho-histocytose hémophagocytaire (LHH), et les réponses inflammatoires systémiques chez un patient en ayant besoin, ladite méthode comprenant la mise en œuvre d’un système de dialyse tel que défini précédemment dans lequel le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang impliquée dans les mécanismes de la réponse immunitaire et/ou d’une molécule activatrice de la réponse immunitaire, de préférence le ligand est spécifique d’une cytokine pro-inflammatoire ou d’une chimiokine.
Dans un mode de réalisation, la méthode de traitement comprend en particulier, une étape de pose du système de dialyse chez un sujet en ayant besoin à l’aide d’un cathéter sur une veine dudit sujet, une étape de dialyse par circulation extracorporelle du sang dudit sujet, avec un volume de fluide de dialyse compris entre 0,1 et 10 litres et pendant un temps suffisant pour permettre l’extraction des molécules circulantes impliquée dans les mécanismes de la réponse immunitaire et/ou d’une molécule activatrice de la réponse immunitaire.
Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse est mis en circulation à une vitesse comprise de 10 à 300 ml/min, en simple courant ou en contre-courant.
Selon un mode de réalisation particulier, le débit de circulation est compris de 40 à 100 ml/min.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est mis en recirculation dans le système de dialyse. Cette recirculation permet d’optimiser l’extraction des molécules circulantes du sang pour une quantité donnée d’additif présent dans le fluide de dialyse. De cette manière, le volume final de fluide de dialyse consommé est réduit, tout comme les quantités d’additif à utiliser.
Selon un mode de réalisation particulier, le système de dialyse est mis en œuvre pendant une durée comprise de 2 à 200h, de préférence de 4 à 48h.
Cette méthode de traitement est particulièrement adaptée pour traiter les sujets atteints d’infection virale, en particulier une infection virale causé par un coronavirus tel que le COVID-19, mais également pour les sujets en défaillance aiguë et/ou en réanimation.
L’additif et/ou le ligand sont tels que définis précédemment.
De préférence, le ligand est spécifique d’une molécule pro-inflammatoire, et de préférence encore, d’une cytokine pro-inflammatoire, comme par exemple l’interleukine-6, l’interféron-γ ou le TNF-α.
Un autre objet de l’invention concerne une méthode pour réduire le stress oxydatif chez un patient en ayant besoin, ladite méthode comprenant la mise en œuvre d’un système de dialyse tel que défini précédemment dans lequel le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique des cations métalliques circulants dans le sang.
L’additif et/ou le ligand sont tels que définis précédemment.
De préférence, le ligand est choisi parmi les molécules complexant les oligo-métaux choisis parmi les cations des métaux cuivre (Cu), fer (Fe), zinc (Zn), cobalt (Co), manganèse (Mn), magnésium (Mg), et calcium (Ca), et tout préférentiellement Cu, Fe et Zn.
Dans un mode de réalisation, la méthode de traitement comprend en particulier, une étape de pose du système de dialyse chez un sujet en ayant besoin à l’aide d’un cathéter sur une veine dudit sujet, une étape de dialyse par circulation extracorporelle du sang dudit sujet, avec un volume de fluide de dialyse compris entre 1 et 7 litres et pendant un temps suffisant pour permettre l’extraction des cations métalliques circulants dans le sang.
Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse est mis en circulation à une vitesse comprise de 10 à 300 ml/min, en simple courant ou en contre-courant.
Selon un mode de réalisation particulier, le débit de circulation est compris de 40 à 100 ml/min.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est mis en recirculation dans le système de dialyse.
Selon un mode de réalisation particulier, le système de dialyse est mis en œuvre pendant une durée comprise de 2 à 20h, de préférence de 2 à 15h.
Cette méthode de traitement est avantageusement adaptée pour traiter les sujets atteints d’infection virale, en particulier une infection virale causé par un coronavirus tel que le COVID-19, mais également pour les sujets en défaillance aiguë et/ou en réanimation.
Un autre objet de l’invention concerne également une méthode pour réduire, limiter ou stopper la croissance d’un pathogène chez un patient en ayant besoin, ladite méthode comprenant la mise en œuvre d’un système de dialyse tel que défini précédemment dans lequel le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand est choisi parmi les molécules complexant les cations métalliques Cu, Fe, Zn, Mn, Mg, et Ca et plus particulièrement les molécules complexant les cations Fe(III).
Dans un mode de réalisation, le procédé de traitement comprend en particulier, une étape de pose du système de dialyse chez un sujet en ayant besoin à l’aide d’un cathéter sur une veine dudit sujet, une étape de dialyse par circulation extracorporelle du sang dudit sujet, avec un volume de fluide de dialyse compris entre 0,5 et 10 litres et pendant un temps suffisant pour permettre l’extraction des cations métalliques de Cu, Fe, Zn, Mn, Mg, et Ca circulants dans le sang.
Selon un mode de réalisation particulier, le fluide de dialyse est mis en circulation à une vitesse comprise de 10 à 300 ml/min, en simple courant ou en contre-courant.
Selon un mode de réalisation particulier, le débit de circulation est compris de 40 à 100 ml/min.
Selon un mode de réalisation préféré, le fluide de dialyse est mis en recirculation dans le système de dialyse.
Selon un mode de réalisation particulier, le système de dialyse est mis en œuvre pendant une durée comprise de 4 à 100h, de préférence de 4à 48h.
Exemples
Exemple 1
Une circulation extracorporelle est installée sur un patient, une pompe péristaltique permet une circulation du sang à un débit de 200 ml/min. Le sang passe alors à travers un système de dialyse de type Theralite, présentant 2.1 m2de membranes à base de polyarylethersulfone et polyviylpyrrolidone et un haut seuil de coupure (HCO) permettant le passage de molécules avec un poids moléculaire jusqu’à 45 kDa.
Un réservoir contenant 3 litres de fluide de dialyse est alors connecté à la cartouche de dialyse et mis en re-circulation au sein de la cartouche par une pompe péristaltique. La vitesse de circulation du fluide de dialyse est fixée à 100 ml/min. Le fluide de dialyse est obtenu en mélangeant 3 litres de solution de dialyse conventionnelle (par exemple PrismaSol ou Prismocal) et 100 ml d’une solution à 10 g/l de chitosane sur lequel sont greffés des molécules complexantes de DOTAGA (contenant de l’ordre de 1 millimole de complexant DOTAGA).
A cette solution sont ajoutés 100 ml d’une solution saline contenant 1 g/l de Golimumab ou équivalent (anticorps anti-TNF-α) et 1g/l d’Olokizumab ou équivalent (anticorps anti-IL-6) et 0,1 g/l d’Emapalumab (anticorps anti IFN-γ).
Le système de dialyse est mis en circulation pendant 12 heures. Pendant ces 12 heures, le traitement permet d’extraire de manière spécifique du sang des cations métalliques, en particulier du fer et du cuivre et des cytokines pro-inflammatoires : IL-6 et TNF-α.
Exemple 2
Un patient est relié à un système de dialyse sous condition opérationnelle permettant une hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD). Le moniteur de dialyse est un système prismaflex.
Un kit HF20 (Prismaflex HF 20 set) est utilisé, il contient 0,2 m2de membranes de dialyse en PAES (Polyarylethersulfone).
Dans un sac de 5L de PrismaSol (ou Prismocal), 100 ml d’une solution MEX-CD1 contenant 10 g/l de chitosane-DOTAGA et 10 ml d’une solution à 1g/l de Sirikumab (anticorps anti-IL6) sont introduits successivement. Ce mélange est alors utilisé comme solution de fluide de dialyse.
Le fluide de dialyse est alors mis en circulation à une vitesse de 1,25 L/heure en contre-courant. Le débit de circulation du sang est fixé à 60 ml/min.
Après 4 h de traitement, le système de dialyse permet de réduire spécifiquement la quantité de fer et de cuivre circulant dans le sang, ainsi que la quantité de cytokine IL-6. Un tel système permet ainsi de traiter un patient présentant un choc septique.
Pour augmenter efficacité, l’opération est renouvelée au moins 4 fois, en utilisant le même liquide après recirculation. Après cinq utilisations, la cartouche de dialyse est changée, tout comme le fluide de dialyse en le reconstituant tel que mis en œuvre initialement.
10 ml d’une solution à 1g/l d’anticorps de type Adalimumab sont ajoutés afin d’extraire spécifiquement une partie des molécules TNF-α circulantes dans le sang et de permettre ainsi de limiter l’emballement immunitaire.
À toute fin utile, les éléments non-brevets suivants sont cités :
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Claims (10)
- Système de dialyse susceptible d’être connecté à un dispositif de circulation sanguine extracorporel comprenant :
(a) une membrane de dialyse poreuse, et
(b) un réservoir comprenant un fluide de dialyse,
caractérisé en ce que le fluide de dialyse comprend au moins un additif choisi parmi les nanoparticules, les polymères et les biomolécules, ledit additif ayant une taille supérieure au seuil de coupure de ladite membrane de dialyse poreuse, et comprend ou est constitué d’au moins un ligand spécifique d’une molécule circulante du sang d’un mammifère. - Système de dialyse selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit fluide de dialyse comprend au moins un additif comprenant ou constitué d’un ligand spécifique des molécules circulantes impliquées dans les mécanismes de la réponse immunitaire, de préférence les endotoxines, et/ou les molécules activatrices de la réponse immunitaire, et/ou les cytokines pro-inflammatoires, de préférence IL6, IFN-γ et TNF-α.
- Système de dialyse selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu’au moins un desdits ligands est un anticorps, en particulier un anticorps monoclonal recombinant, un mélange d’anticorps, un fragment d’anticorps liant l’antigène, une protéine de structure ou une protéine de fusion, ou encore des nanoparticules.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu’au moins un desdits ligands est choisi parmi les médicaments dirigés contre l’interleukine-6 (Sirukumab, Olokizumab), l’interferon γ (Emapalumab), le TNF-alfa (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab), le CCL2 (NOX-E36), l’interleukine-1ß (Canakinumab), et leurs mélanges.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite membrane de dialyse poreuse présente une surface d’au moins 0,1 m2.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l’additif est choisi parmi les nanoparticules présentant un diamètre moyen compris de 3 à 50 nm.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l’additif est choisi parmi les polymères, par exemple les polymères biocompatibles tels que les polysaccharides, ou une biomolécule, et ledit additif présente une taille supérieure à 100 kDa, et de préférence inférieure à 1200 kDa.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’au moins un desdits ligands est spécifique des molécules circulantes impliquées dans le stress oxydatif, en particulier est un ligand spécifique des cations métalliques circulant dans le sang.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu’au moins un desdits ligands est une molécule complexant les cations métalliques choisie parmi les molécules complexantes suivantes : DOTA, DTPA, EDTA, TTHA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DFO, DOTAM, NOTAM, DOTP, NOTP, TETA, TETAM, TETP et DTPABA, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
- Système de dialyse selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu’il comprend un ou plusieurs additifs choisis parmi :
- les polysaccharides ayant une masse d’au moins 100 kDa et inférieure à 2000 kDa, par exemple selon une concentration comprise de 0,1 à 10 g/l dans le fluide de dialyse, le cas échéant, sur lesquels sont greffées de façon covalente des molécules complexantes des cations métalliques, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 50 et 5000, et de préférence entre 100 et 1000 par polysaccharide,
- les ligands spécifiques de molécules circulantes du sang et présentant une taille supérieure à 100 kDa, de préférence dans une proportion comprise entre 1µg/l et 1g/l dans le fluide de dialyse, et/ou
- les polysaccharides sur lesquels sont greffés de façon covalente des ligands spécifiques des molécules circulantes du sang présentant une taille comprise entre 10 et 100 kDa, par exemple dans une proportion en nombre comprise entre 0,1 et 100 et de préférence entre 1 et 10 par polysaccharide.
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